本出願は、選択的にヒトＦｃガンマＲＩＩＢに結合し、他のヒトＦｃガンマＲ類、例えばヒトＦｃガンマＲＩＩＡにはほとんど、または全く結合しない抗体を記載する。本発明はまた、ＦｃガンマＲＩＩＢに選択的に結合する抗体および活性化受容体に特異的に結合する第２の抗体を含む単離二重機能性抗体を提供する。抗腫瘍抗体と一緒の投与ならびに免疫応答を阻害する方法およびヒスタミン放出を抑制する方法を含む治療的使用を含むそれらの抗体に関する種々の使用法もまた記載する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１、２、３、４、５、および６よりなる群から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＣＤＲを含む単離された抗原結合ポリペプチドまたは抗体であって、該抗体はＦｃγＲＩＩＢ受容体に選択的に結合する、単離された抗原結合ポリペプチドまたは抗体。
【請求項２】
前記抗原結合ポリペプチドまたは抗体の重鎖ＣＤＲが、配列番号１および／または配列番号２および／または配列番号３を含む、請求項１に記載の単離された抗原結合ポリペプチドまたは抗体。
【請求項３】
前記抗原結合ポリペプチドまたは抗体の軽鎖ＣＤＲが、配列番号４および／または配列番号５および／または配列番号６を含む、請求項１に記載の単離された抗原結合ポリペプチドまたは抗体。
【請求項４】
前記抗原結合ポリペプチドまたは抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１に記載の単離された抗原結合ポリペプチドまたは抗体。
【請求項５】
前記抗原結合ポリペプチドまたは抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１に記載の単離された抗原結合ポリペプチドまたは抗体。
【請求項６】
前記抗原結合ポリペプチドまたは抗体が、配列番号７および８のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離された抗原結合ポリペプチドまたは抗体。
【請求項７】
前記抗原結合ポリペプチドまたは抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはそれらの断片である、請求項１に記載の抗原結合ポリペプチドまたは抗体。
【請求項８】
前記抗原結合ポリペプチドまたは抗体が、ＦｃγＲＩＩＢに対する抗体Ｆｃ領域の結合に拮抗する、請求項１に記載の抗原結合ポリペプチドまたは抗体。
【請求項９】
ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−４６１４を有するハイブリドーマ細胞株から作製された抗体の結合特性を有する、請求項１に記載の抗原結合ポリペプチドまたは抗体。
【請求項１０】
ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−４６１４を有するハイブリドーマ細胞株から作製された抗体の結合特性を有する、単離された抗原結合ポリペプチドまたは抗体。
【請求項１１】
ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−４６１４を有するハイブリドーマ細胞株から作製された、単離抗体またはその抗原結合ポリペプチド断片。
【請求項１２】
ＦｃγＲＩＩＢを請求項１に記載の抗原結合ポリペプチドまたは抗体に結合する工程を包含する、ＦｃγＲＩＩＢ活性をダウンレギュレートする方法。
【請求項１３】
ＦｃγＲＩＩＡ活性をダウンレギュレートすることなく、ＦｃγＲＩＩＢ活性がダウンレギュレートされる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ａ）治療的抗原結合ポリペプチド、抗体、または化学療法剤を投与する工程；および
ｂ）請求項１に記載の抗原結合ポリペプチドまたは抗体を投与する工程
を包含する、哺乳動物における疾患または障害の処置方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の抗原結合ポリペプチドまたは抗体の投与を包含する、哺乳動物における疾患または障害の処置方法。
【請求項１６】
ａ）請求項１に記載の第１の抗原結合ポリペプチドまたは抗体；および
ｂ）活性化受容体に特異的に結合する第２の抗原結合ポリペプチドまたは抗体
を含む、単離二重特異性抗体。
【請求項１７】
前記第２の抗原結合ポリペプチドまたは抗体がＦｃεＲＩに結合する、請求項１６に記載の単離二重特異性抗体。
【請求項１８】
前記第２の抗原結合ポリペプチドまたは抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはそれらの断片である、請求項１６に記載の単離二重特異性抗体。
【請求項１９】
前記第１の抗原結合ポリペプチドまたは抗体の重鎖ＣＤＲ１、２、および３が、それぞれ、配列番号１、２、および３を含む、請求項１６に記載の単離二重特異性抗体。
【請求項２０】
前記第１の抗原結合ポリペプチドまたは抗体の軽鎖ＣＤＲ１、２、および３が、それぞれ、配列番号４、５、および６を含む、請求項１６に記載の単離二重特異性抗体。
【請求項２１】
前記第１の抗原結合ポリペプチドまたは抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む可変ドメイン重鎖を含む、請求項１６に記載の単離二重特異性抗体。
【請求項２２】
前記第１の抗原結合ポリペプチドまたは抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含む可変ドメイン軽鎖を含む、請求項１６に記載の単離二重特異性抗体。
【請求項２３】
前記第１の抗原結合ポリペプチドまたは抗体が、ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−４６１４を有するハイブリドーマ細胞株から作製された抗体の結合特性を有する請求項１６に記載の単離二重特異性抗体。
【請求項２４】
請求項１６のいずれかの抗体の投与を包含する、哺乳動物における疾患または障害の処置方法。
【請求項２５】
ａ）ＦｃγＲＩＩＢに選択的に結合する、ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−４６１４を有するハイブリドーマ細胞株から作製された第１の抗原結合ポリペプチドもしくは抗体またはその断片、または前記第１の抗体から誘導されたキメラ抗体もしくはヒト化抗体、またはその断片；および
ｂ）活性化受容体に特異的に結合する第２の抗原結合ポリペプチドまたは抗体
を含む単離二重特異性抗体。
【請求項２６】
前記第２の抗原結合ポリペプチドまたは抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはそれらの断片である、請求項２５に記載の単離二重特異性抗体。
【請求項２７】
前記第１の抗原結合ポリペプチドもしくは抗体、またはその断片が、ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−４６１４を有するハイブリドーマ細胞株から作製された抗体の重鎖ＣＤＲまたは軽鎖ＣＤＲを含む、請求項２５に記載の単離二重特異性抗体。
【請求項２８】
前記第１の抗原結合ポリペプチドもしくは抗体、またはその断片が、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４６１４のハイブリドーマ細胞株から作製された抗体の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲを含む、請求項２５に記載の単離二重特異性抗体。
【請求項２９】
前記第１の抗体もしくはその断片、または第２の抗体もしくはその断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ_２、Ｆａｂ’_２、Ｆｄ、Ｆｄ’、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ_２、ｄＡｂよりなる群から選択される抗体断片である、請求項２５に記載の単離二重特異性抗体。
【請求項３０】
前記活性化受容体がＩｇＥ受容体である、請求項１６に記載の二重特異性抗体。
【請求項３１】
前記ＩｇＥ受容体がＦｃεＲＩである、請求項１６に記載の二重特異性抗体。
【請求項３２】
前記第１の抗体が前記第２の抗体に共有結合している、請求項１６に記載の二重特異性抗体。
【請求項３３】
前記第１および第２の抗原結合ポリペプチドまたは抗体が、少なくとも５つのアミノ酸を含むリンカーによって共有結合している、請求項１６に記載の二重特異性抗体。
【請求項３４】
前記二重特異性抗体が、重鎖間ジスルフィド結合のできない改変重鎖ヒンジ領域を含む、請求項１６に記載の二重特異性抗体。
【請求項３５】
前記第１の抗原結合ポリペプチドまたは抗体が、ヒトＦｃγＲＩＩＢに結合し、ヒトＦｃγＲＩＩＡには、ほとんどまたは全く結合を示さない、請求項１６に記載の二重特異性抗体。
【請求項３６】
前記活性化受容体がＩｇＥ受容体である、請求項２５に記載の二重特異性抗体。
【請求項３７】
前記活性化受容体がＦｃεＲＩである、請求項２５に記載の二重特異性抗体。
【請求項３８】
前記第１の抗体が前記第２の抗体に共有結合している、請求項２５に記載の二重特異性抗体。
【請求項３９】
前記第１および第２の抗原結合ポリペプチドまたは抗体が、少なくとも５つのアミノ酸を含むリンカーによって共有結合している、請求項２５に記載の二重特異性抗体。
【請求項４０】
前記二重特異性抗体が、重鎖間ジスルフィド結合のできない改変重鎖ヒンジ領域を含む、請求項２５に記載の二重特異性抗体。
【請求項４１】
前記第１の抗原結合ポリペプチドまたは抗体が、ヒトＦｃγＲＩＩＢに結合し、ヒトＦｃγＲＩＩＡには、ほとんどまたは全く結合を示さない、請求項２５に記載の二重特異性抗体。
【請求項４２】
請求項１６に記載の二重特異性抗体を投与する工程を包含する、哺乳動物における免疫応答を阻害する方法。
【請求項４３】
請求項１６に記載の二重特異性抗体を投与する工程を包含する、哺乳動物における免疫応答に関連するヒスタミン放出を抑える方法。
【請求項４４】
前記ヒスタミン放出が、アレルギー、喘息、または炎症に関連する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ａ）ＦｃγＲＩＩＢを発現する細胞を、請求項１６に記載の二重特異性抗体に接触させる工程；および
ｂ）該ＦｃγＲＩＩＢおよび活性化受容体を該二重特異性抗体と共凝集させ、それによって、該ＦｃγＲＩＩＢを活性化させる工程
を包含する、哺乳動物細胞において、ＦｃγＲＩＩＢを活性化させる方法。
【請求項４６】
前記活性化受容体がＩＴＡＭ活性化モチーフを含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記活性化受容体がＦｃεＲＩである請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＦｃγＲＩＩＢおよびＦｃεＲＩの共凝集がＦｃεＲＩの発現をダウンレギュレートする請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記細胞がＢ細胞または肥満細胞である請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記細胞がヒト細胞である請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
ＦｃεＲＩ受容体およびＦｃγＲＩＩＢ受容体を含む細胞に、請求項１６に記載の二重特異性抗体の有効量を投与することにより、細胞内の該ＦｃεＲＩ受容体の発現を阻害する方法。
【請求項５２】
前記細胞が、該細胞内のＦｃεＲＩ発現の阻害により軽減される障害にかかっている哺乳動物の細胞である請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
前記障害が慢性的障害である請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記哺乳動物がヒトである請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記障害が、アテローム硬化症；白血球接着障害；慢性関節リウマチ；全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）；真性糖尿病；多発性硬化症；レーノー症候群；自己免疫甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；および若年性糖尿病である請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記方法は、ＦｃεＲＩ活性に関連する慢性的障害の処置を増強する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５７】
ｃ）ＦｃγＲＩＩＢを発現する細胞を、請求項２５に記載の二重特異性抗体に接触させる工程；および
ｄ）該ＦｃγＲＩＩＢおよび活性化受容体を該二重特異性抗体と共凝集させ、それによって、該ＦｃγＲＩＩＢを活性化させる工程
を包含する、哺乳動物細胞において、ＦｃγＲＩＩＢを活性化させる方法。
【請求項５８】
前記活性化受容体がＩＴＡＭ活性化モチーフを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記活性化受容体がＦｃεＲＩである請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
ＦｃγＲＩＩＢおよびＦｃεＲＩの共凝集がＦｃεＲＩの発現をダウンレギュレートする請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記細胞がＢ細胞または肥満細胞である請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記細胞がヒト細胞である請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ＦｃεＲＩ受容体およびＦｃγＲＩＩＢ受容体を含む細胞に、請求項２５に記載の二重特異性抗体の有効量を投与することにより、細胞内の該ＦｃεＲＩ受容体の発現を阻害する方法。
【請求項６４】
前記細胞が、該細胞内のＦｃεＲＩ発現の阻害により軽減される障害にかかっている哺乳動物の細胞である請求項５７に記載の方法。
【請求項６５】
前記障害が慢性的障害である請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記哺乳動物がヒトである請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記障害が、アテローム硬化症；白血球接着障害；慢性関節リウマチ；全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）；真性糖尿病；多発性硬化症；レーノー症候群；自己免疫甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；および若年性糖尿病である請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
ＦｃεＲＩ活性に関連する慢性的障害の処置を増強する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６９】
抗ＩｇＥ抗体または抗ＩｇＥ結合ポリペプチドと組み合わせた治療的使用のための、抗ＦｃγＲＩＩＢ／抗ＦｃεＲＩ二重特異性抗体および薬学的キャリアを含有する組成物。
【請求項７０】
前記抗ＦｃγＲＩＩＢ結合領域が、配列番号１、２、３、４、５、および６よりなる群から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ（ｆｏｒ）、５つ、または６つのＣＤＲを含む、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
抗ＩｇＥ抗体または抗ＩｇＥ結合ポリペプチドをさらに含む、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７２】
前記抗ＩｇＥ抗体がＸｏｌａｉｒ（登録商標）である請求項６９に記載の組成物。
【請求項７３】
前記抗ＩｇＥ抗体がＸｏｌａｉｒ（登録商標）である請求項７１に記載の組成物。
【請求項７４】
前記二重特異性抗体が、哺乳動物におけるアレルギー、喘息および／またはまたは炎症の処置のために、抗ＩｇＥ抗体または抗ＩｇＥ結合ポリペプチドと組み合わせて投与するためのものであることを示すラベルをさらに含む、請求項６９に記載の組成物を含むキット。
【請求項７５】
前記哺乳動物がヒトである請求項７４に記載のキット。
【請求項７６】
前記二重特異性抗体の投与が、前記抗ＩｇＥ抗体または抗ＩｇＥ結合ポリペプチドとは別個である請求項７５に記載のキット。
【請求項７７】
前記二重特異性抗体の投与が、前記抗ＩｇＥ抗体または抗ＩｇＥ結合ポリペプチドの投与と同時である請求項７６に記載のキット。
【請求項７８】
前記抗ＩｇＥ抗体がＸｏｌａｉｒ（登録商標）である請求項７４に記載のキット。
【請求項７９】
前記二重特異性抗体および抗ＩｇＥ抗体または抗ＩｇＥ結合ポリペプチドが、哺乳動物におけるアレルギー、喘息および／またはまたは炎症の処置のためのものであることを示すラベルをさらに含む、請求項７１に記載の組成物を含むキット。
【請求項８０】
前記哺乳動物がヒトである請求項７９に記載のキット。
【請求項８１】
前記抗ＩｇＥ抗体がＸｏｌａｉｒ（登録商標）である請求項８０に記載のキット。
【請求項８２】
アレルギー、喘息および炎症よりなる群から選択される障害を経験している哺乳動物に、抗ＩｇＥ抗体または抗ＩｇＥ結合ポリペプチドと組み合わせて、抗ＦｃγＲＩＩＢ／抗ＦｃεＲＩ二重特異性抗体を投与する工程を包含する処置方法。
【請求項８３】
前記二重特異性抗体および前記抗ＩｇＥ抗体または抗ＩｇＥ結合ポリペプチドの投与は別個である請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記二重特異性抗体および前記抗ＩｇＥ抗体または抗ＩｇＥ結合ポリペプチドの投与が同時である請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
前記哺乳動物がヒトである請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
前記抗ＩｇＥ抗体または抗ＩｇＥ結合ポリペプチドがＸｏｌａｉｒ（登録商標）である請求項８２に記載の方法。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６Ａ】

【図４６Ｂ】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３】

【図５４】

【図５５】

【図５６】

【図５７】

【図５８】

【図５９】

【図６０】

【図６１】

【図６２】

【図６３】

【図６４】

【図６５】

【公表番号】特表２００８−５１５７８０（Ｐ２００８−５１５７８０Ａ）
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３０３８７（Ｐ２００７−５３０３８７）
【出願日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３１２８１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２８９５６
【国際公開日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】