捕獲化合物、その収集物ならびにプロテオームおよび複合組成物を分析するための方法
捕獲化合物およびその収集物、および生体分子の分析にその化合物を用いる方法を提供する。特に、収集物、化合物および方法を、プロテオームのような複合体タンパク質混合物の分析に供する。その化合物は、複合体タンパク質混合物の分離および単離に供される多機能試薬である。その方法を行うための自動化システムも提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体分子の混合物中の薬物の非標的生体分子を同定する方法であって、生体分子の混合物と捕獲化合物の収集物とを接触させることを含む該方法、ここで、該収集物は、捕獲化合物のセットを含む複数の捕獲化合物を含有しており、捕獲化合物の各セットが、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択された部分X、捕獲化合物が、選択性部分が存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と結合するようXによる結合の選択性を高める部分Y、ならびにXおよびYを提示する部分Zとを含む。
【請求項２】
生体分子の混合物中の薬物の非標的生体分子を同定する方法であって、
生体分子の混合物と捕獲化合物とを接触させること、ここで、
該捕獲化合物が、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択された部分X、捕獲化合物が、選択性部分が存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と結合するようXによる結合の選択性を高める部分Y、ならびにXおよびYを提示する部分Zとを含む；および
捕獲した生体分子を分析し、薬物の非標的物を同定すること、
を含む、該方法。
【請求項３】
捕獲化合物の各セットが更に部分Ｚ上に部分Ｑを含み、それによって、各セットは異なるＱを含む、ここでＱは各セットを分離する、請求項１の方法。
【請求項４】
部分Ｙが医薬品、薬物の断片、薬物代謝産物またはプロドラッグである、請求項１−３の何れかの方法。
【請求項５】
部分Ｙが、Ｚ部分の種々の連結点を介し異なる向きで該部分に連結する、請求項１−４の何れかの方法。
【請求項６】
生体分子がタンパク質である、請求項１−５の方法。
【請求項７】
生体分子が受容体である、請求項１−６の何れかの方法。
【請求項８】
(なし)
【請求項９】
生体分子が酵素である、請求項１−８の何れかの方法。
【請求項１０】
Ｑが、固体支持体上で、その表面またはその上にある分子と結合することによって捕獲化合物を整列させることによって分離を可能にする、請求項３−９の何れかの方法。
【請求項１１】
捕獲化合物のセットが少なくとも１０種の異なる捕獲化合物を含む、請求項１、３−１０の何れかの方法。
【請求項１２】
捕獲化合物のセットが少なくとも５０種の異なる捕獲化合物を含む、請求項１、３−１０の方法。
【請求項１３】
捕獲化合物のセットが少なくとも１００種の異なる捕獲化合物を含む、請求項１、３−１０の何れかの方法。
【請求項１４】
Ｑが、固体支持体上のアドレス可能な位置に整列させるための化学基である、請求項３−１３の何れかの方法。
【請求項１５】
構成要素である捕獲化合物が次式
【化１】
Q-Z-(X)mおよびQ-Z-(Y)n；
｛Zは捕獲化合物と結合した生体分子を質量スペクトル分析の前またはその間に切断することができる部分であり、
mは1〜100の整数であり、かつ
nは1〜100の整数である｝
を有する化合物からなる群より選択される、請求項３−１４の何れかの方法。請求項１〜１０の何れかの収集物。
【請求項１６】
構成要素である捕獲化合物が次式
【化２】
QZXおよびQ-Z-Y
の化合物からなる群より選択される、請求項１５の方法。
【請求項１７】
捕獲化合物が次式
【化３】
Q-Z-(X)mおよびQ-Z-(Y)n；
｛Zは捕獲化合物と結合した生体分子を質量スペクトル分析の前またはその間に切断されない部分であり、
mは1〜100の整数であり、かつ
nは1〜100の整数である｝
を有する化合物からなる群より選択される、請求項３−１６の何れかの方法。
【請求項１８】
構成要素である捕獲化合物が次式
【化４】
Q-Z-(X)mおよびQ-Z-(Y)n；
｛mは1〜100の整数であり、
nは1〜100の整数であり、かつ
Qは塩基相補的な一本鎖核酸分子または類似体と安定なハイブリッドを形成するために十分な長さ「j」の一本鎖部分を含む、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体である｝
を有する化合物からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
構成要素である捕獲化合物が
【化５】
｛mは1〜100の整数であり、
nは1〜100の整数である｝
からなる群より選択される、請求項３〜１８の何れかの方法。
【請求項２０】
構成要素である捕獲化合物が次式
【化６】
Q-Z-XおよびQ-Z-Y
｛Qは塩基相補的な一本鎖核酸分子または類似体と安定なハイブリッドを形成するために十分な長さ「j」の一本鎖部分を含む、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体である｝
の化合物からなる群より選択される、請求項３〜１９の何れかの方法。
【請求項２１】
Qが塩基相補的な一本鎖核酸分子または類似体と安定なハイブリッドを形成するために十分な長さの一本鎖部分を含む、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体である、請求項３〜２０の何れかの方法。
【請求項２２】
Qが次式N1sBiN2u、
｛式中、N1、BおよびN2はそれぞれｓ、ｔおよびu個のメンバーを含む、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体であり、
Bは少なくとも2個の塩基を含む、配列並べ替え領域であり、かつ
s、iおよびuの合計が少なくとも5である｝
を有する、請求項３〜２１の何れかの方法。
【請求項２３】
s、iおよびuの合計が約5から約50までである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
N1、BおよびN2の各メンバーがデオキシリボ核酸、リボ核酸、タンパク質核酸およびその類似体の単量体構築ブロックの中から独立に選択される、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Zが光切断可能な、酸切断可能な、アルカリ切断可能な、酸化的に切断可能なまたは還元的に切断可能な基である、請求項１〜２４の何れかの方法。
【請求項２６】
Zが不溶性支持体を含んでなり、それにX、YおよびQ各々が直接またはリンカーを介してのいずれかで結合している、請求項１〜２５の何れかの方法。
【請求項２７】
不溶性支持体がビーズ、キャピラリー、プレート、メンブラン、ウエハー、コーム、ピン、ピンを備えたウエハー、ピットまたはナノリットルウェルのアレイ、および別々の位置でサンプルを受容するかそれと結合する平坦な表面からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
支持体がシリコン、シリカゲル、ガラス、ナイロン、ワング(Wang)樹脂、メリフィールド(Merrifield)樹脂、エピクロロヒドリンと架橋しているデキストラン、アガロース、セルロース、磁性ビーズ、ダイナビーズ(Dynaビーズ)、金属表面またはプラスチック材料を含む、請求項２６または請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Zがポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレンもしくはテフロン(登録商標)を含む疎水性ビーズ、またはセルロース、エピクロロヒドリンと架橋しているデキストラン、アガロース、ポリアクリルアミド、シリカゲルおよび制御された細孔性ガラスを含む親水性ビーズを含む、請求項２６〜２８の何れかの方法。
【請求項３０】
Z部分がスペーサー基S1および/またはS2、ならびに切断可能な結合を含み、S1および/またはS2部分は不溶性支持体に連結されており、かつ、切断可能な結合は、存在する場合にはS2に、そうでない場合には不溶性支持体に連結されている、請求項２６〜２９の何れかの方法。
【請求項３１】
Zが少なくとも三価部分であり、かつ、直鎖または分枝鎖アルキレン、直鎖または分枝鎖アルケニレン、直鎖または分枝鎖アルキニレン、直鎖または分枝鎖アルキレンオキシ、直鎖または分枝鎖アルキレンチオ、直鎖または分枝鎖アルキレンカルボニル、直鎖または分枝鎖アルキレンアミノ、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、シクロアルキレンオキシ、シクロアルキレンチオ、シクロアルキレンカルボニル、シクロアルキレンアミノ、ヘテロシクリレン、アリーレン、アリーレンオキシ、アリーレンチオ、アリーレンカルボニル、アリーレンアミノ、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンオキシ、ヘテロアリーレンチオ、ヘテロアリーレンカルボニル、ヘテロアリーレンアミノ、オキシ、チオ、カルボニル、カルボニルオキシ、エステル、アミノ、アミド、ホスフィノ、ホスフィンオキシド、ホスホルアミダート(phosphoramidato)、ホスフィンアミダート(phosphinamidato)、スルホンアミド、スルホニル、スルホキシド、カルバマート(carbamato)、ウレイドおよびこれらの組み合わせから選択され、かつ、非置換であるかまたは各々独立にR15から選択される1個以上の置換基で置換されており、
各R15は独立に直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルケニル、直鎖または分枝鎖アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルケニル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキニル、アリール、直鎖または分枝鎖アリールアルキル、直鎖または分枝鎖アリールアルケニル、直鎖または分枝鎖アリールアルキニル、ヘテロアリール、直鎖または分枝鎖ヘテロアリールアルキル、直鎖または分枝鎖へテロアリールアルケニル、直鎖または分枝鎖へテロアリールアルキニル、ハロ、直鎖または分枝鎖ハロアルキル、シュードハロ、アジド、シアノ、ニトロ、OR60、NR60R61、COOR60、C(O)R60、C(O)NR60R61、S(O)qR60、S(O)qOR60、S(O)qNR60R61、NR60C(O)R61、NR60C(O)NR60R61、NR60S(O)qR60、SiR60R61R62、P(R60)2、P(O)(R60)2、P(OR60)2、P(O)(OR60)2、P(O)(OR60)(R61)およびP(O)NR60R61から選択される一価の基であり、
qは0〜2の整数であり、
R60、R61、R62は各々独立に水素、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルケニル、直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、直鎖または分枝鎖アラルキル、直鎖または分枝鎖アラルケニル、直鎖または分枝鎖アラルキニル、ヘテロアリール、直鎖または分枝鎖へテロアラルキル、直鎖または分枝鎖へテロアラルケニル、直鎖または分枝鎖へテロアラルキニル、ヘテロシクリル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルケニルまたは直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキニルである
(ただし、Zは生体分子の分析の前またはその間に切断することができる)、請求項１〜２５の何れかの方法。
【請求項３２】
Zが少なくとも三価部分であり、かつ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルケニル、直鎖または分枝鎖アルキニル、(C(R15)2)d、O、S、(CH2)d、(CH2)dO、(CH2)dS、＞N(R15)、(S(O)u)、(S(O)2)w、＞C(O)、(C(O))w、(C(S(O)u))w、(C(O)O)w、(C(R15)2)dO、(C(R15)2)dS(O)u、O(C(R15)2)d、S(O)u(C(R15)2)d、(C(R15)2)dO(C(R15)2)d、(C(R15)2)dS(O)u(C(R15)2)d、N(R15)(C(R15)2)d、(C(R15)2)dNR15、(C(R15)2)dN(R15)(C(R15)2)d、-(CH2)dC(O)N(CH2)d-、-(CH2)dC(O)N(CH2)dC(O)N(CH2)d-、(S(R15)(Ou)w、(C(R15)2)d、(C(R15)2)dO(C(R15)2)d、(C(R15)2)d(C(O)O)w(C(R15)2)d)、(C(O)O)w(C(R15)2)d、(C(R15)2)d(C(O)O)w、(C(S)(R15)w、(C(O))w(CR152)d、(CR15)d(C(O))w(CR15)d、(C(R15)2)d(C(O))w、N(R15)(C(R15)2)w、OC(R15)2C(O)、O(R15)2C(O)N(R15)、(C(R15)2)wN(R15)(C(R15)2)w、(C(R15)2)wN)R15)、＞P(O)v(R15)x、＞P(O)u(R15)3、＞P(O)u(C(R15)2)d、＞Si(R15)2およびこれらの基のいずれかの組み合わせから選択され
u、vおよびxは各々独立に0〜５であり、
各dは独立に1〜20または1〜12または1〜6または1〜3の整数であり、
各wは独立に1〜6または1〜3または1〜2から選択される整数である
(ただし、Zは生体分子の分析の前またはその間に切断することができる)、請求項１〜２５および３１の何れかの方法。
【請求項３３】
Zがアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、＞C(R15)2、C(R15)＝C(R15)、＞C＝C(R23)(R24)、＞C(R23)(R24)、C≡C、O、＞S(A)u、＞P(D)v(R15)、＞P(D)v(ER15)、＞Si(R15)2、＞N(R15)、＞N+(R23)(R24)および＞C(E)；(ここで、uは0、1または2であり、vは0、1、2または3であり、AはOまたはNR15であり、DはSまたはOであり、かつ、EはS、OまたはNR15である)、からなる群より選択される基のいずれかの組み合わせを含む三価部分であり、その基はどの順序で組み合わせてもよく、
各R15は水素およびY1R18からなる群より独立に選択される一価の基であり、
各Y1は独立に以下の群：直接結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、＞C(R17)2、C(R17)＝C(R17)、＞C＝C(R23)(R24)、＞C(R23)(R24)、C≡C、O、＞S(A)u、＞P(D)v(R17)、＞P(D)v(ER17)、＞N(R17)、＞N(COR17)、＞N+(R23)(R24)、＞Si(R75)2および＞C(E)；(ここで、uは0、1または2であり、vは0、1、2または3であり、AはOまたはNR17であり、DはSまたはOであり、かつ、EはS、OまたはNR17である)のいずれかの組み合わせを有する二価の基であり、その基はどの順序で組み合わせてもよく、
R17およびR18は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、-SiR27R28R25、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20からなる群より選択され、
R19およびR20は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
R23およびR24は以下の(i)または(ii)；
(i)R23およびR24は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、または
(ii)R23およびR24はともにアルキレン、アルケニレンまたはシクロアルキレンを形成する
から選択され、
R25、R27およびR28は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20から選択される一価の基であり、
R15、R17、R18、R19、R20、R23、R24、R25、R27およびR28は、Z2から各々独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、Z2はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、-S(O)hR35(ここで、hは0、１または2である)、NR35R36、COOR35、COR35、CONR35R36、OC(O)NR35R36、N(R35)C(O)R36、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、 ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシアリール、ハロ、シュードハロ、ハロアルキルおよびカルボキサミドから選択され、
R35およびR36は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノおよびアリールアミノの中から選択される、
(ただし、Zは、当該化合物の質量スペクトル分析を含む分析の前またはその間に切断することができる)、請求項１〜２５および３１〜３２の何れかの方法。
【請求項３４】
Zが次式
(S1)tM(R15)a(S2)bL、
｛式中、S1およびS2はスペーサー部分であり、
ｔおよびｂは各々独立に0または1であり、
aは0〜4の整数であり、
Mは3以上の結合点を含む中心部分であり、
各R15はY2R18から独立に選択される一価の基であり、
各Y2は以下の基：直接結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、＞C(R17)2、C(R17)＝C(R17)、＞C＝C(R23)(R24)、＞C(R23)(R24)、C≡C、O、＞S(A)u、＞P(D)v(R17)、＞P(D)v(ER17)、＞N(R17)、＞N(COR17)、＞N+(R23)(R24)、＞Si(R17)2および＞C(E)；(ここで、uは0、1または2であり、vは0、1、2または3であり、AはOまたはNR17であり、DはSまたはOであり、かつ、EはS、OまたはNR17であり、その基はどの順序で組み合わせてもよい)のいずれかの組み合わせを独立に含む二価の基であり、
R17およびR18は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、SiR27R28R25、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20からなる群より選択され、
R19およびR20は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
R23およびR24は以下の(i)または(ii)；
(i)R23およびR24は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、または
(ii)R23およびR24はともにアルキレン、アルケニレンまたはシクロアルキレンを形成する
から選択され、
R25、R27およびR28は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20から選択される一価の基であり、
R15、R17、R18、R19、R20、R23、R24、R25、R27およびR28は、Z2から各々独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、Z2はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、S(O)hR35(ここで、hは0、１または2である)、NR35R36、COOR35、COR35、CONR35R36、OC(O)NR35R36、N(R35)C(O)R36、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、 ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシアリール、ハロ、シュードハロ、ハロアルキルおよびカルボキサミドから選択され、
R35およびR36は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノおよびアリールアミノの中から選択され、かつ
Lは化合物の質量スペクトル分析の前またはその間に切断可能な基である｝
を有する、請求項１〜２５および３１〜３３の何れかの方法。
【請求項３５】
Mが四価アルキレン、四価フェニレン、四価ビフェニレンまたは四価ヘテロ二官能性トリチル誘導体であり、かつ、非置換であるかまたは各々独立にR15から選択される1〜4個の基で置換されている、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Mが以下の基から水素原子を除いた基：(CH2)r、(CH2O)r、(CH2CH2O)r、(NH(CH2)rC(＝O))s、(NHCH(R52)C(＝O))r、(O(CH)rC(＝O))s、
【化７】
｛式中、rおよびsは各々独立に1〜10の整数であり、R52は天然または非天然αアミノ酸の側鎖であり、zは1〜4の整数であり、かつ、n1、n2およびn3は各々独立に0〜4の整数である｝
から選択される少なくとも三価の基である、請求項３４または請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
S1およびS2が各々独立に(CH2)r、(CH2O)、(CH2CH2O)r、(NH(CH2)rC(＝O))s、(NHCH(R52)C(＝O))s、(O(CH)rC(＝O))s、
【化８】
｛式中、rおよびsは各々独立に1〜10の整数であり、R52は天然または非天然αアミノ酸の側鎖であり、かつ、yは0〜4の整数である｝
から選択される、請求項３４〜３６の何れかの方法。
【請求項３８】
Lがジスルフィド部分、光切断可能な基、酸切断可能な基、アルカリ切断可能な基、酸化的に切断可能な基、または還元的に切断可能な基である、請求項３４〜３７の何れかの方法。
【請求項３９】
Lがトリチルエーテル、オルトニトロ置換されたアリール基、o-ニトロベンジル、フェナシル、ニトロフェニルスルフェニル基である、請求項３４〜３８の何れかの方法。
【請求項４０】
Lが以下の式I、IIまたはIII
【化９】
【化１０】
【化１１】
｛式中、R20はω(4,4'ジメトキシトリチルオキシ)アルキルまたはωヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アリール、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびカルボキシから選択され、
R21は水素、アルキル、アリール、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびカルボキシから選択され、
R22は水素であり、tは0〜3であり、
R50はアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシであり、
X20は水素、アルキルまたはOR20であり、
R1は水素であり、
R2はω-ヒドロキシアルコキシ、ω-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシ)アルコキシ、ω-ヒドロキシアルキルおよびω-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシ)アルキルの中から選択され、かつ、非置換であるかまたはアルキルまたはアルコキシ鎖が1以上のアルキル基で置換されており、かつ
cおよびeは各々独立に0〜4である｝
を有する、請求項３４〜３９の何れかの方法。
【請求項４１】
LがSS、OP(＝O)(OR51)NH、pMeoNO2PhCH2、OC(＝O)、および
【化１２】
｛式中R51は直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルケニル、直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、直鎖または分枝鎖アラルキル、直鎖または分枝鎖アラルケニル、直鎖または分枝鎖アラルキニル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルキル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルケニル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルキニル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルキル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルケニル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルキニル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルケニル、あるいは直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキニルであり、かつ
yは0〜4の整数である｝
の中から選択される、請求項３４〜４０の何れかの方法。
【請求項４２】
R15がH、OH、OR51、SH、SR51、NH2、NHR51、N(R51)2、F、Cl、Br、I、SO3H、PO24、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2またはC(CH3)3であり、R51が直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルケニル、直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、直鎖または分枝鎖アラルキル、直鎖または分枝鎖アラルケニル、直鎖または分枝鎖アラルキニル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルキル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルケニル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルキニル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルキル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルケニル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルキニル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルケニル、あるいは直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキニルである、請求項３４〜４１の何れかの方法。
【請求項４３】
各Xが活性エステル、活性ハロ部分、アミノ酸側鎖特異的官能基、酵素の活性部位と結合する試薬、受容体と結合するリガンド、生体分子表面に結合する特異的ペプチド、レクチン、抗体、抗原、ビオチン；ストレプトアビジンからなる群より選択される、請求項１〜４２の何れかの方法。
【請求項４４】
Xがα-ハロエーテル、α-ハロカルボニル基、マレイミド、金属錯体、エクスポキシド、イソチオシアネートまたはリン酸化されたかまたはグリコシル化されたペプチド/タンパク質に対する抗体である、請求項１〜４３の何れかの方法。
【請求項４５】
XがC(＝O)OPhpNO2、C(＝O)OC6F5、C(＝O)O(Nスクシンイミジル)、OCH2I、OCH2Br、OCH2Cl、C(O)CH2I、C(O)CH2BrまたはC(O)CH2Clである、請求項１〜４４の何れかの方法。
【請求項４６】
Ｘが
【化１３】
である、請求項１〜４３の何れかの方法。
【請求項４７】
メンバーである化合物がZに連結された質量改変タグを含む、請求項１〜４６の何れかの方法。
【請求項４８】
メンバーである化合物が質量改変タグを含み、かつ、その質量改変タグがZに連結されているか、またはS2である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４９】
質量改変されたZ部分が次式
(S1)tM(R15)a(S2)bLT
を有し、かつ、
Tは質量改変タグである、
請求項３４〜４８の何れかの方法。
【請求項５０】
質量改変タグが次式X1R10を有する二価の基であり、かつ、以下の(i)〜(vii)：
(i)X1はO、OC(O)(CH2)yC(O)O、NHC(O)、C(O)NH、NHC(O)(CH2)yC(O)O、NHC(S)NH、OP(O-アルキル)O、OSO2O、OC(O)CH2S、S、NHおよび
【化１４】
から選択される二価の基であり、かつ
R10は(CH2CH2O)zCH2CH2O、(CH2CH2O)zCH2CH2Oアルキレン、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(CH2)zCH2O、(CH2)zCH2Oアルキレン、(CH2CH2NH)zCH2CH2NH、CH2CH(OH)CH2O、Si(R12)(R13)、CHFおよびCF2から選択される二価の基であり、ｙは1〜20の整数であり、ｚは0〜200の整数であり、R11は天然に生ずるαアミノ酸の側鎖であり、かつ、R12およびR12は各々独立にアルキル、アリールおよびアラルキルから選択され、
(ii)SS、
(iii)S、
(iv)(NH(CH2)yNHC(O)(CH2)yC(O))zNH(CH2)yNHC(O)-(CH2)yC(O)O(ここで、yおよびｚは(i)と同様に選択される)、
(v)(NH(CH2)yC(O))zNH(CH2)yC(O)O(ここで、yおよびzは(i)と同様に選択される)、
(vi)(NHCH(R11)C(O))zNHCH(R11)C(O)O(ここで、R11およびzは(i)と同様に選択される)、あるいは
(vii)(O(CH2)yC(O))zNH(CH2)yC(O)O(ここで、yおよびzは(i)と同様に選択される)
から選択される、請求項４７〜４９の何れかの方法。
【請求項５１】
S2が次式X1R10を有し、X1R10が以下の(i)〜(vii)：
(i)X1はO、OC(O)(CH2)yC(O)O、NHC(O)、C(O)NH、NHC(O)(CH2)yC(O)O、NHC(S)NH、OP(O-アルキル)O、OSO2O、OC(O)CH2S、S、NHおよび
【化１５】
から選択される二価の基であり、かつ
R10は(CH2CH2O)zCH2CH2O、(CH2CH2O)zCH2CH2Oアルキレン、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(CH2)zCH2O、(CH2)zCH2Oアルキレン、(CH2CH2NH)zCH2CH2NH、CH2CH(OH)CH2O、Si(R12)(R13)、CHFおよびCF2から選択される二価の基であり、ｙは1〜20の整数であり、ｚは0〜200の整数であり、R11は天然に生ずるαアミノ酸の側鎖であり、かつ、R12およびR12は各々独立にアルキル、アリールおよびアラルキルから選択され、
(ii)SS、
(iii)S、
(iv)(NH(CH2)yNHC(O)(CH2)yC(O))zNH(CH2)yNHC(O)-(CH2)yC(O)O(ここで、yおよびｚは(i)と同様に選択される)、
(v)(NH(CH2)yC(O))zNH(CH2)yC(O)O(ここで、yおよびzは(i)と同様に選択される)、
(vi)(NHCH(R11)C(O))zNHCH(R11)C(O)O(ここで、R11およびzは(i)と同様に選択される)、あるいは
(vii)(O(CH2)yC(O))zNH(CH2)yC(O)O(ここで、yおよびzは(i)と同様に選択される)
から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
Qが少なくとも「j」個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドであり、かつ、収集物が、約10〜4j種(jはオリゴヌクレオチドの一本鎖部分の塩基数である)の化合物を含む、請求項１〜５１の何れかの方法。
【請求項５３】
Zが化合物の質量スペクトル分析の間に切断することができる部分である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Zが化合物の質量スペクトル分析の間に切断できない部分である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
捕獲化合物の収集物を含む組成物が、各Qと相補的であるオリゴヌクレオチドを含む、複数のオリゴヌクレオチドまたはその類似体とハイブリダイズする、請求項３〜５５の何れかの収集物を含む方法。
【請求項５６】
Qと相補的であるオリゴヌクレオチドまたはその類似体がアレイとして固体支持体上に固定化されている、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
支持体がアドレス可能なアレイである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
生体分子が捕獲化合物と共有結合する、請求項１〜５７の何れかの方法。
【請求項５９】
生体分子にはタンパク質が含まれる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
生体分子には受容体が含まれる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
生体分子には酵素が含まれる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
捕獲化合物が、
反応機能性 Xおよび選択性官能基性 Yに連結する中心コアZ、それにより、捕獲化合物は、混合物中の生体分子と共有結合を形成するか、または高い安定性で相互作用し、そのため、選択性官能基の存在下での、反応性官能基による、捕獲化合物の生体分子との結合親和性が、選択性官能基が存在しない場合よりも少なくとも10倍高い、
を含む、請求項１〜６１の何れかの方法。
【請求項６３】
収集物中の化合物が、発光アッセイの試薬または比色アッセイで検出される基および一本鎖オリゴヌクレオチドを有している選別基Qを含有しているZを含む、請求項３〜６２の何れかの方法。
【請求項６４】
Zが固体支持体である、請求項１９の方法。
【請求項６５】
Zが粒子性の支持体である、請求項１９の方法。
【請求項６６】
捕獲化合物が、捕獲化合物の溶解性に影響を及ぼす溶解性基Wをさらに含む、請求項１〜６５の何れかの方法。
【請求項６７】
選択性官能基Yが図１７に示されるものから選択され、および/または反応性官能基Xが図１６に示されるものから選択される、請求項１〜３および５〜６６の何れかの方法。
【請求項６８】
選択性官能基Yが図２１に示されるものから選択され、および/または反応性官能基Xが図１６に示されるものから選択される、請求項１〜３および５〜６６の何れかの方法。
【請求項６９】
選択性官能基Yがアトルバスタチン、セレコキシブ、レフェコキシブおよびセリバスタチンから選択される医薬品である、請求項１〜６６の何れかの方法。
【請求項７０】
Mが、
【化１６】
である、請求項３６の方法。
【請求項７１】
n3が2である、請求項３６の方法。
【請求項７２】
X部分がスペーサーを介しZ部分に連結する、請求項１〜７１の何れかの方法。
【請求項７３】
スペーサーが(CH2)r、(CH2O)、(CH2CH2O)r、(NH(CH2)rC(=O))s、(O(CH)rC(=O))s、-((CH2)r1-C(O)NH-(CH2)r2)s-または-(C(O)NH-(CH2)r)s-であり、ここで、r、r1、r2およびsは各々独立しており、1から10の整数である、請求項７２の方法。
【請求項７４】
Qがビオチン、６-His、4,4-ジフルオロ-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン、オリゴヌクレオチド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、抗体、免疫毒素結合体、接着ペプチド、レクチン、リポソーム、タンパク質核酸、活性化デキストランまたはペプチドである、請求項３〜１４および２５〜７３の何れかの方法。
【請求項７５】
Qがビオチンである、３、１０、１４、１５〜２４および７４の何れかの方法。
【請求項７６】
生体分子の混合物において薬物の非標的生体分子を同定する方法であって、
生体分子の混合物を捕獲化合物と相互作用させること、ここで、該捕獲化合物は、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択される部分X; 選択性部分が存在する場合にそれが存在しない場合よりも捕獲化合物が少ない生体分子と結合するようXによる結合の選択性を高める部分Y; 部分Q、ここで、Qは選別を可能とする; およびX、YおよびQを提示するための部分Zを含む、ならびに
捕獲した生体分子を分析し、薬物の非標的物を同定すること、.
を含む、該方法。
【請求項７７】
Zは式:
【化１７】
を有する、請求項７６の方法。
【請求項７８】
Xは図１６に示される群から選択される、請求項７６または請求項７７の方法。
【請求項７９】
Yは図１７に示される群から選択される、請求項７６〜７８の何れかの方法。
【請求項８０】
Qは塩基相補的な一本鎖核酸分子または類似体と安定なハイブリッドを形成するために十分な長さ「j」の一本鎖部分を含む、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体である、請求項７６〜７９の何れかの方法。
【請求項８１】
捕獲化合物のセットを含む複数の捕獲化合物を含有する捕獲化合物の収集物、ここで、捕獲化合物の各セットは、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択された部分X、捕獲化合物が、選択性部分が存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と結合するようXによる結合の選択性を高める部分Y、ならびにXおよびYを提示する部分Zとを含み、ここで、該部分Ｚは、
【化１８】
[式中、R15は上記の通りであり、n1、n2、n3は0〜4であり、但し、n1、n2、n3のすべてが同時に0となることはない]
である。
【請求項８２】
図 23から選択される、捕獲化合物。
【請求項８３】
生体分子を分析するための方法であって、
a)生体分子を含む組成物を、請求項８１または請求項８２の捕獲化合物または捕獲化合物の収集物と接触させ、捕獲化合物-生体分子複合体を形成すること; および
b)結合した生体分子を同定または検出すること
を含む、該方法。
【請求項８４】
生体分子がタンパク質である、請求項８３の方法。
【請求項８５】
捕獲化合物にはビオチン部分が含まれる、請求項８３または請求項８４の方法。
【請求項８６】
捕獲化合物がアドレス可能なアレイ中にあり、アレイ中の各位置が異なる捕獲化合物のセットを含む、請求項８３〜８５の何れかの方法。
【請求項８７】
同定が結合した生体分子の質量スペクトル分析を含む、請求項８３〜８６の何れかの方法。
【請求項８８】
生体分子がタンパク質である、請求項８３〜８６の何れかの方法。
【請求項８９】
生体分子が受容体である、請求項８８の方法。
【請求項９０】
生体分子が酵素である、請求項８８の方法。
【請求項９１】
捕獲化合物に結合した生体分子を、質量スペクトル分析の前にプロテアーゼで処理する、請求項８７〜９０の何れかの方法。
【請求項９２】
収集物中の化合物の各セットが同一の反応性官能基を含むが、選択性官能基とは異なっている、請求項８７〜９１の何れかの方法。
【請求項９３】
収集物中の化合物の各セットが異なる反応性官能基、選択性官能基および選別官能基を含む、請求項８７〜９２の何れかの方法。
【請求項９４】
収集物中の化合物の各セットが異なる反応性官能基および選択性官能基を含む、請求項８７〜９３の何れかの方法。
【請求項９５】
タンパク質配座異性体を分離する方法であって、生体分子を含む組成物を、請求項８１または請求項８２の何れかの捕獲化合物の収集物と接触させること、
収集物のメンバーを分離すること、および
結合したタンパク質を混合物から同定し、これにより各配座異性体が収集物のメンバーに対して異なる結合特異性を有すること
を含む方法。
【請求項９６】
同定を質量分析計によって行う、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
少なくとも1種の配座異性体が疾病に関係している、請求項９５または請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
生体分子の複合体混合物の多様性を減少させる方法であって、
混合物を、請求項８１または８２の捕獲化合物の収集物と接触させて捕獲化合物と結合生体分子との複合体を形成すること、および接触の前、その間または後のいずれかに、
捕獲化合物と生体分子との複合体の各セットを他のセットから分離すること
を含む方法。
【請求項９９】
表現型特異的生体分子を同定する方法であって、
所定の表現型によって細胞を単一の対象から選別して少なくとも2つの異なる細胞セットを作製すること、
選別された細胞の各セット由来の生体分子の混合物を、請求項８１または請求項８２の捕獲化合物の収集物と接触させること、および
各セット由来の生体分子の結合パターンを比較して、各セットで異なる生体分子を同定し、それによって表現型特異的生体分子を同定すること
を含む方法。
【請求項１００】
選別前および/または選別後に、細胞を同調化するかまたはある代謝状態で凍結する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
生体分子がタンパク質を含む、請求項９９または請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
結合した生体分子を質量分析計によって同定する、請求項９９〜１０１の何れかの方法。
【請求項１０３】
各捕獲化合物がタンパク質と共有結合する選択性官能基、捕獲化合物が、選択性部分が存在する場合にはそれが存在しない場合よりも少ないタンパク質と結合するように結合の選択性を高める部分を含む、請求項９９〜１０２の何れかの方法。
【請求項１０４】
各捕獲化合物が捕獲化合物を固体支持体上の異なる位置に整列させるための選別官能基をさらに含む、請求項９９〜１０３の何れかの方法。
【請求項１０５】
捕獲化合物がタンパク質と共有結合する反応性官能基、および表面またはその上にある分子と結合することによって、捕獲化合物を固体支持体上に整列させることを可能にする選別官能基を含む、請求項９９〜１０４の何れかの方法。
【請求項１０６】
表現型が疾病表現型および健常表現型である、請求項９９〜１０５の何れかの方法。
【請求項１０７】
細胞の疾病表現型が腫瘍であり、かつ、健常表現型が非腫瘍である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
接触ステップを水性媒体中で行い、かつ、生体分子が親水性である、請求項８３〜１０７の何れかの方法。
【請求項１０９】
接触ステップを疎水性媒体中で行い、かつ、生体分子が疎水性である、請求項８３〜１０７の何れかの方法。
【請求項１１０】
同定または検出を生体分子-捕獲化合物複合体の質量スペクトル分析によって行う、請求項８３〜１０９の何れかの方法。
【請求項１１１】
質量分析計の形式がマトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型(MALDI-TOF)質量分析計である、請求項１１０の方法。
【請求項１１２】
生体分子にはタンパク質が含まれる、請求項８３〜１１１の何れかの方法。
【請求項１１３】
結合した生体分子の質量スペクトル分析が
(i)生体分子-捕獲剤複合体にマトリックスを加えること、
(ii)スポット毎のマトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型(MALDI-TOF)質量分析
を含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
一部を除去または切断するための、生体分子-捕獲化合物複合体の化学的または酵素的処理
をさらに含む、請求項８３〜１１３の何れかの方法。
【請求項１１５】
結合した生体分子の質量スペクトル分析が
(i)生体分子-捕獲剤複合体のセットにマトリックスを加えること、および
(ii)生体分子-捕獲剤複合体の各セットの、マトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型(MALDI-TOF)質量分析
を含む、請求項８７、９６、１０２および１０５の何れかの方法。
【請求項１１６】
生体分子を含む組成物が細胞溶解物である、請求項８３〜１１５の何れかの方法。
【請求項１１７】
溶解物が得られた細胞が同調化されているか、またはある代謝状態で凍結されている、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
生体分子の混合物を分析するシステムであって、
請求項８１または請求項８２の捕獲化合物の収集物、
収集物を用いる生体分子の分析を制御および行うための指令がプログラムされたコンピューター、
質量分析計、および
質量分析計によって得られたデータの分析のためのソフトウェア
を含むシステム。
【請求項１１９】
自動化システムである、請求項１１８に記載のシステム。
【請求項１２０】
液体クロマトグラフィー装置をさらに含む、請求項１１３または請求項１１４に記載のシステム。
【請求項１２１】
請求項８２〜８５および９１、９７および１０５の何れかの方法によって得られた質量分析データを処理する方法であって、
(a)あらゆるバックグラウンドも差し引くこと、
(b)ノイズを減少させること、
(c)分子量を較正すること、および
(d)ピークをリファインすること
を含む方法。
【請求項１２２】
ステップ(d)がピーク積分を含む、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２３】
(e)処理したデータを既存のタンパク質データベースまたはオープンリーディングフレームを含むDNAデータベースと比較してタンパク質が既知のものであるかどうかを調べること、および
(f)タンパク質が既知である場合には、修飾を同定すること
をさらに含む、請求項１２１または請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
健常および病気の個体の組織による、あるいは種々の生理学的または発達段階による、あるいは組織の種々の部分によるデータを比較すること
をさらに含む、請求項１２１〜１２３の何れかの方法。
【請求項１２５】
分析が直交飛行時間型(O-TOF)質量分析である、請求項８７、９６、１０２および１１０の何れかの方法。
【請求項１２６】
分析がエレクトロスプレー(ES)質量分析である、請求項８７、９６、１０２および１１０の何れかの方法。
【請求項１２７】
生体分子相互作用を分析する方法であって、
a)生体分子の混合物を、請求項８１または請求項８２の捕獲化合物の収集物と接触させて化合物-生体分子複合体を形成させること、
(ここで、中心コアは捕獲化合物に結合した生体分子の質量スペクトル分析の前またはその間に切断できない部分であり、かつ
複合体はマトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型(MALDI-TOF)質量分析条件に対して安定である)、
b)捕獲化合物-生体分子複合体を、生体分子と小分子試験化合物の混合物からなる群より選択される化合物を含む混合物と接触させること(ここで、混合物中の化合物は複合体中の生体分子に結合する)、
c)ステップb)の前または後に、捕獲化合物の各セットの選別基を介して、捕獲化合物を固体支持体上に固定化すること、
d)結合した化合物を質量分析計によって分析すること
を含む方法。
【請求項１２８】
小分子試験化合物が候補薬であり、かつ、有機小分子、ペプチド、ペプチドミメティックス、アンチセンス分子またはdsRNA、抗体、抗体の断片および組換えまたは合成抗体およびその断片からなる群より選択され、そして
方法が生体分子に結合する候補薬を同定するための方法である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
ステップa)で捕獲化合物-生体分子複合体を、生体分子の混合物と接触させて生体分子複合体の構成要素または生化学的経路を同定する、請求項１２７または請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
生体分子がタンパク質である、請求項１２７〜１２９の何れかの方法。
【請求項１３１】
生体分子の分析の方法であって、
a)捕獲化合物のセットを含む複数の、収集物である捕獲化合物と、生体分子を含む組成物とを接触させること、ここで、各捕獲化合物のセットが、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択された部分X; 捕獲化合物が、選択性部分が存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と結合するようＸによる結合の選択性を高める部分Y；部分Ｑ、ここで、各セットが異なるＱを含み、Ｑは各セットの分離を可能とする；ならびにX、YおよびＱを提示するための部分Zを含む、
b)捕獲した生体分子を化学的または酵素学的処理により消化すること、
c)捕獲した化合物の各セットを選別部分Ｑに基づき分離すること、および
d)捕獲化合物の各セットを分析し、該生体分子を同定すること
を含む、該方法。
【請求項１３２】
生体分子の分析の方法であって、
a)収集物である捕獲化合物と、生体分子を含む組成物とを接触させること、ここで、各捕獲化合物が、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択された部分X; 捕獲化合物が、選択性部分が存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と結合するようＸによる結合の選択性を高める部分Y；部分Ｑ、ここでＱは選別を可能とする；ならびにX、YおよびＱを提示するための部分Zを含む、
b)捕獲した化合物の各セットを選別部分Ｑに基づき分離すること、
c)捕獲した生体分子を化学的または酵素学的処理により消化すること、および
d)捕獲化合物の各セットを分析し、該生体分子を同定すること
を含む該方法。
【請求項１３３】
捕獲化合物が、化合物を固体支持体上に整列させるための選別官能基を含み、
接触ステップの前、その間または後に捕獲化合物を固体支持体上に整列させることをさらに含む方法であって、
得られる生体分子-捕獲化合物複合体が固体支持体上の別々のスポットにある、
請求項８３〜１３２の何れかの方法。
【請求項１３４】
結合した生体分子の質量スペクトル分析が
(i)生体分子-捕獲剤複合体にマトリックスを加えること、
(ii)スポット毎のマトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型(MALDI-TOF)質量分析
を含む、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
化合物の各セットが単一の位置に整列させられる、請求項８１または請求項８２の化合物の収集物を含む固体支持体。
【請求項１３６】
アレイがアドレス可能なアレイである、請求項１３５の固体支持体。
【請求項１３７】
Zが次式
(S1)tM(R15)a(S2)bL、
｛式中、S1およびS2はスペーサー部分であり、
ｔおよびｂは各々独立に0または1であり、
aは0〜4の整数であり、
Mは3以上の結合点を含む中心部分であり、
各R15はY2R18から独立に選択される一価の基であり、
各Y2は以下の基：直接結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、＞C(R17)2、C(R17)＝C(R17)、＞C＝C(R23)(R24)、＞C(R23)(R24)、C≡C、O、＞S(A)u、＞P(D)v(R17)、＞P(D)v(ER17)、＞N(R17)、＞N(COR17)、＞N+(R23)(R24)、＞Si(R17)2および＞C(E)；(ここで、uは0、1または2であり、vは0、1、2または3であり、AはOまたはNR17であり、DはSまたはOであり、かつ、EはS、OまたはNR17であり、その基はどの順序で組み合わせてもよい)のいずれかの組み合わせを独立に含む二価の基であり、
R17およびR18は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、SiR27R28R25、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20からなる群より選択され、
R19およびR20は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
R23およびR24は以下の(i)または(ii)；
(i)R23およびR24は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、または
(ii)R23およびR24はともにアルキレン、アルケニレンまたはシクロアルキレンを形成する
から選択され、
R25、R27およびR28は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20から選択される一価の基であり、
R15、R17、R18、R19、R20、R23、R24、R25、R27およびR28は、Z2から各々独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、Z2はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、S(O)hR35(ここで、hは0、１または2である)、NR35R36、COOR35、COR35、CONR35R36、OC(O)NR35R36、N(R35)C(O)R36、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、 ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシアリール、ハロ、シュードハロ、ハロアルキルおよびカルボキサミドから選択され、
R35およびR36は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノおよびアリールアミノの中から選択され、かつ
Lは化合物の質量スペクトル分析の前またはその間に切断可能な基である｝
を有する、請求項１〜２５および３１〜３３の何れかの方法。
【請求項１３８】
生体分子の混合物において薬物の非標的生体分子を同定する方法であって、
生体分子の混合物を、請求項１の捕獲化合物の収集物と相互作用させること、および
捕獲した生体分子を分析し、薬物の非標的物を同定すること、.
を含む該方法。
【請求項１３９】
Xが光活性化可能な基である、請求項１〜８０および８３〜１３８の何れかの方法。
【請求項１４０】
捕獲化合物が、光活性化可能な基の活性化前に生体分子混合物と相互作用する、請求項１３９の方法。
【請求項１４１】
光活性化可能な基がアリールアジドである、請求項１３９または請求項１４０の方法。
【請求項１４２】
光活性化可能な基がフェニルアジドである、請求項１３９〜１４１の何れかの方法。
【請求項１４３】
薬物を含む捕獲化合物を、生体分子を含むサンプルと接触させ、該サンプル中の生体分子の捕獲すること、
その捕獲した生体分子を単離し、同定すること、および
捕獲した生体分子との結合相互作用を取り除くか変化させる薬物を再設計すること
を含む、方法。
【請求項１４４】
捕獲した生体分子の機能を同定することを更に含む請求項１４３の方法。
【請求項１４５】
結合の変化が結合の増大である、請求項１４３〜１４４の何れかの方法。
【請求項１４６】
結合の変化が結合の減少である、請求項１４３〜１４４の何れかの方法。
【請求項１４７】
結合が変化した生体分子が非標的生体分子である、請求項１４３〜１４６の何れかの方法。
【請求項１４８】
生体分子にはタンパク質が含まれる、請求項１４３〜１４７の何れかの方法。
【請求項１４９】
サンプルには体組織または体液が含まれる、請求項１４３〜１４８の何れかの方法。
【請求項１５０】
捕獲化合物が、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択された部分X、薬物である部分Y、部分Ｑ、ここでＱは選別を可能とする；ならびにX、YおよびＱを提示するための部分Zを含み、
ここで、Xには、生体分子との接触後の活性化が潜在的に必要であり、それによって、該生体分子と反応し得る、
請求項１４３〜１４９の何れかの方法。
【請求項１５１】
サンプルが捕獲化合物の収集物と接触する、請求項１４３〜１５０の何れかの方法。
【請求項１５２】
化合物がアジド、ジアジリン、または活性化後、生体分子のヒドロキシ、アミノ、チオールまたはカルボキシ基と反応する基を含み、請求項１４３〜１５１の何れかの方法。
【請求項１５３】
捕獲化合物に連結した再設計薬物を用い、方法を繰り返し、更にその修飾を行う、請求項１４３〜１５２の方法。
【請求項１５４】
捕獲化合物が複数部位で薬物と結合する、請求項１４３〜１５３の何れかの方法。
【請求項１５５】
捕獲したタンパク質が、薬物である標的タンパク質である、請求項１４３〜１５４の何れかの方法。
【請求項１５６】
捕獲タンパク質が、非薬物である標的タンパク質である、請求項１４３〜１５４の何れかの方法。
【請求項１５７】
サンプルとの平衡においてタンパク質と薬物との相互作用による条件下で接触ステップを行う、請求項１４３〜１５６の何れかの方法。
【請求項１５８】
平衡後、混合物を処理し、捕獲剤とタンパク質との間に共有結合を形成する、請求項１５７の方法。
【請求項１５９】
処理に、捕獲化合物の活性化が含まれ、ここで、該捕獲化合物には、活性化前の不活性反応基が含まれている、請求項１５８の方法。
【請求項１６０】
捕獲化合物の濃度が複数の種々の反応によって変わる、請求項１４３〜１５９の何れかの方法。
【請求項１６１】
Kd値が決定されている、請求項１６０の方法。
【請求項１６２】
生体分子の構造決定または同定を質量スペクトル分析により行う、請求項１４３〜１６１の何れかの方法。
【請求項１６３】
質量分析計形式がマトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)、連続またはパルスエレクトロスプレー(ES)イオン化、イオンスプレー、サーモスプレーおよびマッシブクラスター衝撃質量分析計から選択される、請求項１６２の方法。
【請求項１６４】
検出形式が直線型飛行時間型(TOF)、反射飛行時間型、シングル四重極、多重四重極、シングル磁場型、多重磁場型、フーリエ変換、イオンサイクロトン共鳴(ICR)、またはイオントラップである、請求項１６３の方法。
【請求項１６５】
生体分子の機能を、コンピューター内、インビトロ、またはインビボの方法により決定する、請求項１４３〜１６４の何れかの方法。
【請求項１６６】
生体分子の機能を、配列アライメント、薬理作用団、相同モデルおよびタンパク質モチーフ相関、肝臓ミドロソーム代謝経路、cDNA-発現した酵素、酵母経路に対するシグナル経路およびバック-マッピング、取り出したタンパク質の刺激およびタンパク質/タンパク質相互作用、天然の多形性、ノックアウト/ノックイン、フローサイトメトリー、薬物の治療活性、または予測遺伝子型決定および予測表現型決定により決定する、請求項１６５の方法。
【請求項１６７】
薬物の再設計により、第一の薬物と比較すると、副作用がより少ないか、治療指数が増大する第二の薬物を生ずる、請求項１４３〜１６６の何れかの方法。
【請求項１６８】
薬物がトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、メトトレキサート、アトルバスタチン、セレコキシブ、レフェコキシブおよびセリバスタチンから選択される、請求項１４３〜１６７の何れかの方法。
【請求項１６９】
化合物が活性化エステル基、アルキル化剤、活性化ハロゲン化物または活性化偽ハロゲン化物を含む、請求項１５２の方法。
【請求項１７０】
処理にpHの変化が含まれる、請求項１５８の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む方法:
i) 生体分子を含むサンプルと捕獲化合物を接触させ、サンプル中の生体分子の捕獲を行うこと、ここで、捕獲化合物は以下の式を有する:
【化１】
Xは、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように、生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択され、
Yは、選択性部分Yが存在する場合に存在しない場合よりも少ない生体分子と捕獲化合物が結合するように、Xによる結合の選択性を高めるように選択した医薬薬物、薬物の断片、薬物中間体、薬物代謝物またはプロドラッグであり、
Ｑは選別官能基であり、
ｍは１から１００の整数であり、
ｎは１から１００の整数である、および
ii) 捕獲した生体分子を単離し同定すること。
【請求項２】
Xは、生体分子との接触後に活性化が必要となる、生体分子と反応し得る潜在的反応基である、請求項１の方法。
【請求項３】
捕獲化合物の部分Xが、アジド、ジアジリン、または活性化後に、生体分子と反応する基を含む、請求項１−２の何れかの方法。
【請求項４】
各々のXが、活性エステル、活性ハロ部分、アミノ酸側鎖-特異的官能基、生体分子表面に結合する特定ペプチド、α-ハロエーテル、α-ハロカルボニル基、マレイミド、金属錯体、エクスポキシド、イソチオシアネートからなる群から選択される、請求項１−２の何れかの方法。
【請求項５】
生体分子はタンパク質を含む、請求項１−４の何れかの方法。
【請求項６】
サンプルとの平衡においてタンパク質と捕獲化合物の部分Yとが相互作用する条件下で接触ステップを行う、請求項５の方法。
【請求項７】
平衡後、混合物を処理し、捕獲化合物とタンパク質との間に共有結合を形成する、請求項６の方法。
【請求項８】
処理は、光による活性化を含む、請求項７の方法。
【請求項９】
処理は、pHの変化を含む、請求項７の方法。
【請求項１０】
捕獲化合物の濃度が、複数の種々の反応物において変化する、請求項１−９の何れかの方法。
【請求項１１】
Kd値が決定されている、請求項１−１０の何れかの方法。
【請求項１２】
サンプル中におけるタンパク質と捕獲化合物の部分Yとの相互作用が動力学的にコントロールされている条件下で接触ステップを行う、請求項５の方法。
【請求項１３】
薬物が、該薬物分子上の種々の結合点を介し異なる向きで部分Zに連結する、請求項１−１２の何れかの方法。
【請求項１４】
捕獲した生体分子との結合相互作用を取り除くか変化させる薬物を再設計することを更に含む、請求項１−１３の何れかの方法。
【請求項１５】
捕獲化合物に連結した再設計薬物を用い、方法を繰り返し、更にその修飾を行う、請求項１４の方法。
【請求項１６】
サンプルを、捕獲化合物の収集物と接触させる、請求項１−１５の何れかの方法。
【請求項１７】
捕獲した生体分子を、質量スペクトル分析により検出するかまたは同定することを更に含む、請求項１−１６の何れかの方法。
【請求項１８】
質量分析計形式が、マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)、連続またはパルスエレクトロスプレー(ES)イオン化、イオンスプレー、サーモスプレーおよびマッシブクラスター衝撃質量分析計から選択される、請求項１７の方法。
【請求項１９】
検出形式が、直線型飛行時間型(TOF)、反射飛行時間型、シングル四重極、多重四重極、シングル磁場型、多重磁場型、フーリエ変換、イオンサイクロトン共鳴(ICR)、またはイオントラップである、請求項１８の方法。
【請求項２０】
捕獲した生体分子の機能を同定することを更に含む、請求項１−１９の方法。
【請求項２１】
生体分子の機能を、配列アライメント、薬理作用団、相同モデルおよびタンパク質モチーフ相関、肝臓ミドロソーム代謝経路、cDNA-発現した酵素、酵母経路に対するシグナル経路およびバック-マッピング、取り出したタンパク質の刺激およびタンパク質/タンパク質相互作用、天然の多形性、ノックアウト/ノックイン、フローサイトメトリー、薬物の治療活性、または予測遺伝子型決定および予測表現型決定により決定する、請求項２０の方法。
【請求項２２】
サンプルは、生物学的サンプルである、体組織または体液または細胞ライゼートを含む、請求項１−２１の何れかの方法。
【請求項２３】
結合が変化している捕獲した生体分子が、薬物の標的タンパク質である、請求項１４の方法。
【請求項２４】
結合が変化した捕獲した生体分子が、薬物の非標的タンパク質である、請求項１４の方法。
【請求項２５】
薬物の再設計により、第一の薬物と比較して、副作用がより少ないか、治療指数が増大する第二の薬物を作成する、請求項１４−２４の何れかの方法。
【請求項２６】
Xが光活性化可能な基である、請求項１−２５の何れかの方法。
【請求項２７】
Xが図１６に列挙のものから選択されるか、またはXが
【化２】
である、請求項１−２６の何れかの方法。
【請求項２８】
Yが図１７に示される薬物または薬物中間体／断片から選択される、請求項１−２７の方法。
【請求項２９】
部分Yがトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、メトトレキサート、アトルバスタチン、セレコキシブ、レフェコキシブおよびセリバスタチンから選択される、請求項１−２７の何れかの方法。
【請求項３０】
Qは塩基相補的な一本鎖核酸分子または類似体と安定なハイブリッドを形成するために十分な長さ「j」の一本鎖部分を含む、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体である、請求項１−２９の何れかの方法。
【請求項３１】
Qは次式N1sBiN2u、
｛式中、N1、BおよびN2はそれぞれｓ、ｉおよびu個のメンバーを含む、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体であり、
Bは少なくとも2個の塩基を含む、配列並べ替え領域であり、かつ
s、iおよびuの合計が少なくとも5である｝
を有する、請求項１−３０の何れかの方法。
【請求項３２】
Bは一本鎖DNAまたはRNAであり、配列並べ替えの数は4iと等しく、そしてiは約2から約25である、請求項３１の方法。
【請求項３３】
iが約3から約5、6、7または8である、請求項３１または３２の方法。
【請求項３４】
Qがビオチンである、請求項１−３３の何れかの方法。
【請求項３５】
Zが、捕獲化合物と結合した生体分子を質量スペクトル分析の前またはその間に切断することができる部分である、請求項１−３４の何れかの方法。
【請求項３６】
Zが、捕獲化合物と結合した生体分子の質量スペクトル分析の前またはその間に切断できない部分である、請求項１−３４の何れかの方法。
【請求項３７】
Zが、光切断可能な、酸切断可能な、アルカリ切断可能な、酸化的に切断可能なまたは還元的に切断可能な基である、請求項１−３５の何れかの方法。
【請求項３８】
Zが次式
(S1)tM(R15)a(S2)b、
｛式中、S1およびS2はスペーサー部分であり、
ｔおよびｂは各々独立に0または1であり、
aは0〜4の整数であり、
Mは3以上の結合点を含む中心部分であり、
各R15はY2R18から独立に選択される一価の基であり、
各Y2は以下の基：直接結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、＞C(R17)2、C(R17)＝C(R17)、＞C＝C(R23)(R24)、＞C(R23)(R24)、C≡C、O、＞S(A)u、＞P(D)v(R17)、＞P(D)v(ER17)、＞N(R17)、＞N(COR17)、＞N+(R23)(R24)、＞Si(R17)2および＞C(E)；(ここで、uは0、1または2であり、vは0、1、2または3であり、AはOまたはNR17であり、DはSまたはOであり、かつ、EはS、OまたはNR17であり、その基はどの順序で組み合わせてもよい)のいずれかの組み合わせを独立に含む二価の基であり、
R17およびR18は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、SiR27R28R25、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20からなる群より選択され、
R19およびR20は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
R23およびR24は以下の(i)または(ii)；
(i)R23およびR24は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、または
(ii)R23およびR24はともにアルキレン、アルケニレンまたはシクロアルキレンを形成する
から選択され、
R25、R27およびR28は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20から選択される一価の基であり、
R15、R17、R18、R19、R20、R23、R24、R25、R27およびR28は、Z2から各々独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、Z2はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、S(O)hR35(ここで、hは0、１または2である)、NR35R36、COOR35、COR35、CONR35R36、OC(O)NR35R36、N(R35)C(O)R36、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、 ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシアリール、ハロ、シュードハロ、ハロアルキルおよびカルボキサミドから選択され、
R35およびR36は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノおよびアリールアミノの中から選択される｝
を有する、請求項１−３４および３６の何れかの方法。
【請求項３９】
Zが次式
(S1)tM(R15)a(S2)bL、
｛式中、S1およびS2はスペーサー部分であり、
ｔおよびｂは各々独立に0または1であり、
aは0〜4の整数であり、
Mは3以上の結合点を含む中心部分であり、
各R15はY2R18から独立に選択される一価の基であり、
各Y2は以下の基：直接結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、＞C(R17)2、C(R17)＝C(R17)、＞C＝C(R23)(R24)、＞C(R23)(R24)、C≡C、O、＞S(A)u、＞P(D)v(R17)、＞P(D)v(ER17)、＞N(R17)、＞N(COR17)、＞N+(R23)(R24)、＞Si(R17)2および＞C(E)；(ここで、uは0、1または2であり、vは0、1、2または3であり、AはOまたはNR17であり、DはSまたはOであり、かつ、EはS、OまたはNR17であり、その基はどの順序で組み合わせてもよい)のいずれかの組み合わせを独立に含む二価の基であり、
R17およびR18は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、SiR27R28R25、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20からなる群より選択され、
R19およびR20は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
R23およびR24は以下の(i)または(ii)；
(i)R23およびR24は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、または
(ii)R23およびR24はともにアルキレン、アルケニレンまたはシクロアルキレンを形成する
から選択され、
R25、R27およびR28は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20から選択される一価の基であり、
R15、R17、R18、R19、R20、R23、R24、R25、R27およびR28は、Z2から各々独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、Z2はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、S(O)hR35(ここで、hは0、１または2である)、NR35R36、COOR35、COR35、CONR35R36、OC(O)NR35R36、N(R35)C(O)R36、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、 ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシアリール、ハロ、シュードハロ、ハロアルキルおよびカルボキサミドから選択され、
R35およびR36は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノおよびアリールアミノの中から選択され、かつ
Lは化合物の質量スペクトル分析の前またはその間に切断可能な基である｝
を有する、請求項１−３５および３７の何れかの方法。
【請求項４０】
捕獲化合物が、捕獲化合物の溶解性に影響を及ぼす溶解性官能基Wをさらに含む、請求項１−３９の何れかの方法。
【請求項４１】
捕獲化合物が、発光、蛍光、化学発光または比色特性を供与する官能基を含有するZを含む、請求項１−４０の何れかの方法。
【請求項４２】
捕獲化合物のセットを含む、複数の捕獲化合物を含む、捕獲化合物の収集物、ここで、各捕獲化合物のセットは、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように、生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択された部分X; 選択性部分が存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と捕獲化合物が結合するように、Ｘによる結合の選択性を高める部分Y；ならびにXおよびYを提示する部分Zとを含み、ここで、該部分Ｚは以下の通りであり、
【化３】
ここで、R15は、H、OH、OR51、SH、SR51、NH2、NHR51、N(R51)2、F、Cl、Br、I、SO3H、PO24、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2またはC(CH3)3である; ここでR51は、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルケニル、直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、直鎖または分枝鎖アラルキル、直鎖または分枝鎖アラルケニル、直鎖または分枝鎖アラルキニル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルキル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルケニル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルキニル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルキル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルケニル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルキニル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルケニルまたは直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキニルであり、
zは1から4の整数であり、
n1、n2、n3は0から4であるが、但し、n1、n2およびn3のすべて同時に0となることはなく、そして
捕獲化合物の各セットが更に部分Ｚ上に部分Ｑを含み、それによって、各セットは異なるＱを含む、ここでＱは各セットを分離することができる。
【請求項４３】
タンパク質配座異性体を分離する方法であって、
生体分子を含む組成物を、請求項４２の捕獲化合物の収集物と接触させること、
収集物のメンバーを分離すること、および
結合したタンパク質を混合物から同定し、これにより各配座異性体が収集物のメンバーに対して異なる結合特異性を有すること
を含む方法。
【請求項４４】
表現型特異的生体分子を同定する方法であって、
所定の表現型によって細胞を単一の対象から選別して少なくとも2つの分離した細胞セットを作製すること、
選別された細胞の各セット由来の生体分子の混合物を、請求項４２の捕獲化合物の収集物と接触させること、および
各セット由来の生体分子の結合パターンを比較して、各セットで異なる生体分子を同定し、それによって表現型特異的生体分子を同定すること
を含む方法。
【請求項４５】
生体分子相互作用を分析する方法であって、
a)生体分子の混合物を、請求項４２の捕獲化合物の収集物と接触させて化合物-生体分子複合体を形成させること、
ここで、中心コアは捕獲化合物に結合した生体分子の質量スペクトル分析の前またはその間に切断できない部分であり、かつ
複合体はマトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型(MALDI-TOF)質量分析条件に対して安定である、
b)捕獲化合物-生体分子複合体を、生体分子および／または小分子の混合物からなる群より選択される化合物を含む混合物と接触させること(ここで、該混合物中の化合物は親和性により複合体中の生体分子に結合する)、
c)ステップb)の前または後に、捕獲化合物の各セットの選別基を介して、捕獲化合物を固体支持体上に固定化すること、
d)結合した化合物を質量分析計によって分析すること
を含む、該方法。
【請求項４６】
生体分子の分析の方法であって、
a)捕獲化合物のセットを含む複数の、収集物である捕獲化合物と、生体分子を含む組成物とを接触させること、ここで、各セットが、式:
【化４】
の捕獲化合物を含み、
ここで、
Xは、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択され、
Yは、選択性部分が存在する場合に存在しない場合よりも少ない生体分子と捕獲化合物が結合するように、Ｘによる結合の選択性を高める部分であり、
Qは、各セットが異なるＱを含むようなものであり、ここで、Ｑは各セットの分離を可能とし、
ｍは１から１００の整数であり、そして
ｎは１から１００の整数である、
b)捕獲した生体分子を化学的または酵素学的処理により消化すること、
c)捕獲した化合物の各セットを部分Ｑに基づき分離すること、および
d)捕獲化合物の各セットを分析し、該生体分子を同定すること
を含む、該方法。
【請求項４７】
生体分子の分析の方法であって、
a)捕獲化合物のセットを含む、捕獲化合物の収集物と、生体分子を含む組成物とを接触させること、ここで、各セットが、式:
【化５】
の捕獲化合物を含み、
ここで、
Xは、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択され、
Yは、捕獲化合物が、選択性部分が存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と結合するようＸによる結合の選択性を高める部分であり、かつ、Yは、医薬薬物、薬物の断片、薬物中間体、薬物代謝物またはプロドラッグから選択され、
Qは、各セットが異なるＱを含むようなものであり、ここで、Ｑは各セットの分離を可能とし、
ｍは１から１００の整数であり、そして
ｎは１から１００の整数である、
b)捕獲した化合物の各セットを選別部分Ｑに基づき分離すること、
c)捕獲した生体分子を化学的または酵素学的処理により消化すること、および
d)捕獲化合物の各セットを分析し、該生体分子を同定すること
を含む、該方法。
【請求項４８】
同定または検出を質量スペクトル分析によって行う、請求項４３−４７の何れかの方法。
【請求項４９】
生体分子の混合物中の薬物標的および薬物非標的生体分子を同定する方法であって、
i)捕獲化合物を、生体分子を含むサンプルと接触させ、サンプル中の生体分子の捕獲を行うこと、ここで、捕獲化合物は以下の式を有する:
【化６】
Xは、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択され、
部分Yは、捕獲化合物が、選択性部分Yが存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と結合するようXによる結合の選択性を高め、
Ｑは選別官能基であり、
ｍは１から１００の整数であり、
ｎは１から１００の整数である、および
ii)捕獲した生体分子を分析し、薬物標的および薬物非標的を同定すること
を含む、該方法。
【請求項５０】
部分Yが、捕獲化合物が、選択性部分Yが存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と結合するようXによる結合の選択性を高めるように選択された、酵素基質または阻害剤、補因子、受容体リガンド、遷移状態類似体、ペプチドである、請求項４９の方法。
【請求項５１】
Yは図１７および２１に列挙の群から選択される、請求項４３−５０何れかの方法。
【請求項１】
生体分子の混合物中の薬物の非標的生体分子を同定する方法であって、生体分子の混合物と捕獲化合物の収集物とを接触させることを含む該方法、ここで、該収集物は、捕獲化合物のセットを含む複数の捕獲化合物を含有しており、捕獲化合物の各セットが、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択された部分X、捕獲化合物が、選択性部分が存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と結合するようXによる結合の選択性を高める部分Y、ならびにXおよびYを提示する部分Zとを含む。
【請求項２】
生体分子の混合物中の薬物の非標的生体分子を同定する方法であって、
生体分子の混合物と捕獲化合物とを接触させること、ここで、
該捕獲化合物が、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択された部分X、捕獲化合物が、選択性部分が存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と結合するようXによる結合の選択性を高める部分Y、ならびにXおよびYを提示する部分Zとを含む；および
捕獲した生体分子を分析し、薬物の非標的物を同定すること、
を含む、該方法。
【請求項３】
捕獲化合物の各セットが更に部分Ｚ上に部分Ｑを含み、それによって、各セットは異なるＱを含む、ここでＱは各セットを分離する、請求項１の方法。
【請求項４】
部分Ｙが医薬品、薬物の断片、薬物代謝産物またはプロドラッグである、請求項１−３の何れかの方法。
【請求項５】
部分Ｙが、Ｚ部分の種々の連結点を介し異なる向きで該部分に連結する、請求項１−４の何れかの方法。
【請求項６】
生体分子がタンパク質である、請求項１−５の方法。
【請求項７】
生体分子が受容体である、請求項１−６の何れかの方法。
【請求項８】
(なし)
【請求項９】
生体分子が酵素である、請求項１−８の何れかの方法。
【請求項１０】
Ｑが、固体支持体上で、その表面またはその上にある分子と結合することによって捕獲化合物を整列させることによって分離を可能にする、請求項３−９の何れかの方法。
【請求項１１】
捕獲化合物のセットが少なくとも１０種の異なる捕獲化合物を含む、請求項１、３−１０の何れかの方法。
【請求項１２】
捕獲化合物のセットが少なくとも５０種の異なる捕獲化合物を含む、請求項１、３−１０の方法。
【請求項１３】
捕獲化合物のセットが少なくとも１００種の異なる捕獲化合物を含む、請求項１、３−１０の何れかの方法。
【請求項１４】
Ｑが、固体支持体上のアドレス可能な位置に整列させるための化学基である、請求項３−１３の何れかの方法。
【請求項１５】
構成要素である捕獲化合物が次式
【化１】
Q-Z-(X)mおよびQ-Z-(Y)n；
｛Zは捕獲化合物と結合した生体分子を質量スペクトル分析の前またはその間に切断することができる部分であり、
mは1〜100の整数であり、かつ
nは1〜100の整数である｝
を有する化合物からなる群より選択される、請求項３−１４の何れかの方法。請求項１〜１０の何れかの収集物。
【請求項１６】
構成要素である捕獲化合物が次式
【化２】
QZXおよびQ-Z-Y
の化合物からなる群より選択される、請求項１５の方法。
【請求項１７】
捕獲化合物が次式
【化３】
Q-Z-(X)mおよびQ-Z-(Y)n；
｛Zは捕獲化合物と結合した生体分子を質量スペクトル分析の前またはその間に切断されない部分であり、
mは1〜100の整数であり、かつ
nは1〜100の整数である｝
を有する化合物からなる群より選択される、請求項３−１６の何れかの方法。
【請求項１８】
構成要素である捕獲化合物が次式
【化４】
Q-Z-(X)mおよびQ-Z-(Y)n；
｛mは1〜100の整数であり、
nは1〜100の整数であり、かつ
Qは塩基相補的な一本鎖核酸分子または類似体と安定なハイブリッドを形成するために十分な長さ「j」の一本鎖部分を含む、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体である｝
を有する化合物からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
構成要素である捕獲化合物が
【化５】
｛mは1〜100の整数であり、
nは1〜100の整数である｝
からなる群より選択される、請求項３〜１８の何れかの方法。
【請求項２０】
構成要素である捕獲化合物が次式
【化６】
Q-Z-XおよびQ-Z-Y
｛Qは塩基相補的な一本鎖核酸分子または類似体と安定なハイブリッドを形成するために十分な長さ「j」の一本鎖部分を含む、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体である｝
の化合物からなる群より選択される、請求項３〜１９の何れかの方法。
【請求項２１】
Qが塩基相補的な一本鎖核酸分子または類似体と安定なハイブリッドを形成するために十分な長さの一本鎖部分を含む、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体である、請求項３〜２０の何れかの方法。
【請求項２２】
Qが次式N1sBiN2u、
｛式中、N1、BおよびN2はそれぞれｓ、ｔおよびu個のメンバーを含む、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体であり、
Bは少なくとも2個の塩基を含む、配列並べ替え領域であり、かつ
s、iおよびuの合計が少なくとも5である｝
を有する、請求項３〜２１の何れかの方法。
【請求項２３】
s、iおよびuの合計が約5から約50までである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
N1、BおよびN2の各メンバーがデオキシリボ核酸、リボ核酸、タンパク質核酸およびその類似体の単量体構築ブロックの中から独立に選択される、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Zが光切断可能な、酸切断可能な、アルカリ切断可能な、酸化的に切断可能なまたは還元的に切断可能な基である、請求項１〜２４の何れかの方法。
【請求項２６】
Zが不溶性支持体を含んでなり、それにX、YおよびQ各々が直接またはリンカーを介してのいずれかで結合している、請求項１〜２５の何れかの方法。
【請求項２７】
不溶性支持体がビーズ、キャピラリー、プレート、メンブラン、ウエハー、コーム、ピン、ピンを備えたウエハー、ピットまたはナノリットルウェルのアレイ、および別々の位置でサンプルを受容するかそれと結合する平坦な表面からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
支持体がシリコン、シリカゲル、ガラス、ナイロン、ワング(Wang)樹脂、メリフィールド(Merrifield)樹脂、エピクロロヒドリンと架橋しているデキストラン、アガロース、セルロース、磁性ビーズ、ダイナビーズ(Dynaビーズ)、金属表面またはプラスチック材料を含む、請求項２６または請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Zがポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレンもしくはテフロン(登録商標)を含む疎水性ビーズ、またはセルロース、エピクロロヒドリンと架橋しているデキストラン、アガロース、ポリアクリルアミド、シリカゲルおよび制御された細孔性ガラスを含む親水性ビーズを含む、請求項２６〜２８の何れかの方法。
【請求項３０】
Z部分がスペーサー基S1および/またはS2、ならびに切断可能な結合を含み、S1および/またはS2部分は不溶性支持体に連結されており、かつ、切断可能な結合は、存在する場合にはS2に、そうでない場合には不溶性支持体に連結されている、請求項２６〜２９の何れかの方法。
【請求項３１】
Zが少なくとも三価部分であり、かつ、直鎖または分枝鎖アルキレン、直鎖または分枝鎖アルケニレン、直鎖または分枝鎖アルキニレン、直鎖または分枝鎖アルキレンオキシ、直鎖または分枝鎖アルキレンチオ、直鎖または分枝鎖アルキレンカルボニル、直鎖または分枝鎖アルキレンアミノ、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、シクロアルキレンオキシ、シクロアルキレンチオ、シクロアルキレンカルボニル、シクロアルキレンアミノ、ヘテロシクリレン、アリーレン、アリーレンオキシ、アリーレンチオ、アリーレンカルボニル、アリーレンアミノ、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンオキシ、ヘテロアリーレンチオ、ヘテロアリーレンカルボニル、ヘテロアリーレンアミノ、オキシ、チオ、カルボニル、カルボニルオキシ、エステル、アミノ、アミド、ホスフィノ、ホスフィンオキシド、ホスホルアミダート(phosphoramidato)、ホスフィンアミダート(phosphinamidato)、スルホンアミド、スルホニル、スルホキシド、カルバマート(carbamato)、ウレイドおよびこれらの組み合わせから選択され、かつ、非置換であるかまたは各々独立にR15から選択される1個以上の置換基で置換されており、
各R15は独立に直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルケニル、直鎖または分枝鎖アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルケニル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキニル、アリール、直鎖または分枝鎖アリールアルキル、直鎖または分枝鎖アリールアルケニル、直鎖または分枝鎖アリールアルキニル、ヘテロアリール、直鎖または分枝鎖ヘテロアリールアルキル、直鎖または分枝鎖へテロアリールアルケニル、直鎖または分枝鎖へテロアリールアルキニル、ハロ、直鎖または分枝鎖ハロアルキル、シュードハロ、アジド、シアノ、ニトロ、OR60、NR60R61、COOR60、C(O)R60、C(O)NR60R61、S(O)qR60、S(O)qOR60、S(O)qNR60R61、NR60C(O)R61、NR60C(O)NR60R61、NR60S(O)qR60、SiR60R61R62、P(R60)2、P(O)(R60)2、P(OR60)2、P(O)(OR60)2、P(O)(OR60)(R61)およびP(O)NR60R61から選択される一価の基であり、
qは0〜2の整数であり、
R60、R61、R62は各々独立に水素、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルケニル、直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、直鎖または分枝鎖アラルキル、直鎖または分枝鎖アラルケニル、直鎖または分枝鎖アラルキニル、ヘテロアリール、直鎖または分枝鎖へテロアラルキル、直鎖または分枝鎖へテロアラルケニル、直鎖または分枝鎖へテロアラルキニル、ヘテロシクリル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルケニルまたは直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキニルである
(ただし、Zは生体分子の分析の前またはその間に切断することができる)、請求項１〜２５の何れかの方法。
【請求項３２】
Zが少なくとも三価部分であり、かつ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルケニル、直鎖または分枝鎖アルキニル、(C(R15)2)d、O、S、(CH2)d、(CH2)dO、(CH2)dS、＞N(R15)、(S(O)u)、(S(O)2)w、＞C(O)、(C(O))w、(C(S(O)u))w、(C(O)O)w、(C(R15)2)dO、(C(R15)2)dS(O)u、O(C(R15)2)d、S(O)u(C(R15)2)d、(C(R15)2)dO(C(R15)2)d、(C(R15)2)dS(O)u(C(R15)2)d、N(R15)(C(R15)2)d、(C(R15)2)dNR15、(C(R15)2)dN(R15)(C(R15)2)d、-(CH2)dC(O)N(CH2)d-、-(CH2)dC(O)N(CH2)dC(O)N(CH2)d-、(S(R15)(Ou)w、(C(R15)2)d、(C(R15)2)dO(C(R15)2)d、(C(R15)2)d(C(O)O)w(C(R15)2)d)、(C(O)O)w(C(R15)2)d、(C(R15)2)d(C(O)O)w、(C(S)(R15)w、(C(O))w(CR152)d、(CR15)d(C(O))w(CR15)d、(C(R15)2)d(C(O))w、N(R15)(C(R15)2)w、OC(R15)2C(O)、O(R15)2C(O)N(R15)、(C(R15)2)wN(R15)(C(R15)2)w、(C(R15)2)wN)R15)、＞P(O)v(R15)x、＞P(O)u(R15)3、＞P(O)u(C(R15)2)d、＞Si(R15)2およびこれらの基のいずれかの組み合わせから選択され
u、vおよびxは各々独立に0〜５であり、
各dは独立に1〜20または1〜12または1〜6または1〜3の整数であり、
各wは独立に1〜6または1〜3または1〜2から選択される整数である
(ただし、Zは生体分子の分析の前またはその間に切断することができる)、請求項１〜２５および３１の何れかの方法。
【請求項３３】
Zがアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、＞C(R15)2、C(R15)＝C(R15)、＞C＝C(R23)(R24)、＞C(R23)(R24)、C≡C、O、＞S(A)u、＞P(D)v(R15)、＞P(D)v(ER15)、＞Si(R15)2、＞N(R15)、＞N+(R23)(R24)および＞C(E)；(ここで、uは0、1または2であり、vは0、1、2または3であり、AはOまたはNR15であり、DはSまたはOであり、かつ、EはS、OまたはNR15である)、からなる群より選択される基のいずれかの組み合わせを含む三価部分であり、その基はどの順序で組み合わせてもよく、
各R15は水素およびY1R18からなる群より独立に選択される一価の基であり、
各Y1は独立に以下の群：直接結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、＞C(R17)2、C(R17)＝C(R17)、＞C＝C(R23)(R24)、＞C(R23)(R24)、C≡C、O、＞S(A)u、＞P(D)v(R17)、＞P(D)v(ER17)、＞N(R17)、＞N(COR17)、＞N+(R23)(R24)、＞Si(R75)2および＞C(E)；(ここで、uは0、1または2であり、vは0、1、2または3であり、AはOまたはNR17であり、DはSまたはOであり、かつ、EはS、OまたはNR17である)のいずれかの組み合わせを有する二価の基であり、その基はどの順序で組み合わせてもよく、
R17およびR18は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、-SiR27R28R25、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20からなる群より選択され、
R19およびR20は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
R23およびR24は以下の(i)または(ii)；
(i)R23およびR24は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、または
(ii)R23およびR24はともにアルキレン、アルケニレンまたはシクロアルキレンを形成する
から選択され、
R25、R27およびR28は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20から選択される一価の基であり、
R15、R17、R18、R19、R20、R23、R24、R25、R27およびR28は、Z2から各々独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、Z2はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、-S(O)hR35(ここで、hは0、１または2である)、NR35R36、COOR35、COR35、CONR35R36、OC(O)NR35R36、N(R35)C(O)R36、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、 ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシアリール、ハロ、シュードハロ、ハロアルキルおよびカルボキサミドから選択され、
R35およびR36は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノおよびアリールアミノの中から選択される、
(ただし、Zは、当該化合物の質量スペクトル分析を含む分析の前またはその間に切断することができる)、請求項１〜２５および３１〜３２の何れかの方法。
【請求項３４】
Zが次式
(S1)tM(R15)a(S2)bL、
｛式中、S1およびS2はスペーサー部分であり、
ｔおよびｂは各々独立に0または1であり、
aは0〜4の整数であり、
Mは3以上の結合点を含む中心部分であり、
各R15はY2R18から独立に選択される一価の基であり、
各Y2は以下の基：直接結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、＞C(R17)2、C(R17)＝C(R17)、＞C＝C(R23)(R24)、＞C(R23)(R24)、C≡C、O、＞S(A)u、＞P(D)v(R17)、＞P(D)v(ER17)、＞N(R17)、＞N(COR17)、＞N+(R23)(R24)、＞Si(R17)2および＞C(E)；(ここで、uは0、1または2であり、vは0、1、2または3であり、AはOまたはNR17であり、DはSまたはOであり、かつ、EはS、OまたはNR17であり、その基はどの順序で組み合わせてもよい)のいずれかの組み合わせを独立に含む二価の基であり、
R17およびR18は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、SiR27R28R25、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20からなる群より選択され、
R19およびR20は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
R23およびR24は以下の(i)または(ii)；
(i)R23およびR24は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、または
(ii)R23およびR24はともにアルキレン、アルケニレンまたはシクロアルキレンを形成する
から選択され、
R25、R27およびR28は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20から選択される一価の基であり、
R15、R17、R18、R19、R20、R23、R24、R25、R27およびR28は、Z2から各々独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、Z2はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、S(O)hR35(ここで、hは0、１または2である)、NR35R36、COOR35、COR35、CONR35R36、OC(O)NR35R36、N(R35)C(O)R36、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、 ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシアリール、ハロ、シュードハロ、ハロアルキルおよびカルボキサミドから選択され、
R35およびR36は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノおよびアリールアミノの中から選択され、かつ
Lは化合物の質量スペクトル分析の前またはその間に切断可能な基である｝
を有する、請求項１〜２５および３１〜３３の何れかの方法。
【請求項３５】
Mが四価アルキレン、四価フェニレン、四価ビフェニレンまたは四価ヘテロ二官能性トリチル誘導体であり、かつ、非置換であるかまたは各々独立にR15から選択される1〜4個の基で置換されている、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Mが以下の基から水素原子を除いた基：(CH2)r、(CH2O)r、(CH2CH2O)r、(NH(CH2)rC(＝O))s、(NHCH(R52)C(＝O))r、(O(CH)rC(＝O))s、
【化７】
｛式中、rおよびsは各々独立に1〜10の整数であり、R52は天然または非天然αアミノ酸の側鎖であり、zは1〜4の整数であり、かつ、n1、n2およびn3は各々独立に0〜4の整数である｝
から選択される少なくとも三価の基である、請求項３４または請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
S1およびS2が各々独立に(CH2)r、(CH2O)、(CH2CH2O)r、(NH(CH2)rC(＝O))s、(NHCH(R52)C(＝O))s、(O(CH)rC(＝O))s、
【化８】
｛式中、rおよびsは各々独立に1〜10の整数であり、R52は天然または非天然αアミノ酸の側鎖であり、かつ、yは0〜4の整数である｝
から選択される、請求項３４〜３６の何れかの方法。
【請求項３８】
Lがジスルフィド部分、光切断可能な基、酸切断可能な基、アルカリ切断可能な基、酸化的に切断可能な基、または還元的に切断可能な基である、請求項３４〜３７の何れかの方法。
【請求項３９】
Lがトリチルエーテル、オルトニトロ置換されたアリール基、o-ニトロベンジル、フェナシル、ニトロフェニルスルフェニル基である、請求項３４〜３８の何れかの方法。
【請求項４０】
Lが以下の式I、IIまたはIII
【化９】
【化１０】
【化１１】
｛式中、R20はω(4,4'ジメトキシトリチルオキシ)アルキルまたはωヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アリール、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびカルボキシから選択され、
R21は水素、アルキル、アリール、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびカルボキシから選択され、
R22は水素であり、tは0〜3であり、
R50はアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシであり、
X20は水素、アルキルまたはOR20であり、
R1は水素であり、
R2はω-ヒドロキシアルコキシ、ω-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシ)アルコキシ、ω-ヒドロキシアルキルおよびω-(4,4'-ジメトキシトリチルオキシ)アルキルの中から選択され、かつ、非置換であるかまたはアルキルまたはアルコキシ鎖が1以上のアルキル基で置換されており、かつ
cおよびeは各々独立に0〜4である｝
を有する、請求項３４〜３９の何れかの方法。
【請求項４１】
LがSS、OP(＝O)(OR51)NH、pMeoNO2PhCH2、OC(＝O)、および
【化１２】
｛式中R51は直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルケニル、直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、直鎖または分枝鎖アラルキル、直鎖または分枝鎖アラルケニル、直鎖または分枝鎖アラルキニル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルキル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルケニル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルキニル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルキル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルケニル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルキニル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルケニル、あるいは直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキニルであり、かつ
yは0〜4の整数である｝
の中から選択される、請求項３４〜４０の何れかの方法。
【請求項４２】
R15がH、OH、OR51、SH、SR51、NH2、NHR51、N(R51)2、F、Cl、Br、I、SO3H、PO24、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2またはC(CH3)3であり、R51が直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルケニル、直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、直鎖または分枝鎖アラルキル、直鎖または分枝鎖アラルケニル、直鎖または分枝鎖アラルキニル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルキル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルケニル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルキニル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルキル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルケニル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルキニル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルケニル、あるいは直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキニルである、請求項３４〜４１の何れかの方法。
【請求項４３】
各Xが活性エステル、活性ハロ部分、アミノ酸側鎖特異的官能基、酵素の活性部位と結合する試薬、受容体と結合するリガンド、生体分子表面に結合する特異的ペプチド、レクチン、抗体、抗原、ビオチン；ストレプトアビジンからなる群より選択される、請求項１〜４２の何れかの方法。
【請求項４４】
Xがα-ハロエーテル、α-ハロカルボニル基、マレイミド、金属錯体、エクスポキシド、イソチオシアネートまたはリン酸化されたかまたはグリコシル化されたペプチド/タンパク質に対する抗体である、請求項１〜４３の何れかの方法。
【請求項４５】
XがC(＝O)OPhpNO2、C(＝O)OC6F5、C(＝O)O(Nスクシンイミジル)、OCH2I、OCH2Br、OCH2Cl、C(O)CH2I、C(O)CH2BrまたはC(O)CH2Clである、請求項１〜４４の何れかの方法。
【請求項４６】
Ｘが
【化１３】
である、請求項１〜４３の何れかの方法。
【請求項４７】
メンバーである化合物がZに連結された質量改変タグを含む、請求項１〜４６の何れかの方法。
【請求項４８】
メンバーである化合物が質量改変タグを含み、かつ、その質量改変タグがZに連結されているか、またはS2である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４９】
質量改変されたZ部分が次式
(S1)tM(R15)a(S2)bLT
を有し、かつ、
Tは質量改変タグである、
請求項３４〜４８の何れかの方法。
【請求項５０】
質量改変タグが次式X1R10を有する二価の基であり、かつ、以下の(i)〜(vii)：
(i)X1はO、OC(O)(CH2)yC(O)O、NHC(O)、C(O)NH、NHC(O)(CH2)yC(O)O、NHC(S)NH、OP(O-アルキル)O、OSO2O、OC(O)CH2S、S、NHおよび
【化１４】
から選択される二価の基であり、かつ
R10は(CH2CH2O)zCH2CH2O、(CH2CH2O)zCH2CH2Oアルキレン、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(CH2)zCH2O、(CH2)zCH2Oアルキレン、(CH2CH2NH)zCH2CH2NH、CH2CH(OH)CH2O、Si(R12)(R13)、CHFおよびCF2から選択される二価の基であり、ｙは1〜20の整数であり、ｚは0〜200の整数であり、R11は天然に生ずるαアミノ酸の側鎖であり、かつ、R12およびR12は各々独立にアルキル、アリールおよびアラルキルから選択され、
(ii)SS、
(iii)S、
(iv)(NH(CH2)yNHC(O)(CH2)yC(O))zNH(CH2)yNHC(O)-(CH2)yC(O)O(ここで、yおよびｚは(i)と同様に選択される)、
(v)(NH(CH2)yC(O))zNH(CH2)yC(O)O(ここで、yおよびzは(i)と同様に選択される)、
(vi)(NHCH(R11)C(O))zNHCH(R11)C(O)O(ここで、R11およびzは(i)と同様に選択される)、あるいは
(vii)(O(CH2)yC(O))zNH(CH2)yC(O)O(ここで、yおよびzは(i)と同様に選択される)
から選択される、請求項４７〜４９の何れかの方法。
【請求項５１】
S2が次式X1R10を有し、X1R10が以下の(i)〜(vii)：
(i)X1はO、OC(O)(CH2)yC(O)O、NHC(O)、C(O)NH、NHC(O)(CH2)yC(O)O、NHC(S)NH、OP(O-アルキル)O、OSO2O、OC(O)CH2S、S、NHおよび
【化１５】
から選択される二価の基であり、かつ
R10は(CH2CH2O)zCH2CH2O、(CH2CH2O)zCH2CH2Oアルキレン、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(CH2)zCH2O、(CH2)zCH2Oアルキレン、(CH2CH2NH)zCH2CH2NH、CH2CH(OH)CH2O、Si(R12)(R13)、CHFおよびCF2から選択される二価の基であり、ｙは1〜20の整数であり、ｚは0〜200の整数であり、R11は天然に生ずるαアミノ酸の側鎖であり、かつ、R12およびR12は各々独立にアルキル、アリールおよびアラルキルから選択され、
(ii)SS、
(iii)S、
(iv)(NH(CH2)yNHC(O)(CH2)yC(O))zNH(CH2)yNHC(O)-(CH2)yC(O)O(ここで、yおよびｚは(i)と同様に選択される)、
(v)(NH(CH2)yC(O))zNH(CH2)yC(O)O(ここで、yおよびzは(i)と同様に選択される)、
(vi)(NHCH(R11)C(O))zNHCH(R11)C(O)O(ここで、R11およびzは(i)と同様に選択される)、あるいは
(vii)(O(CH2)yC(O))zNH(CH2)yC(O)O(ここで、yおよびzは(i)と同様に選択される)
から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
Qが少なくとも「j」個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドであり、かつ、収集物が、約10〜4j種(jはオリゴヌクレオチドの一本鎖部分の塩基数である)の化合物を含む、請求項１〜５１の何れかの方法。
【請求項５３】
Zが化合物の質量スペクトル分析の間に切断することができる部分である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Zが化合物の質量スペクトル分析の間に切断できない部分である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
捕獲化合物の収集物を含む組成物が、各Qと相補的であるオリゴヌクレオチドを含む、複数のオリゴヌクレオチドまたはその類似体とハイブリダイズする、請求項３〜５５の何れかの収集物を含む方法。
【請求項５６】
Qと相補的であるオリゴヌクレオチドまたはその類似体がアレイとして固体支持体上に固定化されている、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
支持体がアドレス可能なアレイである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
生体分子が捕獲化合物と共有結合する、請求項１〜５７の何れかの方法。
【請求項５９】
生体分子にはタンパク質が含まれる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
生体分子には受容体が含まれる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
生体分子には酵素が含まれる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
捕獲化合物が、
反応機能性 Xおよび選択性官能基性 Yに連結する中心コアZ、それにより、捕獲化合物は、混合物中の生体分子と共有結合を形成するか、または高い安定性で相互作用し、そのため、選択性官能基の存在下での、反応性官能基による、捕獲化合物の生体分子との結合親和性が、選択性官能基が存在しない場合よりも少なくとも10倍高い、
を含む、請求項１〜６１の何れかの方法。
【請求項６３】
収集物中の化合物が、発光アッセイの試薬または比色アッセイで検出される基および一本鎖オリゴヌクレオチドを有している選別基Qを含有しているZを含む、請求項３〜６２の何れかの方法。
【請求項６４】
Zが固体支持体である、請求項１９の方法。
【請求項６５】
Zが粒子性の支持体である、請求項１９の方法。
【請求項６６】
捕獲化合物が、捕獲化合物の溶解性に影響を及ぼす溶解性基Wをさらに含む、請求項１〜６５の何れかの方法。
【請求項６７】
選択性官能基Yが図１７に示されるものから選択され、および/または反応性官能基Xが図１６に示されるものから選択される、請求項１〜３および５〜６６の何れかの方法。
【請求項６８】
選択性官能基Yが図２１に示されるものから選択され、および/または反応性官能基Xが図１６に示されるものから選択される、請求項１〜３および５〜６６の何れかの方法。
【請求項６９】
選択性官能基Yがアトルバスタチン、セレコキシブ、レフェコキシブおよびセリバスタチンから選択される医薬品である、請求項１〜６６の何れかの方法。
【請求項７０】
Mが、
【化１６】
である、請求項３６の方法。
【請求項７１】
n3が2である、請求項３６の方法。
【請求項７２】
X部分がスペーサーを介しZ部分に連結する、請求項１〜７１の何れかの方法。
【請求項７３】
スペーサーが(CH2)r、(CH2O)、(CH2CH2O)r、(NH(CH2)rC(=O))s、(O(CH)rC(=O))s、-((CH2)r1-C(O)NH-(CH2)r2)s-または-(C(O)NH-(CH2)r)s-であり、ここで、r、r1、r2およびsは各々独立しており、1から10の整数である、請求項７２の方法。
【請求項７４】
Qがビオチン、６-His、4,4-ジフルオロ-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン、オリゴヌクレオチド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、抗体、免疫毒素結合体、接着ペプチド、レクチン、リポソーム、タンパク質核酸、活性化デキストランまたはペプチドである、請求項３〜１４および２５〜７３の何れかの方法。
【請求項７５】
Qがビオチンである、３、１０、１４、１５〜２４および７４の何れかの方法。
【請求項７６】
生体分子の混合物において薬物の非標的生体分子を同定する方法であって、
生体分子の混合物を捕獲化合物と相互作用させること、ここで、該捕獲化合物は、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択される部分X; 選択性部分が存在する場合にそれが存在しない場合よりも捕獲化合物が少ない生体分子と結合するようXによる結合の選択性を高める部分Y; 部分Q、ここで、Qは選別を可能とする; およびX、YおよびQを提示するための部分Zを含む、ならびに
捕獲した生体分子を分析し、薬物の非標的物を同定すること、.
を含む、該方法。
【請求項７７】
Zは式:
【化１７】
を有する、請求項７６の方法。
【請求項７８】
Xは図１６に示される群から選択される、請求項７６または請求項７７の方法。
【請求項７９】
Yは図１７に示される群から選択される、請求項７６〜７８の何れかの方法。
【請求項８０】
Qは塩基相補的な一本鎖核酸分子または類似体と安定なハイブリッドを形成するために十分な長さ「j」の一本鎖部分を含む、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体である、請求項７６〜７９の何れかの方法。
【請求項８１】
捕獲化合物のセットを含む複数の捕獲化合物を含有する捕獲化合物の収集物、ここで、捕獲化合物の各セットは、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択された部分X、捕獲化合物が、選択性部分が存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と結合するようXによる結合の選択性を高める部分Y、ならびにXおよびYを提示する部分Zとを含み、ここで、該部分Ｚは、
【化１８】
[式中、R15は上記の通りであり、n1、n2、n3は0〜4であり、但し、n1、n2、n3のすべてが同時に0となることはない]
である。
【請求項８２】
図 23から選択される、捕獲化合物。
【請求項８３】
生体分子を分析するための方法であって、
a)生体分子を含む組成物を、請求項８１または請求項８２の捕獲化合物または捕獲化合物の収集物と接触させ、捕獲化合物-生体分子複合体を形成すること; および
b)結合した生体分子を同定または検出すること
を含む、該方法。
【請求項８４】
生体分子がタンパク質である、請求項８３の方法。
【請求項８５】
捕獲化合物にはビオチン部分が含まれる、請求項８３または請求項８４の方法。
【請求項８６】
捕獲化合物がアドレス可能なアレイ中にあり、アレイ中の各位置が異なる捕獲化合物のセットを含む、請求項８３〜８５の何れかの方法。
【請求項８７】
同定が結合した生体分子の質量スペクトル分析を含む、請求項８３〜８６の何れかの方法。
【請求項８８】
生体分子がタンパク質である、請求項８３〜８６の何れかの方法。
【請求項８９】
生体分子が受容体である、請求項８８の方法。
【請求項９０】
生体分子が酵素である、請求項８８の方法。
【請求項９１】
捕獲化合物に結合した生体分子を、質量スペクトル分析の前にプロテアーゼで処理する、請求項８７〜９０の何れかの方法。
【請求項９２】
収集物中の化合物の各セットが同一の反応性官能基を含むが、選択性官能基とは異なっている、請求項８７〜９１の何れかの方法。
【請求項９３】
収集物中の化合物の各セットが異なる反応性官能基、選択性官能基および選別官能基を含む、請求項８７〜９２の何れかの方法。
【請求項９４】
収集物中の化合物の各セットが異なる反応性官能基および選択性官能基を含む、請求項８７〜９３の何れかの方法。
【請求項９５】
タンパク質配座異性体を分離する方法であって、生体分子を含む組成物を、請求項８１または請求項８２の何れかの捕獲化合物の収集物と接触させること、
収集物のメンバーを分離すること、および
結合したタンパク質を混合物から同定し、これにより各配座異性体が収集物のメンバーに対して異なる結合特異性を有すること
を含む方法。
【請求項９６】
同定を質量分析計によって行う、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
少なくとも1種の配座異性体が疾病に関係している、請求項９５または請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
生体分子の複合体混合物の多様性を減少させる方法であって、
混合物を、請求項８１または８２の捕獲化合物の収集物と接触させて捕獲化合物と結合生体分子との複合体を形成すること、および接触の前、その間または後のいずれかに、
捕獲化合物と生体分子との複合体の各セットを他のセットから分離すること
を含む方法。
【請求項９９】
表現型特異的生体分子を同定する方法であって、
所定の表現型によって細胞を単一の対象から選別して少なくとも2つの異なる細胞セットを作製すること、
選別された細胞の各セット由来の生体分子の混合物を、請求項８１または請求項８２の捕獲化合物の収集物と接触させること、および
各セット由来の生体分子の結合パターンを比較して、各セットで異なる生体分子を同定し、それによって表現型特異的生体分子を同定すること
を含む方法。
【請求項１００】
選別前および/または選別後に、細胞を同調化するかまたはある代謝状態で凍結する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
生体分子がタンパク質を含む、請求項９９または請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
結合した生体分子を質量分析計によって同定する、請求項９９〜１０１の何れかの方法。
【請求項１０３】
各捕獲化合物がタンパク質と共有結合する選択性官能基、捕獲化合物が、選択性部分が存在する場合にはそれが存在しない場合よりも少ないタンパク質と結合するように結合の選択性を高める部分を含む、請求項９９〜１０２の何れかの方法。
【請求項１０４】
各捕獲化合物が捕獲化合物を固体支持体上の異なる位置に整列させるための選別官能基をさらに含む、請求項９９〜１０３の何れかの方法。
【請求項１０５】
捕獲化合物がタンパク質と共有結合する反応性官能基、および表面またはその上にある分子と結合することによって、捕獲化合物を固体支持体上に整列させることを可能にする選別官能基を含む、請求項９９〜１０４の何れかの方法。
【請求項１０６】
表現型が疾病表現型および健常表現型である、請求項９９〜１０５の何れかの方法。
【請求項１０７】
細胞の疾病表現型が腫瘍であり、かつ、健常表現型が非腫瘍である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
接触ステップを水性媒体中で行い、かつ、生体分子が親水性である、請求項８３〜１０７の何れかの方法。
【請求項１０９】
接触ステップを疎水性媒体中で行い、かつ、生体分子が疎水性である、請求項８３〜１０７の何れかの方法。
【請求項１１０】
同定または検出を生体分子-捕獲化合物複合体の質量スペクトル分析によって行う、請求項８３〜１０９の何れかの方法。
【請求項１１１】
質量分析計の形式がマトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型(MALDI-TOF)質量分析計である、請求項１１０の方法。
【請求項１１２】
生体分子にはタンパク質が含まれる、請求項８３〜１１１の何れかの方法。
【請求項１１３】
結合した生体分子の質量スペクトル分析が
(i)生体分子-捕獲剤複合体にマトリックスを加えること、
(ii)スポット毎のマトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型(MALDI-TOF)質量分析
を含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
一部を除去または切断するための、生体分子-捕獲化合物複合体の化学的または酵素的処理
をさらに含む、請求項８３〜１１３の何れかの方法。
【請求項１１５】
結合した生体分子の質量スペクトル分析が
(i)生体分子-捕獲剤複合体のセットにマトリックスを加えること、および
(ii)生体分子-捕獲剤複合体の各セットの、マトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型(MALDI-TOF)質量分析
を含む、請求項８７、９６、１０２および１０５の何れかの方法。
【請求項１１６】
生体分子を含む組成物が細胞溶解物である、請求項８３〜１１５の何れかの方法。
【請求項１１７】
溶解物が得られた細胞が同調化されているか、またはある代謝状態で凍結されている、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
生体分子の混合物を分析するシステムであって、
請求項８１または請求項８２の捕獲化合物の収集物、
収集物を用いる生体分子の分析を制御および行うための指令がプログラムされたコンピューター、
質量分析計、および
質量分析計によって得られたデータの分析のためのソフトウェア
を含むシステム。
【請求項１１９】
自動化システムである、請求項１１８に記載のシステム。
【請求項１２０】
液体クロマトグラフィー装置をさらに含む、請求項１１３または請求項１１４に記載のシステム。
【請求項１２１】
請求項８２〜８５および９１、９７および１０５の何れかの方法によって得られた質量分析データを処理する方法であって、
(a)あらゆるバックグラウンドも差し引くこと、
(b)ノイズを減少させること、
(c)分子量を較正すること、および
(d)ピークをリファインすること
を含む方法。
【請求項１２２】
ステップ(d)がピーク積分を含む、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２３】
(e)処理したデータを既存のタンパク質データベースまたはオープンリーディングフレームを含むDNAデータベースと比較してタンパク質が既知のものであるかどうかを調べること、および
(f)タンパク質が既知である場合には、修飾を同定すること
をさらに含む、請求項１２１または請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
健常および病気の個体の組織による、あるいは種々の生理学的または発達段階による、あるいは組織の種々の部分によるデータを比較すること
をさらに含む、請求項１２１〜１２３の何れかの方法。
【請求項１２５】
分析が直交飛行時間型(O-TOF)質量分析である、請求項８７、９６、１０２および１１０の何れかの方法。
【請求項１２６】
分析がエレクトロスプレー(ES)質量分析である、請求項８７、９６、１０２および１１０の何れかの方法。
【請求項１２７】
生体分子相互作用を分析する方法であって、
a)生体分子の混合物を、請求項８１または請求項８２の捕獲化合物の収集物と接触させて化合物-生体分子複合体を形成させること、
(ここで、中心コアは捕獲化合物に結合した生体分子の質量スペクトル分析の前またはその間に切断できない部分であり、かつ
複合体はマトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型(MALDI-TOF)質量分析条件に対して安定である)、
b)捕獲化合物-生体分子複合体を、生体分子と小分子試験化合物の混合物からなる群より選択される化合物を含む混合物と接触させること(ここで、混合物中の化合物は複合体中の生体分子に結合する)、
c)ステップb)の前または後に、捕獲化合物の各セットの選別基を介して、捕獲化合物を固体支持体上に固定化すること、
d)結合した化合物を質量分析計によって分析すること
を含む方法。
【請求項１２８】
小分子試験化合物が候補薬であり、かつ、有機小分子、ペプチド、ペプチドミメティックス、アンチセンス分子またはdsRNA、抗体、抗体の断片および組換えまたは合成抗体およびその断片からなる群より選択され、そして
方法が生体分子に結合する候補薬を同定するための方法である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
ステップa)で捕獲化合物-生体分子複合体を、生体分子の混合物と接触させて生体分子複合体の構成要素または生化学的経路を同定する、請求項１２７または請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
生体分子がタンパク質である、請求項１２７〜１２９の何れかの方法。
【請求項１３１】
生体分子の分析の方法であって、
a)捕獲化合物のセットを含む複数の、収集物である捕獲化合物と、生体分子を含む組成物とを接触させること、ここで、各捕獲化合物のセットが、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択された部分X; 捕獲化合物が、選択性部分が存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と結合するようＸによる結合の選択性を高める部分Y；部分Ｑ、ここで、各セットが異なるＱを含み、Ｑは各セットの分離を可能とする；ならびにX、YおよびＱを提示するための部分Zを含む、
b)捕獲した生体分子を化学的または酵素学的処理により消化すること、
c)捕獲した化合物の各セットを選別部分Ｑに基づき分離すること、および
d)捕獲化合物の各セットを分析し、該生体分子を同定すること
を含む、該方法。
【請求項１３２】
生体分子の分析の方法であって、
a)収集物である捕獲化合物と、生体分子を含む組成物とを接触させること、ここで、各捕獲化合物が、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択された部分X; 捕獲化合物が、選択性部分が存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と結合するようＸによる結合の選択性を高める部分Y；部分Ｑ、ここでＱは選別を可能とする；ならびにX、YおよびＱを提示するための部分Zを含む、
b)捕獲した化合物の各セットを選別部分Ｑに基づき分離すること、
c)捕獲した生体分子を化学的または酵素学的処理により消化すること、および
d)捕獲化合物の各セットを分析し、該生体分子を同定すること
を含む該方法。
【請求項１３３】
捕獲化合物が、化合物を固体支持体上に整列させるための選別官能基を含み、
接触ステップの前、その間または後に捕獲化合物を固体支持体上に整列させることをさらに含む方法であって、
得られる生体分子-捕獲化合物複合体が固体支持体上の別々のスポットにある、
請求項８３〜１３２の何れかの方法。
【請求項１３４】
結合した生体分子の質量スペクトル分析が
(i)生体分子-捕獲剤複合体にマトリックスを加えること、
(ii)スポット毎のマトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型(MALDI-TOF)質量分析
を含む、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
化合物の各セットが単一の位置に整列させられる、請求項８１または請求項８２の化合物の収集物を含む固体支持体。
【請求項１３６】
アレイがアドレス可能なアレイである、請求項１３５の固体支持体。
【請求項１３７】
Zが次式
(S1)tM(R15)a(S2)bL、
｛式中、S1およびS2はスペーサー部分であり、
ｔおよびｂは各々独立に0または1であり、
aは0〜4の整数であり、
Mは3以上の結合点を含む中心部分であり、
各R15はY2R18から独立に選択される一価の基であり、
各Y2は以下の基：直接結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、＞C(R17)2、C(R17)＝C(R17)、＞C＝C(R23)(R24)、＞C(R23)(R24)、C≡C、O、＞S(A)u、＞P(D)v(R17)、＞P(D)v(ER17)、＞N(R17)、＞N(COR17)、＞N+(R23)(R24)、＞Si(R17)2および＞C(E)；(ここで、uは0、1または2であり、vは0、1、2または3であり、AはOまたはNR17であり、DはSまたはOであり、かつ、EはS、OまたはNR17であり、その基はどの順序で組み合わせてもよい)のいずれかの組み合わせを独立に含む二価の基であり、
R17およびR18は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、SiR27R28R25、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20からなる群より選択され、
R19およびR20は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
R23およびR24は以下の(i)または(ii)；
(i)R23およびR24は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、または
(ii)R23およびR24はともにアルキレン、アルケニレンまたはシクロアルキレンを形成する
から選択され、
R25、R27およびR28は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20から選択される一価の基であり、
R15、R17、R18、R19、R20、R23、R24、R25、R27およびR28は、Z2から各々独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、Z2はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、S(O)hR35(ここで、hは0、１または2である)、NR35R36、COOR35、COR35、CONR35R36、OC(O)NR35R36、N(R35)C(O)R36、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、 ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシアリール、ハロ、シュードハロ、ハロアルキルおよびカルボキサミドから選択され、
R35およびR36は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノおよびアリールアミノの中から選択され、かつ
Lは化合物の質量スペクトル分析の前またはその間に切断可能な基である｝
を有する、請求項１〜２５および３１〜３３の何れかの方法。
【請求項１３８】
生体分子の混合物において薬物の非標的生体分子を同定する方法であって、
生体分子の混合物を、請求項１の捕獲化合物の収集物と相互作用させること、および
捕獲した生体分子を分析し、薬物の非標的物を同定すること、.
を含む該方法。
【請求項１３９】
Xが光活性化可能な基である、請求項１〜８０および８３〜１３８の何れかの方法。
【請求項１４０】
捕獲化合物が、光活性化可能な基の活性化前に生体分子混合物と相互作用する、請求項１３９の方法。
【請求項１４１】
光活性化可能な基がアリールアジドである、請求項１３９または請求項１４０の方法。
【請求項１４２】
光活性化可能な基がフェニルアジドである、請求項１３９〜１４１の何れかの方法。
【請求項１４３】
薬物を含む捕獲化合物を、生体分子を含むサンプルと接触させ、該サンプル中の生体分子の捕獲すること、
その捕獲した生体分子を単離し、同定すること、および
捕獲した生体分子との結合相互作用を取り除くか変化させる薬物を再設計すること
を含む、方法。
【請求項１４４】
捕獲した生体分子の機能を同定することを更に含む請求項１４３の方法。
【請求項１４５】
結合の変化が結合の増大である、請求項１４３〜１４４の何れかの方法。
【請求項１４６】
結合の変化が結合の減少である、請求項１４３〜１４４の何れかの方法。
【請求項１４７】
結合が変化した生体分子が非標的生体分子である、請求項１４３〜１４６の何れかの方法。
【請求項１４８】
生体分子にはタンパク質が含まれる、請求項１４３〜１４７の何れかの方法。
【請求項１４９】
サンプルには体組織または体液が含まれる、請求項１４３〜１４８の何れかの方法。
【請求項１５０】
捕獲化合物が、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択された部分X、薬物である部分Y、部分Ｑ、ここでＱは選別を可能とする；ならびにX、YおよびＱを提示するための部分Zを含み、
ここで、Xには、生体分子との接触後の活性化が潜在的に必要であり、それによって、該生体分子と反応し得る、
請求項１４３〜１４９の何れかの方法。
【請求項１５１】
サンプルが捕獲化合物の収集物と接触する、請求項１４３〜１５０の何れかの方法。
【請求項１５２】
化合物がアジド、ジアジリン、または活性化後、生体分子のヒドロキシ、アミノ、チオールまたはカルボキシ基と反応する基を含み、請求項１４３〜１５１の何れかの方法。
【請求項１５３】
捕獲化合物に連結した再設計薬物を用い、方法を繰り返し、更にその修飾を行う、請求項１４３〜１５２の方法。
【請求項１５４】
捕獲化合物が複数部位で薬物と結合する、請求項１４３〜１５３の何れかの方法。
【請求項１５５】
捕獲したタンパク質が、薬物である標的タンパク質である、請求項１４３〜１５４の何れかの方法。
【請求項１５６】
捕獲タンパク質が、非薬物である標的タンパク質である、請求項１４３〜１５４の何れかの方法。
【請求項１５７】
サンプルとの平衡においてタンパク質と薬物との相互作用による条件下で接触ステップを行う、請求項１４３〜１５６の何れかの方法。
【請求項１５８】
平衡後、混合物を処理し、捕獲剤とタンパク質との間に共有結合を形成する、請求項１５７の方法。
【請求項１５９】
処理に、捕獲化合物の活性化が含まれ、ここで、該捕獲化合物には、活性化前の不活性反応基が含まれている、請求項１５８の方法。
【請求項１６０】
捕獲化合物の濃度が複数の種々の反応によって変わる、請求項１４３〜１５９の何れかの方法。
【請求項１６１】
Kd値が決定されている、請求項１６０の方法。
【請求項１６２】
生体分子の構造決定または同定を質量スペクトル分析により行う、請求項１４３〜１６１の何れかの方法。
【請求項１６３】
質量分析計形式がマトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)、連続またはパルスエレクトロスプレー(ES)イオン化、イオンスプレー、サーモスプレーおよびマッシブクラスター衝撃質量分析計から選択される、請求項１６２の方法。
【請求項１６４】
検出形式が直線型飛行時間型(TOF)、反射飛行時間型、シングル四重極、多重四重極、シングル磁場型、多重磁場型、フーリエ変換、イオンサイクロトン共鳴(ICR)、またはイオントラップである、請求項１６３の方法。
【請求項１６５】
生体分子の機能を、コンピューター内、インビトロ、またはインビボの方法により決定する、請求項１４３〜１６４の何れかの方法。
【請求項１６６】
生体分子の機能を、配列アライメント、薬理作用団、相同モデルおよびタンパク質モチーフ相関、肝臓ミドロソーム代謝経路、cDNA-発現した酵素、酵母経路に対するシグナル経路およびバック-マッピング、取り出したタンパク質の刺激およびタンパク質/タンパク質相互作用、天然の多形性、ノックアウト/ノックイン、フローサイトメトリー、薬物の治療活性、または予測遺伝子型決定および予測表現型決定により決定する、請求項１６５の方法。
【請求項１６７】
薬物の再設計により、第一の薬物と比較すると、副作用がより少ないか、治療指数が増大する第二の薬物を生ずる、請求項１４３〜１６６の何れかの方法。
【請求項１６８】
薬物がトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、メトトレキサート、アトルバスタチン、セレコキシブ、レフェコキシブおよびセリバスタチンから選択される、請求項１４３〜１６７の何れかの方法。
【請求項１６９】
化合物が活性化エステル基、アルキル化剤、活性化ハロゲン化物または活性化偽ハロゲン化物を含む、請求項１５２の方法。
【請求項１７０】
処理にpHの変化が含まれる、請求項１５８の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む方法:
i) 生体分子を含むサンプルと捕獲化合物を接触させ、サンプル中の生体分子の捕獲を行うこと、ここで、捕獲化合物は以下の式を有する:
【化１】
Xは、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように、生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択され、
Yは、選択性部分Yが存在する場合に存在しない場合よりも少ない生体分子と捕獲化合物が結合するように、Xによる結合の選択性を高めるように選択した医薬薬物、薬物の断片、薬物中間体、薬物代謝物またはプロドラッグであり、
Ｑは選別官能基であり、
ｍは１から１００の整数であり、
ｎは１から１００の整数である、および
ii) 捕獲した生体分子を単離し同定すること。
【請求項２】
Xは、生体分子との接触後に活性化が必要となる、生体分子と反応し得る潜在的反応基である、請求項１の方法。
【請求項３】
捕獲化合物の部分Xが、アジド、ジアジリン、または活性化後に、生体分子と反応する基を含む、請求項１−２の何れかの方法。
【請求項４】
各々のXが、活性エステル、活性ハロ部分、アミノ酸側鎖-特異的官能基、生体分子表面に結合する特定ペプチド、α-ハロエーテル、α-ハロカルボニル基、マレイミド、金属錯体、エクスポキシド、イソチオシアネートからなる群から選択される、請求項１−２の何れかの方法。
【請求項５】
生体分子はタンパク質を含む、請求項１−４の何れかの方法。
【請求項６】
サンプルとの平衡においてタンパク質と捕獲化合物の部分Yとが相互作用する条件下で接触ステップを行う、請求項５の方法。
【請求項７】
平衡後、混合物を処理し、捕獲化合物とタンパク質との間に共有結合を形成する、請求項６の方法。
【請求項８】
処理は、光による活性化を含む、請求項７の方法。
【請求項９】
処理は、pHの変化を含む、請求項７の方法。
【請求項１０】
捕獲化合物の濃度が、複数の種々の反応物において変化する、請求項１−９の何れかの方法。
【請求項１１】
Kd値が決定されている、請求項１−１０の何れかの方法。
【請求項１２】
サンプル中におけるタンパク質と捕獲化合物の部分Yとの相互作用が動力学的にコントロールされている条件下で接触ステップを行う、請求項５の方法。
【請求項１３】
薬物が、該薬物分子上の種々の結合点を介し異なる向きで部分Zに連結する、請求項１−１２の何れかの方法。
【請求項１４】
捕獲した生体分子との結合相互作用を取り除くか変化させる薬物を再設計することを更に含む、請求項１−１３の何れかの方法。
【請求項１５】
捕獲化合物に連結した再設計薬物を用い、方法を繰り返し、更にその修飾を行う、請求項１４の方法。
【請求項１６】
サンプルを、捕獲化合物の収集物と接触させる、請求項１−１５の何れかの方法。
【請求項１７】
捕獲した生体分子を、質量スペクトル分析により検出するかまたは同定することを更に含む、請求項１−１６の何れかの方法。
【請求項１８】
質量分析計形式が、マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)、連続またはパルスエレクトロスプレー(ES)イオン化、イオンスプレー、サーモスプレーおよびマッシブクラスター衝撃質量分析計から選択される、請求項１７の方法。
【請求項１９】
検出形式が、直線型飛行時間型(TOF)、反射飛行時間型、シングル四重極、多重四重極、シングル磁場型、多重磁場型、フーリエ変換、イオンサイクロトン共鳴(ICR)、またはイオントラップである、請求項１８の方法。
【請求項２０】
捕獲した生体分子の機能を同定することを更に含む、請求項１−１９の方法。
【請求項２１】
生体分子の機能を、配列アライメント、薬理作用団、相同モデルおよびタンパク質モチーフ相関、肝臓ミドロソーム代謝経路、cDNA-発現した酵素、酵母経路に対するシグナル経路およびバック-マッピング、取り出したタンパク質の刺激およびタンパク質/タンパク質相互作用、天然の多形性、ノックアウト/ノックイン、フローサイトメトリー、薬物の治療活性、または予測遺伝子型決定および予測表現型決定により決定する、請求項２０の方法。
【請求項２２】
サンプルは、生物学的サンプルである、体組織または体液または細胞ライゼートを含む、請求項１−２１の何れかの方法。
【請求項２３】
結合が変化している捕獲した生体分子が、薬物の標的タンパク質である、請求項１４の方法。
【請求項２４】
結合が変化した捕獲した生体分子が、薬物の非標的タンパク質である、請求項１４の方法。
【請求項２５】
薬物の再設計により、第一の薬物と比較して、副作用がより少ないか、治療指数が増大する第二の薬物を作成する、請求項１４−２４の何れかの方法。
【請求項２６】
Xが光活性化可能な基である、請求項１−２５の何れかの方法。
【請求項２７】
Xが図１６に列挙のものから選択されるか、またはXが
【化２】
である、請求項１−２６の何れかの方法。
【請求項２８】
Yが図１７に示される薬物または薬物中間体／断片から選択される、請求項１−２７の方法。
【請求項２９】
部分Yがトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、メトトレキサート、アトルバスタチン、セレコキシブ、レフェコキシブおよびセリバスタチンから選択される、請求項１−２７の何れかの方法。
【請求項３０】
Qは塩基相補的な一本鎖核酸分子または類似体と安定なハイブリッドを形成するために十分な長さ「j」の一本鎖部分を含む、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体である、請求項１−２９の何れかの方法。
【請求項３１】
Qは次式N1sBiN2u、
｛式中、N1、BおよびN2はそれぞれｓ、ｉおよびu個のメンバーを含む、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体であり、
Bは少なくとも2個の塩基を含む、配列並べ替え領域であり、かつ
s、iおよびuの合計が少なくとも5である｝
を有する、請求項１−３０の何れかの方法。
【請求項３２】
Bは一本鎖DNAまたはRNAであり、配列並べ替えの数は4iと等しく、そしてiは約2から約25である、請求項３１の方法。
【請求項３３】
iが約3から約5、6、7または8である、請求項３１または３２の方法。
【請求項３４】
Qがビオチンである、請求項１−３３の何れかの方法。
【請求項３５】
Zが、捕獲化合物と結合した生体分子を質量スペクトル分析の前またはその間に切断することができる部分である、請求項１−３４の何れかの方法。
【請求項３６】
Zが、捕獲化合物と結合した生体分子の質量スペクトル分析の前またはその間に切断できない部分である、請求項１−３４の何れかの方法。
【請求項３７】
Zが、光切断可能な、酸切断可能な、アルカリ切断可能な、酸化的に切断可能なまたは還元的に切断可能な基である、請求項１−３５の何れかの方法。
【請求項３８】
Zが次式
(S1)tM(R15)a(S2)b、
｛式中、S1およびS2はスペーサー部分であり、
ｔおよびｂは各々独立に0または1であり、
aは0〜4の整数であり、
Mは3以上の結合点を含む中心部分であり、
各R15はY2R18から独立に選択される一価の基であり、
各Y2は以下の基：直接結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、＞C(R17)2、C(R17)＝C(R17)、＞C＝C(R23)(R24)、＞C(R23)(R24)、C≡C、O、＞S(A)u、＞P(D)v(R17)、＞P(D)v(ER17)、＞N(R17)、＞N(COR17)、＞N+(R23)(R24)、＞Si(R17)2および＞C(E)；(ここで、uは0、1または2であり、vは0、1、2または3であり、AはOまたはNR17であり、DはSまたはOであり、かつ、EはS、OまたはNR17であり、その基はどの順序で組み合わせてもよい)のいずれかの組み合わせを独立に含む二価の基であり、
R17およびR18は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、SiR27R28R25、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20からなる群より選択され、
R19およびR20は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
R23およびR24は以下の(i)または(ii)；
(i)R23およびR24は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、または
(ii)R23およびR24はともにアルキレン、アルケニレンまたはシクロアルキレンを形成する
から選択され、
R25、R27およびR28は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20から選択される一価の基であり、
R15、R17、R18、R19、R20、R23、R24、R25、R27およびR28は、Z2から各々独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、Z2はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、S(O)hR35(ここで、hは0、１または2である)、NR35R36、COOR35、COR35、CONR35R36、OC(O)NR35R36、N(R35)C(O)R36、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、 ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシアリール、ハロ、シュードハロ、ハロアルキルおよびカルボキサミドから選択され、
R35およびR36は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノおよびアリールアミノの中から選択される｝
を有する、請求項１−３４および３６の何れかの方法。
【請求項３９】
Zが次式
(S1)tM(R15)a(S2)bL、
｛式中、S1およびS2はスペーサー部分であり、
ｔおよびｂは各々独立に0または1であり、
aは0〜4の整数であり、
Mは3以上の結合点を含む中心部分であり、
各R15はY2R18から独立に選択される一価の基であり、
各Y2は以下の基：直接結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、＞C(R17)2、C(R17)＝C(R17)、＞C＝C(R23)(R24)、＞C(R23)(R24)、C≡C、O、＞S(A)u、＞P(D)v(R17)、＞P(D)v(ER17)、＞N(R17)、＞N(COR17)、＞N+(R23)(R24)、＞Si(R17)2および＞C(E)；(ここで、uは0、1または2であり、vは0、1、2または3であり、AはOまたはNR17であり、DはSまたはOであり、かつ、EはS、OまたはNR17であり、その基はどの順序で組み合わせてもよい)のいずれかの組み合わせを独立に含む二価の基であり、
R17およびR18は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、SiR27R28R25、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20からなる群より選択され、
R19およびR20は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
R23およびR24は以下の(i)または(ii)；
(i)R23およびR24は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される、または
(ii)R23およびR24はともにアルキレン、アルケニレンまたはシクロアルキレンを形成する
から選択され、
R25、R27およびR28は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびNR19R20から選択される一価の基であり、
R15、R17、R18、R19、R20、R23、R24、R25、R27およびR28は、Z2から各々独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、Z2はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、S(O)hR35(ここで、hは0、１または2である)、NR35R36、COOR35、COR35、CONR35R36、OC(O)NR35R36、N(R35)C(O)R36、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、 ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシアリール、ハロ、シュードハロ、ハロアルキルおよびカルボキサミドから選択され、
R35およびR36は各々独立に水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、ニトロ、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノおよびアリールアミノの中から選択され、かつ
Lは化合物の質量スペクトル分析の前またはその間に切断可能な基である｝
を有する、請求項１−３５および３７の何れかの方法。
【請求項４０】
捕獲化合物が、捕獲化合物の溶解性に影響を及ぼす溶解性官能基Wをさらに含む、請求項１−３９の何れかの方法。
【請求項４１】
捕獲化合物が、発光、蛍光、化学発光または比色特性を供与する官能基を含有するZを含む、請求項１−４０の何れかの方法。
【請求項４２】
捕獲化合物のセットを含む、複数の捕獲化合物を含む、捕獲化合物の収集物、ここで、各捕獲化合物のセットは、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように、生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択された部分X; 選択性部分が存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と捕獲化合物が結合するように、Ｘによる結合の選択性を高める部分Y；ならびにXおよびYを提示する部分Zとを含み、ここで、該部分Ｚは以下の通りであり、
【化３】
ここで、R15は、H、OH、OR51、SH、SR51、NH2、NHR51、N(R51)2、F、Cl、Br、I、SO3H、PO24、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2またはC(CH3)3である; ここでR51は、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルケニル、直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、直鎖または分枝鎖アラルキル、直鎖または分枝鎖アラルケニル、直鎖または分枝鎖アラルキニル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルキル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルケニル、直鎖または分枝鎖ヘテロアラルキニル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルキル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルケニル、直鎖または分枝鎖シクロアルキルアルキニル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキル、直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルケニルまたは直鎖または分枝鎖ヘテロシクリルアルキニルであり、
zは1から4の整数であり、
n1、n2、n3は0から4であるが、但し、n1、n2およびn3のすべて同時に0となることはなく、そして
捕獲化合物の各セットが更に部分Ｚ上に部分Ｑを含み、それによって、各セットは異なるＱを含む、ここでＱは各セットを分離することができる。
【請求項４３】
タンパク質配座異性体を分離する方法であって、
生体分子を含む組成物を、請求項４２の捕獲化合物の収集物と接触させること、
収集物のメンバーを分離すること、および
結合したタンパク質を混合物から同定し、これにより各配座異性体が収集物のメンバーに対して異なる結合特異性を有すること
を含む方法。
【請求項４４】
表現型特異的生体分子を同定する方法であって、
所定の表現型によって細胞を単一の対象から選別して少なくとも2つの分離した細胞セットを作製すること、
選別された細胞の各セット由来の生体分子の混合物を、請求項４２の捕獲化合物の収集物と接触させること、および
各セット由来の生体分子の結合パターンを比較して、各セットで異なる生体分子を同定し、それによって表現型特異的生体分子を同定すること
を含む方法。
【請求項４５】
生体分子相互作用を分析する方法であって、
a)生体分子の混合物を、請求項４２の捕獲化合物の収集物と接触させて化合物-生体分子複合体を形成させること、
ここで、中心コアは捕獲化合物に結合した生体分子の質量スペクトル分析の前またはその間に切断できない部分であり、かつ
複合体はマトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型(MALDI-TOF)質量分析条件に対して安定である、
b)捕獲化合物-生体分子複合体を、生体分子および／または小分子の混合物からなる群より選択される化合物を含む混合物と接触させること(ここで、該混合物中の化合物は親和性により複合体中の生体分子に結合する)、
c)ステップb)の前または後に、捕獲化合物の各セットの選別基を介して、捕獲化合物を固体支持体上に固定化すること、
d)結合した化合物を質量分析計によって分析すること
を含む、該方法。
【請求項４６】
生体分子の分析の方法であって、
a)捕獲化合物のセットを含む複数の、収集物である捕獲化合物と、生体分子を含む組成物とを接触させること、ここで、各セットが、式:
【化４】
の捕獲化合物を含み、
ここで、
Xは、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択され、
Yは、選択性部分が存在する場合に存在しない場合よりも少ない生体分子と捕獲化合物が結合するように、Ｘによる結合の選択性を高める部分であり、
Qは、各セットが異なるＱを含むようなものであり、ここで、Ｑは各セットの分離を可能とし、
ｍは１から１００の整数であり、そして
ｎは１から１００の整数である、
b)捕獲した生体分子を化学的または酵素学的処理により消化すること、
c)捕獲した化合物の各セットを部分Ｑに基づき分離すること、および
d)捕獲化合物の各セットを分析し、該生体分子を同定すること
を含む、該方法。
【請求項４７】
生体分子の分析の方法であって、
a)捕獲化合物のセットを含む、捕獲化合物の収集物と、生体分子を含む組成物とを接触させること、ここで、各セットが、式:
【化５】
の捕獲化合物を含み、
ここで、
Xは、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択され、
Yは、捕獲化合物が、選択性部分が存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と結合するようＸによる結合の選択性を高める部分であり、かつ、Yは、医薬薬物、薬物の断片、薬物中間体、薬物代謝物またはプロドラッグから選択され、
Qは、各セットが異なるＱを含むようなものであり、ここで、Ｑは各セットの分離を可能とし、
ｍは１から１００の整数であり、そして
ｎは１から１００の整数である、
b)捕獲した化合物の各セットを選別部分Ｑに基づき分離すること、
c)捕獲した生体分子を化学的または酵素学的処理により消化すること、および
d)捕獲化合物の各セットを分析し、該生体分子を同定すること
を含む、該方法。
【請求項４８】
同定または検出を質量スペクトル分析によって行う、請求項４３−４７の何れかの方法。
【請求項４９】
生体分子の混合物中の薬物標的および薬物非標的生体分子を同定する方法であって、
i)捕獲化合物を、生体分子を含むサンプルと接触させ、サンプル中の生体分子の捕獲を行うこと、ここで、捕獲化合物は以下の式を有する:
【化６】
Xは、得られる生体分子/捕獲化合物の複合体が質量スペクトル分析の条件下で安定であるように生体分子と共有結合するかまたは十分に高い親和性を有して結合するように選択され、
部分Yは、捕獲化合物が、選択性部分Yが存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と結合するようXによる結合の選択性を高め、
Ｑは選別官能基であり、
ｍは１から１００の整数であり、
ｎは１から１００の整数である、および
ii)捕獲した生体分子を分析し、薬物標的および薬物非標的を同定すること
を含む、該方法。
【請求項５０】
部分Yが、捕獲化合物が、選択性部分Yが存在する場合にそれが存在しない場合よりも少ない生体分子と結合するようXによる結合の選択性を高めるように選択された、酵素基質または阻害剤、補因子、受容体リガンド、遷移状態類似体、ペプチドである、請求項４９の方法。
【請求項５１】
Yは図１７および２１に列挙の群から選択される、請求項４３−５０何れかの方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５ａ】
【図１５ｂ】
【図１６ａ】
【図１６ｂ】
【図１７ａ】
【図１７ｂ】
【図１７ｃ】
【図１７ｄ】
【図１７ｅ】
【図１７ｆ】
【図１７ｇ】
【図１７ｈ】
【図１７ｉ】
【図１７ｊ】
【図１７ｋ】
【図１７ｌ】
【図１７ｍ】
【図１７ｎ】
【図１７ｏ】
【図１７ｐ】
【図１７ｑ】
【図１７ｒ】
【図１７ｓ】
【図１７ｔ】
【図１７ｕ】
【図１７ｖ】
【図１７ｗ】
【図１７ｘ】
【図１７ｙ】
【図１７ｚ】
【図１７ａａ】
【図１７ｂｂ】
【図１７ｃｃ】
【図１７ｄｄ】
【図１７ｅｅ】
【図１７ｆｆ】
【図１７ｇｇ】
【図１７ｈｈ】
【図１７ｉｉ】
【図１７ｊｊ】
【図１７ｋｋ】
【図１７ｌｌ】
【図１７ｍｍ】
【図１７ｎｎ】
【図１７ｏｏ】
【図１７ｐｐ】
【図１７ｑｑ】
【図１７ｒｒ】
【図１７ｓｓ】
【図１７ｔｔ】
【図１７ｕｕ】
【図１７ｖｖ】
【図１７ｗｗ】
【図１７ｘｘ】
【図１７ｙｙ】
【図１７ｚｚ】
【図１７ａａａ】
【図１７ｂｂｂ】
【図１７ｃｃｃ】
【図１７ｄｄｄ】
【図１７ｅｅｅ】
【図１７ｆｆｆ】
【図１７ｇｇｇ】
【図１７ｈｈｈ】
【図１７ｉｉｉ】
【図１７ｊｊｊ】
【図１７ｋｋｋ】
【図１７ｌｌｌ】
【図１７ｍｍｍ】
【図１７ｎｎｎ】
【図１７ｏｏｏ】
【図１７ｐｐｐ】
【図１７ｑｑｑ】
【図１７ｒｒｒ】
【図１７ｓｓｓ】
【図１７ｔｔｔ】
【図１７ｕｕｕ】
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【図１７ｗｗｗ】
【図１７ｘｘｘ】
【図１７ｙｙｙ】
【図１７ｚｚｚ】
【図１７ａａａａ】
【図１７ｂｂｂｂ】
【図１７ｃｃｃｃ】
【図１７ｄｄｄｄ】
【図１７ｅｅｅｅ】
【図１７ｆｆｆｆ】
【図１７ｇｇｇｇ】
【図１７ｈｈｈｈ】
【図１８】
【図１９ａ】
【図１９ｂ】
【図１９ｃ】
【図２０ａ】
【図２０ｂ】
【図２０ｃ】
【図２０ｄ】
【図２０ｅ】
【図２０ｆ】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２２】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２３Ｃ】
【図２３Ｄ】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５ａ】
【図１５ｂ】
【図１６ａ】
【図１６ｂ】
【図１７ａ】
【図１７ｂ】
【図１７ｃ】
【図１７ｄ】
【図１７ｅ】
【図１７ｆ】
【図１７ｇ】
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【図１７ｍ】
【図１７ｎ】
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【図１７ｓ】
【図１７ｔ】
【図１７ｕ】
【図１７ｖ】
【図１７ｗ】
【図１７ｘ】
【図１７ｙ】
【図１７ｚ】
【図１７ａａ】
【図１７ｂｂ】
【図１７ｃｃ】
【図１７ｄｄ】
【図１７ｅｅ】
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【図１７ｇｇ】
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【図１７ｋｋ】
【図１７ｌｌ】
【図１７ｍｍ】
【図１７ｎｎ】
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【図１７ｘｘ】
【図１７ｙｙ】
【図１７ｚｚ】
【図１７ａａａ】
【図１７ｂｂｂ】
【図１７ｃｃｃ】
【図１７ｄｄｄ】
【図１７ｅｅｅ】
【図１７ｆｆｆ】
【図１７ｇｇｇ】
【図１７ｈｈｈ】
【図１７ｉｉｉ】
【図１７ｊｊｊ】
【図１７ｋｋｋ】
【図１７ｌｌｌ】
【図１７ｍｍｍ】
【図１７ｎｎｎ】
【図１７ｏｏｏ】
【図１７ｐｐｐ】
【図１７ｑｑｑ】
【図１７ｒｒｒ】
【図１７ｓｓｓ】
【図１７ｔｔｔ】
【図１７ｕｕｕ】
【図１７ｖｖｖ】
【図１７ｗｗｗ】
【図１７ｘｘｘ】
【図１７ｙｙｙ】
【図１７ｚｚｚ】
【図１７ａａａａ】
【図１７ｂｂｂｂ】
【図１７ｃｃｃｃ】
【図１７ｄｄｄｄ】
【図１７ｅｅｅｅ】
【図１７ｆｆｆｆ】
【図１７ｇｇｇｇ】
【図１７ｈｈｈｈ】
【図１８】
【図１９ａ】
【図１９ｂ】
【図１９ｃ】
【図２０ａ】
【図２０ｂ】
【図２０ｃ】
【図２０ｄ】
【図２０ｅ】
【図２０ｆ】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２２】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２３Ｃ】
【図２３Ｄ】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【公表番号】特表２００６−５１８４５０（Ｐ２００６−５１８４５０Ａ）
【公表日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５００９６９（Ｐ２００６−５００９６９）
【出願日】平成１６年１月１６日（２００４．１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１０３７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６４９７２
【国際公開日】平成１６年８月５日（２００４．８．５）
【出願人】（５０４０１８１４９）
【氏名又は名称原語表記】Ｈｕｂｅｒｔ ＫＯＥＳＴＥＲ
【出願人】（５０４０１８０４６）エイチケイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＨＫ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１月１６日（２００４．１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１０３７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６４９７２
【国際公開日】平成１６年８月５日（２００４．８．５）
【出願人】（５０４０１８１４９）
【氏名又は名称原語表記】Ｈｕｂｅｒｔ ＫＯＥＳＴＥＲ
【出願人】（５０４０１８０４６）エイチケイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＨＫ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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