放射性医薬の製造方法
本発明は放射性医薬の製造方法に関する。この方法においては、工程（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）を行なう。工程（Ａ）では、イソシアニドにアルキルリチウムを添加することによってＨ−Ｌｉ交換を行い、ここで、イソシアニドのα−Ｈ原子がＬｉ原子で置き換えられる。工程（Ｂ）では、１１ＣＯ２が添加されて、イソシアニドのα−Ｃ原子に結合する。工程（Ｃ）の２段階加水分解によって、Ｌｉ原子がＨ原子に置き換えられ、アミノ基がイソシアニド基から形成され、これは、例えば、ＮＨ４Ｃｌ及びＨＩを添加することによって行なう。本発明によれば、反応は特に微小流体構造中で連続的に行なわれ、それによって３００秒よりも短い反応時間が部分工程（Ａ，Ｂ）について達成できる。製造された放射性医薬は短い半減期しかもたないので、この短い製造時間は、放射性医薬の収率に有利な効果を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性医薬又は放射性医薬の前駆体を製造する方法に関するものであり、それら放射性医薬又は放射性医薬の前駆体は放射活性成分として、下記の反応工程によって、放射性核種１１Ｃで標識された少なくとも１つのα-アミノ酸基を含むものである。Ｈ−Ｌｉ交換を、イソシアニド基が脂肪族炭素原子（脂肪族Ｃ原子）に結合しているイソシアニドにアルキルリチウムを添加することによって行い、そのイソシアニド基のα−水素原子（α−Ｈ原子）がＬｉ原子で置き換えられる。さらに、１１ＣＯ２を添加してそれをイソシアニドのα−炭素原子（α−Ｃ原子）に結合させることによってカルボキシル化を行って、Ｃ−Ｃ結合が形成されるとともにＬｉ原子はそのカルボキシル基の酸素原子（Ｏ原子）のところに残る。そのＬｉ原子を水素原子（Ｈ原子）に置き換える最初の（第一の）加水分解を次に行い、それは特にＮＨ４Ｃｌの添加によって行なう。そのイソシアニド基からアミノ基を形成させる二番目の（第二の）加水分解を行い、これは特にＨＩの添加によって行なう。
【背景技術】
【０００２】
上述したタイプの方法は、例えば、J.BolsterらによってEuropean Journal of Nuclear Medicine (1986)の第321〜324頁に、チロシンの製造について記載されている。そこでは、Ｈ−Ｌｉ交換を行うためにブチルリチウム（ＢｕＬｉと略記される）が添加される。記載された方法を用いて、類似の方法でその他のアミノ酸を調製することもできる。個々の反応工程は異なる温度で行われなければならず、したがって、各反応工程の間での温度の変更が必要とされるという事実に注意が払われなければならない。さらに、いくつかの反応は放散させなればならない熱を発生する。反応熱全ての即時の放出を避けるために、ＢｕＬｉの添加は、例えば、長時間、例えば１０分にわたって滴下して行われる。得られる中間体の、温度に左右される不安定性のために、カルボキシル化工程はさらに−１００℃までの非常に低温を必要とし、なぜならこの中間体を数分の間安定に保っておかなければならないからである。したがって、必要とされるこの大きな温度差は、この方法の実施をかなりコストがかかるものにする。さらに、必要とされる加熱及び冷却時間と、ＢｕＬｉの一般的には滴下による添加は、この方法の経過を長くする。一方、記載された方法は、放射性反応生成物を作り出し、約２０分の半減期を有する１１Ｃは比較的速やかに壊変し、そのため製造された放射性医薬は非常に限定された時間しか使うことができるにすぎない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】J.Bolsterら, European Journal of Nuclear Medicine (1986), 第321〜324頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述したことから、１１Ｃ原子を有する放射性医薬の製造方法を提供する目的を導くことができ、この方法は、比較的高い放射活性を有する放射性医薬の製造を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この目的は、本発明にしたがって、先に述べた方法により、２つの部分工程においてＨ−Ｌｉ交換及びカルボキシル化を一つの後に他方を直接実施し、ここでこれらの２つの部分工程を３００秒以内に終了させることにより達成される。言及したこれら部分工程における反応中間体の比較的短い存在時間のおかげで、その製造の完了後の放射性医薬の分解は有利に比較的少ない程度にしか進行しない。その結果、放射性医薬について可能な空間的分配経路を、有利なかたちで広げることができる。他方、より少量の放射性医薬で間に合わせさせることも可能にし、なぜならその放射活性がより高いからである。したがって、本発明は、Ｈ−Ｌｉ交換とカルボキシル化の、時間が決定的に重要な部分工程を、この方法の放射活性収率が最大になるような程度に速めることからなる。特に好ましくは、説明したこの２つの部分工程にかかる時間は、最長１２０秒の値にまで短縮される。
【０００６】
反応時間の短縮は、Ｈ−Ｌｉ交換後に得られる不安定な中間体は冷却をそれほど必要としないという追加の利点を有し、なぜなら、それが、続くカルボキシル化反応に直ちに利用されうるからである。このことは、この方法の工程によって、反応時間を有利に短縮することができ、さらには、説明した２つの部分工程に必要とされる反応時間を達成することができるという利点を有する。
【０００７】
本発明の具体的態様に従い、比較的迅速に連続して２つの部分工程を実施することができるようにするために、反応に関与する物質の量を低減することは、非常に有利である。したがって、バッチ法においては、Ｈ−Ｌｉ交換とカルボキシル化の２つの部分工程を、１ｍｌより少ない、好ましくは５００μｌより少ない体積しか有しない反応空間内で行うことが有利である。そのような小さな反応体積においては、たとえ（例えば）ＢｕＬｉ添加が瞬時に行なわれ、あるいは長くとも５秒の間以内に行われたとしても、有利なことに、反応中に発生する熱を確実に且つ迅速に放散させられることができる。反応について説明した２つの部分工程間に必要とされる温度変化は、さらに迅速に行うこともできる。
【０００８】
説明した２つの部分工程を、流路構造（チャネル構造）中での連続反応によってその２つの部分工程（Ｈ−Ｌｉ交換及びカルボキシル化）を行うことが特に有利であり、その流路構造に部分工程に関与する化学物質を連続又は半連続的(quasi kontinuierlich)に供給する。ここでは、プラグフロー方法が行われ、すなわち、その流路構造は十分に小さい断面積を有し、それによって、通過する反応液の逆混合（バックミキシング）が、たとえ仮にそれがあったとしても少量でしか起こらず、且つ狭い滞留時間分布が得られる。反応液は反応流路を通り、反応流路では各場合に反応が起こり、反応は、流路の連続した進路に、予め設定した条件下で、反応液の連続流れで新しい薬品が供給される点で開始する。ここで、その薬品は、一定の体積流量で実際に連続したかたちで又は半連続的（すなわち、設定した部分的な体積を迅速に連続して）に、流れていく反応液中に供給することができる。
【０００９】
反応の連続的な実施に関する良好な結果は、流路直径又は（矩形の流路断面については）流路断面の縁の長さが６ｍｍ未満である流路構造を用いて達成することができる。特に好ましくは、この流路構造は微小流体システムとして設計される。本発明の目的のためには、微小流体システムは、流路直径又は流路断面の縁の長さが１ｍｍ未満である流路構造を意味するものとして理解されるべきである。
【００１０】
有利なやり方で、必要とされる反応時間をさらに短縮するためには、部分工程に関与する薬品を、それぞれ連続して、又は連続的なやり方において少なくとも部分的に同時に、しかしそれぞれの場合に長くとも５秒以内に添加することが考えられる。この比較的短い供給時間のおかげで、本方法に関与する反応をより迅速に完結させることも有利なことに可能である。特定の時間に及ぶ添加は、第一にバッチ法で可能であり、第二に半連続法における薬品の半連続添加によって可能であり、なぜなら、発生する反応熱は、有利にも小さな流路断面積によるものである表面積対体積比のおかげで何の問題もなく放散されることができるからである。
【００１１】
有利なやり方において、Ｈ−Ｌｉ交換工程の前又はその間でさえ、１１ＣＯ２を添加することもできる。このやり方においては、有利には、混合時間を節約することができ、なぜなら、１１ＣＯ２の混合は、Ｈ−Ｌｉ交換が終了したときでさえ少なくとも実質的に完了し、続くカルボキシル化の部分工程が直ちに始まりことができるからである。このことも、有利なかたちで反応時間を短縮させうる。
【００１２】
本発明の別の態様は、第一及び／又は第二の加水分解が連続して行われることを備えている。全体の反応のこれらの部分的工程においても、有利なやり方で反応時間を短縮することができる。さらに、Ｈ−Ｌｉ交換及びカルボキシル化の前部分工程が既に連続的に行われていたとしても、加水分解の連続的実施は特に有利である。これは、この場合には、加水分解の部分工程が、備えられた流路構造中で統合され、反応流路の経路の中に連続して連結されることができるからである。ここでは、第一及び／第二の加水分解を、６ｍｍ未満の流路直径又は流路断面の縁の長さを有する流路構造で続いて行うことが特に有利であり、この流路構造は微小流体構造(mikrofluidische Structur)として設計されていることが好ましい。
【００１３】
それらに伴う利点は、既に上でさらに説明している。
【００１４】
さらに、少なくともＨ−Ｌｉ交換とカルボキシル化の２つの部分工程は、好ましくは第一の加水分解及び第二の加水分解の２つの部分工程も、大気圧と比較して高められた圧力下（好ましくは、５絶対バール以下の圧力）で実施することが有利である。これにより、有利なやり方で反応速度を速めることができる。
【００１５】
１１ＣＯ２を溶媒に予め溶かしてから添加することも有利である。このやり方では、反応液体と１１ＣＯ２との混合を、有利な仕方で促進させることができ、このことがその他の反応時間を短縮することを可能にする。
【００１６】
第一及び第二の加水分解を一段階で行う場合には、反応時間はおそらく有利な仕方で短縮される。有利には、第一の加水分解に対して最長１２０秒の反応時間と、第二の加水分解の部分工程に対して最長１０分間の反応時間を達成できる。ここで、第二の加水分解は、５０〜１５０℃の温度で有利に行うことができる。ここでも、加熱時間は、小さな反応体積のおかげで有利なことに比較的短い。
【００１７】
本発明のさらなる詳細を、概略の実施例を用いて以下に説明する。図面は以下のとおりである。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、本発明による反応の進行の実施例を示す。
【図２】図２は、本発明による方法の実施例を実施するために適した微小流体流路構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
図１は、Ｒ１及びＲ２基によって形成された放射性医薬の前駆体の、Ｈ−Ｌｉ交換の最初の部分工程Ａ、カルボキシル化の二番目の部分工程Ｂ、並びに、第一の加水分解及び第二の加水分解を含む三番目の部分工程Ｃを示している。部分工程Ａはアルキルリチウム、例えばブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を添加することによって行われる。
【００２０】
しかし、重要な工程はカルボキシル化、すなわち１１ＣＯ２との反応であり、これが部分工程Ｂで行われる。ここで、１１ＣＯ２はイソシアニドのα−炭素原子に結合して、Ｃ−Ｃ結合（炭素−炭素結合）が形成される。Ｌｉ原子はそのカルボキシル基のＯ原子のところに残る。
【００２１】
続く加水分解において、一つの工程において、ＮＨ４Ｃｌが添加され（これによってＬｉ原子がＨ原子によって置き換えられる）、さらにＨＩが添加される（これによってイソシアニド基がアミノ基へ変換される）。
【００２２】
図１からわかるように、上で述べた従来技術と比較して、部分工程Ａから部分工程Ｃまでに必要とされる温度の差は、有利な仕方で小さくできる。部分工程Ａは−２０〜０℃の温度を必要とする。部分工程Ｂは−２０℃〜＋２０℃の温度で行うことができ、このことはこの部分工程で発生した熱の全てが分散される必要はないことを意味している。特に、部分工程Ａからの中間体を非常に低温に冷却することは必要とされない。続く工程では、加水分解を行うために、反応液は５０〜１５０℃の温度にされなければならない。
【００２３】
以下の例では、天然ＣＯ２を１１ＣＯ２の代わりに用いて、本発明にしたがって達成されうる反応時間を実証した。しかし、化学的には、これは同じ物質であるから、測定した値は、制限されることなしに、１１ＣＯ２の使用に適用できる。
【実施例】
【００２４】
［例１］
フェニルグリシンＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＨ２を、出発物質としてのベンジルイソシアニドＰｈ-ＣＨ２-ＮＣから、以下の反応経路にしたがって調製した。ここで、Ｐｈはフェニル基Ｃ６Ｈ５を表す。Ｂｕはブチル基Ｃ４Ｈ９を表す。
【００２５】
【化１】
【００２６】
安定な中間体であるＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＣを、不安定な中間体であるＰｈ-ＣＨＬｉ-ＮＣを経由して調製した。不安定な中間体であるＰｈ-ＣＨＬｉ-ＮＣの存在時間を最小限にするために、部分工程であるＨ−Ｌｉ交換（Ｉａ）及びカルボキシル化（Ｉｂ）は、０．５ないし５ｍｍの流路の縁の長さを有する２つの微小反応器（ミクロリアクター）の流路構造内で連続して行い、この反応器では一つの反応器が別のものの後に直接続いている。ここでは、テトラヒドロフラン（シグマアルドリッチ社、品番３４９４６）中０．０４ＭのベンジルイソシアニドＰｈ-ＣＨ２-ＮＣ（アルドリッチ社、品番１３３２９９）、ヘキサン中１．６ＭのブチルリチウムＢｕＬｉ（アクロス社、品番１８１２７８０００）、及びＣＯ２ガス（エアリキッド社、品質４．５）を用いた。ＢｕＬｉは３倍モル過剰で用い、ＣＯ２は６倍モル過剰で用い、それぞれベンジルイソシアニドＰｈ-ＣＨ２-ＮＣを基準にしている。Ｈ−Ｌｉ交換の部分工程（Ｉａ）とカルボキシル化（Ｉｂ）のための反応温度は、それぞれ−２０℃だった。第二の反応器又は安定な中間体Ｐｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＣのための回収容器への連結流路を含む微小反応器（マイクロリアクター）内での滞留時間は、Ｈ−Ｌｉ交換部分工程（Ｉａ）については６０秒、カルボキシル化部分工程（Ｉｂ）については１２７秒だった。
【００２７】
加水分解（ＩＩ）の第一の部分は２％濃度のＮＨ４Ｃｌ水溶液で満たした回収容器中で自発的に起こった。反応容器中で、サンプルを水相及び有機層の両方から採取し、これらのサンプルをＨＰＬＣで分析した。この分析によれば、反応工程（ＩＩ）の後で、出発物質の９９．７％が転化されていた。
【００２８】
（ＩＩＩ）による加水分解工程については、５０ｍｌのガラス容器中で、回収容器の水相及び有機層の両方を５７％濃度のＨＩ水溶液（シグマアルドリッチ社、品番２１００１３）と激しく混合し、１２０℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、その混合物を、ＮａＯＨ溶液を用いて中和した。再度、サンプルを反応混合物の両相から採取し、ＨＰＬＣで分析した。この分析によれば、フェニルグリシンＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＨ２の収率は１２．２％だった。
【００２９】
［例２］
フェニルグリシンＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＨ２を、例１のとおりの方法によって調製した。各場合に、ベンジルイソシアニドＰｈ-ＣＨ２-ＮＣを基準にして、ＢｕＬｉを１．４のモル過剰で、ＣＯ２を４．４のモル過剰で用いた。
【００３０】
Ｈ−Ｌｉ交換（Ｉａ）及びカルボキシル化（Ｉｂ）の部分工程の反応温度は各場合０℃だった。第二の反応器への連結流路、又は安定な中間体であるＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＣのための回収容器への連結流路を含む微小反応器（ミクロリアクター）内での滞留時間は、Ｈ−Ｌｉ交換の部分工程（Ｉａ）について１６秒、カルボキシル化の部分工程（Ｉｂ）について３３秒だった。反応工程（ＩＩ）の後で出発物質の９３．８％が転化されていた。加水分解工程（ＩＩＩ）の後でのフェニルグリシンＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＨ２の収率は、１６．６％だった。
【００３１】
［例３］
フェニルグリシンＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＨ２を、例１のとおりの方法によって調製した。各場合に、ベンジルイソシアニドＰｈ-ＣＨ２-ＮＣを基準にして、ＢｕＬｉを１．６のモル過剰で、ＣＯ２を５．５のモル過剰で用いた。Ｈ−Ｌｉ交換（Ｉａ）及びカルボキシル化（Ｉｂ）の部分工程の反応温度は各場合０℃だった。第二の反応器への連結経路、又は安定な中間体であるＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＣのための回収容器への連結流路を含む微小反応器（ミクロリアクター）内での滞留時間は、Ｈ−Ｌｉ交換の部分工程（Ｉａ）について３３秒、カルボキシル化の部分工程（Ｉｂ）について７０秒だった。反応工程（ＩＩ）の後で出発物質の９８．１％が転化されていた。加水分解工程（ＩＩＩ）の後でのフェニルグリシンＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＨ２の収率は、３０．８％だった。
【００３２】
図２は、図１に示した反応を行うために用いることができる微小流体流路構造１１を示す。これは、反応流路１２からなり、これを通して放射性医薬の前駆体が矢印の方向に流れることができる。それらは貯蔵容器１３から発し、できあがった放射性医薬のための回収容器１４へと流れる。さらに、供給部１５を備えており、これはバルブ１６を介して図１に示した薬品を供給するために使用することができる。図１に従う反応工程Ａ、Ｂ、及びＣは図２中に記した反応流路１２の各セクションで行われ、形成された放射性医薬と供給した薬品の連続した流れを可能にしている。供給されるべき薬品のための貯蔵容器１７は、それぞれ図１に従う薬品が記されている。また、反応経路１２には、ペルチェ素子１８が配置されており、これは反応流路１２の長さにわたって温度を制御することを可能にしている。温度センサー（図示せず）を備えた制御ユニット（図示せず）を、工程を監視するために備え付けてもよい。
【符号の説明】
【００３３】
１１・・・微小流体流路構造
１２・・・反応流路
１３・・・貯蔵容器
１４・・・回収容器
１５・・・供給部
１６・・・バルブ
１７・・・貯蔵容器
１８・・・ペルチェ素子
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性医薬又は放射性医薬の前駆体を製造する方法に関するものであり、それら放射性医薬又は放射性医薬の前駆体は放射活性成分として、下記の反応工程によって、放射性核種１１Ｃで標識された少なくとも１つのα-アミノ酸基を含むものである。Ｈ−Ｌｉ交換を、イソシアニド基が脂肪族炭素原子（脂肪族Ｃ原子）に結合しているイソシアニドにアルキルリチウムを添加することによって行い、そのイソシアニド基のα−水素原子（α−Ｈ原子）がＬｉ原子で置き換えられる。さらに、１１ＣＯ２を添加してそれをイソシアニドのα−炭素原子（α−Ｃ原子）に結合させることによってカルボキシル化を行って、Ｃ−Ｃ結合が形成されるとともにＬｉ原子はそのカルボキシル基の酸素原子（Ｏ原子）のところに残る。そのＬｉ原子を水素原子（Ｈ原子）に置き換える最初の（第一の）加水分解を次に行い、それは特にＮＨ４Ｃｌの添加によって行なう。そのイソシアニド基からアミノ基を形成させる二番目の（第二の）加水分解を行い、これは特にＨＩの添加によって行なう。
【背景技術】
【０００２】
上述したタイプの方法は、例えば、J.BolsterらによってEuropean Journal of Nuclear Medicine (1986)の第321〜324頁に、チロシンの製造について記載されている。そこでは、Ｈ−Ｌｉ交換を行うためにブチルリチウム（ＢｕＬｉと略記される）が添加される。記載された方法を用いて、類似の方法でその他のアミノ酸を調製することもできる。個々の反応工程は異なる温度で行われなければならず、したがって、各反応工程の間での温度の変更が必要とされるという事実に注意が払われなければならない。さらに、いくつかの反応は放散させなればならない熱を発生する。反応熱全ての即時の放出を避けるために、ＢｕＬｉの添加は、例えば、長時間、例えば１０分にわたって滴下して行われる。得られる中間体の、温度に左右される不安定性のために、カルボキシル化工程はさらに−１００℃までの非常に低温を必要とし、なぜならこの中間体を数分の間安定に保っておかなければならないからである。したがって、必要とされるこの大きな温度差は、この方法の実施をかなりコストがかかるものにする。さらに、必要とされる加熱及び冷却時間と、ＢｕＬｉの一般的には滴下による添加は、この方法の経過を長くする。一方、記載された方法は、放射性反応生成物を作り出し、約２０分の半減期を有する１１Ｃは比較的速やかに壊変し、そのため製造された放射性医薬は非常に限定された時間しか使うことができるにすぎない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】J.Bolsterら, European Journal of Nuclear Medicine (1986), 第321〜324頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述したことから、１１Ｃ原子を有する放射性医薬の製造方法を提供する目的を導くことができ、この方法は、比較的高い放射活性を有する放射性医薬の製造を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この目的は、本発明にしたがって、先に述べた方法により、２つの部分工程においてＨ−Ｌｉ交換及びカルボキシル化を一つの後に他方を直接実施し、ここでこれらの２つの部分工程を３００秒以内に終了させることにより達成される。言及したこれら部分工程における反応中間体の比較的短い存在時間のおかげで、その製造の完了後の放射性医薬の分解は有利に比較的少ない程度にしか進行しない。その結果、放射性医薬について可能な空間的分配経路を、有利なかたちで広げることができる。他方、より少量の放射性医薬で間に合わせさせることも可能にし、なぜならその放射活性がより高いからである。したがって、本発明は、Ｈ−Ｌｉ交換とカルボキシル化の、時間が決定的に重要な部分工程を、この方法の放射活性収率が最大になるような程度に速めることからなる。特に好ましくは、説明したこの２つの部分工程にかかる時間は、最長１２０秒の値にまで短縮される。
【０００６】
反応時間の短縮は、Ｈ−Ｌｉ交換後に得られる不安定な中間体は冷却をそれほど必要としないという追加の利点を有し、なぜなら、それが、続くカルボキシル化反応に直ちに利用されうるからである。このことは、この方法の工程によって、反応時間を有利に短縮することができ、さらには、説明した２つの部分工程に必要とされる反応時間を達成することができるという利点を有する。
【０００７】
本発明の具体的態様に従い、比較的迅速に連続して２つの部分工程を実施することができるようにするために、反応に関与する物質の量を低減することは、非常に有利である。したがって、バッチ法においては、Ｈ−Ｌｉ交換とカルボキシル化の２つの部分工程を、１ｍｌより少ない、好ましくは５００μｌより少ない体積しか有しない反応空間内で行うことが有利である。そのような小さな反応体積においては、たとえ（例えば）ＢｕＬｉ添加が瞬時に行なわれ、あるいは長くとも５秒の間以内に行われたとしても、有利なことに、反応中に発生する熱を確実に且つ迅速に放散させられることができる。反応について説明した２つの部分工程間に必要とされる温度変化は、さらに迅速に行うこともできる。
【０００８】
説明した２つの部分工程を、流路構造（チャネル構造）中での連続反応によってその２つの部分工程（Ｈ−Ｌｉ交換及びカルボキシル化）を行うことが特に有利であり、その流路構造に部分工程に関与する化学物質を連続又は半連続的(quasi kontinuierlich)に供給する。ここでは、プラグフロー方法が行われ、すなわち、その流路構造は十分に小さい断面積を有し、それによって、通過する反応液の逆混合（バックミキシング）が、たとえ仮にそれがあったとしても少量でしか起こらず、且つ狭い滞留時間分布が得られる。反応液は反応流路を通り、反応流路では各場合に反応が起こり、反応は、流路の連続した進路に、予め設定した条件下で、反応液の連続流れで新しい薬品が供給される点で開始する。ここで、その薬品は、一定の体積流量で実際に連続したかたちで又は半連続的（すなわち、設定した部分的な体積を迅速に連続して）に、流れていく反応液中に供給することができる。
【０００９】
反応の連続的な実施に関する良好な結果は、流路直径又は（矩形の流路断面については）流路断面の縁の長さが６ｍｍ未満である流路構造を用いて達成することができる。特に好ましくは、この流路構造は微小流体システムとして設計される。本発明の目的のためには、微小流体システムは、流路直径又は流路断面の縁の長さが１ｍｍ未満である流路構造を意味するものとして理解されるべきである。
【００１０】
有利なやり方で、必要とされる反応時間をさらに短縮するためには、部分工程に関与する薬品を、それぞれ連続して、又は連続的なやり方において少なくとも部分的に同時に、しかしそれぞれの場合に長くとも５秒以内に添加することが考えられる。この比較的短い供給時間のおかげで、本方法に関与する反応をより迅速に完結させることも有利なことに可能である。特定の時間に及ぶ添加は、第一にバッチ法で可能であり、第二に半連続法における薬品の半連続添加によって可能であり、なぜなら、発生する反応熱は、有利にも小さな流路断面積によるものである表面積対体積比のおかげで何の問題もなく放散されることができるからである。
【００１１】
有利なやり方において、Ｈ−Ｌｉ交換工程の前又はその間でさえ、１１ＣＯ２を添加することもできる。このやり方においては、有利には、混合時間を節約することができ、なぜなら、１１ＣＯ２の混合は、Ｈ−Ｌｉ交換が終了したときでさえ少なくとも実質的に完了し、続くカルボキシル化の部分工程が直ちに始まりことができるからである。このことも、有利なかたちで反応時間を短縮させうる。
【００１２】
本発明の別の態様は、第一及び／又は第二の加水分解が連続して行われることを備えている。全体の反応のこれらの部分的工程においても、有利なやり方で反応時間を短縮することができる。さらに、Ｈ−Ｌｉ交換及びカルボキシル化の前部分工程が既に連続的に行われていたとしても、加水分解の連続的実施は特に有利である。これは、この場合には、加水分解の部分工程が、備えられた流路構造中で統合され、反応流路の経路の中に連続して連結されることができるからである。ここでは、第一及び／第二の加水分解を、６ｍｍ未満の流路直径又は流路断面の縁の長さを有する流路構造で続いて行うことが特に有利であり、この流路構造は微小流体構造(mikrofluidische Structur)として設計されていることが好ましい。
【００１３】
それらに伴う利点は、既に上でさらに説明している。
【００１４】
さらに、少なくともＨ−Ｌｉ交換とカルボキシル化の２つの部分工程は、好ましくは第一の加水分解及び第二の加水分解の２つの部分工程も、大気圧と比較して高められた圧力下（好ましくは、５絶対バール以下の圧力）で実施することが有利である。これにより、有利なやり方で反応速度を速めることができる。
【００１５】
１１ＣＯ２を溶媒に予め溶かしてから添加することも有利である。このやり方では、反応液体と１１ＣＯ２との混合を、有利な仕方で促進させることができ、このことがその他の反応時間を短縮することを可能にする。
【００１６】
第一及び第二の加水分解を一段階で行う場合には、反応時間はおそらく有利な仕方で短縮される。有利には、第一の加水分解に対して最長１２０秒の反応時間と、第二の加水分解の部分工程に対して最長１０分間の反応時間を達成できる。ここで、第二の加水分解は、５０〜１５０℃の温度で有利に行うことができる。ここでも、加熱時間は、小さな反応体積のおかげで有利なことに比較的短い。
【００１７】
本発明のさらなる詳細を、概略の実施例を用いて以下に説明する。図面は以下のとおりである。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、本発明による反応の進行の実施例を示す。
【図２】図２は、本発明による方法の実施例を実施するために適した微小流体流路構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
図１は、Ｒ１及びＲ２基によって形成された放射性医薬の前駆体の、Ｈ−Ｌｉ交換の最初の部分工程Ａ、カルボキシル化の二番目の部分工程Ｂ、並びに、第一の加水分解及び第二の加水分解を含む三番目の部分工程Ｃを示している。部分工程Ａはアルキルリチウム、例えばブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を添加することによって行われる。
【００２０】
しかし、重要な工程はカルボキシル化、すなわち１１ＣＯ２との反応であり、これが部分工程Ｂで行われる。ここで、１１ＣＯ２はイソシアニドのα−炭素原子に結合して、Ｃ−Ｃ結合（炭素−炭素結合）が形成される。Ｌｉ原子はそのカルボキシル基のＯ原子のところに残る。
【００２１】
続く加水分解において、一つの工程において、ＮＨ４Ｃｌが添加され（これによってＬｉ原子がＨ原子によって置き換えられる）、さらにＨＩが添加される（これによってイソシアニド基がアミノ基へ変換される）。
【００２２】
図１からわかるように、上で述べた従来技術と比較して、部分工程Ａから部分工程Ｃまでに必要とされる温度の差は、有利な仕方で小さくできる。部分工程Ａは−２０〜０℃の温度を必要とする。部分工程Ｂは−２０℃〜＋２０℃の温度で行うことができ、このことはこの部分工程で発生した熱の全てが分散される必要はないことを意味している。特に、部分工程Ａからの中間体を非常に低温に冷却することは必要とされない。続く工程では、加水分解を行うために、反応液は５０〜１５０℃の温度にされなければならない。
【００２３】
以下の例では、天然ＣＯ２を１１ＣＯ２の代わりに用いて、本発明にしたがって達成されうる反応時間を実証した。しかし、化学的には、これは同じ物質であるから、測定した値は、制限されることなしに、１１ＣＯ２の使用に適用できる。
【実施例】
【００２４】
［例１］
フェニルグリシンＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＨ２を、出発物質としてのベンジルイソシアニドＰｈ-ＣＨ２-ＮＣから、以下の反応経路にしたがって調製した。ここで、Ｐｈはフェニル基Ｃ６Ｈ５を表す。Ｂｕはブチル基Ｃ４Ｈ９を表す。
【００２５】
【化１】
【００２６】
安定な中間体であるＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＣを、不安定な中間体であるＰｈ-ＣＨＬｉ-ＮＣを経由して調製した。不安定な中間体であるＰｈ-ＣＨＬｉ-ＮＣの存在時間を最小限にするために、部分工程であるＨ−Ｌｉ交換（Ｉａ）及びカルボキシル化（Ｉｂ）は、０．５ないし５ｍｍの流路の縁の長さを有する２つの微小反応器（ミクロリアクター）の流路構造内で連続して行い、この反応器では一つの反応器が別のものの後に直接続いている。ここでは、テトラヒドロフラン（シグマアルドリッチ社、品番３４９４６）中０．０４ＭのベンジルイソシアニドＰｈ-ＣＨ２-ＮＣ（アルドリッチ社、品番１３３２９９）、ヘキサン中１．６ＭのブチルリチウムＢｕＬｉ（アクロス社、品番１８１２７８０００）、及びＣＯ２ガス（エアリキッド社、品質４．５）を用いた。ＢｕＬｉは３倍モル過剰で用い、ＣＯ２は６倍モル過剰で用い、それぞれベンジルイソシアニドＰｈ-ＣＨ２-ＮＣを基準にしている。Ｈ−Ｌｉ交換の部分工程（Ｉａ）とカルボキシル化（Ｉｂ）のための反応温度は、それぞれ−２０℃だった。第二の反応器又は安定な中間体Ｐｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＣのための回収容器への連結流路を含む微小反応器（マイクロリアクター）内での滞留時間は、Ｈ−Ｌｉ交換部分工程（Ｉａ）については６０秒、カルボキシル化部分工程（Ｉｂ）については１２７秒だった。
【００２７】
加水分解（ＩＩ）の第一の部分は２％濃度のＮＨ４Ｃｌ水溶液で満たした回収容器中で自発的に起こった。反応容器中で、サンプルを水相及び有機層の両方から採取し、これらのサンプルをＨＰＬＣで分析した。この分析によれば、反応工程（ＩＩ）の後で、出発物質の９９．７％が転化されていた。
【００２８】
（ＩＩＩ）による加水分解工程については、５０ｍｌのガラス容器中で、回収容器の水相及び有機層の両方を５７％濃度のＨＩ水溶液（シグマアルドリッチ社、品番２１００１３）と激しく混合し、１２０℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、その混合物を、ＮａＯＨ溶液を用いて中和した。再度、サンプルを反応混合物の両相から採取し、ＨＰＬＣで分析した。この分析によれば、フェニルグリシンＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＨ２の収率は１２．２％だった。
【００２９】
［例２］
フェニルグリシンＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＨ２を、例１のとおりの方法によって調製した。各場合に、ベンジルイソシアニドＰｈ-ＣＨ２-ＮＣを基準にして、ＢｕＬｉを１．４のモル過剰で、ＣＯ２を４．４のモル過剰で用いた。
【００３０】
Ｈ−Ｌｉ交換（Ｉａ）及びカルボキシル化（Ｉｂ）の部分工程の反応温度は各場合０℃だった。第二の反応器への連結流路、又は安定な中間体であるＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＣのための回収容器への連結流路を含む微小反応器（ミクロリアクター）内での滞留時間は、Ｈ−Ｌｉ交換の部分工程（Ｉａ）について１６秒、カルボキシル化の部分工程（Ｉｂ）について３３秒だった。反応工程（ＩＩ）の後で出発物質の９３．８％が転化されていた。加水分解工程（ＩＩＩ）の後でのフェニルグリシンＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＨ２の収率は、１６．６％だった。
【００３１】
［例３］
フェニルグリシンＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＨ２を、例１のとおりの方法によって調製した。各場合に、ベンジルイソシアニドＰｈ-ＣＨ２-ＮＣを基準にして、ＢｕＬｉを１．６のモル過剰で、ＣＯ２を５．５のモル過剰で用いた。Ｈ−Ｌｉ交換（Ｉａ）及びカルボキシル化（Ｉｂ）の部分工程の反応温度は各場合０℃だった。第二の反応器への連結経路、又は安定な中間体であるＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＣのための回収容器への連結流路を含む微小反応器（ミクロリアクター）内での滞留時間は、Ｈ−Ｌｉ交換の部分工程（Ｉａ）について３３秒、カルボキシル化の部分工程（Ｉｂ）について７０秒だった。反応工程（ＩＩ）の後で出発物質の９８．１％が転化されていた。加水分解工程（ＩＩＩ）の後でのフェニルグリシンＰｈ-ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)-ＮＨ２の収率は、３０．８％だった。
【００３２】
図２は、図１に示した反応を行うために用いることができる微小流体流路構造１１を示す。これは、反応流路１２からなり、これを通して放射性医薬の前駆体が矢印の方向に流れることができる。それらは貯蔵容器１３から発し、できあがった放射性医薬のための回収容器１４へと流れる。さらに、供給部１５を備えており、これはバルブ１６を介して図１に示した薬品を供給するために使用することができる。図１に従う反応工程Ａ、Ｂ、及びＣは図２中に記した反応流路１２の各セクションで行われ、形成された放射性医薬と供給した薬品の連続した流れを可能にしている。供給されるべき薬品のための貯蔵容器１７は、それぞれ図１に従う薬品が記されている。また、反応経路１２には、ペルチェ素子１８が配置されており、これは反応流路１２の長さにわたって温度を制御することを可能にしている。温度センサー（図示せず）を備えた制御ユニット（図示せず）を、工程を監視するために備え付けてもよい。
【符号の説明】
【００３３】
１１・・・微小流体流路構造
１２・・・反応流路
１３・・・貯蔵容器
１４・・・回収容器
１５・・・供給部
１６・・・バルブ
１７・・・貯蔵容器
１８・・・ペルチェ素子
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射活性成分として、放射性核種１１Ｃで標識された少なくとも１つのα-アミノ酸基を含む放射性医薬又は放射性医薬の前駆体を製造する方法であって、以下の工程：
・Ｈ−Ｌｉ交換（Ａ）を、イソシアニド基が脂肪族炭素原子（脂肪族Ｃ原子）に結合しているイソシアニドにアルキルリチウムを添加することによって行い、ここで前記イソシアニド基のα−水素原子がＬｉ原子で置き換えられる工程、
・１１ＣＯ２を添加し、それを前記イソシアニドのα−炭素原子に結合させることによってカルボキシル化（Ｂ）を行い、ここで炭素−炭素結合が形成されるとともに前記Ｌｉ原子はカルボキシル基の酸素原子のところに残る工程、
・第一の加水分解（Ｃ）を、特にＮＨ４Ｃｌの添加によって行い、ここで前記Ｌｉ原子が水素原子に置き換えられる工程、及び
・第二の加水分解（Ｃ）を、特にＨＩの添加によって行い、ここでイソシアニド基からアミノ基が形成される工程、
を含み、
前記Ｈ−Ｌｉ交換及びカルボキシル化を、一つの後に他方が直接続く２つの部分工程で行い、これらの２つの工程を３００秒以内で完了させることを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
前記Ｈ−Ｌｉ交換（Ａ）及び前記カルボキシル化（Ｂ）の２つの部分工程を１２０秒以内に完了させることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記Ｈ−Ｌｉ交換（Ａ）及び前記カルボキシル化（Ｂ）の２つの部分工程を、−２０℃〜＋２０℃の温度で行うことを特徴とする、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記Ｈ−Ｌｉ交換（Ａ）及び前記カルボキシル化（Ｂ）の２つの部分工程を、１ｍｌ未満、好ましくは５００μｌ未満の体積を有する反応空間内でバッチ法として行うことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記Ｈ−Ｌｉ交換（Ａ）及び前記カルボキシル化（Ｂ）の２つの部分工程を、流路構造（１１）内で連続反応によって行い、前記部分工程に関与する薬品を連続又は半連続して供給することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記流路構造（１１）が、６ｍｍ未満の流路直径又は流路断面の縁の長さを有することを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記流路構造（１１）が微小流体システムとして設計されていることを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
前記部分工程に関与する薬品を、連続して又は連続的なやり方において少なくとも部分的に同時に、各場合に長くとも５秒以内に添加することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
前記１１ＣＯ２を、前記Ｈ−Ｌｉ交換工程（Ａ）の前又は工程中に添加することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記第一及び／又は第二の加水分解（Ｃ）を連続して行うことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記第一及び／第二の加水分解を、６ｍｍ未満の流路直径又は流路断面の縁の長さを有する流路構造中で行い、前記流路構造が好ましくは微小流体構造として設計されていることを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
少なくとも前記Ｈ−Ｌｉ交換と前記カルボキシル化の２つの部分工程を、大気圧と比較して５絶対バール以下の高められた圧力下で行うことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記１１ＣＯ２を溶媒中に予め溶かし、次に添加することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記第一及び第二の加水分解（Ｃ）を一段階で行うことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記第一の加水分解（Ｃ）を１２０秒以内に完了することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記第二の加水分解（Ｃ）を１０分以内に完了することを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記第二の加水分解（Ｃ）を５０〜１５０℃の温度で行うことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１】
放射活性成分として、放射性核種１１Ｃで標識された少なくとも１つのα-アミノ酸基を含む放射性医薬又は放射性医薬の前駆体を製造する方法であって、以下の工程：
・Ｈ−Ｌｉ交換（Ａ）を、イソシアニド基が脂肪族炭素原子（脂肪族Ｃ原子）に結合しているイソシアニドにアルキルリチウムを添加することによって行い、ここで前記イソシアニド基のα−水素原子がＬｉ原子で置き換えられる工程、
・１１ＣＯ２を添加し、それを前記イソシアニドのα−炭素原子に結合させることによってカルボキシル化（Ｂ）を行い、ここで炭素−炭素結合が形成されるとともに前記Ｌｉ原子はカルボキシル基の酸素原子のところに残る工程、
・第一の加水分解（Ｃ）を、特にＮＨ４Ｃｌの添加によって行い、ここで前記Ｌｉ原子が水素原子に置き換えられる工程、及び
・第二の加水分解（Ｃ）を、特にＨＩの添加によって行い、ここでイソシアニド基からアミノ基が形成される工程、
を含み、
前記Ｈ−Ｌｉ交換及びカルボキシル化を、一つの後に他方が直接続く２つの部分工程で行い、これらの２つの工程を３００秒以内で完了させることを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
前記Ｈ−Ｌｉ交換（Ａ）及び前記カルボキシル化（Ｂ）の２つの部分工程を１２０秒以内に完了させることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記Ｈ−Ｌｉ交換（Ａ）及び前記カルボキシル化（Ｂ）の２つの部分工程を、−２０℃〜＋２０℃の温度で行うことを特徴とする、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記Ｈ−Ｌｉ交換（Ａ）及び前記カルボキシル化（Ｂ）の２つの部分工程を、１ｍｌ未満、好ましくは５００μｌ未満の体積を有する反応空間内でバッチ法として行うことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記Ｈ−Ｌｉ交換（Ａ）及び前記カルボキシル化（Ｂ）の２つの部分工程を、流路構造（１１）内で連続反応によって行い、前記部分工程に関与する薬品を連続又は半連続して供給することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記流路構造（１１）が、６ｍｍ未満の流路直径又は流路断面の縁の長さを有することを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記流路構造（１１）が微小流体システムとして設計されていることを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
前記部分工程に関与する薬品を、連続して又は連続的なやり方において少なくとも部分的に同時に、各場合に長くとも５秒以内に添加することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
前記１１ＣＯ２を、前記Ｈ−Ｌｉ交換工程（Ａ）の前又は工程中に添加することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記第一及び／又は第二の加水分解（Ｃ）を連続して行うことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記第一及び／第二の加水分解を、６ｍｍ未満の流路直径又は流路断面の縁の長さを有する流路構造中で行い、前記流路構造が好ましくは微小流体構造として設計されていることを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
少なくとも前記Ｈ−Ｌｉ交換と前記カルボキシル化の２つの部分工程を、大気圧と比較して５絶対バール以下の高められた圧力下で行うことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記１１ＣＯ２を溶媒中に予め溶かし、次に添加することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記第一及び第二の加水分解（Ｃ）を一段階で行うことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記第一の加水分解（Ｃ）を１２０秒以内に完了することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記第二の加水分解（Ｃ）を１０分以内に完了することを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記第二の加水分解（Ｃ）を５０〜１５０℃の温度で行うことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５２２７５１（Ｐ２０１２−５２２７５１Ａ）
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０２６６３（Ｐ２０１２−５０２６６３）
【出願日】平成２２年３月３１日（２０１０．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５４３１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１２５５０
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（５０８００８８６５）シーメンス アクティエンゲゼルシャフト (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月３１日（２０１０．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５４３１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１２５５０
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（５０８００８８６５）シーメンス アクティエンゲゼルシャフト (99)
【Ｆターム（参考）】
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