新規トマイマイシン誘導体を含む細胞毒性剤およびこれらの治療的使用
本発明は、リンカーを含む新規トマイマイシン誘導体に関する。本発明はまた、トマイマイシン誘導体のリンカー上に存在している結合基を介して細胞結合剤に共有結合している１種以上の前記トマイマイシン誘導体を含むコンジュゲート分子に関する。本発明はまた、トマイマイシン誘導体およびコンジュゲート分子の調製に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の化合物、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは水和塩、前記化合物の多形結晶構造体、または光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー
［式中、
−−−−は、任意の単結合を表し；
【化２】
は、単結合または二重結合を表し；
ただし、
【化３】
が単結合を表す場合、ＵおよびＵ’は、同一でありまたは異なり、独立してＨを表し、ならびにＷおよびＷ’は、同一でありまたは異なり、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲＲ’、Ｎ１０およびＣ１１が環の一部であるような環式カルバメート、−ＮＲＣＯＮＲＲ’、−ＯＣＳＮＨＲ、Ｎ１０およびＣ１１が環の一部であるような環式チオカルバメート、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯＯＲ、−ＳＯ３−、−ＮＲＳＯＯＲ’、−ＮＲＲ’、Ｎ１０およびＣ１１が環の一部であるような環式アミン、−ＮＲＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｈａｌ、トリアルキルまたはトリアリールホスホニウムからなる群から独立して選択され；
ならびに
【化４】
が二重結合を表す場合、ＵおよびＵ’は存在せず、ならびにＷおよびＷ’はＨを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１’、Ｒ２’は、同一でありまたは異なり、およびＨ、ハライドまたはアルキル（１個以上のＨａｌ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、ＯＲ、アリール、Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）ｑＲで置換されていてもよい。）から独立して選択され、またはＲ１およびＲ２、ならびにＲ１’およびＲ２’は、＝Ｂおよび＝Ｂ’基をそれぞれ含有する二重結合を一緒になって形成しており、；
ＢおよびＢ’は、同一でありまたは異なり、および１個以上のＨａｌ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、ＯＲ、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、アリール、Ｈｅｔで置換されていてもよいアルケニルから独立して選択され、またはＢおよびＢ’は酸素原子を表し；
Ｘ、Ｘ’は、同一でありまたは異なり、および１個以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−から独立して選択され；
Ａ、Ａ’は、同一でありまたは異なり、およびそれぞれ１個以上のＨａｌ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、ＯＲ、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、アリール、Ｈｅｔ、アルキル、アルケニルで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニルから独立して選択され；
Ｙ、Ｙ’は、同一でありまたは異なり、およびＨ、ＯＲから独立して選択され；
Ｔは、−ＮＲ−、または４員から１０員のアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキル（それぞれ、１個以上の非開裂性リンカーで置換されており、ならびにＨａｌ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、Ｒ、ＯＲ、ＳＯＲまたはＳＯ２Ｒの１個以上で置換されていてもよい。）であり；
ｎ、ｎ’は、等しくまたは異なり、０または１であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ、Ｒ’は、等しくまたは異なり、およびＨ、アルキル、アリール（それぞれ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＦ３、Ｒ、ＯＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、アリール、Ｈｅｔで置換されていてもよい。）から独立して選択される。］。
【請求項２】
式（Ｉ’）：
【化５】
の化合物
［式中、
Ｔは、−ＮＲ−、または４員から１０員のアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキル（それぞれ、式−Ｇ−Ｄ−（Ｚ）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｚ’Ｒ”の１個以上のリンカーで置換されており、ならびにＨａｌ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、Ｒ、ＯＲ、ＳＯＲまたはＳＯ２Ｒの１個以上で置換されていてもよい。）であり；
Ｇは、単結合、二重結合または三重結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｄは、単結合または−Ｅ−、−Ｅ−ＮＲ−、−Ｅ−ＮＲ−Ｆ−、−Ｅ−Ｏ−、−Ｅ−Ｏ−Ｆ−、−Ｅ−ＮＲ−ＣＯ−、−Ｅ−ＣＯＮＲ−、−Ｅ−ＮＲ−ＣＯ−Ｆ−、−Ｅ−ＣＯ−ＮＲ−Ｆ−、−Ｅ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｅ−、−Ｅ−ＣＯ−Ｆ−、−Ｅ−Ｓ−、−Ｅ−Ｓ−Ｆ−、−Ｅ−ＮＲ−ＣＳ−、−Ｅ−ＣＳ−ＮＲ−、−Ｅ−ＮＲ−ＣＳ−Ｆ−、−Ｅ−ＣＳ−ＮＲ−Ｆ−であり；
ＥおよびＦは、同一でありまたは異なり、および直鎖または分枝鎖の−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉアルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉシクロアルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉヘテロ環（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉアリール（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉヘテロアリール（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉアルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉシクロアルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉヘテロ環（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉアリール（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉヘテロアリール（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−シクロアルキル−アルキル−、−アルキル−シクロアルキル−、−ヘテロ環−アルキル−、−アルキル−ヘテロ環−、−アルキル−アリール−、−アリール−アルキル−、−アルキル−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−アルキル−から独立して選択され；
ｉおよびｊは、同一でありまたは異なり、整数であり、および０、１から２０００から独立して選択され；
Ｚは、可溶化官能基、例えばアミノ、エーテル、スルホンおよびカルボキシル基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
ｐは０または１であり；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ’Ｒ”は、官能基を含有するカルボニルであり、ここで、
−Ｚ’は、単結合または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−を表し、ならびに
−Ｒ”は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環（それぞれ、１個以上のＨａｌ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、Ｒ、ＯＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、アリール、Ｈｅｔで置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｗ、Ｗ’、Ｕ、Ｕ’、Ｙ、Ｙ’、Ｘ、Ｘ’、Ａ、Ａ’、ｎ、ｎ’、ＲおよびＲ’は、請求項１に定義の通りである。］。
【請求項３】
ＷおよびＷ’が、同一でありまたは異なり、および−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＳＭｅである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式（ＩＩ）：
【化６】
を有する、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化７】
の化合物
［式中、Ｘ、Ｘ’、Ａ、Ａ’、Ｙ、Ｙ’、Ｔ、ｎ、ｎ’は、請求項１または２に定義の通りである。］。
【請求項６】
Ｘ＝Ｘ’である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ＝Ｘ’＝Ｏである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ＝Ａ’である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ＝Ａ’＝直鎖非置換アルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ＝Ｙ’である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ＝Ｙ’＝Ｏアルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｔが、前記リンカーの１個以上で置換されており、ならびにＨａｌ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、Ｒ、ＯＲ、ＳＯＲまたはＳＯ２Ｒの１個以上で置換されていてもよい４員から１０員のアリールまたはヘテロアリールである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｔがフェニルまたはピリジル基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
リンカーが、請求項２に定義の式−Ｇ−Ｄ−（Ｚ）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ’Ｒ”を有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇが、単結合、二重結合もしくは三重結合であり、または−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇが、単結合または−Ｏ−である、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄが、単結合であり、または−Ｅ−もしくは−Ｅ−Ｏ−である、請求項１４、１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄが−Ｅ−である、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｅが、直鎖または分枝鎖の−アルキル−または−Ａｌｋ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−である、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚが、直鎖または分枝鎖の−アルキル−である、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｐが０である、請求項１４から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚ’が、単結合またはＯである、請求項１４から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚ’がＯである、請求項１４から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ”がＨまたは直鎖もしくは分枝鎖の−アルキル−、または置換されていてもよいヘテロ環である、請求項１４から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ”がＨまたはアルキルもしくはスクシンイミド基
【化８】
である、請求項１４から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
−Ｚ’Ｒ”が、−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは
【化９】
である、請求項１４から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
リンカーが、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＮＲ１９ＣＯ）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＯ）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＯ）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＯＮＲ１９）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フェニル−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フリル−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−オキサゾリル−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チアゾリル−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チエニル−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−イミダゾリル−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔピペラジノ−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フェニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−オキサゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チアゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チエニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−イミダゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペラジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＮＲ１９ＣＯ）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−Ｏ−フェニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−Ｏ−フリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−Ｏ−オキサゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−Ｏ−チアゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−Ｏ−チエニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−Ｏ−イミダゾリル−ＱＳＣＯＺ’Ｒ”、
−Ｏ−モルホリノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−Ｏ−ピペラジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＯＣＯ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＮＲ１９ＣＯ）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＯＣＯ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＯＣＯＮＲ１２（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＯＣＯ−フェニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＯＣＯ−フリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＯＣＯ−オキサゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＯＣＯ−チアゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＯＣＯ−チエニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＯＣＯ−イミダゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＯＣＯ−ピペラジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、または
−ＣＯ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＣＯ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＣＯＮＲ１２（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＣＯ−フェニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＣＯ−フリル−ＱＣＯＺ’Ｒ” −ＣＯ−オキサゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＣＯ−チアゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＣＯ−チエニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＣＯ−イミダゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＣＯ−ピペラジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＣＯ−ピペリジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯＮＲ１２（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯＮＲ１２（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ−フェニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９ＣＯ−フリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９ＣＯ−オキサゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ−チアゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９ＣＯ−チエニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ−イミダゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９ＣＯ−モルホリノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ−ピペラジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９ＣＯ−ピペリジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９−フェニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９−フリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９−オキサゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９−チアゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９−チエニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９−イミダゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９−ピペラジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９−ピペリジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ−ＮＲ１２−フェニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９ＣＯ−ＮＲ１２−オキサゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ−ＮＲ１２−チアゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９ＣＯ−ＮＲ１２−チエニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ−ＮＲ１２−ピペリジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＳＣＯＮＲ１２（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、−ＳＣＯ−ピペラジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
および−ＳＣＯ−ピペリジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”
［式中、
Ｑは、直接結合、または１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または２個から２０個の繰り返しエチレンオキシ単位を有するポリエチレングリコールスペーサーであり；
Ｒ１９およびＲ１２は、同一でありまたは異なり、および１個から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、または単なるもしくは置換アリールもしくはヘテロ環であり、およびＲ１２は、さらにＨであってよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同一でありまたは異なり、およびＨまたは１個から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたはアルキルであり；
ｑは、０、１または２であり；
ｕは、１から１０の整数であり、０であってもよく；
ｔは、１から１０の整数であり、０であってもよく；
ｙは、１から２０の整数であり、０であってもよい。］
から選択される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記リンカーが、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”；
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”；
−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”；
−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＮＲ１９ＣＯ）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”；
−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”；
−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣＯＺ’Ｒ”；
−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”；
−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣＯＺ’Ｒ”；
−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＮＲ１９ＣＯ）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”；
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”
から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式：
【化１０】
の化合物
［式中、
−Ｇ−Ｄ−（Ｚ）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ’Ｒ”は、請求項２または１４から２８に定義の通りであり；
Ｍは、ＣＨまたはＮを表す。］。
【請求項３０】
４−（３，５−ビス−［（Ｓ）−２−エタ−（Ｅ）−イリデン−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン−８−イルオキシメチル］−フェノキシ）−酪酸；
４−（３，５−ビス−［（Ｓ）−２−エタ−（Ｅ）−イリデン−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン−８−イルオキシメチル］−フェノキシ）−酢酸；
３−（２−｛２−［２−（３，５−ビス−［（Ｓ）−２−エタ−（Ｅ）−イリデン−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン−８−イルオキシメチル］−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオン酸；
６−（３，５−ビス−［（Ｓ）−２−エタ−（Ｅ）−イリデン−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン−８−イルオキシメチル］−フェニル）−ヘクサ−５−イン酸；
３−（２−｛２−［２−（２，６−ビス−［（Ｓ）−２−エタ−（Ｅ）−イリデン−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン−８−イルオキシメチル］−ピリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオン酸；
４−（２，６−ビス−［（Ｓ）−２−エタ−（Ｅ）−イリデン−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン−８−イルオキシメチル］−ピリジン−４−イルオキシ）−酪酸；
Ｎ−［２−（３，５−ビス−［（Ｓ）−２−エタ−（Ｅ）−イリデン−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン−８−イルオキシメチル］−フェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸；
４（３，５−ビス−［（Ｓ）−２−メチリデン−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン−８−イルオキシメチル］−フェニル）−プロパン酸；
（２−｛２−［２−（２−｛３−［３，５−ビス−（７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−プロポキシ｝−エトキシ）エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−酢酸；
（３−｛２−［２−（２−｛３−［３，５−ビス−（７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−プロポキシ｝−エトキシ）エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロパン酸；
からなる群において選択される化合物、ならびに対応するＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、またはこれらの薬学的に許容される塩、水和物もしくは水和塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造体、またはこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー。
【請求項３１】
リンカーを介して変性されていてもよい細胞結合剤に化学結合している、請求項１から３０のいずれか一項に記載の１種以上のトマイマイシン誘導体を含むコンジュゲート分子。
【請求項３２】
トマイマイシン誘導体のリンカーの結合基を介して細胞結合剤に共有結合している、請求項１から３０の一項に記載の１種以上のトマイマイシン誘導体を含むコンジュゲート分子。
【請求項３３】
前記細胞結合剤が、抗体もしくは少なくとも１つの結合部位を含有する抗体のフラグメント、リンホカイン、ホルモン、成長因子、栄養輸送分子、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質から選択される、請求項３１または３２に記載のコンジュゲート分子。
【請求項３４】
前記細胞結合剤が、モノクローナル抗体；キメラ抗体；ヒト化抗体；完全ヒト抗体；単鎖抗体；抗体のフラグメント、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ、インターフェロン；ペプチド；リンホカイン、例えばＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６；ホルモン、例えば、インスリン、ＴＲＨ（チロトロピン放出ホルモン）、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）、ステロイドホルモン、例えばアンドロゲンおよびエストロゲン；成長因子およびコロニー刺激因子、例えばＥＧＦ、ＴＧＦα、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ；ビタミン、例えば葉酸およびトランスフェリンから選択される、請求項３１から３３に記載のコンジュゲート分子。
【請求項３５】
細胞結合剤および前記誘導体がアミド基を介して結合している、請求項３１から３４のいずれか一項に記載のコンジュゲート分子。
【請求項３６】
式：
【化１１】
の対応する化合物
［式中、Ｔ’は、末端カルボキシ基がエステル化または保護されているＴに対応する。］を加水分解または脱保護し、所望の化合物を必要に応じて単離する段階を含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項３７】
加水分解または脱保護すべき化合物を式（ＩＶ）、（ＩＶ’）および（Ｖ）：
【化１２】
の対応する化合物
［式中、Ｌｇは、脱離基である。］のカップリングから得る、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
の対応する化合物を環化する段階を含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項３９】
リンカーが末端カルボキシ基を含み、前記カルボキシ基がアミド基またはこの前駆体として必要に応じて活性化されている、請求項１から３０に記載の化合物を、細胞結合剤と、該化合物および該細胞結合剤がアミド結合を介して一緒に結合するように反応させる段階を含む、コンジュゲート分子を調製する方法。
【請求項４０】
請求項３１から３５のいずれか一項に記載のコンジュゲート分子または請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項４１】
癌を治療する医薬品の調製のための、請求項３１から３５のいずれか一項に記載のコンジュゲート分子または請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物の有効量の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の化合物、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは水和塩、前記化合物の多形結晶構造体、または光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー
［式中、
−−−−は、任意の単結合を表し；
【化２】
は、単結合または二重結合を表し；
ただし、
【化３】
が単結合を表す場合、ＵおよびＵ’は、同一でありまたは異なり、独立してＨを表し、ならびにＷおよびＷ’は、同一でありまたは異なり、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲＲ’、Ｎ１０およびＣ１１が環の一部であるような環式カルバメート、−ＮＲＣＯＮＲＲ’、−ＯＣＳＮＨＲ、Ｎ１０およびＣ１１が環の一部であるような環式チオカルバメート、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯＯＲ、−ＳＯ３−、−ＮＲＳＯＯＲ’、−ＮＲＲ’、Ｎ１０およびＣ１１が環の一部であるような環式アミン、−ＮＲＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｈａｌ、トリアルキルまたはトリアリールホスホニウムからなる群から独立して選択され；
ならびに
【化４】
が二重結合を表す場合、ＵおよびＵ’は存在せず、ならびにＷおよびＷ’はＨを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１’、Ｒ２’は、同一でありまたは異なり、およびＨ、ハライドまたはアルキル（１個以上のＨａｌ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、ＯＲ、アリール、Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）ｑＲで置換されていてもよい。）から独立して選択され、またはＲ１およびＲ２、ならびにＲ１’およびＲ２’は、＝Ｂおよび＝Ｂ’基をそれぞれ含有する二重結合を一緒になって形成しており、；
ＢおよびＢ’は、同一でありまたは異なり、および１個以上のＨａｌ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、ＯＲ、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、アリール、Ｈｅｔで置換されていてもよいアルケニルから独立して選択され、またはＢおよびＢ’は酸素原子を表し；
Ｘ、Ｘ’は、同一でありまたは異なり、および１個以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−から独立して選択され；
Ａ、Ａ’は、同一でありまたは異なり、およびそれぞれ１個以上のＨａｌ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、ＯＲ、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、アリール、Ｈｅｔ、アルキル、アルケニルで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニルから独立して選択され；
Ｙ、Ｙ’は、同一でありまたは異なり、およびＨ、ＯＲから独立して選択され；
Ｔは、−ＮＲ−、または４員から１０員のアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキル（それぞれ、１個以上の非開裂性リンカーで置換されており、ならびにＨａｌ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、Ｒ、ＯＲ、ＳＯＲまたはＳＯ２Ｒの１個以上で置換されていてもよい。）であり；
ｎ、ｎ’は、等しくまたは異なり、０または１であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ、Ｒ’は、等しくまたは異なり、およびＨ、アルキル、アリール（それぞれ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＦ３、Ｒ、ＯＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、アリール、Ｈｅｔで置換されていてもよい。）から独立して選択される。］。
【請求項２】
式（Ｉ’）：
【化５】
の化合物
［式中、
Ｔは、−ＮＲ−、または４員から１０員のアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキル（それぞれ、式−Ｇ−Ｄ−（Ｚ）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｚ’Ｒ”の１個以上のリンカーで置換されており、ならびにＨａｌ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、Ｒ、ＯＲ、ＳＯＲまたはＳＯ２Ｒの１個以上で置換されていてもよい。）であり；
Ｇは、単結合、二重結合または三重結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｄは、単結合または−Ｅ−、−Ｅ−ＮＲ−、−Ｅ−ＮＲ−Ｆ−、−Ｅ−Ｏ−、−Ｅ−Ｏ−Ｆ−、−Ｅ−ＮＲ−ＣＯ−、−Ｅ−ＣＯＮＲ−、−Ｅ−ＮＲ−ＣＯ−Ｆ−、−Ｅ−ＣＯ−ＮＲ−Ｆ−、−Ｅ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｅ−、−Ｅ−ＣＯ−Ｆ−、−Ｅ−Ｓ−、−Ｅ−Ｓ−Ｆ−、−Ｅ−ＮＲ−ＣＳ−、−Ｅ−ＣＳ−ＮＲ−、−Ｅ−ＮＲ−ＣＳ−Ｆ−、−Ｅ−ＣＳ−ＮＲ−Ｆ−であり；
ＥおよびＦは、同一でありまたは異なり、および直鎖または分枝鎖の−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉアルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉシクロアルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉヘテロ環（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉアリール（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉヘテロアリール（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉアルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉシクロアルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉヘテロ環（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉアリール（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−アルキル（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉヘテロアリール（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−、−シクロアルキル−アルキル−、−アルキル−シクロアルキル−、−ヘテロ環−アルキル−、−アルキル−ヘテロ環−、−アルキル−アリール−、−アリール−アルキル−、−アルキル−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−アルキル−から独立して選択され；
ｉおよびｊは、同一でありまたは異なり、整数であり、および０、１から２０００から独立して選択され；
Ｚは、可溶化官能基、例えばアミノ、エーテル、スルホンおよびカルボキシル基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
ｐは０または１であり；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ’Ｒ”は、官能基を含有するカルボニルであり、ここで、
−Ｚ’は、単結合または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−を表し、ならびに
−Ｒ”は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環（それぞれ、１個以上のＨａｌ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、Ｒ、ＯＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、アリール、Ｈｅｔで置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｗ、Ｗ’、Ｕ、Ｕ’、Ｙ、Ｙ’、Ｘ、Ｘ’、Ａ、Ａ’、ｎ、ｎ’、ＲおよびＲ’は、請求項１に定義の通りである。］。
【請求項３】
ＷおよびＷ’が、同一でありまたは異なり、および−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＳＭｅである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式（ＩＩ）：
【化６】
を有する、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化７】
の化合物
［式中、Ｘ、Ｘ’、Ａ、Ａ’、Ｙ、Ｙ’、Ｔ、ｎ、ｎ’は、請求項１または２に定義の通りである。］。
【請求項６】
Ｘ＝Ｘ’である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ＝Ｘ’＝Ｏである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ＝Ａ’である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ＝Ａ’＝直鎖非置換アルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ＝Ｙ’である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ＝Ｙ’＝Ｏアルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｔが、前記リンカーの１個以上で置換されており、ならびにＨａｌ、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、Ｒ、ＯＲ、ＳＯＲまたはＳＯ２Ｒの１個以上で置換されていてもよい４員から１０員のアリールまたはヘテロアリールである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｔがフェニルまたはピリジル基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
リンカーが、請求項２に定義の式−Ｇ−Ｄ−（Ｚ）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ’Ｒ”を有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇが、単結合、二重結合もしくは三重結合であり、または−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇが、単結合または−Ｏ−である、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄが、単結合であり、または−Ｅ−もしくは−Ｅ−Ｏ−である、請求項１４、１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄが−Ｅ−である、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｅが、直鎖または分枝鎖の−アルキル−または−Ａｌｋ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−である、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚが、直鎖または分枝鎖の−アルキル−である、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｐが０である、請求項１４から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚ’が、単結合またはＯである、請求項１４から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚ’がＯである、請求項１４から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ”がＨまたは直鎖もしくは分枝鎖の−アルキル−、または置換されていてもよいヘテロ環である、請求項１４から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ”がＨまたはアルキルもしくはスクシンイミド基
【化８】
である、請求項１４から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
−Ｚ’Ｒ”が、−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは
【化９】
である、請求項１４から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
リンカーが、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＮＲ１９ＣＯ）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＯ）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＯ）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＯＮＲ１９）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フェニル−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フリル−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−オキサゾリル−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チアゾリル−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チエニル−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−イミダゾリル−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔピペラジノ−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フェニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−オキサゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チアゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チエニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−イミダゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペラジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＮＲ１９ＣＯ）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−Ｏ−フェニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−Ｏ−フリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−Ｏ−オキサゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−Ｏ−チアゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−Ｏ−チエニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−Ｏ−イミダゾリル−ＱＳＣＯＺ’Ｒ”、
−Ｏ−モルホリノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−Ｏ−ピペラジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＯＣＯ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＮＲ１９ＣＯ）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＯＣＯ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＯＣＯＮＲ１２（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＯＣＯ−フェニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＯＣＯ−フリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＯＣＯ−オキサゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＯＣＯ−チアゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＯＣＯ−チエニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＯＣＯ−イミダゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＯＣＯ−ピペラジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、または
−ＣＯ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＣＯ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＣＯＮＲ１２（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＣＯ−フェニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＣＯ−フリル−ＱＣＯＺ’Ｒ” −ＣＯ−オキサゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＣＯ−チアゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＣＯ−チエニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＣＯ−イミダゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＣＯ−ピペラジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＣＯ−ピペリジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯＮＲ１２（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯＮＲ１２（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ−フェニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９ＣＯ−フリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９ＣＯ−オキサゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ−チアゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９ＣＯ−チエニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ−イミダゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９ＣＯ−モルホリノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ−ピペラジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９ＣＯ−ピペリジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９−フェニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９−フリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９−オキサゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９−チアゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９−チエニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９−イミダゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９−ピペラジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９−ピペリジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ−ＮＲ１２−フェニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９ＣＯ−ＮＲ１２−オキサゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ−ＮＲ１２−チアゾリル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、−ＮＲ１９ＣＯ−ＮＲ１２−チエニル−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−ＮＲ１９ＣＯ−ＮＲ１２−ピペリジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、
−ＳＣＯＮＲ１２（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”、−ＳＣＯ−ピペラジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”、
および−ＳＣＯ−ピペリジノ−ＱＣＯＺ’Ｒ”
［式中、
Ｑは、直接結合、または１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または２個から２０個の繰り返しエチレンオキシ単位を有するポリエチレングリコールスペーサーであり；
Ｒ１９およびＲ１２は、同一でありまたは異なり、および１個から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、または単なるもしくは置換アリールもしくはヘテロ環であり、およびＲ１２は、さらにＨであってよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同一でありまたは異なり、およびＨまたは１個から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたはアルキルであり；
ｑは、０、１または２であり；
ｕは、１から１０の整数であり、０であってもよく；
ｔは、１から１０の整数であり、０であってもよく；
ｙは、１から２０の整数であり、０であってもよい。］
から選択される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記リンカーが、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”；
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”；
−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”；
−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＮＲ１９ＣＯ）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”；
−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”；
−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣＯＺ’Ｒ”；
−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”；
−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣＯＺ’Ｒ”；
−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＮＲ１９ＣＯ）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＣＯＺ’Ｒ”；
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＣＯＺ’Ｒ”
から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式：
【化１０】
の化合物
［式中、
−Ｇ−Ｄ−（Ｚ）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ’Ｒ”は、請求項２または１４から２８に定義の通りであり；
Ｍは、ＣＨまたはＮを表す。］。
【請求項３０】
４−（３，５−ビス−［（Ｓ）−２−エタ−（Ｅ）−イリデン−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン−８−イルオキシメチル］−フェノキシ）−酪酸；
４−（３，５−ビス−［（Ｓ）−２−エタ−（Ｅ）−イリデン−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン−８−イルオキシメチル］−フェノキシ）−酢酸；
３−（２−｛２−［２−（３，５−ビス−［（Ｓ）−２−エタ−（Ｅ）−イリデン−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン−８−イルオキシメチル］−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオン酸；
６−（３，５−ビス−［（Ｓ）−２−エタ−（Ｅ）−イリデン−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン−８−イルオキシメチル］−フェニル）−ヘクサ−５−イン酸；
３−（２−｛２−［２−（２，６−ビス−［（Ｓ）−２−エタ−（Ｅ）−イリデン−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン−８−イルオキシメチル］−ピリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオン酸；
４−（２，６−ビス−［（Ｓ）−２−エタ−（Ｅ）−イリデン−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン−８−イルオキシメチル］−ピリジン−４−イルオキシ）−酪酸；
Ｎ−［２−（３，５−ビス−［（Ｓ）−２−エタ−（Ｅ）−イリデン−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン−８−イルオキシメチル］−フェノキシ）−エチル］−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸；
４（３，５−ビス−［（Ｓ）−２−メチリデン−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン−８−イルオキシメチル］−フェニル）−プロパン酸；
（２−｛２−［２−（２−｛３−［３，５−ビス−（７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−プロポキシ｝−エトキシ）エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−酢酸；
（３−｛２−［２−（２−｛３−［３，５−ビス−（７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−プロポキシ｝−エトキシ）エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロパン酸；
からなる群において選択される化合物、ならびに対応するＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、またはこれらの薬学的に許容される塩、水和物もしくは水和塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造体、またはこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー。
【請求項３１】
リンカーを介して変性されていてもよい細胞結合剤に化学結合している、請求項１から３０のいずれか一項に記載の１種以上のトマイマイシン誘導体を含むコンジュゲート分子。
【請求項３２】
トマイマイシン誘導体のリンカーの結合基を介して細胞結合剤に共有結合している、請求項１から３０の一項に記載の１種以上のトマイマイシン誘導体を含むコンジュゲート分子。
【請求項３３】
前記細胞結合剤が、抗体もしくは少なくとも１つの結合部位を含有する抗体のフラグメント、リンホカイン、ホルモン、成長因子、栄養輸送分子、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質から選択される、請求項３１または３２に記載のコンジュゲート分子。
【請求項３４】
前記細胞結合剤が、モノクローナル抗体；キメラ抗体；ヒト化抗体；完全ヒト抗体；単鎖抗体；抗体のフラグメント、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ、インターフェロン；ペプチド；リンホカイン、例えばＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６；ホルモン、例えば、インスリン、ＴＲＨ（チロトロピン放出ホルモン）、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）、ステロイドホルモン、例えばアンドロゲンおよびエストロゲン；成長因子およびコロニー刺激因子、例えばＥＧＦ、ＴＧＦα、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ；ビタミン、例えば葉酸およびトランスフェリンから選択される、請求項３１から３３に記載のコンジュゲート分子。
【請求項３５】
細胞結合剤および前記誘導体がアミド基を介して結合している、請求項３１から３４のいずれか一項に記載のコンジュゲート分子。
【請求項３６】
式：
【化１１】
の対応する化合物
［式中、Ｔ’は、末端カルボキシ基がエステル化または保護されているＴに対応する。］を加水分解または脱保護し、所望の化合物を必要に応じて単離する段階を含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項３７】
加水分解または脱保護すべき化合物を式（ＩＶ）、（ＩＶ’）および（Ｖ）：
【化１２】
の対応する化合物
［式中、Ｌｇは、脱離基である。］のカップリングから得る、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
の対応する化合物を環化する段階を含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項３９】
リンカーが末端カルボキシ基を含み、前記カルボキシ基がアミド基またはこの前駆体として必要に応じて活性化されている、請求項１から３０に記載の化合物を、細胞結合剤と、該化合物および該細胞結合剤がアミド結合を介して一緒に結合するように反応させる段階を含む、コンジュゲート分子を調製する方法。
【請求項４０】
請求項３１から３５のいずれか一項に記載のコンジュゲート分子または請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項４１】
癌を治療する医薬品の調製のための、請求項３１から３５のいずれか一項に記載のコンジュゲート分子または請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物の有効量の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【公表番号】特表２０１０−５３３７０３（Ｐ２０１０−５３３７０３Ａ）
【公表日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１６６１３（Ｐ２０１０−５１６６１３）
【出願日】平成２０年７月１８日（２００８．７．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／００２８６９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１６５１６
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１８日（２００８．７．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／００２８６９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１６５１６
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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