新規ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オンシンナメート化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物
【課題】抗腫瘍活性を有する新規化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）：
〔式中、ＸおよびＹは水素等を表し、Ｚは酸素原子等を表し、Ａｒはアリール等を表し、Ｒ1はアルキル基等を表し、Ｒ2はアルコキシ基等を表し、Ｒ3およびＲ4は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ5はヒドロキシ基等を表す〕の化合物、それらの異性体、および薬学的に許容しうる酸または塩基とのそれらの付加塩。
【解決手段】式（Ｉ）：
〔式中、ＸおよびＹは水素等を表し、Ｚは酸素原子等を表し、Ａｒはアリール等を表し、Ｒ1はアルキル基等を表し、Ｒ2はアルコキシ基等を表し、Ｒ3およびＲ4は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ5はヒドロキシ基等を表す〕の化合物、それらの異性体、および薬学的に許容しうる酸または塩基とのそれらの付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン −７−オンシンナメート化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、抗腫瘍性を有することが実験モデルで証明されているアルカロイドである、アクロナイシンの誘導体である（J. Pharm. Sci., 1966, 55(8), 758-768）。しかしながら、非常に広い活性スペクトルを有するにもかかわらず、アクロナイシンは効力が低く、活性は中程度である。化合物の溶解性もまた低いため、そのバイオアベイラビリティは制限され、また静脈ルートによる投与用の医薬組成物におけるその使用も制限されている。
【０００３】
その分子については種々の修飾がなされており、例えば、J. Med. Chem., 1996, 39, 4762-4766、EP1 042 326号明細書、EP1 061 081号明細書、またはEP1 297 835号明細書に記載のものでは、生成物の効力、抗腫瘍効果および溶解性において有意な改善が見られている。それにもかかわらず、抗癌治療においては、より活性であると同時により許容度のある医薬を得る目的で、常に新規な抗腫瘍剤の開発が求められている。より具体的には、現存化合物に対する本来的なおよび／または後天的な耐性の故に、固形腫瘍は、抗癌化学治療の主要な問題となっている。したがって、腫瘍による障害を全体として最も効果的に処置するようにするためには、強力な細胞毒性を示す最も広い可能な範囲の化合物にアクセスすることが最も重要なことである。
【０００４】
本発明の化合物は、新規であるということに加えて、これまでに観察されたものに比べて、驚くほどより強力なインビボおよびインビトロ活性を有する。したがって、本出願人により発見された化合物は、抗腫瘍特性を有しているため、癌の処置に特に有用である。本発明の化合物により処置できる癌の種類としては、限定するものではないが、腺癌および上皮癌、肉腫、神経膠腫、ならびに白血病を挙げることができる。
【０００５】
より詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【化２１】
〔式中、
・ＸおよびＹは、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、
−水素およびハロゲン原子、
−ヒドロキシ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の基で場合により置換されている）、および直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、ならびに
−式：−ＮＲaＲb
（式中、ＲaおよびＲbは、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される基であるか、
または、ＲaおよびＲbは、それらを有している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）の基、
から選択される基を表し、置換基ＸおよびＹは、互いに独立に、２つの隣接するベンゼン環のいずれに存在していてもよいと理解され、
・Ｚは、酸素原子またはＮＲc（ここで、Ｒcは、水素原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基およびアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖もしくは分岐である）から選択される基を表す）を表し、
・Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
・Ｒ1は、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
・Ｒ2は、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、−ＯＲaおよび−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、前記に定義したとおりである）から選択される基を表し、
・Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
・Ｒ5は、
１）水素原子、
２）ＯＲcおよびＮＲcＲd基
（式中、Ｒcは、前記に定義したとおりであり、Ｒdは、Ｒcについて定義したとおりである）、
３）Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ
｛式中、
α）Ｗ1は、酸素原子またはＮＲc（ここで、Ｒcは、前記に定義したとおりである）を表し、
β）Ｗ2は、酸素原子を表し、
γ）Ｕは、単結合または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖または直鎖もしくは分岐（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニレン鎖を表し、
δ）Ｖは、
−水素原子、
−アリールおよびヘテロアリール基、
−ＯＲc、ＣＯ2Ｒc、ＣＯＲc、ＣＯＮＲ′aＲ′b、ＮＲ′aＲ′b、Ｎ（Ｒc）−ＣＯ2Ｒ′c、およびＮ（Ｒc）−ＣＯＲ′c基（ここで、Ｒcは、前記に定義したとおりであり、Ｒ′cは、Ｒcについて定義したとおりであり、Ｒ′aおよびＲ′bは、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基およびアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖または分岐である）から選択される基を表すか、あるいはＲ′aおよびＲ′bは、それらを有している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）
から選択される基を表す｝、
４）Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1
｛式中、
α）Ｗ1およびＷ2は、前記に定義したとおりであり、
β）Ｗ3は、酸素原子またはＮＲc（ここで、Ｒcは、前記に定義したとおりである）を表し、
γ）Ｔ1は、
−水素原子、
−直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、
−アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖または分岐である）、
−直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖および直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレン鎖（これらは各々、ＯＲc基（ここで、Ｒcは、前記に定義したとおりである）により、またはＮＲ′aＲ′b（ここで、Ｒ′aおよびＲ′bは、前記に定義したとおりである）により置換されている）
から選択される基を表す｝、
５）Ｚ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨＡｒ（ここで、ＺおよびＡｒは、前記に定義したとおりである）、
から選択される基を表し、
アリールは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（１つ以上のヒドロキシまたはハロゲン基で場合により置換されている）、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノ、直鎖または分岐モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖または分岐である）、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、および直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルオキシから選択される１つ以上の同一または異なる置換基を場合により含む、フェニルまたはナフチル基を意味すると理解され、
ヘテロアリールは、単環で芳香族であるかまたは少なくとも一つの環は芳香族性のものである二環であり、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５〜１２員の基を意味し、ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（１つ以上のヒドロキシまたはハロゲン基で場合により置換されている）、ヒドロキシ基、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、およびアミノ基（１つまたは２つの直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で場合により置換されている）から選択される１つ以上の同一または異なる原子または基で場合により置換されていると理解される。〕
の化合物、存在する場合にはそれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに、薬学的に許容しうる酸または塩基とそれらとの付加塩、ならびにそれらの水和物およびそれらの溶媒和物に関する。
【０００６】
ヘテロアリール基としては、限定するものではないが、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリルおよびピリミジニル基を挙げることができる。
【０００７】
酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環としては、限定するものではないが、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、オキサジナニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニルおよびジアゼパニル基を挙げることができる。
【０００８】
薬学的に許容しうる酸としては、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸、リシンなどを挙げることができる。
【０００９】
薬学的に許容しうる塩基としては、限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどを挙げることができる。
【００１０】
置換基ＸおよびＹとしては、本発明に従えば、好ましくは、水素原子である。
【００１１】
置換基Ｒ1、Ｒ3およびＲ4としては、本発明に従えば、好ましくは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である。
【００１２】
置換基Ｒ2としては、本発明に従えば、好ましくは、−ＯＲa（ここで、Ｒaは、式（Ｉ）について定義したとおりである）である。
【００１３】
置換基Ｒ5としては、本発明に従えば、好ましくは、基−ＯＲc（ここで、Ｒcは、式（Ｉ）について定義したとおりである）および基Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ（ここで、Ｗ1、Ｗ2、ＵおよびＶは、式（Ｉ）について定義したとおりである）である。
【００１４】
置換基Ｒ5としては、本発明に従えば、さらにより好ましくは、基−ＯＲc（ここで、Ｒcは、水素原子を表す）および基Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ（ここで、Ｗ1およびＷ2は、各々酸素原子を表し、Ｕは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖を表し、Ｖは、水素原子を表す）である。
【００１５】
置換基Ｚとしては、本発明に従えば、好ましくは、酸素原子である。
【００１６】
置換基Ａｒとしては、本発明に従えば、好ましくは、場合により置換されているフェニル基である。
【００１７】
特に有利な様式において、好ましい本発明の化合物は、
（±）−シス−２−シンナモイルオキシ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−シンナモイルオキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（４−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（４−クロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（２−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（２−クロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（３−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（２，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（２，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（３，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（３，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（４−ブロモシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（４−ブロモシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−ニトロシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−６−メトキシ−２−（４−ニトロシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
である。
【００１８】
本発明は出発物質として、式（II）：
【化２２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4は前記に定義したとおりであり、Ｒが、水素原子、ヒドロキシ基、または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
の化合物を用い、
式（II）の化合物の窒素原子は、置換されるか、またはされず、非プロトン性極性溶媒中または相間移動条件下で、脱プロトン化剤の存在下に、ハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルの作用により、式（III）：
【化２３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりであり、Ｒ′1は、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
の化合物が得られ、
式（III）のその化合物を、有機合成の慣用条件下にアルキル化剤の作用に付して、式（IV）：
【化２４】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりであり、Ｒ′2は、ＯＲ′a（ここで、Ｒ′aは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される基を表す）の化合物を得、
Ｒ′2がアルコキシ基を表す場合に、式（IV）のその化合物を、式（Ｖ）：
【化２５】
（式中、ＲaおよびＲbは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物で処理して、式（VI）：
【化２６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3、Ｒ4、ＲaおよびＲbは、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（II）、（III）、（IV）および（VI）の化合物は全体として、式（VII）：
【化２７】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物を形成し、
式（VII）のその化合物を、
ａ）極性媒体中で、４−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下に、四酸化オスミウムの作用に付して、式（VIII／ａ）：
【化２８】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりである）
の化合物を得るか、
ｂ）または、極性媒体中で過マンガン酸カリウムの作用、次いでＮａＢＨ4の存在下に還元条件に付して、式（VIII／ｂ）：
【化２９】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（VIII／ａ）および（VIII／ｂ）の化合物の全体は、二つのアルコール基がお互いにシスまたはトランス配置である式（VIII）：
【化３０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物を形成し、
式（VIII）のその化合物を、１もしくは２当量の式（IX）の無水物または式（Ｘ）の酸塩化物：
【化３１】
（式中、Ａｒは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（１／ａ1）または（Ｉ／ａ2）：
【化３２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡｒは、前記に定義したとおりである）
の化合物を得るか、
ｃ）または、過酸化水素の存在下に、ＮａＮ3の作用に付し、その後、還元工程に付して、式（XI）：
【化３３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（XI）のその化合物を、式（VIII）の化合物についてと同じ条件下に、前記に定義されたと同様の式（IX）または（Ｘ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（１／ｂ1）または（Ｉ／ｂ2）：
【化３４】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡｒは、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（１／ｂ1）または（Ｉ／ｂ2）のその化合物を、場合により、式（XII）：
【化３５】
（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｒ′cは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール基、およびアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖または分岐である）から選択される基を表す）
の化合物の作用に付して、式（１／ｃ1）または（Ｉ／ｃ2）：
【化３６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′cおよびＡｒは、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（１／ａ1）、（Ｉ／ｂ1）および（Ｉ／ｃ1）、ならびに（１／ａ2）、（Ｉ／ｂ2）および（Ｉ／ｃ2）の化合物の全体は、それぞれ、（１／ｄ1）および（Ｉ／ｄ2）：
【化３７】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＹおよびＡｒは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ5aは、ヒドロキシ基、ＮＨ2またはＮＨＲ′c（ここで、Ｒ′cは、前記に定義したとおりである）を表す）
の化合物を形成し、
式（Ｉ／ｄ1）のその化合物を、場合により、
ａ）アルキル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（１／ｅ）：
【化３８】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＹおよびＡｒは、前記に定義したとおりであり、Ｒ5ｂは、基ＯＲcまたはＮＲcＲd（ここで、ＲcおよびＲdは、式（Ｉ）について定義したとおりである）を表す）
の化合物を得るか、
ｂ）または、式（XIII）の無水物または式（XIV）の酸塩化物：
【化３９】
（式中、Ｒ10は、式：Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−ＶまたはＣ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1（ここで、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、ＶおよびＴ1は、式（Ｉ）について定義したとおりである）の基を表す）
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（１／ｆ）：
【化４０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、ＡｒおよびＲ10は、前記に定義したとおりであり、Ｗ1は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物を得、
化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）は本発明の化合物の全体を構成し、それらを、必要に応じて、慣用の精製法に従って精製し、それを、所望により、慣用の分離法に従ってそれらの異なる異性体に分離し、また、それらを、所望により、薬学的に許容しうる酸または塩基とのそれらの付加塩に変換する、
ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００１９】
式（II）、（Ｖ）、（IX）、（Ｘ）、（XII）、（XIII）および（XIV）の化合物は市販品であるか、または、当業者に周知の慣用的な有機合成法に従って得られる。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、特に価値ある抗腫瘍特性を有する。それらは、細胞周期の特異的遮断により、ネズミおよびヒト腫瘍起源の細胞系に関して優れたインビトロでの細胞毒性を示し、移植可能なネズミおよびヒト腫瘍に関して、マウスにおいてインビボで活性である。これらの化合物の特徴的な特性により、抗腫瘍剤としてそれらを治療的に使用できる。
【００２１】
本発明はまた、有効成分として、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、あるいは、薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩を、単独で、または、１種以上の不活性で無毒性の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明に係る医薬組成物としては、より具体的には、経口、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、経皮、膣内、経直腸、経鼻腔、舌下、頬側、眼内、または気道投与に適したものを挙げることができる。
【００２３】
本発明に係る非経口注射用の医薬組成物としては、特に、水性および非水性の無菌液剤、分散剤、懸濁剤、または乳濁剤、ならびに注射可能な液剤または分散剤を再現するための無菌粉末が含まれる。
【００２４】
本発明に係る固体の経口投与用の医薬組成物としては、特に、錠剤または糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、ゼラチンカプセル剤および顆粒剤が含まれ、液状の経口、経鼻腔、頬側または眼内投与用には、特に、乳濁剤、液剤、懸濁剤、液滴剤、シロップ剤およびエアゾール剤が含まれる。
【００２５】
経直腸または膣内投与用の医薬組成物は、好ましくは坐剤であり、経皮投与用のものには特に、散剤、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が含まれる。
【００２６】
前記した医薬組成物は本発明を説明するものであるが、いかなる形でも限定するものではない。
【００２７】
不活性で無毒性で薬学的に許容しうる賦形剤または担体としては、非限定的な例として、希釈剤、溶媒、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散化剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、潤滑剤、吸収剤、懸濁化剤、着色剤、芳香剤などを挙げることができる。
【００２８】
有用な用量は、患者の年齢および体重、投与経路、使用する医薬組成物、疾患の性質および重篤度、ならびにすべての併用処置の投与に応じて変化する。用量の範囲は１日あたり０．１mgから１０００mgであり、これを１回以上で投与する。
【００２９】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、いかなる形でも限定するものではない。
【００３０】
使用する出発物質は、既知であるか、既知の操作手順に従って調製される製品である。種々の調製例により、本発明の化合物の調製に有用な合成中間体が得られる。
【００３１】
実施例および調製例に記載した化合物の構造は、通常の分光測光技術（赤外、核磁気共鳴、質量分析など）に従って決定した。
【００３２】
融点は、コフラー（Kofler）ホットプレートまたは顕微鏡下でのホットプレートのいずれかを使用して決定した。化合物が塩の形態である場合には、示した融点は塩形態の化合物のものを意味する。
【００３３】
調製例１：塩化４−クロロシンナモイル
塩化チオニル７ｍｌを、無水ジクロロメタン４０ｍｌ中の４−クロロケイ皮酸１．７５ｇの懸濁液に、４３℃で攪拌しながら滴下した。３時間の反応後、反応しなかった過剰の酸が溶解せずに残り、デカンテーションにより除去した。ろ液を蒸発乾固して、塩化４−クロロシンナモイルを得た。
【００３４】
調製例２：塩化２−クロロシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに２−クロロケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００３５】
調製例３：塩化３−クロロシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに３−クロロケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００３６】
調製例４：塩化２，４−ジクロロシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに２，４−ジクロロケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００３７】
調製例５：塩化３，４−ジクロロシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに３，４−ジクロロケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００３８】
調製例６：塩化４−ブロモシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに４−ブロモケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００３９】
調製例７：塩化４−メトキシシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに４−メトキシケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４０】
調製例８：塩化４−ニトロシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに４−ニトロケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４１】
調製例９：塩化４−フルオロシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに４−フルオロケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４２】
調製例１０：塩化３，４−ジメトキシシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに３，４−ジメトキシケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４３】
調製例１１：塩化３−トリフルオロメチルシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに３−トリフルオロメチルケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４４】
調製例１２：塩化３−ブロモシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに３−ブロモケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４５】
調製例１３：塩化４−トリフルオロメチルシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに４−トリフルオロメチルケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４６】
調製例１４：塩化３−（１−ナフチル）アクリロイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに３−（１−ナフチル）アクリル酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４７】
調製例１５：塩化３−（２−ナフチル）アクリロイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに３−（２−ナフチル）アクリル酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４８】
実施例１：（±）−シス−２−シンナモイルオキシ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイル６１９ｍｇを、無水ピリジン１５ｍｌ中の（±）−シス−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−６−オン（ＥＰ1042326号明細書）５２０ｍｇの溶液に加えた。２０℃で４８時間攪拌後、溶媒を、減圧下に、２０℃を超えない温度で蒸発して、乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いで０．２〜１％のメタノールグラジエント）とその後のエタノールからの析出により、期待した生成物２３３ｍｇを単離した。
質量スペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝５３６〔ＭＨ〕+
【００４９】
実施例２：（±）−シス−１−アセトキシ−２−シンナモイルオキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
無水酢酸３ｍｌと４−ジメチルアミノピリジン７ｍｇを、無水ピリジン５ｍｌ中の実施例１の化合物１７０ｍｇの溶液に加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、氷水２０ｍｌに注いだ。得られた析出物をろ別し、水洗し、減圧下に五酸化リンで乾燥して、期待した生成物１３０ｍｇを単離した。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５７８〔ＭＨ〕+
【００５０】
実施例３：（±）−シス−２−（４−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例１の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５６９および５７１〔ＭＨ〕+
【００５１】
実施例４：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（４−クロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例３の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６１２および６１４〔ＭＨ〕+
【００５２】
実施例５：（±）−シス−２−（２−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例２の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５７０および５７２〔ＭＨ〕+
【００５３】
実施例６：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（２−クロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例５の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６１２および６１４〔ＭＨ〕+
【００５４】
実施例７：（±）−シス−２−（３−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例３の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５７０および５７２〔ＭＨ〕+
【００５５】
実施例８：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（３−クロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例７の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６１２および６１４〔ＭＨ〕+
【００５６】
実施例９：（±）−シス−２−（２，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例４の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６０４、６０６および６０８〔ＭＨ〕+
【００５７】
実施例１０：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（２，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例９の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６４６、６４８および６５０〔ＭＨ〕+
【００５８】
実施例１１：（±）−シス−２−（３，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例５の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６０４、６０６および６０８〔ＭＨ〕+
【００５９】
実施例１２：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（３，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例１１の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６４６、６４８および６５０〔ＭＨ〕+
【００６０】
実施例１３：（±）−シス−２−（４−ブロモシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例６の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６１４および６１６〔ＭＨ〕+
【００６１】
実施例１４：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（４−ブロモシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例１３の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６５６および６５８〔ＭＨ〕+
【００６２】
実施例１５：（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例７の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５６６〔ＭＨ〕+
【００６３】
実施例１６：（±）−シス−１−アセトキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例１５の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６０８〔ＭＨ〕+
【００６４】
実施例１７：（±）−シス−６−メトキシ−１，２−ジ−（４−メトキシシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例１５に記載の方法の過程で、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝７２６〔ＭＨ〕+
【００６５】
実施例１８：（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−ニトロシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例８の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５８１〔ＭＨ〕+
【００６６】
実施例１９：（±）−シス−１−アセトキシ−６−メトキシ−２−（４−ニトロシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例１８の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６２３〔ＭＨ〕+
【００６７】
実施例２０：（±）−シス−１，２−ジ−（４−フルオロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例９の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝７０３〔ＭＨ〕+
【００６８】
実施例２１：（±）−シス−２−（３，４−ジメトキシシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例１０の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５９６〔ＭＨ〕+
【００６９】
実施例２２：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（３，４−ジメトキシシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例２１の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６３８〔ＭＨ〕+
【００７０】
実施例２３：（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチルシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例１１の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６０４、６０５〔ＭＨ〕+
【００７１】
実施例２４：（±）−シス−１−アセトキシ−６−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチルシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例２３の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６４６、６４７〔ＭＨ〕+
【００７２】
実施例２５：（±）−シス−２−（３−ブロモシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例１２の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６１４、６１６〔ＭＨ〕+；６３６、６３８〔ＭＮａ〕+
【００７３】
実施例２６：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（３−ブロモシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例２５の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６５６、６５８〔ＭＨ〕+
【００７４】
実施例２７：（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−トリフルオロメチルシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例１３の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６０４、６０５〔ＭＨ〕+
【００７５】
実施例２８：（±）−シス−１−アセトキシ−６−メトキシ−２−（４−トリフルオロメチルシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例２７の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６４６、６４７〔ＭＨ〕+
【００７６】
実施例２９：（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（３−（１−ナフチル）−アクリロイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例１４の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５８６〔ＭＨ〕+
【００７７】
実施例３０：（±）−シス−１−アセトキシ−６−メトキシ−２−（３−１−ナフチルアクリロイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例２９の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６２８〔ＭＨ〕+
【００７８】
実施例３１：（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（３−（２−ナフチル）−アクリロイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例１５の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５８６〔ＭＨ〕+
【００７９】
実施例３２：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（３，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン（エナンチオマーα）
実施例１２の化合物のαエナンチオマーを、キラルカラムｃｈｉｒａｌｃｅｌ ｏｃ分離により得た。
【００８０】
実施例３３：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（３，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン（エナンチオマーβ）
実施例１２の化合物のβエナンチオマーを、キラルカラムｃｈｉｒａｌｃｅｌ ｏｃ分離により得た。
【００８１】
本発明化合物の薬理試験
実施例Ａ：インビトロでの細胞毒性
以下の２つの細胞系を使用した：
−１つのネズミ白血病：Ｌ１２１０、
−１つのヒト上皮癌：ＫＢ−３−１、
【００８２】
細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、５０単位／mlのペニシリン、５０μｇ/mlのストレプトマイシンおよび１０ｍＭのＨｅｐｅｓを含むＲＰＭＩ１６４０完全培養培地（ｐＨ＝７.４）中で培養した。細胞をマイクロプレートに播き、細胞毒性化合物に暴露した。その後、細胞を２日間（Ｌ１２１０）または４日間（ＫＢ−３−１）インキュベートした。その後、生存細胞数を、比色アッセイであるマイクロカルチャーテトラゾリウムアッセイ（Cancer Res.1987、47、939-942）により定量した。
結果をＩＣ50（処理細胞の増殖を５０％阻害する細胞毒性剤の濃度）で表現した。例えば、実施例２の化合物は、Ｌ１２１０に関して、０．５９μＭのＩＣ50、ＫＢ−３−１に関して、０．１５１μＭのＩＣ50を示した。
【００８３】
実施例Ｂ：インビボでの活性
結腸のＣ３８腺癌に関する抗腫瘍活性
約３０mgの重量の結腸のＣ３８腺癌の腫瘍断片を、Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウス（Iffa Credo、フランス）の皮膚下に０日目にインプラントした。
腫瘍の増殖後、マウスを対照群（１８匹）および処置群（６または７匹）に分けたが、これらは腫瘍サイズに関しては均一であった。生成物を、その最大耐用量（ＭＴＤ）、ＭＴＤ／２およびＭＴＤ／４で、３週間、週に１回づつ（１０、１７および２４日目）、静脈内経路により投与した。
腫瘍は１週間に２回測定し、腫瘍容量を、以下の式に従って計算した：容量（mm3）＝長さ（mm）×広さ（mm2）/２。抗腫瘍活性はＴ／Ｃ％として表現する：
【００８４】
【数１】
【００８５】
〔式中、Ｖ０およびＶｔは、それぞれ、腫瘍の初期容量、および測定時間ｔにおけるその容量である〕。
【００８６】
最適用量は、毒性（早期死亡または２０％を超える体重の減少）を示さずに最低のＴ／Ｃ値を示す用量である。
例えば、実施例３３の化合物は、４mg/kgの最適用量で５０％の抗腫瘍活性を示すが、アクロナイシンは、１００mg/kgの最適用量で２７％抗腫瘍活性を示し、これにより、それらの強力な治療効力が実証された。
【００８７】
実施例Ｃ：医薬組成物
各々１０ｍｇの活性成分を含む１０００錠の錠剤の調製用の処方
実施例２の化合物・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・２ｇ
小麦澱粉・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・３ｇ
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３ｇ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン −７−オンシンナメート化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、抗腫瘍性を有することが実験モデルで証明されているアルカロイドである、アクロナイシンの誘導体である（J. Pharm. Sci., 1966, 55(8), 758-768）。しかしながら、非常に広い活性スペクトルを有するにもかかわらず、アクロナイシンは効力が低く、活性は中程度である。化合物の溶解性もまた低いため、そのバイオアベイラビリティは制限され、また静脈ルートによる投与用の医薬組成物におけるその使用も制限されている。
【０００３】
その分子については種々の修飾がなされており、例えば、J. Med. Chem., 1996, 39, 4762-4766、EP1 042 326号明細書、EP1 061 081号明細書、またはEP1 297 835号明細書に記載のものでは、生成物の効力、抗腫瘍効果および溶解性において有意な改善が見られている。それにもかかわらず、抗癌治療においては、より活性であると同時により許容度のある医薬を得る目的で、常に新規な抗腫瘍剤の開発が求められている。より具体的には、現存化合物に対する本来的なおよび／または後天的な耐性の故に、固形腫瘍は、抗癌化学治療の主要な問題となっている。したがって、腫瘍による障害を全体として最も効果的に処置するようにするためには、強力な細胞毒性を示す最も広い可能な範囲の化合物にアクセスすることが最も重要なことである。
【０００４】
本発明の化合物は、新規であるということに加えて、これまでに観察されたものに比べて、驚くほどより強力なインビボおよびインビトロ活性を有する。したがって、本出願人により発見された化合物は、抗腫瘍特性を有しているため、癌の処置に特に有用である。本発明の化合物により処置できる癌の種類としては、限定するものではないが、腺癌および上皮癌、肉腫、神経膠腫、ならびに白血病を挙げることができる。
【０００５】
より詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【化２１】
〔式中、
・ＸおよびＹは、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、
−水素およびハロゲン原子、
−ヒドロキシ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の基で場合により置換されている）、および直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、ならびに
−式：−ＮＲaＲb
（式中、ＲaおよびＲbは、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される基であるか、
または、ＲaおよびＲbは、それらを有している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）の基、
から選択される基を表し、置換基ＸおよびＹは、互いに独立に、２つの隣接するベンゼン環のいずれに存在していてもよいと理解され、
・Ｚは、酸素原子またはＮＲc（ここで、Ｒcは、水素原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基およびアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖もしくは分岐である）から選択される基を表す）を表し、
・Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
・Ｒ1は、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
・Ｒ2は、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、−ＯＲaおよび−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、前記に定義したとおりである）から選択される基を表し、
・Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
・Ｒ5は、
１）水素原子、
２）ＯＲcおよびＮＲcＲd基
（式中、Ｒcは、前記に定義したとおりであり、Ｒdは、Ｒcについて定義したとおりである）、
３）Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ
｛式中、
α）Ｗ1は、酸素原子またはＮＲc（ここで、Ｒcは、前記に定義したとおりである）を表し、
β）Ｗ2は、酸素原子を表し、
γ）Ｕは、単結合または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖または直鎖もしくは分岐（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニレン鎖を表し、
δ）Ｖは、
−水素原子、
−アリールおよびヘテロアリール基、
−ＯＲc、ＣＯ2Ｒc、ＣＯＲc、ＣＯＮＲ′aＲ′b、ＮＲ′aＲ′b、Ｎ（Ｒc）−ＣＯ2Ｒ′c、およびＮ（Ｒc）−ＣＯＲ′c基（ここで、Ｒcは、前記に定義したとおりであり、Ｒ′cは、Ｒcについて定義したとおりであり、Ｒ′aおよびＲ′bは、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基およびアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖または分岐である）から選択される基を表すか、あるいはＲ′aおよびＲ′bは、それらを有している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）
から選択される基を表す｝、
４）Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1
｛式中、
α）Ｗ1およびＷ2は、前記に定義したとおりであり、
β）Ｗ3は、酸素原子またはＮＲc（ここで、Ｒcは、前記に定義したとおりである）を表し、
γ）Ｔ1は、
−水素原子、
−直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、
−アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖または分岐である）、
−直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖および直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレン鎖（これらは各々、ＯＲc基（ここで、Ｒcは、前記に定義したとおりである）により、またはＮＲ′aＲ′b（ここで、Ｒ′aおよびＲ′bは、前記に定義したとおりである）により置換されている）
から選択される基を表す｝、
５）Ｚ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨＡｒ（ここで、ＺおよびＡｒは、前記に定義したとおりである）、
から選択される基を表し、
アリールは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（１つ以上のヒドロキシまたはハロゲン基で場合により置換されている）、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノ、直鎖または分岐モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖または分岐である）、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、および直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルオキシから選択される１つ以上の同一または異なる置換基を場合により含む、フェニルまたはナフチル基を意味すると理解され、
ヘテロアリールは、単環で芳香族であるかまたは少なくとも一つの環は芳香族性のものである二環であり、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５〜１２員の基を意味し、ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（１つ以上のヒドロキシまたはハロゲン基で場合により置換されている）、ヒドロキシ基、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、およびアミノ基（１つまたは２つの直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で場合により置換されている）から選択される１つ以上の同一または異なる原子または基で場合により置換されていると理解される。〕
の化合物、存在する場合にはそれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに、薬学的に許容しうる酸または塩基とそれらとの付加塩、ならびにそれらの水和物およびそれらの溶媒和物に関する。
【０００６】
ヘテロアリール基としては、限定するものではないが、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリルおよびピリミジニル基を挙げることができる。
【０００７】
酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環としては、限定するものではないが、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、オキサジナニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニルおよびジアゼパニル基を挙げることができる。
【０００８】
薬学的に許容しうる酸としては、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸、リシンなどを挙げることができる。
【０００９】
薬学的に許容しうる塩基としては、限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどを挙げることができる。
【００１０】
置換基ＸおよびＹとしては、本発明に従えば、好ましくは、水素原子である。
【００１１】
置換基Ｒ1、Ｒ3およびＲ4としては、本発明に従えば、好ましくは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である。
【００１２】
置換基Ｒ2としては、本発明に従えば、好ましくは、−ＯＲa（ここで、Ｒaは、式（Ｉ）について定義したとおりである）である。
【００１３】
置換基Ｒ5としては、本発明に従えば、好ましくは、基−ＯＲc（ここで、Ｒcは、式（Ｉ）について定義したとおりである）および基Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ（ここで、Ｗ1、Ｗ2、ＵおよびＶは、式（Ｉ）について定義したとおりである）である。
【００１４】
置換基Ｒ5としては、本発明に従えば、さらにより好ましくは、基−ＯＲc（ここで、Ｒcは、水素原子を表す）および基Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ（ここで、Ｗ1およびＷ2は、各々酸素原子を表し、Ｕは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖を表し、Ｖは、水素原子を表す）である。
【００１５】
置換基Ｚとしては、本発明に従えば、好ましくは、酸素原子である。
【００１６】
置換基Ａｒとしては、本発明に従えば、好ましくは、場合により置換されているフェニル基である。
【００１７】
特に有利な様式において、好ましい本発明の化合物は、
（±）−シス−２−シンナモイルオキシ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−シンナモイルオキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（４−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（４−クロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（２−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（２−クロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（３−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（２，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（２，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（３，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（３，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（４−ブロモシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（４−ブロモシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−ニトロシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−６−メトキシ−２−（４−ニトロシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
である。
【００１８】
本発明は出発物質として、式（II）：
【化２２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4は前記に定義したとおりであり、Ｒが、水素原子、ヒドロキシ基、または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
の化合物を用い、
式（II）の化合物の窒素原子は、置換されるか、またはされず、非プロトン性極性溶媒中または相間移動条件下で、脱プロトン化剤の存在下に、ハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルの作用により、式（III）：
【化２３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりであり、Ｒ′1は、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
の化合物が得られ、
式（III）のその化合物を、有機合成の慣用条件下にアルキル化剤の作用に付して、式（IV）：
【化２４】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりであり、Ｒ′2は、ＯＲ′a（ここで、Ｒ′aは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される基を表す）の化合物を得、
Ｒ′2がアルコキシ基を表す場合に、式（IV）のその化合物を、式（Ｖ）：
【化２５】
（式中、ＲaおよびＲbは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物で処理して、式（VI）：
【化２６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3、Ｒ4、ＲaおよびＲbは、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（II）、（III）、（IV）および（VI）の化合物は全体として、式（VII）：
【化２７】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物を形成し、
式（VII）のその化合物を、
ａ）極性媒体中で、４−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下に、四酸化オスミウムの作用に付して、式（VIII／ａ）：
【化２８】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりである）
の化合物を得るか、
ｂ）または、極性媒体中で過マンガン酸カリウムの作用、次いでＮａＢＨ4の存在下に還元条件に付して、式（VIII／ｂ）：
【化２９】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（VIII／ａ）および（VIII／ｂ）の化合物の全体は、二つのアルコール基がお互いにシスまたはトランス配置である式（VIII）：
【化３０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物を形成し、
式（VIII）のその化合物を、１もしくは２当量の式（IX）の無水物または式（Ｘ）の酸塩化物：
【化３１】
（式中、Ａｒは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（１／ａ1）または（Ｉ／ａ2）：
【化３２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡｒは、前記に定義したとおりである）
の化合物を得るか、
ｃ）または、過酸化水素の存在下に、ＮａＮ3の作用に付し、その後、還元工程に付して、式（XI）：
【化３３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（XI）のその化合物を、式（VIII）の化合物についてと同じ条件下に、前記に定義されたと同様の式（IX）または（Ｘ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（１／ｂ1）または（Ｉ／ｂ2）：
【化３４】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡｒは、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（１／ｂ1）または（Ｉ／ｂ2）のその化合物を、場合により、式（XII）：
【化３５】
（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｒ′cは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール基、およびアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖または分岐である）から選択される基を表す）
の化合物の作用に付して、式（１／ｃ1）または（Ｉ／ｃ2）：
【化３６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′cおよびＡｒは、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（１／ａ1）、（Ｉ／ｂ1）および（Ｉ／ｃ1）、ならびに（１／ａ2）、（Ｉ／ｂ2）および（Ｉ／ｃ2）の化合物の全体は、それぞれ、（１／ｄ1）および（Ｉ／ｄ2）：
【化３７】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＹおよびＡｒは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ5aは、ヒドロキシ基、ＮＨ2またはＮＨＲ′c（ここで、Ｒ′cは、前記に定義したとおりである）を表す）
の化合物を形成し、
式（Ｉ／ｄ1）のその化合物を、場合により、
ａ）アルキル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（１／ｅ）：
【化３８】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＹおよびＡｒは、前記に定義したとおりであり、Ｒ5ｂは、基ＯＲcまたはＮＲcＲd（ここで、ＲcおよびＲdは、式（Ｉ）について定義したとおりである）を表す）
の化合物を得るか、
ｂ）または、式（XIII）の無水物または式（XIV）の酸塩化物：
【化３９】
（式中、Ｒ10は、式：Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−ＶまたはＣ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1（ここで、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、ＶおよびＴ1は、式（Ｉ）について定義したとおりである）の基を表す）
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（１／ｆ）：
【化４０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、ＡｒおよびＲ10は、前記に定義したとおりであり、Ｗ1は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物を得、
化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）は本発明の化合物の全体を構成し、それらを、必要に応じて、慣用の精製法に従って精製し、それを、所望により、慣用の分離法に従ってそれらの異なる異性体に分離し、また、それらを、所望により、薬学的に許容しうる酸または塩基とのそれらの付加塩に変換する、
ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００１９】
式（II）、（Ｖ）、（IX）、（Ｘ）、（XII）、（XIII）および（XIV）の化合物は市販品であるか、または、当業者に周知の慣用的な有機合成法に従って得られる。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、特に価値ある抗腫瘍特性を有する。それらは、細胞周期の特異的遮断により、ネズミおよびヒト腫瘍起源の細胞系に関して優れたインビトロでの細胞毒性を示し、移植可能なネズミおよびヒト腫瘍に関して、マウスにおいてインビボで活性である。これらの化合物の特徴的な特性により、抗腫瘍剤としてそれらを治療的に使用できる。
【００２１】
本発明はまた、有効成分として、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、あるいは、薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩を、単独で、または、１種以上の不活性で無毒性の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明に係る医薬組成物としては、より具体的には、経口、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、経皮、膣内、経直腸、経鼻腔、舌下、頬側、眼内、または気道投与に適したものを挙げることができる。
【００２３】
本発明に係る非経口注射用の医薬組成物としては、特に、水性および非水性の無菌液剤、分散剤、懸濁剤、または乳濁剤、ならびに注射可能な液剤または分散剤を再現するための無菌粉末が含まれる。
【００２４】
本発明に係る固体の経口投与用の医薬組成物としては、特に、錠剤または糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、ゼラチンカプセル剤および顆粒剤が含まれ、液状の経口、経鼻腔、頬側または眼内投与用には、特に、乳濁剤、液剤、懸濁剤、液滴剤、シロップ剤およびエアゾール剤が含まれる。
【００２５】
経直腸または膣内投与用の医薬組成物は、好ましくは坐剤であり、経皮投与用のものには特に、散剤、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が含まれる。
【００２６】
前記した医薬組成物は本発明を説明するものであるが、いかなる形でも限定するものではない。
【００２７】
不活性で無毒性で薬学的に許容しうる賦形剤または担体としては、非限定的な例として、希釈剤、溶媒、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散化剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、潤滑剤、吸収剤、懸濁化剤、着色剤、芳香剤などを挙げることができる。
【００２８】
有用な用量は、患者の年齢および体重、投与経路、使用する医薬組成物、疾患の性質および重篤度、ならびにすべての併用処置の投与に応じて変化する。用量の範囲は１日あたり０．１mgから１０００mgであり、これを１回以上で投与する。
【００２９】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、いかなる形でも限定するものではない。
【００３０】
使用する出発物質は、既知であるか、既知の操作手順に従って調製される製品である。種々の調製例により、本発明の化合物の調製に有用な合成中間体が得られる。
【００３１】
実施例および調製例に記載した化合物の構造は、通常の分光測光技術（赤外、核磁気共鳴、質量分析など）に従って決定した。
【００３２】
融点は、コフラー（Kofler）ホットプレートまたは顕微鏡下でのホットプレートのいずれかを使用して決定した。化合物が塩の形態である場合には、示した融点は塩形態の化合物のものを意味する。
【００３３】
調製例１：塩化４−クロロシンナモイル
塩化チオニル７ｍｌを、無水ジクロロメタン４０ｍｌ中の４−クロロケイ皮酸１．７５ｇの懸濁液に、４３℃で攪拌しながら滴下した。３時間の反応後、反応しなかった過剰の酸が溶解せずに残り、デカンテーションにより除去した。ろ液を蒸発乾固して、塩化４−クロロシンナモイルを得た。
【００３４】
調製例２：塩化２−クロロシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに２−クロロケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００３５】
調製例３：塩化３−クロロシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに３−クロロケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００３６】
調製例４：塩化２，４−ジクロロシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに２，４−ジクロロケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００３７】
調製例５：塩化３，４−ジクロロシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに３，４−ジクロロケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００３８】
調製例６：塩化４−ブロモシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに４−ブロモケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００３９】
調製例７：塩化４−メトキシシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに４−メトキシケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４０】
調製例８：塩化４−ニトロシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに４−ニトロケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４１】
調製例９：塩化４−フルオロシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに４−フルオロケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４２】
調製例１０：塩化３，４−ジメトキシシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに３，４−ジメトキシケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４３】
調製例１１：塩化３−トリフルオロメチルシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに３−トリフルオロメチルケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４４】
調製例１２：塩化３−ブロモシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに３−ブロモケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４５】
調製例１３：塩化４−トリフルオロメチルシンナモイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに４−トリフルオロメチルケイ皮酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４６】
調製例１４：塩化３−（１−ナフチル）アクリロイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに３−（１−ナフチル）アクリル酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４７】
調製例１５：塩化３−（２−ナフチル）アクリロイル
４−クロロケイ皮酸の代わりに３−（２−ナフチル）アクリル酸を用い、調製例１の方法に従って、生成物を得た。
【００４８】
実施例１：（±）−シス−２−シンナモイルオキシ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイル６１９ｍｇを、無水ピリジン１５ｍｌ中の（±）−シス−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−６−オン（ＥＰ1042326号明細書）５２０ｍｇの溶液に加えた。２０℃で４８時間攪拌後、溶媒を、減圧下に、２０℃を超えない温度で蒸発して、乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いで０．２〜１％のメタノールグラジエント）とその後のエタノールからの析出により、期待した生成物２３３ｍｇを単離した。
質量スペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝５３６〔ＭＨ〕+
【００４９】
実施例２：（±）−シス−１−アセトキシ−２−シンナモイルオキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
無水酢酸３ｍｌと４−ジメチルアミノピリジン７ｍｇを、無水ピリジン５ｍｌ中の実施例１の化合物１７０ｍｇの溶液に加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、氷水２０ｍｌに注いだ。得られた析出物をろ別し、水洗し、減圧下に五酸化リンで乾燥して、期待した生成物１３０ｍｇを単離した。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５７８〔ＭＨ〕+
【００５０】
実施例３：（±）−シス−２−（４−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例１の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５６９および５７１〔ＭＨ〕+
【００５１】
実施例４：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（４−クロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例３の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６１２および６１４〔ＭＨ〕+
【００５２】
実施例５：（±）−シス−２−（２−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例２の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５７０および５７２〔ＭＨ〕+
【００５３】
実施例６：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（２−クロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例５の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６１２および６１４〔ＭＨ〕+
【００５４】
実施例７：（±）−シス−２−（３−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例３の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５７０および５７２〔ＭＨ〕+
【００５５】
実施例８：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（３−クロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例７の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６１２および６１４〔ＭＨ〕+
【００５６】
実施例９：（±）−シス−２−（２，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例４の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６０４、６０６および６０８〔ＭＨ〕+
【００５７】
実施例１０：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（２，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例９の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６４６、６４８および６５０〔ＭＨ〕+
【００５８】
実施例１１：（±）−シス−２−（３，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例５の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６０４、６０６および６０８〔ＭＨ〕+
【００５９】
実施例１２：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（３，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例１１の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６４６、６４８および６５０〔ＭＨ〕+
【００６０】
実施例１３：（±）−シス−２−（４−ブロモシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例６の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６１４および６１６〔ＭＨ〕+
【００６１】
実施例１４：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（４−ブロモシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例１３の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６５６および６５８〔ＭＨ〕+
【００６２】
実施例１５：（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例７の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５６６〔ＭＨ〕+
【００６３】
実施例１６：（±）−シス−１−アセトキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例１５の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６０８〔ＭＨ〕+
【００６４】
実施例１７：（±）−シス−６−メトキシ−１，２−ジ−（４−メトキシシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例１５に記載の方法の過程で、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝７２６〔ＭＨ〕+
【００６５】
実施例１８：（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−ニトロシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例８の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５８１〔ＭＨ〕+
【００６６】
実施例１９：（±）−シス−１−アセトキシ−６−メトキシ−２−（４−ニトロシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例１８の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６２３〔ＭＨ〕+
【００６７】
実施例２０：（±）−シス−１，２−ジ−（４−フルオロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例９の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝７０３〔ＭＨ〕+
【００６８】
実施例２１：（±）−シス−２−（３，４−ジメトキシシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例１０の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５９６〔ＭＨ〕+
【００６９】
実施例２２：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（３，４−ジメトキシシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例２１の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６３８〔ＭＨ〕+
【００７０】
実施例２３：（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチルシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例１１の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６０４、６０５〔ＭＨ〕+
【００７１】
実施例２４：（±）−シス−１−アセトキシ−６−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチルシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例２３の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６４６、６４７〔ＭＨ〕+
【００７２】
実施例２５：（±）−シス−２−（３−ブロモシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例１２の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６１４、６１６〔ＭＨ〕+；６３６、６３８〔ＭＮａ〕+
【００７３】
実施例２６：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（３−ブロモシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例２５の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６５６、６５８〔ＭＨ〕+
【００７４】
実施例２７：（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−トリフルオロメチルシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例１３の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６０４、６０５〔ＭＨ〕+
【００７５】
実施例２８：（±）−シス−１−アセトキシ−６−メトキシ−２−（４−トリフルオロメチルシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例２７の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６４６、６４７〔ＭＨ〕+
【００７６】
実施例２９：（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（３−（１−ナフチル）−アクリロイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例１４の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５８６〔ＭＨ〕+
【００７７】
実施例３０：（±）−シス−１−アセトキシ−６−メトキシ−２−（３−１−ナフチルアクリロイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
実施例２９の化合物を用い、実施例２の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝６２８〔ＭＨ〕+
【００７８】
実施例３１：（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（３−（２−ナフチル）−アクリロイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
塩化シンナモイルの代わりに調製例１５の化合物を用い、実施例１の方法に従って、生成物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ+）：ｍ／ｚ＝５８６〔ＭＨ〕+
【００７９】
実施例３２：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（３，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン（エナンチオマーα）
実施例１２の化合物のαエナンチオマーを、キラルカラムｃｈｉｒａｌｃｅｌ ｏｃ分離により得た。
【００８０】
実施例３３：（±）−シス−１−アセトキシ−２−（３，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン（エナンチオマーβ）
実施例１２の化合物のβエナンチオマーを、キラルカラムｃｈｉｒａｌｃｅｌ ｏｃ分離により得た。
【００８１】
本発明化合物の薬理試験
実施例Ａ：インビトロでの細胞毒性
以下の２つの細胞系を使用した：
−１つのネズミ白血病：Ｌ１２１０、
−１つのヒト上皮癌：ＫＢ−３−１、
【００８２】
細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、５０単位／mlのペニシリン、５０μｇ/mlのストレプトマイシンおよび１０ｍＭのＨｅｐｅｓを含むＲＰＭＩ１６４０完全培養培地（ｐＨ＝７.４）中で培養した。細胞をマイクロプレートに播き、細胞毒性化合物に暴露した。その後、細胞を２日間（Ｌ１２１０）または４日間（ＫＢ−３−１）インキュベートした。その後、生存細胞数を、比色アッセイであるマイクロカルチャーテトラゾリウムアッセイ（Cancer Res.1987、47、939-942）により定量した。
結果をＩＣ50（処理細胞の増殖を５０％阻害する細胞毒性剤の濃度）で表現した。例えば、実施例２の化合物は、Ｌ１２１０に関して、０．５９μＭのＩＣ50、ＫＢ−３−１に関して、０．１５１μＭのＩＣ50を示した。
【００８３】
実施例Ｂ：インビボでの活性
結腸のＣ３８腺癌に関する抗腫瘍活性
約３０mgの重量の結腸のＣ３８腺癌の腫瘍断片を、Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウス（Iffa Credo、フランス）の皮膚下に０日目にインプラントした。
腫瘍の増殖後、マウスを対照群（１８匹）および処置群（６または７匹）に分けたが、これらは腫瘍サイズに関しては均一であった。生成物を、その最大耐用量（ＭＴＤ）、ＭＴＤ／２およびＭＴＤ／４で、３週間、週に１回づつ（１０、１７および２４日目）、静脈内経路により投与した。
腫瘍は１週間に２回測定し、腫瘍容量を、以下の式に従って計算した：容量（mm3）＝長さ（mm）×広さ（mm2）/２。抗腫瘍活性はＴ／Ｃ％として表現する：
【００８４】
【数１】
【００８５】
〔式中、Ｖ０およびＶｔは、それぞれ、腫瘍の初期容量、および測定時間ｔにおけるその容量である〕。
【００８６】
最適用量は、毒性（早期死亡または２０％を超える体重の減少）を示さずに最低のＴ／Ｃ値を示す用量である。
例えば、実施例３３の化合物は、４mg/kgの最適用量で５０％の抗腫瘍活性を示すが、アクロナイシンは、１００mg/kgの最適用量で２７％抗腫瘍活性を示し、これにより、それらの強力な治療効力が実証された。
【００８７】
実施例Ｃ：医薬組成物
各々１０ｍｇの活性成分を含む１０００錠の錠剤の調製用の処方
実施例２の化合物・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・２ｇ
小麦澱粉・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・３ｇ
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３ｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、
・ＸおよびＹは、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、
−水素およびハロゲン原子、
−ヒドロキシ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の基で場合により置換されている）、および直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、ならびに
−式：−ＮＲaＲb
（式中、ＲaおよびＲbは、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される基であるか、
または、ＲaおよびＲbは、それらを有している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）の基、
から選択される基を表し、置換基ＸおよびＹは、互いに独立に、２つの隣接するベンゼン環のいずれに存在していてもよいと理解され、
・Ｚは、酸素原子またはＮＲc（ここで、Ｒcは、水素原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基およびアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖もしくは分岐である）から選択される基を表す）を表し、
・Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
・Ｒ1は、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
・Ｒ2は、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、−ＯＲaおよび−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、前記に定義したとおりである）から選択される基を表し、
・Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
・Ｒ5は、
１）水素原子、
２）ＯＲcおよびＮＲcＲd基
（式中、Ｒcは、前記に定義したとおりであり、Ｒdは、Ｒcについて定義したとおりである）、
３）Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ
｛式中、
α）Ｗ1は、酸素原子またはＮＲc（ここで、Ｒcは、前記に定義したとおりである）を表し、
β）Ｗ2は、酸素原子を表し、
γ）Ｕは、単結合または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖または直鎖もしくは分岐（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニレン鎖を表し、
δ）Ｖは、
−水素原子、
−アリールおよびヘテロアリール基、
−ＯＲc、ＣＯ2Ｒc、ＣＯＲc、ＣＯＮＲ′aＲ′b、ＮＲ′aＲ′b、Ｎ（Ｒc）−ＣＯ2Ｒ′c、およびＮ（Ｒc）−ＣＯＲ′c基（ここで、Ｒcは、前記に定義したとおりであり、Ｒ′cは、Ｒcについて定義したとおりであり、Ｒ′aおよびＲ′bは、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基およびアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖または分岐である）から選択される基を表すか、あるいはＲ′aおよびＲ′bは、それらを有している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）
から選択される基を表す｝、
４）Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1
｛式中、
α）Ｗ1およびＷ2は、前記に定義したとおりであり、
β）Ｗ3は、酸素原子またはＮＲc（ここで、Ｒcは、前記に定義したとおりである）を表し、
γ）Ｔ1は、
−水素原子、
−直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、
−アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖または分岐である）、
−直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖および直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレン鎖（これらは各々、ＯＲc基（ここで、Ｒcは、前記に定義したとおりである）により、またはＮＲ′aＲ′b（ここで、Ｒ′aおよびＲ′bは、前記に定義したとおりである）により置換されている）
から選択される基を表す｝、
５）Ｚ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨＡｒ（ここで、ＺおよびＡｒは、前記に定義したとおりである）、
から選択される基を表し、
アリールは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（１つ以上のヒドロキシまたはハロゲン基で場合により置換されている）、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノ、直鎖または分岐モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖または分岐である）、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、および直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルオキシから選択される１つ以上の同一または異なる置換基を場合により含む、フェニルまたはナフチル基を意味すると理解され、
ヘテロアリールは、単環で芳香族であるかまたは少なくとも一つの環は芳香族性のものである二環であり、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５〜１２員の基を意味し、ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（１つ以上のヒドロキシまたはハロゲン基で場合により置換されている）、ヒドロキシ基、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、およびアミノ基（１つまたは２つの直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で場合により置換されている）から選択される１つ以上の同一または異なる原子または基で場合により置換されていると理解される。〕
の化合物、存在する場合にはそれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに、薬学的に許容しうる酸または塩基とそれらとの付加塩、ならびにそれらの水和物およびそれらの溶媒和物。
【請求項２】
ＸおよびＹが、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項４】
Ｒ2が、基−ＯＲa（ここで、Ｒaは、式（Ｉ）について定義したとおりである）を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項５】
Ｒ5が、基−ＯＲcまたはＷ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ（ここで、Ｒc、Ｗ1、Ｗ2、ＵおよびＶは、式（Ｉ）について定義したとおりである）を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項６】
Ｒ5が、基−ＯＲc（ここで、Ｒcは、水素原子を表す）を表すか、またはＲ5が、Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ（ここで、Ｗ1およびＷ2が、各々酸素原子を表し、Ｕが、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖を表し、Ｖが、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項７】
Ｚが、酸素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項８】
Ａｒが、場合により置換されているフェニル基を表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項９】
（±）−シス−２−シンナモイルオキシ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−シンナモイルオキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（４−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（４−クロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（２−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（２−クロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（３−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（２，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（２，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（３，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（３，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（４−ブロモシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（４−ブロモシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−ニトロシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−６−メトキシ−２−（４−ニトロシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
である、請求項１に記載の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項１０】
出発物質として、式（II）：
【化２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりであり、Ｒは、水素原子、ヒドロキシ基、または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
の化合物を用い、
式（II）の化合物の窒素原子は、置換されるか、またはされず、非プロトン性極性溶媒中または相間移動条件下で、脱プロトン化剤の存在下に、ハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルの作用により、式（III）：
【化３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりであり、Ｒ′1は、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
の化合物が得られ、
式（III）のその化合物を、有機合成の慣用条件下にアルキル化剤の作用に付して、式（IV）：
【化４】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりであり、Ｒ′2は、ＯＲ′a（ここで、Ｒ′aは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される基を表す）の化合物を得、
Ｒ′2がアルコキシ基を表す場合に、式（IV）のその化合物を、式（Ｖ）：
【化５】
（式中、ＲaおよびＲbは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物で処理して、式（VI）：
【化６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3、Ｒ4、ＲaおよびＲbは、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（II）、（III）、（IV）および（VI）の化合物は全体として、式（VII）：
【化７】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物を形成し、
式（VII）のその化合物を、
ａ）極性媒体中で、４−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下に、四酸化オスミウムの作用に付して、式（VIII／ａ）：
【化８】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりである）
の化合物を得るか、
ｂ）または、極性媒体中で過マンガン酸カリウムの作用、次いでＮａＢＨ4の存在下に還元条件に付して、式（VIII／ｂ）：
【化９】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（VIII／ａ）および（VIII／ｂ）の化合物の全体は、二つのアルコール基がお互いにシスまたはトランス配置である式（VIII）：
【化１０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物を形成し、
式（VIII）のその化合物を、１もしくは２当量の式（IX）の無水物または式（Ｘ）の酸塩化物：
【化１１】
（式中、Ａｒは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（１／ａ1）または（Ｉ／ａ2）：
【化１２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡｒは、前記に定義したとおりである）
の化合物を得るか、
ｃ）または、過酸化水素の存在下に、ＮａＮ3の作用に付し、その後、還元工程に付して、式（XI）：
【化１３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（XI）のその化合物を、式（VIII）の化合物についてと同じ条件下に、前記に定義されたと同様の式（IX）または（Ｘ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（１／ｂ1）または（Ｉ／ｂ2）：
【化１４】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡｒは、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（１／ｂ1）または（Ｉ／ｂ2）のその化合物を、場合により、式（XII）：
【化１５】
（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｒ′cは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール基、およびアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖または分岐である）から選択される基を表す）
の化合物の作用に付して、式（１／ｃ1）または（Ｉ／ｃ2）：
【化１６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′cおよびＡｒは、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（１／ａ1）、（Ｉ／ｂ1）および（Ｉ／ｃ1）、ならびに（１／ａ2）、（Ｉ／ｂ2）および（Ｉ／ｃ2）の化合物の全体は、それぞれ、（１／ｄ1）および（Ｉ／ｄ2）：
【化１７】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＹおよびＡｒは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ5aは、ヒドロキシ基、ＮＨ2またはＮＨＲ′c（ここで、Ｒ′cは、前記に定義したとおりである）を表す）
の化合物を形成し、
式（Ｉ／ｄ1）のその化合物を、場合により、
ａ）アルキル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（１／ｅ）：
【化１８】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＹおよびＡｒは、前記に定義したとおりであり、Ｒ5ｂは、基ＯＲcまたはＮＲcＲd（ここで、ＲcおよびＲdは、式（Ｉ）について定義したとおりである）を表す）
の化合物を得るか、
ｂ）または、式（XIII）の無水物または式（XIV）の酸塩化物：
【化１９】
（式中、Ｒ10は、式：Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−ＶまたはＣ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1（ここで、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、ＶおよびＴ1は、式（Ｉ）について定義したとおりである）の基を表す）
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（１／ｆ）：
【化２０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、ＡｒおよびＲ10は、前記に定義したとおりであり、Ｗ1は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物を得、
化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）は本発明の化合物の全体を構成し、それらを、必要に応じて、慣用の精製法に従って精製し、それを、所望により、慣用の分離法に従ってそれらの異なる異性体に分離し、また、それらを、所望により、薬学的に許容しうる酸または塩基とのそれらの付加塩に変換する、
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１１】
有効成分として、請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を、１種以上の不活性で無毒性の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１２】
癌の処置における医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の活性成分を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、
・ＸおよびＹは、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、
−水素およびハロゲン原子、
−ヒドロキシ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の基で場合により置換されている）、および直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、ならびに
−式：−ＮＲaＲb
（式中、ＲaおよびＲbは、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される基であるか、
または、ＲaおよびＲbは、それらを有している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）の基、
から選択される基を表し、置換基ＸおよびＹは、互いに独立に、２つの隣接するベンゼン環のいずれに存在していてもよいと理解され、
・Ｚは、酸素原子またはＮＲc（ここで、Ｒcは、水素原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基およびアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖もしくは分岐である）から選択される基を表す）を表し、
・Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
・Ｒ1は、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
・Ｒ2は、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、−ＯＲaおよび−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、前記に定義したとおりである）から選択される基を表し、
・Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
・Ｒ5は、
１）水素原子、
２）ＯＲcおよびＮＲcＲd基
（式中、Ｒcは、前記に定義したとおりであり、Ｒdは、Ｒcについて定義したとおりである）、
３）Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ
｛式中、
α）Ｗ1は、酸素原子またはＮＲc（ここで、Ｒcは、前記に定義したとおりである）を表し、
β）Ｗ2は、酸素原子を表し、
γ）Ｕは、単結合または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖または直鎖もしくは分岐（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニレン鎖を表し、
δ）Ｖは、
−水素原子、
−アリールおよびヘテロアリール基、
−ＯＲc、ＣＯ2Ｒc、ＣＯＲc、ＣＯＮＲ′aＲ′b、ＮＲ′aＲ′b、Ｎ（Ｒc）−ＣＯ2Ｒ′c、およびＮ（Ｒc）−ＣＯＲ′c基（ここで、Ｒcは、前記に定義したとおりであり、Ｒ′cは、Ｒcについて定義したとおりであり、Ｒ′aおよびＲ′bは、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基およびアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖または分岐である）から選択される基を表すか、あるいはＲ′aおよびＲ′bは、それらを有している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）
から選択される基を表す｝、
４）Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1
｛式中、
α）Ｗ1およびＷ2は、前記に定義したとおりであり、
β）Ｗ3は、酸素原子またはＮＲc（ここで、Ｒcは、前記に定義したとおりである）を表し、
γ）Ｔ1は、
−水素原子、
−直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、
−アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖または分岐である）、
−直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖および直鎖または分岐（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレン鎖（これらは各々、ＯＲc基（ここで、Ｒcは、前記に定義したとおりである）により、またはＮＲ′aＲ′b（ここで、Ｒ′aおよびＲ′bは、前記に定義したとおりである）により置換されている）
から選択される基を表す｝、
５）Ｚ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨＡｒ（ここで、ＺおよびＡｒは、前記に定義したとおりである）、
から選択される基を表し、
アリールは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（１つ以上のヒドロキシまたはハロゲン基で場合により置換されている）、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノ、直鎖または分岐モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は、直鎖または分岐である）、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、および直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルオキシから選択される１つ以上の同一または異なる置換基を場合により含む、フェニルまたはナフチル基を意味すると理解され、
ヘテロアリールは、単環で芳香族であるかまたは少なくとも一つの環は芳香族性のものである二環であり、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５〜１２員の基を意味し、ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（１つ以上のヒドロキシまたはハロゲン基で場合により置換されている）、ヒドロキシ基、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、およびアミノ基（１つまたは２つの直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で場合により置換されている）から選択される１つ以上の同一または異なる原子または基で場合により置換されていると理解される。〕
の化合物、存在する場合にはそれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに、薬学的に許容しうる酸または塩基とそれらとの付加塩、ならびにそれらの水和物およびそれらの溶媒和物。
【請求項２】
ＸおよびＹが、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項４】
Ｒ2が、基−ＯＲa（ここで、Ｒaは、式（Ｉ）について定義したとおりである）を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項５】
Ｒ5が、基−ＯＲcまたはＷ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ（ここで、Ｒc、Ｗ1、Ｗ2、ＵおよびＶは、式（Ｉ）について定義したとおりである）を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項６】
Ｒ5が、基−ＯＲc（ここで、Ｒcは、水素原子を表す）を表すか、またはＲ5が、Ｗ1−Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−Ｖ（ここで、Ｗ1およびＷ2が、各々酸素原子を表し、Ｕが、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン鎖を表し、Ｖが、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項７】
Ｚが、酸素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項８】
Ａｒが、場合により置換されているフェニル基を表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項９】
（±）−シス−２−シンナモイルオキシ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−シンナモイルオキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（４−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（４−クロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（２−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（２−クロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（３−クロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（２，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（２，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（３，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（３，４−ジクロロシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−２−（４−ブロモシンナモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−２−（４−ブロモシンナモイルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−ニトロシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン、
（±）−シス−１−アセトキシ−６−メトキシ−２−（４−ニトロシンナモイルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラノ［３，２−ｈ］アクリジン−７−オン
である、請求項１に記載の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項１０】
出発物質として、式（II）：
【化２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりであり、Ｒは、水素原子、ヒドロキシ基、または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
の化合物を用い、
式（II）の化合物の窒素原子は、置換されるか、またはされず、非プロトン性極性溶媒中または相間移動条件下で、脱プロトン化剤の存在下に、ハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルの作用により、式（III）：
【化３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりであり、Ｒ′1は、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
の化合物が得られ、
式（III）のその化合物を、有機合成の慣用条件下にアルキル化剤の作用に付して、式（IV）：
【化４】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりであり、Ｒ′2は、ＯＲ′a（ここで、Ｒ′aは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される基を表す）の化合物を得、
Ｒ′2がアルコキシ基を表す場合に、式（IV）のその化合物を、式（Ｖ）：
【化５】
（式中、ＲaおよびＲbは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物で処理して、式（VI）：
【化６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3、Ｒ4、ＲaおよびＲbは、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（II）、（III）、（IV）および（VI）の化合物は全体として、式（VII）：
【化７】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物を形成し、
式（VII）のその化合物を、
ａ）極性媒体中で、４−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下に、四酸化オスミウムの作用に付して、式（VIII／ａ）：
【化８】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりである）
の化合物を得るか、
ｂ）または、極性媒体中で過マンガン酸カリウムの作用、次いでＮａＢＨ4の存在下に還元条件に付して、式（VIII／ｂ）：
【化９】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（VIII／ａ）および（VIII／ｂ）の化合物の全体は、二つのアルコール基がお互いにシスまたはトランス配置である式（VIII）：
【化１０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物を形成し、
式（VIII）のその化合物を、１もしくは２当量の式（IX）の無水物または式（Ｘ）の酸塩化物：
【化１１】
（式中、Ａｒは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（１／ａ1）または（Ｉ／ａ2）：
【化１２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡｒは、前記に定義したとおりである）
の化合物を得るか、
ｃ）または、過酸化水素の存在下に、ＮａＮ3の作用に付し、その後、還元工程に付して、式（XI）：
【化１３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（XI）のその化合物を、式（VIII）の化合物についてと同じ条件下に、前記に定義されたと同様の式（IX）または（Ｘ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（１／ｂ1）または（Ｉ／ｂ2）：
【化１４】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡｒは、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（１／ｂ1）または（Ｉ／ｂ2）のその化合物を、場合により、式（XII）：
【化１５】
（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｒ′cは、直鎖または分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール基、およびアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖または分岐である）から選択される基を表す）
の化合物の作用に付して、式（１／ｃ1）または（Ｉ／ｃ2）：
【化１６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′cおよびＡｒは、前記に定義したとおりである）
の化合物を得、
式（１／ａ1）、（Ｉ／ｂ1）および（Ｉ／ｃ1）、ならびに（１／ａ2）、（Ｉ／ｂ2）および（Ｉ／ｃ2）の化合物の全体は、それぞれ、（１／ｄ1）および（Ｉ／ｄ2）：
【化１７】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＹおよびＡｒは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ5aは、ヒドロキシ基、ＮＨ2またはＮＨＲ′c（ここで、Ｒ′cは、前記に定義したとおりである）を表す）
の化合物を形成し、
式（Ｉ／ｄ1）のその化合物を、場合により、
ａ）アルキル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（１／ｅ）：
【化１８】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＹおよびＡｒは、前記に定義したとおりであり、Ｒ5ｂは、基ＯＲcまたはＮＲcＲd（ここで、ＲcおよびＲdは、式（Ｉ）について定義したとおりである）を表す）
の化合物を得るか、
ｂ）または、式（XIII）の無水物または式（XIV）の酸塩化物：
【化１９】
（式中、Ｒ10は、式：Ｃ（Ｗ2）−Ｕ−ＶまたはＣ（Ｗ2）−Ｗ3−Ｔ1（ここで、Ｗ2、Ｗ3、Ｕ、ＶおよびＴ1は、式（Ｉ）について定義したとおりである）の基を表す）
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（１／ｆ）：
【化２０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、ＡｒおよびＲ10は、前記に定義したとおりであり、Ｗ1は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物を得、
化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）は本発明の化合物の全体を構成し、それらを、必要に応じて、慣用の精製法に従って精製し、それを、所望により、慣用の分離法に従ってそれらの異なる異性体に分離し、また、それらを、所望により、薬学的に許容しうる酸または塩基とのそれらの付加塩に変換する、
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１１】
有効成分として、請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を、１種以上の不活性で無毒性の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１２】
癌の処置における医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の活性成分を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【公開番号】特開２００６−１７６５２５（Ｐ２００６−１７６５２５Ａ）
【公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００５−３６９１２９（Ｐ２００５−３６９１２９）
【出願日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【出願人】（５９４１３１８８７）サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シアンティフィク−シーエヌアールエス (4)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ−ＣＮＲＳ
【出願人】（５００２８３１２５）ユニヴェルシテ ルネ デカルト−パリ ヴェ (8)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＲＥＮＥ ＤＥＳＣＡＲＴＥＳ − ＰＡＲＩＳ Ｖ
【住所又は居所原語表記】１２，ｒｕｅ ｄｅ ｌ’Ｅｃｏｌｅ ｄｅ Ｍｅｄｅｃｉｎｅ，Ｆ−７５００６ Ｐａｒｉｓ ＦＲＡＮＣＥ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３６９１２９（Ｐ２００５−３６９１２９）
【出願日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【出願人】（５９４１３１８８７）サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シアンティフィク−シーエヌアールエス (4)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ−ＣＮＲＳ
【出願人】（５００２８３１２５）ユニヴェルシテ ルネ デカルト−パリ ヴェ (8)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＲＥＮＥ ＤＥＳＣＡＲＴＥＳ − ＰＡＲＩＳ Ｖ
【住所又は居所原語表記】１２，ｒｕｅ ｄｅ ｌ’Ｅｃｏｌｅ ｄｅ Ｍｅｄｅｃｉｎｅ，Ｆ−７５００６ Ｐａｒｉｓ ＦＲＡＮＣＥ
【Ｆターム（参考）】
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