本発明は、下記のアミノ酸配列を備えたペプチドを提供し、加えてそのペプチドの使用およびそれに関連する方法を提供する。ペプチドは食欲抑制剤として、および肥満の治療用として特定の使用が見出される。
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly4 Thr5 Phe6 Thr7 Ser8 Asp9 Tyr10 Ser11 Lys12 Tyr13 Leu14
Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Trp25 Leu26
Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Lys33 Asn34 Asn35 Ile36 Ala37；
ここで、
Xaa1は、His1もしくはD-His1,
Xaa2は、Ser2もしくはAla2,
Xaa3は、Gln3もしくはAsp3；
Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24は：
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,もしくは
Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24；
Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32は：
Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32,
Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32,もしくは
Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32
もしくは残基Asn34が、Asp34で置換された前記ペプチド；
もしくはXaa3がGlu3であるペプチド；
但し、
Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24が、
Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24ならば、
Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32は、Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32ではない。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食欲、摂食行動、食物摂取量、エネルギーの消費、およびカロリーの摂取量を調節し、過体重や肥満を治療し、肥満の併存疾患を予防および治療するための薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界保健機関（ＷＨＯ）によると、肥満は世界的な蔓延を示しており、１０億人以上の成人が体重超過であり、そのうち少なくとも３億人が医学的な肥満である。さらに、ＷＨＯは、ヨーロッパにおける年間２５万人の死因、世界中で２５０万人以上の死因が肥満に関係していると推定する（世界保健機関、食習慣、身体活動および健康に関する世界戦略、２００４）。
【０００３】
肥満の原因は複雑かつ多元的である。肥満は単純なセルフコントロールの問題ではなく、食欲調節やエネルギー代謝に関する複雑な疾患であることを示唆する多くの証拠が存在する。さらに、肥満は、人口における罹患率や死亡率の増加に関連した様々な健康状態と関係している。肥満の病因は断定的には立証されていないが、遺伝的要因、代謝的要因、文化的要因もしくは心理社会的要因がその一因となっていると考えられている。一般的に、肥満とは、過剰な体脂肪により特定の人が健康上のリスクを負う状態とされる。
【０００４】
肥満は罹患率や死亡率の増加と関係するという有力な証拠がある。循環器疾患リスクや２型糖尿病リスクなどの疾病リスクが、肥満度指数（ＢＭＩ）の増加とは無関係に増加している。実際、こうしたリスクは、２４．９より大きいＢＭＩ値の各ポイントあたり、女性で心臓病のリスクが５％増加し、男性で心臓病のリスクが７％増加すると数値化されている（Ｋｅｎｃｈａｉａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４７：３０５，２００２；Ｍａｓｓｉｅ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４７：３５８，２００２）。さらに、肥満や過体重の人が減量により重大な疾病の危険因子が低減されるという実質的証拠がある。過体重及び肥満の成人の初期体重の１０％の減量が、高血圧、高脂質血症、高血糖症などの危険因子の低減と関係している。
【０００５】
食事制限や運動は体重増加を減らし、減量を促進する単純な方法ではあるが、多くの場合過体重や肥満の人は効果的に減量を行うためのこれらの要素を十分にコントロールすることができない。薬物療法が利用可能であり、数種の減量薬が米国食品医薬品局に認可されており、包括的な減量プログラムの一部として使用することができる。しかしながら、これらの薬品の多くが危険で有害な副作用を有する。広く利用されている食欲抑制剤の一例はシブトラミンである（ＭｃＮｅｅｌｙ， Ｗ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇｓ， １９９８， ５６（６）， １０９３−１１２４）。シブトラミンの一次および二次代謝産物は薬理的活性があり、セロトニンおよびノルアドレナリンの再取込みを抑制することにより飽満および産熱の向上を誘発すると考えられている。低侵襲的な方法が失敗し、患者の肥満に関連する罹患率や死亡率が高いリスクにある場合、注意深く選択された、臨床的に深刻な肥満を抱えた患者にとって、減量手術が一つの選択肢としてある。しかし、これらの処置はリスクが高く、限られた人にのみその利用が適する（Ｗｏｌｆｅ ａｎｄ Ｍｏｒｔｏｎ， ＪＡＭＡ， ２００５， ２９４， １９６０−１９６３）。減量を望むのは肥満患者だけではない。推奨範囲内の体重で、例えば、推奨範囲の上位の人は、理想の体重に近づけるために減量を望むだろう。
【０００６】
オキシントモジュリン（以下、ＯＸＭ）は、グルカゴンスーパーファミリーの、３７個のアミノ酸ペプチドメンバーであり（Ｓｈｅｒｗｏｏｄ，ｅｔ ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ２０００， ２１（６）：６１９−６７０）、グルカゴンの全２９個のアミノ酸配列を備えるとともに８個のアミノ酸カルボキシル末端延長部を有し、脳および消化管内でのプレプログルカゴン前駆体の組織特異的プロセシングにより生じる（Ｈｏｌｓｔ， Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ， １９９７， ５９：２５７−２７１）。ラットに対するＯＸＭの、脳室内注射および視床下部の傍室核および弓状核への注射を介しての投与により、絶食後のリフィーディングが抑制される（Ｄａｋｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ２００１， １４２：４２４４−４２５０； Ｄａｋｉｎ ｅｔ ａｌ， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ２００４， １４５：２６８７−２６９５）。長期中枢投与により食物摂取量の減少と一致した体重増加の減少がもたらされた（Ｄａｋｉｎ ｅｔ ａｌ， Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ， ２００２， ２８３：Ｅ１１７３−Ｅ１１７７）。また１日２回の末梢注入により体重増加と脂肪過多症の減少がもたらされた（Ｄａｋｉｎ ｅｔ ａｌ， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ２００４， １４５：２６８７−２６９５）。
【０００７】
国際公開第０３／０２２３０４号は、特に肥満の分野における食欲、摂食行動、食物摂取量、エネルギー消費、およびカロリー摂取量の調節に使用する医薬品としての天然型およびその類似型のＯＸＭの使用を開示している。ヒトに対する研究では、静脈内注入したＯＸＭが効果的な食欲抑制剤であることを示している（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ， Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ， ２００３， ８８（１０）：４６９６−４７０１）。ヒトの体重減少に対するＯＸＭの効果における研究では、被験者に対し１日３回（食事の３０分前）２８日間、１．８ｍｇ（約４００ｎｍｏｌ）のＯＸＭを皮下注射することにより、著しい体重減少がもたらされることが発見された（Ｗｙｎｎｅ ｅｔ ａｌ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ２００５， ５４：２３９０−２３９５）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ペプチドは医療において広く使用されているが、天然ペプチドもしくはその類似体が治療に使われる場合、一般的にこれらの物質は高いクリアランス率を有し、かつ／または分解しやすい。特に、長時間に亘って高い血中濃度を維持することが望ましい場合、反復投与が必要となるため、治療薬の高いクリアランスもしくは急速な分解は不都合であり、患者の薬剤服用順守が低下し、治療のコストが増える。
【０００９】
過体重や肥満の患者の効果的な減量に使用することができ、かつ／または、例えば糖尿病や摂食障害などの過体重に伴って生じるその他の疾病を有する患者を治療するために使用することのできる医薬品の必要性が依然として存在する。特に、天然のＯＸＭに比べて有効性が高くかつ／または持続的な、すなわち治療により有用な作用特性を有する、ＯＸＭと構造的に類似した医薬品が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の化合物はＯＸＭの新規ペプチド類似体（以下、「ＯＸＭ類似体」）であり、１個以上のアミノ酸もしくはＯＸＭ配列の部位が１個以上の特異的な置換可能なアミノ酸もしくは配列と置換される。従って、本発明は、
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly4 Thr5 Phe6 Thr7 Ser8 Asp9 Tyr10 Ser11 Lys12 Tyr13 Leu14
Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Trp25 Leu26
Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Lys33 Asn34 Asn35 Ile36 Ala37;
のアミノ酸配列を備えたペプチドを提供し、
ここで：
Xaa1 は His1 または D-His1であり、
Xaa2 は Ser2 または Ala2であり、
Xaa3 は Gln3 または Asp3であり；
Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 は：
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
または Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24であり；
Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 は：
Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32,
Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32,
または Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32、
または残基Asn34がAsp34に置換された上記のペプチド；
またはXaa3がGlu3である上記のペプチド；
但し、
Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24が
Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24ならば、
Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32は
Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32ではない
（配列番号：３５６）
一実施例では、本発明は、
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly4 Thr5 Phe6 Thr7 Ser8 Asp9 Tyr10 Ser11 Lys12 Tyr13 Leu14
Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Trp25 Leu26
Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Lys33 Asn34 Asn35 Ile36 Ala37;
のアミノ酸配列を備えたペプチドを提供し、
ここで：
Xaa1 は His1 または D-His1であり、
Xaa2 は Ser2 または Ala2であり、
Xaa3 は Gln3 または Asp3であり；
Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 は：
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
または Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24であり；
Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 は：
Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32,
Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32,
または Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32
但し、
Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 が
Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24ならば、
Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 は
Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32ではない。
【００１１】
本発明のペプチドは強力かつ長時間効果のある食欲抑制剤である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】（Ａ）〜（Ｇ）は、本発明の範囲に含まれる３５５個の特異ペプチド配列。
【図２】例１に関連する図。
【図３】例２に関連する図。
【図４】例３（ペプチド番号：９４）に関連する図。
【図５】例３（ペプチド番号：８２）に関連する図。
【図６】例３（ペプチド番号：５８）に関連する図。
【図７】例３（ペプチド番号：５２）に関連する図。
【図８】例４（ペプチド番号：１６４）に関連する図。
【図９】例４（ペプチド番号：１６７）に関連する図。
【図１０】例５（ペプチド番号：１００）に関連する図。
【図１１】例５（ペプチド番号：１４８）に関連する図。
【図１２】例６（ペプチド番号：６０）に関連する図。
【図１３】例６（ペプチド番号：１７８）に関連する図。
【図１４】例７（ペプチド番号：１５５）に関連する図。
【図１５】例８（ペプチド番号：１４２）に関連する図。
【図１６】例８（ペプチド番号：１７２）に関連する図。
【図１７】例８（ペプチド番号：１８４）に関連する図。
【図１８】例９（ペプチド番号：４）に関連する図。
【図１９】例９（ペプチド番号：１０８）に関連する図。
【図２０】例９（ペプチド番号：１９５）に関連する図。
【図２１】例９（ペプチド番号：１３６）に関連する図。
【図２２】例１０（ペプチド番号：１４２）に関連する図。
【図２３】例１０（ペプチド番号：２２）に関連する図。
【図２４】例１０（ペプチド番号：１５３）に関連する図。
【図２５】例１０（ペプチド番号：１９９）に関連する図。
【図２６】例１１（ペプチド番号：２１０）に関連する図。
【図２７】例１１（ペプチド番号：２１１）に関連する図。
【図２８】例１１（ペプチド番号：２１３）に関連する図。
【図２９】例１１（ペプチド番号：２１４）に関連する図。
【図３０】例１２（ペプチド番号：２０１）に関連する図。
【図３１】例１２（ペプチド番号：２０２）に関連する図。
【図３２】例１３（ペプチド番号：２０３）に関連する図。
【図３３】例１４（ペプチド番号：２０４）に関連する図。
【図３４】例１４（ペプチド番号：２０５）に関連する図。
【図３５】例１５（ペプチド番号：２０６）に関連する図。
【図３６】例１５（ペプチド番号：２０７）に関連する図。
【図３７】例１５（ペプチド番号：２０９）に関連する図。
【図３８】例１６（ペプチド番号：２１５）に関連する図。
【図３９】例１７（ペプチド番号：２１６）に関連する図。
【図４０】例１８（ペプチド番号：３５５）に関連する図。
【図４１】例１９（ペプチド番号：１３０）に関連する図。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義
この明細書の開示の種々の実施例の検討を容易にするため、特定用語の意味を以下に解説する。
【００１４】
動物：多細胞脊椎動物、例えば哺乳類や鳥類を含む部類。用語「哺乳類」は、ヒトおよびヒト以外の哺乳類の両方を含む。同様に、用語「被験者」は、ヒトの被験者と、動物の被検体を含むヒト以外の被検体と、を含む。
【００１５】
食欲：自然の欲求、すなわち食物に対する渇望。一実施例では、食欲は食物に対する欲求を評価する調査により測定される。一般に食欲の増加により摂食行動が増す。
【００１６】
食欲抑制剤：食物に対する欲求を低下させる化合物。市販されている食欲抑制剤は、これに限定しないが、アンフェプラモン（ジエチルプロピオン）、フェンテルミン、マジンドールおよびフェニルプロパノールアミン・フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、リモナバンおよびフルオキセチンを含む。
【００１７】
肥満度指数（ＢＭＩ）：体重判定のための数式で、ケトレー指数とも呼ばれる。ＢＭＩは体重（ｋｇ）を身長の２乗（ｍ²）で割ることにより計算される。「成人の超過体重および肥満の同定、評価及び治療」の専門委員会に採択され、保健専門家の主要機関に承認されたヒトのＢＭＩの推奨分類は次の通りである：低体重＜１８．５ｋｇ／ｍ²；標準体重１８．５〜２４．９ｋｇ／ｍ²；過体重２５〜２９．９ｋｇ／ｍ²；肥満（クラス１）３０〜３４．９ｋｇ／ｍ²；肥満（クラス２）３５〜３９．９ｋｇ／ｍ²；極度の肥満（クラス３）≧４０ｋｇ／ｍ²（成人の超過体重および肥満の同定、評価及び治療の解説書、北米肥満学会（ＮＡＡＳＯ）、および米国国立心肺血液研究所（ＮＨＬＢＩ）２０００）。一実施例では、過体重もしくは肥満の治療が必要な患者を同定するために２５ｋｇ／ｍ²より大きいＢＭＩが用いられる。標準体重は、身長、体質、骨格、および雌雄に基づき生物種および個体間で異なる。
【００１８】
同類置換：ポリペプチド内におけるアミノ酸残基の、別の類似残基との置換。これに限定しない一般的な同類置換は、脂肪族アミノ酸のAla, Val, LeuおよびIle中での互いの置換、Ser含有の水酸基残基とThr含有の水酸基残基の交換、酸性残基AspとGluの交換、アミド含有残基のAsnとGlnとの交換、塩基性残基LysとArgの交換、芳香族残基のPheとTyrの交換、および小型のアミノ酸Ala, Ser, Thr, MetおよびGly間の交換である。その他の同類置換としては、例えばAsnのAspとの交換、もしくはGlnのGluとの交換など、別の類似する空間配置もしくは立体配置にアミノ酸を置換することを含む。
【００１９】
【表１】

【００２０】
非同類置換：ポリペプチドにおけるアミノ酸残基を生物学的に類似していない別の残基と置換すること。例えば、アミノ酸残基を、実質的に異なる電荷、実質的に異なる疎水性、もしくは実質的に異なる空間配置もしくは立体配置を有する別の残基と置換すること。
【００２１】
語句「代替アミノ酸」は、同類置換および非同類置換の両方から生じる代替アミノ酸を包含する。天然に生じるポリペプチド内に一般的に見られる２０種類の広く存在するアミノ酸に加えて、例えば、カナバニン、オルニチン、５−ヒドロキシトリプトファン、および人工アミノ酸、すなわち通常生体内には見られないｔ−ブチルグリシンなどのアミノ酸といった、希有アミノ酸が本発明により「代替アミノ酸」として用いられる。アミノ酸の任意のキラル型が用いられうる。
【００２２】
糖尿病：インスリンの内因性欠乏症および／またはインスリン感受性の欠陥により細胞膜を通して内因性グルコースを輸送できなくなる細胞の障害。糖尿病はインスリンの分泌不足もしくは標的組織のインスリン抵抗性により炭水化物、タンパク質、および脂肪の代謝が正常に機能しない慢性症候群である。これには主に２つのタイプが存在する：インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ，Ｉ型）、およびインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ，ＩＩ型）で、病因、病状、遺伝的特徴、発病年齢、および治療法により異なる。
【００２３】
２つの主要糖尿病は、共にグルコース恒常性を調節する必要のあるタイミングで一定量のインスリンを放出できなくなる特徴がある。Ｉ型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、膵臓β細胞の破壊によるものであり、結果として内因性インスリンの欠乏を招く。ＩＩ型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病は、インスリンに対する体の抵抗性とインスリン生成の相対的な欠乏との双方の異常に起因する。
【００２４】
食物摂取量：個々の被験者により消費される食物の量。食物摂取量は体積もしくは重量により測定される。例えば、食物摂取量は個々の被験者によって消費される食料の総量である。すなわち、食物摂取量は個々の被験者のタンパク質、脂肪、炭水化物、コレステロール、ビタミン、ミネラル、もしくはその他の任意の食物成分の量である。「摂取タンパク量」は個体によって消費されるタンパク量である。同様に、「脂肪摂取量」、「炭水化物摂取量」、「コレステロール摂取量」、「ビタミン摂取量」、もしくは「ミネラル摂取量」は個体によって消費される脂肪、炭水化物、コレステロール、ビタミン、もしくはミネラル量である。
【００２５】
標準的な日々の食生活：特定の種の個体の平均的な食物摂取量。標準的な日々の食生活はカロリー摂取量、プロテイン摂取量、炭水化物摂取量、および／または脂肪摂取量で表される。ヒトの標準的な日々の食生活は概ね次のもの：約２０００、約２４００もしくは約２８００〜著しく高いカロリーから成り立っている。さらに、ヒトの標準的な日々の食生活は概ね約１２ｇ〜約４５ｇのタンパク質と、約１２０ｇ〜約６１０ｇの炭水化物と、約１１ｇ〜約９０ｇの脂肪と、を含む。低カロリー食は個人の通常のカロリー摂取量の約８５％を超えない程度、望ましくは約７０％を超えない程度である。
【００２６】
動物では、カロリー必要量および栄養必要量はその動物の種類および大きさによって異なる。例えば猫では、タンパク質、炭水化物、および脂肪の構成比はもとより、１ポンドあたりの総カロリー摂取量は猫の年齢や繁殖状態によって異なる。しかしながら、猫の一般的ガイドラインでは、１日あたり４０ｃａｌ／ｌｂ（１８．２ｃａｌ／ｋｇ／日）である。その約３０〜約４０％がタンパク質であり、約７％〜約１０％が炭水化物からであり、約５０％〜約６２．５％が脂肪摂取に由来する。当業者であれば、任意の種の個体の標準的な日々の食生活が容易に判断できる。
【００２７】
肥満：過剰な体脂肪状態は健康上のリスクが高くなる（ＢａｒｌｏｗおよびＤｉｅｔｚ，小児科 １０２：Ｅ２９， １９９８；米国国立衛生研究所、国立心肺血液研究所（ＮＨＬＢＩ），Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．６（補足２）：５１Ｓ−２０９Ｓ，１９９８参照）。過剰な体脂肪はエネルギー摂取とエネルギー消費との不均衡の結果である。例えば、肥満を調査するために肥満度指数（ＢＭＩ）が用いられる。よく使われる慣習では、ＢＭＩ２５．０ｋｇ／ｍ²〜２９．９ｋｇ／ｍ²が過体重であり、ＢＭＩ３０ｋｇ／ｍ²以上が肥満である。
【００２８】
別の慣習では、肥満を測定するのにウエスト回りが用いられる。過剰な腹部の脂肪は肥満もしくは過体重に関連する重要かつ独立したリスクの評価となる。ウエスト回りの測定は標準もしくは過体重として分類される患者に対して特に有効である。通常、ＢＭＩ≧３５ｋｇ／ｍ²の個人のウエスト回りを必ずしも測定する必要はなく、これはＢＭＩの疾病リスク分類の予測力に何の影響も与えないからである。ウエスト回りが４０インチ（１０２ｃｍ）を超える男性、およびウエスト回りが３５インチ（９０ｃｍ）を超える女性は腹部の脂肪が過剰なため、糖尿病、異常脂質血症、高血圧、および循環器疾患の高い危険要因となる。これらの数値を上回るウエスト回りの人はＢＭＩで規定される分類よりも一つ高いリスク分類となると考えられる。
【００２９】
肥満が人の罹患率および死亡率の双方に影響を及ぼすことを示す有力な証拠がある。例えば、過体重もしくは肥満の人は心臓病、インスリン非依存性（ＩＩ型）糖尿病、高血圧、脳梗塞、ガン（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌など）、異常脂質血症、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸症候群、低受精率、変形性関節症などのリスクが高くなる（Ｌｙｚｎｉｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｆａｍ． Ｐｈｙｓ． ６３：２１８５，２００１）。
【００３０】
過体重：標準体重以上の体重の人。過体重の人は肥満の可能性があるが、必ずしも肥満ではない。例えば、過体重の人は減量したいと考えているあらゆる人を指す。慣習では、過体重の人はＢＭＩが２５．０ｋｇ／ｍ²〜２９．９ｋｇ／ｍ²の人を指す。
【００３１】
ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）：共有結合を形成するポリ（アルキレングリコール）、好ましくは活性ポリ（アルキレングリコール）の反応過程。例えば、リシン等のアミノ酸が促進剤として使用される。通常「ペグ化」は、メトキシポリ（エチレングリコール）などのポリ（エチレングリコール）もしくはその誘導体を用いて行われるが、ここではこの用語はメトキシポリ（エチレングリコール）の使用に限定せず、例えばポリ（プロピレングリコール）など、その他有用なポリ（アルキレングリコール）の使用も含む。ペグ化されたものはそれに応じて定義される。
【００３２】
末梢投与：中枢神経系以外の投与。末梢投与は脳への直接投与を含まない。末梢投与は、これに限定しないが、血管内投与、筋肉投与、皮下投与、吸入投与、経口投与、直腸投与、経皮投与、口腔投与、舌下投与、もしくは鼻腔内投与を含む。
【００３３】
ポリペプチド：アミノ酸残基の単量体がアミド結合により結合した重合体。アミノ酸がαアミノ酸である場合、Ｌ−光学異性体もしくはＤ−光学異性体のいずれかを用いることができるが、Ｌ−光学異性体が望ましい。本明細書を通して、Ｄ−異性体であると明記しない限りは、αアミノ酸はＬ−異性体であるとみなす。本明細書で用いられる用語「ポリペプチド」もしくは「タンパク質」は、あらゆるアミノ酸配列を包含し、糖タンパク質などの修飾された配列を含む。用語「ポリペプチド」は、組み換えもしくは合成によって作られたタンパク質のみならず、天然のタンパク質も含む。用語「ポリペプチドフラグメント」はポリペプチドの一部を意味し、これは例えばレセプターに結合する際に少なくとも一つの有用な配列を示すフラグメントである。用語「ポリペプチドの機能性フラグメント」はポリペプチドの活性を維持するポリペプチドの全てのフラグメントを示す。生物学的な機能を持つペプチドは、所定のペプチドが別のペプチドと融合される融合タンパク質も含む。
【００３４】
治療有効量：疾患の進行を防ぎ、軽減するのに十分な投与量、すなわち、疾患の徴候もしくは症状を軽減することのできる投与量、もしくは、所望の結果を達成することのできる投与量。幾つかの実施例では、本発明の化合物の治療効果のある投与量は、体重増加を抑制もしくは阻止するために十分な量であり、あるいは食欲を減退させるのに十分な量であり、あるいはカロリー摂取量もしくは食物摂取量を減退させ、もしくはエネルギー消費量を増加させるのに十分な量であり、あるいは体重を減少させ、疾患に関連した健康状態による死亡率もしくは罹患率のリスクを軽減するのに十分な量である。
詳細な説明
本発明者は、驚くべきことに、本発明のＯＸＭ類似体が効果的な食欲抑制剤であり、かつ／また食物摂取量に対し、天然のＯＸＭに比べてより優れた持続効果を有し、かつ／または食物摂取量に対し、天然のＯＸＭに比べてより強力な効果を有することを見出した。
【００３５】
ヒトのＯＸＭ配列（ラットおよびハムスターと同一）は次の通りである：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala （配列番号：３５７）
また本発明のペプチドはＯＸＭと比較して半減期もしくはクリアランス時間がより長く、分解に対する抵抗性が向上している。向上した食欲抑制剤の持続時間は「逸脱」として知られる効果を避けるために特に重要となる。持続時間の短い食欲抑制剤では、一食でカバーできる時間の間は食欲を減退させ、その食事においては、通常被験者はほとんど食事を口にしない。しかしながらその食欲抑制剤の半減期が短く、クリアランス時間が急速で、その後、代謝されて被験者の血液循環から除去されてしまった場合、被験者は次の食事時間までには「普通の」食欲に回復してしまう。被験者が前回の食事時間に少量の食事しか口にしていないことを考慮すれば、実際には以降の食事時間までには被験者は食欲が増進しうる。被験者が食欲を満たした場合、２食の食物摂取量が合計で、少なくとも食欲抑制剤を摂らなかった場合の食物摂取量を下回らないことが起こりうる。すなわち、被験者は食欲抑制剤の効果から「逸脱」してしまったといえる。食欲抑制剤の追加投与、もしくは作用のより長い持続時間を有する食欲抑制剤を使用することにより、「逸脱」を低減させることができる。被験者の食欲減退が長く継続すれば、一度の食事で食べ逃した食物を次の食事で補う割合は、さも特定の食事における食物の総許容量に実質的な限界があるかのように、減少する。一定期間、例えば数日間もしくは数週間に及ぶ、繰り返しの継続的な化合物の投与により、食欲抑制が長期間にわたるようになり、食欲抑制剤の効果からの逸脱の可能性が低くなる。
【００３６】
ＯＸＭ類似体の改善された活性および／または作用の持続時間は、ＯＸＭと比べて様々な利点を示す。例えば、少量の投与により効果的な食欲抑制が得られ（より少ない投与および／またはより低いピークの高さにより、副作用（吐き気を含む）の可能性が少なくなり、治療費を軽減する）、さもなくば比較的多量の投与量の使用により、より早い、より多くの減量が可能な患者の耐性が高くなる。本発明の例で使用される若干数の本発明による化合物は、「よりフラットな血液曲線」を示す食欲抑制のパターンを示し、換言すれば、（ｉ）ＯＸＭに比べてより穏やかな食欲抑制剤の活性の始まり、および、それによる初期の急激なピーク（これは吐き気に関連する）の潜在的な回避；および（ｉｉ）潜在的なより作用の長い持続時間、のいずれか、もしくはその両方を示すことにより、それらの化合物の薬物動態学が改善される。
【００３７】
本発明による多くの化合物の更なる利点は、これらの化合物が改善された保存特性を有し、かつ大規模合成に適しており、これは例えば、本発明の例の幾つかの化合物がアスパルチミド種の形成に関連した配列モチーフを含まず、かつ／または安定性が低下しにくいことを含む。
【００３８】
一実施例では、本発明は、
Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24が：
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
もしくは
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24
であるペプチドを提供する。
（配列番号：３５９）
特定の実施例では、本発明のペプチドは、
Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24が：
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
もしくは、
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24である。
【００３９】
更なる実施例では、本発明のペプチドは、
Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24が：
Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24である。
【００４０】
更なる実施例では、本発明のペプチドが、
His1 Ser2 Gln3,
D-His1 Ser2 Gln3,
D-His1 Ala2 Gln3, および
D-His1 Ala2 Asp3
からなる群から選択されたXaa1 Xaa2 Xaa3を備える。
（配列番号：３６０）
更なる実施例では、本発明のペプチドは、
Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32が：
Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32,
Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32,
もしくは、
Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32である。
【００４１】
更なる実施例では、本発明のペプチドは、
Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32が：
Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32,
もしくは、
Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32である。
（配列番号：３６１）
更なる実施例では、本発明のペプチドは、
Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32が：
Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32である。
【００４２】
特に、本発明のペプチドは、以下の群から選択されたアミノ酸配列を有する：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：２）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：３）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：４）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：５）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：６）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：７）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：８）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：９）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１０）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１１）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１２）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１３）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１４）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１５）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１６）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１７）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１８）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１９）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：２０）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：２１）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：２２）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：２３）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：２４）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：２５）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：２６）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：２７）
HisSer Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：２８）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：２９）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：３０）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：３１）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：３２）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：３３）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：３４）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：３５）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：３６）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：３７）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：３８）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：３９）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：４０）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：４１）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：４２）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：４３）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：４４）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：４５）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：４６）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：４７）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：４８）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：４９）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：５０）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：５１）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：５２）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：５３）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：５４）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：５５）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：５６）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：５７）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：５８）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：５９）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：６０）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：６１）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：６２）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：６３）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：６４）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：６５）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：６６）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：６７）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：６８）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：６９）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：７０）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：７１）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：７２）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：７３）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：７４）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：７５）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：７６）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：７７）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：７８）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：７９）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：８０）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：８１）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：８２）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：８３）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：８４）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：８５）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：８６）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：８７）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：８８）
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（配列番号：８９）
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（配列番号：９０）
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（配列番号：９１）
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（配列番号：９２）
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（配列番号：９３）
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（配列番号：９４）
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（配列番号：９５）
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（配列番号：９６）
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（配列番号：９７）
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（配列番号：９８）
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（配列番号：９９）
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（配列番号：１００）
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（配列番号：１０１）
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（配列番号：１０２）
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（配列番号：１０３）
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（配列番号：１０４）
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（配列番号：１０６）
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（配列番号：１１１）
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（配列番号：１１３）
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（配列番号：１１４）
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（配列番号：１１５）
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（配列番号：１１６）
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（配列番号：１１７）
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（配列番号：１１８）
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（配列番号：１１９）
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（配列番号：１２１）
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（配列番号：１２６）
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（配列番号：１２９）
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（配列番号：１３０）
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（配列番号：１３２）
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（配列番号：１３３）
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（配列番号：１３４）
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（配列番号：１３５）
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（配列番号：１３６）
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（配列番号：１３７）
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（配列番号：１３８）
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（配列番号：１３９）
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（配列番号：１４０）
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（配列番号：１４１）
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（配列番号：１４２）
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１４３）
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１４４）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１４５）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１４６）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１４７）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１４８）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１４９）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１５０）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１５１）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１５２）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１５３）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１５４）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１５５）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１５６）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１５７）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１５８）
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（配列番号：１５９）
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（配列番号：１６０）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１６１）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１６２）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１６３）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１６４）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１６５）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１６６）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１６７）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１６８）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１６９）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１７０）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１７１）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１７２）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１７３）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１７４）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１７５）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１７６）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１７７）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１７８）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１７９）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１８０）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１８１）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１８２）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１８３）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１８４）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１８５）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１８６）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１８７）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１８８）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１８９）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１９０）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１９１）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１９２）
例えば、本発明のペプチドは、
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１９３）
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１９４）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１９５）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１９６）
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１９７）
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１９８）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：１９９）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：２００）
のアミノ酸配列を有する。
【００４３】
選択的に、本発明のペプチドは、Ｃ−末端に延長部分−Ａ−Ｂ−Ｃを有する。従って、本発明のペプチドは、配列−Ａ−Ｂ−Ｃの、追加の延長部分を有し：
Ａは存在しない、もしくは１，２，３もしくは４個のAla残基、もしくは１，２，３もしくは４個のGlu残基
Ｂは存在しない、もしくは１，２，３もしくは４個のAla残基、もしくは１，２，３もしくは４個のGlu残基
但し、Ａ，Ｂの両方がAla残基を持つことはなく、かつ、Ａ，Ｂの両方がGlu残基を持つことはなく；
ＣはLys、もしくは、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびアラキン酸から選択された酸がその−ＣＯＯＨ基を介してLys側鎖の−ＮＨ₂基にペプチド結合により結合したLysである。
【００４４】
一実施例では、ＡもしくはＢ基、もしくはＡおよびＢ基の両方が存在しない。一実施例では、Ａ，Ｂの両方が存在する場合、ＡはGluであり、ＢはAlaである。例えば、一実施例ではＡは一つのGlu残基であり、Ｂは一つのAla残基である。
【００４５】
一実施例では、Ｃは置換のないLys残基である。
【００４６】
一実施例では、Ｃは脂肪酸がその−ＣＯＯＨ基を介してLys側鎖の−ＮＨ₂基にペプチド結合により結合したLysである。例えば脂肪酸は、
‐カプリン酸
‐ラウリン酸
‐ミリスチン酸
‐パルミチン酸
‐ステアリン酸
‐アラキン酸（イコサン酸）
から選択される。
【００４７】
更なる実施例では、Ｃ−末端の延長部分−Ａ−Ｂ−Ｃが：
Lys38,
Lys38-カプロイル、
Lys38-ラウロイル、
Lys38-ミリストイル、
Lys38-パルミトイル、
Lys38-ステアロイル、
Lys38-アラキドイル、
Glu38 Ala39 Lys40、
Glu38 Ala39 Lys40-カプロイル、
Glu38 Ala39 Lys40-ラウロイル、
Glu38 Ala39 Lys40-ミリストイル、
Glu38 Ala39 Lys40-パルミトイル、
Glu38 Ala39 Lys40-ステアロイル、
もしくは、
Glu38 Ala39 Lys40-アラキドイル
である。
【００４８】
アラキドイル基はイコサノイル基としても知られる。
【００４９】
Ｃ−末端に延長部分−Ａ−Ｂ−Ｃを備えた例示的な化合物は以下の群から選択される：
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys
（配列番号：２０１）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys
（配列番号：２０２）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Lys
（配列番号：２０３）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys
（配列番号：２０４）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys
（配列番号：２０５）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-ミリストイル
（配列番号：２０６）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-パルミトイル
（配列番号：２０７）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-ステアロイル
（配列番号：２０８）
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-アラキドイル
（配列番号：２０９）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys
（配列番号：２１０）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-ミリストイル
（配列番号：２１１）
L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-ミリストイル
（配列番号：２１２）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-パルミトイル
（配列番号：２１３）
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-アラキドイル
（配列番号：２１４）
前述のように、ヒトの天然のＯＸＭ配列（ラットおよびハムスターと同一）は次の通りである：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
（配列番号：３５７）
ウシの天然のＯＸＭ配列（ブタと同一）は次の通りである：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
（配列番号：３５８）
これはすなわち、ヒトペプチドのArg33がウシペプチドではLys33に置き換わったことを除けば、ヒトの配列と同一である。上述したように、本発明はオキシントモジュリンの類似体を提供する。さらに本発明は、上記ペプチドのLys33残基がArg33に置換された類似体のペプチドを提供する。
【００５０】
実施例では、Asn34残基がAsp34に置換された本発明のペプチドを提供する。Asn34がAsp34に置換された特定のペプチドが図１のペプチド番号２１５〜２９２に示される。更に実施例では、Gln3もしくはAsp3残基がGlu3に置換されたペプチドを提供する。Glu3を有する特定のペプチドが図１のペプチド番号２９３〜３５５に示される。
【００５１】
本発明は、さらに添付の例および／または図面に記載の配列を包含する実施例を備える。
誘導体
本発明の化合物は、アミド化、グリコシル化、カルバミル化、アルキル化、アシル化（例えばアセチル化）、硫酸化、リン酸化、環化、脂肪化、タンパク質（例えばアルブミン）複合化、およびペグ化を含む周知の処理によって修飾された、上述の構造を備える。本発明の類似体は、分子内のランダムな位置もしくは所定の位置で修飾してもよく、１個、２個、３個、もしくはそれ以上の付加された化学的部分を含んでもよい。
【００５２】
本発明の化合物は、周知のリコンビナント法を用いることによりオキシントモジュリンの類似体が別のタンパク質もしくはポリペプチド（融合パートナー）に融合された融合タンパク質でもよい。一方、このような融合タンパク質が任意の周知の方法により合成的に合成されてもよい。こうした融合タンパク質はオキシントモジュリンの類似体を含む。任意の適切なペプチドもしくはタンパク質が融合パートナーとして用いられる（例えば、血清アルブミン、炭酸脱水酵素、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、一本鎖抗体、抗体、抗体フラグメント、もしくはチオレドキシンなど）。例えば本発明の化合物は、国際公開第０５／１１８６４２号に記載されているように、血清アルブミンの結合特異性を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域と融合してもよい。好ましい融合パートナーは生体内で有害な生物活性を持たないであろう。
【００５３】
ハイブリッドポリペプチドを含むこのような融合タンパク質は、融合パートナーのＣ−末端をオキシントモジュリンの類似体のアミノ末端に、あるいはその逆の場合も同様に、直接連結することにより、もしくは望ましくは化合物活性の損失を伴わないリンカーを介して連結することにより形成される。リンカーを有する場合、リンカーは化学的に安定でもよく、もしくは不安定でもよく、例えばオキシントモジュリンの類似体を１つ以上の融合パートナーに連結するように開裂可能なリンカーを用いてもよい。結果として生じる開裂可能な融合タンパク質は、本発明の化合物の活性体が放出されるように生体内で開裂されてもよい。こうした開裂可能なリンカーの例は、これに限定しないが、リンカーＤ−Ｄ−Ｄ−Ｄ−Ｙ、Ｇ−Ｐ−Ｒ、Ａ−Ｇ−Ｇ、およびＨ−Ｐ−Ｆ−Ｈ−Ｌを含み、それぞれ、エンテロキナーゼ、トロンビン、ユビキチン開裂酵素、およびレニンによって開裂されうる。例えば米国特許第６，４１０，７０７号明細書等を参照されたい。
【００５４】
一方、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも一つのCys残基と、融合パートナーの少なくとも一つのCys残基との間に共有結合を生じさせるジスルフィド結合を介して本発明の化合物の構造体が融合パートナーに連結される融合タンパク質でもよい。
【００５５】
タンパク質を融合パートナーとして使用する場合、好ましくない抗原性を呈さないように選択されることが望ましい。好ましくない抗原性は、化合物が投与される動物と同種のタンパク質を選択することにより回避される。
【００５６】
本発明の化合物は、本発明の化合物の生理機能的誘導体でもよい。本発明では用語「生理機能的誘導体」とは、これに対応する修飾されていない本発明の化合物と同様の生理機能を有する、本発明の化合物の化学的誘導体を意味する。例えば、生理機能的誘導体は体内で本発明の化合物に変換される。本発明では、生理機能的誘導体の例は、エステル、アミドおよびカルバメートを含み、望ましくはエステルおよびアミドである。
【００５７】
本発明の化合物の薬学的に許容できるエステルおよびアミドはＣ_1〜6アルキル−、Ｃ_5〜10アリル−、Ｃ_5〜10アル−Ｃ_1〜6アルキル−、もしくはアミノ酸エステル、もしくは例えば酸性基などの適当な部位に結合したアミドを含みうる。
【００５８】
アシル側鎖は、例えばその部分をアルブミンと結合させる親油性により、被験者のクリアランスの割合を大幅に低下させ、それにより半減期を増加させて効果の持続時間を増加させる点で有利である。アシル側鎖は例えばＣ_1〜9アシル、特にＣ_1〜6アシルのような低級アシルでもよいが、Ｃ_4〜40アシル、特にＣ_8〜25アシル、とりわけＣ₁₆もしくはＣ₁₈アシルであることが望ましい。パルミトイルは特にラウロイルのようなアシル側鎖であることが望ましい。アシル側鎖はペプチドバックボーンの任意の部位に付加してもよい。アシル置換基のカルボキシル基がアミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成するように、アシル置換基がアミノ酸残基に付加してもよい。あるいは、アシル置換基のアミノ基がアミノ酸残基のカルボキシル基とアミド結合を形成するように、アシル置換基がアミノ酸残基に付加してもよい。更に好ましい実施例では、本発明は、アシル置換基がスペーサにより親ペプチドに付加するＯＸＭ誘導体に関する。例えば、スペーサのカルボキシル基がＯＸＭ構成成分のアミノ基とアミド結合を形成するように、アシル置換基がＯＸＭの一部にスペーサにより付加してもよい。特に、ペプチドバックボーン内のリシン残基が見られる部位にアシル側鎖を（選択的にスペーサを介して）付加することが望ましい。これはイプシロンアミノ基が末端をなす４つの炭素原子側鎖を有するリシンが、アシル側鎖を容易に付加するのに特に適しているためである。単にアシル側鎖を付加するのに適切な部位を提供するために、リシン残基をその配列内に導入する必要がある。一方、ペプチドの合成に先立ってアシル側鎖をリシン残基に付加してもよく、その後に関連する合成ステップに組み込むことにより直接アシル化がもたらされる。こうした手法は、対象としている特定のリシンのみをアシル化する選択的条件を用いる必要性を排除するため、ペプチド配列が２つ以上のリシン残基を含有する場合に有利である。ペプチド誘導体は、望ましくは３つ、更に望ましくは２つ、最も望ましくは１つのアシル側鎖置換基を有する。アシル基（およびその他の親油性の置換基）の例、およびアシル基を（スペーサを用いてもしくは用いないで）ペプチドに付加させるアプローチおよび特定の合成法は、米国特許第６，２６８，３４３号明細書、および米国特許第６，４５８，９２４号明細書に開示されている。さらに本発明の化合物のアシル誘導に適切な飽和脂肪酸の例は、酪酸（ブタン酸）：CH₃(CH₂)₂COOH；カプロン酸（ヘキサン酸）：CH₃(CH₂)₄COOH；カプリル酸（オクタン酸）：CH₃(CH₂)₆COOH；カプリン酸（デカン酸）：CH₃(CH₂)₈COOH；ラウリン酸（ドデカン酸）：CH₃(CH₂)₁₀COOH；ミリスチン酸（テトラデカン酸）：CH₃(CH₂)₁₂COOH；パルミチン酸（ヘキサデカン酸）：CH₃(CH₂)₁₄COOH；ステアリン酸（オクタデカン酸）：CH₃(CH₂)₁₆COOH；アラキン酸（エイコサン酸）：CH₃(CH₂)₁₈COOH；ベヘン酸（ドコサン酸）：CH₃(CH₂)₂₀COOHである。
【００５９】
特定の好ましい実施例では、アシル側鎖は、ペプチドバックボーンのポジション３０および／またはポジション３３および／またはポジション３８〜４６に付加する。
【００６０】
化学式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できるアミドおよび炭酸塩は、Ｃ_1〜6アルキル−、Ｃ_5〜10アリル−、Ｃ_5〜10アル−Ｃ_1〜6アルキル−、もしくはアミノ酸エステル、もしくはアミド、もしくは例えばアミノ基などの適当な部位に結合したカルバミン酸塩を含みうる。
【００６１】
脂肪酸誘導体によるスルフヒドリル基含有化合物の脂肪化の方法は、米国特許第５，９３６，０９２号明細書；米国特許第６，０９３，６９２号明細書；および米国特許第６，２２５，４４５号明細書に開示されている。ジスルフィド結合を介して脂肪酸に結合した本発明の化合物を備えた本発明の化合物脂肪酸誘導体は、本発明の化合物を神経細胞および組織に輸送するように用いられる。脂肪化により、化合物の血液および組織での滞留を持続させるのみならず、その化合物に対応する脂肪化されていない化合物の吸収速度に比べて、その化合物の吸収を著しく増加させる。
【００６２】
さらに、脂肪化された誘導体のジスルフィド結合は細胞内で比較的変化しやすく、従って脂肪酸部分からの分子の細胞内遊離を容易にする。適切な脂質含有部分は、４〜２６個の炭素原子、望ましくは５〜１９個の炭素原子を有する疎水性置換基である。適切な脂質基は、これに限定しないが、パルミトイル（Ｃ₁₅Ｈ₃₁）、オレオイル（Ｃ₁₅Ｈ₂₉）、ステアロイル（Ｃ₁₇Ｈ₃₅）、コール酸塩、およびデオキシコール酸塩を含む。
【００６３】
当業者にとって理解されるように、上記の１つもしくは複数の修飾を容易にするために特定のアミノ酸残基をＯＸＭ配列に導入してもよい。
【００６４】
環化方法は、ジスルフィド架橋を通じての環化および環化樹脂を用いた頭−尾環化を含む。環化されたペプチドは、その構造制約の結果として、酵素分解に対する抵抗性の増加を含む安定性が向上する。環化されていないペプチドがＮ−末端にシステイン基を含む所で特に都合がよい。適切な環化ペプチドは、単量体もしくは二量体の頭−尾環化構造を含む。環化ペプチドは、１つもしくは複数の追加の残基、特にジスルフィド結合の形成の目的で組み込まれた追加のシステイン、もしくは樹脂ベースの環化の目的で組み込まれた側鎖を含みうる。
【００６５】
本発明の化合物がペグ化されうる。ペグ化された本発明の化合物により、ポリペプチドの溶解度、安定性および循環時間の向上、もしくは免疫原性の低下といったその他の利点が得られる（米国特許第４，１７９，３３７号明細書参照）。本発明の参照となる国際公開第２００６／０８２５１７号および米国特許第２００６／１７１９２０号明細書は、ペプチドおよびその類似体および誘導体のペグ化の例およびそれに関連する方法を提供している。
【００６６】
本発明の化合物の誘導体化の化学成分は、ポリエチレングリコール、エチレングリコール／プロピレングリコール共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール等の水溶性ポリマから選択されうる。本発明の化合物の誘導体化のポリマ成分は、任意の分子量を有していてよく、分枝を有していても、有していなくてもよい。取扱いや製造を容易にするため、本発明の化合物の誘導体化のためのポリエチレングリコールの好ましい分子量は約１ｋＤａ〜約１００ｋＤａであり、語句「約」は、ポリエチレングリコールの準備の際にある分子は前述の分子量に比べて分子量が多く、またある分子はそれより少ないことを示す。例えば、所望の持続放出期間、生物活性があればその効果、扱いやすさ、抗原性の度合いもしくは抗原性がないこと、および治療用タンパク質もしくは類似体に対するポリエチレングリコールのその他の周知の効果といった、所望の治療側面に応じてその他の分子量のポリマを用いてもよい。例えば、ポリエチレングリコールは、約２００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００、８５００、９０００、９５００、１０，０００、１０，５００、１１，０００、１１，５００、１２，０００、１２，５００、１３，０００、１３，５００、１４，０００、１４，５００、１５，０００、１５，５００、１６，０００、１６，５００、１７，０００、１７，５００、１８，０００、１８，５００、１９，０００、１９，５００、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、４０，０００、５０，０００、５５，０００、６０，０００、６５，０００、７０，０００、７５，０００、８０，０００、８５，０００、９０，０００、９５，０００、もしくは１００，０００ｋＤａの平均分子量を有する。
【００６７】
薬剤に用いるのに適切な本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンもしくは関連する溶媒が薬学的に許容しうる塩および溶媒和物である。しかしながら、薬学的に許容できない対イオンおよびこれに関連する溶媒を有する塩もしくは溶媒和物も本発明の範囲に含まれ、これは例えば、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物の準備段階における中間体として用いる。
【００６８】
本発明の適切な塩は、有機もしくは無機の酸もしくは塩基により形成される塩を含む。薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびイセチオン酸とともに形成される酸付加塩を含む。それ自体は薬学的に許容できないが、シュウ酸などのその他の酸も、本発明の化合物および薬学的に許容できるそれらの塩を得る際の中間体として利用することができる。塩基を有する薬学的に許容できる塩は、アンモニウム塩、カリウム塩やナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、およびジシクロヘキシルアミンやＮ−メチル−Ｄ−グルコミンなどの有機塩基を有する塩を含む。
【００６９】
有機化学の当業者であれば、溶媒中での反応もしくは溶媒からの沈殿もしくは結晶化により多くの有機化合物が溶媒と錯体を形成しうることが理解できるであろう。こうした錯体は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との錯体は「水和物」として知られる。本発明は、本発明による化合物の溶媒和物を提供する。
【００７０】
本発明のペプチドは、ペプチド生成のための任意の適切な方法により生成され、これは従来の方法に限定しないが、例えば、個々のアミノ酸からの合成、特に自動ペプチド・シンセサイザを使用した段階的合成、天然ペプチドの修飾、もしくは組み換え製造技術などを含む。
条件
本発明は、本発明によるペプチドと、１つもしくは複数の薬事的に許容可能な担体と、を備えた医薬組成物を提供する。また本発明は、食欲、摂食行動、食物摂取量、エネルギーの消費、およびカロリーの摂取量を調節するために用いる医薬組成物を提供し、この組成物は、本発明による有効量の化合物を含む。さらに具体的には、本発明は、肥満の治療、摂食障害の治療、糖尿病もしくはその症状の治療、あるいは肥満もしくは過体重に関連する併存疾患の治療もしくは予防用の医薬組成物を提供する。
【００７１】
さらに本発明は、例えば見かけ上の過体重などの、過剰体重を低下させる方法を提供し、減量を望む患者に対する有効量の化合物すなわち本発明の医薬組成物の投与を含む。
【００７２】
さらに本発明は、減量を望む患者に対する有効量の化合物すなわち本発明の医薬組成物の投与を含む、肥満もしくは糖尿病の治療もしくは予防方法、もしくはそれらを必要とする被験者の肥満による別の併存疾患の治療もしくは予防方法を提供する。
【００７３】
また本発明は、被験者の食欲を減退させ、被験者の食物摂取量すなわちカロリー摂取量を低下させ、被験者の体重を低下させ、あるいは被験者の体重増加を減少させるすなわちそれを必要とする被験者のエネルギー消費量を増加させる方法を提供し、被験者に対するペプチドすなわち本発明の医薬組成物の投与を含む。
【００７４】
また本発明は、美容上の目的から減量を促しあるいは体重増加を防ぐ方法を提供し、被験者に対するペプチドすなわち本発明の医薬組成物の投与を含む。
【００７５】
また本発明は、薬剤として使用する本発明のペプチドを提供する。これは肥満もしくは糖尿病の治療用もしくは肥満の併存疾患の治療用の薬剤として使用されうる。これは被験者の食欲を減退させ、被験者の食物摂取量すなわちカロリー摂取量を低下させ、被験者の体重を低下させ、あるいは被験者の体重増加を減少させるすなわち被験者のエネルギー消費量を増加させるための薬剤として使用されうる。
【００７６】
また本発明は、肥満、摂食障害、糖尿病、心臓疾患、高血圧、脂質疾患、あるいは腸や胃の運動機能疾患、および、吸水や流体操作などの消化管や腸の機能や膵臓内分泌部を含む膵臓機能のその他の特性の疾患、もしくは肝胆機能の疾患から選択される健康状態の治療用、もしくは癌の予防用の薬剤の製造に関する、本発明の化合物の使用を提供する。特に、本発明は、肥満もしくは糖尿病の治療用もしくは肥満の併存疾患の治療用の薬剤製造における、本発明のペプチドの使用を提供する。さらに本発明は、食欲、摂食行動、食物摂取量、エネルギー消費量およびカロリー摂取量のうちの一つもしくは複数を調節するために使用する薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。特に、本発明は、被験者の食欲を減退させ、被験者の食物摂取量すなわちカロリー摂取量を低下させ、被験者の体重を低下させ、あるいは被験者の体重増加を減少させるすなわち被験者のエネルギー消費量を増加させるための薬剤の製造における、本発明のペプチドの使用を提供する。
【００７７】
化合物が投与される被験者は肥満などの過体重である場合がある。一方、もしくはこれに加えて、被験者は例えばインスリン抵抗性もしくは耐糖能障害、もしくはその両方を有する糖尿病患者である場合がある。被験者は真性糖尿病を有する場合があり、例えば、被験者はＩＩ型糖尿病である場合がある。また被験者は肥満などの過体重と、ＩＩ型糖尿病などの真性糖尿病とを有する場合がある。
【００７８】
さらに、もしくは一方、被験者は、肥満もしくは過体重である状態が危険因子となる疾患を有している、もしくは有する危険がある場合がある。こうした疾患は、これに限定しないが、高血圧、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、異常脂質血症などの循環器疾患；脳卒中；胆嚢疾患；変形性関節症；睡眠時無呼吸症候群；多嚢胞性卵巣症候群などの生殖障害；乳癌、前立腺癌、大腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、食道癌などの癌；静脈瘤；黒色表皮症；湿疹；運動不耐性；インスリン抵抗性；高血圧；高コレステロール血症；胆石症；変形性関節症；整形外科的外傷；ＩＩ型糖尿病およびシンドロームＸなどのインスリン抵抗性；メタボリック症候群；および血栓塞栓症などを含む（Ｋｏｐｅｌｍａｎ（２０００），Ｎａｔｕｒｅ ４０４：６３５−４３；Ｒｉｓｓａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄ．Ｊ．３０１，８３５，１９９０参照）。
【００７９】
肥満に関連するその他の疾患として、うつ、不安神経症、パニック発作、片頭痛、月経前症候群、慢性疼痛症候群、線維筋痛、不眠症、衝動性疾患、強迫神経症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、およびミオクローヌスなどが含まれる。さらに肥満は、全身麻痺の合併症の発生率を高める危険因子として認められる（例えば、Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ ４０４：６３５−４３，２０００参照）。概して、肥満は寿命を縮めるとともに、前述の併存疾患の深刻なリスクを抱える。
【００８０】
肥満に関連するその他の疾病もしくは疾患として、出生異常、神経管欠損症の発生率の増加に関連する母体肥満、手根管症候群（ＣＴＳ）；慢性静脈不全（ＣＶＩ）；日中の眠気；深部静脈血栓症（ＤＶＩ）；末期腎不全（ＥＳＲＤ）；痛風；熱中症；免疫反応障害；呼吸機能障害；不妊症；肝疾患；腰痛；産婦人科的合併症；膵炎；腹部ヘルニア；黒色表皮症；内分泌異常；慢性酸素欠乏および高炭酸症；皮膚的作用；象皮病；胃食道逆流；踵骨骨棘；下肢の浮腫；ブラジャーのストラップの痛み、皮膚へのダメージ、頸痛、胸の下の皮膚の褶曲部の慢性的な臭気および感染症等の多数の問題を引き起こすｍａｍｍｅｇａｌｙ；例えば皮下脂肪組織炎の頻発する腹部脂肪層炎など、歩行を妨げ、頻繁な感染症や、臭気、困難な着衣、腰痛をもたらす原因となる広範囲前壁の腹部腫瘤；筋骨格疾患；偽脳腫瘍（もしくは良性頭蓋内圧亢進症）；および滑脱裂孔ヘルニアなどが含まれる。
【００８１】
Ｗｙｎｎｅ等（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ １２：１７２９−１７３６，２００６）は、４００ｎｍｏｌのオキシントモジュリンを食前に１日３回、４日間投与することにより、どのようにして活動に関連するエネルギー消費が１日あたり１４３＋／−１０９ｋｃａｌすなわち２６．２＋／−９．９％（Ｐ＝０．０２２１）増加し、総エネルギー消費が９．４＋／−４．８％（Ｐ＝０．０４５４）増加し、身体活動レベルが９．５＋／−４．６％（Ｐ＝０．０４９５）増加するかを説明している。したがって、本発明はさらに被験者のエネルギー消費を増加させる方法を提供する。その方法は、例えば治療有効量の本発明の化合物を被験者に末梢投与し、それによりエネルギー消費を変化させることを含む。エネルギーは全ての生理的過程において燃焼される。これらの過程の効率を調節することにより、もしくは発生する過程の数や性質を変化させることにより、体のエネルギー消費を直接変えることができる。例えば消化時に、体は腸を通して食物を移動させて食物を消化しながらエネルギーを消費し、細胞内では、ある程度の熱を発生するように細胞の代謝効率を変化させることができる。
【００８２】
本発明の方法の一態様は、食物摂取量を協調的に変化させ、かつエネルギー消費を相互に変化させる弓状回路の操作を含む。エネルギー消費は細胞代謝、タンパク質合成、代謝速度、およびカロリー利用の結果として生じる。したがって、この本発明の態様では、本発明の化合物の投与により、エネルギー消費の増加やカロリー利用効率の低減をもたらす。
【００８３】
また本発明は、被験者の脂質状態の改善方法を提供する。また本発明は、栄養素利用性を低減させることにより緩和することが可能な、健康状態もしくは疾患の緩和方法を提供する。
【００８４】
食欲は当業者に周知のあらゆる手段により測定することができる。例えば、食欲の減退は心理学的アセスメントにより評価することができる。例えば、本発明の化合物の投与により空腹感、満腹感および／または飽満感の知覚に変化がもたらされる。空腹感は当業者に周知のあらゆる手段により評価することができる。例えば、これに限定しないが、視覚アナログ評点（ＶＡＳ）調査などの、アンケート調査を用いた空腹感や知覚認知の評価といった、心理学的評価を用いて空腹を評価することができる。一態様では、これに限定しないが、飲食に対する欲求、予想される食物消費、嘔気、および香りや味に関連する知覚に関する質問に回答することにより空腹を評価することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、例えば肥満の軽減もしくは予防といった、ウェイト・コントロールや治療に用いられ、特に以下のうちの一つもしくは複数に用いられうる：体重増加の予防もしくは低減；体重減少の誘発および促進；肥満度指数により測定されるような肥満の低減。本発明の化合物は、食欲、満腹感、空腹感のうちの一つもしくは複数を調節するように用いられてもよく、特に以下のうちの一つもしくは複数を調節するように用いられる：食欲の低減、抑制および阻害；満腹感および満腹感の知覚の誘発、増加、増強および促進；空腹感および空腹感の知覚の低減、抑制および阻害。本発明の化合物は、所望の体重、所望の肥満度指数、所望の外見、および健康のうちの一つもしくは複数を維持するように用いられる。
【００８６】
被験者は減量を望む人でもよく、これは例えば、外見を変えたいと願う男女の被験者である。また被験者は空腹感の軽減を望む人でもよく、例えばこの被験者は、現役任務の兵士、航空管制官、もしくは長距離路線のトラック運転手などの、高度の集中力が要求される長期の仕事に従事する人でもよい。
【００８７】
本発明はまた、相対的に高い栄養素利用性により引き起こされた、併発した、もしくは悪化した健康状態もしくは疾患を治療、予防、改善もしくは緩和するために使用されうる。文言「相対的に高いカロリー（もしくは栄養素）利用性を低減することにより緩和することのできる健康状態もしくは疾患」とは、ここでは相対的に高い栄養素利用性により引き起こされた、併発した、もしくは悪化した被験者のあらゆる健康状態もしくは疾患、あるいは、食物摂取量の低減など、栄養素利用性の低減により緩和することのできる被験者のあらゆる健康状態もしくは疾患を意味するように用いられる。インスリン抵抗性、耐糖能障害、もしくはＩ型、ＩＩ型、あるいは妊娠性糖尿病などの、任意の形態の真性糖尿病を有する被験者もまた、本発明の方法から利益を得ることができる。
【００８８】
カロリー摂取量の増加に伴う健康状態もしくは疾患には、これに限定されないが、インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、ＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、摂食障害、インスリン抵抗症候群、およびアルツハイマー病が含まれる。
【００８９】
本発明では、本発明の化合物は望ましくはヒトの治療に使用される。しかしながら、本発明の化合物は一般的にはヒトの被験者の治療に使われるが、その他の霊長類；ブタ、ウシ、家禽などの家畜；馬などのスポーツ用の動物；犬や猫などのコンパニオン・アニマル等、その他の脊椎動物の同様もしくは同一の健康状態を治療するために用いてもよい。
【００９０】
要約すれば、本発明はまた、肥満の予防もしくは治療用の薬剤として用いる本発明のペプチドを提供する。また、糖尿病もしくは肥満の併存疾患の予防もしくは治療用の薬剤として用いる本発明のペプチドを提供する。さらに、被験者の食欲を減退させ、被験者の食物摂取量すなわちカロリー摂取量を低下させ、被験者の体重を低下させ、あるいは被験者の体重増加を減少させるすなわち被験者のエネルギー消費量を増加させるための薬剤として用いる本発明のペプチドを提供する。
【００９１】
また本発明は、本発明のペプチドの被験者への投与を含む、肥満の治療もしくは予防が必要な被験者への治療もしくは予防方法を提供する。また本発明は、本発明のペプチドの被験者への投与を含む、糖尿病もしくは肥満の併存疾患の治療もしくは予防の必要な被験者への治療もしくは予防方法を提供する。さらに本発明は、治療の必要な被験者の食欲を減退させ、被験者の食物摂取量すなわちカロリー摂取量を低下させ、被験者の体重を低下させ、あるいは被験者の体重増加を減少させるすなわち被験者のエネルギー消費量を増加させるための方法を提供し、この方法は本発明のペプチドもしくは医薬組成物の被験者への投与を含む。
組成物
活性成分は単独で投与されることも可能であるが、製剤調合物すなわち医薬組成物中に含まれることが望ましい。従って、本発明は、前述のように、本発明の化合物、もしくはその誘導体、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および薬事的に許容可能な賦形剤を含んだ製剤調合物を提供する。本発明の医薬組成物は以下に記述する製剤調合物の形態をとる。
【００９２】
本発明の製剤調合物は、経口投与、非経口投与（皮下投与、皮内投与、筋内投与、静脈内投与、関節内投与を含む）、吸入投与（さまざまな種類の定量吸入器、加圧式エアロゾル、噴霧器、もしくは吸入器により生成される微粒子粉末もしくはミストを含み、鼻腔内もしくは肺を介しての吸入を含む）、直腸投与および局所性投与（経皮投与、経皮的投与、経粘膜投与、口腔投与、舌下投与、および眼内投与を含む）に適した調合物を含むが、最適な投与法は、レシピエントの健康状態や疾患によって決まる。
【００９３】
調合物は単位用量の投薬形態として都合よく提供されてもよく、薬学の当事者に周知の任意の方法によって調剤されてよい。全ての方法が、活性成分を、一つもしくは複数の副成分を構成する医薬品担体と会合させるステップを含む。概して調合物は、活性成分を液体担体もしくは微粉化した固体担体もしくはその両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要であればその生成物を所望の調合物に仕上げることにより製剤される。
【００９４】
本発明の経口投与に適した調合物は、カプセル、カシェ剤もしくは錠剤など、各々が所定量の活性成分を含有する個々の構成単位；粉末もしくは顆粒；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；あるいは、水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として提供してもよい。また活性成分は、ボーラス、舐剤もしくはペーストとして含まれてもよい。種々の薬事的に許容可能な担体およびそれらの調合物は、例えばＥ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎのＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙなどの、通常の製剤論文に記載されている。また、Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｊ．およびＨａｎｓｏｎ，Ｍ．Ａ．の、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｏ．１０， Ｓｕｐｐ．４２：２Ｓ，１９９８を参照されたい。
【００９５】
錠剤は任意選択的に一つもしくは複数の副成分とともに圧縮もしくはモールディングにより製造される。圧縮錠剤は、任意選択的にバインダ、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合された、粉末もしくは顆粒などの流動状の形態の活性成分を適切な装置で圧縮することにより準備される。モールディング錠剤は、液体の不活性希釈剤で湿潤した粉末状の化合物の混合物を適切な装置でモールディングすることにより形成される。錠剤は任意選択的にコーティングもしくは刻み目をつけてもよく、錠剤中の活性成分の放出を緩やかにするもしくは調節するように調合してもよい。本発明の化合物は、例えば、即効型もしくは持続型に適した形態で投与することができる。即効型もしくは持続型の放出は本発明の化合物を備えた適切な医薬組成物の使用により達成されれ、あるいは特に持続型放出の場合では、皮下埋め込みあるいは浸透圧ポンプなどの装置の使用により達成される。経口投与では、化合物は、細胞膜を横切る治療用高分子や高電荷化合物の輸送、特に小腸における輸送を容易にする送達物質すなわち担体とともに調合することができる。これに加えて、こうした送達物質すなわち担体は、胃腸（ＧＩ）管を通過する間のペプチドの酵素分解を抑制してもよく、かつ／または製剤がこうした分解を防ぐ添加剤を含んでもよい。また本発明の化合物はリポソーム投与することができる。
【００９６】
一例の経口投与の化合物は、公知の例えば、体積を持たせるための微結晶セルロース、沈殿防止剤としてアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、粘度エンハンサとしてメチルセルロース、および甘味料もしくは香料添加剤を含む懸濁液と、公知の例えば、微結晶セルロース、第２リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／または乳糖、および／またはその他の賦形剤、結合剤、増量剤、錠剤分解物質、希釈剤、潤滑剤などを含む即効型錠剤と、を含む。また本発明の化合物は舌下投与および／または口腔投与により口腔を通じて投与される。モールディング錠剤、圧縮錠剤もしくは凍結乾燥錠剤は使用しうる一例の形態である。一例の組成物は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンといった速溶性の希釈剤とともに本発明の化合物を配合する組成物を含む。またこのような調合物中に含まれるものにセルロース（アビセル）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量の賦形剤がある。またこうした調合物は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えば、グラントレッツ）などの粘膜付着を促進する賦形剤や、ポリアクリル共重合体（例えば、カルボポール ９３４）などの放出を制御する物質を含みうる。潤滑剤、流動促進剤、香料、着色剤、および安定剤なども製造および使用を容易にするために添加されうる。
【００９７】
非経口投与用の調合物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および、調合物を対象となるレシピエントの血液と等張にするための溶質などを含む、水性および非水性の無菌注射溶剤；および、懸濁化剤および増粘剤などを含む水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。調合物は、例えば密閉されたアンプルや水薬瓶などの単位用量もしくは複数用量の容器で提供されてもよく、また、使用の直前に生理食塩水や注射用蒸留水などの滅菌した液体担体を加える事しか要求されない凍結乾燥条件（凍結乾燥）下で保存してもよい。前述の滅菌した粉末、顆粒および錠剤などから即時注射液および懸濁液を準備してもよい。一例の非経口投与の組成物は、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液、等張の塩化ナトリウム溶液などの適切な、毒性がなく非経口で摂取可能な希釈液もしくは溶媒、あるいは、合成モノグリセリドもしくはジグリセリド、およびオレイン酸もしくはクレモホールなどの脂肪酸を含むその他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤、を含有することが可能な注射剤もしくは注射懸濁液を含む。水性担体は、ｐＨが約３．０〜約８．０の等張緩衝液であり、望ましくはｐＨが約３．５〜約７．４、例えばｐＨ約３．５〜約６．０や、ｐＨ約３．５〜約５．０の等張緩衝液である。有用な緩衝液は、クエン酸ナトリウム−クエン酸、リン酸ナトリウム−リン酸、および酢酸ナトリウム−酢酸緩衝液を含む。組成物は、望ましくはＯＸＭおよびＯＸＭ作用薬に対して有害なものとして知られる酸化剤およびその他の化合物を含まない。
【００９８】
含有可能な賦形剤は、例えばヒト血清アルブミンもしくは血漿製剤などの、その他のタンパク質である。必要に応じて、湿潤剤もしくは乳化剤、防腐剤、例えば酢酸ナトリウムもしくはソルビタンモノラウレートなどのｐＨ緩衝剤といった、微量の非毒性補助剤も含有しうる。
【００９９】
鼻エアロゾルもしくは吸入投与用の一例の化合物は、例えば、ベンジルアルコールもしくはその他の適切な防腐剤、生体利用効率を促進する吸収促進剤、および／またはその他の周知の可溶化剤もしくは分散剤を含有可能な、生理食塩水中の溶剤を含む。鼻エアロゾルもしくは吸入投与用の化合物として好都合なように本発明の化合物は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、もしくはその他の適切なガスなどの適切な推進剤とともに用いて、加圧パックからのエアロゾル・スプレーの形態もしくは噴霧器の形態で供給される。加圧式エアロゾルの場合には、定量供給するためのバルブを設けることにより、計量単位を求めることができる。インヘラーすなわち吸入器で用いる、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジが、化合物と、乳糖もしくはデンプンなどの適切な粉末主成分との混合粉体を含有するように処方されてもよい。特定の、これに限定されない一例では、本発明の化合物はエアロゾルとして、定量バルブからアクチュエータとしても知られるエアロゾルアダプタを通して投与される。任意選択的に、安定剤も含み、かつ／または肺の深部に投与するための多孔質粒子も含まれる（例えば、米国特許第６，４４７，７４３号参照）。鼻腔用製剤は鼻腔の密着結合を可逆的に開くための送達物質を含んでもよく、これにより薬剤の浸透率が上昇する（例えば、米国特許出願公開第１０／３２２，２６６号参照）。
【０１００】
直腸投与用製剤は、ココアバター、合成グリセリドエステル、もしくはポリエチレングリコールなどの通常の担体とともに滞留浣腸剤もしくは坐薬として提供されうる。こうした担体は常温では通常固体であるが、直腸内で薬剤を放出するように液化および／または溶解する。
【０１０１】
口腔もしくは舌下など口内への局所投与用製剤は、スクロース、アカシア、もしくはトラガカントなどの風味主成分中に活性成分を含有する薬用キャンディや、ゼラチン、グリセリンもしくはスクロース、およびアカシアなどの主成分中に活性成分を含有するトローチを含む。一例の局所投与用化合物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化された鉱油）などの局所担体を含む。
【０１０２】
望ましい単位用量の調合物は、前述のように有効量の活性成分、もしくはその一部の適当量を含む。
【０１０３】
特に前述した成分に加えて、当該の調合物の種類を考慮して周知のその他の物質を含んでもよく、例えば経口投与に適した調合物が香料添加剤を含みうることを理解されたい。
【０１０４】
本発明の化合物はまた持続放出性のシステムとして適切に投与される。本発明の持続放出性のシステムの適した例は、例えばフィルムもしくはマイクロカプセルなど成形品状の半透性ポリマーマトリックスといった、適切なポリマ材料；摂取可能な油中の乳液もしくはイオン交換樹脂として適切な疎水性物質；難溶性塩などの、本発明の化合物の難溶性誘導体を含む。持続放出性のシステムは、経口に、直腸に、非経口に、嚢内に、膣内に、腹膜内に、例えば粉末、軟膏、ゲル、滴量薬、もしくは経皮パッチとして局所に、口腔内に、あるいは経口もしくは鼻腔スプレーとして、投与しうる。
【０１０５】
投与の準備は、本発明の化合物の放出を調節することにより適切に処方することができる。例えば、医薬組成物は、生分解性ポリマ、多糖類ゼリー化および／または生体接着ポリマ、両親媒性高分子、および本発明の化合物粒子の界面特性を修飾する能力がある物質のうちの一つもしくは複数を含有する粒子の形態を有してもよい。これらの化合物は作用物質の調節された放出を可能にする特定の生体適合特性を呈する。米国特許第５，７００，４８６号明細書を参照されたい。
【０１０６】
本発明の化合物はポンプを通して（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３， １９９０； Ｓｅｆｔｏｎ， ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１， １９８７； Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７， １９８０； Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４，１９８９参照）、もしくは例えばミニポンプを用いた持続皮下注射により投与しうる。また静脈バッグ液剤も用いうる。適切な用量を選択する上での鍵となる要因は、全体重の減少量あるいは脂肪のない肉に対する脂肪の割合の減少量を測定することにより、もしくは施術者が適切と考える肥満の調節もしくは予防、あるいは肥満に関連する病気の予防を評価するその他の基準を評価することにより得られる結果である。その他の放出制御システムはＬａｎｇｅｒによる調査に議論されている（上記参照）。本発明の開示の別の態様では、本発明の化合物は、例えば米国特許第６，４３６，０９１号明細書；米国特許第５，９３９，３８０号明細書；米国特許第５，９９３，４１４号明細書などに記載された埋め込み式ポンプを通して投与される。
【０１０７】
埋め込み型薬剤注入装置は、患者に対し薬剤もしくはその他のあらゆる治療薬を一定かつ長期間投薬もしくは注入するように用いられる。本質的にこうした装置は能動型または受動型のいずれかに分類される。本発明の化合物は持効性製剤として処方されうる。こうした長時間作用型の持効性製剤は、例えば皮下、筋内などに埋め込むことにより；もしくは筋肉注射により投与することができる。したがって化合物は、例えば摂取可能な油中の乳液もしくはイオン交換樹脂として、もしくは例えば難溶性塩などの難溶性誘導体として、適切なポリマ材料もしくは疎水性材料とともに調合される。
【０１０８】
治療効果のある有効量の本発明の化合物は、単一パルス投与、ボーラス投与、もしくは所定期間にわたるパルス投与として投与しうる。したがって、パルス投与では、本発明の化合物のボーラス投与が行われ、次いで所定期間にわたり本発明の化合物が被験者に投与され、次いで第２のボーラス投与が行われる。特に、これに限定されない例では、本発明の化合物のパルス投与は１日の流れの中で投与され、もしくは１週間の流れの中で、もしくは１ヶ月の流れの中で投与される。
【０１０９】
一実施例では、治療有効量の本発明の化合物は、例えば、追加の食欲抑制剤、食物摂取量低下剤、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、血漿グルコース降下剤、もしくは血漿中脂質変化剤などの、治療有効量の別の物質とともに投与される。具体的な追加の食欲抑制剤の、これに限定されない例は、アンフェプラモン（ジエチルプロピオン）、フェンテルミン、マジンドールおよびフェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、リモナバンおよびフルオキセチンを含む。具体的なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の、これに限定されない例は、ジャヌビア（シタグリプチンリン酸）およびガルバス（ビルダグリプチン）を含む。本発明の化合物は、追加の薬剤と同時に投与してもよく、あるいは逐次投与してもよい。したがって、一実施例では、本発明の化合物は追加の薬剤とともに単回投与として調合もしくは投与してもよい。
【０１１０】
別の実施例では、治療有効量の本発明の化合物は、例えば糖尿病など、肥満以外の病気の治療用の有効量の別の薬剤とともに投与され、追加の治療剤の具体的な限定されない例は、ＧＬＰ−１もしくはその類似体、エキセナチド、およびプラムリンチドである。
【０１１１】
本発明の化合物は所望の効果、例えば、食欲抑制、食物摂取量の低減、もしくはカロリー摂取量の低減を望むときにいつでも投与してもよく、あるいは所望の効果を期待するときの少し前、例えばこれに限定しないが、所望の効果を望む時間の約１０分前、約１５分前、約３０分前、約６０分前、約９０分前、約１２０分前、約４時間前、約８時間前、もしくは約１２時間前に投与してもよい。
【０１１２】
本発明の化合物は所望の効果、例えば、食欲抑制、食物摂取量の低減、もしくはカロリー摂取量の低減を望むときと組み合わせていつでも投与してもよく、あるいは所望の効果を期待するときの少し前、例えばこれに限定しないが、所望の効果を望む時間の約１０分前、約１５分前、約３０分前、約６０分前、約９０分前、約１２０分前、約４時間前、約８時間前、もしくは約１２時間前に投与してもよい。
用量
本発明の化合物の治療に有効な量は、利用される分子、治療される被験者、病気の程度や種類、および投与の方法や経路に依存するであろう。例えば、本発明の化合物の治療有効量は、体重１ｋｇあたり約０．０１μｇから約１ｇまでさまざまであり、例えば１日あたりで、体重１ｋｇあたり約０．１μｇ〜約５ｍｇ、もしくは体重１ｋｇあたり約１μｇ〜約１ｍｇである。本発明の化合物は、体重１ｋｇあたり０．５〜２００ピコモル（ｐｍｏｌ）、もしくは体重１ｋｇあたり約２０ｐｍｏｌで被験者に投与されうる。特に活性のある化合物もしくは特に効率的な経路により投与される化合物では、具体的なこれに限定されない例として、本発明の化合物が、一回分の投与で約１ｎｍｏｌ以上、２ｎｍｏｌ以上、５ｎｍｏｌ以上、もしくは１０ｎｍｏｌ以上投与され、本発明の化合物の投薬量は概ね１００ｎｍｏｌ以下であり、例えば投薬量は、９０ｎｍｏｌ以下、８０ｎｍｏｌ以下、７０ｎｍｏｌ以下、６０ｎｍｏｌ以下、５０ｎｍｏｌ以下、４０ｎｍｏｌ以下、３０ｎｍｏｌ以下、２０ｎｍｏｌ以下、もしくは１０ｎｍｏｌ以下である。活性の少ない化合物もしくは効率の弱い経路により投与される化合物では、別の具体的なこれに限定されない例として、本発明の化合物が、一回分の投与で約１００ｎｍｏｌ以上、２００ｎｍｏｌ以上、３００ｎｍｏｌ以上、４００ｎｍｏｌ以上、５００ｎｍｏｌ以上、６００ｎｍｏｌ以上、７００ｎｍｏｌ以上、８００ｎｍｏｌ以上、９００ｎｍｏｌ以上、もしくは１μｍｏｌ以上投与され、本発明の化合物の投薬量は概ね１０μｍｏｌ以下であり、例えば投薬量は、９μｍｏｌ以下、８μｍｏｌ以下、７μｍｏｌ以下、６μｍｏｌ以下、５μｍｏｌ以下、４μｍｏｌ以下、３μｍｏｌ以下、２μｍｏｌ以下、もしくは１μｍｏｌ以下である。例えば用量域は、任意の特定の用量下限値と任意の特定の用量上限値とを組み合わせてもよい。従って、本発明の化合物の限定されない用量域の例は、１ｎｍｏｌ〜１μｍｏｌ、１〜９００ｎｍｏｌ、もしくは１〜８００ｎｍｏｌの範囲内である。特に活性のある化合物もしくは特に効率的な経路により投与される化合物では、投薬量は１ｎｍｏｌ〜１００ｎｍｏｌ、２ｎｍｏｌ〜８０ｎｍｏｌ、もしくは５ｎｍｏｌ〜６０ｎｍｏｌである。活性の少ない化合物もしくは効率の弱い経路により投与される化合物では、投薬量は１００ｎｍｏｌ〜１０μｍｏｌ、２００ｎｍｏｌ〜５μｍｏｌ、もしくは５００ｎｍｏｌ〜２μｍｏｌである。
【０１１３】
具体的な限定しない一例では、本発明の化合物の約０．５〜約５０ｎｍｏｌが投与され、例えば約１〜約２０ｎｍｏｌ、例えば約２ｎｍｏｌが皮下注射で投与される。利用される特定の化合物の有効性、年齢、体重、性別、および被験者の生理的状態に基づいて、正確な投薬量が当業者により容易に決定される。
【０１１４】
別の具体的な限定しない一例では、投薬１回あたり約１μｇ〜約２ｍｇの投薬量の本発明の化合物が、１日当たり約１回、約２回、約３回、もしくは約４回被験者に投与される。本発明の化合物の治療有効量は、体重１ｋｇあたり約０．０１μｇから約１ｇまでさまざまであり、例えば１日あたりで、体重１ｋｇあたり約０．１μｇ〜約５ｍｇ、もしくは体重１ｋｇあたり約５μｇ〜約１ｍｇである。本発明の一般的なオキシントモジュリン類似体の分子量が約４５００であることに留意すると、本発明の化合物は、体重１ｋｇあたり２．２５〜９００ｎｇ、もしくは体重１ｋｇあたり約９０ｎｇで被験者に投与されうる。特に活性のある化合物もしくは特に効率的な経路により投与される化合物では、具体的なこれに限定されない例として、本発明の化合物が、一回分の投与で約４．５μｇ以上、９μｇ以上、２２．５μｇ以上、もしくは４５μｇ以上投与され、本発明の化合物の投薬量は概ね４５０μｇ以下であり、例えば投薬量は、４０５μｇ以下、３６０μｇ以下、３１５μｇ以下、２７０μｇ以下、２２５μｇ以下、１８０μｇ以下、１３５μｇ以下、９０μｇ以下、もしくは４５μｇ以下である。活性の少ない化合物もしくは効率の弱い経路により投与される化合物では、別の具体的なこれに限定されない例として、本発明の化合物が、一回分の投与で約４５０μｇ以上、９００μｇ以上、１３５０μｇ以上、１８００μｇ以上、２２５０μｇ以上、２７００μｇ以上、３１５０μｇ以上、３６００μｇ以上、４０５０μｇ以上、もしくは４５００μｇ以上投与され、本発明の化合物の投薬量は概ね４５０００μｇ以下であり、例えば投薬量は、４０５００μｇ以下、３６０００μｇ以下、３１５００μｇ以下、２７０００μｇ以下、２２５００μｇ以下、１８０００μｇ以下、１３５００μｇ以下、９０００μｇ以下、もしくは４５０００μｇ以下である。例えば用量域は、任意の特定の用量下限値と任意の特定の用量上限値とを組み合わせてもよい。従って、本発明の化合物の限定されない用量域の例は、４．５μｇ〜４５００μｇ、４．５μｇ〜４０５０μｇ、もしくは４．５μｇ〜３６００μｇの範囲内である。特に活性のある化合物もしくは特に効率的な経路により投与される化合物では、投薬量は４．５μｇ〜４５０μｇ、９μｇ〜３６０μｇ、もしくは２２．５μｇ〜２７０μｇである。活性の少ない化合物もしくは効率の弱い経路により投与される化合物では、投薬量は４５０μｇ〜４５０００μｇ、９００μｇ〜２２５００μｇ、もしくは２２５０μｇ〜９０００μｇである。
【０１１５】
また本発明の化合物の適切な投薬量は、カロリー摂取量、食物摂取量、もしくは食欲を低下させ、あるいはカロリー摂取量、食物摂取量、もしくは食欲の低減に相当するエネルギー消費量を増加させ、あるいはヒトに観察されるＯＸＭのレベルに起因するエネルギー消費量を増加させる投薬量を含む。投薬量の例は、これに限定しないが、ＯＸＭの血中濃度が約８００ｐＭ〜約１３００ｐＭ、もしくは約９００ｐＭ〜約１０００ｐＭ、もしくは約９５０ｐＭのときに示される効果を発揮する投薬量を含む。
【０１１６】
また本発明の化合物の適切な投薬量は、例えば空腸回腸バイパスなどの、食欲の減少に伴う状態の被験者に見られるＯＸＭのレベルに相当する投薬量である（Ｓａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ， １９８１， ５：４７１−４８０； Ｈｏｌｓｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， １９７９， １４：２０５−２０７）。
【０１１７】
ヒトの食欲抑制および食物摂取量の減少に対するオキシントモジュリンの効果の研究で（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， ２００３， ８８(１０)， ４６９６−４７０１）、ボランティアに毎分３．０ｐｍｏｌ／ｋｇのオキシントモジュリンを９０分間注入することにより、アドリビタムのエネルギー摂取量が著しく減少することが判明した（１９．３＋／−５．６％； Ｐ＜０．０１）。注入された総オキシントモジュリンは、体重１ｋｇあたり２７０ｐｍｏｌであった。被験者の血液中に観察されたオキシントモジュリン様免疫活性は、注入の間約８００ｐｍｏｌ／ｌに上昇した。
【０１１８】
ヒトの体重減少に対するオキシントモジュリンの効果の研究で（Ｗｙｎｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ．， ２００５， ５４（Ａｕｇ）， ２３９０−２３９５）、ボランティアに対するオキシントモジュリンの皮下注射により体重が著しく減少することが判明した。２８日間にわたる研究期間では、対照群の０．５±０．５ｋｇの体重減少と比較して、治療グループの体重は２．３±０．４ｋｇ減少した（Ｐ＝０．０１０６）。１．８ｍｇ（約４００ｎｍｏｌ）のオキシントモジュリンが１日３回、食事の３０分前に投与された。平均して、治療グループは１週間あたりさらに体重が０．４５ｋｇ減少した。治療グループによるエネルギー摂取量は、２８日の研究期間（Ｐ＝０．０００７）における研究の最初の食事で１７０±３７ｋｃａｌ（２５±５％）まで著しく減少し、２８日の研究期間（Ｐ＝０．００２３）における研究の最後の食事では２５０±６３ｋｃａｌ（３５±９％）まで減少し、主観的な食物嗜好に変わりはなかった。オキシントモジュリン治療は、体重減少と、脂肪組織の喪失と一致する脂肪ホルモンのレベルの変化をもたらした。食欲減退効果は４週間にわたり維持された。
【０１１９】
本発明の化合物は、今までヒトの研究に使われていた天然のオキシントモジュリンに比べてより活性が高く、かつ／または持続性が高いことが認められた（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００３） ａｎｄ Ｗｙｎｎｅ ｅｔ ａｌ．（２００５） Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５４（Ａｕｇ），２３９０−２３９５）。本発明の化合物に要求される用量は、天然のオキシントモジュリンに要求される用量に比べて幾分少ない。ヒトに対する効果が発揮されるために要求される本発明のペプチドの用量は、天然のオキシントモジュリンの用量よりも少なくなることが予想され、これは例えば、天然のオキシントモジュリンの用量よりも２．５倍、２００倍、４００倍、および１〜４０００倍少ない。また天然のオキシントモジュリンペプチドと比較した本発明のペプチドの有効性の高さにより、本発明の化合物の投与の頻度が天然のオキシントモジュリンに要求される頻度に比べて低くなる。
【０１２０】
本発明の開示を、以下の限定されない例により説明する。
例
材料および方法
動物：全動物に対する処置は、英国内務省の１９８６年の動物（科学的処置）法（プロジェクト・ライセンスナンバー ７０／５５１６）により承認された。複数のオスのＣ５７ＢＬ／６マウスと、複数のオスのウィスターラットを、制御温度下（２１〜２３°Ｃ）で標準的な食物（ＲＭ１ ｄｉｅｔ，ＳＤＳ Ｌｔｄ．Ｗｉｔｈａｍ， Ｅｓｓｅｘ， ＵＫ）と水に無制限にアクセスできるように個別の檻の中に入れた。明暗サイクルは１２時間の明条件と１２時間の暗条件で、「日の出」が７：００で、７：３０に明かりが完全に点灯され、「日の入り」が１９：００で、１９：３０に消灯される。これらの時間は動物施設において調節される。最初の調査に先立って平均して９日間、全動物に対してほぼ毎日処置を行った。順応期間中、マウスが調査日の手順にさらに順応できるように２回の食塩注射を少なくとも２日おきに行った。ラットでは注射の数を最小限にすることにより反応が至適化することが判明し、順応注射は行わなかった。
【０１２１】
腹腔内（ＩＰ）注射：２９ゲージ注射針を用いた０．５ｍｌ注射器でマウスにＩＰ注射を行った（最大注入量０．１ｍｌ）。投与したＩＰ注射の最大量は０．１ｍｌであった。
【０１２２】
皮下（ＳＣ）注射：２９ゲージ注射針を用いた０．５ｍｌ注射器で、大腿部の皮膚に注射する場合は０．１ｍｌ、首筋に注射する場合は０．２ｍｌの用量を、ラットにＳＣ注射を行った（最大注入量０．２ｍｌ）。
【０１２３】
調査手順：Ｃ５７ＢＬ／６マウス（２０〜３５ｇ）に開発中のペプチドを２０時間の絶食後に注射した。ウィスターラットには２４時間の絶食後に注射した。１つの実験群あたり概して６〜１０匹のネズミを用いた。注射は概ね９：００に行われた。注射の直後に予め計量された食事が与えられた。残った食べ物を一定時間ごと（例えば、注射の１，２，３，４，６，８，２４，３２，４８時間後）に計量し、食物摂取量を計算した。
ペプチド合成
ペプチドの合成
Ｆｍｏｃ基Ｎ−末端保護戦略を用いた固相段階合成法（ＳＰＳＳ）によりペプチドを合成した。鎖アセンブリが「アプライドバイオシステムズ４３１，４３３」もしくは「パイオニア」自動合成装置により合成された。固相樹脂が、製造所で予め組み込まれたＣ−末端アミノ酸とともに、もしくは必要に応じてアミドリンカーとともに使用された。次の側鎖保護基が用いられた：Asn(Trt), Gln(Trt), Cys(Trt), His(Trt), Asp(tBu), Glu(tBu), Ser(tBu), Thr(tBu), Tyr(tBu), Arg(Pbf), Lys(Boc), Trp(Boc)。合成に困難が予想される場合では、予め形成されたオキサゾリジンジペプチドが各々の単量体の代わりに使用された。（アプライドバイオシステムズ社、メルク社、ＡＧＣＴ社を含む種々の供給業者から入手できる）全化学物質が合成グレードであった。合成を最適化するように全ての機器に対してフィードバック監視が行われた。
ペプチドの回収
合成後、ペプチドは固相樹脂担体から切断されて、完全に側鎖が脱保護された。このことは側鎖保護基を除去するように４％の水と２．５％のトリイソプロピルシランを含有するトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で２時間処理することにより達成された。樹脂と、メチル・ターシャリー・ブチル・エーテル（ＭＴＢＥ）とともに沈降したペプチドと、からペプチド−ＴＦＡ溶液を濾過した。ペプチドを遠心分離によって分離し、ＭＴＢＥ中で洗浄して、真空下で乾燥した。
ペプチドの分析および精製
必要に応じて酢酸を添加した、脱イオン化された水中にペプチドを溶解させた。分析および精製に先立って、ペプチド溶液を遠心分離もしくは濾過（ワットマンＧＤ／Ｘシリンジフィルタ）により浄化した。
【０１２４】
全ペプチド生成物は、分析用の「ブラウンリー・アクアポア ＲＰ３００ Ｃ８」もしくは「フェノメネックス・シナジ・ハイドロＣ１８」コラムを用いた「アプライドバイオシステムズＢｉｏＣａｄ」装置で逆相高速液体クロマトグラフィーにより分析を行った。浄化は前記のタイプの分取コラムを用いた逆相高速液体クロマトグラフィーにより行った。生成物の溶離にはアセトニトリル−水勾配（対イオンとしてＴＦＡを用いて）を利用した。粗ペプチドおよび精製ペプチドに対し、「ヒューレット・パッカード３ＤＣＥ」装置を用いてキャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）を行った。分子量決定は「マイクロマスＭＡＬＤＩ−Ｒ」質量分析計を用いて行った。
【０１２５】
精製ペプチドは医薬品グレードのガラス水薬瓶（アデルフィ・バイアルズ）中で凍結乾燥させ、真空下で閉じた。
誘導体化された側鎖
アシル基もしくはアルキル基で誘導体化された側鎖を有するペプチドを標準方法により用意した。
誘導体化されたペプチドの溶解度
誘導体化されたペプチドは、投与前に十分に溶解させる必要がある。十分な溶解を達成するために、ポリペプチドを少量の希釈アルカリ（例えば、５０μｌの０．０１ＮａＯＨ）に溶解させ、次いで溶解したペプチドを生理食塩水で希釈する必要がある。
食物摂取量の抑制実験
例１（比較例）
絶食マウスの一群に１４００ｎｍｏｌ／ｋｇの天然のオキシントモジュリン（ヒト）を腹腔内注射することによりその摂食効果を調べた。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。２４時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図２に示す。天然のオキシントモジュリンの活性が相対的に低いため、高用量が投与された。低用量では著しい結果が得られなかった。
例２（比較例）
絶食ラットの一群に１４００ｎｍｏｌ／ｋｇの天然のオキシントモジュリン（ヒト）を皮下注射することによりその摂食効果を調べた。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。６時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図３に示す。１４００ｎｍｏｌ／ｋｇの高用量であっても、この条件のもとでは天然のオキシントモジュリンが絶食ラットの食物摂取量を低減できないことが分かる。低用量では、その有効性に同様の欠如が見られた。
例３
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：１７８［配列番号：１７８］；ペプチド番号：８２［配列番号：８２］；ペプチド番号：５８［配列番号：５８］；およびペプチド番号：５２［配列番号：５２］。絶食ラットの群にそれぞれ１０ｎｍｏｌ／ｋｇの類似体（ペプチド番号：１７８［配列番号：１７８］；ペプチド番号：８２［配列番号：８２］；ペプチド番号：５８［配列番号：５８］；およびペプチド番号：５２［配列番号：５２］）を皮下注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。２４時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図４〜７に示す。これらの類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は２４時間の全期間に亘って継続する；換言すれば、２４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低い。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
例４
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：１６４［配列番号：１６４］；およびペプチド番号：１６７［配列番号：１６７］。絶食ラットの群にそれぞれ４および５ｎｍｏｌ／ｋｇの類似体を皮下注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。４８時間（ペプチド番号：１６４［配列番号：１６４］）および３２時間（ペプチド番号：１６７［配列番号：１６７］）に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図８，９に示す。これらの類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は４８時間（ペプチド番号：１６４［配列番号：１６４］）および３２時間（ペプチド番号：１６７［配列番号：１６７］）の全期間に亘って継続する；換言すれば、最初の２４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低く、次の２４時間（ペプチド番号：１６４［配列番号：１６４］）もしくは８時間（ペプチド番号：１６７［配列番号：１６７］）においても依然として生理食塩水よりも低く保たれる。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
例５
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：１００［配列番号：１００］；およびペプチド番号：１４８［配列番号：１４８］。絶食ラットの群にそれぞれ２０および１０ｎｍｏｌ／ｋｇの類似体を皮下注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。２４時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図１０，１１に示す。これらの類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は２４時間の全期間に亘って継続する；換言すれば、２４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低い。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
例６
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：６０［配列番号：６０］；およびペプチド番号：９４［配列番号：９４］。絶食ラットの群にそれぞれ１００および５ｎｍｏｌ／ｋｇの類似体を皮下注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。２４時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図１２，１３に示す。これらの類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は２４時間の全期間に亘って継続する；換言すれば、２４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低い。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
例７
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：１５５［配列番号：１５５］。絶食ラットの一群に４ｎｍｏｌ／ｋｇの類似体を皮下注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。３２時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図１４に示す。この類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は３２時間の全期間に亘って継続する；換言すれば、最初の２４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低く、次の８時間においても依然として生理食塩水よりも低く保たれる。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
例８
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：１４２［配列番号：１４２］；ペプチド番号：１８４［配列番号：１８４］；およびペプチド番号：１７２［配列番号：１７２］。絶食ラットの群にそれぞれ３ｎｍｏｌ／ｋｇの類似体を皮下注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。２４時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図１５〜１７に示す。これらの類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は２４時間の全期間に亘って継続する；換言すれば、２４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低い。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
例９
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：４［配列番号：４］；ペプチド番号：１９５［配列番号：１９５］；ペプチド番号：１３６［配列番号：１３６］；およびペプチド番号：１０８［配列番号：１０８］。絶食マウスの群にそれぞれ５、８００、５、および１００ｎｍｏｌ／ｋｇの類似体を腹腔内注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。２４時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図１８〜２１に示す。これらの類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は２４時間の全期間に亘って継続する；換言すれば、２４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低い。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
例１０
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：１４２［配列番号：１４２］；ペプチド番号：２２［配列番号：２２］；ペプチド番号：１５３［配列番号：１５３］およびペプチド番号：１９９［配列番号：１９９］。絶食ラットの群にそれぞれ３ｎｍｏｌ／ｋｇ、２００ｎｍｏｌ／ｋｇ（ペプチド番号：１５３［配列番号：１５３］）、および５００ｎｍｏｌ／ｋｇ（ペプチド番号：１９９［配列番号：１９９］）の類似体を皮下注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。２４時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図２２〜２５に示す。これらの類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は２４時間の全期間に亘って継続する；換言すれば、２４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低い。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
例１１
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：２１０［配列番号：２１０］；ペプチド番号：２１１［配列番号：２１１］；ペプチド番号：２１３［配列番号：２１３］；およびペプチド番号：２１４［配列番号：２１４］。絶食マウスの群にそれぞれ２０、２００、４００、および４００ｎｍｏｌ／ｋｇの類似体を腹腔内注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。４８時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図２６〜２９に示す。これらの類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は４８時間の全期間に亘って継続する；換言すれば、最初の２４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低く、次の２４時間においても依然として生理食塩水の対照よりも低く保たれる。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
例１２
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：２０１［配列番号：２０１］；およびペプチド番号：２０２［配列番号：２０２］。絶食ラットの群にそれぞれ５ｎｍｏｌ／ｋｇの類似体を皮下注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。４８時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図３０，３１に示す。これらの類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は４８時間の全期間に亘って継続する；換言すれば、最初の２４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低く、次の２４時間においても依然として生理食塩水の対照よりも低く保たれる。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
例１３
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：２０３［配列番号：２０３］。絶食ラットの一群に１００ｎｍｏｌ／ｋｇの類似体を皮下注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。２４時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図３２に示す。この類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は２４時間の全期間に亘って継続する；換言すれば、２４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低い。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
例１４
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：２０４［配列番号：２０４］；およびペプチド番号：２０５［配列番号：２０５］。絶食ラットの群にそれぞれ５ｎｍｏｌ／ｋｇの類似体を皮下注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。３２時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図３３，３４に示す。これらの類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は３２時間の全期間に亘って継続する；換言すれば、最初の２４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低く、次の８時間においても依然として生理食塩水の対照よりも低く保たれる。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
例１５
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：２０６［配列番号：２０６］；ペプチド番号：２０７［配列番号：２０７］；およびペプチド番号：２０９［配列番号：２０９］。絶食ラットの群にそれぞれ８０ｎｍｏｌ／ｋｇの類似体を皮下注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。４８時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図３５〜３７に示す。これらの類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は４８時間の全期間に亘って継続する；換言すれば、最初の２４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低く、次の２４時間においても依然として生理食塩水の対照よりも低く保たれる。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
例１６
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：２１５［配列番号：２１５］。絶食ラットの一群に５ｎｍｏｌ／ｋｇの類似体を皮下注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。２４時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図３８に示す。この類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は２４時間の全期間に亘って継続する；換言すれば、２４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低い。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
例１７
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：２１６［配列番号：２１６］。絶食ラットの一群に１０ｎｍｏｌ／ｋｇの類似体を皮下注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。２４時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図３９に示す。この類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は２４時間の全期間に亘って継続する；換言すれば、２４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低い。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
例１８
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：３５５［配列番号：３５５］。絶食マウスの一群に５ｎｍｏｌ／ｋｇの類似体を皮下注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。４時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図４０に示す。この類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は４時間の全期間に亘って継続する；換言すれば、４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低い。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
例１９
次のオキシントモジュリンの類似体の摂食効果を調べた：ペプチド番号：１３０［配列番号：１３０］。絶食マウスの一群に２０ｎｍｏｌ／ｋｇの類似体を皮下注射により投与した。さらに別の一群に生理食塩水を投与した（対照）。２４時間に亘る平均累積食物摂取量を、生理食塩水の場合と比較して図４１に示す。この類似体は、生理食塩水の対照と比べて強力かつ長時間作用型の食物摂取量抑制を示している。食物摂取量の抑制は２４時間の全期間に亘って継続する；換言すれば、２４時間に亘る食物摂取量は、生理食塩水の対照と比べて低い。これはまた、天然のオキシントモジュリンが投与された対照群と比べても低い。
【０１２６】
上記の例を通じて、本発明の化合物が、比較実験で用いられる天然のペプチドの化合物に比べて著しく少ない用量で食物摂取量を抑制できることが理解できるであろう。
【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図１Ｄ】

【図１Ｅ】

【図１Ｆ】

【図１Ｇ】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸配列：
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly4 Thr5 Phe6 Thr7 Ser8 Asp9 Tyr10 Ser11 Lys12 Tyr13 Leu14
Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Trp25 Leu26
Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Lys33 Asn34 Asn35 Ile36 Ala37
を備えたペプチドであって、
Xaa1が、His1もしくはD-His1,
Xaa2が、Ser2もしくはAla2,
Xaa3が、Gln3もしくはAsp3；
Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24が：
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
もしくは
Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24；
Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32が：
Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32,
Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32,
もしくは
Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32
もしくは残基Asn34が、Asp34で置換された前記ペプチド；
もしくはXaa3がGlu3であるペプチド；
但し、
Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24が、
Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24ならば、
Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32は、
Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32ではない
（配列番号：３５６）
ことを特徴とするペプチド。
【請求項２】
Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24が：
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,
もしくは
Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24
（配列番号：３５９）
であることを特徴とする請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
Xaa1 Xaa2 Xaa3が：
His1 Ser2 Gln3, もしくは
D-His1 Ser2 Gln3, もしくは
D-His1 Ala2 Gln3, もしくは
D-His1 Ala2 Asp3
（配列番号：３６０）
であることを特徴とする請求項１または２のいずれかに記載のペプチド。
【請求項４】
Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32が：
Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32,
もしくは
Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32
（配列番号：３６１）
であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のペプチド。
【請求項５】
以下の群から選択されたアミノ酸配列を有するペプチドであって、
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：１）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：２）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：４）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：５）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：６）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：７）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：８）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：９）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：１０）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：１１）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：１２）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：１３）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：１４）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：１５）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：１６）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：１７）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：１８）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：１９）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：２０）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：２１）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：２２）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：２３）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：２４）

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：２５）

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D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：１９０）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：１９１）
および
D-HisAla Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：１９２）
よりなる群から選択されたアミノ酸配列を有する請求項１に記載のペプチド。
【請求項６】
前記ペプチドが、配列−Ａ−Ｂ−Ｃの、追加の延長部分を有するとともに、
Ａは存在しない、もしくは１，２，３もしくは４個のAla残基、もしくは１，２，３もしくは４個のGlu残基
Ｂは存在しない、もしくは１，２，３もしくは４個のAla残基、もしくは１，２，３もしくは４個のGlu残基
但し、Ａ，Ｂの両方がAla残基を持つことはなく、かつ、Ａ，Ｂの両方がGlu残基を持つことはなく、
ＣはLysである、もしくは、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびアラキン酸から選択された酸がその−ＣＯＯＨ基を介してLys側鎖の−ＮＨ₂基にペプチド結合により結合したLysであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のペプチド。
【請求項７】
前記Ａもしくは前記Ｂ、もしくは前記Ａおよび前記Ｂの両方が存在しないことを特徴とする請求項６に記載のペプチド。
【請求項８】
前記Ａは１個のGlu残基であり、前記Ｂは１個のAla残基であることを特徴とする請求項６に記載のペプチド。
【請求項９】
前記Ｃは、Lys残基であることを特徴とする請求項６〜８のいずれかに記載のペプチド。
【請求項１０】
前記Ｃは、
ラウリン酸がその−ＣＯＯＨ基を介してLys側鎖の−ＮＨ₂基にペプチド結合により結合したLys残基、
ミリスチン酸がその−ＣＯＯＨ基を介してLys側鎖の−ＮＨ₂基にペプチド結合により結合したLys残基、
パルミチン酸がその−ＣＯＯＨ基を介してLys側鎖の−ＮＨ₂基にペプチド結合により結合したLys残基、
ステアリン酸がその−ＣＯＯＨ基を介してLys側鎖の−ＮＨ₂基にペプチド結合により結合したLys残基、
アラキン酸がその−ＣＯＯＨ基を介してLys側鎖の−ＮＨ₂基にペプチド結合により結合したLys残基、
カプリン酸がその−ＣＯＯＨ基を介してLys側鎖の−ＮＨ₂基にペプチド結合により結合したLys残基、
のいずれかであることを特徴とする請求項６〜８のいずれかに記載のペプチド。
【請求項１１】
以下の群から選択された構造配列を有するペプチドであって、
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys （配列番号：２０１）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys （配列番号：２０２）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Lys （配列番号：２０３）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys （配列番号：２０４）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys （配列番号：２０５）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-ミリストイル （配列番号：２０６）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-パルミトイル （配列番号：２０７）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-ステアロイル （配列番号：２０８）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-アラキドイル （配列番号：２０９）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys （配列番号：２１０）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-ミリストイル （配列番号：２１１）

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-ミリストイル （配列番号：２１２）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-パルミトイル （配列番号：２１３）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-アラキドイル （配列番号：２１４）
よりなる群から選択された構造配列を有する請求項６に記載のペプチド。
【請求項１２】
以下の群から選択された構造配列を有するペプチドであって、
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２１５）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２１６）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２１７）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２１８）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２１９）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２２０）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２２１）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２２２）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２２３）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２２４）

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２２５）

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２２６）

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２２７）

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２２８）

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２２９）

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２３０）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２３１）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２３２）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２３３）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２３４）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２３５）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２３６）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２３７）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２３８）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２３９）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２４０）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys （配列番号：２４１）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys （配列番号：２４２）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala Lys （配列番号：２４３）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys （配列番号：２４４）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys （配列番号：２４５）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-ミリストイル （配列番号：２４６）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-パルミトイル （配列番号：２４７）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-ステアロイル （配列番号：２４８）

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-アラキドイル （配列番号：２４９）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys （配列番号：２５０）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-ミリストイル （配列番号：２５１）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-パルミトイル （配列番号：２５２）

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-アラキドイル （配列番号：２５３）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２５４）

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２５５）

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２５６）

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２５７）

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２５８）

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２５９）

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２６０）

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２６１）

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２６２）

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２６３）

L-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２６４）

L-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２６５）

L-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２６６）

L-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２６７）

L-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２６８）

L-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２６９）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２７０）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２７１）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２７２）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２７３）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２７４）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２７５）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２７６）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２７７）

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２７８）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala （配列番号：２７９）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys （配列番号：２８０）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys （配列番号：２８１）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala Lys （配列番号：２８２）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys （配列番号：２８３）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys （配列番号：２８４）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-ミリストイル （配列番号：２８５）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-パルミトイル （配列番号：２８６）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-ステアロイル （配列番号：２８７）

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-アラキドイル （配列番号：２８８）

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys （配列番号：２８９）

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-ミリストイル （配列番号：２９０）

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-パルミトイル （配列番号：２９１）

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-アラキドイル （配列番号：２９２）
よりなる群から選択された構造配列を有する請求項１に記載のペプチド。
【請求項１３】
以下の群から選択された構造配列を有するペプチドであって、
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：２９３）

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：２９４）

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：２９５）

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：２９６）

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：２９７）

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：２９８）

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：２９９）

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３００）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３０１）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３０２）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３０３）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３０４）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３０５）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３０６）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３０７）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３０８）

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３０９）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３１０）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys （配列番号：３１１）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys （配列番号：３１２）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Lys （配列番号：３１３）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys （配列番号：３１４）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys （配列番号：３１５）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-ミリストイル （配列番号：３１６）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-パルミトイル （配列番号：３１７）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-ステアロイル （配列番号：３１８）

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-アラキドイル （配列番号：３１９）

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys （配列番号：３２０）

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-ミリストイル （配列番号：３２１）

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-パルミトイル （配列番号：３２２）

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-アラキドイル （配列番号：３２３）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３２４）

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３２５）

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３２６）

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３２７）

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３２８）

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３２９）

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３３０）

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３３１）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３３２）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３３３）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３３４）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３３５）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３３６）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３３７）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３３８）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３３９）

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３４０）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala （配列番号：３４１）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys （配列番号：３４２）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys （配列番号：３４３）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Lys （配列番号：３４４）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys （配列番号：３４５）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys （配列番号：３４６）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-ミリストイル （配列番号：３４７）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-パルミトイル （配列番号：３４８）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-ステアロイル （配列番号：３４９）

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-アラキドイル （配列番号：３５０）

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys （配列番号：３５１）

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-ミリストイル （配列番号：３５２）

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-パルミトイル （配列番号：３５３）

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-アラキドイル （配列番号：３５４）
よりなる群から選択された構造配列を有する請求項１に記載のペプチド。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載のペプチドと、一つもしくは複数の薬学的に許容できる担体と、を備えた医薬組成物。
【請求項１５】
末梢投与用であることを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
皮下投与、静脈内投与、筋内投与、鼻腔内投与、経皮投与、経粘膜投与、経口投与、口腔投与、舌下投与、もしくは肺を介しての投与用であることを特徴とする請求項１４または１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれかに記載のペプチドが、肥満の予防もしくは治療用の薬剤の製造に用いられることを特徴とするペプチドの使用。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれかに記載のペプチドが、糖尿病もしくは肥満の併存疾患の予防もしくは治療用の薬剤の製造に用いられることを特徴とするペプチドの使用。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれかに記載のペプチドが、患者の食欲を減退させ、患者の食物摂取量すなわちカロリー摂取量を低下させ、患者の体重を低下させ、患者の体重増加を減少させ、もしくは患者のエネルギー消費量を増加させるための薬剤の製造に用いられることを特徴とするペプチドの使用。
【請求項２０】
前記ペプチドが、末梢投与されることを特徴とする請求項１７〜１９のいずれかに記載のペプチドの使用。
【請求項２１】
前記ペプチドが、皮下投与、静脈内投与、筋内投与、鼻腔内投与、経皮投与、経粘膜投与、経口投与、口腔投与、舌下投与、もしくは肺を介しての投与により投与されることを特徴とする請求項１７〜２０のいずれかに記載のペプチドの使用。
【請求項２２】
薬剤として用いることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２３】
肥満の予防もしくは治療用の薬剤として用いることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２４】
糖尿病もしくは肥満の併存疾患の予防もしくは治療用の薬剤として用いることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２５】
患者の食欲を減退させ、患者の食物摂取量すなわちカロリー摂取量を低下させ、患者の体重を低下させ、患者の体重増加を減少させ、もしくは患者のエネルギー消費量を増加させるための薬剤として用いることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２６】
前記ペプチドの組成物が、末梢投与されることを特徴とする請求項２２〜２５のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２７】
前記ペプチドが、皮下投与、静脈内投与、筋内投与、鼻腔内投与、経皮投与、経粘膜投与、経口投与、口腔投与、舌下投与、もしくは肺を介しての投与により投与されることを特徴とする請求項２２〜２６のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２８】
肥満の治療もしくは予防の必要な患者に対し、請求項１〜１３のいずれかに記載のペプチドもしくは請求項１４〜１６のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを備えた肥満の治療もしくは予防方法。
【請求項２９】
糖尿病もしくは肥満の併存疾患の治療もしくは予防の必要な患者に対し、請求項１〜１３のいずれかに記載のペプチドもしくは請求項１４〜１６のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを備えた糖尿病もしくは肥満の併存疾患の治療もしくは予防方法。
【請求項３０】
患者の食欲を減退させ、患者の食物摂取量すなわちカロリー摂取量を低下させ、患者の体重を低下させ、患者の体重増加を減少させ、もしくは患者のエネルギー消費量を増加させるための方法であって、これらの必要な患者に対し、請求項１〜１３のいずれかに記載のペプチドもしくは請求項１４〜１６のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを備えた方法。
【請求項３１】
美容上の目的で減量を促進し、もしくは体重増加を防ぐための方法であって、患者に対し、請求項１〜１３のいずれかに記載のペプチドもしくは請求項１４〜１６のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを備えた方法。
【請求項３２】
前記患者は、過体重であることを特徴とする請求項２８〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記患者は、肥満であることを特徴とする請求項２８〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記患者は、糖尿病患者であることを特徴とする請求項２８〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記ペプチドもしくは前記医薬組成物は、末梢投与されることを特徴とする請求項２８〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記ペプチドもしくは前記医薬組成物は、皮下投与、静脈内投与、筋内投与、鼻腔内投与、経皮投与、経粘膜投与、経口投与、口腔投与、舌下投与、もしくは肺を介しての投与により投与されることを特徴とする請求項２８〜３５のいずれかに記載の方法。

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【公表番号】特表２０１０−５１３２５６（Ｐ２０１０−５１３２５６Ａ）
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４０８５８（Ｐ２００９−５４０８５８）
【出願日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００４７７９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７１９７２
【国際公開日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【出願人】（５９９００８６２１）インペリアル　イノベーションズ　リミテッド (25)
【Ｆターム（参考）】