新規示差画像形成法
本発明は、アドレナリン作動性造影剤を用いてヒト被験者における心臓神経伝達をインビボで造影する改良法に関する。本発明は、同一のアドレナリン作動性造影剤を用いて別の２画像を得ることを含む。該画像の一方は、問題としている特定の造影剤の取込みを妨害することが知られている化合物の投与と共に得られる。２画像を比較することにより、アドレナリン作動性造影剤だけを用いた造影と比べ、ヒト被験者における心臓神経伝達の状態に関して、追加情報を得ることができる。本発明は、造影剤の取込みを妨害することが知られている薬剤の非医薬用量の投与と共に、アドレナリン作動性造影剤を用いて単一画像を得る、ヒト被験者における心臓神経伝達をインビボで造影する方法も提供する。更に、本発明は、画像装置を操作する方法、アドレナリン作動性造影剤の第２の医療使用、並びに本発明の方法を実施するのに適当なキットも提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は被験者の医用画像の分野に関する。特に、本発明は、被験者の心臓神経伝達画像に関し、公知の画像診断法と比較して、追加の臨床データが得られる新規画像診断法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
心臓神経伝達に関与する組織をターゲットとし、その機能の低下した疾患の診断及びモニタリングに有用な各種の放射性医薬品が知られている。かかる放射性医薬品の例には、１８Ｆ−フルオロドーパミン、１１Ｃ−ヒドロキシエフィドリン（１１Ｃ−ＨＥＤ）、１１Ｃ−エフィドリン（１１Ｃ−ＥＰＩ）、１２３Ｉ−ｍｅｔａ−ヨードベンジルグアニジン（１２３Ｉ−ｍＩＢＧ）、１１Ｃ−４−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−ベンズイミダゾール−１（１１Ｃ−ＣＧＰ）、１１Ｃ−カラゾロール、１８Ｆ−フルオロカラゾロール及び１１Ｃ−メチルキヌクリジニルベンジレート（１１Ｃ−ＭＱＮＢ）がある。かかる放射性医薬品の使用により、シナプス後受容体の領域分布及び活性の他に、シナプス前の再取込み及び神経伝達物質貯蔵のインビボ検査が可能となる。
【０００３】
１２３Ｉで標識した放射性医薬品は、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を用いた外部造影に使用でき、１１Ｃ又は１８Ｆで標識したものは、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を用いた外部造影に使用できる。これらの医薬品の特性及び使用に関する最近の総説については、Ｃａｒｒｉｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００１ ４２（７）ｐｐ１０６２−７６を参照されたい。
【０００４】
三環系抗うつ薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、交感神経様作用薬及びコカインなど様々な種類の医薬が、放射性医薬品の取込みを妨害することが知られている。偽陰性の結果が出る可能性を低減するため、上述の放射性医薬品の１種を投与する前は、これらの妨害性医薬は中断すべきであると強く勧告されている（Ｓｏｌａｎｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９２ １３ ｐｐ５１３−２１；Ｋｕｒｔａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２００２ ４１ ｐｐ１２３−３０；ＣＩＳ−ＵＳ Ｉｎｃ．“Ｌｏｂｅｎｇｕａｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ １３１Ｉ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ”ｐａｃｋ ｉｎｓｅｒｔ Ｊｕｌｙ １９９９）。
【非特許文献１】Ｃａｒｒｉｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００１ ４２（７）ｐｐ１０６２−７６
【非特許文献２】Ｓｏｌａｎｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９２ １３ ｐｐ５１３−２１
【非特許文献３】Ｋｕｒｔａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２００２ ４１ ｐｐ１２３−３０
【非特許文献４】ＣＩＳ−ＵＳ Ｉｎｃ．“Ｌｏｂｅｎｇｕａｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ １３１Ｉ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ”ｐａｃｋ ｉｎｓｅｒｔ Ｊｕｌｙ １９９９
【非特許文献５】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２００１ ２ ｐｐ２９７−３１１中の総説
【非特許文献６】２００２ Ｊ Ｌａｂ Ｃｏｍｐ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，４５ ｐｐ．４８５−５２８
【非特許文献７】Ｌｕｘｅｎ ｅｔ ａｌ １９９０ Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄ Ａｐｐｌ Ｉｎｓｔｒｕｍ．４１ ｐｐ ２７５−８１
【非特許文献８】Ｃｈｉｒａｋａｌ ｅｔ ａｌ Ｎｕｃ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ １９９６ ２３ ｐｐ ４１−５
【非特許文献９】１９９３ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２０ ｐｐ ９３９−４４
【非特許文献１０】１９９０ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ３１ ｐｐ １３２８−３４
【非特許文献１１】１９８１ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２２ ｐｐ １２９−３２
【非特許文献１２】１９９９ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｃｏｍｍ．２０ ｐｐ ５３７−４５
【非特許文献１３】Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ １９９４ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２１ ｐｐ９７−１０３
【非特許文献１４】１９９４ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．３７ ｐｐ３６５５−６２
【非特許文献１５】１９９１ Ｉｎｔ Ｒａｄ Ａｐｐｌ Ｉｎｓｔｒｕｍ．［Ａ］．４２ ｐｐ６２１−８
【非特許文献１６】Ｓｃｈａｆｅｒｓ ｅｔ ａｌ １９９８ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃ Ｍｅｄ．２５ ｐｐ ４３５−４１
【非特許文献１７】１９９２ Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄ Ａｐｐｌ Ｉｎｓｔｒｕｍ Ｂ．１９ ｐｐ ５６３−９
【非特許文献１８】１９９６ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２３ ｐｐ １５９−６７
【非特許文献１９】Ｌｅ Ｇｕｌｕｄｅｃ ｅｔ ａｌ １９９７ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９６ ｐｐ ３４１６−２２
【非特許文献２０】１９９４ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２１（１）ｐｐ４９−５５
【非特許文献２１】１９９７ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．３８（２）ｐｐ３３０−４
【非特許文献２２】２００１ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．４２（２）ｐｐ３７６−８１
【非特許文献２３】２００１ Ｊ Ｎｕｃ Ｍｅｄ．４２ ｐｐ １０６２−７６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、造影剤を用いてヒト被験者における心臓神経伝達をインビボで造影する改良法に関する。本方法は、同じ造影剤で２つの別個の画像を得ることを含む。一方の画像は、問題とする特定の造影剤の取込みを妨害することが知られている医薬品の投与に伴って得られる。２つの画像の比較によって、被験者における心臓神経伝達の状態に関して追加の情報を得ることができる。完全なニューロンでは、造影剤の取込みの妨害により、取込み効率が変化することはない。対照的に、欠陥があるために心臓神経伝達が安静時の最大能力で働くか、又はその効率が低下する場合は、造影剤の取込みが妨害剤によってかなり変化する。本発明は、被験者における心臓神経伝達をインビボで造影する方法であって、造影剤の取込みを妨害することが知られている医薬品の非医薬用量の投与に伴って造影剤を用いて単一画像を得る方法も提供する。更に、本発明は、造影装置、並びに本発明の方法を実施するのに適当なキットを操作する方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
第１の態様において、本発明は、ヒト被験者の心臓神経伝達を検査する方法であって、
（ｉ）インビボ造影に適した量のアドレナリン作動性造影剤の被験者への投与、
（ｉｉ）アドレナリン作動性造影剤を用いた被験者のインビボ造影、
（ｉｉｉ）アドレナリン作用阻害剤の被験者への投与、
（ｉｖ）段階（ｉ）及び（ｉｉ）の繰返し、及び
（ｖ）（ｉｉ）及び（ｉｖ）で得た画像の比較
を含んでなる方法に関する。
【０００７】
本方法は、段階（ｉｉｉ）を第１段階として行っても実施できる。
【０００８】
本発明に関して、「心臓神経伝達」という用語は、心臓におけるアドレナリン作動神経の正常な機能に関与する全ての過程を含む。本発明に関して対象とする特定の過程は、ノルエピネフリン（ＮＥ）の合成、貯蔵、放出、再取込み、及び代謝である。
【０００９】
ＮＥは、能動輸送系によって血流からニューロン内に取込まれるアミノ酸、チロシンから合成される（合成ルートについては図１を参照）。一旦ニューロン内に取込まれると、チロシンの芳香環は酵素、チロシンヒドロキシラーゼによってヒドロキシル化され、ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）を形成する。次いで、ＤＯＰＡが芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼの作用を受け、ドーパミン（ＤＡ）を形成する。ＤＡはシナプス小胞内に取込まれ、ドーパミンβヒドロキシラーゼが介在するβヒドロキシル化によってＮＥに変換される。ＮＥは、使用のために必要となるまでシナプス小胞内に貯蔵される。
【００１０】
健常組織中では、運動、恐怖、不安等の一定の刺激に応答してアドレナリン作動神経が刺激され、シナプス小胞からシナプス内にＮＥを放出する。放出されたＮＥは、特定の細胞型上に存在する受容体に応じて器官を興奮させるか、又は抑制するように作用する、即ち、α−１及びβ−１は興奮を起こし、α−２及びβ−２は抑制を起こす。
【００１１】
シナプス及び受容体に展開した後、ＮＥは、エネルギー依存性ナトリウム依存性ｕｐｔａｋｅ−１系によって、主としてニューロン内に再び取込まれる。ニューロン内に再び取込まれると、ＮＥは、シナプス小胞内に再度取込まれるか、又はモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）により代謝されてジヒドロキシフェニルグリコール（ＤＨＰＧ）となり、それは血流中に放出される。
【００１２】
ＮＥのニューロン外取込み、エネルギー依存性のいわゆる「ｕｐｔａｋｅ−２」も起こり得る。この取込み機構は、相対的に多量のＮＥで支配的となる。非ニューロン細胞内に再び取込まれると、ＮＥの代謝は、ＭＡＯ経路並びにカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）を介して起こり、後者は、血流中に放出されることになる親油性代謝物質、ノルメタネフリン（ＮＭＮ）を形成するＮＥの代謝を担っている。ＮＥの生化学に関する総説については、Ｅｉｓｅｎｈｏｆｅｒ等（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２００１ ２ ｐｐ２９７−３１１中の総説）を参照されたい。
【００１３】
本発明における「アドレナリン作動性造影剤」という用語は、アドレナリン作動神経を造影できる造影成分で標識した医薬品を意味する。通常、かかる医薬品は、被験者における心臓神経伝達の過程、特にＮＥの合成、貯蔵、放出、再取込み、及び代謝に関わる過程と相互作用し、それにより被験者における心臓神経伝達の検査が可能となる。本発明の適当なアドレナリン作動性造影剤には、神経伝達物質アナログ、例えばフルオロドーパミン（Ｆ−ＤＯＰＡ）、偽神経伝達物質、例えばエフェドリン（ＥＰＩ）、ヒドロキシエフィドリン（ＨＥＤ）、ｍｅｔａ−ヨードベンジルグアニジン（ｍＩＢＧ）及びｍｅｔａ−フルオロベンジルグアニジン（ｍＦＢＧ）、βアドレナリン受容体のアゴニスト、例えば４−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−ベンズイミダゾール−１（ＣＧＰ）、カラゾロール及びフルオロカラゾロール、並びにムスカリン様受容体アンタゴニスト、例えばメチルキヌクリジニルベンジレート（ＭＱＮＢ）の標識形が挙げられる。本発明に関する「標識形」という用語は、造影成分で標識した形態を意味する。
【００１４】
「造影成分」は、アドレナリン作動性造影剤のインビボでの被験者への投与の後で、検出を可能とするもので、
（ｉ）放射性金属イオン、
（ｉｉ）常磁性金属イオン、
（ｉｉｉ）γ放出放射性ハロゲン、
（ｉｖ）陽電子放出放射性非金属、
（ｖ）過分極ＮＭＲ活性核、
（ｖｉ）インビボ光学造影に適当なレポーター、
（ｖｉｉ）血管内検出に適当なβ放射体
から選択される。
【００１５】
造影成分は、人体の外部から、或いは、血管内の放射線検出器若しくは内視鏡等の光学検出器のように、インビボ使用に合わせて設計した検出器、又は手術中の使用に合わせて設計した放射線検出器の使用を介して検出してもよい。好ましい造影成分は、インビボでの投与後に非侵襲的に外部から検出できるものである。最も好ましい造影成分は、放射性、特にγ放出放射性ハロゲン及び陽子放出放射性非金属、特にＳＰＥＣＴ又はＰＥＴを用いる造影に適当なものである。
【００１６】
造影成分が放射性金属イオン、即ち放射性金属の場合、適当な放射性金属は、６４Ｃｕ、４８Ｖ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、９４ｍＴｃ、６８Ｇａ等の陽子放射体、又は９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、６７Ｇａ等のγ放射体であってもよい。好ましい放射性金属は、９９ｍＴｃ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ及び１１１Ｉｎである。最も好ましい放射性金属はγ放射体、特に９９ｍＴｃである。
【００１７】
造影成分が常磁性金属イオンの場合、かかる適当な金属イオンには、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）又はＤｙ（ＩＩＩ）が挙げられる。好ましい常磁性金属イオンは、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）及びＦｅ（ＩＩＩ）であり、Ｇｄ（ＩＩＩ）が特に好ましい。
【００１８】
造影成分がγ放出放射性ハロゲンの場合、放射性ハロゲンは、１２３Ｉ、１３１Ｉ、又は７７Ｂｒから適当に選択される。好ましいγ放出放射性ハロゲンは１２３Ｉである。
【００１９】
造影成分が陽子放出放射性非金属の場合、かかる適当な陽子放射体には、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、又は１２４Ｉ等が挙げられる。好ましい陽子放出放射性非金属は、１１Ｃ、１３Ｎ、及び１８Ｆ、特に１１Ｃ及び１８Ｆ、特に１８Ｆである。
【００２０】
造影成分が過分極ＮＭＲ活性核の場合、かかるＮＭＲ活性核は、ゼロ以外の核スピンを有し、１３Ｃ、１５Ｎ、１９Ｆ、２９Ｓｉ、及び３１Ｐを含む。この中で、１３Ｃが好ましい。「過分極」という用語は、平衡分極を超えるＮＭＲ活性核の分極度の増強を意味する。１３Ｃの天然存在率（１２Ｃに対して）は約１％であり、適当な１３Ｃ標識化合物は、約５％以上、好ましくは約５０％以上、最も好ましくは約９０％以上に適切に濃縮された後、過分極される。
【００２１】
造影成分がインビボ光学造影に適当なレポーターの場合、レポーターは、光学造影操作で直接的又は間接的に検出できる任意の成分である。レポーターは、光散乱物質（例えば、着色若しくは非着色粒子）、吸光物質又は発光物質であってもよい。より好ましくは、レポーターは、発色団や蛍光化合物等の色素である。該色素は、紫外光から近赤外光の波長を有する電磁スペクトル中の光と相互作用する任意の色素であってもよい。最も好ましくは、レポーターは蛍光特性を有する。
【００２２】
好ましい発色団及び蛍光団の有機レポーターには、広範囲に非局在化した電子系を有する基、例えばシアニン、メロシアニン、インドシアニン、フタロシアニン、ナフタロシアニン、トリフェニルメチン、ポルフィリン、ピリリウム色素、チアピリルプ色素、スクアリリウム色素、クロコニウム色素、アズレニウム色素、インドアニリン、ベンゾフェノキサジニウム色素、ベンゾチアフェノチアジニウム色素、アントラキノン、ナフトキノン、インダスレン、フタロイルアクリドン、トリスフェノキノン、アゾ色素、分子内及び分子間電荷移動型の色素及び色素錯体、トロポン、テトラジン、ビス（ジチオレン）錯体、ビス（ベンゼンジチオレート）錯体、ヨードアニリン色素、ビス（Ｓ，Ｏ−ジチオレン）錯体が挙げられる。緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）及び異なる吸光／発光特性を有するＧＦＰ修飾体等の蛍光タンパク質も有用である。ある種の希土類金属（例えば、ユーロピウム、サマリウム、テルビウム又はジスプロシウム）の錯体は、蛍光ナノ結晶（量子ドット）の場合のように一定の状況において使用される。
【００２３】
使用し得る発色団の具体例には、フルオレセイン、スルホローダミン１０１（Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ）、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミン１９、インドシアニングリーン、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、Ｍａｒｉｎａ Ｂｌｕｅ、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ５１４、テトラメチルローダミン、及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４３０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５５５、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６６０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７００、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７５０が挙げられる。
【００２４】
特に好ましいものは、可視乃至近赤外域４００ｎｍ〜３μｍ、特に６００〜１３００ｎｍに吸収極大を有する色素である。
【００２５】
光学造影のモダリティ及び測定技術には、特に限定されないが、発光造影、内視鏡、蛍光内視鏡、光コヒーレンス断層撮影、透過造影、時間分割透過造影、共焦点造影、非線形顕微鏡、光音響造影、音響光学型イメージング、分光法、反射分光法、干渉分光法、コヒーレンス干渉分光法、光散乱断層撮影及び蛍光式光散乱断層撮影（連続波時間領域・周波数領域方式）、並びに光散乱、吸光、偏光、発光、蛍光寿命、量子収率及び消光の測定が挙げられる。
【００２６】
造影成分が血管内検出に適当なβ放射体である場合、かかる適当なβ放射体には、放射性金属として６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、９０Ｙ、１５３Ｓｍ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、又は１９２Ｉｒ、並びに非金属として３２Ｐ、３３Ｐ、３８Ｓ、３８Ｃｌ、３９Ｃｌ、８２Ｂｒ及び８３Ｂｒが挙げられる。
【００２７】
本発明の好ましい造影成分は、人体の外部から検出できるものであり、γ放出放射性ハロゲン及び陽電子放出放射性非金属が特に好ましい。
【００２８】
造影成分がヨウ素等の放射性ハロゲンである場合、アドレナリン作動性造影剤の前駆体は、ヨウ化又は臭化（放射性ヨウ素との交換ができる）アリール等の非放射性ハロゲン原子、活性化アリール環（例えば、フェノール基）、有機金属前駆体化合物（例えば、トリアルキルスズ又はトリアルキルシリル）、或いはトリアゼン等の有機前駆体を含むように選択される。放射性ハロゲン（１２３Ｉ及び１８Ｆを含む）の導入法は、Ｂｏｌｔｏｎ（２００２ Ｊ Ｌａｂ Ｃｏｍｐ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，４５ ｐｐ．４８５−５２８）により記載されている。放射性ハロゲン、特にヨウ素が結合できる適当なアリール基の例は、下記に示す。
【００２９】
【化１】
両者共、芳香環上に放射性ヨウ素を容易に置換させることのできる置換基を含有している。放射性ヨウ素を含んだ代替置換基は、放射性ハロゲン置換、例えば下式を介する直接ヨウ素化により合成できる。
【００３０】
【化２】
造影成分がヨウ素の放射性同位体である場合、放射性ヨウ素原子は、直接的共有結合を介して、ベンゼン環等の芳香環又はビニル基へ結合するのが好ましい。その理由は、飽和脂肪族系に結合するヨウ素原子は、インビボでの代謝、したがって放射性ヨウ素の消失を受け易いことが知られているからである。
【００３１】
造影成分がフッ素の放射性同位体（例えば１８Ｆ）を含む場合、放射性フッ素原子は、臭化アルキル、アルキルメシレート、アルキルトシレート等の良好な脱離基を有する適当な前駆体と１８Ｆフッ化物との反応を用いる直接標識化を介して実行してもよい。また１８Ｆは、１８Ｆ（ＣＨ２）３ＯＭｓ（Ｍｓはメシレートである）等のアルキル化剤によるアミン前駆体のＮ−アルキル化により、Ｎ−（ＣＨ２）３１８Ｆを形成すること、或いは、１８Ｆ（ＣＨ２）３ＯＭｓ又は１８Ｆ（ＣＨ２）３Ｂｒによるヒドロキシル基のＯ−アルキル化によっても、導入することができる。アリール系については、アリールジアゾニウム塩から窒素を１８Ｆフッ化物で置換することが、アリール１８Ｆ誘導体への良いルートである。１８Ｆ標識誘導体へのルートに関する記載については、Ｂｏｌｔｏｎ（２００２ Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，４５ ｐｐ．４８５−５２８）を参照されたい。
【００３２】
本発明の好ましいアドレナリン作動性造影剤は、１８Ｆフルオロドーパミン、１１Ｃ−ＨＥＤ、１１Ｃ−ＥＰＩ、１２３Ｉ−ｍＩＢＧ、１３１Ｉ−ｍＩＢＧ、１８Ｆ−ｍＦＢＧ、１８Ｆ−ｐＦＢＧ、１８Ｆ−ＦＩＢＧ、１１Ｃ−ＣＧＰ、１１Ｃカラゾロール、１８Ｆフルオロカラゾロール及び１１Ｃ−ＭＱＮＢである。本発明の最も好ましい造影剤は、１２３Ｉ−ｍＩＢＧ及び１８Ｆ−ｍＦＢＧであり、１２３Ｉ−ｍＩＢＧが特に好ましい。かかる好ましい造影剤に関する更なる詳細は以下の段落に示してあり、それらの構造の幾つかは図２に例示している。
【００３３】
１８Ｆフルオロドーパミンの合成は、Ｌアミノ酸脱炭酸酵素を用いた１８ＦフルオロＤＯＰＡの酵素的脱炭酸（Ｌｕｘｅｎ ｅｔ ａｌ １９９０ Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄ Ａｐｐｌ Ｉｎｓｔｒｕｍ．４１ ｐｐ ２７５−８１）、或いはドーパミンの直接フッ素化（Ｃｈｉｒａｋａｌ ｅｔ ａｌ Ｎｕｃ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ １９９６ ２３ ｐｐ ４１−５）によって都合よく実施できる。１８Ｆフルオロドーパミンは、ドーパミンと同様にＮＥ合成に関与するので、その過程の評価に使用できる。それは交感神経末端内に取込まれ、シナプス小胞中に輸送され、そこで１８ＦフルオロＮＥに変換され、貯蔵される。ＮＥと同様に、１８ＦフルオロＮＥは、交感神経刺激時に交感神経末端から放出される。１８Ｆフルオロドーパミンは、神経支配が関わる多様な心臓疾患において、心臓の自律神経支配の評価に使用できる。
【００３４】
１１Ｃ−ＥＰＩ及び１１Ｃ−ＨＥＤは、Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙ等（１９９３ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２０ ｐｐ ９３９−４４）及びＲｏｓｅｎｓｐｉｒｅ等（１９９０ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ３１ ｐｐ １３２８−３４）に概説された方法でそれぞれ合成できる。１１Ｃ−ＥＰＩ及び１１Ｃ−ＨＥＤは、ｕｐｔａｋｅ−１系を介してニューロン内に輸送され、ＮＥと同様にシナプス小胞中に貯蔵されるので、ＮＥの取込み及び貯蔵機構を検査するために使用できる。１１Ｃ−ＨＥＤと異なり１１Ｃ−ＥＰＩは、ＮＥと同じ経路によって代謝されるので、これらの経路に対するトレーサーとしても作用できる。１１Ｃ−ＨＥＤによって、糖尿病やうっ血性心疾患において、また心臓移植後に神経支配の変化の画像が得られる。
【００３５】
放射性ヨウ素化ｍＩＢＧは、Ｋｌｉｎｅ等（１９８１ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２２ ｐｐ １２９−３２）に記載の方法に従って合成できる。無担体放射性ヨウ素化ｍＩＢＧの合成法も、例えばＳａｍｎｉｃｋ等（１９９９ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｃｏｍｍ．２０ ｐｐ ５３７−４５）に記載されている。１３１Ｉ形、１２３Ｉ形のｍＩＢＧが共に臨床に使用されてきたが、診断画像には１２３Ｉ−ｍＩＢＧが好ましい。ｍＩＢＧは、交感神経に選択的に作用する強力なニューロン遮断剤である偽神経伝達物質、グアネチジンのアナログである。ｍＩＢＧのニューロン内取込みは、造影に通常使用される用量では主にｕｐｔａｋｅ−１機構を介するが、もっと高濃度ではｕｐｔａｋｅ−２機構が主となる。心筋症患者では、ｍＩＢＧの取込量の減少及び流出量の増加は、交感神経の機能不全、臨床的重度及び予後の程度と相関関係がある。ｍＩＢＧの低取込量、左心室駆出分画率（ＬＶＥＦ）及びＮＥ循環濃度の減少は、拡張型心筋症の患者における致死性の独立予測因子である。放出量の増加及び再取込量の減少が等しく重要である、重度がより低い心筋症と比較して、進行心筋症の交感神経機能不全では、ＮＥ再取込量の減少が顕著な役割を演じることが実証された。ｍＩＢＧの取込量は、対照と比較して、ＣＨＦ患者ではＮＥの取込量及び貯蔵量が変化するために減少し、その取込量は非常に不均一であり、流出量が増加する。
【００３６】
１８Ｆ−ｍＦＢＧ、１８Ｆ−ｐＦＢＧ及び１８Ｆ−ｍＩＢＧは、ｍＩＢＧのフッ素化アナログである。１８Ｆ−ｍＦＢＧ及び１８Ｆ−ｐＦＢＧは、各々３−及び４−ニトロベンゾニトリル上でのニトロのフッ素交換を始まりとして合成できる（Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ １９９４ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２１ ｐｐ９７−１０３）。１８Ｆ−ｍＩＢＧは、Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎ等（１９９４ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．３７ ｐｐ３６５５−６２）記載の方法によって、トリフルオロメタンスルホン酸４−シアノ−２−ヨード−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアニリニウムから出発して調製できる。これらの１８Ｆ薬剤は全て、前の段落に記載したｍＩＢＧに類似の取込みを示す、ＰＥＴ造影剤として作用する。
【００３７】
１１Ｃ−ＣＧＰの合成は、Ｂｒａｄｙ等（１９９１ Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄ Ａｐｐｌ Ｉｎｓｔｒｕｍ．［Ａ］．４２ ｐｐ６２１−８）に記載されている。このアドレナリン作動性造影剤は、高親和力で結合する非選択的なβアドレナリン受容体アンタゴニストである。１１Ｃ−ＣＧＰの一使用例は、特発性心筋症患者の左心室βアドレナリン受容体部位の総数のインビボ変化をＰＥＴ画像により検査することである。受容体部位の定量検査は、数学モデルの使用と共に実施することもできる（Ｓｃｈａｆｅｒｓ ｅｔ ａｌ １９９８ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃ Ｍｅｄ．２５ ｐｐ ４３５−４１）。
【００３８】
カラゾロールは、受容体サブタイプに相対的に非特異的な高親和性のβアドレナリン受容体アンタゴニストである。この化合物の対掌体２種の１１Ｃによる標識は、必要な標識用前駆体の合成を含めて、Ｂｅｒｒｉｄｇｅ等（１９９２ Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄ Ａｐｐｌ Ｉｎｓｔｒｕｍ Ｂ．１９ ｐｐ ５６３−９）に記載されている。カラゾロールの１８Ｆによる標識は、Ｅｌｓｉｎｇａ等（１９９６ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２３ ｐｐ １５９−６７）に記載されている。１１Ｃ又は１８Ｆで標識されたカラゾロールは、ＰＥＴによるβ受容体の推定のために使用できる。そのＲ異性体は目標器官中に蓄積せず、カラゾロールのインビボ結合が立体選択的であることを示している。
【００３９】
ＭＱＮＢは、ヨウ化１１Ｃ−メチルによるキヌクリジニルベンジレートのメチル化により、１１Ｃで標識される（Ｌｅ Ｇｕｌｕｄｅｃ ｅｔ ａｌ １９９７ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９６ ｐｐ ３４１６−２２）。ＭＱＮＢは、ムスカリン性受容体の特異的な親水性アンタゴニストであり、１１Ｃ標識形は、心筋ムスカリン性受容体の密度及び親和性定数をＰＥＴ画像によって評価するために使用できる。ムスカリン性受容体は副交感神経系の一部であり、それを刺激すると、アドレナリン作動神経からのＮＥ放出が抑制される。うっ血性心疾患は、βアゴニストによる刺激に対する適応と思われる、心筋ムスカリン性受容体の上方調節と関係している。
【００４０】
７６Ｂｒ−ｍｅｔａ−ブロモベンジルグアニジン（７６Ｂｒ−ｍＢＢＧ）は、Ｌｏｃ’ｈ等により報告されたＣｕ＋補助ハロゲン交換反応（１９９４ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２１（１）ｐｐ４９−５５）を用いて、ヨウ素化アナログ（ｍＩＢＧ）及び７６Ｂｒ−ＮＨ４から合成できる。７６Ｂｒ−ｍＢＢＧは、６０〜６５％の放射化学収率、２０ＭＢｑ／ｎｍｏｌの比活性で生成した。同じ報告書中のラットにおける予備結果から、７６Ｂｒ−ｍＢＢＧは、心臓カテコールアミン再取込障害のＰＥＴによる検査に役立ち得ることが示唆される。
【００４１】
１８Ｆ−ＦＩＢＧは、Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎ等（１９９７ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．３８（２）ｐｐ３３０−４）により、トリフルオロメタンスルホン酸４−シアノ−２−ヨード−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアニリニウムから出発し、全合成時間１３０分、５％の崩壊補正放射化学収率、４段階で合成された。その比活性は１５００Ｃｉ／ｍｍｏｌを超えていた。ｉｎ ｖｉｔｒｏの結合試験によれば、ＳＫ−Ｎ−ＳＨヒト神経芽細胞腫細胞に対する１８Ｆ−ＦＩＢＧの結合率％は、３−ｌｏｇ活性範囲を超えて一定を保ち、無担体１３１Ｉ−ｍＩＢＧと同様であることが示された。１８Ｆ−ＦＩＢＧの特異的で高い取込みは、マウスの心臓及び副腎でも認められた。１８Ｆ−ＦＩＢＧのｉｎ ｖｉｔｒｏ及びインビボ特性から、この化合物は、ｍＩＢＧの有用な陽電子放出アナログとなり得ることが示唆される。
【００４２】
１８Ｆ標識２β−カルボメトキシ−３β−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロエチル）ノルトロパン（１８Ｆ−ＦＥＣＮＴ）は、最近開発されたドーパミン輸送リガンドであり、パーキンソン病及びコカイン耽溺の患者に潜在的な用途を有している。１８Ｆ−ＦＥＣＮＴは、Ｄｅｔｅｒｄｉｎｇ等（２００１ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．４２（２）ｐｐ３７６−８１）により、２段階反応系列で合成された。１−１８Ｆ−フルオロ−２−トシルオキシエタンをジメチルホルムアミド中１３５０℃、４５分、２β−カルボメトキシ−３β−（４−クロロフェニル）ノルトロパンでアルキル化することにより、１８Ｆ−ＦＥＣＮＴが得られ、これを半分取逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、前駆体２β−カルボメトキシ−３β−（４−クロロフェニル）ノルトロパンを含まず、比活性が５６ＭＢｑ／ｎｍｏｌ（１．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の生成物を得た。
【００４３】
本発明に規定する「アドレナリン作用阻害剤」は、心臓神経伝達の過程と相互作用する医薬品である。したがって、ＮＥの合成、貯蔵、放出、再取込み及び代謝に関わる過程と相互作用するアドレナリン作用阻害剤は、本発明に関しては特に興味深い。本発明の適当なアドレナリン作用阻害剤には、三環系抗うつ薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、交感神経様作用薬及びコカインが挙げられる（Ｓｏｌａｎｋｉ ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｃｏｍｍ．１９９２ １３ ｐｐ５１３−２１）。好ましくは、アドレナリン作用阻害剤は、アドレナリン作動性造影剤と同じ心臓神経伝達過程と相互作用をする。
【００４４】
三環系抗うつ薬は、ｕｐｔａｋｅ−１機構と相互作用することが知られており、この機構は相当数のアドレナリン作動性造影剤にとって主要な取込機構である。本発明の方法に使用できる三環系抗うつ薬の例には、デシプラミン、アミトリプタリン、イミプラミン、ドキセピン、ロキサピン、ノルトリプチリン及びトリミプラミンが挙げられる。本発明の好ましい三環系抗うつ薬は、デシプラミン、アミトリプタリン及びイミプラミンである。β遮断薬のラベタロール、交感神経様作用薬のエフェドリン、及びコカインもｕｐｔａｋｅ−１機構を抑制し、したがって本発明の方法に使用するのに適当であるが、かかる方法におけるコカインの臨床使用は、実際には検討し得ないと思われる。
【００４５】
様々な交感神経様作用薬は、ＮＥを貯蔵するシナプス小胞の含有物を消失させることにより、作用することが知られている。同様に、シナプス小胞中に貯蔵されることが知られている任意のアドレナリン作動性造影剤も、これらの作用薬の作用により放出されるであろう。本発明の方法に使用するのに適当な交感神経様作用薬の例には、ドブタミン、フェニルプロプラノールアミン、フェニルエフィドリン及びメタラミノールが挙げられる。本発明の好ましい交感神経様作用薬は、ドブタミンである。β遮断薬のラベタロールも、シナプス小胞の含有物を消失させることが知られている。
【００４６】
ある種のカルシウムチャンネル遮断薬は、アドレナリン作動性造影剤の取込みを低下させることが示された。本発明の方法に使用するのに適当なカルシウムチャンネル遮断薬の例には、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン及びベラパミルが挙げられる。本発明の好ましいカルシウムチャンネル遮断薬は、ジルチアゼム、ニフェジピン及びベラパミルである。
【００４７】
アドレナリン作用阻害剤の投与は、本法の画像の１つを得ることと共に実施される。アドレナリン作用阻害剤の投与ルートは、適切に経口、非経口のいずれでもよい。その投与の時機も変動してもよく、アドレナリン作動性造影剤の投与の前、最中又は後に適切に実施してもよい。しかし主として、アドレナリン作用阻害剤の投与により、それがアドレナリン作動性造影剤と競合するが、該造影剤の取込みを妨害せず、それにより造影剤を取込む機構に「ストレス」を掛けるべきである。得られる２つの画像間の差異に反映されるこのストレスの効果は、測定中の心臓神経伝達の特定状況が被験者において正常に機能しているか否かに掛かろう。心臓神経伝達が正常に機能している場合、アドレナリン作動性造影剤だけで得た画像（「安静時」画像）と比較して、アドレナリン作動性造影剤の取込みは、ストレス時画像中で有意に変化しないであろう。取込機構が、安静時画像において最大能力で働いているか、又は潜在する病態生理のためにその効率が低下した場合は、ストレス時画像中でアドレナリン作動性造影剤の取込量減少が認められ、安静時画像中には見えない欠陥を示す。
【００４８】
心臓神経障害は、原発性及び続発性の心臓神経障害に大別できる。原発性心臓神経障害は、自律神経障害、心臓移植、並びに特発性心室頻拍及び細動と関連付けることができる。続発性心臓神経障害は、拡張型心筋症、冠動脈疾患、肥大型心筋症、催不整脈性右室心筋症、糖尿病、高血圧、及び薬物性心毒性と関連付けることができる。Ｃａｒｒｉｏ（２００１ Ｊ Ｎｕｃ Ｍｅｄ．４２ ｐｐ １０６２−７６）が記載しているように、アドレナリン作動性造影剤を用いて、かかる状態全ての病態生理の評価を行うことができる。安静時対ストレス時におけるある種の取込みパターンは、被験者における心臓神経伝達の特定状態を反映しており、症候性又は非症候性心不全に付随する心臓神経障害の患者における、心力不全及び／又は生命に関わる不整脈の発生に関する重症度分類のために、予後数値を提供できる。
【００４９】
第２の態様において、本発明は、ヒト被験者における心臓神経伝達を検査する方法であって、
（ｉ）非治療用量のアドレナリン作用阻害剤の被験者への投与、
（ｉｉ）インビボ造影に適した量のアドレナリン作動性造影剤の被験者への投与、及び
（ｉｉｉ）被験者のインビボ造影
を含んでなる方法に関する。
【００５０】
この方法を用いて、非治療用量のアドレナリン作用阻害剤の投与と共に、単一画像が得られる。本発明に関する「非治療用量」という用語は、治療効果が生じない程に十分低いが、アドレナリン作動性造影剤と競合するには十分なアドレナリン作用阻害剤の特定の用量を意味すると解される。この用量は、使用する特定のアドレナリン作用阻害剤に依存することになろうが、例えば、三環系抗うつ薬、アミトリプタリン及びデシプラミンの好ましい用量は１０〜５０ｍｇ、最も好ましくは２５ｍｇと思われる。好ましい実施形態では、アドレナリン作用阻害剤は単回用量として投与される。生成する画像は、健常被験者とすれば予想される事項に関して、例えば正常データのあるデータベースとの比較によって評価し、それにより被験者における心臓神経伝達の状態に関する情報を引き出すことができる。
【００５１】
心臓神経伝達の検査は、被験者における心臓神経障害の状態を調べる手段として使用するのが好ましい。好ましいアドレナリン作動性造影剤及びアドレナリン作用阻害剤は、本発明の第１の実施形態について記載した通りである。
【００５２】
本発明の第３の態様は、ヒト被験者におけるアドレナリン作用性神経支配組織の領域の生存性を判定する方法であって、
（ｉ）アドレナリン作動性造影剤を用いる被験者のインビボ造影の実施、
（ｉｉ）アドレナリン作用阻害剤の被験者への投与、
（ｉｉｉ）段階（ｉ）の繰返し、及び
（ｉｖ）段階（ｉ）及び（ｉｉｉ）で得られる画像の比較
を含んでなる方法である。アドレナリン作用性神経支配組織は好ましくは心筋であり、該方法は、被験者における心臓神経障害の状態を調べるために使用するのが好ましい。好ましいアドレナリン作動性造影剤及びアドレナリン作用阻害剤は、本発明の第１の実施形態について記載した通りである。
【００５３】
本発明の第４の態様は、ヒト被験者のある組織の交感神経支配域を造影する方法であって、
（ｉ）アドレナリン作動性造影剤によるインビボ造影、
（ｉｉ）アドレナリン作用阻害剤の投与、
（ｉｉｉ）段階（ｉ）の繰返し、及び
（ｉｖ）段階（ｉ）及び（ｉｉｉ）で得られる画像の比較
を含んでなる方法である。この方法の好ましい組織は心筋であり、該方法は、被験者における心臓神経障害の状態を調べるために使用するのが好ましい。好ましいアドレナリン作動性造影剤及びアドレナリン作用阻害剤は、本発明の第１の実施形態について記載した通りである。
【００５４】
本発明の第５の態様は、ヒト被験者に予め投与したアドレナリン作動性造影剤から得られるシグナルデータを用いた外部画像装置の操作方法であって、当該方法をアドレナリン作用阻害剤の被験者への予備的投与の前後に実施し、次いで得られたシグナルデータを比較する方法である。
【００５５】
本発明において、「外部画像装置」という用語は、投与後のアドレナリン作動性造影剤の被験者における相対的分布を、被験者の外部から測定するのに適した任意の装置を意味すると解される。本発明の適当な外部画像装置には、造影成分がγ放射体であるγ線カメラ、造影成分が陽電子放射体であるＰＥＴカメラ、及び造影成分が常磁性金属イオン又は過分極ＮＭＲ活性核であるＭＲＩスキャナーが挙げられる。
【００５６】
本発明の第６の態様は、アドレナリン作用阻害剤の投与前後に実施し、得られた画像を比較することからなるヒト被験者の交感神経支配域のインビボ造影のための医薬品の製造におけるアドレナリン作動性造影剤の使用である。
【００５７】
本発明の第７の態様は、本発明の方法に使用するためのキットであって、
（ｉ）アドレナリン作用阻害剤、及び
（ｉｉ）インビボ造影段階の実施に適した形態のアドレナリン作動性造影剤、又はその前駆体
を含むキットである。
【００５８】
アドレナリン作動性造影剤の「前駆体」は、造影成分で標識することにより、アドレナリン作動性造影剤を生成することのできる化合物である。該造影成分が非金属放射性同位体、即ちγ放出放射性ハロゲン又は陽電子放出放射性非金属を含む場合、かかる前駆体は、所望の非金属放射性同位体の都合良い化学形態との化学反応を、最小限の段階数（理想的には１段階）で目立った精製（理想的には更なる精製が不要）を必要とせずに行うことにより、所望の放射性生成物を得ることができるように設計した非放射性物質を適切に含んでいる。かかる前駆体は、良好な化学純度で都合良く得ることができ、本発明のキットの一部として無菌形態で場合により供給できる。
【００５９】
かかるキットは、例えば血流中への直接注射を介する、ヒトへの投与に適した無菌製品を提供するように設計される。適当なキットは、アドレナリン作用阻害剤及びアドレナリン作動性造影剤の前駆体を含んだ各容器（例えば、セプタム封止バイアル）を含む。
【００６０】
該キットは、放射線防護剤、抗菌性防腐剤、ｐＨ調節剤、充填剤等の追加成分を場合により更に含んでもよい。
【００６１】
「放射線防護剤」という用語は、高度反応性ラジカル、例えば、水の放射線分解で生じる含酸素ラジカルを捕捉することによって、酸化還元過程等の分解反応を抑制する化合物を意味する。本発明の放射線防護剤は、アスコルビン酸、パラアミノ安息香酸（即ち、４−アミノ安息香酸）、ゲンチジン酸（即ち、２，５−ジヒドロキシ安息香酸）、及びした生体適合性陽イオンとのそれらの塩から適切に選択される。
【００６２】
「抗菌性防腐剤」という用語は、細菌、酵母、カビ等の潜在的に有害な微生物の増殖を阻害する薬剤を意味する。抗菌性防腐剤は、用量に応じて幾つかの殺細菌性も示してもよい。本発明の抗菌性防腐剤の主たる役目は、再構成後の医薬組成物、即ち放射性診断製品自体においてかかる任意の微生物の増殖を阻害することである。しかし、抗菌性防腐剤は、再構成前の本発明キットの１種又は複数の成分において潜在的に有害な微生物の増殖を阻害するためにも、場合により使用してもよい。適当な抗菌性防腐剤には、パラベン類、即ちメチル、エチル、プロピル若しくはブチルパラベン、又はそれらの混合物、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールが挙げられる。好ましい抗菌性防腐剤はパラベン類である。
【００６３】
「ｐＨ調節剤」という用語は、再構成されたキットのｐＨが、ヒトへの投与にとって許容限界内（約ｐＨ４．０〜１０．５）になることを保証するのに有用な化合物、又は化合物の混合物を意味する。適当なかかるｐＨ調節剤には、トリシン、リン酸塩、ＴＲＩＳ［即ち、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］等の薬学的に許容できる緩衝液、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、それらの混合物等の薬学的に許容できる塩基が挙げられる。リガンド複合体を酸塩形態で用いる場合、ｐＨ調節剤を場合により別のバイアル又は容器に入れることによって、キットの使用者が多段階操作の一部としてｐＨを調節できるようにしてもよい。
【００６４】
「充填剤」という用語は、製造及び凍結乾燥中に物質の取扱いを容易にできる、薬学的に許容できる膨張性薬剤を意味する。適当な充填剤には、塩化ナトリウム等の無機塩、及びショ糖、麦芽糖、マンニトール、トレハロース等の水溶性の糖又は糖アルコールが挙げられる。
【実施例】
【００６５】
実施例の簡単な説明
本発明を以下の非制限的実施例によって例示する。
【００６６】
実施例１は、アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧであり、アドレナリン作用阻害剤がアミトリプタリンである本発明の一方法について説明する。１２３Ｉ−ｍＩＢＧの取込量の減少は、造影した患者の半数について得られたストレス時画像において認められた。
【００６７】
ストレス時画像における取込量の減少は、心筋のある領域の部分的除神経の結果であると仮定している。アドレナリン作動性造影剤の取込機構は、安静時画像に対して最大能力で働いており、そのためアドレナリン作用阻害剤の存在下では押さえ込まれ、アドレナリン作動性造影剤の取込みがかなり減少する場合がある。したがって、この方法は、比較的穏やかな形態の心臓アドレナリン作動性除神経の検出を可能とし、１２３Ｉ−ｍＩＢＧ造影の感度及び特異性がより高い方法となる潜在性を有することができる。次いで、これにより、症候性又は非症候性心不全の患者における、心力不全及び生命に関わる不整脈の発生の可能性による危険度の予後判定がより良好にできよう。
【００６８】
実施例２は、アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧであり、アドレナリン作用阻害剤がデシプラミンである本発明の一方法について説明する。実施例１の方法について認めたように、この方法も、１２３Ｉ−ｍＩＢＧ単独による造影に加えて追加の診断情報を提供すると予想される。
【００６９】
実施例１：アミトリプタリンを用いるｍＩＢＧ造影
運動障害があり、年齢が６６〜７５歳の患者４人を本試験のために選択した。神経学的検査により、本態性振戦とパーキンソン病との鑑別診断が生じた。試験前には、ｍＩＢＧの取込みを妨害することが知られている何らかの医薬品を服用していた患者はいなかった。全患者において、１２３Ｉ−ｍＩＢＧのスキャンを２回行い、その内の１回は、１２３Ｉ−ｍＩＢＧ投与の１時間前に単回経口用量２５ｍｇのアミトリプタリンを投与した後に行った。造影処方は、以下の段落に記載するように両方のスキャンに対して実施した。
【００７０】
患者は、１２３Ｉ−ｍＩＢＧの注射３０分前に過塩素酸カリウム２００〜５００ｍｇで処置された。用量３７０ＭＢｑの１２３Ｉ−ｍＩＢＧを静脈内カテーテルを介して安静時に投与した。胸郭の前部平面画像を、仰臥位の患者に１２３Ｉ−ｍＩＢＧ注射をしてから１５分後及び４時間後に得た。ガンマカメラ（ＧＥ Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）は、低エネルギー平行孔の汎用コリメータ、及び１２３Ｉを使用する場合は１５９ＫｅＶで２０％のエネルギーウィンドウを装備していた。
【００７１】
ＳＰＥＣＴは、６４×６４のマトリックス中３°〜６°の角度間隔で１８０°の軌道上、４５°右前方斜め方向の投射から始め、４５°左後方斜め方向の投射に終えることにより得た、各回３０〜６０秒の投射３２回の収集で行った。
【００７２】
試験は、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈフィルター補正逆投影法を用いて再構築した。ＳＰＥＣＴ試験から３つの断層画像、即ち垂直長軸スライス、短軸スライス及び水平長軸スライスを得た。頂端から基底までの短軸スライスから目玉極性マップを作製することにより、心筋におけるトレーサーの相対分布を示した。再構築は、減衰及び散乱の補正をせずに行った。
【００７３】
心筋１２３Ｉ−ｍＩＢＧ活性の定量に用いるパラメーターは、心臓対縦隔比（ＨＭＲ）及び心臓洗い出し速度（ＷＲ）であった。ＨＭＲは、心臓対象領域（ＲＯＩ）の平均ピクセル数値を縦隔ＲＯＩの平均ピクセル数値で割った値である。ＷＲは、４時間での心筋数値から１５分での心筋数値を引いた値を１５分での心筋数値で割った後、１００倍して計算する。１０％のＷＲを正常と考える。
【００７４】
試験で得た代表的画像を図３及び４に例示する。
【００７５】
実施例２：デシプラミンを用いるｍＩＢＧ造影
虚血性又は非虚血性心筋症の診断を受けた年齢任意の患者２０人が試験に含まれ、非症候性年齢対応の同数の対照が対応している。虚血性心筋症患者は、冠動脈バイパス移植又は血管形成術により、心筋灌流のできる限りの増大で既に介入を受けていた。全被験者は、各主治医から心不全及び他の併発疾患に対する標準的で最大限の医療を受け続ける。
【００７６】
試験の開始前に、全ての薬物療法を見直し、デシプラミン及び１２３Ｉ−ｍＩＢＧの取込みとの潜在的な薬物相互作用を特定する。解釈に混乱を起こし、患者の臨床プロファイルを悪化させずに中断できる薬物は、中断する。しかし、かかる措置が不可能であれば（ジゴキシン、ラベタロール、ＡＣＥ阻害剤）、投与中の薬物を考慮しながら結果を解釈する。試験は２日間の造影処方を含む。
【００７７】
デシプラミン塩酸塩は、静脈内注入により患者及び健常対照に投与する。投与するデシプラミンの累積用量は、０．２５〜０．５ｍｇ／ｋｇであり、注入は１５〜２０分続ける。
【００７８】
デシプラミン投与の３０分後、デシプラミン注入の後に３７０ＭＢｑの１２３Ｉ−ｍＩＢＧを各患者に投与し、１２３Ｉ−ｍＩＢＧの投与後１５〜３０分及び４時間で画像を得る。実施例１と同様に、ＷＲも計算する。
【００７９】
２４時間後、３７０ＭＢｑの１２３Ｉ−ｍＩＢＧを再投与し、同じ一組の画像を繰り返す。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】ＮＥ合成の生理学的ルートを示す図である。
【図２】本発明の幾つかのアドレナリン作動性造影剤の化学構造を示す図である。
【図３】実施例１で試験した被験者中の２名を表わす、アミトリプタリンの投与（Ａ）及び非投与（Ｂ）で生成した１２３Ｉ−ｍＩＢＧ画像を示す図である。１２３Ｉ−ｍＩＢＧの前にアミトリプタリンを投与したとき、１２３Ｉ−ｍＩＢＧの心筋取込みの顕著な減少を認めた。
【図４】実施例１で試験した被験者中の他の２名を表わす、アミトリプタリンの投与（Ａ）及び非投与（Ｂ）で生成した１２３Ｉ−ｍＩＢＧ画像を示す図である。アミトリプタリン投与後の１２３Ｉ−ｍＩＢＧの心筋取込みに顕著な差はなかった。
【００８１】
アミトリプタリン投与の「ストレス」に対する被験者間の反応差は、心臓神経伝達機能の程度が異なることを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は被験者の医用画像の分野に関する。特に、本発明は、被験者の心臓神経伝達画像に関し、公知の画像診断法と比較して、追加の臨床データが得られる新規画像診断法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
心臓神経伝達に関与する組織をターゲットとし、その機能の低下した疾患の診断及びモニタリングに有用な各種の放射性医薬品が知られている。かかる放射性医薬品の例には、１８Ｆ−フルオロドーパミン、１１Ｃ−ヒドロキシエフィドリン（１１Ｃ−ＨＥＤ）、１１Ｃ−エフィドリン（１１Ｃ−ＥＰＩ）、１２３Ｉ−ｍｅｔａ−ヨードベンジルグアニジン（１２３Ｉ−ｍＩＢＧ）、１１Ｃ−４−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−ベンズイミダゾール−１（１１Ｃ−ＣＧＰ）、１１Ｃ−カラゾロール、１８Ｆ−フルオロカラゾロール及び１１Ｃ−メチルキヌクリジニルベンジレート（１１Ｃ−ＭＱＮＢ）がある。かかる放射性医薬品の使用により、シナプス後受容体の領域分布及び活性の他に、シナプス前の再取込み及び神経伝達物質貯蔵のインビボ検査が可能となる。
【０００３】
１２３Ｉで標識した放射性医薬品は、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を用いた外部造影に使用でき、１１Ｃ又は１８Ｆで標識したものは、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を用いた外部造影に使用できる。これらの医薬品の特性及び使用に関する最近の総説については、Ｃａｒｒｉｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００１ ４２（７）ｐｐ１０６２−７６を参照されたい。
【０００４】
三環系抗うつ薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、交感神経様作用薬及びコカインなど様々な種類の医薬が、放射性医薬品の取込みを妨害することが知られている。偽陰性の結果が出る可能性を低減するため、上述の放射性医薬品の１種を投与する前は、これらの妨害性医薬は中断すべきであると強く勧告されている（Ｓｏｌａｎｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９２ １３ ｐｐ５１３−２１；Ｋｕｒｔａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２００２ ４１ ｐｐ１２３−３０；ＣＩＳ−ＵＳ Ｉｎｃ．“Ｌｏｂｅｎｇｕａｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ １３１Ｉ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ”ｐａｃｋ ｉｎｓｅｒｔ Ｊｕｌｙ １９９９）。
【非特許文献１】Ｃａｒｒｉｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００１ ４２（７）ｐｐ１０６２−７６
【非特許文献２】Ｓｏｌａｎｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９２ １３ ｐｐ５１３−２１
【非特許文献３】Ｋｕｒｔａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２００２ ４１ ｐｐ１２３−３０
【非特許文献４】ＣＩＳ−ＵＳ Ｉｎｃ．“Ｌｏｂｅｎｇｕａｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ １３１Ｉ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ”ｐａｃｋ ｉｎｓｅｒｔ Ｊｕｌｙ １９９９
【非特許文献５】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２００１ ２ ｐｐ２９７−３１１中の総説
【非特許文献６】２００２ Ｊ Ｌａｂ Ｃｏｍｐ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，４５ ｐｐ．４８５−５２８
【非特許文献７】Ｌｕｘｅｎ ｅｔ ａｌ １９９０ Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄ Ａｐｐｌ Ｉｎｓｔｒｕｍ．４１ ｐｐ ２７５−８１
【非特許文献８】Ｃｈｉｒａｋａｌ ｅｔ ａｌ Ｎｕｃ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ １９９６ ２３ ｐｐ ４１−５
【非特許文献９】１９９３ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２０ ｐｐ ９３９−４４
【非特許文献１０】１９９０ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ３１ ｐｐ １３２８−３４
【非特許文献１１】１９８１ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２２ ｐｐ １２９−３２
【非特許文献１２】１９９９ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｃｏｍｍ．２０ ｐｐ ５３７−４５
【非特許文献１３】Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ １９９４ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２１ ｐｐ９７−１０３
【非特許文献１４】１９９４ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．３７ ｐｐ３６５５−６２
【非特許文献１５】１９９１ Ｉｎｔ Ｒａｄ Ａｐｐｌ Ｉｎｓｔｒｕｍ．［Ａ］．４２ ｐｐ６２１−８
【非特許文献１６】Ｓｃｈａｆｅｒｓ ｅｔ ａｌ １９９８ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃ Ｍｅｄ．２５ ｐｐ ４３５−４１
【非特許文献１７】１９９２ Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄ Ａｐｐｌ Ｉｎｓｔｒｕｍ Ｂ．１９ ｐｐ ５６３−９
【非特許文献１８】１９９６ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２３ ｐｐ １５９−６７
【非特許文献１９】Ｌｅ Ｇｕｌｕｄｅｃ ｅｔ ａｌ １９９７ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９６ ｐｐ ３４１６−２２
【非特許文献２０】１９９４ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２１（１）ｐｐ４９−５５
【非特許文献２１】１９９７ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．３８（２）ｐｐ３３０−４
【非特許文献２２】２００１ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．４２（２）ｐｐ３７６−８１
【非特許文献２３】２００１ Ｊ Ｎｕｃ Ｍｅｄ．４２ ｐｐ １０６２−７６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、造影剤を用いてヒト被験者における心臓神経伝達をインビボで造影する改良法に関する。本方法は、同じ造影剤で２つの別個の画像を得ることを含む。一方の画像は、問題とする特定の造影剤の取込みを妨害することが知られている医薬品の投与に伴って得られる。２つの画像の比較によって、被験者における心臓神経伝達の状態に関して追加の情報を得ることができる。完全なニューロンでは、造影剤の取込みの妨害により、取込み効率が変化することはない。対照的に、欠陥があるために心臓神経伝達が安静時の最大能力で働くか、又はその効率が低下する場合は、造影剤の取込みが妨害剤によってかなり変化する。本発明は、被験者における心臓神経伝達をインビボで造影する方法であって、造影剤の取込みを妨害することが知られている医薬品の非医薬用量の投与に伴って造影剤を用いて単一画像を得る方法も提供する。更に、本発明は、造影装置、並びに本発明の方法を実施するのに適当なキットを操作する方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
第１の態様において、本発明は、ヒト被験者の心臓神経伝達を検査する方法であって、
（ｉ）インビボ造影に適した量のアドレナリン作動性造影剤の被験者への投与、
（ｉｉ）アドレナリン作動性造影剤を用いた被験者のインビボ造影、
（ｉｉｉ）アドレナリン作用阻害剤の被験者への投与、
（ｉｖ）段階（ｉ）及び（ｉｉ）の繰返し、及び
（ｖ）（ｉｉ）及び（ｉｖ）で得た画像の比較
を含んでなる方法に関する。
【０００７】
本方法は、段階（ｉｉｉ）を第１段階として行っても実施できる。
【０００８】
本発明に関して、「心臓神経伝達」という用語は、心臓におけるアドレナリン作動神経の正常な機能に関与する全ての過程を含む。本発明に関して対象とする特定の過程は、ノルエピネフリン（ＮＥ）の合成、貯蔵、放出、再取込み、及び代謝である。
【０００９】
ＮＥは、能動輸送系によって血流からニューロン内に取込まれるアミノ酸、チロシンから合成される（合成ルートについては図１を参照）。一旦ニューロン内に取込まれると、チロシンの芳香環は酵素、チロシンヒドロキシラーゼによってヒドロキシル化され、ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）を形成する。次いで、ＤＯＰＡが芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼの作用を受け、ドーパミン（ＤＡ）を形成する。ＤＡはシナプス小胞内に取込まれ、ドーパミンβヒドロキシラーゼが介在するβヒドロキシル化によってＮＥに変換される。ＮＥは、使用のために必要となるまでシナプス小胞内に貯蔵される。
【００１０】
健常組織中では、運動、恐怖、不安等の一定の刺激に応答してアドレナリン作動神経が刺激され、シナプス小胞からシナプス内にＮＥを放出する。放出されたＮＥは、特定の細胞型上に存在する受容体に応じて器官を興奮させるか、又は抑制するように作用する、即ち、α−１及びβ−１は興奮を起こし、α−２及びβ−２は抑制を起こす。
【００１１】
シナプス及び受容体に展開した後、ＮＥは、エネルギー依存性ナトリウム依存性ｕｐｔａｋｅ−１系によって、主としてニューロン内に再び取込まれる。ニューロン内に再び取込まれると、ＮＥは、シナプス小胞内に再度取込まれるか、又はモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）により代謝されてジヒドロキシフェニルグリコール（ＤＨＰＧ）となり、それは血流中に放出される。
【００１２】
ＮＥのニューロン外取込み、エネルギー依存性のいわゆる「ｕｐｔａｋｅ−２」も起こり得る。この取込み機構は、相対的に多量のＮＥで支配的となる。非ニューロン細胞内に再び取込まれると、ＮＥの代謝は、ＭＡＯ経路並びにカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）を介して起こり、後者は、血流中に放出されることになる親油性代謝物質、ノルメタネフリン（ＮＭＮ）を形成するＮＥの代謝を担っている。ＮＥの生化学に関する総説については、Ｅｉｓｅｎｈｏｆｅｒ等（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２００１ ２ ｐｐ２９７−３１１中の総説）を参照されたい。
【００１３】
本発明における「アドレナリン作動性造影剤」という用語は、アドレナリン作動神経を造影できる造影成分で標識した医薬品を意味する。通常、かかる医薬品は、被験者における心臓神経伝達の過程、特にＮＥの合成、貯蔵、放出、再取込み、及び代謝に関わる過程と相互作用し、それにより被験者における心臓神経伝達の検査が可能となる。本発明の適当なアドレナリン作動性造影剤には、神経伝達物質アナログ、例えばフルオロドーパミン（Ｆ−ＤＯＰＡ）、偽神経伝達物質、例えばエフェドリン（ＥＰＩ）、ヒドロキシエフィドリン（ＨＥＤ）、ｍｅｔａ−ヨードベンジルグアニジン（ｍＩＢＧ）及びｍｅｔａ−フルオロベンジルグアニジン（ｍＦＢＧ）、βアドレナリン受容体のアゴニスト、例えば４−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−ベンズイミダゾール−１（ＣＧＰ）、カラゾロール及びフルオロカラゾロール、並びにムスカリン様受容体アンタゴニスト、例えばメチルキヌクリジニルベンジレート（ＭＱＮＢ）の標識形が挙げられる。本発明に関する「標識形」という用語は、造影成分で標識した形態を意味する。
【００１４】
「造影成分」は、アドレナリン作動性造影剤のインビボでの被験者への投与の後で、検出を可能とするもので、
（ｉ）放射性金属イオン、
（ｉｉ）常磁性金属イオン、
（ｉｉｉ）γ放出放射性ハロゲン、
（ｉｖ）陽電子放出放射性非金属、
（ｖ）過分極ＮＭＲ活性核、
（ｖｉ）インビボ光学造影に適当なレポーター、
（ｖｉｉ）血管内検出に適当なβ放射体
から選択される。
【００１５】
造影成分は、人体の外部から、或いは、血管内の放射線検出器若しくは内視鏡等の光学検出器のように、インビボ使用に合わせて設計した検出器、又は手術中の使用に合わせて設計した放射線検出器の使用を介して検出してもよい。好ましい造影成分は、インビボでの投与後に非侵襲的に外部から検出できるものである。最も好ましい造影成分は、放射性、特にγ放出放射性ハロゲン及び陽子放出放射性非金属、特にＳＰＥＣＴ又はＰＥＴを用いる造影に適当なものである。
【００１６】
造影成分が放射性金属イオン、即ち放射性金属の場合、適当な放射性金属は、６４Ｃｕ、４８Ｖ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、９４ｍＴｃ、６８Ｇａ等の陽子放射体、又は９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、６７Ｇａ等のγ放射体であってもよい。好ましい放射性金属は、９９ｍＴｃ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ及び１１１Ｉｎである。最も好ましい放射性金属はγ放射体、特に９９ｍＴｃである。
【００１７】
造影成分が常磁性金属イオンの場合、かかる適当な金属イオンには、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）又はＤｙ（ＩＩＩ）が挙げられる。好ましい常磁性金属イオンは、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）及びＦｅ（ＩＩＩ）であり、Ｇｄ（ＩＩＩ）が特に好ましい。
【００１８】
造影成分がγ放出放射性ハロゲンの場合、放射性ハロゲンは、１２３Ｉ、１３１Ｉ、又は７７Ｂｒから適当に選択される。好ましいγ放出放射性ハロゲンは１２３Ｉである。
【００１９】
造影成分が陽子放出放射性非金属の場合、かかる適当な陽子放射体には、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、又は１２４Ｉ等が挙げられる。好ましい陽子放出放射性非金属は、１１Ｃ、１３Ｎ、及び１８Ｆ、特に１１Ｃ及び１８Ｆ、特に１８Ｆである。
【００２０】
造影成分が過分極ＮＭＲ活性核の場合、かかるＮＭＲ活性核は、ゼロ以外の核スピンを有し、１３Ｃ、１５Ｎ、１９Ｆ、２９Ｓｉ、及び３１Ｐを含む。この中で、１３Ｃが好ましい。「過分極」という用語は、平衡分極を超えるＮＭＲ活性核の分極度の増強を意味する。１３Ｃの天然存在率（１２Ｃに対して）は約１％であり、適当な１３Ｃ標識化合物は、約５％以上、好ましくは約５０％以上、最も好ましくは約９０％以上に適切に濃縮された後、過分極される。
【００２１】
造影成分がインビボ光学造影に適当なレポーターの場合、レポーターは、光学造影操作で直接的又は間接的に検出できる任意の成分である。レポーターは、光散乱物質（例えば、着色若しくは非着色粒子）、吸光物質又は発光物質であってもよい。より好ましくは、レポーターは、発色団や蛍光化合物等の色素である。該色素は、紫外光から近赤外光の波長を有する電磁スペクトル中の光と相互作用する任意の色素であってもよい。最も好ましくは、レポーターは蛍光特性を有する。
【００２２】
好ましい発色団及び蛍光団の有機レポーターには、広範囲に非局在化した電子系を有する基、例えばシアニン、メロシアニン、インドシアニン、フタロシアニン、ナフタロシアニン、トリフェニルメチン、ポルフィリン、ピリリウム色素、チアピリルプ色素、スクアリリウム色素、クロコニウム色素、アズレニウム色素、インドアニリン、ベンゾフェノキサジニウム色素、ベンゾチアフェノチアジニウム色素、アントラキノン、ナフトキノン、インダスレン、フタロイルアクリドン、トリスフェノキノン、アゾ色素、分子内及び分子間電荷移動型の色素及び色素錯体、トロポン、テトラジン、ビス（ジチオレン）錯体、ビス（ベンゼンジチオレート）錯体、ヨードアニリン色素、ビス（Ｓ，Ｏ−ジチオレン）錯体が挙げられる。緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）及び異なる吸光／発光特性を有するＧＦＰ修飾体等の蛍光タンパク質も有用である。ある種の希土類金属（例えば、ユーロピウム、サマリウム、テルビウム又はジスプロシウム）の錯体は、蛍光ナノ結晶（量子ドット）の場合のように一定の状況において使用される。
【００２３】
使用し得る発色団の具体例には、フルオレセイン、スルホローダミン１０１（Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ）、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミン１９、インドシアニングリーン、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、Ｍａｒｉｎａ Ｂｌｕｅ、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ ５１４、テトラメチルローダミン、及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４３０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５５５、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６６０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７００、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７５０が挙げられる。
【００２４】
特に好ましいものは、可視乃至近赤外域４００ｎｍ〜３μｍ、特に６００〜１３００ｎｍに吸収極大を有する色素である。
【００２５】
光学造影のモダリティ及び測定技術には、特に限定されないが、発光造影、内視鏡、蛍光内視鏡、光コヒーレンス断層撮影、透過造影、時間分割透過造影、共焦点造影、非線形顕微鏡、光音響造影、音響光学型イメージング、分光法、反射分光法、干渉分光法、コヒーレンス干渉分光法、光散乱断層撮影及び蛍光式光散乱断層撮影（連続波時間領域・周波数領域方式）、並びに光散乱、吸光、偏光、発光、蛍光寿命、量子収率及び消光の測定が挙げられる。
【００２６】
造影成分が血管内検出に適当なβ放射体である場合、かかる適当なβ放射体には、放射性金属として６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、９０Ｙ、１５３Ｓｍ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、又は１９２Ｉｒ、並びに非金属として３２Ｐ、３３Ｐ、３８Ｓ、３８Ｃｌ、３９Ｃｌ、８２Ｂｒ及び８３Ｂｒが挙げられる。
【００２７】
本発明の好ましい造影成分は、人体の外部から検出できるものであり、γ放出放射性ハロゲン及び陽電子放出放射性非金属が特に好ましい。
【００２８】
造影成分がヨウ素等の放射性ハロゲンである場合、アドレナリン作動性造影剤の前駆体は、ヨウ化又は臭化（放射性ヨウ素との交換ができる）アリール等の非放射性ハロゲン原子、活性化アリール環（例えば、フェノール基）、有機金属前駆体化合物（例えば、トリアルキルスズ又はトリアルキルシリル）、或いはトリアゼン等の有機前駆体を含むように選択される。放射性ハロゲン（１２３Ｉ及び１８Ｆを含む）の導入法は、Ｂｏｌｔｏｎ（２００２ Ｊ Ｌａｂ Ｃｏｍｐ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，４５ ｐｐ．４８５−５２８）により記載されている。放射性ハロゲン、特にヨウ素が結合できる適当なアリール基の例は、下記に示す。
【００２９】
【化１】
両者共、芳香環上に放射性ヨウ素を容易に置換させることのできる置換基を含有している。放射性ヨウ素を含んだ代替置換基は、放射性ハロゲン置換、例えば下式を介する直接ヨウ素化により合成できる。
【００３０】
【化２】
造影成分がヨウ素の放射性同位体である場合、放射性ヨウ素原子は、直接的共有結合を介して、ベンゼン環等の芳香環又はビニル基へ結合するのが好ましい。その理由は、飽和脂肪族系に結合するヨウ素原子は、インビボでの代謝、したがって放射性ヨウ素の消失を受け易いことが知られているからである。
【００３１】
造影成分がフッ素の放射性同位体（例えば１８Ｆ）を含む場合、放射性フッ素原子は、臭化アルキル、アルキルメシレート、アルキルトシレート等の良好な脱離基を有する適当な前駆体と１８Ｆフッ化物との反応を用いる直接標識化を介して実行してもよい。また１８Ｆは、１８Ｆ（ＣＨ２）３ＯＭｓ（Ｍｓはメシレートである）等のアルキル化剤によるアミン前駆体のＮ−アルキル化により、Ｎ−（ＣＨ２）３１８Ｆを形成すること、或いは、１８Ｆ（ＣＨ２）３ＯＭｓ又は１８Ｆ（ＣＨ２）３Ｂｒによるヒドロキシル基のＯ−アルキル化によっても、導入することができる。アリール系については、アリールジアゾニウム塩から窒素を１８Ｆフッ化物で置換することが、アリール１８Ｆ誘導体への良いルートである。１８Ｆ標識誘導体へのルートに関する記載については、Ｂｏｌｔｏｎ（２００２ Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，４５ ｐｐ．４８５−５２８）を参照されたい。
【００３２】
本発明の好ましいアドレナリン作動性造影剤は、１８Ｆフルオロドーパミン、１１Ｃ−ＨＥＤ、１１Ｃ−ＥＰＩ、１２３Ｉ−ｍＩＢＧ、１３１Ｉ−ｍＩＢＧ、１８Ｆ−ｍＦＢＧ、１８Ｆ−ｐＦＢＧ、１８Ｆ−ＦＩＢＧ、１１Ｃ−ＣＧＰ、１１Ｃカラゾロール、１８Ｆフルオロカラゾロール及び１１Ｃ−ＭＱＮＢである。本発明の最も好ましい造影剤は、１２３Ｉ−ｍＩＢＧ及び１８Ｆ−ｍＦＢＧであり、１２３Ｉ−ｍＩＢＧが特に好ましい。かかる好ましい造影剤に関する更なる詳細は以下の段落に示してあり、それらの構造の幾つかは図２に例示している。
【００３３】
１８Ｆフルオロドーパミンの合成は、Ｌアミノ酸脱炭酸酵素を用いた１８ＦフルオロＤＯＰＡの酵素的脱炭酸（Ｌｕｘｅｎ ｅｔ ａｌ １９９０ Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄ Ａｐｐｌ Ｉｎｓｔｒｕｍ．４１ ｐｐ ２７５−８１）、或いはドーパミンの直接フッ素化（Ｃｈｉｒａｋａｌ ｅｔ ａｌ Ｎｕｃ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ １９９６ ２３ ｐｐ ４１−５）によって都合よく実施できる。１８Ｆフルオロドーパミンは、ドーパミンと同様にＮＥ合成に関与するので、その過程の評価に使用できる。それは交感神経末端内に取込まれ、シナプス小胞中に輸送され、そこで１８ＦフルオロＮＥに変換され、貯蔵される。ＮＥと同様に、１８ＦフルオロＮＥは、交感神経刺激時に交感神経末端から放出される。１８Ｆフルオロドーパミンは、神経支配が関わる多様な心臓疾患において、心臓の自律神経支配の評価に使用できる。
【００３４】
１１Ｃ−ＥＰＩ及び１１Ｃ−ＨＥＤは、Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙ等（１９９３ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２０ ｐｐ ９３９−４４）及びＲｏｓｅｎｓｐｉｒｅ等（１９９０ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ３１ ｐｐ １３２８−３４）に概説された方法でそれぞれ合成できる。１１Ｃ−ＥＰＩ及び１１Ｃ−ＨＥＤは、ｕｐｔａｋｅ−１系を介してニューロン内に輸送され、ＮＥと同様にシナプス小胞中に貯蔵されるので、ＮＥの取込み及び貯蔵機構を検査するために使用できる。１１Ｃ−ＨＥＤと異なり１１Ｃ−ＥＰＩは、ＮＥと同じ経路によって代謝されるので、これらの経路に対するトレーサーとしても作用できる。１１Ｃ−ＨＥＤによって、糖尿病やうっ血性心疾患において、また心臓移植後に神経支配の変化の画像が得られる。
【００３５】
放射性ヨウ素化ｍＩＢＧは、Ｋｌｉｎｅ等（１９８１ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２２ ｐｐ １２９−３２）に記載の方法に従って合成できる。無担体放射性ヨウ素化ｍＩＢＧの合成法も、例えばＳａｍｎｉｃｋ等（１９９９ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｃｏｍｍ．２０ ｐｐ ５３７−４５）に記載されている。１３１Ｉ形、１２３Ｉ形のｍＩＢＧが共に臨床に使用されてきたが、診断画像には１２３Ｉ−ｍＩＢＧが好ましい。ｍＩＢＧは、交感神経に選択的に作用する強力なニューロン遮断剤である偽神経伝達物質、グアネチジンのアナログである。ｍＩＢＧのニューロン内取込みは、造影に通常使用される用量では主にｕｐｔａｋｅ−１機構を介するが、もっと高濃度ではｕｐｔａｋｅ−２機構が主となる。心筋症患者では、ｍＩＢＧの取込量の減少及び流出量の増加は、交感神経の機能不全、臨床的重度及び予後の程度と相関関係がある。ｍＩＢＧの低取込量、左心室駆出分画率（ＬＶＥＦ）及びＮＥ循環濃度の減少は、拡張型心筋症の患者における致死性の独立予測因子である。放出量の増加及び再取込量の減少が等しく重要である、重度がより低い心筋症と比較して、進行心筋症の交感神経機能不全では、ＮＥ再取込量の減少が顕著な役割を演じることが実証された。ｍＩＢＧの取込量は、対照と比較して、ＣＨＦ患者ではＮＥの取込量及び貯蔵量が変化するために減少し、その取込量は非常に不均一であり、流出量が増加する。
【００３６】
１８Ｆ−ｍＦＢＧ、１８Ｆ−ｐＦＢＧ及び１８Ｆ−ｍＩＢＧは、ｍＩＢＧのフッ素化アナログである。１８Ｆ−ｍＦＢＧ及び１８Ｆ−ｐＦＢＧは、各々３−及び４−ニトロベンゾニトリル上でのニトロのフッ素交換を始まりとして合成できる（Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ １９９４ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２１ ｐｐ９７−１０３）。１８Ｆ−ｍＩＢＧは、Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎ等（１９９４ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．３７ ｐｐ３６５５−６２）記載の方法によって、トリフルオロメタンスルホン酸４−シアノ−２−ヨード−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアニリニウムから出発して調製できる。これらの１８Ｆ薬剤は全て、前の段落に記載したｍＩＢＧに類似の取込みを示す、ＰＥＴ造影剤として作用する。
【００３７】
１１Ｃ−ＣＧＰの合成は、Ｂｒａｄｙ等（１９９１ Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄ Ａｐｐｌ Ｉｎｓｔｒｕｍ．［Ａ］．４２ ｐｐ６２１−８）に記載されている。このアドレナリン作動性造影剤は、高親和力で結合する非選択的なβアドレナリン受容体アンタゴニストである。１１Ｃ−ＣＧＰの一使用例は、特発性心筋症患者の左心室βアドレナリン受容体部位の総数のインビボ変化をＰＥＴ画像により検査することである。受容体部位の定量検査は、数学モデルの使用と共に実施することもできる（Ｓｃｈａｆｅｒｓ ｅｔ ａｌ １９９８ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃ Ｍｅｄ．２５ ｐｐ ４３５−４１）。
【００３８】
カラゾロールは、受容体サブタイプに相対的に非特異的な高親和性のβアドレナリン受容体アンタゴニストである。この化合物の対掌体２種の１１Ｃによる標識は、必要な標識用前駆体の合成を含めて、Ｂｅｒｒｉｄｇｅ等（１９９２ Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄ Ａｐｐｌ Ｉｎｓｔｒｕｍ Ｂ．１９ ｐｐ ５６３−９）に記載されている。カラゾロールの１８Ｆによる標識は、Ｅｌｓｉｎｇａ等（１９９６ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２３ ｐｐ １５９−６７）に記載されている。１１Ｃ又は１８Ｆで標識されたカラゾロールは、ＰＥＴによるβ受容体の推定のために使用できる。そのＲ異性体は目標器官中に蓄積せず、カラゾロールのインビボ結合が立体選択的であることを示している。
【００３９】
ＭＱＮＢは、ヨウ化１１Ｃ−メチルによるキヌクリジニルベンジレートのメチル化により、１１Ｃで標識される（Ｌｅ Ｇｕｌｕｄｅｃ ｅｔ ａｌ １９９７ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９６ ｐｐ ３４１６−２２）。ＭＱＮＢは、ムスカリン性受容体の特異的な親水性アンタゴニストであり、１１Ｃ標識形は、心筋ムスカリン性受容体の密度及び親和性定数をＰＥＴ画像によって評価するために使用できる。ムスカリン性受容体は副交感神経系の一部であり、それを刺激すると、アドレナリン作動神経からのＮＥ放出が抑制される。うっ血性心疾患は、βアゴニストによる刺激に対する適応と思われる、心筋ムスカリン性受容体の上方調節と関係している。
【００４０】
７６Ｂｒ−ｍｅｔａ−ブロモベンジルグアニジン（７６Ｂｒ−ｍＢＢＧ）は、Ｌｏｃ’ｈ等により報告されたＣｕ＋補助ハロゲン交換反応（１９９４ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２１（１）ｐｐ４９−５５）を用いて、ヨウ素化アナログ（ｍＩＢＧ）及び７６Ｂｒ−ＮＨ４から合成できる。７６Ｂｒ−ｍＢＢＧは、６０〜６５％の放射化学収率、２０ＭＢｑ／ｎｍｏｌの比活性で生成した。同じ報告書中のラットにおける予備結果から、７６Ｂｒ−ｍＢＢＧは、心臓カテコールアミン再取込障害のＰＥＴによる検査に役立ち得ることが示唆される。
【００４１】
１８Ｆ−ＦＩＢＧは、Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎ等（１９９７ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．３８（２）ｐｐ３３０−４）により、トリフルオロメタンスルホン酸４−シアノ−２−ヨード−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアニリニウムから出発し、全合成時間１３０分、５％の崩壊補正放射化学収率、４段階で合成された。その比活性は１５００Ｃｉ／ｍｍｏｌを超えていた。ｉｎ ｖｉｔｒｏの結合試験によれば、ＳＫ−Ｎ−ＳＨヒト神経芽細胞腫細胞に対する１８Ｆ−ＦＩＢＧの結合率％は、３−ｌｏｇ活性範囲を超えて一定を保ち、無担体１３１Ｉ−ｍＩＢＧと同様であることが示された。１８Ｆ−ＦＩＢＧの特異的で高い取込みは、マウスの心臓及び副腎でも認められた。１８Ｆ−ＦＩＢＧのｉｎ ｖｉｔｒｏ及びインビボ特性から、この化合物は、ｍＩＢＧの有用な陽電子放出アナログとなり得ることが示唆される。
【００４２】
１８Ｆ標識２β−カルボメトキシ−３β−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロエチル）ノルトロパン（１８Ｆ−ＦＥＣＮＴ）は、最近開発されたドーパミン輸送リガンドであり、パーキンソン病及びコカイン耽溺の患者に潜在的な用途を有している。１８Ｆ−ＦＥＣＮＴは、Ｄｅｔｅｒｄｉｎｇ等（２００１ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．４２（２）ｐｐ３７６−８１）により、２段階反応系列で合成された。１−１８Ｆ−フルオロ−２−トシルオキシエタンをジメチルホルムアミド中１３５０℃、４５分、２β−カルボメトキシ−３β−（４−クロロフェニル）ノルトロパンでアルキル化することにより、１８Ｆ−ＦＥＣＮＴが得られ、これを半分取逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、前駆体２β−カルボメトキシ−３β−（４−クロロフェニル）ノルトロパンを含まず、比活性が５６ＭＢｑ／ｎｍｏｌ（１．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の生成物を得た。
【００４３】
本発明に規定する「アドレナリン作用阻害剤」は、心臓神経伝達の過程と相互作用する医薬品である。したがって、ＮＥの合成、貯蔵、放出、再取込み及び代謝に関わる過程と相互作用するアドレナリン作用阻害剤は、本発明に関しては特に興味深い。本発明の適当なアドレナリン作用阻害剤には、三環系抗うつ薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、交感神経様作用薬及びコカインが挙げられる（Ｓｏｌａｎｋｉ ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｃｏｍｍ．１９９２ １３ ｐｐ５１３−２１）。好ましくは、アドレナリン作用阻害剤は、アドレナリン作動性造影剤と同じ心臓神経伝達過程と相互作用をする。
【００４４】
三環系抗うつ薬は、ｕｐｔａｋｅ−１機構と相互作用することが知られており、この機構は相当数のアドレナリン作動性造影剤にとって主要な取込機構である。本発明の方法に使用できる三環系抗うつ薬の例には、デシプラミン、アミトリプタリン、イミプラミン、ドキセピン、ロキサピン、ノルトリプチリン及びトリミプラミンが挙げられる。本発明の好ましい三環系抗うつ薬は、デシプラミン、アミトリプタリン及びイミプラミンである。β遮断薬のラベタロール、交感神経様作用薬のエフェドリン、及びコカインもｕｐｔａｋｅ−１機構を抑制し、したがって本発明の方法に使用するのに適当であるが、かかる方法におけるコカインの臨床使用は、実際には検討し得ないと思われる。
【００４５】
様々な交感神経様作用薬は、ＮＥを貯蔵するシナプス小胞の含有物を消失させることにより、作用することが知られている。同様に、シナプス小胞中に貯蔵されることが知られている任意のアドレナリン作動性造影剤も、これらの作用薬の作用により放出されるであろう。本発明の方法に使用するのに適当な交感神経様作用薬の例には、ドブタミン、フェニルプロプラノールアミン、フェニルエフィドリン及びメタラミノールが挙げられる。本発明の好ましい交感神経様作用薬は、ドブタミンである。β遮断薬のラベタロールも、シナプス小胞の含有物を消失させることが知られている。
【００４６】
ある種のカルシウムチャンネル遮断薬は、アドレナリン作動性造影剤の取込みを低下させることが示された。本発明の方法に使用するのに適当なカルシウムチャンネル遮断薬の例には、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン及びベラパミルが挙げられる。本発明の好ましいカルシウムチャンネル遮断薬は、ジルチアゼム、ニフェジピン及びベラパミルである。
【００４７】
アドレナリン作用阻害剤の投与は、本法の画像の１つを得ることと共に実施される。アドレナリン作用阻害剤の投与ルートは、適切に経口、非経口のいずれでもよい。その投与の時機も変動してもよく、アドレナリン作動性造影剤の投与の前、最中又は後に適切に実施してもよい。しかし主として、アドレナリン作用阻害剤の投与により、それがアドレナリン作動性造影剤と競合するが、該造影剤の取込みを妨害せず、それにより造影剤を取込む機構に「ストレス」を掛けるべきである。得られる２つの画像間の差異に反映されるこのストレスの効果は、測定中の心臓神経伝達の特定状況が被験者において正常に機能しているか否かに掛かろう。心臓神経伝達が正常に機能している場合、アドレナリン作動性造影剤だけで得た画像（「安静時」画像）と比較して、アドレナリン作動性造影剤の取込みは、ストレス時画像中で有意に変化しないであろう。取込機構が、安静時画像において最大能力で働いているか、又は潜在する病態生理のためにその効率が低下した場合は、ストレス時画像中でアドレナリン作動性造影剤の取込量減少が認められ、安静時画像中には見えない欠陥を示す。
【００４８】
心臓神経障害は、原発性及び続発性の心臓神経障害に大別できる。原発性心臓神経障害は、自律神経障害、心臓移植、並びに特発性心室頻拍及び細動と関連付けることができる。続発性心臓神経障害は、拡張型心筋症、冠動脈疾患、肥大型心筋症、催不整脈性右室心筋症、糖尿病、高血圧、及び薬物性心毒性と関連付けることができる。Ｃａｒｒｉｏ（２００１ Ｊ Ｎｕｃ Ｍｅｄ．４２ ｐｐ １０６２−７６）が記載しているように、アドレナリン作動性造影剤を用いて、かかる状態全ての病態生理の評価を行うことができる。安静時対ストレス時におけるある種の取込みパターンは、被験者における心臓神経伝達の特定状態を反映しており、症候性又は非症候性心不全に付随する心臓神経障害の患者における、心力不全及び／又は生命に関わる不整脈の発生に関する重症度分類のために、予後数値を提供できる。
【００４９】
第２の態様において、本発明は、ヒト被験者における心臓神経伝達を検査する方法であって、
（ｉ）非治療用量のアドレナリン作用阻害剤の被験者への投与、
（ｉｉ）インビボ造影に適した量のアドレナリン作動性造影剤の被験者への投与、及び
（ｉｉｉ）被験者のインビボ造影
を含んでなる方法に関する。
【００５０】
この方法を用いて、非治療用量のアドレナリン作用阻害剤の投与と共に、単一画像が得られる。本発明に関する「非治療用量」という用語は、治療効果が生じない程に十分低いが、アドレナリン作動性造影剤と競合するには十分なアドレナリン作用阻害剤の特定の用量を意味すると解される。この用量は、使用する特定のアドレナリン作用阻害剤に依存することになろうが、例えば、三環系抗うつ薬、アミトリプタリン及びデシプラミンの好ましい用量は１０〜５０ｍｇ、最も好ましくは２５ｍｇと思われる。好ましい実施形態では、アドレナリン作用阻害剤は単回用量として投与される。生成する画像は、健常被験者とすれば予想される事項に関して、例えば正常データのあるデータベースとの比較によって評価し、それにより被験者における心臓神経伝達の状態に関する情報を引き出すことができる。
【００５１】
心臓神経伝達の検査は、被験者における心臓神経障害の状態を調べる手段として使用するのが好ましい。好ましいアドレナリン作動性造影剤及びアドレナリン作用阻害剤は、本発明の第１の実施形態について記載した通りである。
【００５２】
本発明の第３の態様は、ヒト被験者におけるアドレナリン作用性神経支配組織の領域の生存性を判定する方法であって、
（ｉ）アドレナリン作動性造影剤を用いる被験者のインビボ造影の実施、
（ｉｉ）アドレナリン作用阻害剤の被験者への投与、
（ｉｉｉ）段階（ｉ）の繰返し、及び
（ｉｖ）段階（ｉ）及び（ｉｉｉ）で得られる画像の比較
を含んでなる方法である。アドレナリン作用性神経支配組織は好ましくは心筋であり、該方法は、被験者における心臓神経障害の状態を調べるために使用するのが好ましい。好ましいアドレナリン作動性造影剤及びアドレナリン作用阻害剤は、本発明の第１の実施形態について記載した通りである。
【００５３】
本発明の第４の態様は、ヒト被験者のある組織の交感神経支配域を造影する方法であって、
（ｉ）アドレナリン作動性造影剤によるインビボ造影、
（ｉｉ）アドレナリン作用阻害剤の投与、
（ｉｉｉ）段階（ｉ）の繰返し、及び
（ｉｖ）段階（ｉ）及び（ｉｉｉ）で得られる画像の比較
を含んでなる方法である。この方法の好ましい組織は心筋であり、該方法は、被験者における心臓神経障害の状態を調べるために使用するのが好ましい。好ましいアドレナリン作動性造影剤及びアドレナリン作用阻害剤は、本発明の第１の実施形態について記載した通りである。
【００５４】
本発明の第５の態様は、ヒト被験者に予め投与したアドレナリン作動性造影剤から得られるシグナルデータを用いた外部画像装置の操作方法であって、当該方法をアドレナリン作用阻害剤の被験者への予備的投与の前後に実施し、次いで得られたシグナルデータを比較する方法である。
【００５５】
本発明において、「外部画像装置」という用語は、投与後のアドレナリン作動性造影剤の被験者における相対的分布を、被験者の外部から測定するのに適した任意の装置を意味すると解される。本発明の適当な外部画像装置には、造影成分がγ放射体であるγ線カメラ、造影成分が陽電子放射体であるＰＥＴカメラ、及び造影成分が常磁性金属イオン又は過分極ＮＭＲ活性核であるＭＲＩスキャナーが挙げられる。
【００５６】
本発明の第６の態様は、アドレナリン作用阻害剤の投与前後に実施し、得られた画像を比較することからなるヒト被験者の交感神経支配域のインビボ造影のための医薬品の製造におけるアドレナリン作動性造影剤の使用である。
【００５７】
本発明の第７の態様は、本発明の方法に使用するためのキットであって、
（ｉ）アドレナリン作用阻害剤、及び
（ｉｉ）インビボ造影段階の実施に適した形態のアドレナリン作動性造影剤、又はその前駆体
を含むキットである。
【００５８】
アドレナリン作動性造影剤の「前駆体」は、造影成分で標識することにより、アドレナリン作動性造影剤を生成することのできる化合物である。該造影成分が非金属放射性同位体、即ちγ放出放射性ハロゲン又は陽電子放出放射性非金属を含む場合、かかる前駆体は、所望の非金属放射性同位体の都合良い化学形態との化学反応を、最小限の段階数（理想的には１段階）で目立った精製（理想的には更なる精製が不要）を必要とせずに行うことにより、所望の放射性生成物を得ることができるように設計した非放射性物質を適切に含んでいる。かかる前駆体は、良好な化学純度で都合良く得ることができ、本発明のキットの一部として無菌形態で場合により供給できる。
【００５９】
かかるキットは、例えば血流中への直接注射を介する、ヒトへの投与に適した無菌製品を提供するように設計される。適当なキットは、アドレナリン作用阻害剤及びアドレナリン作動性造影剤の前駆体を含んだ各容器（例えば、セプタム封止バイアル）を含む。
【００６０】
該キットは、放射線防護剤、抗菌性防腐剤、ｐＨ調節剤、充填剤等の追加成分を場合により更に含んでもよい。
【００６１】
「放射線防護剤」という用語は、高度反応性ラジカル、例えば、水の放射線分解で生じる含酸素ラジカルを捕捉することによって、酸化還元過程等の分解反応を抑制する化合物を意味する。本発明の放射線防護剤は、アスコルビン酸、パラアミノ安息香酸（即ち、４−アミノ安息香酸）、ゲンチジン酸（即ち、２，５−ジヒドロキシ安息香酸）、及びした生体適合性陽イオンとのそれらの塩から適切に選択される。
【００６２】
「抗菌性防腐剤」という用語は、細菌、酵母、カビ等の潜在的に有害な微生物の増殖を阻害する薬剤を意味する。抗菌性防腐剤は、用量に応じて幾つかの殺細菌性も示してもよい。本発明の抗菌性防腐剤の主たる役目は、再構成後の医薬組成物、即ち放射性診断製品自体においてかかる任意の微生物の増殖を阻害することである。しかし、抗菌性防腐剤は、再構成前の本発明キットの１種又は複数の成分において潜在的に有害な微生物の増殖を阻害するためにも、場合により使用してもよい。適当な抗菌性防腐剤には、パラベン類、即ちメチル、エチル、プロピル若しくはブチルパラベン、又はそれらの混合物、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールが挙げられる。好ましい抗菌性防腐剤はパラベン類である。
【００６３】
「ｐＨ調節剤」という用語は、再構成されたキットのｐＨが、ヒトへの投与にとって許容限界内（約ｐＨ４．０〜１０．５）になることを保証するのに有用な化合物、又は化合物の混合物を意味する。適当なかかるｐＨ調節剤には、トリシン、リン酸塩、ＴＲＩＳ［即ち、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］等の薬学的に許容できる緩衝液、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、それらの混合物等の薬学的に許容できる塩基が挙げられる。リガンド複合体を酸塩形態で用いる場合、ｐＨ調節剤を場合により別のバイアル又は容器に入れることによって、キットの使用者が多段階操作の一部としてｐＨを調節できるようにしてもよい。
【００６４】
「充填剤」という用語は、製造及び凍結乾燥中に物質の取扱いを容易にできる、薬学的に許容できる膨張性薬剤を意味する。適当な充填剤には、塩化ナトリウム等の無機塩、及びショ糖、麦芽糖、マンニトール、トレハロース等の水溶性の糖又は糖アルコールが挙げられる。
【実施例】
【００６５】
実施例の簡単な説明
本発明を以下の非制限的実施例によって例示する。
【００６６】
実施例１は、アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧであり、アドレナリン作用阻害剤がアミトリプタリンである本発明の一方法について説明する。１２３Ｉ−ｍＩＢＧの取込量の減少は、造影した患者の半数について得られたストレス時画像において認められた。
【００６７】
ストレス時画像における取込量の減少は、心筋のある領域の部分的除神経の結果であると仮定している。アドレナリン作動性造影剤の取込機構は、安静時画像に対して最大能力で働いており、そのためアドレナリン作用阻害剤の存在下では押さえ込まれ、アドレナリン作動性造影剤の取込みがかなり減少する場合がある。したがって、この方法は、比較的穏やかな形態の心臓アドレナリン作動性除神経の検出を可能とし、１２３Ｉ−ｍＩＢＧ造影の感度及び特異性がより高い方法となる潜在性を有することができる。次いで、これにより、症候性又は非症候性心不全の患者における、心力不全及び生命に関わる不整脈の発生の可能性による危険度の予後判定がより良好にできよう。
【００６８】
実施例２は、アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧであり、アドレナリン作用阻害剤がデシプラミンである本発明の一方法について説明する。実施例１の方法について認めたように、この方法も、１２３Ｉ−ｍＩＢＧ単独による造影に加えて追加の診断情報を提供すると予想される。
【００６９】
実施例１：アミトリプタリンを用いるｍＩＢＧ造影
運動障害があり、年齢が６６〜７５歳の患者４人を本試験のために選択した。神経学的検査により、本態性振戦とパーキンソン病との鑑別診断が生じた。試験前には、ｍＩＢＧの取込みを妨害することが知られている何らかの医薬品を服用していた患者はいなかった。全患者において、１２３Ｉ−ｍＩＢＧのスキャンを２回行い、その内の１回は、１２３Ｉ−ｍＩＢＧ投与の１時間前に単回経口用量２５ｍｇのアミトリプタリンを投与した後に行った。造影処方は、以下の段落に記載するように両方のスキャンに対して実施した。
【００７０】
患者は、１２３Ｉ−ｍＩＢＧの注射３０分前に過塩素酸カリウム２００〜５００ｍｇで処置された。用量３７０ＭＢｑの１２３Ｉ−ｍＩＢＧを静脈内カテーテルを介して安静時に投与した。胸郭の前部平面画像を、仰臥位の患者に１２３Ｉ−ｍＩＢＧ注射をしてから１５分後及び４時間後に得た。ガンマカメラ（ＧＥ Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）は、低エネルギー平行孔の汎用コリメータ、及び１２３Ｉを使用する場合は１５９ＫｅＶで２０％のエネルギーウィンドウを装備していた。
【００７１】
ＳＰＥＣＴは、６４×６４のマトリックス中３°〜６°の角度間隔で１８０°の軌道上、４５°右前方斜め方向の投射から始め、４５°左後方斜め方向の投射に終えることにより得た、各回３０〜６０秒の投射３２回の収集で行った。
【００７２】
試験は、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈフィルター補正逆投影法を用いて再構築した。ＳＰＥＣＴ試験から３つの断層画像、即ち垂直長軸スライス、短軸スライス及び水平長軸スライスを得た。頂端から基底までの短軸スライスから目玉極性マップを作製することにより、心筋におけるトレーサーの相対分布を示した。再構築は、減衰及び散乱の補正をせずに行った。
【００７３】
心筋１２３Ｉ−ｍＩＢＧ活性の定量に用いるパラメーターは、心臓対縦隔比（ＨＭＲ）及び心臓洗い出し速度（ＷＲ）であった。ＨＭＲは、心臓対象領域（ＲＯＩ）の平均ピクセル数値を縦隔ＲＯＩの平均ピクセル数値で割った値である。ＷＲは、４時間での心筋数値から１５分での心筋数値を引いた値を１５分での心筋数値で割った後、１００倍して計算する。１０％のＷＲを正常と考える。
【００７４】
試験で得た代表的画像を図３及び４に例示する。
【００７５】
実施例２：デシプラミンを用いるｍＩＢＧ造影
虚血性又は非虚血性心筋症の診断を受けた年齢任意の患者２０人が試験に含まれ、非症候性年齢対応の同数の対照が対応している。虚血性心筋症患者は、冠動脈バイパス移植又は血管形成術により、心筋灌流のできる限りの増大で既に介入を受けていた。全被験者は、各主治医から心不全及び他の併発疾患に対する標準的で最大限の医療を受け続ける。
【００７６】
試験の開始前に、全ての薬物療法を見直し、デシプラミン及び１２３Ｉ−ｍＩＢＧの取込みとの潜在的な薬物相互作用を特定する。解釈に混乱を起こし、患者の臨床プロファイルを悪化させずに中断できる薬物は、中断する。しかし、かかる措置が不可能であれば（ジゴキシン、ラベタロール、ＡＣＥ阻害剤）、投与中の薬物を考慮しながら結果を解釈する。試験は２日間の造影処方を含む。
【００７７】
デシプラミン塩酸塩は、静脈内注入により患者及び健常対照に投与する。投与するデシプラミンの累積用量は、０．２５〜０．５ｍｇ／ｋｇであり、注入は１５〜２０分続ける。
【００７８】
デシプラミン投与の３０分後、デシプラミン注入の後に３７０ＭＢｑの１２３Ｉ−ｍＩＢＧを各患者に投与し、１２３Ｉ−ｍＩＢＧの投与後１５〜３０分及び４時間で画像を得る。実施例１と同様に、ＷＲも計算する。
【００７９】
２４時間後、３７０ＭＢｑの１２３Ｉ−ｍＩＢＧを再投与し、同じ一組の画像を繰り返す。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】ＮＥ合成の生理学的ルートを示す図である。
【図２】本発明の幾つかのアドレナリン作動性造影剤の化学構造を示す図である。
【図３】実施例１で試験した被験者中の２名を表わす、アミトリプタリンの投与（Ａ）及び非投与（Ｂ）で生成した１２３Ｉ−ｍＩＢＧ画像を示す図である。１２３Ｉ−ｍＩＢＧの前にアミトリプタリンを投与したとき、１２３Ｉ−ｍＩＢＧの心筋取込みの顕著な減少を認めた。
【図４】実施例１で試験した被験者中の他の２名を表わす、アミトリプタリンの投与（Ａ）及び非投与（Ｂ）で生成した１２３Ｉ−ｍＩＢＧ画像を示す図である。アミトリプタリン投与後の１２３Ｉ−ｍＩＢＧの心筋取込みに顕著な差はなかった。
【００８１】
アミトリプタリン投与の「ストレス」に対する被験者間の反応差は、心臓神経伝達機能の程度が異なることを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験者の心臓神経伝達を検査する方法であって、
（ｉ）インビボ造影に適した量のアドレナリン作動性造影剤の被験者への投与、
（ｉｉ）アドレナリン作動性造影剤を用いた被験者のインビボ造影、
（ｉｉｉ）アドレナリン作用阻害剤の被験者への投与、
（ｉｖ）段階（ｉ）及び（ｉｉ）の繰返し、及び
（ｖ）（ｉｉ）及び（ｉｖ）で得た画像の比較
を含んでなる方法。
【請求項２】
前記心臓神経伝達の検査が、ヒト被験者の心臓神経障害の状態を調べるために行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）自律神経障害、
（ｉｉ）心臓移植、又は
（ｉｉｉ）特発性心室頻拍及び細動
に関連した原発性心臓神経障害である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）拡張型心筋症、
（ｉｉ）冠動脈疾患、
（ｉｉｉ）肥大型心筋症、
（ｉｖ）催不整脈性右室心筋症、
（ｖ）糖尿病、
（ｖｉ）高血圧、又は
（ｖｉｉ）薬物性心毒性
に関連した続発性心臓神経障害である、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記アドレナリン作用阻害剤が、
（ｉ）三環系抗うつ薬、
（ｉｉ）β遮断薬、
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬、
（ｉｖ）交感神経様作用薬、及び
（ｖ）コカイン
から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記アドレナリン作用阻害剤が、デシプラミン、アミトリプタリン及びイミプラミンから選択される三環系抗うつ薬である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記アドレナリン作用阻害剤がアミトリプタリンである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記アドレナリン作動性造影剤が、ｍＩＢＧ、ｍＦＢＧ、ヒドロキシエフェドリン、エフェドリン、フルオロドーパミン、ＣＧＰ、カラゾロール及びＭＱＮＢの標識形態から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記アドレナリン作動性造影剤が放射性ヨウ素化ｍＩＢＧである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記インビボ造影が、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴで実施される外部造影である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記外部造影がＳＰＥＣＴで実施される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ヒト被験者における心臓神経伝達を検査する方法であって、
（ｉ）非治療用量のアドレナリン作用阻害剤の被験者への投与、
（ｉｉ）インビボ造影に適した量のアドレナリン作動性造影剤の被験者への投与、及び
（ｉｉｉ）被験者のインビボ造影
を含んでなる方法。
【請求項１４】
前記心臓神経伝達の検査が、ヒト被験者の心臓神経障害の状態を調べるために行われる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）自律神経障害、
（ｉｉ）心臓移植、又は
（ｉｉｉ）特発性心室頻拍及び細動
に関連した原発性心臓神経障害である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）拡張型心筋症、
（ｉｉ）冠動脈疾患、
（ｉｉｉ）肥大型心筋症、
（ｉｖ）催不整脈性右室心筋症、
（ｖ）糖尿病、
（ｖｉ）高血圧、又は
（ｖｉｉ）薬物性心毒性
に関連した続発性心臓神経障害である、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
前記アドレナリン作用阻害剤が、
（ｉ）三環系抗うつ薬、
（ｉｉ）β遮断薬、
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬、
（ｉｖ）交感神経様作用薬、及び
（ｖ）コカイン
から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
前記アドレナリン作用阻害剤が、デシプラミン、アミトリプタリン及びイミプラミンから選択される三環系抗うつ薬である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記アドレナリン作用阻害剤がアミトリプタリンであり、非治療用量が１０〜５０ｍｇである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記アドレナリン作動性造影剤が、ｍＩＢＧ、ｍＦＢＧ、ヒドロキシエフェドリン、エフェドリン、フルオロドーパミン、ＣＧＰ、カラゾロール及びＭＱＮＢの標識形態から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
前記アドレナリン作動性造影剤が放射性ヨウ素化ｍＩＢＧである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記インビボ造影が、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴで実施される外部造影である、請求項１３記載の方法。
【請求項２４】
前記外部造影がＳＰＥＣＴで実施される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ヒト被験者におけるアドレナリン作用性神経支配組織の領域の生存性を判定する方法であって、
（ｉ）アドレナリン作動性造影剤を用いる被験者のインビボ造影の実施、
（ｉｉ）アドレナリン作用阻害剤の被験者への投与、
（ｉｉｉ）段階（ｉ）の繰返し、及び
（ｉｖ）段階（ｉ）及び（ｉｉｉ）で得られる画像の比較
を含んでなる方法。
【請求項２６】
前記アドレナリン作用性神経支配組織が心筋である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記アドレナリン作用性神経支配組織の領域の生存性の判定が、被験者の心臓神経障害の状態を調べるために行われる、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）自律神経障害、
（ｉｉ）心臓移植、又は
（ｉｉｉ）特発性心室頻拍及び細動
に関連した原発性心臓神経障害である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）拡張型心筋症、
（ｉｉ）冠動脈疾患、
（ｉｉｉ）肥大型心筋症、
（ｉｖ）催不整脈性右室心筋症、
（ｖ）糖尿病、
（ｖｉ）高血圧、又は
（ｖｉｉ）薬物性心毒性
に関連した続発性心臓神経障害である、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
前記アドレナリン作用阻害剤が、
（ｉ）三環系抗うつ薬、
（ｉｉ）β遮断薬、
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬、
（ｉｖ）交感神経様作用薬、及び
（ｖ）コカイン
から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
前記アドレナリン作用阻害剤が、デシプラミン、アミトリプタリン及びイミプラミンから選択される三環系抗うつ薬である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記アドレナリン作用阻害剤がアミトリプタリンである、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記アドレナリン作動性造影剤が、ｍＩＢＧ、ｍＦＢＧ、ヒドロキシエフェドリン、エフェドリン、フルオロドーパミン、ＣＧＰ、カラゾロール及びＭＱＮＢの標識形態から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項３４】
前記アドレナリン作動性造影剤が放射性ヨウ素化ｍＩＢＧである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記インビボ造影が、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴで実施される外部造影である、請求項２５記載の方法。
【請求項３７】
前記外部造影がＳＰＥＣＴで実施される、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ヒト被験者のある組織の交感神経支配域を造影する方法であって、
（ｉ）アドレナリン作動性造影剤によるインビボ造影、
（ｉｉ）アドレナリン作用阻害剤の投与、
（ｉｉｉ）段階（ｉ）の繰返し、及び
（ｉｖ）段階（ｉ）及び（ｉｉｉ）で得られる画像の比較
を含んでなる方法。
【請求項３９】
組織が心筋である、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
交感神経支配域の造影が、被験者の心臓神経障害の状態を調べるために行われる、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）自律神経障害、
（ｉｉ）心臓移植、又は
（ｉｉｉ）特発性心室頻拍及び細動
に関連した原発性心臓神経障害である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）拡張型心筋症、
（ｉｉ）冠動脈疾患、
（ｉｉｉ）肥大型心筋症、
（ｉｖ）催不整脈性右室心筋症、
（ｖ）糖尿病、
（ｖｉ）高血圧、又は
（ｖｉｉ）薬物性心毒性
に関連した続発性心臓神経障害である、請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
前記アドレナリン作用阻害剤が、
（ｉ）三環系抗うつ薬、
（ｉｉ）β遮断薬、
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬、
（ｉｖ）交感神経様作用薬、及び
（ｖ）コカイン
から選択される、請求項３８記載の方法。
【請求項４４】
前記アドレナリン作用阻害剤が、デシプラミン、アミトリプタリン及びイミプラミンから選択される三環系抗うつ薬である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
前記アドレナリン作用阻害剤がアミトリプタリンである、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
前記アドレナリン作動性造影剤が、ｍＩＢＧ、ｍＦＢＧ、ヒドロキシエフェドリン、エフェドリン、フルオロドーパミン、ＣＧＰ、カラゾロール及びＭＱＮＢの標識形態から選択される、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記アドレナリン作動性造影剤が放射性ヨウ素化ｍＩＢＧである、請求項３８記載の方法。
【請求項４８】
前記アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧである、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
前記インビボ造影が、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴで実施される外部造影である、請求項３８記載の方法。
【請求項５０】
前記外部造影がＳＰＥＣＴで実施される、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
ヒト被験者に予め投与したアドレナリン作動性造影剤から得られるシグナルデータを用いた外部画像装置の操作方法であって、当該方法をアドレナリン作用阻害剤の被験者への予備的投与の前後に実施し、次いで得られたシグナルデータを比較する方法。
【請求項５２】
前記アドレナリン作用阻害剤が、
（ｉ）三環系抗うつ薬、
（ｉｉ）β遮断薬、
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬、
（ｉｖ）交感神経様作用薬、及び
（ｖ）コカイン
から選択される、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
前記アドレナリン作用阻害剤が、デシプラミン、アミトリプタリン及びイミプラミンから選択される三環系抗うつ薬である、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
前記アドレナリン作用阻害剤がアミトリプタリンである、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
前記アドレナリン作動性造影剤が、ｍＩＢＧ、ｍＦＢＧ、ヒドロキシエフェドリン、エフェドリン、フルオロドーパミン、ＣＧＰ、カラゾロール及びＭＱＮＢの標識形態から選択される、請求項５１記載の方法。
【請求項５６】
前記アドレナリン作動性造影剤が放射性ヨウ素化ｍＩＢＧである、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧである、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
外部画像装置がＳＰＥＣＴ又はＰＥＴ装置である、請求項５１記載の方法。
【請求項５９】
外部画像装置がＳＰＥＣＴ装置である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
アドレナリン作用阻害剤の投与前後に実施し、得られた画像を比較することからなるヒト被験者の交感神経支配域のインビボ造影のための医薬品の製造におけるアドレナリン作動性造影剤の使用。
【請求項６１】
前記交感神経支配が被験者の心筋にある、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記交感神経支配域の造影が、被験者の心臓神経障害の状態を調べるために行われる、請求項６０記載の使用。
【請求項６３】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）自律神経障害、
（ｉｉ）心臓移植、又は
（ｉｉｉ）特発性心室頻拍及び細動
に関連した原発性心臓神経障害である、請求項６２記載の使用。
【請求項６４】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）拡張型心筋症、
（ｉｉ）冠動脈疾患、
（ｉｉｉ）肥大型心筋症、
（ｉｖ）催不整脈性右室心筋症、
（ｖ）糖尿病、
（ｖｉ）高血圧、又は
（ｖｉｉ）薬物性心毒性
に関連した続発性心臓神経障害である、請求項６２記載の使用。
【請求項６５】
前記アドレナリン作用阻害剤が、
（ｉ）三環系抗うつ薬、
（ｉｉ）β遮断薬、
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬、
（ｉｖ）交感神経様作用薬、及び
（ｖ）コカイン
から選択される、請求項６０記載の使用。
【請求項６６】
前記アドレナリン作用阻害剤が、デシプラミン、アミトリプタリン及びイミプラミンから選択される三環系抗うつ薬である、請求項６５記載の使用。
【請求項６７】
前記アドレナリン作用阻害剤がアミトリプタリンである、請求項６６記載の使用。
【請求項６８】
前記アドレナリン作動性造影剤が、ｍＩＢＧ、ｍＦＢＧ、ヒドロキシエフェドリン、エフェドリン、フルオロドーパミン、ＣＧＰ、カラゾロール及びＭＱＮＢの標識形態から選択される、請求項６０記載の使用。
【請求項６９】
前記アドレナリン作動性造影剤が放射性ヨウ素化ｍＩＢＧである、請求項６８記載の使用。
【請求項７０】
前記アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧである、請求項６９記載の使用。
【請求項７１】
前記インビボ造影が、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴで実施される外部造影である、請求項６０記載の使用。
【請求項７２】
前記外部造影がＳＰＥＣＴで実施される、請求項７１記載の使用。
【請求項７３】
請求項１記載の方法に使用するためのキットであって、
（ｉ）アドレナリン作用阻害剤、及び
（ｉｉ）インビボ造影段階の実施に適した形態のアドレナリン作動性造影剤、又はその前駆体
を含むキット。
【請求項７４】
前記アドレナリン作用阻害剤が、
（ｉ）三環系抗うつ薬、
（ｉｉ）β遮断薬、
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬、
（ｉｖ）交感神経様作用薬、及び
（ｖ）コカイン
から選択される、請求項７３記載のキット。
【請求項７５】
前記アドレナリン作用阻害剤が、デシプラミン、アミトリプタリン及びイミプラミンから選択される三環系抗うつ薬である、請求項７４記載のキット。
【請求項７６】
前記アドレナリン作用阻害剤がアミトリプタリンである、請求項７５記載のキット。
【請求項７７】
前記アドレナリン作動性造影剤が、ｍＩＢＧ、ｍＦＢＧ、ヒドロキシエフェドリン、エフェドリン、フルオロドーパミン、ＣＧＰ、カラゾロール及びＭＱＮＢの標識形態から選択される、請求項７３記載のキット。
【請求項７８】
前記アドレナリン作動性造影剤が放射性ヨウ素化ｍＩＢＧである、請求項７７記載のキット。
【請求項７９】
前記アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧである、請求項７８記載のキット。
【請求項１】
ヒト被験者の心臓神経伝達を検査する方法であって、
（ｉ）インビボ造影に適した量のアドレナリン作動性造影剤の被験者への投与、
（ｉｉ）アドレナリン作動性造影剤を用いた被験者のインビボ造影、
（ｉｉｉ）アドレナリン作用阻害剤の被験者への投与、
（ｉｖ）段階（ｉ）及び（ｉｉ）の繰返し、及び
（ｖ）（ｉｉ）及び（ｉｖ）で得た画像の比較
を含んでなる方法。
【請求項２】
前記心臓神経伝達の検査が、ヒト被験者の心臓神経障害の状態を調べるために行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）自律神経障害、
（ｉｉ）心臓移植、又は
（ｉｉｉ）特発性心室頻拍及び細動
に関連した原発性心臓神経障害である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）拡張型心筋症、
（ｉｉ）冠動脈疾患、
（ｉｉｉ）肥大型心筋症、
（ｉｖ）催不整脈性右室心筋症、
（ｖ）糖尿病、
（ｖｉ）高血圧、又は
（ｖｉｉ）薬物性心毒性
に関連した続発性心臓神経障害である、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記アドレナリン作用阻害剤が、
（ｉ）三環系抗うつ薬、
（ｉｉ）β遮断薬、
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬、
（ｉｖ）交感神経様作用薬、及び
（ｖ）コカイン
から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記アドレナリン作用阻害剤が、デシプラミン、アミトリプタリン及びイミプラミンから選択される三環系抗うつ薬である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記アドレナリン作用阻害剤がアミトリプタリンである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記アドレナリン作動性造影剤が、ｍＩＢＧ、ｍＦＢＧ、ヒドロキシエフェドリン、エフェドリン、フルオロドーパミン、ＣＧＰ、カラゾロール及びＭＱＮＢの標識形態から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記アドレナリン作動性造影剤が放射性ヨウ素化ｍＩＢＧである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記インビボ造影が、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴで実施される外部造影である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記外部造影がＳＰＥＣＴで実施される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ヒト被験者における心臓神経伝達を検査する方法であって、
（ｉ）非治療用量のアドレナリン作用阻害剤の被験者への投与、
（ｉｉ）インビボ造影に適した量のアドレナリン作動性造影剤の被験者への投与、及び
（ｉｉｉ）被験者のインビボ造影
を含んでなる方法。
【請求項１４】
前記心臓神経伝達の検査が、ヒト被験者の心臓神経障害の状態を調べるために行われる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）自律神経障害、
（ｉｉ）心臓移植、又は
（ｉｉｉ）特発性心室頻拍及び細動
に関連した原発性心臓神経障害である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）拡張型心筋症、
（ｉｉ）冠動脈疾患、
（ｉｉｉ）肥大型心筋症、
（ｉｖ）催不整脈性右室心筋症、
（ｖ）糖尿病、
（ｖｉ）高血圧、又は
（ｖｉｉ）薬物性心毒性
に関連した続発性心臓神経障害である、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
前記アドレナリン作用阻害剤が、
（ｉ）三環系抗うつ薬、
（ｉｉ）β遮断薬、
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬、
（ｉｖ）交感神経様作用薬、及び
（ｖ）コカイン
から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
前記アドレナリン作用阻害剤が、デシプラミン、アミトリプタリン及びイミプラミンから選択される三環系抗うつ薬である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記アドレナリン作用阻害剤がアミトリプタリンであり、非治療用量が１０〜５０ｍｇである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記アドレナリン作動性造影剤が、ｍＩＢＧ、ｍＦＢＧ、ヒドロキシエフェドリン、エフェドリン、フルオロドーパミン、ＣＧＰ、カラゾロール及びＭＱＮＢの標識形態から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
前記アドレナリン作動性造影剤が放射性ヨウ素化ｍＩＢＧである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記インビボ造影が、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴで実施される外部造影である、請求項１３記載の方法。
【請求項２４】
前記外部造影がＳＰＥＣＴで実施される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ヒト被験者におけるアドレナリン作用性神経支配組織の領域の生存性を判定する方法であって、
（ｉ）アドレナリン作動性造影剤を用いる被験者のインビボ造影の実施、
（ｉｉ）アドレナリン作用阻害剤の被験者への投与、
（ｉｉｉ）段階（ｉ）の繰返し、及び
（ｉｖ）段階（ｉ）及び（ｉｉｉ）で得られる画像の比較
を含んでなる方法。
【請求項２６】
前記アドレナリン作用性神経支配組織が心筋である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記アドレナリン作用性神経支配組織の領域の生存性の判定が、被験者の心臓神経障害の状態を調べるために行われる、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）自律神経障害、
（ｉｉ）心臓移植、又は
（ｉｉｉ）特発性心室頻拍及び細動
に関連した原発性心臓神経障害である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）拡張型心筋症、
（ｉｉ）冠動脈疾患、
（ｉｉｉ）肥大型心筋症、
（ｉｖ）催不整脈性右室心筋症、
（ｖ）糖尿病、
（ｖｉ）高血圧、又は
（ｖｉｉ）薬物性心毒性
に関連した続発性心臓神経障害である、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
前記アドレナリン作用阻害剤が、
（ｉ）三環系抗うつ薬、
（ｉｉ）β遮断薬、
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬、
（ｉｖ）交感神経様作用薬、及び
（ｖ）コカイン
から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
前記アドレナリン作用阻害剤が、デシプラミン、アミトリプタリン及びイミプラミンから選択される三環系抗うつ薬である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記アドレナリン作用阻害剤がアミトリプタリンである、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記アドレナリン作動性造影剤が、ｍＩＢＧ、ｍＦＢＧ、ヒドロキシエフェドリン、エフェドリン、フルオロドーパミン、ＣＧＰ、カラゾロール及びＭＱＮＢの標識形態から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項３４】
前記アドレナリン作動性造影剤が放射性ヨウ素化ｍＩＢＧである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記インビボ造影が、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴで実施される外部造影である、請求項２５記載の方法。
【請求項３７】
前記外部造影がＳＰＥＣＴで実施される、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ヒト被験者のある組織の交感神経支配域を造影する方法であって、
（ｉ）アドレナリン作動性造影剤によるインビボ造影、
（ｉｉ）アドレナリン作用阻害剤の投与、
（ｉｉｉ）段階（ｉ）の繰返し、及び
（ｉｖ）段階（ｉ）及び（ｉｉｉ）で得られる画像の比較
を含んでなる方法。
【請求項３９】
組織が心筋である、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
交感神経支配域の造影が、被験者の心臓神経障害の状態を調べるために行われる、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）自律神経障害、
（ｉｉ）心臓移植、又は
（ｉｉｉ）特発性心室頻拍及び細動
に関連した原発性心臓神経障害である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）拡張型心筋症、
（ｉｉ）冠動脈疾患、
（ｉｉｉ）肥大型心筋症、
（ｉｖ）催不整脈性右室心筋症、
（ｖ）糖尿病、
（ｖｉ）高血圧、又は
（ｖｉｉ）薬物性心毒性
に関連した続発性心臓神経障害である、請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
前記アドレナリン作用阻害剤が、
（ｉ）三環系抗うつ薬、
（ｉｉ）β遮断薬、
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬、
（ｉｖ）交感神経様作用薬、及び
（ｖ）コカイン
から選択される、請求項３８記載の方法。
【請求項４４】
前記アドレナリン作用阻害剤が、デシプラミン、アミトリプタリン及びイミプラミンから選択される三環系抗うつ薬である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
前記アドレナリン作用阻害剤がアミトリプタリンである、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
前記アドレナリン作動性造影剤が、ｍＩＢＧ、ｍＦＢＧ、ヒドロキシエフェドリン、エフェドリン、フルオロドーパミン、ＣＧＰ、カラゾロール及びＭＱＮＢの標識形態から選択される、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記アドレナリン作動性造影剤が放射性ヨウ素化ｍＩＢＧである、請求項３８記載の方法。
【請求項４８】
前記アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧである、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
前記インビボ造影が、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴで実施される外部造影である、請求項３８記載の方法。
【請求項５０】
前記外部造影がＳＰＥＣＴで実施される、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
ヒト被験者に予め投与したアドレナリン作動性造影剤から得られるシグナルデータを用いた外部画像装置の操作方法であって、当該方法をアドレナリン作用阻害剤の被験者への予備的投与の前後に実施し、次いで得られたシグナルデータを比較する方法。
【請求項５２】
前記アドレナリン作用阻害剤が、
（ｉ）三環系抗うつ薬、
（ｉｉ）β遮断薬、
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬、
（ｉｖ）交感神経様作用薬、及び
（ｖ）コカイン
から選択される、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
前記アドレナリン作用阻害剤が、デシプラミン、アミトリプタリン及びイミプラミンから選択される三環系抗うつ薬である、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
前記アドレナリン作用阻害剤がアミトリプタリンである、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
前記アドレナリン作動性造影剤が、ｍＩＢＧ、ｍＦＢＧ、ヒドロキシエフェドリン、エフェドリン、フルオロドーパミン、ＣＧＰ、カラゾロール及びＭＱＮＢの標識形態から選択される、請求項５１記載の方法。
【請求項５６】
前記アドレナリン作動性造影剤が放射性ヨウ素化ｍＩＢＧである、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧである、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
外部画像装置がＳＰＥＣＴ又はＰＥＴ装置である、請求項５１記載の方法。
【請求項５９】
外部画像装置がＳＰＥＣＴ装置である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
アドレナリン作用阻害剤の投与前後に実施し、得られた画像を比較することからなるヒト被験者の交感神経支配域のインビボ造影のための医薬品の製造におけるアドレナリン作動性造影剤の使用。
【請求項６１】
前記交感神経支配が被験者の心筋にある、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記交感神経支配域の造影が、被験者の心臓神経障害の状態を調べるために行われる、請求項６０記載の使用。
【請求項６３】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）自律神経障害、
（ｉｉ）心臓移植、又は
（ｉｉｉ）特発性心室頻拍及び細動
に関連した原発性心臓神経障害である、請求項６２記載の使用。
【請求項６４】
前記心臓神経障害が、
（ｉ）拡張型心筋症、
（ｉｉ）冠動脈疾患、
（ｉｉｉ）肥大型心筋症、
（ｉｖ）催不整脈性右室心筋症、
（ｖ）糖尿病、
（ｖｉ）高血圧、又は
（ｖｉｉ）薬物性心毒性
に関連した続発性心臓神経障害である、請求項６２記載の使用。
【請求項６５】
前記アドレナリン作用阻害剤が、
（ｉ）三環系抗うつ薬、
（ｉｉ）β遮断薬、
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬、
（ｉｖ）交感神経様作用薬、及び
（ｖ）コカイン
から選択される、請求項６０記載の使用。
【請求項６６】
前記アドレナリン作用阻害剤が、デシプラミン、アミトリプタリン及びイミプラミンから選択される三環系抗うつ薬である、請求項６５記載の使用。
【請求項６７】
前記アドレナリン作用阻害剤がアミトリプタリンである、請求項６６記載の使用。
【請求項６８】
前記アドレナリン作動性造影剤が、ｍＩＢＧ、ｍＦＢＧ、ヒドロキシエフェドリン、エフェドリン、フルオロドーパミン、ＣＧＰ、カラゾロール及びＭＱＮＢの標識形態から選択される、請求項６０記載の使用。
【請求項６９】
前記アドレナリン作動性造影剤が放射性ヨウ素化ｍＩＢＧである、請求項６８記載の使用。
【請求項７０】
前記アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧである、請求項６９記載の使用。
【請求項７１】
前記インビボ造影が、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴで実施される外部造影である、請求項６０記載の使用。
【請求項７２】
前記外部造影がＳＰＥＣＴで実施される、請求項７１記載の使用。
【請求項７３】
請求項１記載の方法に使用するためのキットであって、
（ｉ）アドレナリン作用阻害剤、及び
（ｉｉ）インビボ造影段階の実施に適した形態のアドレナリン作動性造影剤、又はその前駆体
を含むキット。
【請求項７４】
前記アドレナリン作用阻害剤が、
（ｉ）三環系抗うつ薬、
（ｉｉ）β遮断薬、
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬、
（ｉｖ）交感神経様作用薬、及び
（ｖ）コカイン
から選択される、請求項７３記載のキット。
【請求項７５】
前記アドレナリン作用阻害剤が、デシプラミン、アミトリプタリン及びイミプラミンから選択される三環系抗うつ薬である、請求項７４記載のキット。
【請求項７６】
前記アドレナリン作用阻害剤がアミトリプタリンである、請求項７５記載のキット。
【請求項７７】
前記アドレナリン作動性造影剤が、ｍＩＢＧ、ｍＦＢＧ、ヒドロキシエフェドリン、エフェドリン、フルオロドーパミン、ＣＧＰ、カラゾロール及びＭＱＮＢの標識形態から選択される、請求項７３記載のキット。
【請求項７８】
前記アドレナリン作動性造影剤が放射性ヨウ素化ｍＩＢＧである、請求項７７記載のキット。
【請求項７９】
前記アドレナリン作動性造影剤が１２３Ｉ−ｍＩＢＧである、請求項７８記載のキット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００７−５１７７７３（Ｐ２００７−５１７７７３Ａ）
【公表日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４２６４３（Ｐ２００６−５４２６４３）
【出願日】平成１６年１１月２９日（２００４．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３９８３２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５３６１５
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【出願人】（５００４３６０５３）メディ−フィジックス・インコーポレイテッド (18)
【出願人】（３０７００９７７９）
【出願人】（３０７００９７８０）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月２９日（２００４．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３９８３２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５３６１５
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【出願人】（５００４３６０５３）メディ−フィジックス・インコーポレイテッド (18)
【出願人】（３０７００９７７９）
【出願人】（３０７００９７８０）
【Ｆターム（参考）】
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