有機リン酸カルシウム前駆体及びリン酸カルシウム粉末、セラミックス構造体およびこれらの製造方法
【課題】リン酸カルシウムの合成において従来の錯体重合法では、前駆体製造時に重合剤や錯化剤をはじめとする有機化合物を多量に用いるため、前駆体は非常に安定な構造をとる。よって、当該前駆体を用いてリン酸カルシウムを合成する場合、前駆体を高温で熱分解しなければならない。また当該前駆体の焼成により得られる粉体は凝集しやすく、基板へのコーティング時に被覆するリン酸カルシウム膜は緻密とならない。また、有機溶媒を熱分解する際に排出する多量の二酸化炭素の環境への負荷も無視できない。
【解決手段】ホスホノ酸基およびカルボシキル基をもつリンを含むキレート化剤とカルシウムイオンを含むカルシウム化合物とをリンに対するカルシウムのモル比が1.50〜1.67となるように溶媒中で反応させることで有機リン酸カルシウム前駆体を製造する有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法を提供する。
【解決手段】ホスホノ酸基およびカルボシキル基をもつリンを含むキレート化剤とカルシウムイオンを含むカルシウム化合物とをリンに対するカルシウムのモル比が1.50〜1.67となるように溶媒中で反応させることで有機リン酸カルシウム前駆体を製造する有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、湿式法の一つである錯体重合法によるリン酸カルシウム製造方法であって、エチレングリコールのような重合剤やクエン酸のような錯化剤の有機化合物及び有機溶媒を用いない簡便な方法で、組成制御に優れた高純度のリン酸カルシウムを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
水酸アパタイト（HAp）やリン酸三カルシウム（TCP）などのリン酸カルシウムは、骨の無機主成分と組成が類似しており、生体親和性や生体内に埋入するとその周辺に新たに骨が形成されるという特徴を有している。そのため、医療材料、特に人工骨を始めとする硬組織用代替材料として広く研究され、臨床応用されている。
【０００３】
なお、新規材料の研究開発においては、材料の粒子サイズや形態の制御性などが材料設計時に重要なファクターとなり、当該硬組織用代替材料においても同様である。更に、生体材料においては、これらのファクターが粒子の比表面積などに影響を及ぼし、生体内での溶解性制御や生体への影響などの材料特性や生体機能性に影響を与える。よって、実用化に際しては、これらのファクターを制御可能な新規材料が望まれている。
【０００４】
HApやTCPの合成方法としては、従来より固相法と湿式法とがおもに用いられている。固相法とは、カルシウム塩類又はリン酸塩化合物を含む２種以上の粉末原料の固相反応を利用することで、リン酸カルシウムを製造する方法である。例えば、非特許文献１に開示されているように、炭酸カルシウム（CaCO3）とピロリン酸カルシウム（Ca2P2O7）を混合して、1100℃又は1180℃以上で焼成してβ型TCP及びα型TCPを製造する方法がある。当該方法によれば、組成制御に優れ、不純物を生成せず、高純度のリン酸カルシウムが得られる。
【０００５】
しかしながら、固相法によるリン酸カルシウムの製造は、その製造過程（原料の混合、焼成及び粉砕）において、混合・粉砕装置や高温炉などの高価な製造施設を必要とし、更に高温で長時間原料粉末を固相反応はさせる必要があることから高コストで、同時に労力も要する。また、高純度生成物を得るためには、焼成と粉砕を複数回繰り返し行う必要がある。さらに固相法ではこれらの粒子形態を制御することはできない。よって、実用化における工業的な大量生産および粒子形態制御には適さない。
【０００６】
これに対して、湿式法は大量生産と粒子形態制御は可能である。湿式法には、特許文献１のカルシウム塩とリン酸塩を水溶液中（水温30℃以下）で混合して得られた生成物（カルシウム欠損型アパタイト）を700℃以上で焼成してリン酸カルシウムを製造する方法や、特許文献２のカルシウム化合物の懸濁液中に反応温度が12℃〜15℃になるように温度制御しながらリン酸塩を滴下してTCPなどのリン酸カルシウムを製造する方法などがある。また、特許文献３及び４には、カルシウム及びリン酸塩を水中で反応させて生成した非晶質リン酸カルシウムにアルコールや脂肪酸アミンを添加して特定の結晶面を成長させたリン酸カルシウムの製造方法も開示されている。これらの湿式法は、低温でリン酸カルシウムが製造可能で、更に得られるリン酸カルシウム粒子の形態及びサイズ制御に優れている。
【０００７】
しかしながら、当該湿式法により製造する場合、その製造条件（原料のカルシウム／リン酸モル比、反応温度や反応溶液のpHなど）により得られる生成物の結晶相が変化する。また、HApを合成する場合には所望の化学量論組成を制御することが難しい。よって、目的とするリン酸カルシウムを純物質で得ることが困難で、副生成物を生成しやすいという問題がある。また、上記のスラリーを用いる製造方法の場合、得られるリン酸カルシウムの粒子内部に未反応の原料が残留してしまい、結果として最終生成物における物質相の不均一化が生じる。さらに、副生成物の存在は、生体材料の生体内挙動に影響を与えることから、医療材料の材料設計に大きな影響を及ぼす。よって、高純度のリン酸カルシウム粒子をこれらの方法で得るためには、その製造条件の厳密な制御及びそれを行う熟練した技術が必要となる。
【０００８】
また、湿式法としては上記以外にゾルゲル法がある。ゾルゲル法はリン源としてリン酸エステル系の有機リン酸化合物とカルシウム源としてカルシウムアルコキシド化合物とを、有機溶媒中で加水分解反応と重縮合反応によりリン酸カルシウム前駆物質を合成し、加熱処理してリン酸カルシウムを製造する方法である。当該方法により得られるゲルは液状であるため、基材へのリン酸カルシウムのコーティングが容易である。例えば、特許文献５には、カルシウム塩を有機溶媒に溶解し、リンを含むキレート剤を加えて撹拌後、加熱処理による有機溶媒の除去を行い。600℃〜1300℃焼成によるリン酸カルシウムの製造方法が開示されている。
【０００９】
また、このようなゲル法の一つに錯体重合法がある。当該方法は、カルシウムイオンを配位した錯体とリン酸エステル系の有機リン化合物とを加熱脱水縮合させてリン酸カルシウム前駆体ゲルを調製し、それを加熱処理してリン酸カルシウムを製造する。当該方法は、湿式法の中でも製造条件により粒子サイズや形態の制御が可能で、組成制御に優れ、低温で合成が可能である。例えば、特許文献６には、カルボキシル基をもつ有機酸とカルシウムイオンにより錯形成した酸組成物とカルボキシル基をもつリン組成物とを多価アルコール中で加熱することにより、リン酸カルシウム含有高分子ゲル体（リン酸カルシウム前駆体）を調製した後、これを加熱し、HApやTCPを得る方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開Ｈ０４−３２１５０７
【特許文献２】特開２００８−３０３１１５
【特許文献３】特開Ｈ０６−２０６７１３
【特許文献４】特開Ｈ１０−０４５４０５
【特許文献５】特開Ｈ０９−２５５４１８
【特許文献６】特開２００５−２３９４３７
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Daiwan Choi, Prashant N, Kumta, Materials Science and Engeering C27 (2007) 377.
【非特許文献２】齋藤宗輝、橋本和明、戸田善朝 Journal of Japan Society of Colour Material （色材） 70 (1997) 26
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、特許文献５のゾルゲル法、及び特許文献６の錯体重合法では、前駆体製造時に重合剤や錯化剤をはじめとする有機化合物を用いるため、生成される前駆体は安定な化合物や錯体となる。図３６に錯体重合法の反応模式図を示す。錯化剤としてクエン酸を用い、クエン酸と金属イオン（Ａ）はキレート反応する。また、重合剤としてエチレングリコールを用い、エチレングリコールのヒドロキシル基とクエン酸のカルボキシル基は脱水エステル反応する。そして当該脱水エステル反応が連鎖的に起こり、安定した錯体を維持したまま重合が進行する。よって、これにより得られた錯体重合体のネットワークは、エステル共有結合で構築されているため、非常に安定となる。
【００１３】
つまり、有機溶媒を用いた場合、前駆体は非常に安定な構造をとるため、当該前駆体を高温で熱分解しなければならない。また前駆体の焼成により得られた粉体は凝集しやすく、基板へのコーティング時に被覆するリン酸カルシウム膜は緻密とならない。また、有機溶媒を熱分解する際に排出する多量の二酸化炭素の環境への負荷も無視できない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
そこで本発明は、製造条件の高度な制御が不要であって、得られるリン酸カルシウム粒子の形態及びサイズ制御が可能で、組成制御に優れ、低温合成が可能な錯体重合法において、有機酸の錯化剤や重合剤をはじめとする有機化合物を使用せず、簡便な方法でリン酸カルシウム前駆体及びリン酸カルシウム粉末を製造する方法を提供する。具体的には以下の通りである。
【００１５】
（１）本発明は、ホスホノ酸基およびカルボシキル基をもつリンを含むキレート化剤とカルシウムイオンを含むカルシウム化合物とをリンに対するカルシウムのモル比が1.50〜1.67となるように溶媒中で反応させることで有機リン酸カルシウム前駆体を製造する有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法を提供する。
【００１６】
（２）本発明は、前記キレート化剤は、おもにホスホノブタントリカルボン酸のキレート化作用を有するホスホノ酸化合物である上記（１）に記載の有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法を提供する。
【００１７】
（３）本発明は、前記カルシウム化合物は、おもに硝酸カルシウム・四水和物である上記（１）又は（２）に記載の有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法を提供する。
【００１８】
（４）本発明は、前記溶媒は水系の溶媒である上記（１）から（３）いずれか一に記載の有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法を提供する。
【００１９】
（５）本発明は、上記（１）から（４）のいずれか一に記載の有機リン酸カルシウム前駆体を所定温度にて加熱することにより水酸アパタイト、α型およびβ型リン酸三カルシウムなどの三次元粒子構造を有するリン酸カルシウム粉末の製造方法を提供する。
【００２０】
（６）本発明は、上記（１）から（４）のいずれか一に記載の製造方法にて製造される有機リン酸カルシウム前駆体を提供する。
【００２１】
（７）本発明は、上記（５）記載のリン酸カルシウム粉末の製造方法にて製造されるリン酸カルシウム粉末を提供する。
【００２２】
（８）本発明は、上記（７）記載のリン酸カルシウム粉末を用いて製造されるセラミックス構造体を提供する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、簡便な方法で粒子の形態及びサイズ制御が可能で、組成制御に優れた有機リン酸カルシウム前駆体を製造できる。また、当該前駆体から特異的な三次元粒子構造を有するリン酸カルシウム粉末を製造できる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明のゲル化反応の模式図
【図２】リン酸カルシウム前駆体製造方法の処理フロー図
【図３】β型リン酸三カルシウムの結晶構造
【図４】金属イオン添加リン酸カルシウム前駆体製造方法の処理フロー図
【図５】ナトリウムイオン添加β-TCP前駆体のゲル化反応の模式図
【図６】マグネシウムβイオン添加β-TCP前駆体のゲル化反応の模式図
【図７】実施例１におけるβ-TCP前駆体のＸ線回折図
【図８】実施例１におけるβ-TCP前駆体のFT-IRスペクトル
【図９】実施例１におけるβ-TCP前駆体のNMRスペクトル
【図１０】実施例２におけるβ-TCP前駆体を焼成して得られた試料のX線回折図
【図１１】実施例２におけるβ-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFT-IRスペクトル
【図１２】実施例２におけるβ-TCP前駆体を焼成して得られた試料のTG-DTA曲線
【図１３】実施例２におけるβ-TCP前駆体を焼成して得られた試料の粒度分布
【図１４】実施例２におけるβ-TCP前駆体を焼成して得られた試料のメディアン径、最大粒子径、最小粒子径
【図１５】実施例２におけるβ-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFE-SEM像
【図１６】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体のＸ線回折図
【図１７】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体のFT-IRスペクトル
【図１８】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体のNMRスペクトル
【図１９】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のＸ線回折図
【図２０】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFT-IRスペクトル
【図２１】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のTG-DTA曲線
【図２２】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料の格子定数変化
【図２３】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料の粒度分布図
【図２４】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のメディアン径、最大粒子径、最小粒子径
【図２５Ａ】実施例３におけるナトリウムイオン2.0mol%添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFE-SEM像
【図２５Ｂ】実施例３におけるナトリウムイオン4.0mol%添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFE-SEM像
【図２５Ｃ】実施例３におけるナトリウムイオン6.0mol%添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFE-SEM像
【図２５Ｄ】実施例３におけるナトリウムイオン9.09mol%添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFE-SEM像
【図２６】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体のＸ線回折図
【図２７】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体のFT-IRスペクトル
【図２８】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体のNMRスペクトル
【図２９】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のＸ線回折図
【図３０】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFT-IRスペクトル
【図３１】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のTG-DTA曲線
【図３２】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料の格子定数変化
【図３３】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料の粒度分布図
【図３４】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のメディアン径、最大粒子径、最小粒子径
【図３５Ａ】実施例４におけるマグネシウムイオン4.0mol%添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFE-SEM像
【図３５Ｂ】実施例４におけるマグネシウムイオン9.09mol%添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFE-SEM像
【図３５Ｃ】実施例４におけるマグネシウムイオン13.64mol%添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFE-SEM像
【図３６】従来の錯体重合法の反応模式図
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本件発明の実施の形態について、添付図面を用いて説明する。なお、本件発明は、これら実施形態に何ら限定されるべきものではなく、その要旨を逸脱しない範囲において、種々なる態様で実施し得る。なお、実施形態１は請求項１乃至４、６などに関する。実施形態２は請求項５、７、８などに関する。実施形態３はその他の形態に関する。
<<実施形態１>>
<実施形態１：概要>
【００２６】
本実施形態の有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法は、ホスホノ酸基と、カルボキシル基を少なくとも3つ以上もつリンを含むキレート化剤と、カルシウムイオンを含むカルシウム化合物とを溶媒中で反応させて有機リン酸カルシウム前駆体を製造する。ここで、リンに対するカルシウムのモル比は1.50〜1.67である（Ca／P＝1.50〜1.67）。また、当該方法により得られるリン酸カルシウム前駆体に関する。
【００２７】
当該方法によれば、錯化剤や重合剤などの有機溶媒を使用せず、より簡便な方法でリン酸カルシウムを得られる。
<実施形態１：構成>
【００２８】
本実施形態の有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法は、リンを含むキレート化剤と、カルシウム化合物との錯体重合反応により、有機リン酸カルシウム前駆体を製造する方法である。より具体的には、リンを含むキレート化剤のカルボキシル基の脱水縮合反応と、リンを含むキレート化剤とカルシウムイオンのキレート化反応と、リンを含むキレート化剤のホスホン酸基とカルボキシル基の脱水縮合反応により有機リン酸カルシウム前駆体を形成する。
【００２９】
ここで、「有機リン酸カルシウム前駆体」とは、リンを含むキレート化剤とカルシウム化合物との錯体重合反応により得られる高分子をいう。溶媒を含むゲル状のものや、これを乾燥させたものなど、その形状は限定しない。また、下記実施形態３に詳述する、カルシウムイオン以外のキレートを形成する金属イオン源を錯体重合反応系に添加して得られる金属イオン固溶高分子も含まれる。換言すれば、加熱等の工程を経て有機リン酸カルシウム（性状は不問）を合成するものをいう。
【００３０】
「リンを含むキレート化剤」は、有機リン酸カルシウムのリン源として、ホスホノ酸基とカルボキシル基を有する。具体的には、ホスホノ酸基は1つ以上を有し、カルボキシル基は3つ以上を有する有機リン化合物を用いることができる。なかでも、ホスホノブタントリカルボン酸（PBTC）が望ましい。なぜならば、化合物中に含まれる炭化水素の含有量が少ない方が、ゲルを加熱した際に生成する二酸化炭素量を低減できるためである。
【００３１】
また、「カルシウム化合物」は、有機リン酸カルシウムのカルシウム源として用いられ、具体的には塩化カルシウム、硝酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、シュウ酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウムなどが該当する。なかでも硝酸カルシウム四水和物が望ましい。なぜなら、塩化カルシウムを用いた場合には、塩素を含んだアパタイトが生成し、硫酸カルシウムを用いた場合には石膏が生成するからであり、また、水に対して難溶性の酸化カルシウム、水酸化カルシウムなどのカルシウム塩は、キレート化せずに未反応物が生成するからである。
【００３２】
なお、リンに対するカルシウムのモル比（Ca／P）は、1.50〜1.67である。当該モル比1.50で製造した前駆体を下記実施形態２の方法で加熱焼成場合、リン酸三カルシウムがえられ、当該モル比1.67で製造した前駆体を下記実施形態２の方法で加熱焼成場合、水酸アパタイトが得られる。
【００３３】
図１に、前記「リンを含むキレート化剤」としてPBTCを、「カルシウム化合物」として硝酸カルシウム四水和物を用いた場合のゲル化反応の模式図を示す。モル比が「Ca／P＝1.50〜1.67」となるようにPBCTと硝酸カルシウム四水和物を溶媒中で所定の温度で反応させると、PBTCのホスホノ酸基とカルシウムイオンのキレート化反応と（０１０２）、PBTCのカルボキシル酸基とカルシウムイオンのキレート化反応と（０１０３）、これらのキレート化した溶液を加熱すると、PBTCのカルボキシル基同士の脱水縮合反応と（０１０１）、PBTCのホスホノ酸基とカルボキシル基の脱水縮合反応が起こる。つまり、当該反応系では、クエン酸などの錯化剤や、エチレングリコールなどの重合剤をはじめとする有機溶媒がなくとも、キレート反応とエステル反応が進行し、高分子ゲル化した有機リン酸カルシウム前駆体を形成する。
【００３４】
ここで、所定の加熱温度とは、略１００℃から１３０℃が好ましい。１００℃以上でPBTCのカルボキシル基同士やPBTCのホスホノ酸基とカルボキシル基等が脱水縮合反応するためである。
【００３５】
なお、使用する溶媒は、前記キレート反応及び脱水縮合反応を阻害するものでなければ特に限定しないが図１のように水系が望ましい。これは、前記錯体重合反応系において、加熱撹拌時に溶媒を除去することができるためである。かかる場合、従来のゾルゲル法や錯体重合法で得られるゲル前駆体の熱分解処理が不要で、得られた前駆体はそのままリン酸カルシウムに転化させる熱処理を行うことができる。また、有機溶媒の熱分解処理で排出される多量の二酸化炭素による環境への負荷も抑制できる。更には、水系の溶媒は有機溶媒よりも扱い易く、操作性に優れ、コストも抑えられる点でも有効である。
【００３６】
図２に本実施形態のリン酸カルシウム前駆体製造方法の処理フロー図を示す。ホスホノ酸基とカルボキシル基をもつリンを含むキレート化剤（０２０１）と、カルシウムイオンを含むカルシウム化合物（０２０２）を出発原料とし、溶媒中で所定温度、所定時間撹拌する（０２０３）。これを乾燥させて（０２０４）、リン酸カルシウム前駆体を得る。
<実施形態１：効果>
【００３７】
本実施形態によれば、非常に簡便な方法で組成制御に優れた高純度のリン酸カルシウムが得られるリン酸カルシウム前駆体を製造できる。また、本実施形態のリン酸カルシウム前駆体を用いれば、当該前駆体の熱分解処理が不要でリン酸カルシウムの製造プロセスが簡略化でき、かつ当該リン酸カルシウムを造粒や粉砕等の工程を経ることなく直接医療材料として使用できる。
<<実施形態２>>
<実施形態２：概要>
【００３８】
本実施形態のリン酸カルシウム粉末の製造方法は、前記実施形態１に記載の方法で製造されたリン酸カルシウム前駆体を所定温度で加熱して、三次元粒子構造を有する水酸アパタイト、α型及びβ型リン酸三カルシウムなどのリン酸カルシウム粉末を製造する方法である。また、リン酸カルシウム粉末を製造する方法により得られるリン酸カルシウム粉末、及び当該リン酸カルシウム粉末を用いて製造されるセラミックス構造体に関する。
【００３９】
当該方法によれば、従来に報告のない特異的な三次元構造を有するリン酸カルシウム粉末の製造が可能である。
<実施形態２：構成>
【００４０】
本実施形態のリン酸カルシウム粉末の製造方法は、前記実施形態１に記載の方法で製造されたリン酸カルシウム前駆体を所定温度で焼成して、三次元粒子構造を有する水酸アパタイト、α型及びβ型リン酸三カルシウムなどのリン酸カルシウム粉末を製造する方法である。前記実施形態１においてリンを含むキレート化剤とカルシウム化合物のモル比Ca／Pが1.50の場合は、α型又はβ型のリン酸三カルシウム粉末が製造され、当該モル比Ca／Pが1.67の場合は、水酸アパタイトが製造される。「所定温度」とは、略６００℃から１０００℃である。より具体的な焼成は、大気雰囲気下、昇温速度が３℃／minで、６００℃から１０００℃で1?５時間加熱するのが望ましい。
【００４１】
リン酸カルシウム前駆体を６００℃で焼成した場合、α型のリン酸三カルシウムが生成され、８００℃以上で単相のβ型のリン酸三カルシウムが生成される。そして、焼成温度の上昇にともない結晶性も上昇し、また８００℃以上では図１５（ｅ）、（ｆ）に示すような粒子同士が三次元方向に連なった三次元粒子構造を有するβ型リン酸三カルシウム粉末が得られる。このような三次元構造を有するリン酸カルシウムについては、これまでに報告がなく、当該三次元構造の特徴を利用した骨修復用をはじめとする医療材料の多硬質リン酸カルシウムセラミックスの製造への応用が期待できる。
【００４２】
また、リン酸カルシウム粉末を用いて製造される「セラミックス構造体」において、その製造方法は既存の方法を用いればよい。なお、「セラミックス構造体」の形状は粉体、顆粒体、多孔体、膜、緻密体など限定しない。
<実施形態２：効果>
【００４３】
本実施形態によれば、非常に簡便な方法で組成制御に優れた高純度で、かつ特異的な三次元粒子構造を有するリン酸カルシウム粉末が得られる。また、当該リン酸カルシウム粉末を用いて特異的な三次元粒子構造を有するセラミックス構造体が得られる。
<<実施形態３>>
<実施形態３：概要>
【００４４】
本実施形態は、本発明の他の形態について説明する。
【００４５】
本実施形態は、上記実施形態１及び２を基本とし、リン酸カルシウム前駆体製造時において、ナトリウムやマグネシウムなどの骨生成に関連する金属イオンを固溶させることを特徴とする。つまり、ホスホノ酸基およびカルボシキル基をもつリンを含むキレート化剤とカルシウムイオンを含むカルシウム化合物と金属化合物とを溶媒中で反応させることで金属イオン固溶有機リン酸カルシウム前駆体を製造する金属イオン固溶有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法であって、リンに対するカルシウム及び金属イオンのモル比{（Ca＋Ｍ）／P}が1.50〜1.67である金属イオン固溶有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法について説明する。また、当該前駆体を所定温度にて加熱することにより水酸アパタイト、α型およびβ型リン酸三カルシウムなどの三次元粒子構造を有する金属イオン固溶リン酸カルシウム粉末の製造方法について説明する。これにより得られるリン酸カルシウムは、骨生成促進効果を有する。
<実施形態３：リン酸カルシウムへの金属固溶>
【００４６】
β型リン酸三カルシウム（β-TCP）は、その結晶構造中のカルシウムサイト及びリン酸サイトが金属イオンで置換固溶するという特徴を有している。そして当該特徴を利用して、金属イオンを置換固溶したβ-TCPが広く研究されている。例えば、特開２００４−１７５７６０には薬理作用を有する亜鉛イオンをカルシウムサイトに置換固溶した、薬理作用効果を有する亜鉛含有リン酸三カルシウムからなる生体用セラミックスが開示されている。また特開２００８−２１４１１１には骨形成促進効果を有するケイ酸をリン酸サイトに置換固溶した、骨形成促進効果を有するケイ酸含有リン酸三カルシウムからなる生体用セラミックスが開示されている。更に、本発明者らによって、バナジン酸イオン（VO43-）を置換固溶したバナジン酸イオン含有リン酸三カルシウムが発明されている（特願２００９−１１５８５０）。バナジン酸イオンを置換固溶させることにより、機械的強度に優れたリン酸三カルシウムからなる生体用セラミックスが得られ、人工骨や人工歯根など、非常に高い負荷がかかり摩擦や磨耗が起こり易い組織の代替材料としての利用が可能となる。
【００４７】
そこで、本発明者らは、前記実施形態１及び２に記載の方法の別の実施形態として、金属イオンを置換固溶させたリン酸三カルシウムの前駆体、及び当該リン酸三カルシウム前駆体からを用いて製造されるリン酸三カルシウム粉末や、当該粉末を用いて製造されるセラミックス構造体の製造を検討した。
【００４８】
なお、図３（ａ）にａ軸及びｂ軸に平行な面におけるβ-TCPの結晶構造を示す。CaとPO4四面体からなる、結晶学的に独立なＡ（０３０１ａ）とＢ（０３０２ａ）の２本のカラムがｃ軸に平行に存在している。菱面体晶系に属し、格子定数は六方格子設定で、ａ＝１.０４３９nm、ｃ＝３.７３７５nmである。図３（ｂ）にＡカラムとＢカラムのそれぞれのｃ軸方向の結晶構造を示す。ＡカラムはP(1)O4−Ca(4)−Ca(5)−P(1)O4−空孔−Ca(5)の繰り返しであり、ｃ軸上に存在する。またＢカラムは、P(3)O4−Ca(1)−Ca(2)−Ca(3)−P(2)O4−P(3)O4−Ca(1)−Ca(2)−Ca(3)−P(2)O4の繰り返しであり、このカラムの３つのCaサイトはｃ軸上にのらず、折れ線を形成する。
【００４９】
また、一価の金属イオン（MI）、二価の金属イオン（MII）、三価の金属イオン（MIII）の固溶形態は次の通りである。つまり、一価金属イオンの場合、Ca(4)サイトおよび空孔に2MI＝Ca2+イオン+□(□：空孔)の形で固溶し、その固溶限界は9.09mol%である。二価金属イオンの場合には、Ca(4)サイトとCa(5)サイトに3MII+□＝3Ca2++□の形で固溶し、その固溶限界は13.64mol%である。三価金属イオンの場合にはCa(5)サイトに2MIII+2□＝3Ca2+イオン+□の形で固溶し、その固溶限界は9.09mol%である。
<実施形態３：構成>
【００５０】
図４に本実施形態の金属イオン固溶リン酸カルシウム前駆体の製造方法の処理フロー図を示す。ホスホノ酸基とカルボキシル基をもつリンを含むキレート化剤（０４０１）と、カルシウムイオンを含むカルシウム化合物（０４０２）と、金属化合物（０４０３）を出発原料とし、溶媒中で所定温度、所定時間撹拌する（０４０４）。これを乾燥させて（０４０５）、金属固溶リン酸カルシウム前駆体を得る。用いるキレート化剤、カルシウムイオン、溶媒は前記実施形態１に準ずる。なお、出発原料のモル比は、金属イオンが一価の場合（MI）、（Ca＋2 MI）／P＝1.50〜1.67であり、金属イオンが二価の場合（MII）、（Ca＋MII）／P＝1.50〜1.67である。また、反応温度、反応時間についても前記実施形態１に準ずる。
【００５１】
なお、図５にナトリウムイオン（Na＋）固溶β-TCP前駆体のゲル化反応模式図を示す。実施形態１及び図１と同様に、PBTCのカルボキシル基同士の脱水縮合反応と（０５０１）、PBTCのホスホノ酸基とカルシウムイオンのキレート化反応と（０５０２）、PBTCのカルボキシル酸基とナトリウムイオンのキレート化反応と（０５０３）、PBTCのホスホノ酸基とカルボキシル基の脱水縮合反応およびPBTCのカルボキシル基同士の脱水縮合反応が起こり、更にはナトリウムイオンとPBTCのホスホン酸基とのキレート化反応（０５０４）も起こる。なお、詳細は下記実施例３に記載する。
【００５２】
また、図６にマグネシウムイオン（Mg＋）固溶β-TCP前駆体のゲル化反応模式図を示す。実施形態１及び図１と同様に、PBTCのカルボキシル基同士の脱水縮合反応と（０６０１）、PBTCのホスホノ酸基とカルシウムイオンのキレート化反応と（０６０２）、PBTCのカルボキシル酸基とマグネシウムイオンのキレート化反応と（０６０３）、PBTCのホスホノ酸基とカルボキシル基の脱水縮合反応およびPBTCのカルボキシル基同士の脱水縮合反応が起こり、更にはマグネシウムイオンとPBTCのホスホン酸基とのキレート化反応（０６０４）も起こる。
【００５３】
また、これらの金属イオン固溶リン酸カルシウムを用いて、前記実施形態２の方法に基き金属イオンリン酸カルシウム粉末を製造する。これにより得られる粉末も特異的な三次元粒子構造を有する。
<実施形態３：効果>
【００５４】
本実施形態によれば、非常に簡便な方法で組成制御に優れた高純度の金属イオン固溶リン酸カルシウムが得られる金属イオン固溶リン酸カルシウム前駆体を製造できる。また、特異的な三次元粒子構造を有するリン酸カルシウム粉末が得られる。
【実施例１】
【００５５】
リン酸カルシウム前駆体の合成及びその評価
【００５６】
（１）β型リン酸三カルシウム(β-TCP)前駆体の合成
【００５７】
硝酸カルシウム四水和物[Ca(NO3)2・4H2O]と、50mass%ホスホノブタントリカルボン酸（PBTC）を出発原料とし、モル比がCa／P＝1.50となるようにそれぞれ秤量し、溶媒である50cm3のイオン交換水に溶解させた後、β-TCP前駆体は室温、40、60、80、100、130℃でそれぞれ3時間撹拌し、得られた試料をβ-TCPとした。出発原料及び溶媒の配合比は表１のとおりである。
［表１］
【００５８】
（２）β型リン酸三カルシウム(β-TCP)前駆体の評価方法および結果
【００５９】
i）Ｘ線回折
【００６０】
β-TCP前駆体を焼成して得られた粉末の結晶相の同定にはRigaku製RAD-2C型X線回折(XRD)装置を使用した。測定条件は、ターゲット：CuKα モノクロメータ使用、管球電圧：40kV、管球電流：30mA、スキャンスピード：8.000°・min-1、スキャンステップ：0.020°、走査範囲：10-60°である。
【００６１】
異なる温度（８０℃、１００℃、１３０℃）で調整して得られたβ-TCP前駆体のＸ線回折図を図７に示す。それぞれの温度で調製したβ-TCP前駆体は非晶質特有のブロードな回折パターンを示し、作製したβ-TCP前駆体は非晶質物質であることを確認した。
【００６２】
ii）FT-IR
【００６３】
β-TCP前駆体と、それを焼成して得られたβ-TCP粉末の定性分析にはJASCO製FT/IR-230型フーリエ変換赤外分光(FT-IR)光度計を用いた。固体試料の場合は、測定試料とKBr(キシダ化学製)を混合して拡散反射法により測定した。液体試料の場合は測定試料を2枚のNaCl板に挟み、透過法で測定した。その他の共通測定条件は、測定範囲：400-4000cm-1、積算回数：68回である。
【００６４】
異なる温度（６０℃、８０℃、１００℃、１３０℃）で調整して得られたβ-TCP前駆体及びPBCTのFT-IRスペクトルを図８に示す。図８（ｄ）、（ｅ）の100℃以上で調製したβ-TCP前駆体では、1865、1776および1078cm-1の鎖状酸無水物(-CO・OCO-)に帰属される吸収を確認した。この結果より、β-TCP前駆体調製時100℃以上で、PBTCのカルボキシル基(-COOH)が他のPBTCのカルボキシル基と脱水縮合反応し、酸無水物が形成したと考えられる。また、1354cm-1の吸収は硝酸(HNO3)の存在を示しており、（ｂ）乃至（ｅ）の60-130℃で調製したβ-TCP前駆体中にはCa(NO3)2・4H2OのNO3-イオンが残存していることが示唆された。
【００６５】
iii）NMR
【００６６】
β-TCP前駆体形成時のゲル化反応過程の検討には、ブルカー・バイオスピン製AVANVE400型核磁気共鳴(NMR)装置を用いた。β-TCP前駆体試料0.05mgを蒸留水(キシダ化学製)とD2O(MERCK製)の1：1混合溶媒0.6cm3中に溶解したものを測定用試料とした。測定条件は、核種：31P、外部標準試料：H3PO4、周波数：25.9MHz、スキャン回数：256回である。
【００６７】
異なる温度（４０℃、６０℃、８０℃、１００℃、１３０℃）で調整して得られたβ-TCP前駆体のNMRスペクトルを図９に示す。図９（ａ）乃至（ｄ）の100℃以下で調製したβ-TCP前駆体の31P-NMRスペクトルにはP-O-H結合に帰属されるピークが2ppmと4ppmに存在したのに対して、（ｅ）の130℃で調製した試料では、ピークが消失した。したがって、100℃以下で調製したβ-TCP前駆体はPBTCのホスホン酸基にプロトンが結合した状態[-PO(OH)2]のままであるが、130℃で調製するとCa2+イオンがPBTCのホスホン酸基とキレート化(O-Ca)、または他のPBTCのカルボキシル基と脱水縮合反応することが考えられる。
【００６８】
以上の結果から、Ca(NO3)2-PBTC-H2O系β-TCP前駆体は、調製温度130℃でPBTCのカルボキシル同士の脱水縮合反応、Ca(NO3)2・4H2OのCa2+イオンとPBTCのホスホン酸基およびカルボキシル基のキレート化反応およびPBTCのホスホン酸基およびカルボキシル基の脱水縮合反応により形成すると考えられる。
【実施例２】
【００６９】
実施例１において130℃で調整したβ-TCP前駆体を焼成して得られる試料の合成及びその評価
【００７０】
（１）試料の合成
【００７１】
実施例１において130℃で調整したβ-TCP前駆体を、大気雰囲気下で、昇温速度3℃／minで、それぞれ200℃、400℃、600℃、800℃、1000℃で5時間焼成した。
【００７２】
（２）試料の評価方法および結果
【００７３】
i）Ｘ線回折図
【００７４】
実施例１と同様の条件で、１３０℃で調整したβ-TCP前駆体を異なる温度（４００℃、５００℃、５５０℃、６００℃、８００℃、１０００℃）で焼成して得られた試料及び当該前駆体について行ったＸ線回折図を図１０に示す。図７のβ-TCP前駆体はブロードな回折パターンを示したが、図１０（ｅ）の600℃で焼成した試料ではα-TCPのピークのみが確認できたことより準安定相のα-TCPが生成し、（ｆ）、（ｇ）の800℃以上ではβ-TCP単相となり、焼成温度の上昇にともない結晶性も上昇した。以上の結果から、β-TCP前駆体を600℃焼成することによって、β-TCPと比べて結晶構造が緩い準安定相α-TCPが結晶化し、焼成温度を上昇させることにより、β-TCPへと変化することが考えられ、この加熱変化は非晶質リン酸カルシウムからβ-TCPが生成する時にも見られる。
【００７５】
ii）FT-IR
【００７６】
実施例１と同様の条件で、１３０℃で調整したβ-TCP前駆体を異なる温度（４００℃、５００℃、５５０℃、６００℃、８００℃、１０００℃）で焼成して得られた試料及び当該前駆体について行ったFT-IRスペクトルを図１１に示す。図１１（ｂ）乃至（ｇ）の400-1000℃焼成した試料には、1093、 1041 cm-1にP-O逆対称伸縮振動、960 cm-1にP-O対称伸縮振動、603、 573 cm-1にP-O変角振動に帰属する吸収を認めた。また、（ｂ）乃至（ｆ）の400-800℃焼成した試料の1550-1350cm-1および880-875 cm-1にはCO32-イオンの面内伸縮振動に帰属される吸収が確認されたため、試料中にCO32-イオンが含有していることがわかった。しかし、焼成温度の上昇にともないCO32-イオンに帰属される吸収強度が低くなり、（ｆ）、（ｇ）の800℃以上で焼成した試料では完全に消失した。
【００７７】
iii）示差熱分析（TG-DTA）
【００７８】
β-TCP前駆体の熱的挙動を調べるために、熱天秤(TG) および示差熱 (DTA)分析を行なった。測定にはBruker AXS製TG-DTA2000S型熱分析装置を用いた。β-TCP前駆体は加熱により発泡するため、前処理としてあらかじめ150℃で5時間加熱したものを測定試料とした。測定条件は、標準試料：α-Al2O3(キシダ化学製、特級)、測定温度：25-1000℃、昇温速度：3℃・min-1、試料セル：白金セル
雰囲気：大気中である。
【００７９】
１３０℃で調整したβ-TCP前駆体のTG-DTA曲線を図１２に示す。200、500-680、740℃付近において発熱ピークおよび重量減少を認めた。これらはそれぞれ、NO3-イオンの分解、有機成分の分解、α-TCPからβ-TCPへの相転移、および脱CO32-に起因するピークと考えられる。したがって、有機成分を含まないβ-TCPを合成するのにはβ-TCP前駆体を800℃以上で加熱しなければならないことがわかった。
【００８０】
iv）粒度分布測定
【００８１】
β-TCP前駆体を焼成してえた粉末試料の粒度分布測定には、島津製作所製SALD-7000型レーザー回折式粒度分布測定装置を用いた。試料粉末1.0gと、分散剤としてNa4P2O7・10H2O(関東化学製、特級)0.01gを秤量し、それらを蒸留水500cm3に分散した後、10分間超音波処理した溶液を測定試料とした。測定方式は流動式で行なった。
【００８２】
１３０℃で調整したβ-TCP前駆体を異なる温度（４００℃、６００℃、８００℃、１０００℃）で焼成して得られた試料の粒度分布を図１３に示す。図１３（ａ）、（ｂ）の400-600℃で焼成した試料は分布が狭いことがわかったが、（ｃ）の800℃焼成した試料は粒子径が減少して粒度分布が広くなり、（ｄ）の1000℃焼成した試料は粒子径が増加して粒度分布が狭くなった。粒度分布測定結果からえられたメディアン径、最大粒子径および最小粒子径の焼成温度による変化を図１４に示す。400-800℃で焼成した試料のメディアン径、最大粒子径、最小粒子径は焼成温度の上昇にともない減少したが、1000℃焼成した試料では粒子径が増加した。これらの結果から800℃までは焼成過程での有機成分の分解により粒子が小さくなり、さらに分散するため粒度分布が広くなるが、1000℃焼成することにより粒成長するため粒子径が増加したと考えられた。
【００８３】
v）電界放出走査型電子顕微鏡(FE-SEM)観察
【００８４】
β-TCP前駆体および金属イオン添加β-TCP前駆体を焼成してえた粉末試料の粒子形態観察には日立ハイテクノロジーズ製S-4700型電界放出走査型電子顕微鏡(FE-SEM)を用いた。また観察試料は前処理として、日立ハイテクノロジーズ製E-10301型イオンスパッターを用いて金を蒸着した。その他の条件は、加速電圧：5-10kV、ワーキングディスタンス：12mmである。
【００８５】
１３０℃で調整したβ-TCP前駆体を異なる温度（４００℃、５００℃、５５０℃、６００℃、８００℃、１０００℃）で焼成して得られた試料のFE-SEM像を図１５に示す。図１５（ａ）の400℃で焼成した試料の形状はβ-TCP前駆体と同じく不定形の凝集体であったが、（ｂ）乃至（ｅ）の500-800℃で焼成することにより試料は微小な粒子が凝集して板状を形成し、さらに（ｃ）の550℃では粒子間にマクロサイズの気孔が生じ、焼成温度の上昇にしたがいその気孔は拡大した。また（ｅ）の800℃以上では粒子どうしが三次元方向に連なっている特長的な形状を示した。この結果から、焼成温度の増加にともない、有機成分から構成される板状の不定形凝集体が脱CO32-をともない三次元構造を形成することがわかった。一方、（ｅ）の800℃で焼成した試料の粒子径は50-100nmであり、（ｆ）の1000℃で焼成した試料は100-300nmであることから、焼成温度の上昇にともない粒成長していることが示唆され、これは粒度分布測定の結果（図１４）と一致した。
【００８６】
（３）比較例
【００８７】
カルシウム源にCa(NO3)2・4H2O、リン源をPBTCとして、さらに錯化剤としてクエン酸(CA)、重合剤(溶媒)としてエチレングリコール(EG)を用いた既往の錯体重合法によりえられた試料と、本実施例で得られた試料とのX線回折図、FT-IRスペクトルを比較した。
【００８８】
その結果、既往の錯体重合法によって得られた試料は500℃でβ-TCPが結晶化し、800℃以上で焼成した試料はβ-TCP単相となったが、本実施例でえられた試料と比較して、β-TCPの結晶性が低かった。つまり、本実施例で得られた試料の方がより結晶性が高いことがわかった。また、FT-IRスペクトルから、既往の錯体重合法によって得られた試料は焼成温度の上昇にしたがい有機成分の残存に起因するCO32-イオンに帰属される吸収強度が低下した。この結果からCAやEGなどの有機成分を用いた場合、前駆体の組成は均質で結晶化温度は低下したが、多量の有機成分がβ-TCPの結晶性に影響を及ぼしていることが推測された。更に、既往錯体重合法によってえられた試料のFE-SEM像より、それぞれの温度で焼成した試料はマクロサイズの粒子が凝集して塊状となり、焼成温度にかかわらずその二次粒子は粒子径100-1000μmであり、本実施例でえられた試料のような粒子同士が三次元的に結合した特異的な構造は観察されなかった。
【実施例３】
【００８９】
ナトリウムイオン（Na＋）添加β-TCP前駆体を用いたNa＋イオン固溶β-TCPの合成
およびその評価
【００９０】
（１）Na＋イオン固溶β-TCPの合成
【００９１】
硝酸カルシウム四水和物[Ca(NO3)2・4H2O]と、50mass%ホスホノブタントリカルボン酸（PBTC）、硝酸ナトリウム(NaNO3)を出発原料とし、モル比が(Ca+2Na)/P＝1.50
となるようにそれぞれ秤量し、溶媒である50cm3のイオン交換水に溶解させた後、β-TCP前駆体は130℃でそれぞれ3時間撹拌し、得られた試料をNa＋イオン添加β-TCP前駆体とした。出発原料及び溶媒の配合比は表２のとおりであり、Na+イオン添加量は全Ca2+イオンサイトに対して2.0、4.0、6.0、9.09mol%とした。
［表２］
【００９２】
（２）Na+イオン添加β-TCP前駆体の評価方法および結果
【００９３】
i）Ｘ線回折
【００９４】
実施例１と同様の条件で行った、Na+イオン添加β-TCP前駆体のＸ線回折図を図１６に示す。（ａ）乃至（ｄ）はそれぞれNa+イオンが2.0mol%、4.0mol%、6.0mol%、9.09mol%添加されたものである。（ａ）乃至（ｄ）全てにおいて、Na+イオン添加β-TCP前駆体は非晶質特有のブロードな回折パターンを示し、β-TCP前駆体同様に非晶質物質であることを確認した。
【００９５】
ii）FT-IR
【００９６】
実施例１と同様の条件で行った、Na+イオン添加β-TCP前駆体のFT-IRスペクトルを図１７に示す。130℃で調製したNa+イオン無添加のβ-TCP前駆体と同様に、すべての添加量で1865、1776および1078cm-1に鎖状酸無水物(-CO・OCO-)に帰属される吸収を確認した。これらの結果は、Na+イオン添加β-TCP前駆体は、β-TCP前駆体と同様にPBTCのカルボキシル基が他のPBTCのカルボキシル基と脱水縮合反応することにより、酸無水物が形成したことを示唆している。また、1354cm-1の吸収は、NOxの存在を示しており、調製したすべてのNa+イオン添加β-TCP前駆体にはNO3-イオンが残存していることがわかる。
【００９７】
iii）NMR
【００９８】
実施例１と同様の条件で行った、Na+イオン添加β-TCP前駆体のNMRスペクトルを図１８に示す。Na+イオンを2mol%添加した試料ではP-O-H結合に帰属されるピークが2ppmに発生し、Na+イオン添加量の増加にしたがいピーク強度が高くなった。これは、β-TCP前駆体(添加量0mol%)では、Ca2+イオンがPBTCのホスホン酸基とキレート化[-PO(OCa)2]しているが、Na+イオンを添加量することでNa+イオンとホスホン酸基のキレート化(O-Na)が起こるが、Na+イオンが一価金属イオンであるため、Ca2+イオンがキレート化した場合に比べて量論的に1/2しかホスホン酸基が反応せずにP-O-Hが余ることに起因していると考えられる。
【００９９】
よって、Na+イオン添加β-TCP前駆体は図５に示すゲル化反応を示すものと考えられる。
【０１００】
（３）（１）で得られたNa+イオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料の評価
【０１０１】
上記（２）で調整したNa+イオン添加量が異なるNa+イオン添加β-TCP前駆体を、大気雰囲気下で、昇温速度3℃／minで、それぞれ200℃、400℃、600℃、800℃、1000℃で5時間焼成した。
【０１０２】
i）Ｘ線回折
【０１０３】
実施例１と同様に条件で行ったＸ線回折図を図１９に示す。図１９（１）乃至（４）はそれぞれNa+イオンが2.0mol%、4.0mol%、6.0mol%、9.09mol%添加されたものである。また、図１９（１）乃至（４）における（ａ）は焼成前の前駆体であり、（ｂ）乃至（ｇ）は当該前駆体をそれぞれ400℃、500℃、550℃、600℃、800℃、1000℃で焼成して得られた試料についてのＸ線回折図である。
【０１０４】
Na+イオンの添加量に関わらず1000℃焼成することですべての試料がβ-TCP単相となった。また、金属イオン無添加β-TCP前駆体を焼成した試料では、600℃でα-TCP、800℃以上でβ-TCPがそれぞれ単相でえられたが、Na+イオンを2.0mol%添加した前駆体は、600℃でα-TCPとβ-TCPの混合相となり、6.0mol%添加した試料では550℃、9.09mol%添加した試料では500℃でα-TCPが生成し、それ以上の焼成温度ではβ-TCP単相であった。このことから、Na+イオンの添加量を増加させることにより、β-TCPの結晶化温度が低下することが確認できた。Na+イオンの添加量とそれぞれの焼成温度における結晶相を下記表３にまとめる。
［表３］
【０１０５】
ii）FT-IR
【０１０６】
実施例１と同様に条件で行ったFT-IRスペクトルを図２０に示す。図２０（１）乃至（４）はそれぞれNa+イオンが2.0mol%、4.0mol%、6.0mol%、9.09mol%添加されたものである。また、図２０（１）乃至（４）における（ａ）は焼成前の前駆体であり、（ｂ）乃至（ｇ）は当該前駆体をそれぞれ400℃、500℃、550℃、600℃、800℃、1000℃で焼成して得られた試料についてのFT-IRスペクトルである。
【０１０７】
400-1000℃で焼成した試料には、1093、 1041 cm-1にP-O逆対称伸縮振動、960 cm-1にP-O対称伸縮振動、603、 573 cm-1にP-O変角振動に帰属される吸収を認めた。Na+イオン無添加のβ-TCP(図１１)では800℃で焼成した試料に、CO32-イオンに帰属される吸収が確認されたが、Na+イオンを添加した試料では、400-600℃でCO32-イオンに帰属される吸収(1550-1350および880-875 cm-1)が確認された。この結果から、Naイオン添加により脱CO2する温度が低温化することがわかった。さらに、焼成温度の上昇にともないCO32-イオンに帰属される吸収強度が低くなり、800℃で焼成した試料では完全にその吸収が消失した。
【０１０８】
iii）TG-DTA
【０１０９】
実施例２と同様に条件で行ったTG-DTA曲線を図２１に示す。図２１（１）乃至（４）はそれぞれNa+イオンが2.0mol%、4.0mol%、6.0mol%、9.09mol%添加されたものである。
【０１１０】
200、500-600、620、800℃付近において発熱ピークおよび重量減少を認め、X線回折およびFT-IR測定の結果よりそれぞれNO3-イオンの分解、有機成分の分解、準安定相のα-TCPからβ-TCPへの相転移および脱CO2によるものと考えられる。また、Na+イオンの添加量を増加させるにしたがい有機成分の分解とCO32-イオンの脱離によるピークは低温側へシフトしていることが確認できた。この結果は上記のFT-IRの結果と一致し、図５で示したように、Ca2+イオンだけの反応に比べて、Na+イオンを添加した場合は、その添加量の増加にともないゲル化が進行しない(ゲルの重合度が低くなる)ため、脱CO2を含めた有機物の分解が低温化したと考えられる。
【０１１１】
iv）格子定数
【０１１２】
格子定数測定には、Rigaku製回転対陰極型X線回折装置RINT-1500を使用し、内部標準法を用いて次の条件により格子定数の精密化を行った。つまり、ターゲット：CuKα、使用管電流：200mA、使用管電圧：40kV、スキャンスピード：10°/min、スキャンステップ：0.020°、走査範囲：25-70°、モノクロメータ使用である。また、金属イオン固溶β-TCPと内部標準試料であるSi粉末(純度99.99%、75μm、キシダ化学製)を重量比4：1の割合で混合し、測定試料とした。標準測定を行い、得られた回折線から(2 0 10)、(2 1 8)、(2 2 0)、(3 2 8)、(2 0 20)のβ-TCPのピークおよび(1 1 1)、(2 2 0)、(3 1 1)、(4 0 0)のSiのピークについて付属ソフトウェアによって最適な条件下で予備測定を行った。β-TCPのピークに対して、ピークトップ法を用いた内部標準法で角度補正を行い、最小二乗法により格子定数の精密化を行った。
【０１１３】
当該条件における、Na+イオン添加β-TCP前駆体を1000℃で焼成して得られた試料の格子定数変化を図２２に示す。Na+イオン添加の場合、a軸は金属イオン添加量にかかわらず一定であったが、c軸は9.09mol%まで直線的に収縮した。この結果は、既往研究の固相法を用いてえられたNa+イオン固溶β-TCPの格子定数変化と同様の傾向を示したことから、Na+イオンはCa(4)サイトと空孔にCa(4)+□=2M+( M+:一価金属イオン)の形態で固溶したと考えられる。
【０１１４】
v）粒度分布
【０１１５】
実施例２と同様の条件で行った粒度分布図を図２３に示す。図２３（１）乃至（４）はそれぞれNa+イオンが2.0mol%、4.0mol%、6.0mol%、9.09mol%添加されたものである。
【０１１６】
Na+イオン添加量に関わらず400-600℃で焼成温度の増加にともない粒度分布は広がり、1000℃焼成では粒度分布が狭く、β-TCPを用いた場合と同様の傾向を示した。また、Na+イオンを6.0mol%以上添加したβ-TCP前駆体を800℃焼成した場合、0.1μm(100nm)以下に大きな粒度分布のピークが現れた。
【０１１７】
また、異なる温度で焼成した試料のメディアン径、最大粒子径および最小粒子径変化を図２４に示す。400-800℃で焼成した試料のメディアン径、最大粒子径、最小粒子径はそれぞれ焼成温度の上昇にともない減少したが、1000℃焼成した試料では粒子径が増加した。また、Na+イオン添加量の増加にしたがいメディアン径、最大粒子径および最小粒子径はそれぞれ減少した。この結果から800℃までの焼成過程で有機成分が分解することにより粒子が分散することで粒子径が減少し、さらに1000℃で焼成することで粒成長するため粒子径が増加することが示唆された。また、Na+イオンの添加量が増加するにしたがい図５に示したようにゲルの重合度が低いため粒度分布が低粒子径側に広がると考えられた。
【０１１８】
vi）FE-SEM観察
【０１１９】
実施例２と同様の条件で行ったFE-SEM像を図２５Ａ乃至Ｄに示す。図２５Ａ乃至ＤはそれぞれNa+イオンが2.0mol%、4.0mol%、6.0mol%、9.09mol%添加されたものである。また、図２５Ａ乃至Ｄにおける（ａ）乃至（ｇ）は当該前駆体をそれぞれ400℃、500℃、550℃、600℃、800℃、1000℃で焼成して得られた試料についてのFE-SEM像である。
【０１２０】
Na+イオンを2-6mol%添加の試料の場合、400℃で焼成した試料の形状は不定形の凝集体であるが、500-800℃で焼成した試料は微小粒子が板状に凝集しており、550℃で焼成した試料は粒子間に微細な気孔が確認できたが、Na+イオンを9.09mol%添加した試料では500℃以上で粒子間の気孔が確認できた。さらに、焼成温度の上昇にしたがい粒子間の気孔径は増加し、1000℃で焼成した試料は粒子どうしが三次元方向に連なっていることがわかった。この結果から、Na+イオン添加量の増加にしたがい、不定形凝集体に含まれている有機成分の分解温度が低温化したため、Na+イオンを9.09mol%添加した試料は500℃で微細な気孔が生成したと考えられる。さらに、Na+イオンを2.0、4.0、6.0、9.09mol%添加して1000℃焼成した試料の粒子径はそれぞれ390、550、600、680nmであり、Na+イオン添加量の増加にしたがい粒子の粒成長が促進されることがわかった。
【０１２１】
（４）比較例
【０１２２】
カルシウム源にCa(NO3)2・4H2O、Na+イオン源にNaNO3を9.09mol%添加し、リン源にPBTCを(Ca+2Na)/P=1.50として、さらに錯化剤としてクエン酸(CA)、重合剤としてエチレングリコール(EG)を用いた既往の錯体重合法によりえられた試料のX線回折図、FT-IRスペクトルと比較した。
【０１２３】
その結果、既往の錯体重合法によって得られた試料は500℃でβ-TCPの結晶化が確認できたがHApとの混合相となり、これはゲルが不均一であることを示唆した。また、さらに800℃以上で焼成した試料はβ-TCP単相となったが、本実施例で得られた試料と比較してβ-TCPの結晶性が低下した。
【０１２４】
また、FT-IRスペクトルから、既往の錯体重合法によって得られた試料は焼成温度の上昇にしたがいCO32-イオンに帰属される吸収強度が低下し、さらに500-600℃で焼成した試料には3500cm-1付近のOH−に帰属されるピークが認められた。これらの結果より、既往錯体重合法でえられた試料は、有機物の分解がより多く起こるため本実施例でえられたNa+イオン固溶β-TCPより結晶性が悪いと考えられる。
【０１２５】
更に既往錯体重合法によってえられた試料のFE-SEM像より、それぞれの温度で焼成した試料はマクロサイズの粒子が凝集して塊状となり、本実施例の図２５Ａ乃至Ｄに示すような特徴的な三次元構造の粒子形態をしておらず、その焼成温度にかかわらず粒子径は100-1000μmであった。
【実施例４】
【０１２６】
マグネシウムイオン（Mg2＋）添加β-TCP前駆体を用いたMg2＋イオン固溶β-TCPの合成およびその評価
【０１２７】
（１）Mg2＋イオン固溶β-TCPの合成
【０１２８】
硝酸カルシウム四水和物[Ca(NO3)2・4H2O]と、50mass%ホスホノブタントリカルボン酸（PBTC）、硝酸マグネシウム六水和物[Mg(NO3)2・6H2O]を出発原料とし、モル比が(Ca+Mg)/P＝1.50となるようにそれぞれ秤量し、溶媒である50cm3のイオン交換水に溶解させた後、β-TCP前駆体は130℃でそれぞれ3時間撹拌し、得られた試料をMg2＋イオン添加β-TCP前駆体とした。出発原料及び溶媒の配合比は表４のとおりであり、Mg2+イオン添加量は4.0、9.09、13.64mol%とした。
［表４］
【０１２９】
（２）Mg2＋イオン添加β-TCP前駆体の評価方法および結果
【０１３０】
i）Ｘ線回折
【０１３１】
実施例１と同様の条件で行った、Mg2＋イオン添加β-TCP前駆体のＸ線回折図を図２６に示す。Mg2+イオンを添加量して調製したβ-TCP前駆体はすべて非晶質特有のブロードな回折パターンを示し、β-TCP前駆体やNa+イオン添加β-TCP前駆体と同様に非晶質物質であることを確認した。
【０１３２】
ii）FT-IR
【０１３３】
実施例１と同様の条件で行った、Mg2＋イオン添加β-TCP前駆体のFT-IRスペクトルを図２７に示す。130℃で調製したβ-TCP前駆体と同様に、すべての添加量で1865、1776および1078cm-1の鎖状酸無水物(−CO・OCO−)に帰属される吸収が確認できた。この結果より、Mg2+イオン添加β-TCP前駆体は、PBTCのカルボキシル基が他のPBTCのカルボキシル基と脱水縮合反応し、酸無水物が形成したと考えられる。また、1354cm-1の吸収は、NO3−の存在を示しており、添加量で調製したNa+イオン添加β-TCP前駆体すべてにCa(NO3)2・4H2OのNO3-イオンが残存していることが示唆された。
【０１３４】
iii）NMR
【０１３５】
実施例１と同様の条件で行った、Mg2＋イオン添加β-TCP前駆体のNMRスペクトルを図２８に示す。Mg2+イオンを添加した試料では、Na＋イオンを添加した前駆体とは異なり、金属イオン無添加β-TCP前駆体と同様に2ppmと4ppm付近の P-O-H結合に帰属されるピークが消失した。これは、β-TCP前駆体(添加量0mol%)では、Ca2+イオンがPBTCのホスホン酸基とキレート化[−PO−(−O−Mg−)2−]しているが、同じく二価金属イオンであるMg2+イオンを添加することでMg2+イオンとのキレート化[−PO−(−O−Mg−)2−]も起こるため、P-O-P結合が消失したと考えられる。
【０１３６】
以上の結果から想定したMg2+イオン添加β-TCP前駆体のゲル化反応の模式図を図６に示す。
【０１３７】
（３）（１）で得られたMg2+イオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料の評価
【０１３８】
上記（２）で調整したMg2+イオン添加量が異なるMg2+イオン添加β-TCP前駆体を、大気雰囲気下で、昇温速度3℃／minで、それぞれ200℃、400℃、600℃、800℃、1000℃で5時間焼成した。
【０１３９】
i）Ｘ線回折
【０１４０】
実施例１と同様に条件で行ったＸ線回折図を図２９に示す。図２９（１）乃至（３）はそれぞれMg2+イオンが4.0mol%、9.09mol%、13.64mol%添加されたものである。また、図２９（１）乃至（３）における（ａ）は焼成前の前駆体であり、（ｂ）乃至（ｇ）は当該前駆体をそれぞれ400℃、500℃、550℃、600℃、800℃、1000℃で焼成して得られた試料についてのＸ線回折図である。
【０１４１】
すべての添加量において550℃焼成でβ-TCPの結晶化が認められ、800℃焼成することでβ-TCP単相となった。これらの結果からMg2+イオンを添加したβ-TCP前駆体からのβ-TCPの結晶化では、準安定相のα-TCPが生成しないことがわかった。
【０１４２】
ii）FT-IR
【０１４３】
実施例１と同様に条件で行ったFT-IRスペクトルを図３０に示す。図３０（１）乃至（３）はそれぞれMg2+イオンが4.0mol%、9.09mol%、13.64mol%添加されたものである。また、図３０（１）乃至（３）における（ａ）は焼成前の前駆体であり、（ｂ）乃至（ｇ）は当該前駆体をそれぞれ400℃、500℃、550℃、600℃、800℃、1000℃で焼成して得られた試料についてのFT-IRスペクトルである。
【０１４４】
400-1000℃で焼成した試料には、1093、 1041 cm-1にP-O逆対称伸縮振動、960 cm-1にP-O対称伸縮振動、603、 573 cm-1にP-O変角振動に帰属される吸収を認めた。Mg2+イオン無添加β-TCP(図１１)と図２０（４）に示したNa+イオン添加β-TCPでは、800-1000℃で焼成した試料にCO32-イオンに帰属される吸収は消失していたが、Mg2+を添加した場合でも600℃以下で焼成した試料には1550-1350cm-1および880-875 cm-1にCO32-イオンの面内伸縮振動に帰属される吸収が確認されたが、800℃以上でその吸収が消失したことから脱CO2したことが示唆された。
【０１４５】
iii）TG-DTA
【０１４６】
実施例２と同様に条件で行ったTG-DTA曲線を図３１に示す。図３１（１）乃至（３）はそれぞれMg2+イオンが4.0mol%、9.09mol%、13.64mol%添加されたものである。
【０１４７】
200、500-700、800℃付近において発熱ピークおよび重量減少を認めた。これらはX線回折およびFT-IRスペクトルより、それぞれNO3-イオンの分解、有機成分の分解およびCO32-イオンの脱離によるものと考えられる。また、Mg2+イオン添加量を変化させても前駆体の加熱挙動にほとんど変化はなかった。
【０１４８】
iv）格子定数
【０１４９】
実施例３と同様に測定条件における、Mg2+イオン添加β-TCP前駆体を1000℃で焼成して得られた試料の格子定数変化を図３２に示す。a軸はMg2+イオンの添加量の増加にしたがって直線的に収縮した。c軸も同様に添加量の増加にしたがって直線的に9.09mol%まで収縮した後、13.64mol%まで増加した。これらの結果はこれまで報告されている格子定数変化の傾向とほぼ一致したことから出発原料の組成どおりにMg2+イオンが固溶したβ-TCPを合成できたことがわかった。また、Mg2+イオンは9.09mol%までCa(5)サイトに、13.64mol%までCa(4)サイトにそれぞれ固溶したと考えられ、その固溶限界は13.64mol%であることがわかった。
【０１５０】
v）粒度分布
【０１５１】
実施例２と同様の条件で行った粒度分布図を図３３に示す。図３３（１）乃至（３）はそれぞれMg2+イオンが4.0mol%、9.09mol%、13.64mol%添加されたものである。
【０１５２】
13.64mol%添加β-TCPを1000℃焼成した試料は粒子径が大きく、粒度分布測定器の検出限界をこえていたため測定できなかった。400-600℃で焼成した試料は粒度分布が狭いのに対して、800℃以上では粒度分布が広くなりβ-TCPやNa+イオン固溶β-TCPと同様の傾向を示すことが確認できた。また、すべての添加量において、800℃以上で焼成した場合は0.1μm(100nm)付近に新たな分布のピークが現れた。
【０１５３】
また、Mg2+イオンの添加量を変化させて調製したβ-TCP前駆体を異なる温度で焼成した試料のメディアン径、最大粒子径および最小粒子径変化を図３４に示す。β-TCPやNa+イオン添加β-TCP前駆体の場合と異なり400-1000℃で焼成した試料のメディアン径、最大粒子径、最小粒子径はそれぞれ焼成温度の上昇にともない減少したが、9.09mol%添加した前駆体を1000℃焼成した試料の粒子径は増加した。
【０１５４】
vi）FE-SEM観察
【０１５５】
実施例２と同様の条件で行ったFE-SEM像を図３５Ａ乃至Ｃに示す。図３５Ａ乃至ＣはそれぞれMg2+イオンが4.0mol%、9.09mol%、9.09mol%添加されたものである。また、図３５Ａ乃至Ｃにおける（ａ）乃至（ｇ）は当該前駆体をそれぞれ400℃、500℃、550℃、600℃、800℃、1000℃で焼成して得られた試料についてのFE-SEM像である。
【０１５６】
400-600℃で加熱した試料は不定形凝集体であり、600℃で焼成した試料は有機成分の分解によって微細な気孔を形成し、100nm以下の粒子が不定形凝集を形成していた。さらに、800℃で焼成した試料は約100-300nmまで粒成長した粒子が層状の凝集体を形成し、粒子間の気孔径も増加した。また、1000℃で焼成した試料は約400-600nmまで粒成長して粒子同士が三次元的に結合していた。Mg2+イオンを4.0mol%および 9.09mol%添加した試料には大きな変化が確認されなかったが、13.64mol%添加した試料では1000℃焼成することによって粒子が1.0-1.5μmまで粒成長して部分的に焼結していたことから、Mg2+イオンを添加することで焼結性が向上することが示唆された。さらに、β-TCPやNa+イオン固溶β-TCPと比較して粒子径は小さく、Mg2+イオンの添加が粒成長を抑制することが考えられた。
【０１５７】
（４）比較例
【０１５８】
カルシウム源にCa(NO3)2・4H2O、Mg2+イオン源にMg(NO3)・6H2Oを13.64mol%添加して、リン源にPBTCを(Ca+Mg)/P=1.50となるように、錯化剤としてクエン酸(CA)、重合剤(溶媒)としてエチレングリコール(EG)を用いた既往の錯体重合法によりえられた試料のX線回折図、FT-IRスペクトルと比較した。
【０１５９】
その結果、既往錯体重合法によってえられた試料は500℃でβ-TCPの結晶化が確認できたが、1000℃で焼成した試料は本実施例で得られた試料と比較してβ-TCPの結晶性が低下した。また、β-TCP前躯体やNa+イオン添加β-TCPとは異なり、それぞれHApやα-TCPの生成が確認できなかったことから、Mg2+イオンを添加することにより準安定相などを形成することなくβ-TCPが直接生成し、その結晶化温度も低下することがわかった。この結果は本実施例の加熱変化と一致する。
【０１６０】
また、FT-IRスペクトルからは焼成温度の上昇にしたがいCO32-イオンに帰属される吸収強度が低下し、800℃以上で有機物が完全に消失することがわかった。これらの結果より、既往の錯体重合法でえられた試料は、多量の有機成分を用いるために本実施例で得られたMg2+イオン固溶β-TCPより結晶性が低下すると考えられる。
【０１６１】
更に既往の錯体重合法によってえられた試料のFE-SEM像より、それぞれの温度で焼成したすべての試料は一次粒子が凝集した不定形の塊状となり、本実施例の図３５に示すような特徴的な三次元構造の粒子形態をしておらず、そのサイズは約100-1000μmであった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、湿式法の一つである錯体重合法によるリン酸カルシウム製造方法であって、エチレングリコールのような重合剤やクエン酸のような錯化剤の有機化合物及び有機溶媒を用いない簡便な方法で、組成制御に優れた高純度のリン酸カルシウムを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
水酸アパタイト（HAp）やリン酸三カルシウム（TCP）などのリン酸カルシウムは、骨の無機主成分と組成が類似しており、生体親和性や生体内に埋入するとその周辺に新たに骨が形成されるという特徴を有している。そのため、医療材料、特に人工骨を始めとする硬組織用代替材料として広く研究され、臨床応用されている。
【０００３】
なお、新規材料の研究開発においては、材料の粒子サイズや形態の制御性などが材料設計時に重要なファクターとなり、当該硬組織用代替材料においても同様である。更に、生体材料においては、これらのファクターが粒子の比表面積などに影響を及ぼし、生体内での溶解性制御や生体への影響などの材料特性や生体機能性に影響を与える。よって、実用化に際しては、これらのファクターを制御可能な新規材料が望まれている。
【０００４】
HApやTCPの合成方法としては、従来より固相法と湿式法とがおもに用いられている。固相法とは、カルシウム塩類又はリン酸塩化合物を含む２種以上の粉末原料の固相反応を利用することで、リン酸カルシウムを製造する方法である。例えば、非特許文献１に開示されているように、炭酸カルシウム（CaCO3）とピロリン酸カルシウム（Ca2P2O7）を混合して、1100℃又は1180℃以上で焼成してβ型TCP及びα型TCPを製造する方法がある。当該方法によれば、組成制御に優れ、不純物を生成せず、高純度のリン酸カルシウムが得られる。
【０００５】
しかしながら、固相法によるリン酸カルシウムの製造は、その製造過程（原料の混合、焼成及び粉砕）において、混合・粉砕装置や高温炉などの高価な製造施設を必要とし、更に高温で長時間原料粉末を固相反応はさせる必要があることから高コストで、同時に労力も要する。また、高純度生成物を得るためには、焼成と粉砕を複数回繰り返し行う必要がある。さらに固相法ではこれらの粒子形態を制御することはできない。よって、実用化における工業的な大量生産および粒子形態制御には適さない。
【０００６】
これに対して、湿式法は大量生産と粒子形態制御は可能である。湿式法には、特許文献１のカルシウム塩とリン酸塩を水溶液中（水温30℃以下）で混合して得られた生成物（カルシウム欠損型アパタイト）を700℃以上で焼成してリン酸カルシウムを製造する方法や、特許文献２のカルシウム化合物の懸濁液中に反応温度が12℃〜15℃になるように温度制御しながらリン酸塩を滴下してTCPなどのリン酸カルシウムを製造する方法などがある。また、特許文献３及び４には、カルシウム及びリン酸塩を水中で反応させて生成した非晶質リン酸カルシウムにアルコールや脂肪酸アミンを添加して特定の結晶面を成長させたリン酸カルシウムの製造方法も開示されている。これらの湿式法は、低温でリン酸カルシウムが製造可能で、更に得られるリン酸カルシウム粒子の形態及びサイズ制御に優れている。
【０００７】
しかしながら、当該湿式法により製造する場合、その製造条件（原料のカルシウム／リン酸モル比、反応温度や反応溶液のpHなど）により得られる生成物の結晶相が変化する。また、HApを合成する場合には所望の化学量論組成を制御することが難しい。よって、目的とするリン酸カルシウムを純物質で得ることが困難で、副生成物を生成しやすいという問題がある。また、上記のスラリーを用いる製造方法の場合、得られるリン酸カルシウムの粒子内部に未反応の原料が残留してしまい、結果として最終生成物における物質相の不均一化が生じる。さらに、副生成物の存在は、生体材料の生体内挙動に影響を与えることから、医療材料の材料設計に大きな影響を及ぼす。よって、高純度のリン酸カルシウム粒子をこれらの方法で得るためには、その製造条件の厳密な制御及びそれを行う熟練した技術が必要となる。
【０００８】
また、湿式法としては上記以外にゾルゲル法がある。ゾルゲル法はリン源としてリン酸エステル系の有機リン酸化合物とカルシウム源としてカルシウムアルコキシド化合物とを、有機溶媒中で加水分解反応と重縮合反応によりリン酸カルシウム前駆物質を合成し、加熱処理してリン酸カルシウムを製造する方法である。当該方法により得られるゲルは液状であるため、基材へのリン酸カルシウムのコーティングが容易である。例えば、特許文献５には、カルシウム塩を有機溶媒に溶解し、リンを含むキレート剤を加えて撹拌後、加熱処理による有機溶媒の除去を行い。600℃〜1300℃焼成によるリン酸カルシウムの製造方法が開示されている。
【０００９】
また、このようなゲル法の一つに錯体重合法がある。当該方法は、カルシウムイオンを配位した錯体とリン酸エステル系の有機リン化合物とを加熱脱水縮合させてリン酸カルシウム前駆体ゲルを調製し、それを加熱処理してリン酸カルシウムを製造する。当該方法は、湿式法の中でも製造条件により粒子サイズや形態の制御が可能で、組成制御に優れ、低温で合成が可能である。例えば、特許文献６には、カルボキシル基をもつ有機酸とカルシウムイオンにより錯形成した酸組成物とカルボキシル基をもつリン組成物とを多価アルコール中で加熱することにより、リン酸カルシウム含有高分子ゲル体（リン酸カルシウム前駆体）を調製した後、これを加熱し、HApやTCPを得る方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開Ｈ０４−３２１５０７
【特許文献２】特開２００８−３０３１１５
【特許文献３】特開Ｈ０６−２０６７１３
【特許文献４】特開Ｈ１０−０４５４０５
【特許文献５】特開Ｈ０９−２５５４１８
【特許文献６】特開２００５−２３９４３７
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Daiwan Choi, Prashant N, Kumta, Materials Science and Engeering C27 (2007) 377.
【非特許文献２】齋藤宗輝、橋本和明、戸田善朝 Journal of Japan Society of Colour Material （色材） 70 (1997) 26
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、特許文献５のゾルゲル法、及び特許文献６の錯体重合法では、前駆体製造時に重合剤や錯化剤をはじめとする有機化合物を用いるため、生成される前駆体は安定な化合物や錯体となる。図３６に錯体重合法の反応模式図を示す。錯化剤としてクエン酸を用い、クエン酸と金属イオン（Ａ）はキレート反応する。また、重合剤としてエチレングリコールを用い、エチレングリコールのヒドロキシル基とクエン酸のカルボキシル基は脱水エステル反応する。そして当該脱水エステル反応が連鎖的に起こり、安定した錯体を維持したまま重合が進行する。よって、これにより得られた錯体重合体のネットワークは、エステル共有結合で構築されているため、非常に安定となる。
【００１３】
つまり、有機溶媒を用いた場合、前駆体は非常に安定な構造をとるため、当該前駆体を高温で熱分解しなければならない。また前駆体の焼成により得られた粉体は凝集しやすく、基板へのコーティング時に被覆するリン酸カルシウム膜は緻密とならない。また、有機溶媒を熱分解する際に排出する多量の二酸化炭素の環境への負荷も無視できない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
そこで本発明は、製造条件の高度な制御が不要であって、得られるリン酸カルシウム粒子の形態及びサイズ制御が可能で、組成制御に優れ、低温合成が可能な錯体重合法において、有機酸の錯化剤や重合剤をはじめとする有機化合物を使用せず、簡便な方法でリン酸カルシウム前駆体及びリン酸カルシウム粉末を製造する方法を提供する。具体的には以下の通りである。
【００１５】
（１）本発明は、ホスホノ酸基およびカルボシキル基をもつリンを含むキレート化剤とカルシウムイオンを含むカルシウム化合物とをリンに対するカルシウムのモル比が1.50〜1.67となるように溶媒中で反応させることで有機リン酸カルシウム前駆体を製造する有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法を提供する。
【００１６】
（２）本発明は、前記キレート化剤は、おもにホスホノブタントリカルボン酸のキレート化作用を有するホスホノ酸化合物である上記（１）に記載の有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法を提供する。
【００１７】
（３）本発明は、前記カルシウム化合物は、おもに硝酸カルシウム・四水和物である上記（１）又は（２）に記載の有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法を提供する。
【００１８】
（４）本発明は、前記溶媒は水系の溶媒である上記（１）から（３）いずれか一に記載の有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法を提供する。
【００１９】
（５）本発明は、上記（１）から（４）のいずれか一に記載の有機リン酸カルシウム前駆体を所定温度にて加熱することにより水酸アパタイト、α型およびβ型リン酸三カルシウムなどの三次元粒子構造を有するリン酸カルシウム粉末の製造方法を提供する。
【００２０】
（６）本発明は、上記（１）から（４）のいずれか一に記載の製造方法にて製造される有機リン酸カルシウム前駆体を提供する。
【００２１】
（７）本発明は、上記（５）記載のリン酸カルシウム粉末の製造方法にて製造されるリン酸カルシウム粉末を提供する。
【００２２】
（８）本発明は、上記（７）記載のリン酸カルシウム粉末を用いて製造されるセラミックス構造体を提供する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、簡便な方法で粒子の形態及びサイズ制御が可能で、組成制御に優れた有機リン酸カルシウム前駆体を製造できる。また、当該前駆体から特異的な三次元粒子構造を有するリン酸カルシウム粉末を製造できる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明のゲル化反応の模式図
【図２】リン酸カルシウム前駆体製造方法の処理フロー図
【図３】β型リン酸三カルシウムの結晶構造
【図４】金属イオン添加リン酸カルシウム前駆体製造方法の処理フロー図
【図５】ナトリウムイオン添加β-TCP前駆体のゲル化反応の模式図
【図６】マグネシウムβイオン添加β-TCP前駆体のゲル化反応の模式図
【図７】実施例１におけるβ-TCP前駆体のＸ線回折図
【図８】実施例１におけるβ-TCP前駆体のFT-IRスペクトル
【図９】実施例１におけるβ-TCP前駆体のNMRスペクトル
【図１０】実施例２におけるβ-TCP前駆体を焼成して得られた試料のX線回折図
【図１１】実施例２におけるβ-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFT-IRスペクトル
【図１２】実施例２におけるβ-TCP前駆体を焼成して得られた試料のTG-DTA曲線
【図１３】実施例２におけるβ-TCP前駆体を焼成して得られた試料の粒度分布
【図１４】実施例２におけるβ-TCP前駆体を焼成して得られた試料のメディアン径、最大粒子径、最小粒子径
【図１５】実施例２におけるβ-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFE-SEM像
【図１６】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体のＸ線回折図
【図１７】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体のFT-IRスペクトル
【図１８】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体のNMRスペクトル
【図１９】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のＸ線回折図
【図２０】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFT-IRスペクトル
【図２１】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のTG-DTA曲線
【図２２】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料の格子定数変化
【図２３】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料の粒度分布図
【図２４】実施例３におけるナトリウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のメディアン径、最大粒子径、最小粒子径
【図２５Ａ】実施例３におけるナトリウムイオン2.0mol%添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFE-SEM像
【図２５Ｂ】実施例３におけるナトリウムイオン4.0mol%添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFE-SEM像
【図２５Ｃ】実施例３におけるナトリウムイオン6.0mol%添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFE-SEM像
【図２５Ｄ】実施例３におけるナトリウムイオン9.09mol%添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFE-SEM像
【図２６】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体のＸ線回折図
【図２７】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体のFT-IRスペクトル
【図２８】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体のNMRスペクトル
【図２９】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のＸ線回折図
【図３０】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFT-IRスペクトル
【図３１】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のTG-DTA曲線
【図３２】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料の格子定数変化
【図３３】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料の粒度分布図
【図３４】実施例４におけるマグネシウムイオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のメディアン径、最大粒子径、最小粒子径
【図３５Ａ】実施例４におけるマグネシウムイオン4.0mol%添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFE-SEM像
【図３５Ｂ】実施例４におけるマグネシウムイオン9.09mol%添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFE-SEM像
【図３５Ｃ】実施例４におけるマグネシウムイオン13.64mol%添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料のFE-SEM像
【図３６】従来の錯体重合法の反応模式図
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本件発明の実施の形態について、添付図面を用いて説明する。なお、本件発明は、これら実施形態に何ら限定されるべきものではなく、その要旨を逸脱しない範囲において、種々なる態様で実施し得る。なお、実施形態１は請求項１乃至４、６などに関する。実施形態２は請求項５、７、８などに関する。実施形態３はその他の形態に関する。
<<実施形態１>>
<実施形態１：概要>
【００２６】
本実施形態の有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法は、ホスホノ酸基と、カルボキシル基を少なくとも3つ以上もつリンを含むキレート化剤と、カルシウムイオンを含むカルシウム化合物とを溶媒中で反応させて有機リン酸カルシウム前駆体を製造する。ここで、リンに対するカルシウムのモル比は1.50〜1.67である（Ca／P＝1.50〜1.67）。また、当該方法により得られるリン酸カルシウム前駆体に関する。
【００２７】
当該方法によれば、錯化剤や重合剤などの有機溶媒を使用せず、より簡便な方法でリン酸カルシウムを得られる。
<実施形態１：構成>
【００２８】
本実施形態の有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法は、リンを含むキレート化剤と、カルシウム化合物との錯体重合反応により、有機リン酸カルシウム前駆体を製造する方法である。より具体的には、リンを含むキレート化剤のカルボキシル基の脱水縮合反応と、リンを含むキレート化剤とカルシウムイオンのキレート化反応と、リンを含むキレート化剤のホスホン酸基とカルボキシル基の脱水縮合反応により有機リン酸カルシウム前駆体を形成する。
【００２９】
ここで、「有機リン酸カルシウム前駆体」とは、リンを含むキレート化剤とカルシウム化合物との錯体重合反応により得られる高分子をいう。溶媒を含むゲル状のものや、これを乾燥させたものなど、その形状は限定しない。また、下記実施形態３に詳述する、カルシウムイオン以外のキレートを形成する金属イオン源を錯体重合反応系に添加して得られる金属イオン固溶高分子も含まれる。換言すれば、加熱等の工程を経て有機リン酸カルシウム（性状は不問）を合成するものをいう。
【００３０】
「リンを含むキレート化剤」は、有機リン酸カルシウムのリン源として、ホスホノ酸基とカルボキシル基を有する。具体的には、ホスホノ酸基は1つ以上を有し、カルボキシル基は3つ以上を有する有機リン化合物を用いることができる。なかでも、ホスホノブタントリカルボン酸（PBTC）が望ましい。なぜならば、化合物中に含まれる炭化水素の含有量が少ない方が、ゲルを加熱した際に生成する二酸化炭素量を低減できるためである。
【００３１】
また、「カルシウム化合物」は、有機リン酸カルシウムのカルシウム源として用いられ、具体的には塩化カルシウム、硝酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、シュウ酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウムなどが該当する。なかでも硝酸カルシウム四水和物が望ましい。なぜなら、塩化カルシウムを用いた場合には、塩素を含んだアパタイトが生成し、硫酸カルシウムを用いた場合には石膏が生成するからであり、また、水に対して難溶性の酸化カルシウム、水酸化カルシウムなどのカルシウム塩は、キレート化せずに未反応物が生成するからである。
【００３２】
なお、リンに対するカルシウムのモル比（Ca／P）は、1.50〜1.67である。当該モル比1.50で製造した前駆体を下記実施形態２の方法で加熱焼成場合、リン酸三カルシウムがえられ、当該モル比1.67で製造した前駆体を下記実施形態２の方法で加熱焼成場合、水酸アパタイトが得られる。
【００３３】
図１に、前記「リンを含むキレート化剤」としてPBTCを、「カルシウム化合物」として硝酸カルシウム四水和物を用いた場合のゲル化反応の模式図を示す。モル比が「Ca／P＝1.50〜1.67」となるようにPBCTと硝酸カルシウム四水和物を溶媒中で所定の温度で反応させると、PBTCのホスホノ酸基とカルシウムイオンのキレート化反応と（０１０２）、PBTCのカルボキシル酸基とカルシウムイオンのキレート化反応と（０１０３）、これらのキレート化した溶液を加熱すると、PBTCのカルボキシル基同士の脱水縮合反応と（０１０１）、PBTCのホスホノ酸基とカルボキシル基の脱水縮合反応が起こる。つまり、当該反応系では、クエン酸などの錯化剤や、エチレングリコールなどの重合剤をはじめとする有機溶媒がなくとも、キレート反応とエステル反応が進行し、高分子ゲル化した有機リン酸カルシウム前駆体を形成する。
【００３４】
ここで、所定の加熱温度とは、略１００℃から１３０℃が好ましい。１００℃以上でPBTCのカルボキシル基同士やPBTCのホスホノ酸基とカルボキシル基等が脱水縮合反応するためである。
【００３５】
なお、使用する溶媒は、前記キレート反応及び脱水縮合反応を阻害するものでなければ特に限定しないが図１のように水系が望ましい。これは、前記錯体重合反応系において、加熱撹拌時に溶媒を除去することができるためである。かかる場合、従来のゾルゲル法や錯体重合法で得られるゲル前駆体の熱分解処理が不要で、得られた前駆体はそのままリン酸カルシウムに転化させる熱処理を行うことができる。また、有機溶媒の熱分解処理で排出される多量の二酸化炭素による環境への負荷も抑制できる。更には、水系の溶媒は有機溶媒よりも扱い易く、操作性に優れ、コストも抑えられる点でも有効である。
【００３６】
図２に本実施形態のリン酸カルシウム前駆体製造方法の処理フロー図を示す。ホスホノ酸基とカルボキシル基をもつリンを含むキレート化剤（０２０１）と、カルシウムイオンを含むカルシウム化合物（０２０２）を出発原料とし、溶媒中で所定温度、所定時間撹拌する（０２０３）。これを乾燥させて（０２０４）、リン酸カルシウム前駆体を得る。
<実施形態１：効果>
【００３７】
本実施形態によれば、非常に簡便な方法で組成制御に優れた高純度のリン酸カルシウムが得られるリン酸カルシウム前駆体を製造できる。また、本実施形態のリン酸カルシウム前駆体を用いれば、当該前駆体の熱分解処理が不要でリン酸カルシウムの製造プロセスが簡略化でき、かつ当該リン酸カルシウムを造粒や粉砕等の工程を経ることなく直接医療材料として使用できる。
<<実施形態２>>
<実施形態２：概要>
【００３８】
本実施形態のリン酸カルシウム粉末の製造方法は、前記実施形態１に記載の方法で製造されたリン酸カルシウム前駆体を所定温度で加熱して、三次元粒子構造を有する水酸アパタイト、α型及びβ型リン酸三カルシウムなどのリン酸カルシウム粉末を製造する方法である。また、リン酸カルシウム粉末を製造する方法により得られるリン酸カルシウム粉末、及び当該リン酸カルシウム粉末を用いて製造されるセラミックス構造体に関する。
【００３９】
当該方法によれば、従来に報告のない特異的な三次元構造を有するリン酸カルシウム粉末の製造が可能である。
<実施形態２：構成>
【００４０】
本実施形態のリン酸カルシウム粉末の製造方法は、前記実施形態１に記載の方法で製造されたリン酸カルシウム前駆体を所定温度で焼成して、三次元粒子構造を有する水酸アパタイト、α型及びβ型リン酸三カルシウムなどのリン酸カルシウム粉末を製造する方法である。前記実施形態１においてリンを含むキレート化剤とカルシウム化合物のモル比Ca／Pが1.50の場合は、α型又はβ型のリン酸三カルシウム粉末が製造され、当該モル比Ca／Pが1.67の場合は、水酸アパタイトが製造される。「所定温度」とは、略６００℃から１０００℃である。より具体的な焼成は、大気雰囲気下、昇温速度が３℃／minで、６００℃から１０００℃で1?５時間加熱するのが望ましい。
【００４１】
リン酸カルシウム前駆体を６００℃で焼成した場合、α型のリン酸三カルシウムが生成され、８００℃以上で単相のβ型のリン酸三カルシウムが生成される。そして、焼成温度の上昇にともない結晶性も上昇し、また８００℃以上では図１５（ｅ）、（ｆ）に示すような粒子同士が三次元方向に連なった三次元粒子構造を有するβ型リン酸三カルシウム粉末が得られる。このような三次元構造を有するリン酸カルシウムについては、これまでに報告がなく、当該三次元構造の特徴を利用した骨修復用をはじめとする医療材料の多硬質リン酸カルシウムセラミックスの製造への応用が期待できる。
【００４２】
また、リン酸カルシウム粉末を用いて製造される「セラミックス構造体」において、その製造方法は既存の方法を用いればよい。なお、「セラミックス構造体」の形状は粉体、顆粒体、多孔体、膜、緻密体など限定しない。
<実施形態２：効果>
【００４３】
本実施形態によれば、非常に簡便な方法で組成制御に優れた高純度で、かつ特異的な三次元粒子構造を有するリン酸カルシウム粉末が得られる。また、当該リン酸カルシウム粉末を用いて特異的な三次元粒子構造を有するセラミックス構造体が得られる。
<<実施形態３>>
<実施形態３：概要>
【００４４】
本実施形態は、本発明の他の形態について説明する。
【００４５】
本実施形態は、上記実施形態１及び２を基本とし、リン酸カルシウム前駆体製造時において、ナトリウムやマグネシウムなどの骨生成に関連する金属イオンを固溶させることを特徴とする。つまり、ホスホノ酸基およびカルボシキル基をもつリンを含むキレート化剤とカルシウムイオンを含むカルシウム化合物と金属化合物とを溶媒中で反応させることで金属イオン固溶有機リン酸カルシウム前駆体を製造する金属イオン固溶有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法であって、リンに対するカルシウム及び金属イオンのモル比{（Ca＋Ｍ）／P}が1.50〜1.67である金属イオン固溶有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法について説明する。また、当該前駆体を所定温度にて加熱することにより水酸アパタイト、α型およびβ型リン酸三カルシウムなどの三次元粒子構造を有する金属イオン固溶リン酸カルシウム粉末の製造方法について説明する。これにより得られるリン酸カルシウムは、骨生成促進効果を有する。
<実施形態３：リン酸カルシウムへの金属固溶>
【００４６】
β型リン酸三カルシウム（β-TCP）は、その結晶構造中のカルシウムサイト及びリン酸サイトが金属イオンで置換固溶するという特徴を有している。そして当該特徴を利用して、金属イオンを置換固溶したβ-TCPが広く研究されている。例えば、特開２００４−１７５７６０には薬理作用を有する亜鉛イオンをカルシウムサイトに置換固溶した、薬理作用効果を有する亜鉛含有リン酸三カルシウムからなる生体用セラミックスが開示されている。また特開２００８−２１４１１１には骨形成促進効果を有するケイ酸をリン酸サイトに置換固溶した、骨形成促進効果を有するケイ酸含有リン酸三カルシウムからなる生体用セラミックスが開示されている。更に、本発明者らによって、バナジン酸イオン（VO43-）を置換固溶したバナジン酸イオン含有リン酸三カルシウムが発明されている（特願２００９−１１５８５０）。バナジン酸イオンを置換固溶させることにより、機械的強度に優れたリン酸三カルシウムからなる生体用セラミックスが得られ、人工骨や人工歯根など、非常に高い負荷がかかり摩擦や磨耗が起こり易い組織の代替材料としての利用が可能となる。
【００４７】
そこで、本発明者らは、前記実施形態１及び２に記載の方法の別の実施形態として、金属イオンを置換固溶させたリン酸三カルシウムの前駆体、及び当該リン酸三カルシウム前駆体からを用いて製造されるリン酸三カルシウム粉末や、当該粉末を用いて製造されるセラミックス構造体の製造を検討した。
【００４８】
なお、図３（ａ）にａ軸及びｂ軸に平行な面におけるβ-TCPの結晶構造を示す。CaとPO4四面体からなる、結晶学的に独立なＡ（０３０１ａ）とＢ（０３０２ａ）の２本のカラムがｃ軸に平行に存在している。菱面体晶系に属し、格子定数は六方格子設定で、ａ＝１.０４３９nm、ｃ＝３.７３７５nmである。図３（ｂ）にＡカラムとＢカラムのそれぞれのｃ軸方向の結晶構造を示す。ＡカラムはP(1)O4−Ca(4)−Ca(5)−P(1)O4−空孔−Ca(5)の繰り返しであり、ｃ軸上に存在する。またＢカラムは、P(3)O4−Ca(1)−Ca(2)−Ca(3)−P(2)O4−P(3)O4−Ca(1)−Ca(2)−Ca(3)−P(2)O4の繰り返しであり、このカラムの３つのCaサイトはｃ軸上にのらず、折れ線を形成する。
【００４９】
また、一価の金属イオン（MI）、二価の金属イオン（MII）、三価の金属イオン（MIII）の固溶形態は次の通りである。つまり、一価金属イオンの場合、Ca(4)サイトおよび空孔に2MI＝Ca2+イオン+□(□：空孔)の形で固溶し、その固溶限界は9.09mol%である。二価金属イオンの場合には、Ca(4)サイトとCa(5)サイトに3MII+□＝3Ca2++□の形で固溶し、その固溶限界は13.64mol%である。三価金属イオンの場合にはCa(5)サイトに2MIII+2□＝3Ca2+イオン+□の形で固溶し、その固溶限界は9.09mol%である。
<実施形態３：構成>
【００５０】
図４に本実施形態の金属イオン固溶リン酸カルシウム前駆体の製造方法の処理フロー図を示す。ホスホノ酸基とカルボキシル基をもつリンを含むキレート化剤（０４０１）と、カルシウムイオンを含むカルシウム化合物（０４０２）と、金属化合物（０４０３）を出発原料とし、溶媒中で所定温度、所定時間撹拌する（０４０４）。これを乾燥させて（０４０５）、金属固溶リン酸カルシウム前駆体を得る。用いるキレート化剤、カルシウムイオン、溶媒は前記実施形態１に準ずる。なお、出発原料のモル比は、金属イオンが一価の場合（MI）、（Ca＋2 MI）／P＝1.50〜1.67であり、金属イオンが二価の場合（MII）、（Ca＋MII）／P＝1.50〜1.67である。また、反応温度、反応時間についても前記実施形態１に準ずる。
【００５１】
なお、図５にナトリウムイオン（Na＋）固溶β-TCP前駆体のゲル化反応模式図を示す。実施形態１及び図１と同様に、PBTCのカルボキシル基同士の脱水縮合反応と（０５０１）、PBTCのホスホノ酸基とカルシウムイオンのキレート化反応と（０５０２）、PBTCのカルボキシル酸基とナトリウムイオンのキレート化反応と（０５０３）、PBTCのホスホノ酸基とカルボキシル基の脱水縮合反応およびPBTCのカルボキシル基同士の脱水縮合反応が起こり、更にはナトリウムイオンとPBTCのホスホン酸基とのキレート化反応（０５０４）も起こる。なお、詳細は下記実施例３に記載する。
【００５２】
また、図６にマグネシウムイオン（Mg＋）固溶β-TCP前駆体のゲル化反応模式図を示す。実施形態１及び図１と同様に、PBTCのカルボキシル基同士の脱水縮合反応と（０６０１）、PBTCのホスホノ酸基とカルシウムイオンのキレート化反応と（０６０２）、PBTCのカルボキシル酸基とマグネシウムイオンのキレート化反応と（０６０３）、PBTCのホスホノ酸基とカルボキシル基の脱水縮合反応およびPBTCのカルボキシル基同士の脱水縮合反応が起こり、更にはマグネシウムイオンとPBTCのホスホン酸基とのキレート化反応（０６０４）も起こる。
【００５３】
また、これらの金属イオン固溶リン酸カルシウムを用いて、前記実施形態２の方法に基き金属イオンリン酸カルシウム粉末を製造する。これにより得られる粉末も特異的な三次元粒子構造を有する。
<実施形態３：効果>
【００５４】
本実施形態によれば、非常に簡便な方法で組成制御に優れた高純度の金属イオン固溶リン酸カルシウムが得られる金属イオン固溶リン酸カルシウム前駆体を製造できる。また、特異的な三次元粒子構造を有するリン酸カルシウム粉末が得られる。
【実施例１】
【００５５】
リン酸カルシウム前駆体の合成及びその評価
【００５６】
（１）β型リン酸三カルシウム(β-TCP)前駆体の合成
【００５７】
硝酸カルシウム四水和物[Ca(NO3)2・4H2O]と、50mass%ホスホノブタントリカルボン酸（PBTC）を出発原料とし、モル比がCa／P＝1.50となるようにそれぞれ秤量し、溶媒である50cm3のイオン交換水に溶解させた後、β-TCP前駆体は室温、40、60、80、100、130℃でそれぞれ3時間撹拌し、得られた試料をβ-TCPとした。出発原料及び溶媒の配合比は表１のとおりである。
［表１］
【００５８】
（２）β型リン酸三カルシウム(β-TCP)前駆体の評価方法および結果
【００５９】
i）Ｘ線回折
【００６０】
β-TCP前駆体を焼成して得られた粉末の結晶相の同定にはRigaku製RAD-2C型X線回折(XRD)装置を使用した。測定条件は、ターゲット：CuKα モノクロメータ使用、管球電圧：40kV、管球電流：30mA、スキャンスピード：8.000°・min-1、スキャンステップ：0.020°、走査範囲：10-60°である。
【００６１】
異なる温度（８０℃、１００℃、１３０℃）で調整して得られたβ-TCP前駆体のＸ線回折図を図７に示す。それぞれの温度で調製したβ-TCP前駆体は非晶質特有のブロードな回折パターンを示し、作製したβ-TCP前駆体は非晶質物質であることを確認した。
【００６２】
ii）FT-IR
【００６３】
β-TCP前駆体と、それを焼成して得られたβ-TCP粉末の定性分析にはJASCO製FT/IR-230型フーリエ変換赤外分光(FT-IR)光度計を用いた。固体試料の場合は、測定試料とKBr(キシダ化学製)を混合して拡散反射法により測定した。液体試料の場合は測定試料を2枚のNaCl板に挟み、透過法で測定した。その他の共通測定条件は、測定範囲：400-4000cm-1、積算回数：68回である。
【００６４】
異なる温度（６０℃、８０℃、１００℃、１３０℃）で調整して得られたβ-TCP前駆体及びPBCTのFT-IRスペクトルを図８に示す。図８（ｄ）、（ｅ）の100℃以上で調製したβ-TCP前駆体では、1865、1776および1078cm-1の鎖状酸無水物(-CO・OCO-)に帰属される吸収を確認した。この結果より、β-TCP前駆体調製時100℃以上で、PBTCのカルボキシル基(-COOH)が他のPBTCのカルボキシル基と脱水縮合反応し、酸無水物が形成したと考えられる。また、1354cm-1の吸収は硝酸(HNO3)の存在を示しており、（ｂ）乃至（ｅ）の60-130℃で調製したβ-TCP前駆体中にはCa(NO3)2・4H2OのNO3-イオンが残存していることが示唆された。
【００６５】
iii）NMR
【００６６】
β-TCP前駆体形成時のゲル化反応過程の検討には、ブルカー・バイオスピン製AVANVE400型核磁気共鳴(NMR)装置を用いた。β-TCP前駆体試料0.05mgを蒸留水(キシダ化学製)とD2O(MERCK製)の1：1混合溶媒0.6cm3中に溶解したものを測定用試料とした。測定条件は、核種：31P、外部標準試料：H3PO4、周波数：25.9MHz、スキャン回数：256回である。
【００６７】
異なる温度（４０℃、６０℃、８０℃、１００℃、１３０℃）で調整して得られたβ-TCP前駆体のNMRスペクトルを図９に示す。図９（ａ）乃至（ｄ）の100℃以下で調製したβ-TCP前駆体の31P-NMRスペクトルにはP-O-H結合に帰属されるピークが2ppmと4ppmに存在したのに対して、（ｅ）の130℃で調製した試料では、ピークが消失した。したがって、100℃以下で調製したβ-TCP前駆体はPBTCのホスホン酸基にプロトンが結合した状態[-PO(OH)2]のままであるが、130℃で調製するとCa2+イオンがPBTCのホスホン酸基とキレート化(O-Ca)、または他のPBTCのカルボキシル基と脱水縮合反応することが考えられる。
【００６８】
以上の結果から、Ca(NO3)2-PBTC-H2O系β-TCP前駆体は、調製温度130℃でPBTCのカルボキシル同士の脱水縮合反応、Ca(NO3)2・4H2OのCa2+イオンとPBTCのホスホン酸基およびカルボキシル基のキレート化反応およびPBTCのホスホン酸基およびカルボキシル基の脱水縮合反応により形成すると考えられる。
【実施例２】
【００６９】
実施例１において130℃で調整したβ-TCP前駆体を焼成して得られる試料の合成及びその評価
【００７０】
（１）試料の合成
【００７１】
実施例１において130℃で調整したβ-TCP前駆体を、大気雰囲気下で、昇温速度3℃／minで、それぞれ200℃、400℃、600℃、800℃、1000℃で5時間焼成した。
【００７２】
（２）試料の評価方法および結果
【００７３】
i）Ｘ線回折図
【００７４】
実施例１と同様の条件で、１３０℃で調整したβ-TCP前駆体を異なる温度（４００℃、５００℃、５５０℃、６００℃、８００℃、１０００℃）で焼成して得られた試料及び当該前駆体について行ったＸ線回折図を図１０に示す。図７のβ-TCP前駆体はブロードな回折パターンを示したが、図１０（ｅ）の600℃で焼成した試料ではα-TCPのピークのみが確認できたことより準安定相のα-TCPが生成し、（ｆ）、（ｇ）の800℃以上ではβ-TCP単相となり、焼成温度の上昇にともない結晶性も上昇した。以上の結果から、β-TCP前駆体を600℃焼成することによって、β-TCPと比べて結晶構造が緩い準安定相α-TCPが結晶化し、焼成温度を上昇させることにより、β-TCPへと変化することが考えられ、この加熱変化は非晶質リン酸カルシウムからβ-TCPが生成する時にも見られる。
【００７５】
ii）FT-IR
【００７６】
実施例１と同様の条件で、１３０℃で調整したβ-TCP前駆体を異なる温度（４００℃、５００℃、５５０℃、６００℃、８００℃、１０００℃）で焼成して得られた試料及び当該前駆体について行ったFT-IRスペクトルを図１１に示す。図１１（ｂ）乃至（ｇ）の400-1000℃焼成した試料には、1093、 1041 cm-1にP-O逆対称伸縮振動、960 cm-1にP-O対称伸縮振動、603、 573 cm-1にP-O変角振動に帰属する吸収を認めた。また、（ｂ）乃至（ｆ）の400-800℃焼成した試料の1550-1350cm-1および880-875 cm-1にはCO32-イオンの面内伸縮振動に帰属される吸収が確認されたため、試料中にCO32-イオンが含有していることがわかった。しかし、焼成温度の上昇にともないCO32-イオンに帰属される吸収強度が低くなり、（ｆ）、（ｇ）の800℃以上で焼成した試料では完全に消失した。
【００７７】
iii）示差熱分析（TG-DTA）
【００７８】
β-TCP前駆体の熱的挙動を調べるために、熱天秤(TG) および示差熱 (DTA)分析を行なった。測定にはBruker AXS製TG-DTA2000S型熱分析装置を用いた。β-TCP前駆体は加熱により発泡するため、前処理としてあらかじめ150℃で5時間加熱したものを測定試料とした。測定条件は、標準試料：α-Al2O3(キシダ化学製、特級)、測定温度：25-1000℃、昇温速度：3℃・min-1、試料セル：白金セル
雰囲気：大気中である。
【００７９】
１３０℃で調整したβ-TCP前駆体のTG-DTA曲線を図１２に示す。200、500-680、740℃付近において発熱ピークおよび重量減少を認めた。これらはそれぞれ、NO3-イオンの分解、有機成分の分解、α-TCPからβ-TCPへの相転移、および脱CO32-に起因するピークと考えられる。したがって、有機成分を含まないβ-TCPを合成するのにはβ-TCP前駆体を800℃以上で加熱しなければならないことがわかった。
【００８０】
iv）粒度分布測定
【００８１】
β-TCP前駆体を焼成してえた粉末試料の粒度分布測定には、島津製作所製SALD-7000型レーザー回折式粒度分布測定装置を用いた。試料粉末1.0gと、分散剤としてNa4P2O7・10H2O(関東化学製、特級)0.01gを秤量し、それらを蒸留水500cm3に分散した後、10分間超音波処理した溶液を測定試料とした。測定方式は流動式で行なった。
【００８２】
１３０℃で調整したβ-TCP前駆体を異なる温度（４００℃、６００℃、８００℃、１０００℃）で焼成して得られた試料の粒度分布を図１３に示す。図１３（ａ）、（ｂ）の400-600℃で焼成した試料は分布が狭いことがわかったが、（ｃ）の800℃焼成した試料は粒子径が減少して粒度分布が広くなり、（ｄ）の1000℃焼成した試料は粒子径が増加して粒度分布が狭くなった。粒度分布測定結果からえられたメディアン径、最大粒子径および最小粒子径の焼成温度による変化を図１４に示す。400-800℃で焼成した試料のメディアン径、最大粒子径、最小粒子径は焼成温度の上昇にともない減少したが、1000℃焼成した試料では粒子径が増加した。これらの結果から800℃までは焼成過程での有機成分の分解により粒子が小さくなり、さらに分散するため粒度分布が広くなるが、1000℃焼成することにより粒成長するため粒子径が増加したと考えられた。
【００８３】
v）電界放出走査型電子顕微鏡(FE-SEM)観察
【００８４】
β-TCP前駆体および金属イオン添加β-TCP前駆体を焼成してえた粉末試料の粒子形態観察には日立ハイテクノロジーズ製S-4700型電界放出走査型電子顕微鏡(FE-SEM)を用いた。また観察試料は前処理として、日立ハイテクノロジーズ製E-10301型イオンスパッターを用いて金を蒸着した。その他の条件は、加速電圧：5-10kV、ワーキングディスタンス：12mmである。
【００８５】
１３０℃で調整したβ-TCP前駆体を異なる温度（４００℃、５００℃、５５０℃、６００℃、８００℃、１０００℃）で焼成して得られた試料のFE-SEM像を図１５に示す。図１５（ａ）の400℃で焼成した試料の形状はβ-TCP前駆体と同じく不定形の凝集体であったが、（ｂ）乃至（ｅ）の500-800℃で焼成することにより試料は微小な粒子が凝集して板状を形成し、さらに（ｃ）の550℃では粒子間にマクロサイズの気孔が生じ、焼成温度の上昇にしたがいその気孔は拡大した。また（ｅ）の800℃以上では粒子どうしが三次元方向に連なっている特長的な形状を示した。この結果から、焼成温度の増加にともない、有機成分から構成される板状の不定形凝集体が脱CO32-をともない三次元構造を形成することがわかった。一方、（ｅ）の800℃で焼成した試料の粒子径は50-100nmであり、（ｆ）の1000℃で焼成した試料は100-300nmであることから、焼成温度の上昇にともない粒成長していることが示唆され、これは粒度分布測定の結果（図１４）と一致した。
【００８６】
（３）比較例
【００８７】
カルシウム源にCa(NO3)2・4H2O、リン源をPBTCとして、さらに錯化剤としてクエン酸(CA)、重合剤(溶媒)としてエチレングリコール(EG)を用いた既往の錯体重合法によりえられた試料と、本実施例で得られた試料とのX線回折図、FT-IRスペクトルを比較した。
【００８８】
その結果、既往の錯体重合法によって得られた試料は500℃でβ-TCPが結晶化し、800℃以上で焼成した試料はβ-TCP単相となったが、本実施例でえられた試料と比較して、β-TCPの結晶性が低かった。つまり、本実施例で得られた試料の方がより結晶性が高いことがわかった。また、FT-IRスペクトルから、既往の錯体重合法によって得られた試料は焼成温度の上昇にしたがい有機成分の残存に起因するCO32-イオンに帰属される吸収強度が低下した。この結果からCAやEGなどの有機成分を用いた場合、前駆体の組成は均質で結晶化温度は低下したが、多量の有機成分がβ-TCPの結晶性に影響を及ぼしていることが推測された。更に、既往錯体重合法によってえられた試料のFE-SEM像より、それぞれの温度で焼成した試料はマクロサイズの粒子が凝集して塊状となり、焼成温度にかかわらずその二次粒子は粒子径100-1000μmであり、本実施例でえられた試料のような粒子同士が三次元的に結合した特異的な構造は観察されなかった。
【実施例３】
【００８９】
ナトリウムイオン（Na＋）添加β-TCP前駆体を用いたNa＋イオン固溶β-TCPの合成
およびその評価
【００９０】
（１）Na＋イオン固溶β-TCPの合成
【００９１】
硝酸カルシウム四水和物[Ca(NO3)2・4H2O]と、50mass%ホスホノブタントリカルボン酸（PBTC）、硝酸ナトリウム(NaNO3)を出発原料とし、モル比が(Ca+2Na)/P＝1.50
となるようにそれぞれ秤量し、溶媒である50cm3のイオン交換水に溶解させた後、β-TCP前駆体は130℃でそれぞれ3時間撹拌し、得られた試料をNa＋イオン添加β-TCP前駆体とした。出発原料及び溶媒の配合比は表２のとおりであり、Na+イオン添加量は全Ca2+イオンサイトに対して2.0、4.0、6.0、9.09mol%とした。
［表２］
【００９２】
（２）Na+イオン添加β-TCP前駆体の評価方法および結果
【００９３】
i）Ｘ線回折
【００９４】
実施例１と同様の条件で行った、Na+イオン添加β-TCP前駆体のＸ線回折図を図１６に示す。（ａ）乃至（ｄ）はそれぞれNa+イオンが2.0mol%、4.0mol%、6.0mol%、9.09mol%添加されたものである。（ａ）乃至（ｄ）全てにおいて、Na+イオン添加β-TCP前駆体は非晶質特有のブロードな回折パターンを示し、β-TCP前駆体同様に非晶質物質であることを確認した。
【００９５】
ii）FT-IR
【００９６】
実施例１と同様の条件で行った、Na+イオン添加β-TCP前駆体のFT-IRスペクトルを図１７に示す。130℃で調製したNa+イオン無添加のβ-TCP前駆体と同様に、すべての添加量で1865、1776および1078cm-1に鎖状酸無水物(-CO・OCO-)に帰属される吸収を確認した。これらの結果は、Na+イオン添加β-TCP前駆体は、β-TCP前駆体と同様にPBTCのカルボキシル基が他のPBTCのカルボキシル基と脱水縮合反応することにより、酸無水物が形成したことを示唆している。また、1354cm-1の吸収は、NOxの存在を示しており、調製したすべてのNa+イオン添加β-TCP前駆体にはNO3-イオンが残存していることがわかる。
【００９７】
iii）NMR
【００９８】
実施例１と同様の条件で行った、Na+イオン添加β-TCP前駆体のNMRスペクトルを図１８に示す。Na+イオンを2mol%添加した試料ではP-O-H結合に帰属されるピークが2ppmに発生し、Na+イオン添加量の増加にしたがいピーク強度が高くなった。これは、β-TCP前駆体(添加量0mol%)では、Ca2+イオンがPBTCのホスホン酸基とキレート化[-PO(OCa)2]しているが、Na+イオンを添加量することでNa+イオンとホスホン酸基のキレート化(O-Na)が起こるが、Na+イオンが一価金属イオンであるため、Ca2+イオンがキレート化した場合に比べて量論的に1/2しかホスホン酸基が反応せずにP-O-Hが余ることに起因していると考えられる。
【００９９】
よって、Na+イオン添加β-TCP前駆体は図５に示すゲル化反応を示すものと考えられる。
【０１００】
（３）（１）で得られたNa+イオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料の評価
【０１０１】
上記（２）で調整したNa+イオン添加量が異なるNa+イオン添加β-TCP前駆体を、大気雰囲気下で、昇温速度3℃／minで、それぞれ200℃、400℃、600℃、800℃、1000℃で5時間焼成した。
【０１０２】
i）Ｘ線回折
【０１０３】
実施例１と同様に条件で行ったＸ線回折図を図１９に示す。図１９（１）乃至（４）はそれぞれNa+イオンが2.0mol%、4.0mol%、6.0mol%、9.09mol%添加されたものである。また、図１９（１）乃至（４）における（ａ）は焼成前の前駆体であり、（ｂ）乃至（ｇ）は当該前駆体をそれぞれ400℃、500℃、550℃、600℃、800℃、1000℃で焼成して得られた試料についてのＸ線回折図である。
【０１０４】
Na+イオンの添加量に関わらず1000℃焼成することですべての試料がβ-TCP単相となった。また、金属イオン無添加β-TCP前駆体を焼成した試料では、600℃でα-TCP、800℃以上でβ-TCPがそれぞれ単相でえられたが、Na+イオンを2.0mol%添加した前駆体は、600℃でα-TCPとβ-TCPの混合相となり、6.0mol%添加した試料では550℃、9.09mol%添加した試料では500℃でα-TCPが生成し、それ以上の焼成温度ではβ-TCP単相であった。このことから、Na+イオンの添加量を増加させることにより、β-TCPの結晶化温度が低下することが確認できた。Na+イオンの添加量とそれぞれの焼成温度における結晶相を下記表３にまとめる。
［表３］
【０１０５】
ii）FT-IR
【０１０６】
実施例１と同様に条件で行ったFT-IRスペクトルを図２０に示す。図２０（１）乃至（４）はそれぞれNa+イオンが2.0mol%、4.0mol%、6.0mol%、9.09mol%添加されたものである。また、図２０（１）乃至（４）における（ａ）は焼成前の前駆体であり、（ｂ）乃至（ｇ）は当該前駆体をそれぞれ400℃、500℃、550℃、600℃、800℃、1000℃で焼成して得られた試料についてのFT-IRスペクトルである。
【０１０７】
400-1000℃で焼成した試料には、1093、 1041 cm-1にP-O逆対称伸縮振動、960 cm-1にP-O対称伸縮振動、603、 573 cm-1にP-O変角振動に帰属される吸収を認めた。Na+イオン無添加のβ-TCP(図１１)では800℃で焼成した試料に、CO32-イオンに帰属される吸収が確認されたが、Na+イオンを添加した試料では、400-600℃でCO32-イオンに帰属される吸収(1550-1350および880-875 cm-1)が確認された。この結果から、Naイオン添加により脱CO2する温度が低温化することがわかった。さらに、焼成温度の上昇にともないCO32-イオンに帰属される吸収強度が低くなり、800℃で焼成した試料では完全にその吸収が消失した。
【０１０８】
iii）TG-DTA
【０１０９】
実施例２と同様に条件で行ったTG-DTA曲線を図２１に示す。図２１（１）乃至（４）はそれぞれNa+イオンが2.0mol%、4.0mol%、6.0mol%、9.09mol%添加されたものである。
【０１１０】
200、500-600、620、800℃付近において発熱ピークおよび重量減少を認め、X線回折およびFT-IR測定の結果よりそれぞれNO3-イオンの分解、有機成分の分解、準安定相のα-TCPからβ-TCPへの相転移および脱CO2によるものと考えられる。また、Na+イオンの添加量を増加させるにしたがい有機成分の分解とCO32-イオンの脱離によるピークは低温側へシフトしていることが確認できた。この結果は上記のFT-IRの結果と一致し、図５で示したように、Ca2+イオンだけの反応に比べて、Na+イオンを添加した場合は、その添加量の増加にともないゲル化が進行しない(ゲルの重合度が低くなる)ため、脱CO2を含めた有機物の分解が低温化したと考えられる。
【０１１１】
iv）格子定数
【０１１２】
格子定数測定には、Rigaku製回転対陰極型X線回折装置RINT-1500を使用し、内部標準法を用いて次の条件により格子定数の精密化を行った。つまり、ターゲット：CuKα、使用管電流：200mA、使用管電圧：40kV、スキャンスピード：10°/min、スキャンステップ：0.020°、走査範囲：25-70°、モノクロメータ使用である。また、金属イオン固溶β-TCPと内部標準試料であるSi粉末(純度99.99%、75μm、キシダ化学製)を重量比4：1の割合で混合し、測定試料とした。標準測定を行い、得られた回折線から(2 0 10)、(2 1 8)、(2 2 0)、(3 2 8)、(2 0 20)のβ-TCPのピークおよび(1 1 1)、(2 2 0)、(3 1 1)、(4 0 0)のSiのピークについて付属ソフトウェアによって最適な条件下で予備測定を行った。β-TCPのピークに対して、ピークトップ法を用いた内部標準法で角度補正を行い、最小二乗法により格子定数の精密化を行った。
【０１１３】
当該条件における、Na+イオン添加β-TCP前駆体を1000℃で焼成して得られた試料の格子定数変化を図２２に示す。Na+イオン添加の場合、a軸は金属イオン添加量にかかわらず一定であったが、c軸は9.09mol%まで直線的に収縮した。この結果は、既往研究の固相法を用いてえられたNa+イオン固溶β-TCPの格子定数変化と同様の傾向を示したことから、Na+イオンはCa(4)サイトと空孔にCa(4)+□=2M+( M+:一価金属イオン)の形態で固溶したと考えられる。
【０１１４】
v）粒度分布
【０１１５】
実施例２と同様の条件で行った粒度分布図を図２３に示す。図２３（１）乃至（４）はそれぞれNa+イオンが2.0mol%、4.0mol%、6.0mol%、9.09mol%添加されたものである。
【０１１６】
Na+イオン添加量に関わらず400-600℃で焼成温度の増加にともない粒度分布は広がり、1000℃焼成では粒度分布が狭く、β-TCPを用いた場合と同様の傾向を示した。また、Na+イオンを6.0mol%以上添加したβ-TCP前駆体を800℃焼成した場合、0.1μm(100nm)以下に大きな粒度分布のピークが現れた。
【０１１７】
また、異なる温度で焼成した試料のメディアン径、最大粒子径および最小粒子径変化を図２４に示す。400-800℃で焼成した試料のメディアン径、最大粒子径、最小粒子径はそれぞれ焼成温度の上昇にともない減少したが、1000℃焼成した試料では粒子径が増加した。また、Na+イオン添加量の増加にしたがいメディアン径、最大粒子径および最小粒子径はそれぞれ減少した。この結果から800℃までの焼成過程で有機成分が分解することにより粒子が分散することで粒子径が減少し、さらに1000℃で焼成することで粒成長するため粒子径が増加することが示唆された。また、Na+イオンの添加量が増加するにしたがい図５に示したようにゲルの重合度が低いため粒度分布が低粒子径側に広がると考えられた。
【０１１８】
vi）FE-SEM観察
【０１１９】
実施例２と同様の条件で行ったFE-SEM像を図２５Ａ乃至Ｄに示す。図２５Ａ乃至ＤはそれぞれNa+イオンが2.0mol%、4.0mol%、6.0mol%、9.09mol%添加されたものである。また、図２５Ａ乃至Ｄにおける（ａ）乃至（ｇ）は当該前駆体をそれぞれ400℃、500℃、550℃、600℃、800℃、1000℃で焼成して得られた試料についてのFE-SEM像である。
【０１２０】
Na+イオンを2-6mol%添加の試料の場合、400℃で焼成した試料の形状は不定形の凝集体であるが、500-800℃で焼成した試料は微小粒子が板状に凝集しており、550℃で焼成した試料は粒子間に微細な気孔が確認できたが、Na+イオンを9.09mol%添加した試料では500℃以上で粒子間の気孔が確認できた。さらに、焼成温度の上昇にしたがい粒子間の気孔径は増加し、1000℃で焼成した試料は粒子どうしが三次元方向に連なっていることがわかった。この結果から、Na+イオン添加量の増加にしたがい、不定形凝集体に含まれている有機成分の分解温度が低温化したため、Na+イオンを9.09mol%添加した試料は500℃で微細な気孔が生成したと考えられる。さらに、Na+イオンを2.0、4.0、6.0、9.09mol%添加して1000℃焼成した試料の粒子径はそれぞれ390、550、600、680nmであり、Na+イオン添加量の増加にしたがい粒子の粒成長が促進されることがわかった。
【０１２１】
（４）比較例
【０１２２】
カルシウム源にCa(NO3)2・4H2O、Na+イオン源にNaNO3を9.09mol%添加し、リン源にPBTCを(Ca+2Na)/P=1.50として、さらに錯化剤としてクエン酸(CA)、重合剤としてエチレングリコール(EG)を用いた既往の錯体重合法によりえられた試料のX線回折図、FT-IRスペクトルと比較した。
【０１２３】
その結果、既往の錯体重合法によって得られた試料は500℃でβ-TCPの結晶化が確認できたがHApとの混合相となり、これはゲルが不均一であることを示唆した。また、さらに800℃以上で焼成した試料はβ-TCP単相となったが、本実施例で得られた試料と比較してβ-TCPの結晶性が低下した。
【０１２４】
また、FT-IRスペクトルから、既往の錯体重合法によって得られた試料は焼成温度の上昇にしたがいCO32-イオンに帰属される吸収強度が低下し、さらに500-600℃で焼成した試料には3500cm-1付近のOH−に帰属されるピークが認められた。これらの結果より、既往錯体重合法でえられた試料は、有機物の分解がより多く起こるため本実施例でえられたNa+イオン固溶β-TCPより結晶性が悪いと考えられる。
【０１２５】
更に既往錯体重合法によってえられた試料のFE-SEM像より、それぞれの温度で焼成した試料はマクロサイズの粒子が凝集して塊状となり、本実施例の図２５Ａ乃至Ｄに示すような特徴的な三次元構造の粒子形態をしておらず、その焼成温度にかかわらず粒子径は100-1000μmであった。
【実施例４】
【０１２６】
マグネシウムイオン（Mg2＋）添加β-TCP前駆体を用いたMg2＋イオン固溶β-TCPの合成およびその評価
【０１２７】
（１）Mg2＋イオン固溶β-TCPの合成
【０１２８】
硝酸カルシウム四水和物[Ca(NO3)2・4H2O]と、50mass%ホスホノブタントリカルボン酸（PBTC）、硝酸マグネシウム六水和物[Mg(NO3)2・6H2O]を出発原料とし、モル比が(Ca+Mg)/P＝1.50となるようにそれぞれ秤量し、溶媒である50cm3のイオン交換水に溶解させた後、β-TCP前駆体は130℃でそれぞれ3時間撹拌し、得られた試料をMg2＋イオン添加β-TCP前駆体とした。出発原料及び溶媒の配合比は表４のとおりであり、Mg2+イオン添加量は4.0、9.09、13.64mol%とした。
［表４］
【０１２９】
（２）Mg2＋イオン添加β-TCP前駆体の評価方法および結果
【０１３０】
i）Ｘ線回折
【０１３１】
実施例１と同様の条件で行った、Mg2＋イオン添加β-TCP前駆体のＸ線回折図を図２６に示す。Mg2+イオンを添加量して調製したβ-TCP前駆体はすべて非晶質特有のブロードな回折パターンを示し、β-TCP前駆体やNa+イオン添加β-TCP前駆体と同様に非晶質物質であることを確認した。
【０１３２】
ii）FT-IR
【０１３３】
実施例１と同様の条件で行った、Mg2＋イオン添加β-TCP前駆体のFT-IRスペクトルを図２７に示す。130℃で調製したβ-TCP前駆体と同様に、すべての添加量で1865、1776および1078cm-1の鎖状酸無水物(−CO・OCO−)に帰属される吸収が確認できた。この結果より、Mg2+イオン添加β-TCP前駆体は、PBTCのカルボキシル基が他のPBTCのカルボキシル基と脱水縮合反応し、酸無水物が形成したと考えられる。また、1354cm-1の吸収は、NO3−の存在を示しており、添加量で調製したNa+イオン添加β-TCP前駆体すべてにCa(NO3)2・4H2OのNO3-イオンが残存していることが示唆された。
【０１３４】
iii）NMR
【０１３５】
実施例１と同様の条件で行った、Mg2＋イオン添加β-TCP前駆体のNMRスペクトルを図２８に示す。Mg2+イオンを添加した試料では、Na＋イオンを添加した前駆体とは異なり、金属イオン無添加β-TCP前駆体と同様に2ppmと4ppm付近の P-O-H結合に帰属されるピークが消失した。これは、β-TCP前駆体(添加量0mol%)では、Ca2+イオンがPBTCのホスホン酸基とキレート化[−PO−(−O−Mg−)2−]しているが、同じく二価金属イオンであるMg2+イオンを添加することでMg2+イオンとのキレート化[−PO−(−O−Mg−)2−]も起こるため、P-O-P結合が消失したと考えられる。
【０１３６】
以上の結果から想定したMg2+イオン添加β-TCP前駆体のゲル化反応の模式図を図６に示す。
【０１３７】
（３）（１）で得られたMg2+イオン添加β-TCP前駆体を焼成して得られた試料の評価
【０１３８】
上記（２）で調整したMg2+イオン添加量が異なるMg2+イオン添加β-TCP前駆体を、大気雰囲気下で、昇温速度3℃／minで、それぞれ200℃、400℃、600℃、800℃、1000℃で5時間焼成した。
【０１３９】
i）Ｘ線回折
【０１４０】
実施例１と同様に条件で行ったＸ線回折図を図２９に示す。図２９（１）乃至（３）はそれぞれMg2+イオンが4.0mol%、9.09mol%、13.64mol%添加されたものである。また、図２９（１）乃至（３）における（ａ）は焼成前の前駆体であり、（ｂ）乃至（ｇ）は当該前駆体をそれぞれ400℃、500℃、550℃、600℃、800℃、1000℃で焼成して得られた試料についてのＸ線回折図である。
【０１４１】
すべての添加量において550℃焼成でβ-TCPの結晶化が認められ、800℃焼成することでβ-TCP単相となった。これらの結果からMg2+イオンを添加したβ-TCP前駆体からのβ-TCPの結晶化では、準安定相のα-TCPが生成しないことがわかった。
【０１４２】
ii）FT-IR
【０１４３】
実施例１と同様に条件で行ったFT-IRスペクトルを図３０に示す。図３０（１）乃至（３）はそれぞれMg2+イオンが4.0mol%、9.09mol%、13.64mol%添加されたものである。また、図３０（１）乃至（３）における（ａ）は焼成前の前駆体であり、（ｂ）乃至（ｇ）は当該前駆体をそれぞれ400℃、500℃、550℃、600℃、800℃、1000℃で焼成して得られた試料についてのFT-IRスペクトルである。
【０１４４】
400-1000℃で焼成した試料には、1093、 1041 cm-1にP-O逆対称伸縮振動、960 cm-1にP-O対称伸縮振動、603、 573 cm-1にP-O変角振動に帰属される吸収を認めた。Mg2+イオン無添加β-TCP(図１１)と図２０（４）に示したNa+イオン添加β-TCPでは、800-1000℃で焼成した試料にCO32-イオンに帰属される吸収は消失していたが、Mg2+を添加した場合でも600℃以下で焼成した試料には1550-1350cm-1および880-875 cm-1にCO32-イオンの面内伸縮振動に帰属される吸収が確認されたが、800℃以上でその吸収が消失したことから脱CO2したことが示唆された。
【０１４５】
iii）TG-DTA
【０１４６】
実施例２と同様に条件で行ったTG-DTA曲線を図３１に示す。図３１（１）乃至（３）はそれぞれMg2+イオンが4.0mol%、9.09mol%、13.64mol%添加されたものである。
【０１４７】
200、500-700、800℃付近において発熱ピークおよび重量減少を認めた。これらはX線回折およびFT-IRスペクトルより、それぞれNO3-イオンの分解、有機成分の分解およびCO32-イオンの脱離によるものと考えられる。また、Mg2+イオン添加量を変化させても前駆体の加熱挙動にほとんど変化はなかった。
【０１４８】
iv）格子定数
【０１４９】
実施例３と同様に測定条件における、Mg2+イオン添加β-TCP前駆体を1000℃で焼成して得られた試料の格子定数変化を図３２に示す。a軸はMg2+イオンの添加量の増加にしたがって直線的に収縮した。c軸も同様に添加量の増加にしたがって直線的に9.09mol%まで収縮した後、13.64mol%まで増加した。これらの結果はこれまで報告されている格子定数変化の傾向とほぼ一致したことから出発原料の組成どおりにMg2+イオンが固溶したβ-TCPを合成できたことがわかった。また、Mg2+イオンは9.09mol%までCa(5)サイトに、13.64mol%までCa(4)サイトにそれぞれ固溶したと考えられ、その固溶限界は13.64mol%であることがわかった。
【０１５０】
v）粒度分布
【０１５１】
実施例２と同様の条件で行った粒度分布図を図３３に示す。図３３（１）乃至（３）はそれぞれMg2+イオンが4.0mol%、9.09mol%、13.64mol%添加されたものである。
【０１５２】
13.64mol%添加β-TCPを1000℃焼成した試料は粒子径が大きく、粒度分布測定器の検出限界をこえていたため測定できなかった。400-600℃で焼成した試料は粒度分布が狭いのに対して、800℃以上では粒度分布が広くなりβ-TCPやNa+イオン固溶β-TCPと同様の傾向を示すことが確認できた。また、すべての添加量において、800℃以上で焼成した場合は0.1μm(100nm)付近に新たな分布のピークが現れた。
【０１５３】
また、Mg2+イオンの添加量を変化させて調製したβ-TCP前駆体を異なる温度で焼成した試料のメディアン径、最大粒子径および最小粒子径変化を図３４に示す。β-TCPやNa+イオン添加β-TCP前駆体の場合と異なり400-1000℃で焼成した試料のメディアン径、最大粒子径、最小粒子径はそれぞれ焼成温度の上昇にともない減少したが、9.09mol%添加した前駆体を1000℃焼成した試料の粒子径は増加した。
【０１５４】
vi）FE-SEM観察
【０１５５】
実施例２と同様の条件で行ったFE-SEM像を図３５Ａ乃至Ｃに示す。図３５Ａ乃至ＣはそれぞれMg2+イオンが4.0mol%、9.09mol%、9.09mol%添加されたものである。また、図３５Ａ乃至Ｃにおける（ａ）乃至（ｇ）は当該前駆体をそれぞれ400℃、500℃、550℃、600℃、800℃、1000℃で焼成して得られた試料についてのFE-SEM像である。
【０１５６】
400-600℃で加熱した試料は不定形凝集体であり、600℃で焼成した試料は有機成分の分解によって微細な気孔を形成し、100nm以下の粒子が不定形凝集を形成していた。さらに、800℃で焼成した試料は約100-300nmまで粒成長した粒子が層状の凝集体を形成し、粒子間の気孔径も増加した。また、1000℃で焼成した試料は約400-600nmまで粒成長して粒子同士が三次元的に結合していた。Mg2+イオンを4.0mol%および 9.09mol%添加した試料には大きな変化が確認されなかったが、13.64mol%添加した試料では1000℃焼成することによって粒子が1.0-1.5μmまで粒成長して部分的に焼結していたことから、Mg2+イオンを添加することで焼結性が向上することが示唆された。さらに、β-TCPやNa+イオン固溶β-TCPと比較して粒子径は小さく、Mg2+イオンの添加が粒成長を抑制することが考えられた。
【０１５７】
（４）比較例
【０１５８】
カルシウム源にCa(NO3)2・4H2O、Mg2+イオン源にMg(NO3)・6H2Oを13.64mol%添加して、リン源にPBTCを(Ca+Mg)/P=1.50となるように、錯化剤としてクエン酸(CA)、重合剤(溶媒)としてエチレングリコール(EG)を用いた既往の錯体重合法によりえられた試料のX線回折図、FT-IRスペクトルと比較した。
【０１５９】
その結果、既往錯体重合法によってえられた試料は500℃でβ-TCPの結晶化が確認できたが、1000℃で焼成した試料は本実施例で得られた試料と比較してβ-TCPの結晶性が低下した。また、β-TCP前躯体やNa+イオン添加β-TCPとは異なり、それぞれHApやα-TCPの生成が確認できなかったことから、Mg2+イオンを添加することにより準安定相などを形成することなくβ-TCPが直接生成し、その結晶化温度も低下することがわかった。この結果は本実施例の加熱変化と一致する。
【０１６０】
また、FT-IRスペクトルからは焼成温度の上昇にしたがいCO32-イオンに帰属される吸収強度が低下し、800℃以上で有機物が完全に消失することがわかった。これらの結果より、既往の錯体重合法でえられた試料は、多量の有機成分を用いるために本実施例で得られたMg2+イオン固溶β-TCPより結晶性が低下すると考えられる。
【０１６１】
更に既往の錯体重合法によってえられた試料のFE-SEM像より、それぞれの温度で焼成したすべての試料は一次粒子が凝集した不定形の塊状となり、本実施例の図３５に示すような特徴的な三次元構造の粒子形態をしておらず、そのサイズは約100-1000μmであった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスホノ酸基およびカルボシキル基をもつリンを含むキレート化剤とカルシウムイオンを含むカルシウム化合物とをリンに対するカルシウムのモル比が1.50〜1.67となるように溶媒中で反応させることで有機リン酸カルシウム前駆体を製造する有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法。
【請求項２】
前記キレート化剤は、おもにホスホノブタントリカルボン酸のキレート化作用を有するホスホノ酸化合物である請求項１に記載の有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法。
【請求項３】
前記カルシウム化合物は、おもに硝酸カルシウム・四水和物である請求項１または２に記載の有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法。
【請求項４】
前記溶媒は水系の溶媒である請求項１から３のいずれか一に記載の有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一に記載の有機リン酸カルシウム前駆体を所定温度にて加熱することにより水酸アパタイト、α型およびβ型リン酸三カルシウムなどの微細粒子の焼結によって生じる三次元ネットワーク構造を有するリン酸カルシウム粉末の製造方法。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一に記載の製造方法にて製造される有機リン酸カルシウム前駆体。
【請求項７】
請求項５記載のリン酸カルシウム粉末の製造方法にて製造されるリン酸カルシウム粉末。
【請求項８】
請求項７記載のリン酸カルシウム粉末を用いて製造されるセラミックス構造体。
【請求項１】
ホスホノ酸基およびカルボシキル基をもつリンを含むキレート化剤とカルシウムイオンを含むカルシウム化合物とをリンに対するカルシウムのモル比が1.50〜1.67となるように溶媒中で反応させることで有機リン酸カルシウム前駆体を製造する有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法。
【請求項２】
前記キレート化剤は、おもにホスホノブタントリカルボン酸のキレート化作用を有するホスホノ酸化合物である請求項１に記載の有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法。
【請求項３】
前記カルシウム化合物は、おもに硝酸カルシウム・四水和物である請求項１または２に記載の有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法。
【請求項４】
前記溶媒は水系の溶媒である請求項１から３のいずれか一に記載の有機リン酸カルシウム前駆体の製造方法。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一に記載の有機リン酸カルシウム前駆体を所定温度にて加熱することにより水酸アパタイト、α型およびβ型リン酸三カルシウムなどの微細粒子の焼結によって生じる三次元ネットワーク構造を有するリン酸カルシウム粉末の製造方法。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一に記載の製造方法にて製造される有機リン酸カルシウム前駆体。
【請求項７】
請求項５記載のリン酸カルシウム粉末の製造方法にて製造されるリン酸カルシウム粉末。
【請求項８】
請求項７記載のリン酸カルシウム粉末を用いて製造されるセラミックス構造体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２５Ｃ】
【図２５Ｄ】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５Ａ】
【図３５Ｂ】
【図３５Ｃ】
【図３６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２５Ｃ】
【図２５Ｄ】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５Ａ】
【図３５Ｂ】
【図３５Ｃ】
【図３６】
【公開番号】特開２０１０−２８０５８３（Ｐ２０１０−２８０５８３Ａ）
【公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１３３５１６（Ｐ２００９−１３３５１６）
【出願日】平成２１年６月２日（２００９．６．２）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 発行者名 ： 日本ＭＲＳ 刊行物名 ： ＩＵＭＲＳ−ＩＣＡ２００８ ＰＲＯＧＲＡＭ ＢＯＯＫ 発行年月日 ： ２００８年１２月９日
【出願人】（５９８１６３０６４）学校法人千葉工業大学 (101)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月２日（２００９．６．２）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 発行者名 ： 日本ＭＲＳ 刊行物名 ： ＩＵＭＲＳ−ＩＣＡ２００８ ＰＲＯＧＲＡＭ ＢＯＯＫ 発行年月日 ： ２００８年１２月９日
【出願人】（５９８１６３０６４）学校法人千葉工業大学 (101)
【Ｆターム（参考）】
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