有糸分裂キネシン阻害剤
本発明は、細胞増殖疾患を処置するために有用であり、また、ＫＳＰキネシン活性に関連する障害を処置するために有用であり、また、ＫＳＰキネシンを阻害するために有用であるフッ素化されたジヒドロピラゾール化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む組成物、および、哺乳動物においてガンを処置するためにこのような化合物を使用する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有糸分裂キネシン（具体的には、有糸分裂キネシンＫＳＰ）の阻害剤であり、また、細胞増殖疾患（例えば、ガン、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫障害および炎症）の処置において有用であるジヒドロピラゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガンを処置するために使用される治療剤には、タキサン系化合物およびビンカアルカロイドが含まれる。タキサン系化合物およびビンカアルカロイドは、様々な細胞構造体に存在する微小管に対して作用する。微小管は有糸分裂紡錘体の主要な構造的要素である。有糸分裂紡錘体は、ゲノムの複製コピーを、細胞分裂から生じる２つの娘細胞のそれぞれに分配することに関わっている。これらの薬物による有糸分裂紡錘体の破壊は、ガン細胞の分裂の阻害、および、ガン細胞の死の誘導をもたらすと考えられる。しかしながら、微小管は、神経プロセスにおける細胞内輸送のための通路を含めて、他のタイプの細胞構造体を形成する。これらの薬剤は有糸分裂紡錘体を特異的に標的としないので、この有用性を制限する様々な副作用を有する。
【０００３】
ガンを処置するために使用される薬剤の特異性における様々な改善が、これらの薬剤の投与に伴うこの様々な副作用が軽減され得るならば実現されると考えられる治療的利益のために、かなり注目されている。従来、ガンの処置における様々な劇的な改善が、新規な機構を介して作用する治療剤を特定することに伴っている。この例には、タキサン系化合物だけでなく、トポイソメラーゼＩ阻害剤のカンプトテシンクラスもまた含まれる。これらの観点の両方から、有糸分裂キネシンは、新しい抗ガン剤のための注目される標的である。
【０００４】
有糸分裂キネシンは、有糸分裂紡錘体の組み立ておよび機能のために不可欠な酵素であり、しかし、一般には、例えば、神経プロセスなどでは、他の微小管構造体の一部ではない。有糸分裂キネシンは有糸分裂のすべての段階の期間中において不可欠な役割を果たしている。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されるエネルギーを、微小管に沿った細胞積み荷の方向性の移動を行わせる機械的力に変換する「分子モーター」である。この仕事のために十分な触媒作用ドメインが、約３４０個のアミノ酸からなるコンパクトな構造である。有糸分裂の期間中、キネシンは、微小管を、有糸分裂紡錘体である双極性構造に組織化する。キネシンは、紡錘体微小管に沿った染色体の動きならびに有糸分裂の特定の段階に伴う有糸分裂紡錘体における構造的変化を媒介する。有糸分裂キネシンの機能の実験的乱れは有糸分裂紡錘体の奇形または機能不全を引き起こし、この結果、頻繁に細胞周期の停止および細胞死をもたらしている。
【０００５】
これまでに特定されている有糸分裂キネシンの１つがＫＳＰである。ＫＳＰは、逆平行のホモ二量体からなる双極性のホモ四量体に組み立てられる、プラス端方向への微小管モーターの進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属する。有糸分裂の期間中、ＫＳＰは有糸分裂紡錘体の微小管と会合する。ＫＳＰに対する抗体をヒト細胞に顕微注入することにより、前中期の期間中における紡錘体の極分離が妨げられ、単極性の紡錘体が生じ、有糸分裂の停止、および、プログラム化された細胞死の誘導が引き起こされる。他の非ヒト生物におけるＫＳＰおよび関連したキネシンは逆平行の微小管を束ね、これらを相互に関して滑らせ、従って、この２つの紡錘体極を分離させる。ＫＳＰはまた、後期Ｂにおいて、紡錘体の伸長、および、紡錘体極における微小管の収束を媒介し得る。
【０００６】
ヒトＫＳＰ（これはまたＨｓＥｇ５とも呼ばれる）が記載されている［Ｂｌａｎｇｙら、Ｃｅｌｌ、８３：１１５９−６９（１９９５）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、３９：１６３５−４２（１９９６）；Ｇａｌｇｉｏら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１３５：３３９−４１４（１９９６）；Ｂｌａｎｇｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２：１９４１８−２４（１９９７）；Ｂｌａｎｇｙら、Ｃｅｌｌ Ｍｏｔｉｌ Ｃｙｔｏｓｋｅｌｔｏｎ、４０：１７４−８２（１９９８）；ＷｈｉｔｅｈｅａｄおよびＲａｔｔｎｅｒ、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．、１１１：２５５１−６１（１９９８）；Ｋａｉｓｅｒら、ＪＢＣ、２７４：１８９２５−３１（１９９９）；ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号Ｘ８５１３７、同ＮＭ００４５２３および同Ｕ３７４２６］。また、ＫＳＰ遺伝子（ＴＲＩＰ５）のフラグメントが記載されている［Ｌｅｅら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、９：２４３−５４（１９９５）；ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号Ｌ４０３７２］。アフリカツメガエルのＫＳＰホモログ（Ｅｇ５）ならびにショウジョウバエのＫ−ＬＰ６１ Ｆ／ＫＲＰ１３０が報告されている。
【０００７】
ある種のジヒドロピラゾール化合物およびジヒドロピロール化合物が近年、ＫＳＰの阻害剤であるとして記載されている（ＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０７９９７３（２００３年１０月２日）、同ＷＯ２００３／１０６４１７（２００３年１２月２４日）、同ＷＯ２００３／１０５８５５（２００３年１２月２４日）、同ＷＯ２００４／０３７１７１（２００４年５月６日）および同ＷＯ２００４／０５８１４８（２００４年７月１５日））。
【０００８】
有糸分裂キネシンは、新規な有糸分裂化学療法剤の発見および開発のための注目される標的である。従って、ＫＳＰ（有糸分裂キネシン）の阻害において有用な化合物、方法および組成物を提供することは本発明の目的の１つである。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、細胞増殖疾患を処置するために有用であり、また、ＫＳＰキネシン活性に関連する障害を処置するために有用であり、また、ＫＳＰキネシンを阻害するために有用であるフッ素化されたジヒドロピラゾール誘導体に関する。驚くべきことに、本発明の化合物は、フッ素原子をアミノアルキル側鎖に有しない以前に開示されたＫＳＰ阻害剤化合物と比較したとき、ＰＧＰ（ｐ−糖タンパク質）媒介による流出に対する低下した感受性を示すことが発見されている。本発明の化合物は式Ｉによって例示され得る。
【００１０】
【化７】
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の化合物は有糸分裂キネシンの阻害において有用であり、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体によって例示される。
【００１２】
【化８】
式中、
ａは独立して、０または１であり；
ｂは独立して、０または１であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
ｎは０から３であり；
ｐは０から２であり；
Ｒ１は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
から選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；または
Ｒ２およびＲ４は独立して、
１）Ｈ、
２）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）ハロ、
５）ＣＮ、および
６）ＯＨ
から選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ３はハロゲンであり；
Ｒ５はＦおよび−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ６は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
であり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ７は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；または
２つのＲ７は、同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは３から６であり、この炭素原子の１つまたは２つは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−および−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって場合により置き換えられる）を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、Ｒ７から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ；
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；および
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される。
【００１３】
本発明の別の実施形態が、式ＩＩの化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体によって例示される。
【００１４】
【化９】
式中、
ａは独立して、０または１であり；
ｂは独立して、０または１であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ１は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
から選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
３）ハロ、および
４）ＯＨ
から選択され、前記アルキルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ３は、クロロ、フルオロおよびブロモから選択され；
Ｒ５はＦであり；
Ｒ６は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
であり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ７は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（ただし、ｒおよびｓは独立して０または１である）、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル（ただし、ｒは０または１である）、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；または
２つのＲ７は、同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは３から６であり、この炭素原子の１つまたは２つは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−および−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって場合により置き換えられる）を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ；
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；および
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される。
【００１５】
本発明のさらなる実施形態が、式ＩＩＩの化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体によって例示される。
【００１６】
【化１０】
式中、
ａは独立して、０または１であり；
ｂは独立して、０または１であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ１は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
から選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
３）ハロ、および
４）ＯＨ
から選択され、前記アルキルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ３は、クロロ、フルオロおよびブロモから選択され；
Ｒ５は−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
であり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ７は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（ただし、ｒおよびｓは独立して０または１である）、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル（ただし、ｒは０または１である）、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；または
２つのＲ７は、同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは３から６であり、この炭素原子の１つまたは２つは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−および−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって場合により置き換えられる）を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ；
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；および
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される。
【００１７】
本発明の化合物の具体的な例には、下記が含まれる。
【００１８】
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｒ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２−フルオロ−５−ブロモフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−シクロプロピルアシル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−シクロブチルアシル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
［（１Ｒ）−３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］アミン
［（１Ｓ）−３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］アミン
またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【００１９】
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４、１１１９頁−１１９０頁）に記載されているように）不斉中心、キラル軸およびキラル面を有する場合があり、従って、ラセミ体、ラセミ混合物として、また、個々のジアステレオマーとして存在する場合があり、光学異性体を含めて、すべての可能な異性体およびこの混合物、すべてのこのような立体異性体が本発明に含まれる。加えて、本明細書中に開示される化合物は互変異性体として存在する場合があり、一方の互変異性構造のみが示されているとしても、両方の互変異性形態が本発明の範囲によって包含されることが意図される。
【００２０】
いずれかの可変要素（例えば、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｂなど）がいずれかの構成成分において２回以上存在するとき、それぞれの存在に対するこの定義はどの他の存在においても独立している。また、置換基および可変要素の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にだけ許容される。置換基から環系内に引かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに属し得ることを表す。環系が多環である場合、結合が近位側の環における好適な炭素原子のいずれかに属することだけが意図される。
【００２１】
本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、また、当分野で知られている技術によって、ならびに、下記に示されるこのような方法によって、容易に入手可能な出発物質から容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。置換基がそれ自体、２つ以上の基により置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素または異なる炭素に存在し得ることが理解される。表現「１つ以上の置換基で場合により置換される」は、表現「少なくとも１つの置換基で場合により置換される」と等価であると解釈されなければならず、このような場合、別の実施形態は０個から３個の置換基を有する。
【００２２】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝状の飽和脂肪族炭化水素基および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるようなＣ１−Ｃ１０は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素を直鎖配置または枝分かれした配置で有する基を含むことが定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」には、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルなどが含まれる。用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが含まれる。本発明の１つの実施形態において、用語「シクロアルキル」には、直前に記載された基が含まれ、また、単環式の不飽和脂肪族炭化水素基がさらに含まれる。例えば、この実施形態において定義されるような「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロブテニルなどが含まれる。
【００２３】
用語「アルキレン」は、指定された数の炭素原子を有する炭化水素の二価の基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれる。
【００２４】
表現「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」および表現「Ｃ１−Ｃ６ヘテロアラルキル」において使用されるとき、用語「Ｃ１−Ｃ６」は成分のアルキル部分を示し、成分のアリール部分およびヘテロアリール部分における原子の数を表さない。
【００２５】
「アルコキシ」は、酸素架橋により結合した、指定された数の炭素原子の環状アルキル基または非環状アルキル基のいずれかを表す。従って、「アルコキシ」は上記のアルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
【００２６】
炭素原子の数が指定されない場合、用語「アルケニル」は、２個から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含有する非芳香族炭化水素基（直鎖、分枝状または環状）を示す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、だが、４つまでの非芳香族の炭素−炭素二重結合が存在する場合がある。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２個から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖部分、分枝状部分または環状部分が二重結合を含有することができ、置換されたアルケニル基が示される場合には置換され得る。
【００２７】
用語「アルキニル」は、２個から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含有する炭化水素基（直鎖、分枝状または環状）を示す。３つまでの炭素−炭素三重結合が存在する場合がある。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２個から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニルおよび３−メチルブチニルなどが含まれる。アルキニル基の直鎖部分、分枝状部分または環状部分が三重結合を含有することができ、置換されたアルキニル基が示される場合には置換され得る。
【００２８】
いくつかの場合において、置換基が、ゼロを含む炭素の範囲とともに定義されることがある（例えば、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなど）。アリールがフェニルであると解釈されるならば、この定義には、フェニル自体ならびに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＰｈおよびＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどが含まれる。
【００２９】
本明細書中で使用される「アリール」は、７個までの原子をそれぞれの環に有し、少なくとも１つの環が芳香族である任意の安定な単環式または二環式の炭素環を意味することが意図される。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介してであることが理解される。
【００３０】
本明細書中で使用される用語のヘテロアリールは、７個までの原子をそれぞれの環に有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。下記の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むことが理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるか、または、ヘテロ原子を含有しない場合、結合はそれぞれ、芳香族環を介してであるか、または、ヘテロ原子含有環を介してであることが理解される。
【００３１】
本明細書中で使用される用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する３員から１０員の芳香族複素環または非芳香族複素環を意味することが意図され、二環式の基を含む。従って、「ヘテロシクリル」には、上記のヘテロアリールならびにこのジヒドロアナログおよびテトラヒドロアナログが含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、下記が含まれるが、これらに限定されない。アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにこれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得る。
【００３２】
１つの実施形態において、本明細書中で使用される用語「複素環」または用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５員から１０員の芳香族複素環または非芳香族複素環を意味することが意図され、二環式の基を含む。従って、この実施形態における「ヘテロシクリル」には、上記のヘテロアリールならびにこのジヒドロアナログおよびテトラヒドロアナログが含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、下記が含まれるが、これらに限定されない。ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにこれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得る。
【００３３】
別の実施形態において、複素環は、２−アゼピノン、ベンゾイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびチエニルから選択される。
【００３４】
当業者によって理解されるように、本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。
【００３５】
アルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、シクロアルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基およびヘテロシクリル置換基は、別途具体的に定義されない限り、置換または非置換であり得る。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノまたはヘテロシクリル（例えば、モルホリニルおよびピペリジニルなど）から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換され得る。この場合、１つの置換基がオキソであり、他がＯＨであるならば、下記の基が定義に含まれる。−Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨおよび−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）など。
【００３６】
同じ炭素原子における２つのＲ７の定義において、一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−を形成するときに形成される成分は、下記によって例示される。
【００３７】
【化１１】
【００３８】
加えて、このような環状成分は１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含むことができる。このようなヘテロ原子含有環状成分の例には、
【００３９】
【化１２】
が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
いくつかの場合において、Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成し得るように定義される。従って、形成され得る複素環の例には、複素環が、Ｒ６から選ばれる１つ以上（別の実施形態では、１つ、２つまたは３つ）の置換基で場合により置換されるということに留意して、下記のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
【化１３】
【００４２】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される。
【００４３】
１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロおよびＯＨから選択される。この実施形態の別の態様において、Ｒ２はフルオロである。
【００４４】
１つの実施形態において、Ｒ３はフルオロである。
【００４５】
１つの実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００４６】
１つの実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリルおよびＳ（Ｏ）ｍＲａから選択され、この場合、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される。
【００４７】
本発明では、式Ｉの化合物の遊離形態ならびにこの医薬的に許容される塩および立体異性体が含まれる。本明細書中に例示される具体的な化合物のいくつかはアミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形態」は、塩でない形態でのアミン化合物を示す。包含される医薬的に許容される塩には、本明細書中に記載される具体的な化合物について例示される塩だけでなく、式Ｉの化合物の遊離形態の典型的な医薬的に許容される塩のすべてもまた含まれる。記載される具体的な塩化合物の遊離形態を、当分野で知られている技術を使用して単離することができる。例えば、遊離形態を、この塩を好適な薄い塩基水溶液（例えば、薄いＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水および重炭酸ナトリウム水溶液など）で処理することによって再生させることができる。遊離形態は、いくつかの物理的性質（例えば、極性溶媒における溶解性など）において多少、このそれぞれの塩形態と異なる場合があるが、酸塩および塩基塩は、これ以外では、本発明の目的のためにこのそれぞれの遊離形態と医薬的に同等である。
【００４８】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性成分または酸性成分を含有する本発明の化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩が、イオン交換クロマトグラフィーによるか、または、遊離塩基を好適な溶媒または溶媒の様々な組合せにおいて化学量論的量または過剰量の所望される塩形成無機酸または塩形成有機酸と反応することによるかのいずれかによって調製される。同様に、酸性化合物の塩が、適切な無機塩基または有機塩基との反応によって形成される。
【００４９】
従って、本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を無機酸または有機酸と反応することによって形成されるような本発明の化合物の従来の非毒性塩が含まれる。例えば、従来の非毒性塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸など）に由来する塩ならびに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸およびトリフルオロ酢酸など）から調製される塩が含まれる。
【００５０】
本発明の化合物が酸性であるとき、好適な「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性の塩基から調製される塩を示す。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（ＩＩＩ）塩、鉄（ＩＩ）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩまたはＶＩ）塩、マンガン（ＩＩ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機の非毒性塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどの塩が含まれる。本発明の化合物が酸性であるとき、用語「遊離形態」は、酸性官能基が依然としてプロント化されているようなこの非塩形態での化合物を示す。
【００５１】
上記で記載された医薬的に許容される塩および他の典型的な医薬的に許容される塩の調製が、Ｂｅｒｇら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７：６６：１−１９によってより詳しく記載される。
【００５２】
本発明の化合物は潜在的には内部塩または双性イオンであることにもまた留意される。これは、生理学的条件下において、化合物における脱プロトン化した酸性成分（例えば、カルボキシル基など）がアニオン性となる場合があり、この場合、この電子荷電が、プロトン化またはアルキル化された塩基性成分（例えば、第四級窒素原子など）のカチオン性荷電に対して内部で中和されることがあるかもしれないからである。内部で中和された電荷を有し、従って、分子間の対イオンと会合していない単離された化合物もまた、化合物の「遊離形態」であると見なされ得る。
【００５３】
本発明の化合物は、文献で知られているか、または、実験的手法で例示される他の標準的な操作に加えて、下記のスキームに示されるような反応を用いることによって調製することができる。従って、下記の例示的なスキームは、列挙された化合物によって、または、例示目的のために用いられた任意の特定の置換基によって限定されない。スキームにおいて示されるような置換基の番号付けは、請求項において使用される番号付けに対して必ずしも相関せず、また、多くの場合、明確化のために、１つだけの置換基が、多数の置換基が本明細書中上記の式Ｉの定義のもとで許される化合物に付属して示される。
【００５４】
スキーム
スキームＡに示されるように、好適に置換されたフェニルヒドロキサム酸エステルＡ−１を好適に置換されたアセチレンＡ−２と反応することにより、ベンゾイルアルキン中間体Ａ−３がもたらされる。好適に置換されたフェニル基の銅媒介によるカップリングにより、中間体Ａ−４がもたらされる。その後、中間体Ａ−４はアセチルクロリド化合物の存在下でのヒドラジンとの反応を受けて、Ｎ−アシルジヒドロピラゾールＡ−５をもたらすことができる。末端ヒドロキシル基の脱保護により、中間体Ａ−６がもたらされる。対応するカルボン酸Ａ−７への酸化、その後、キラル補助成分の取り込みにより、中間体Ａ−８がもたらされ、その後、中間体Ａ−８をフッ素化して、Ａ−９を得ることができる。ホウ水素化リチウムによる還元により、アミドがヒドロキシメチルに転換され、その後、ヒドロキシル基を本発明のアミンＡ−１１に転換することができる。
【００５５】
スキームＢは、枝分かれしたアミノアルキル側鎖におけるフッ素の取り込みを示す。中間体Ｂ−３（これは、中間体Ａ−６の合成と類似する様式で得られる）は酸化を受けることができ、その後、不飽和のフッ素化ケトンＢ−４をもたらす。その後、中間体Ｂ−４は水素化され、その後、還元的アミン化を受けて、ベンジル保護の化合物Ｂ−５をもたらすことができる。保護基の除去により、本発明の化合物Ｂ−６がもたらされる。
【００５６】
【化１４】
【００５７】
【化１５】
【００５８】
有用性
本発明の化合物は様々な適用において使用が見出される。当業者によって理解されるように、有糸分裂を様々な様式で変化させることができる。すなわち、有糸分裂は、有糸分裂経路における成分の活性を増大または低下させることのどちらでも影響を受け得る。言い方を変えれば、有糸分裂は、いくつかの成分を阻害または活性化することのどちらでも平衡を乱すことによって影響を受け得る（例えば、中断させることができる）。同様な方法を、減数分裂を変化させるために使用することができる。
【００５９】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、有糸分裂の紡錘体形成を調節し、従って、有糸分裂における長期にわたる細胞周期の停止を生じさせるために使用される。「調節する」によって、本明細書中では、紡錘体形成を増大させること、および、紡錘体形成を低下させることを含めて、有糸分裂の紡錘体形成を変化させることが意味される。「有糸分裂の紡錘体形成」によって、本明細書中では、有糸分裂キネシンによる双極性構造への微小管の組織化が意味される。「有糸分裂の紡錘体機能不全」によって、本明細書中では、有糸分裂の停止および単極性紡錘体の形成が意味される。
【００６０】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンに結合し、および／または、この活性を調節するために有用である。１つの実施形態において、有糸分裂キネシンは、（米国特許第６，２８４，４８０号（第５欄）に記載されているように）有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーの構成体である。さらなる実施形態において、有糸分裂キネシンはヒトＫＳＰであり、だが、他の生物に由来する有糸分裂キネシンの活性もまた本発明の化合物によって調節され得る。これに関連して、調節するとは、紡錘体の極分離を増大または低下させること、有糸分裂の紡錘体極の奇形（すなわち、有糸分裂の紡錘体極の扁平化）を生じさせること、または、そうでない場合には、有糸分裂紡錘体の形態学的乱れを生じさせることを意味する。また、これらの目的のためにＫＳＰの定義には、ＫＳＰの変化体および／またはフラグメントも含まれる。加えて、他の有糸分裂キネシンを本発明の化合物によって阻害することができる。
【００６１】
本発明の化合物は、細胞増殖疾患を処置または防止するために使用される。本明細書中に提供される方法および組成物によって処置することができる疾患状態には、ガン（下記においてさらに議論される）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、医学的手法（手術、血管形成術およびその他（これらに限定されない）を含む）の後で誘導された増殖が含まれるが、これらに限定されない。一部の場合において、細胞が過剰増殖状態または低増殖状態（異常な状態）でない場合があり、これでもなお、処置を必要とする場合があることが理解される。例えば、創傷治癒の期間中では、細胞は「正常に」増殖しているかもしれないが、増殖の強化が望まれる場合がある。同様に、上記で議論されたように、農業領域では、細胞は「正常な」状態にあり得るが、増殖の調節が、作物の生育を直接に高めることによって、または、作物に悪影響を及ぼす植物または生物の成長を阻害することによって作物を強化するために所望される場合がある。従って、１つの実施形態において、本発明は、本明細書中では、これらの障害または状態のいずれか１つに悩まされるか、または、最終的にはこれらの障害または状態のいずれか１つに悩まされ得る細胞または個体への適用を包含する。
【００６２】
本明細書中に提供される化合物、組成物および方法は、固形腫瘍（例えば、皮膚ガン、乳ガン、脳ガン、子宮頸ガン、精巣ガンなど）を含むガンの処置および防止のために有用であると特に考えられる。１つの実施形態において、本発明の化合物は、ガンを処置するために有用である。具体的には、本発明の化合物、組成物および方法によって処置され得るガンには、下記のものが含まれるが、これらに限定されない。心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性ガン（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺ガン）、肺胞（細気管支）ガン、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮ガン、腺ガン、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（ガン腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺ガン、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺ガン、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺ガン、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺ガン、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮ガン、移行上皮細胞ガン、腺ガン）、前立腺（腺ガン、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性ガン、奇形ガン、絨毛ガン、肉腫、間質細胞ガン、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝ガン（肝細胞ガン）、胆管ガン、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫）；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨種、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状膠細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽細胞腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学的：子宮（子宮内膜ガン）、子宮頸部（子宮頸ガン、前腫瘍性子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺ガン、ムチン性嚢胞腺ガン、未分類ガン］、顆粒莢膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮ガン、表皮内ガン、腺ガン、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞ガン、扁平上皮ガン、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（ガン腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞ガン、扁平上皮ガン、カポジ肉腫、形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫。従って、本明細書中に提供される用語「ガン性細胞」は、上記状態のいずれか１つによって悩まされる細胞を含む。
【００６３】
本発明の化合物はまた、米国特許第６，２８４，４８０号に記載されているように、ｂｉｍＣキネシンサブグループの菌類メンバーの活性を調節することによって抗真菌剤として有用である場合がある。
【００６４】
本発明の化合物は、標準的な薬学的実施に従って、単独で、または、医薬組成物での医薬的に許容されるキャリア、賦形剤または希釈剤との組合せでのどちらでも哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与することができる。本発明の化合物は、経口投与により、または、投与の静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸経路および局所経路を含めて非経口投与により投与することができる。
【００６５】
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ、水性または油性の懸濁物、分散性の粉末剤または顆粒剤、エマルション、ハードカプセルまたはソフトカプセル、または、シロップまたはエリキシル剤として、経口使用のために好適な形態であり得る。経口使用のために意図された組成物は、医薬組成物の製造のために当分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に上品および口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、有効成分を、錠剤を製造するために好適である非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合で含有する。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアラビアゴム）ならびに滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は被覆されなくてもよく、または、薬物の不快な味覚を遮蔽するために、または、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、これにより、より長い期間にわたる持続した作用を提供するために、知られている技術によって被覆される場合がある。例えば、水溶性の味覚遮蔽物質（例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなど）または時間遅延物質（例えば、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなど）を用いることができる。
【００６６】
経口使用のための配合物はまた、有効成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなど）と混合されるハードゼラチンカプセルとして、または、有効成分が水溶性キャリア（例えば、ポリエチレングリコールなど）またはオイル媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供される場合がある。
【００６７】
水性の懸濁物は、活性な物質を、水性の懸濁物を製造するために好適な賦形剤との混合で含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）である。分散化剤または湿潤化剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、または、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど）、または、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。水性の懸濁物はまた、１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の矯味矯臭剤、および、１つ以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有することができる。
【００６８】
油性の懸濁物は、有効成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、流動パラフィンなど）に懸濁することによって配合することができる。油性の懸濁物は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有することができる。甘味剤（例えば、上記で示された甘味剤など）および矯味矯臭剤を、口当たりのいい経口調製物を提供するために加えることができる。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなど）の添加によって保存することができる。
【００６９】
水性の懸濁物を水の添加によって調製するために好適な分散性の粉末剤および顆粒剤は、有効成分を、分散化剤または湿潤化剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤との混合で提供する。好適な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤が、上記で既に述べられたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤もまた存在させることができる。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸など）の添加によって保存することができる。
【００７０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態である場合がある。油相は植物油（例えば、オリーブ油または落花生油など）または鉱油（例えば、流動パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。エマルションはまた、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤および酸化防止剤を含有することができる。
【００７１】
シロップおよびエリキシル剤は甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）とともに配合することができる。このような配合物はまた、粘滑薬、保存剤、矯味矯臭剤および着色剤および酸化防止剤を含有することができる。
【００７２】
医薬組成物は無菌の注射可能な水溶液の形態である場合がある。用いることができる許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。
【００７３】
無菌の注射可能な調製物はまた、有効成分が油相に溶解される無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションである場合がある。例えば、有効成分を最初にダイズ油およびレシチンの混合物に溶解することができる。その後、油性溶液を水およびグリセロールの混合物に導入し、処理して、マイクロエマルションを形成させることができる。
【００７４】
注射可能な溶液またはマイクロエマルションは局所的なボーラス注射によって患者の血流に導入することができる。または、溶液またはマイクロエマルションを、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するような様式で投与することが好都合である場合がある。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈内送達デバイスを利用することができる。このようなデバイスの一例が、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００７５】
医薬組成物は筋肉内投与または皮下投与のための無菌の注射可能な水性または油性の懸濁物の形態である場合がある。このような懸濁物は、上記で述べられているこのような好適な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤を使用して知られている技術に従って配合することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液などとして、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒における無菌の注射可能な溶液または懸濁物である場合がある。加えて、無菌の固定油が溶媒または懸濁化媒体として従来的に用いられる。この目的のために、任意の無刺激性の固定油を用いることができ、これには、合成されたモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸など）は注射剤の調製における使用が見出される。
【００７６】
式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与することができる。このような組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸の温度では液体であり、従って、直腸において融解して、薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質には、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールと、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物が含まれる。
【００７７】
局所的使用のために、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁物などが用いられる。（この適用のために、局所的適用では、口腔洗浄剤およびうがい剤が含まれるものとする。）
本発明のための化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルおよび送達デバイスの局所的使用によって鼻腔内形態で投与することができ、または、当業者には周知の経皮皮膚パッチのこのような形態を使用して経皮経路によって投与することができる。経皮送達システムの形態で送達されるためには、投薬は、当然のことではあるが、投薬療法期間中を通して、断続的ではなく、むしろ連続的である。本発明の化合物はまた、基剤（例えば、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールと、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物など）を用いる坐薬として送達することができる。
【００７８】
本発明による化合物がヒト対象に投与されるとき、１日投薬量は、通常、処方医によって決定され、この場合、投薬量は一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答ならびに患者の症状の重篤度に従って変化する。
【００７９】
１つの例示的な適用において、化合物の好適な量が、ガンのための処置を受けている哺乳動物に投与される。投与は１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約６０ｍｇ／ｋｇ体重の間の量で行われ、好ましくは、１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約４０ｍｇ／ｋｇ体重の間の量で行われる。
【００８０】
本発明の化合物はまた、知られている治療剤および抗ガン剤との組合せで有用である。例えば、本発明の化合物は、知られている抗ガン剤との組合せで有用である。現時点で開示されている化合物と、他の抗ガン剤または化学療法剤との組合せは本発明の範囲内である。このような薬剤の例が、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者）によるＣａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に見出すことができる。当業者は、薬剤のどの組合せが有用であるかを、薬物の特定の特徴および関与するガンに基づいて見分けることができる。このような抗ガン剤には、下記の薬剤が含まれるが、これらに限定されない。エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤ならびに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物は、放射線治療とともに同時投与されたとき、特に有用である。
【００８１】
１つの実施形態において、本発明の化合物はまた、下記の薬剤をはじめとする知られている抗ガン剤との組合せで有用である。エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤。
【００８２】
「エストロゲン受容体調節剤」は、機構にかかわらず、エストロゲンが受容体に結合することを妨害または阻害する化合物を示す。エストロゲン受容体調節剤の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
「アンドロゲン受容体調節剤」は、機構にかかわらず、アンドロゲンが受容体に結合することを妨害または阻害する化合物を示す。アンドロゲン受容体調節剤の例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールならびに酢酸アビラテロンが含まれる。
【００８４】
「レチノイド受容体調節剤」は、機構にかかわらず、レチノイドが受容体に結合することを妨害または阻害する化合物を示す。このようなレチノイド受容体調節剤の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
【００８５】
「細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤」は、主に細胞の機能発現を直接に妨害することによって細胞死を引き起こすか、または、細胞増殖を阻害するか、または、細胞の有糸分裂を阻害または妨害する化合物を示し、これには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素症活性化可能な化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤；生物学的応答修飾剤；ホルモン治療剤／抗ホルモン治療剤、造血性増殖因子、モノクローナル抗体標的化による治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
【００８６】
細胞毒性剤の例には、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照のこと）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
低酸素症活性化可能な化合物の一例がチラパザミンである。
【００８８】
プロテオソーム阻害剤の例には、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン系薬剤（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号および同第６，２８８，２３７号を参照のこと）およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【００９０】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例が、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−ｅｘｏ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−（４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【００９１】
有糸分裂キネシン（具体的には、ヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰ）の阻害剤が、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、同ＷＯ０１／９８２７８、同ＷＯ０３／０５０，０６４、同ＷＯ０３／０５０，１２２、同ＷＯ０３／０４９，５２７、同ＷＯ０３／０４９，６７９、同ＷＯ０３／０４９，６７８および同ＷＯ０３／３９４６０ならびに係属中のＰＣＴ出願番号ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、同ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、同ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、同ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）および同ＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日出願）に記載される。１つの実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆｌ４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例には、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸およびスクリプタイドが含まれるが、これらに限定されない。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤についてのさらなる参照が下記の原稿に見出され得る。Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）。
【００９３】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様（ＰＬＫ）の阻害剤（具体的には、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
「抗増殖剤」には、アンチセンスＲＮＡオリゴヌクレオチドおよびアンチセンスＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などならびに代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンが含まれる。
【００９５】
モノクローナル抗体標的化による治療剤の例には、細胞毒性剤または放射性同位体がガン細胞特異的モノクローナル抗体または標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合しているこのような治療剤が含まれる。例には、Ｂｅｘｘａｒが含まれる。
【００９６】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を示す。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６号および同第４，３１９，０３９号を参照のこと）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号および同第４，９１６，２３９号を参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号および同第５，１８０，５８９号を参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号および同第５，３５６，８９６号を参照のこと）およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号および同第５，３４２，９５２を参照のこと）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法において使用され得るこれらのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式が、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「コレステロール低下薬」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（８５頁−８９頁）（１９９６年２月５日）の８７頁ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および同第４，８８５，３１４号に記載される。本明細書中で使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の医薬的に許容されるラクトン形態および開環酸形態（すなわち、ラクトン環が開環して、遊離酸を形成する形態）のすべてならびにこのような化合物の塩形態およびエステル形態を包含し、従って、このような塩、エステル、開環酸形態およびラクトン形態の使用が本発明の範囲に含まれる。
【００９７】
「プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、これはまたＲａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含めて、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたは任意の組合せを阻害する化合物を示す。
【００９８】
プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例が下記の刊行物および特許に見出され得る。ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開０６１８２２１、欧州特許公開０６７５１１２、欧州特許公開０６０４１８１、欧州特許公開０６９６５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６および米国特許第５，５３２，３５９号。血管形成に対するプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の一例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．３５、Ｎｏ．９、１３９４頁−１４０１頁（１９９９）を参照のこと。
【００９９】
「血管形成阻害剤」は、機構にかかわらず、新しい血管の形成を阻害する化合物を示す。血管形成阻害剤の例には、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ受容体のＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤など）、上皮由来増殖因子の阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子の阻害剤または血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルファート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む）（ＰＮＡＳ、Ｖｏｌ．８９、ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ、Ｖｏｌ．６９、ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．、Ｖｏｌ．１０８、ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、Ｖｏｌ．２３８、ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．３７２、ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．、Ｖｏｌ．３１３、ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、Ｖｏｌ．１６、ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．７５、ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．５７、ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．９３、ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、Ｖｏｌ．２、ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．２７４、ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド系薬剤、電解質コルチコイド系薬剤、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、１０５：１４１−１４５（１９８５）を参照のこと）、および、ＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１７、９６３頁−９６８頁（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ、３６２、８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６を参照のこと）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
血管形成を調節または阻害し、本発明の化合物との組合せでもまた使用され得る他の治療剤には、凝固系および線溶系を調節または阻害する薬剤が含まれる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．、３８：６７９−６９２（２０００）における総説を参照のこと）。凝固経路および線溶経路を調節または阻害するこのような薬剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．、８０：１０−２３（１９９８）を参照のこと）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（これはまた、活性トロンビン活性化可能な線維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤として知られている）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．、１０１：３２９−３５４（２００１）を参照のこと）が含まれるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤がＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６および米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１０１】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントのシグナルを伝えるプロテインキナーゼを阻害し、これにより、ガン細胞をＤＮＡ損傷剤に対して感受性にする化合物を示す。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１キナーゼおよびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、このような薬剤は、具体的には、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって例示される。
【０１０２】
「細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達経路の阻害剤」は、細胞表面受容体およびこのような表面受容体の下流側のシグナル伝達カスケードを阻害する薬学的薬剤を示す。このような薬剤には、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（これには、Ａｋｔの阻害剤（例えば、ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０およびＷＯ０２／０８３１３８に記載される阻害剤など）が含まれるが、これらに限定されない。）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、および、ｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９）が含まれる。このような薬剤には、小分子阻害剤化合物および抗体アンタゴニストが含まれる。
【０１０３】
「アポトーシス誘導剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化因子が含まれる。
【０１０４】
本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組合せを包含する。本明細書のために、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞アッセイまたはミクロソームアッセイによって評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比率によって判定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を阻害することについての特異性を有するＮＳＡＩＤとして定義される。このような化合物には、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号および米国特許第５，９３２，５９８号（これらのすべてが本明細書によって参照により組み込まれる）に開示される化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本発明の処置方法において特に有用であるＣＯＸ−２阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンおよび５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）−フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンまたはこれらの医薬的に許容される塩である。
【０１０６】
ＣＯＸ−２の特異的な阻害剤として記載され、従って、本発明において有用である化合物には、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）およびＢＥＸＴＲＡ（登録商標）またはこれらの医薬的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
血管形成阻害剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバマート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−フェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン）−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
上記で使用されるように、「インテグリン遮断剤」は、αｖβ３インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に中和するか、または阻害するか、または打ち消す化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に中和するか、または阻害するか、または打ち消す化合物、αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合を中和するか、または阻害するか、または打ち消す化合物ならびに毛細管内皮細胞上に発現される特定のリガンドの活性を中和するか、または阻害するか、または打ち消す化合物を示す。この用語はまた、αｖβ６インテグリン、αｖβ８インテグリン、α１β１インテグリン、α２β１インテグリン、α５β１インテグリン、α６β１インテグリンおよびα６β４インテグリンのアンタゴニストを示す。この用語はまた、αｖβ３インテグリン、αｖβ５インテグリン、αｖβ６インテグリン、αｖβ８インテグリン、α１β１インテグリン、α２β１インテグリン、α５β１インテグリン、α６β１インテグリンおよびα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストを示す。
【０１０９】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【０１１０】
抗ガン化合物以外の化合物との組合せもまた本発明の方法において包含される。例えば、現時点で請求項に記載される化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合せは、ある種の悪性腫瘍の処置において有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよび核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現、および、血管形成におけるこの関与が文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８、３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、２０００、４１：２３０９−２３１７を参照のこと）。より近年には、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、ＶＥＧＦに対する血管形成応答をインビトロで阻害することが示されている。トログリタゾンおよびマレイン酸ロシグリタゾンの両方がマウスにおいて網膜の血管新生の発達を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．、２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例には、チアゾリジンジオン系化合物（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（これはＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示される）、および、２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（これはＵＳＳＮ６０／２３５，７０８および同６０／２４４，６９７に開示される）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
本発明の別の実施形態は、ガンの処置のための遺伝子治療との組合せでの、現時点で開示された化合物の使用である。ガンを処置するための遺伝子的戦略の概説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ、６１：７８５−７８９、１９９７）およびＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５版、８７６頁−８８９頁、ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、２０００）を参照のこと。遺伝子治療を、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。このような遺伝子の例には、ｐ５３（これは、組換えウイルス媒介による遺伝子移入によって送達することができる）（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照のこと）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介による送達はマウスにおける血管形成依存的な腫瘍の成長および転移を抑制する」、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年８月；５（８）：１１０５−１３）およびインターフェロン−ガンマ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０００；１６４：２１７−２２２）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、生来的な多剤抵抗性（ＭＤＲ）（具体的には、輸送体タンパク質の高レベルの発現に関連するＭＤＲ）の阻害剤との組合せで投与することができる。このようなＭＤＲ阻害剤には、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダル）などが含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物は、本発明の化合物の単独での使用または放射線治療と一緒での使用から生じ得る急性の嘔吐、遅れた嘔吐、後期嘔吐および予測的な嘔吐を含めて、悪心または嘔吐を処置するために制吐剤との併用で用いることができる。嘔吐の防止または処置のために、本発明の化合物は、他の制吐剤との併用で、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロンなど）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（例えば、バクロフェンなど）、コルチコステロイド（例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎまたはその他（例えば、米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号および同第３，７４９，７１２号に開示される薬剤など）など）、抗ドーパミン作動性剤（例えば、フェノチアジン系薬剤（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールなど）との併用で使用することができる。１つの実施形態において、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される制吐剤が、本発明の化合物を投与したときに生じ得る嘔吐の処置または防止のための補助剤として投与される。
【０１１４】
本発明の化合物との併用において有用なニューロキニン−１受容体アンタゴニストが、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ０３６０３９０、同第０３９４９８９号、同第０４２８４３４号、同第０４２９３６６号、同第０４３０７７１号、同第０４３６３３４号、同第０４４３１３２号、同第０４８２５３９号、同第０４９８０６９号、同第０４９９３１３号、同第０５１２９０１号、同第０５１２９０２号、同第０５１４２７３号、同第０５１４２７４号、同第０５１４２７５号、同第０５１４２７６号、同第０５１５６８１号、同第０５１７５８９号、同第０５２０５５５号、同第０５２２８０８号、同第０５２８４９５号、同第０５３２４５６号、同第０５３３２８０号、同第０５３６８１７号、同第０５４５４７８号、同第０５５８１５６号、同第０５７７３９４号、同第０５８５９１３号、同第０５９０１５２号、同第０５９９５３８号、同第０６１０７９３号、同第０６３４４０２号、同第０６８６６２９号、同第０６９３４８９号、同第０６９４５３５号、同第０６９９６５５号、同第０６９９６７４号、同第０７０７００６号、同第０７０８１０１号、同第０７０９３７５号、同第０７０９３７６号、同第０７１４８９１号、同第０７２３９５９号、同第０７３３６３２号および同第０７７６８９３号；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、同第９０／０５７２９号、同第９１／０９８４４号、同第９１／１８８９９号、同第９２／０１６８８号、同第９２／０６０７９号、同第９２／１２１５１号、同第９２／１５５８５号、同第９２／１７４４９号、同第９２／２０６６１号、同第９２／２０６７６号、同第９２／２１６７７号、同第９２／２２５６９号、同第９３／００３３０号、同第９３／００３３１号、同第９３／０１１５９号、同第９３／０１１６５号、同第９３／０１１６９号、同第９３／０１１７０号、同第９３／０６０９９号、同第９３／０９１１６号、同第９３／１００７３号、同第９３／１４０８４号、同第９３／１４１１３号、同第９３／１８０２３号、同第９３／１９０６４号、同第９３／２１１５５号、同第９３／２１１８１号、同第９３／２３３８０号、同第９３／２４４６５号、同第９４／００４４０号、同第９４／０１４０２号、同第９４／０２４６１号、同第９４／０２５９５号、同第９４／０３４２９号、同第９４／０３４４５号、同第９４／０４４９４号、同第９４／０４４９６号、同第９４／０５６２５号、同第９４／０７８４３号、同第９４／０８９９７号、同第９４／１０１６５号、同第９４／１０１６７号、同第９４／１０１６８号、同第９４／１０１７０号、同第９４／１１３６８号、同第９４／１３６３９号、同第９４／１３６６３号、同第９４／１４７６７号、同第９４／１５９０３号、同第９４／１９３２０号、同第９４／１９３２３号、同第９４／２０５００号、同第９４／２６７３５号、同第９４／２６７４０号、同第９４／２９３０９号、同第９５／０２５９５号、同第９５／０４０４０号、同第９５／０４０４２号、同第９５／０６６４５号、同第９５／０７８８６号、同第９５／０７９０８号、同第９５／０８５４９号、同第９５／１１８８０号、同第９５／１４０１７号、同第９５／１５３１１号、同第９５／１６６７９号、同第９５／１７３８２号、同第９５／１８１２４号、同第９５／１８１２９号、同第９５／１９３４４号、同第９５／２０５７５号、同第９５／２１８１９号、同第９５／２２５２５号、同第９５／２３７９８号、同第９５／２６３３８号、同第９５／２８４１８号、同第９５／３０６７４号、同第９５／３０６８７号、同第９５／３３７４４号、同第９６／０５１８１号、同第９６／０５１９３号、同第９６／０５２０３号、同第９６／０６０９４号、同第９６／０７６４９号、同第９６／１０５６２号、同第９６／１６９３９号、同第９６／１８６４３号、同第９６／２０１９７号、同第９６／２１６６１号、同第９６／２９３０４号、同第９６／２９３１７号、同第９６／２９３２６号、同第９６／２９３２８号、同第９６／３１２１４号、同第９６／３２３８５号、同第９６／３７４８９号、同第９７／０１５５３号、同第９７／０１５５４号、同第９７／０３０６６号、同第９７／０８１４４号、同第９７／１４６７１号、同第９７／１７３６２号、同第９７／１８２０６号、同第９７／１９０８４号、同第９７／１９９４２号および同第９７／２１７０２号；および英国特許公開番号２２６６５２９、同２２６８９３１、同２２６９１７０、同２２６９５９０、同２２７１７７４、同２２９２１４４、同２２９３１６８、同２２９３１６９および同２３０２６８９において詳しく記載される。このような化合物の調製が上記の特許および公開公報（これらは参照により本明細書中に組み込まれる）に詳しく記載される。
【０１１５】
１つの実施形態において、本発明の化合物との併用で使用されるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたはこの医薬的に許容される塩から選択される（これは米国特許第５，７１９，１４７号に記載される）。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、ビスホスホナート系薬剤（これは、ビスホスホナート系薬剤、ジホスホナート系薬剤、ビスホスホン酸系薬剤およびジホスホン酸系薬剤を含むことが理解される）との組合せでガン（骨ガンを含む）を処置または防止するために有用である場合がある。ビスホスホナート系薬剤の例には、エチドロナート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロナート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロナート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロナート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロナート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロナート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロナートまたはシマドロナート、クロドロナート、ＥＢ−１０５３、ミノドロナート、ネリドロナート、ピリドロナートおよびチルドロナートが、これらのありとあらゆる医薬的に許容される塩、誘導体、水和物および混合物を含めて含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、貧血の処置において有用な薬剤とともに投与することができる。このような貧血処置剤は、例えば、持続性の赤血球生成受容体活性化因子（例えば、エポエチン−アルファなど）である。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、好中球減少症の処置において有用な薬剤とともに投与することができる。このような好中球減少処置剤は、例えば、好中球の産生および機能を調節する造血性増殖因子（例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など）である。Ｇ−ＣＳＦ剤の例には、フィルグラスチムが含まれる。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、免疫学的強化薬物（例えば、レバミソール、イソプリノシンおよびＺａｄａｘｉｎなど）とともに投与することができる。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、ビスホスホナート系薬剤（これは、ビスホスホナート系薬剤、ジホスホナート系薬剤、ビスホスホン酸系薬剤およびジホスホン酸系薬剤を含むことが理解される）との組合せでガン（骨ガンを含む）を処置または防止するために有用である場合がある。ビスホスホナート系薬剤の例には、エチドロナート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロナート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロナート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロナート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロナート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロナート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロナートまたはシマドロナート、クロドロナート、ＥＢ−１０５３、ミノドロナート、ネリドロナート、ピリドロナートおよびチルドロナートが、これらのありとあらゆる医薬的に許容される塩、誘導体、水和物および混合物を含めて含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、アロマターゼ阻害剤との組合せで乳ガンを処置または防止するために有用である場合がある。アロマターゼ阻害剤の例には、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療剤との組合せでガンを処置または防止するために有用である場合がある。
【０１２３】
従って、本発明の範囲には、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来的な多剤抵抗性の阻害剤、制吐剤、貧血の処置において有用な薬剤、好中球減少症の処置において有用な薬剤、免疫学的強化薬、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビスホスホナート系薬剤、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤ならびに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択される第２の化合物との組合せでの、現時点で請求項に記載される化合物の使用が包含される。
【０１２４】
本発明の化合物に関連して用語「投与」およびこの変化形（例えば、化合物を「投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを、処置を必要としている動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグが１つ以上の他の活性な薬剤（例えば、細胞毒性剤など）との組合せで提供されるとき、「投与」およびこの変化形はそれぞれが、化合物または化合物のプロドラッグおよび他の薬剤の同時導入および逐次導入を含むことが理解される。
【０１２５】
本明細書中で使用される用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む製造物ならびに指定された成分を指定された量で組み合わせることから直接的または間接的に生じる任意の製造物を包含することが意図される。
【０１２６】
本明細書中で使用される用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって捜し求められている生物学的応答または薬物応答を組織、系、動物またはヒトにおいて誘発する活性な化合物または薬学的薬剤のこのような量を意味する。
【０１２７】
用語「ガンを処置する」または用語「ガンの処置」は、ガン性状態に苦しむ哺乳動物への投与を示し、また、ガン性細胞を殺すことによってガン性状態を緩和する作用を示し、しかし、また、ガンの成長および／または転移の阻害を生じさせる作用も示す。
【０１２８】
１つの実施形態において、第２の化合物として使用される血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルファート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、または、ＶＥＧＦに対する抗体から選択される。１つの実施形態において、エストロゲン受容体調節剤はタモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０１２９】
特許請求の範囲にはまた、式Ｉの化合物の治療有効量を、放射線治療との組合せで、および／または、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来的な多剤抵抗性の阻害剤、制吐剤、貧血の処置において有用な薬剤、好中球減少症の処置において有用な薬剤、免疫学的強化薬、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビスホスホナート系薬剤、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、および、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択される化合物との組合せで投与することを含む、ガンを処置する方法が含まれる。
【０１３０】
また、本発明のさらに別の実施形態は、式Ｉの化合物の治療有効量をパクリタキセルまたはトラスツズマブとの組合せで投与することを含む、ガンを処置する方法である。
【０１３１】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の治療有効量をＣＯＸ−２阻害剤との組合せで投与することを含む、ガンを処置または防止する方法を包含する。
【０１３２】
本発明はまた、式Ｉの化合物の治療有効量と、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、ビスホスホナート系薬剤、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、および、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択される化合物とを含む、ガンを処置または防止するために有用な医薬組成物を包含する。
【０１３３】
本発明のこれらの態様および他の態様が、本明細書中に含まれる教示から明らかである。
【０１３４】
アッセイ
実施例に記載される本発明の化合物は、下記に記載されるアッセイによって試験され、キネシン阻害活性を有することが見出された。他のアッセイが文献では知られており、当業者によって容易に行われ得る（例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８（２００１年５月３日）の１８頁−２２頁を参照のこと）。
【０１３５】
Ｉ．キネシンＡＴＰａｓｅインビトロアッセイ
ヒトのポリヒスチジン標識ＫＳＰモータードメイン（ＫＳＰ（３６７Ｈ））のクローニングおよび発現
ヒトＫＳＰのモータードメイン構築物を発現させるためのプラスミドを、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔでの全長ヒトＫＳＰ構築物（Ｂｌａｎｇｙら、Ｃｅｌｌ、ｖｏｌ．８３、１１５９頁−１１６９頁、１９９５）をテンプレートとして使用してＰＣＲによってクローン化した。Ｎ端プライマー：５’−
【０１３６】
【化１６】
を使用して、モータードメインおよび首リンカー領域を増幅した。ＰＣＲ生成物をＡｓｅＩおよびＸｈｏＩで消化し、ｐＲＥＳＴａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ消化生成物に連結し、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換した。
【０１３７】
細胞を３７℃で０．５のＯＤ６００に成長させた。培養物を室温に冷却した後、ＫＳＰの発現を１００μＭのＩＰＴＧにより誘導し、インキュベーションを一晩続けた。細胞を遠心分離によってペレット化し、氷冷ＰＢＳにより１回洗浄した。細胞を急速冷凍し、−８０℃で保存した。
【０１３８】
タンパク質精製
細胞ペレットを氷上で解凍し、溶解緩衝液（５０ｍＫ Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、２５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ、１０ｍＭイミダゾール、０．５ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、２ｍＭベンズイミジン、１×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ））に再懸濁した。細胞懸濁物を１ｍｇ／ｍｌのリゾチームおよび５ｍＭのβ−メルカプトエタノールとともに氷上で１０分間インキュベーションし、その後、超音波処理した（３０秒間を３回）。すべてのその後の手順を４℃で行った。溶解物を４０，０００×ｇで４０分間遠心分離した。上清を緩衝液Ａ（５０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ６．８）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０μＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ ＤＴＴ）において希釈し、緩衝液ＡにおけるＳＰ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、５ｍｌのカートリッジ）に負荷し、緩衝液Ａにおける０ｍＭから７５０ｍＭのＫＣｌのグラジエントにより溶出した。ＫＳＰを含有する分画物をプールし、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）と１時間インキュベーションした。樹脂を緩衝液Ｂ（ＰＭＳＦおよびプロテアーゼ阻害剤カクテルを除く溶解緩衝液）により３回洗浄し、その後、緩衝液Ｂによる１５分のインキュベーションおよび洗浄を３回行った。最後に、樹脂を緩衝液Ｃ（ｐＨ６．０を除いて緩衝液Ｂと同じ）により１５分間、３回、インキュベーションおよび洗浄し、カラムに注入した。ＫＳＰを溶出緩衝液（１５０ｍＭのＫＣｌおよび２５０ｍＭのイミダゾールを除いて緩衝液Ｂと同一）により溶出した。ＫＳＰ含有分画物をプールし、スクロースにおいて１０％にし、−８０℃で保存した。
【０１３９】
微小管を、ウシの脳から単離されたチューブリンから調製する。１ｍｇ／ｍｌでの精製チューブリン（９７％超のＭＡＰが除去された）を、ＢＲＢ８０緩衝液（８０ｍＭ Ｋ−ＰＩＰＥＳ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ６．８）において、１０μＭのパクリタキセル、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＧＴＰの存在下、３７℃で重合する。得られる微小管を超遠心分離および上清の除去によって非重合のチューブリンから分離する。微小管を含有するペレットを、ＢＲＢ８０における１０μＭのパクリタキセル、１ｍＭのＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌのアンピシリンおよび５μｇ／ｍｌのクロラムフェニコールにおいて穏やかに再懸濁する。
【０１４０】
キネシンのモータードメインを、８０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ ＫＣｌを含有する緩衝液において２３℃で、微小管、１ｍＭ ＡＴＰ（１：１のＭｇＣｌ２：Ｎａ−ＡＴＰ）および化合物とインキュベーションする。反応を、８０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび５０ｍＭ ＥＤＴＡの最終的な緩衝液組成物により（または、反応液体積対停止緩衝液（１．８Ｍ ＫＣｌおよび５０ｍＭ ＥＤＴＡ）の１：１添加により）２倍から１０倍希釈することによって停止させる。ＡＴＰの加水分解反応からの遊離リン酸を、１．５倍体積のクエンチＣを加えること（例えば、４０μｌの反応液体積＋４０μｌの停止緩衝液の混合物に、１２０μｌのクエンチＣが加えられる）によりキナルジンレッド／モリブデン酸アンモニウムアッセイによって測定する。クエンチＡは０．１ｍｇ／ｍｌのキナルジンレッドおよび０．１４％のポリビニルアルコールを含有し、クエンチＢは１２．３ｍＭのモリブデン酸アンモニウム四水和物を１．１５Ｍ硫酸に含有する。クエンチＣはクエンチＡ：クエンチＢの２：１の比率である。反応液を２３℃で５分間から１０分間にわたってインキュベーションし、リンモリブデン酸複合体の吸収を５４０ｎｍで測定する。
【０１４１】
実施例における化合物１−１０から化合物１−１５ならびに化合物２−７および化合物２−８が上記アッセイで調べられ、これらは、５０μＭ以下のＩＣ５０を有することが見出された。
【０１４２】
ＩＩ．細胞増殖アッセイ
細胞を、２４時間、４８時間および７２時間にわたる対数増殖を可能にする密度で９６ウエル組織培養ディッシュに置床し、一晩接着させる。翌日、化合物を、１０点の、２分の１でのｌｏｇ力価測定ですべてのプレートに加える。それぞれの力価測定系列を三連で行い、０．１％の一定したＤＭＳＯ濃度を、アッセイ全体を通して維持する。０．１％のＤＭＳＯだけのコントロールもまた含められる。それぞれの化合物希釈系列を血清非含有培地で作製する。アッセイにおける血清の最終濃度は２００μＬ体積の培地において５％である。２０マイクロリットルのＡｌａｍａｒブルー染色試薬を、薬物添加後２４時間、４８時間または７２時間で、力価測定プレートにおけるそれぞれのサンプルウエルおよびコントロールウエルに加え、３７℃でのインキュベーションに戻す。Ａｌａｍａｒブルーの蛍光を、５３０ナノメートルから５６０ナノメートルの波長の励起、５９０ナノメートルの放射を使用して、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒＩＩプレートリーダーで６時間後から１２時間後に分析する。
【０１４３】
細胞毒性ＥＣ５０を、化合物の濃度をｘ軸にプロットし、それぞれの力価測定点についての細胞成長の平均パーセント阻害をｙ軸にプロットすることによって得る。ビヒクル単独で処理されているコントロールウエルにおける細胞の成長をアッセイのための１００％成長として定義し、化合物により処理された細胞の成長をこの値と比較する。自社開発した社内ソフトウエアを使用して、ロジスティック４パラメーター曲線近似を使用してパーセント細胞毒性値および変曲点を計算する。パーセント細胞毒性は、
％細胞毒性：（蛍光コントロール）−（蛍光サンプル）×１００×（蛍光コントロール）−１
として定義される。
変曲点が細胞毒性ＥＣ５０として報告される。
【０１４４】
ＩＩＩ．ＦＡＣＳによる有糸分裂停止およびアポトーシスの評価
ＦＡＣＳ分析を使用して、化合物が細胞を有糸分裂において停止させる能力、および、化合物がアポトーシスを誘導する能力を、処理された細胞集団におけるＤＮＡ含有量を測定することによって評価する。細胞を６ｃｍ２の組織培養ディッシュあたり１．４×１０６細胞の密度で接種し、一晩接着させる。その後、細胞をビヒクル（０．１％のＤＭＳＯ）または力価測定系列の化合物により８時間から１６時間にわたって処理する。処理後、細胞を、示された時間でトリプシン処理によって集め、遠心分離によってペレット化する。細胞ペレットをＰＢＳで洗浄し、７０％エタノールにおいて固定処理し、４℃で一晩以上貯蔵する。
【０１４５】
ＦＡＣＳ分析のために、少なくとも５００，０００個の固定処理された細胞をペレット化し、７０％エタノールを吸引によって除く。その後、細胞をＲＮａｓｅＡ（５０Ｋｕｎｉｔｚユニット／ｍｌ）およびヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍｌ）と４℃で３０分間インキュベーションし、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＦＡＣＳＣａｌｉｂｅｒを使用して分析する。データ（１０，０００個の細胞から得られる）を、Ｍｏｄｆｉｔ細胞周期分析モデル化ソフトウエア（Ｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｃ．）を使用して分析する。
【０１４６】
有糸分裂停止についてのＥＣ５０を、化合物濃度をｘ軸にプロットし、それぞれの力価測定点についての細胞周期のＧ２／Ｍ期における細胞の割合（これはヨウ化プロピジウムの蛍光によって測定される）をｙ軸にプロットすることによって得る。データ分析を、ロジスティック４パラメーター曲線近似を使用して変曲点を計算するためにＳｉｇｍａＰｌｏｔプログラムを使用して行う。変曲点が有糸分裂停止についてのＥＣ５０として報告される。類似する方法を使用して、アポトーシスについての化合物のＥＣ５０を求める。この場合、それぞれの力価測定点におけるアポトーシス細胞の割合（これはヨウ化プロピジウムの蛍光によって測定される）がｙ軸にプロットされ、類似する分析が上記のように行われる。
【０１４７】
ＩＶ．単極性の紡錘体を検出するための免疫蛍光顕微鏡観察
ＤＮＡ、チューブリンおよびペリセントリンの免疫蛍光染色のための方法は本質的にはＫａｐｏｏｒら（２０００）、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１５０：９７５−９８８に記載される通りである。細胞培養研究のために、細胞を組織培養用の処理されたガラス製チャンバースライドに置床し、一晩接着させる。その後、細胞を目的の化合物と４時間から１６時間にわたってインキュベーションする。インキュベーションが完了した後、培地および薬物を吸引し、チャンバーおよびガスケットをガラス製スライドから除く。その後、細胞を、参照されたプロトコルに従って透過処理し、固定処理し、洗浄し、非特異的な抗体結合についてブロッキング処理する。パラフィン包埋された腫瘍切片をキシレンにより脱パラフィン処理し、エタノール系列によって再水和し、その後、ブロッキング処理する。スライドを一次抗体（マウスのモノクローナル抗α−チューブリン抗体、クローンＤＭ１Ａ（Ｓｉｇｍａ）、１：５００希釈；ウサギのポリクローナル抗ペリセントリン抗体（Ｃｏｖａｎｃｅ）、１：２０００希釈）において４℃で一晩インキュベーションする。洗浄後、スライドを、１５μｇ／ｍｌに希釈されたコンジュゲート化二次抗体（チューブリンについてはＦＩＴＣコンジュゲート化ロバ抗マウスＩｇＧ；ペリセントリンについてはテキサスレッドコンジュゲート化ロバ抗ウサギＩｇＧ）と室温で１時間インキュベーションする。その後、スライドを洗浄し、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２により対比染色して、ＤＮＡを可視化する。免疫染色されたサンプルを、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ解析・画像化ソフトウエアを使用して、１００×の油浸対物レンズをＮｉｋｏｎ落射蛍光顕微鏡において用いて画像化する。
【０１４８】
Ｖ．Ｐ−糖タンパク質の基質能力のインビトロ評価
Ｐ−ｇｐトランスフェクションＬＬＣ細胞（Ｌ−ｍｄｒ１ａ、マウスｍｄｒ１ａでトランスフェクションされたブタ腎臓上皮細胞株；およびＬ−ＭＤＲ１、ヒトＭＤＲ１でトランスフェクションされたブタ腎臓上皮細胞株）およびコントロール細胞（ＬＬＣ−ＰＫ１）を以前に開示されたように得る（Ａ．Ｈ．Ｓｃｈｉｎｋｅｌら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、（１９９５）９６：１６９８−１７０５；Ａ．Ｈ．Ｓｃｈｉｎｋｅｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、（１９９１）５１：２６２８−２６３５；およびＡ．Ｈ．Ｓｃｈｉｎｋｅｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９３）２６８：７４７４−７４８１）。細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、ペニシリン（５０ユニット／ｍＬ）、ストレプトマイシン（５０μｇ／ｍＬ）および１０％（ｖ／ｖ）のＦＣＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）が補充されたＭｅｄｉｕｍ１９９（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）において培養する（１）。コンフルエントな単層をトリプシン−ＥＤＴＡによる処理によって３日から４日毎に継代培養する。
【０１４９】
Ｌ−ＭＤＲ１、Ｌ−ｍｄｒ１ａおよびＬＬＣ−ＰＫ１の細胞単層物を用いた経上皮輸送研究を下記のように行う：Ｌ−ＭＤＲ１細胞、Ｌ−ｍｄｒ１ａ細胞およびＬＬＣ−ＰＫ１細胞を、３０ｍＬの培地を伴うフィーダートレーにおいて、２．０×１０５細胞／０．５ｍＬ／ウエルの密度で多孔性２４ウエル（１．０μｍ）ポリエチレンテレフタラートメンブランフィルター（ＢＤ Ｂｉｏｃｏａｔ（商標）ＨＴＳ Ｆｉｂｒｉｌｌａｒ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ（商標）Ｉｎｓｅｒｔ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）または９６ウエルポリカーボネートメンブラン（０．４μｍ）フィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｃａｃｏ−２、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に置床する。細胞に新鮮な培地を２日目に与え、細胞を置床後４日目に輸送研究のために使用する。輸送実験開始の約１時間前に、培地を吸引し、細胞培養インサートを２４ウエルＭｕｌｔｉｗｅｌｌ（商標）プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）または９６ウエルＴｒａｎｓｐｏｒｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｌａｔｅｓ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）にそれぞれ移し、細胞を、細胞培養インサート側（上部；Ａ）およびリザーバー側（基部；Ｂ）の両方に加えられた０．５ｍＬの輸送緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）を伴う血清非含有ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））により洗浄する。その後、輸送実験を、それぞれの区画における培地を、試験化合物（５μＭ）を含む０．５ｍＬの輸送緩衝液および試験化合物を含まない０．５ｍＬの輸送緩衝液で置き換えることによって開始する。ベラパミル（１μＭで）の経細胞輸送を陽性コントロールとして並行して行う。ＣＯ２インキュベーターでの３時間のインキュベーションの後、１００μＬのアリコートを両側から採取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ定量のための９６ウエルプレートに移す。５０／５０のアセトニトリル／水における内部標準（ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３／１０５８５５に記載される化合物３５−２）を各ウエルに加え、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって直ちに定量する。簡単に記載すると、サンプルを、アセトニトリルにおける０．１％ギ酸（ＦＡ）と、水における０．１％ＦＡとの直線グラジエントを用いてＩｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３カラム（２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ、Ｖａｒｉａｎ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＰＡ）でクロマトグラフィー処理し、Ｓｃｉｅｘ Ｈｅａｔｅｄ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｏｕｒｃｅを介して接続されたＳｃｉｅｘ ＡＰＩ３０００質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、カナダ）によって検出する。モニターされた前駆体／生成物イオン変化は、ｍ／ｚ４５５．０→１６５．０（ベラパミルについて）、ｍ／ｚ３４５．０→２５６．９（内部標準について）であり、試験化合物依存的である。見かけの透過係数（Ｐａｐｐ；［ｃｍ／ｓ＊Ｅ−０６］の単位で）を下記の式により計算する。
Ｐａｐｐ＝輸送量（ｐｍｏｌ／３時間／ウエル）／３時間のインキュベーションの後での供与区画および受容区画における濃度の和（ｎＭ）／表面積（０．３ｃｍ２／ウエル）／インキュベーション時間（１０８００ｓ）。
【０１５０】
結果をＰａｐｐ（平均±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝３）として記載する。基部から上部（Ｂ−Ａ）対上部から基部（Ａ−Ｂ）の比率（Ｂ−Ａ／Ａ−Ｂ）を、各Ｐａｐｐ値の平均値を用いて計算する。１．０よりも著しく大きいＢ−Ａ／Ａ−Ｂの比率（特に、３．０よりも大きい場合）は、試験化合物がＰ−糖タンパク質基質であることを示す。
【実施例】
【０１５１】
提供される実施例は、本発明のさらなる理解を助けるために意図される。用いられた具体的な物質、化学種および条件は、本発明の例示であることが意図され、この妥当な範囲の限定であることは意図されない。
【０１５２】
【化１７】
【０１５３】
工程１：１−１の合成
２４．９ｇ（２５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を１．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した０℃での懸濁物に、７１．１ｍＬ（５１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、続いて、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２における２５．０ｇ（１４１．６ｍｍｏｌ）の２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを滴下して加えた。１時間撹拌した後、反応液を水により洗浄し、次いで、１ＭのＨＣｌにより３回洗浄し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１−１を無色のオイルとして得た。１−１についてのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２−７．０（ｍ，３Ｈ），３．６（ｂｓ，３Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５４】
工程２：１−３の合成
１５．０ｇ（８９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＰ−アルキレン１−２（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００１、５７、２５９７−２６０８に記載されているように調製される）を７５０ｍＬ ＴＨＦ −７８℃での溶液に、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における２．５Ｍ ｎＢｕＬｉの３５．７ｍＬ（８９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で１時間撹拌した後、１７．９ｇ（８９．２ｍｍｏｌ）の１−１を３５ｍＬのＴＨＦ 溶液をシリンジにより加えた。溶液を、徐々に室温に加温しながら、一晩撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）によるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−３を無色のオイルとして得た。１−３についてのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６−１．５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５５】
工程３：１−４の合成
２０．２ｇ（９８．１ｍｍｏｌ）の臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体を７５ｍＬのＴＨＦ −７８℃での懸濁物に、ＰｈＬｉのジブチルエーテルにおける２Ｍ溶液の９８．１ｍＬ（１９６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌した後、２００ｍＬのＴＨＦにおける２５．２ｇ（８１．７ｍｍｏｌ）のアルキン１−３をカニューレにより加え、反応液を−７８℃で３時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出液を一緒にし、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）によるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−４を黄色のオイルとして得た（（Ｅ）異性体および（Ｚ）異性体の混合物）。１−４についてのデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｏ３についての計算されたＭ＋Ｎａ：４０９．１５８６。実測値：４０９．１５８６。
【０１５６】
工程４：３−［１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−１−オール（１−５）の合成
１６．０ｇ（４１．４ｍｍｏｌ）の１−４を１５０ｍＬピリジン溶液に、３．０ｍＬ（６２．１ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加え、得られた混合物を９０℃で４５分間加熱した。室温に冷却した後、反応液を氷浴に置き、１４．７ｍＬ（２０７ｍｍｏｌ）のアセチルクロリドを滴下して加えた。氷浴を除き、反応液を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃおよびブラインを含有する分液漏斗に注いだ。層を分離し、有機層を１ＭのＨＣｌにより２回、次いで、ブラインにより１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をトルエンに再懸濁し、濃縮して、残留するピリジンを共沸除去した。これを２回行った。残渣を２００ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、８．０ｇ（４２ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒のほとんどを回転蒸発によって除き、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離した後、有機層を再び重炭酸塩により洗浄し、次いで、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏとともに粉砕し、固形物をろ過によって集めて、ラセミ状の１−５を白色の固体として得た。ラセミ状の１−５についてのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７（ｍ，１Ｈ），７．４−７．０（ｍ，７Ｈ），３．８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５７】
工程５：３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−１−オール（１−５）のキラル分割
エナンチオマーを、９２％ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（０．１％ジエチルアミンを含む）、４％ＭｅＯＨおよび４％ＥｔＯＨからなる溶出液を１５０ｍＬ／分で用いる、１０ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムによる調製用ＨＰＬＣによって分割した。最初の溶出ピークは不活性な（Ｒ）異性体であり、２番目の溶出ピークが活性な（Ｓ）異性体であった。
【０１５８】
工程６：３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル］プロパン酸（１−６）
アルコール１−５（７．６８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を含水（０．７５％）ＣＨ３ＣＮ（２１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、過ヨウ素酸を含水ＣＨ３ＣＮに溶解した溶液（０．４４Ｍの１２１ｍＬ）により処理した。一晩撹拌した後、反応液をＮａＨ２ＰＯ４の溶液（これはＨＣｌにより３から４のｐＨに調節された）により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブライン、ＮａＨＳＯ３、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１−６を淡黄色の泡状物として得た。１−６についてのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５９】
工程７：３−｛３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパニル｝−４Ｓ−メチル−５Ｒ−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１−７）
酸１−６（７．９８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＤＣＭにおける冷却された溶液（０℃）を１００ｍＬのチオニルクロリドにより処理した。３０分間の撹拌の後、反応混合物を濃縮し、ベンゼンを用いて共沸除去し（１００ｍＬを２回）、高真空下に１時間置いた。
【０１６０】
別のフラスコにおいて、４Ｓ−メチル，５Ｒ−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（７．５９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦにより希釈し、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における２．５Ｍの１８．０ｍＬ）により処理した。−７８℃で１時間撹拌した後、リチウム化オキサゾリジノンの混合物を、新たに調製された酸クロリドをＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した溶液により処理した。この混合物を１．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌにより反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのグラジエント溶出（Ｈｅｘにおける０％から４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−７を白色の泡状物として得た。１−７についてのデータ：ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５３２．２０２３（実測値）、５３２．１９７０（計算値）。
【０１６１】
工程８：３−｛３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパニル｝−４Ｓ−メチル−５Ｒ−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１−８）
上記オキサゾリジノン（８．２６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を１２５ｍＬのＴＨＦに溶解した−７８℃での溶液を、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦにおける２Ｍ溶液の９．３ｍＬ）により処理し、−７８℃で４５分間撹拌した。この混合物を、５０ｍＬのＴＨＦにおけるＮ−フルオロビス（フェニルスルホンアミド）（６．３７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の事前に冷却された（−７８℃）溶液にカニューレにより加えた。−７８℃で４５分間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌにより反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのグラジエント溶出（Ｈｅｘにおける０％から４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−８を白色の泡状物として得た。１−８についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．３１−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６２】
工程９：（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−オール（１−９）
上記オキサゾリジノン（６．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）における溶液を０℃に冷却し、ＬｉＢＨ４（０．３１９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）により処理した。０℃で３０分間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌにより反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより希釈した。有機相を水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−９を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３７７）。
【０１６３】
工程１０：（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン（１−１０）
アルコール１−９（４．１５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した溶液をトリエチルアミン（２．７８ｇ、２７．５６ｍｍｏｌ）およびメシルクロリド（３．１６ｇ、２７．５７ｍｍｏｌ）により処理した。２時間撹拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｈ２Ｏにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのグラジエント溶出（Ｈｅｘにおける０％から４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２．８２ｇのメシラート誘導体を得た。このメシラート（２．８２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（０．８０７ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を６５℃に加熱し、一晩撹拌した。冷却後、反応液をＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｈ２Ｏにより３回洗浄し、次いで、ブラインにより１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのグラジエント溶出（Ｈｅｘにおける０％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．７３ｇのアジド付加物を淡黄色のオイルとして得た。このアジド（１．７３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶解した溶液を１０ｗｔ．％のＰｄ／Ｃにより処理し、１ａｔｍでのＨ２（ｇ）のもとで撹拌した。３０分間撹拌した後、混合物をセライトでろ過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃにより洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（１０％［１０：１：１のＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ］／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−１０を白色の泡状物として得た。１−１０についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．６５（ｄｔ，Ｊ＝２，５０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６４】
下記の化合物を、上記の反応スキームおよび実施例に記載されているように調製した：
【０１６５】
【表１】
【０１６６】
【化１８】
【０１６７】
工程１：１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタ−２−エン−１−オン（２−１）
６．０ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピランを３００ｍＬのＴＨＦに溶解した−７８℃での溶液に、ヘキサンにおける２．５Ｍ ｎＢｕＬｉの１７．１ｍＬ（４２．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４５分間撹拌した後、８．６ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）の１−１を２５ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液を加え、撹拌を、溶液がゆっくり室温に加温されるように３時間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応停止させた後、混合物をＥｔＯＡｃとともに分液漏斗に注ぎ、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を一緒にして、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２６．６ｇのプロパルギルケトン中間体を黄色のオイルとして得た。８．４２ｇ（４１．０ｍｍｏｌ）のＣｕＢｒ・ＤＭＳを１００ｍＬのＴＨＦに懸濁した懸濁物を−７８℃に冷却し、ｎＢｕ２Ｏにおける２Ｍ ＰｈＬｉの４１．０ｍＬ（８２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１．５時間撹拌した後、１５ｍＬのＴＨＦにおける９．５７ｇ（３４．１ｍｍｏｌ）の上記ケトンを加え、得られた混合物を３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応停止させた後、混合物をＥｔＯＡｃとともに分液漏斗に注ぎ、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を一緒にして、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−１を黄色のオイルとして（Ｅ）異性体および（Ｚ）異性体の１：１の混合物として得た。２−１についてのデータ：ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．７８分＆２．９分、ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋１）。
【０１６８】
工程２：［１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（２−２）
５．８ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）の２−１を１００ｍＬのピリジンに溶解した溶液に、１．１８ｍＬ（２４．３ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加えた。反応液を９０℃で４５分間加熱して、室温に冷却し、その後、０℃に冷却した。５．７５ｍＬ（８０．９ｍｍｏｌ）のアセチルクロリドを加えた後、冷却浴を除き、反応液を７時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃおよびブラインとともに分液漏斗に注いだ。層を分離し、有機相を１ＭのＨＣｌにより２回洗浄し、次いで、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、再び濃縮して、残留ピリジンを除いた。これを２回行った。残渣を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、１．５ｇ（７．９ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液により２回洗浄し、次いで、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏとともに粉砕し、ろ過して、２−２を白色の固体として得た。２−２についてのデータ：ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２０分、ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋１）。
【０１６９】
工程３：［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（２−３）
２−２のエナンチオマーの分割を、８５％ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（＋０．１％ＤＥＡ）、７．５％ＭｅＯＨおよび７．５％ＥｔＯＨを用いて１５０ｍＬ／分で溶出して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（１０ｃｍ×５０ｃｍ）カラムで行った。分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（４×２５０ｍｍ）、１．０ｍＬ／分、８５％ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（＋０．１％ＤＥＡ）、７．５％ＭｅＯＨおよび７．５％ＥｔＯＨを用いて１．０ｍＬ／分で−保持時間、６．９分（非所望物）および８．２分（所望物）。
【０１７０】
工程４：４−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−フルオロブタ−３−エン−２−オン（２−４）
５２０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の２−３を２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液に、８０２ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを加え、得られた混合物を３時間撹拌した。５％Ｎａ２ＳＯ４および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液のそれぞれ５０ｍｌにより反応停止させた後、混合物を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、激しく４５分間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗に注ぎ、層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、中間体アルデヒドを得て、これを精製することなく使用した。３．１５ｍＬ（３．１５ｍｍｏｌ）のジブチルボロントリフルオロメタンスルホナート溶液（ＣＨ２Ｃｌ２における１．０Ｍ）を２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液に、０．２２７ｍＬ（３．１５ｍｍｏｌ）のフルオロアセトンおよび０．６８６ｍＬ（３．９４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液を１０分かけて滴下して加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２における５１７ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の上記アルデヒドを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび１ＭのＨＣｌとともに分液漏斗に注ぎ、層を分離した。有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、β−ヒドロキシケトン中間体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３分、ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋１）。２３５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のβ−ヒドロキシケトン中間体を５ｍＬのピリジンに溶解した溶液に、０．５ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を加え、得られた混合物を室温で７５分間撹拌した。さらに０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸無水物を加え、反応液を数滴のトリフルオロ酢酸により酸性化した。さらに１６５分間撹拌した後、さらに数滴のトリフルオロ酢酸を加え、反応混合物を濃縮し、トルエンによる共沸処理を２回行った。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−４を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．５分、ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋１）。
【０１７１】
工程５：［３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］ベンジルアミン（２−５）
１４５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の２−４を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した溶液を減圧下で排気し、窒素によるパージを３回行い、その後、５０ｍｇの１０％パラジウム担持炭素を加えた。得られた混合物を排気し、窒素によるパージをさらに２回、その後、水素によるパージを３回行った。反応液を水素雰囲気下において周囲温度で１時間撹拌し、セライトのパッドでろ過し、濃縮して、ケトン中間体をガム状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．５分、ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）。１３５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の上記ケトンを３ｍＬのジクロロエタンに溶解した溶液に、１１４μＬ（１．０４ｍｍｏｌ）のベンジルアミンおよび３滴の氷酢酸を加えた。得られた混合物を密封バイアルにおいて周囲温度で４５分間撹拌し、その後、１４８ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えた。この混合物を１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを含有する分液漏斗に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−５をガム状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝１．９分、ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋１）。
【０１７２】
工程６：［３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］アミン（２−６）
１６７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の２−５を２５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した溶液を減圧下で排気し、窒素によるパージを３回行い、その後、２０ｍｇの１０％パラジウム担持炭素を加えた。得られた混合物を排気し、窒素によるパージをさらに２回、その後、水素によるパージを３回行った。反応液を水素雰囲気下において周囲温度で１７時間撹拌し、ろ過し、濃縮して、２−６をガム状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝１．７分におけるピーク、ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋１）。
【０１７３】
工程７：［（１Ｒ）−３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］アミンおよび［（１Ｓ）−３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］アミン（２−７）および（２−８）
２−６のエナンチオマーの分割を、５０％ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（＋０．１％ＤＥＡ）および５０％２−プロパノールを用いて１００ｍＬ／分で溶出して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５ｃｍ×５０ｃｍ）カラムで行った。分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（４×２５０ｍｍ）、５０％ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（＋０．１％ＤＥＡ）および５０％２−プロパノールを用いて１．０ｍＬ／分で−保持時間、２−７については４．５分、２−８については６．２分。ジアステレオマー２−７は、２−７を白色の固体として得るために、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ／８０：１０：１０のＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を必要とした。２−７についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，ＩＨ），２．４４（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ，ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ１についての計算されたＭ＋Ｈ：３９０．１７８８、実測値：３９０．１７９７。ジアステレオマー２−８がガム状物として得られた。２−８についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，ＩＨ），３．００（ｍ，ＩＨ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ、ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ１についての計算されたＭ＋Ｈ：３９０．１７８８、実測値：３９０．１８０３。ジアステレオマー２−７およびジアステレオマー２−８についての（フルオロメチル）プロピルアミン側鎖の絶対的立体化学は決定されなかった。上記の化学反応スキームにおいて例示される側鎖の立体化学的帰属は任意に割り当てられている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有糸分裂キネシン（具体的には、有糸分裂キネシンＫＳＰ）の阻害剤であり、また、細胞増殖疾患（例えば、ガン、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫障害および炎症）の処置において有用であるジヒドロピラゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガンを処置するために使用される治療剤には、タキサン系化合物およびビンカアルカロイドが含まれる。タキサン系化合物およびビンカアルカロイドは、様々な細胞構造体に存在する微小管に対して作用する。微小管は有糸分裂紡錘体の主要な構造的要素である。有糸分裂紡錘体は、ゲノムの複製コピーを、細胞分裂から生じる２つの娘細胞のそれぞれに分配することに関わっている。これらの薬物による有糸分裂紡錘体の破壊は、ガン細胞の分裂の阻害、および、ガン細胞の死の誘導をもたらすと考えられる。しかしながら、微小管は、神経プロセスにおける細胞内輸送のための通路を含めて、他のタイプの細胞構造体を形成する。これらの薬剤は有糸分裂紡錘体を特異的に標的としないので、この有用性を制限する様々な副作用を有する。
【０００３】
ガンを処置するために使用される薬剤の特異性における様々な改善が、これらの薬剤の投与に伴うこの様々な副作用が軽減され得るならば実現されると考えられる治療的利益のために、かなり注目されている。従来、ガンの処置における様々な劇的な改善が、新規な機構を介して作用する治療剤を特定することに伴っている。この例には、タキサン系化合物だけでなく、トポイソメラーゼＩ阻害剤のカンプトテシンクラスもまた含まれる。これらの観点の両方から、有糸分裂キネシンは、新しい抗ガン剤のための注目される標的である。
【０００４】
有糸分裂キネシンは、有糸分裂紡錘体の組み立ておよび機能のために不可欠な酵素であり、しかし、一般には、例えば、神経プロセスなどでは、他の微小管構造体の一部ではない。有糸分裂キネシンは有糸分裂のすべての段階の期間中において不可欠な役割を果たしている。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されるエネルギーを、微小管に沿った細胞積み荷の方向性の移動を行わせる機械的力に変換する「分子モーター」である。この仕事のために十分な触媒作用ドメインが、約３４０個のアミノ酸からなるコンパクトな構造である。有糸分裂の期間中、キネシンは、微小管を、有糸分裂紡錘体である双極性構造に組織化する。キネシンは、紡錘体微小管に沿った染色体の動きならびに有糸分裂の特定の段階に伴う有糸分裂紡錘体における構造的変化を媒介する。有糸分裂キネシンの機能の実験的乱れは有糸分裂紡錘体の奇形または機能不全を引き起こし、この結果、頻繁に細胞周期の停止および細胞死をもたらしている。
【０００５】
これまでに特定されている有糸分裂キネシンの１つがＫＳＰである。ＫＳＰは、逆平行のホモ二量体からなる双極性のホモ四量体に組み立てられる、プラス端方向への微小管モーターの進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属する。有糸分裂の期間中、ＫＳＰは有糸分裂紡錘体の微小管と会合する。ＫＳＰに対する抗体をヒト細胞に顕微注入することにより、前中期の期間中における紡錘体の極分離が妨げられ、単極性の紡錘体が生じ、有糸分裂の停止、および、プログラム化された細胞死の誘導が引き起こされる。他の非ヒト生物におけるＫＳＰおよび関連したキネシンは逆平行の微小管を束ね、これらを相互に関して滑らせ、従って、この２つの紡錘体極を分離させる。ＫＳＰはまた、後期Ｂにおいて、紡錘体の伸長、および、紡錘体極における微小管の収束を媒介し得る。
【０００６】
ヒトＫＳＰ（これはまたＨｓＥｇ５とも呼ばれる）が記載されている［Ｂｌａｎｇｙら、Ｃｅｌｌ、８３：１１５９−６９（１９９５）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、３９：１６３５−４２（１９９６）；Ｇａｌｇｉｏら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１３５：３３９−４１４（１９９６）；Ｂｌａｎｇｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２：１９４１８−２４（１９９７）；Ｂｌａｎｇｙら、Ｃｅｌｌ Ｍｏｔｉｌ Ｃｙｔｏｓｋｅｌｔｏｎ、４０：１７４−８２（１９９８）；ＷｈｉｔｅｈｅａｄおよびＲａｔｔｎｅｒ、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．、１１１：２５５１−６１（１９９８）；Ｋａｉｓｅｒら、ＪＢＣ、２７４：１８９２５−３１（１９９９）；ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号Ｘ８５１３７、同ＮＭ００４５２３および同Ｕ３７４２６］。また、ＫＳＰ遺伝子（ＴＲＩＰ５）のフラグメントが記載されている［Ｌｅｅら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、９：２４３−５４（１９９５）；ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号Ｌ４０３７２］。アフリカツメガエルのＫＳＰホモログ（Ｅｇ５）ならびにショウジョウバエのＫ−ＬＰ６１ Ｆ／ＫＲＰ１３０が報告されている。
【０００７】
ある種のジヒドロピラゾール化合物およびジヒドロピロール化合物が近年、ＫＳＰの阻害剤であるとして記載されている（ＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０７９９７３（２００３年１０月２日）、同ＷＯ２００３／１０６４１７（２００３年１２月２４日）、同ＷＯ２００３／１０５８５５（２００３年１２月２４日）、同ＷＯ２００４／０３７１７１（２００４年５月６日）および同ＷＯ２００４／０５８１４８（２００４年７月１５日））。
【０００８】
有糸分裂キネシンは、新規な有糸分裂化学療法剤の発見および開発のための注目される標的である。従って、ＫＳＰ（有糸分裂キネシン）の阻害において有用な化合物、方法および組成物を提供することは本発明の目的の１つである。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、細胞増殖疾患を処置するために有用であり、また、ＫＳＰキネシン活性に関連する障害を処置するために有用であり、また、ＫＳＰキネシンを阻害するために有用であるフッ素化されたジヒドロピラゾール誘導体に関する。驚くべきことに、本発明の化合物は、フッ素原子をアミノアルキル側鎖に有しない以前に開示されたＫＳＰ阻害剤化合物と比較したとき、ＰＧＰ（ｐ−糖タンパク質）媒介による流出に対する低下した感受性を示すことが発見されている。本発明の化合物は式Ｉによって例示され得る。
【００１０】
【化７】
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の化合物は有糸分裂キネシンの阻害において有用であり、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体によって例示される。
【００１２】
【化８】
式中、
ａは独立して、０または１であり；
ｂは独立して、０または１であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
ｎは０から３であり；
ｐは０から２であり；
Ｒ１は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
から選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；または
Ｒ２およびＲ４は独立して、
１）Ｈ、
２）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）ハロ、
５）ＣＮ、および
６）ＯＨ
から選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ３はハロゲンであり；
Ｒ５はＦおよび−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ６は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
であり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ７は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；または
２つのＲ７は、同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは３から６であり、この炭素原子の１つまたは２つは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−および−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって場合により置き換えられる）を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、Ｒ７から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ；
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；および
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される。
【００１３】
本発明の別の実施形態が、式ＩＩの化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体によって例示される。
【００１４】
【化９】
式中、
ａは独立して、０または１であり；
ｂは独立して、０または１であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ１は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
から選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
３）ハロ、および
４）ＯＨ
から選択され、前記アルキルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ３は、クロロ、フルオロおよびブロモから選択され；
Ｒ５はＦであり；
Ｒ６は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
であり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ７は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（ただし、ｒおよびｓは独立して０または１である）、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル（ただし、ｒは０または１である）、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；または
２つのＲ７は、同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは３から６であり、この炭素原子の１つまたは２つは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−および−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって場合により置き換えられる）を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ；
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；および
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される。
【００１５】
本発明のさらなる実施形態が、式ＩＩＩの化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体によって例示される。
【００１６】
【化１０】
式中、
ａは独立して、０または１であり；
ｂは独立して、０または１であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ１は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
から選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
３）ハロ、および
４）ＯＨ
から選択され、前記アルキルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ３は、クロロ、フルオロおよびブロモから選択され；
Ｒ５は−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
であり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ７は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（ただし、ｒおよびｓは独立して０または１である）、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル（ただし、ｒは０または１である）、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；または
２つのＲ７は、同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは３から６であり、この炭素原子の１つまたは２つは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−および−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって場合により置き換えられる）を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ；
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；および
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される。
【００１７】
本発明の化合物の具体的な例には、下記が含まれる。
【００１８】
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｒ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２−フルオロ−５−ブロモフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−シクロプロピルアシル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−シクロブチルアシル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
［（１Ｒ）−３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］アミン
［（１Ｓ）−３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］アミン
またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【００１９】
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４、１１１９頁−１１９０頁）に記載されているように）不斉中心、キラル軸およびキラル面を有する場合があり、従って、ラセミ体、ラセミ混合物として、また、個々のジアステレオマーとして存在する場合があり、光学異性体を含めて、すべての可能な異性体およびこの混合物、すべてのこのような立体異性体が本発明に含まれる。加えて、本明細書中に開示される化合物は互変異性体として存在する場合があり、一方の互変異性構造のみが示されているとしても、両方の互変異性形態が本発明の範囲によって包含されることが意図される。
【００２０】
いずれかの可変要素（例えば、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｂなど）がいずれかの構成成分において２回以上存在するとき、それぞれの存在に対するこの定義はどの他の存在においても独立している。また、置換基および可変要素の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にだけ許容される。置換基から環系内に引かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに属し得ることを表す。環系が多環である場合、結合が近位側の環における好適な炭素原子のいずれかに属することだけが意図される。
【００２１】
本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、また、当分野で知られている技術によって、ならびに、下記に示されるこのような方法によって、容易に入手可能な出発物質から容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。置換基がそれ自体、２つ以上の基により置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素または異なる炭素に存在し得ることが理解される。表現「１つ以上の置換基で場合により置換される」は、表現「少なくとも１つの置換基で場合により置換される」と等価であると解釈されなければならず、このような場合、別の実施形態は０個から３個の置換基を有する。
【００２２】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝状の飽和脂肪族炭化水素基および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるようなＣ１−Ｃ１０は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素を直鎖配置または枝分かれした配置で有する基を含むことが定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」には、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルなどが含まれる。用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが含まれる。本発明の１つの実施形態において、用語「シクロアルキル」には、直前に記載された基が含まれ、また、単環式の不飽和脂肪族炭化水素基がさらに含まれる。例えば、この実施形態において定義されるような「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロブテニルなどが含まれる。
【００２３】
用語「アルキレン」は、指定された数の炭素原子を有する炭化水素の二価の基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれる。
【００２４】
表現「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」および表現「Ｃ１−Ｃ６ヘテロアラルキル」において使用されるとき、用語「Ｃ１−Ｃ６」は成分のアルキル部分を示し、成分のアリール部分およびヘテロアリール部分における原子の数を表さない。
【００２５】
「アルコキシ」は、酸素架橋により結合した、指定された数の炭素原子の環状アルキル基または非環状アルキル基のいずれかを表す。従って、「アルコキシ」は上記のアルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
【００２６】
炭素原子の数が指定されない場合、用語「アルケニル」は、２個から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含有する非芳香族炭化水素基（直鎖、分枝状または環状）を示す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、だが、４つまでの非芳香族の炭素−炭素二重結合が存在する場合がある。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２個から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖部分、分枝状部分または環状部分が二重結合を含有することができ、置換されたアルケニル基が示される場合には置換され得る。
【００２７】
用語「アルキニル」は、２個から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含有する炭化水素基（直鎖、分枝状または環状）を示す。３つまでの炭素−炭素三重結合が存在する場合がある。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２個から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニルおよび３−メチルブチニルなどが含まれる。アルキニル基の直鎖部分、分枝状部分または環状部分が三重結合を含有することができ、置換されたアルキニル基が示される場合には置換され得る。
【００２８】
いくつかの場合において、置換基が、ゼロを含む炭素の範囲とともに定義されることがある（例えば、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなど）。アリールがフェニルであると解釈されるならば、この定義には、フェニル自体ならびに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＰｈおよびＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどが含まれる。
【００２９】
本明細書中で使用される「アリール」は、７個までの原子をそれぞれの環に有し、少なくとも１つの環が芳香族である任意の安定な単環式または二環式の炭素環を意味することが意図される。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介してであることが理解される。
【００３０】
本明細書中で使用される用語のヘテロアリールは、７個までの原子をそれぞれの環に有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。下記の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むことが理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるか、または、ヘテロ原子を含有しない場合、結合はそれぞれ、芳香族環を介してであるか、または、ヘテロ原子含有環を介してであることが理解される。
【００３１】
本明細書中で使用される用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する３員から１０員の芳香族複素環または非芳香族複素環を意味することが意図され、二環式の基を含む。従って、「ヘテロシクリル」には、上記のヘテロアリールならびにこのジヒドロアナログおよびテトラヒドロアナログが含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、下記が含まれるが、これらに限定されない。アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにこれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得る。
【００３２】
１つの実施形態において、本明細書中で使用される用語「複素環」または用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５員から１０員の芳香族複素環または非芳香族複素環を意味することが意図され、二環式の基を含む。従って、この実施形態における「ヘテロシクリル」には、上記のヘテロアリールならびにこのジヒドロアナログおよびテトラヒドロアナログが含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、下記が含まれるが、これらに限定されない。ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにこれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得る。
【００３３】
別の実施形態において、複素環は、２−アゼピノン、ベンゾイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびチエニルから選択される。
【００３４】
当業者によって理解されるように、本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。
【００３５】
アルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、シクロアルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基およびヘテロシクリル置換基は、別途具体的に定義されない限り、置換または非置換であり得る。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノまたはヘテロシクリル（例えば、モルホリニルおよびピペリジニルなど）から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換され得る。この場合、１つの置換基がオキソであり、他がＯＨであるならば、下記の基が定義に含まれる。−Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨおよび−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）など。
【００３６】
同じ炭素原子における２つのＲ７の定義において、一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−を形成するときに形成される成分は、下記によって例示される。
【００３７】
【化１１】
【００３８】
加えて、このような環状成分は１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含むことができる。このようなヘテロ原子含有環状成分の例には、
【００３９】
【化１２】
が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
いくつかの場合において、Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成し得るように定義される。従って、形成され得る複素環の例には、複素環が、Ｒ６から選ばれる１つ以上（別の実施形態では、１つ、２つまたは３つ）の置換基で場合により置換されるということに留意して、下記のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
【化１３】
【００４２】
１つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される。
【００４３】
１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロおよびＯＨから選択される。この実施形態の別の態様において、Ｒ２はフルオロである。
【００４４】
１つの実施形態において、Ｒ３はフルオロである。
【００４５】
１つの実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００４６】
１つの実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリルおよびＳ（Ｏ）ｍＲａから選択され、この場合、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される。
【００４７】
本発明では、式Ｉの化合物の遊離形態ならびにこの医薬的に許容される塩および立体異性体が含まれる。本明細書中に例示される具体的な化合物のいくつかはアミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形態」は、塩でない形態でのアミン化合物を示す。包含される医薬的に許容される塩には、本明細書中に記載される具体的な化合物について例示される塩だけでなく、式Ｉの化合物の遊離形態の典型的な医薬的に許容される塩のすべてもまた含まれる。記載される具体的な塩化合物の遊離形態を、当分野で知られている技術を使用して単離することができる。例えば、遊離形態を、この塩を好適な薄い塩基水溶液（例えば、薄いＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水および重炭酸ナトリウム水溶液など）で処理することによって再生させることができる。遊離形態は、いくつかの物理的性質（例えば、極性溶媒における溶解性など）において多少、このそれぞれの塩形態と異なる場合があるが、酸塩および塩基塩は、これ以外では、本発明の目的のためにこのそれぞれの遊離形態と医薬的に同等である。
【００４８】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性成分または酸性成分を含有する本発明の化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩が、イオン交換クロマトグラフィーによるか、または、遊離塩基を好適な溶媒または溶媒の様々な組合せにおいて化学量論的量または過剰量の所望される塩形成無機酸または塩形成有機酸と反応することによるかのいずれかによって調製される。同様に、酸性化合物の塩が、適切な無機塩基または有機塩基との反応によって形成される。
【００４９】
従って、本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を無機酸または有機酸と反応することによって形成されるような本発明の化合物の従来の非毒性塩が含まれる。例えば、従来の非毒性塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸など）に由来する塩ならびに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸およびトリフルオロ酢酸など）から調製される塩が含まれる。
【００５０】
本発明の化合物が酸性であるとき、好適な「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性の塩基から調製される塩を示す。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（ＩＩＩ）塩、鉄（ＩＩ）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩまたはＶＩ）塩、マンガン（ＩＩ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機の非毒性塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどの塩が含まれる。本発明の化合物が酸性であるとき、用語「遊離形態」は、酸性官能基が依然としてプロント化されているようなこの非塩形態での化合物を示す。
【００５１】
上記で記載された医薬的に許容される塩および他の典型的な医薬的に許容される塩の調製が、Ｂｅｒｇら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７：６６：１−１９によってより詳しく記載される。
【００５２】
本発明の化合物は潜在的には内部塩または双性イオンであることにもまた留意される。これは、生理学的条件下において、化合物における脱プロトン化した酸性成分（例えば、カルボキシル基など）がアニオン性となる場合があり、この場合、この電子荷電が、プロトン化またはアルキル化された塩基性成分（例えば、第四級窒素原子など）のカチオン性荷電に対して内部で中和されることがあるかもしれないからである。内部で中和された電荷を有し、従って、分子間の対イオンと会合していない単離された化合物もまた、化合物の「遊離形態」であると見なされ得る。
【００５３】
本発明の化合物は、文献で知られているか、または、実験的手法で例示される他の標準的な操作に加えて、下記のスキームに示されるような反応を用いることによって調製することができる。従って、下記の例示的なスキームは、列挙された化合物によって、または、例示目的のために用いられた任意の特定の置換基によって限定されない。スキームにおいて示されるような置換基の番号付けは、請求項において使用される番号付けに対して必ずしも相関せず、また、多くの場合、明確化のために、１つだけの置換基が、多数の置換基が本明細書中上記の式Ｉの定義のもとで許される化合物に付属して示される。
【００５４】
スキーム
スキームＡに示されるように、好適に置換されたフェニルヒドロキサム酸エステルＡ−１を好適に置換されたアセチレンＡ−２と反応することにより、ベンゾイルアルキン中間体Ａ−３がもたらされる。好適に置換されたフェニル基の銅媒介によるカップリングにより、中間体Ａ−４がもたらされる。その後、中間体Ａ−４はアセチルクロリド化合物の存在下でのヒドラジンとの反応を受けて、Ｎ−アシルジヒドロピラゾールＡ−５をもたらすことができる。末端ヒドロキシル基の脱保護により、中間体Ａ−６がもたらされる。対応するカルボン酸Ａ−７への酸化、その後、キラル補助成分の取り込みにより、中間体Ａ−８がもたらされ、その後、中間体Ａ−８をフッ素化して、Ａ−９を得ることができる。ホウ水素化リチウムによる還元により、アミドがヒドロキシメチルに転換され、その後、ヒドロキシル基を本発明のアミンＡ−１１に転換することができる。
【００５５】
スキームＢは、枝分かれしたアミノアルキル側鎖におけるフッ素の取り込みを示す。中間体Ｂ−３（これは、中間体Ａ−６の合成と類似する様式で得られる）は酸化を受けることができ、その後、不飽和のフッ素化ケトンＢ−４をもたらす。その後、中間体Ｂ−４は水素化され、その後、還元的アミン化を受けて、ベンジル保護の化合物Ｂ−５をもたらすことができる。保護基の除去により、本発明の化合物Ｂ−６がもたらされる。
【００５６】
【化１４】
【００５７】
【化１５】
【００５８】
有用性
本発明の化合物は様々な適用において使用が見出される。当業者によって理解されるように、有糸分裂を様々な様式で変化させることができる。すなわち、有糸分裂は、有糸分裂経路における成分の活性を増大または低下させることのどちらでも影響を受け得る。言い方を変えれば、有糸分裂は、いくつかの成分を阻害または活性化することのどちらでも平衡を乱すことによって影響を受け得る（例えば、中断させることができる）。同様な方法を、減数分裂を変化させるために使用することができる。
【００５９】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、有糸分裂の紡錘体形成を調節し、従って、有糸分裂における長期にわたる細胞周期の停止を生じさせるために使用される。「調節する」によって、本明細書中では、紡錘体形成を増大させること、および、紡錘体形成を低下させることを含めて、有糸分裂の紡錘体形成を変化させることが意味される。「有糸分裂の紡錘体形成」によって、本明細書中では、有糸分裂キネシンによる双極性構造への微小管の組織化が意味される。「有糸分裂の紡錘体機能不全」によって、本明細書中では、有糸分裂の停止および単極性紡錘体の形成が意味される。
【００６０】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンに結合し、および／または、この活性を調節するために有用である。１つの実施形態において、有糸分裂キネシンは、（米国特許第６，２８４，４８０号（第５欄）に記載されているように）有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーの構成体である。さらなる実施形態において、有糸分裂キネシンはヒトＫＳＰであり、だが、他の生物に由来する有糸分裂キネシンの活性もまた本発明の化合物によって調節され得る。これに関連して、調節するとは、紡錘体の極分離を増大または低下させること、有糸分裂の紡錘体極の奇形（すなわち、有糸分裂の紡錘体極の扁平化）を生じさせること、または、そうでない場合には、有糸分裂紡錘体の形態学的乱れを生じさせることを意味する。また、これらの目的のためにＫＳＰの定義には、ＫＳＰの変化体および／またはフラグメントも含まれる。加えて、他の有糸分裂キネシンを本発明の化合物によって阻害することができる。
【００６１】
本発明の化合物は、細胞増殖疾患を処置または防止するために使用される。本明細書中に提供される方法および組成物によって処置することができる疾患状態には、ガン（下記においてさらに議論される）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、医学的手法（手術、血管形成術およびその他（これらに限定されない）を含む）の後で誘導された増殖が含まれるが、これらに限定されない。一部の場合において、細胞が過剰増殖状態または低増殖状態（異常な状態）でない場合があり、これでもなお、処置を必要とする場合があることが理解される。例えば、創傷治癒の期間中では、細胞は「正常に」増殖しているかもしれないが、増殖の強化が望まれる場合がある。同様に、上記で議論されたように、農業領域では、細胞は「正常な」状態にあり得るが、増殖の調節が、作物の生育を直接に高めることによって、または、作物に悪影響を及ぼす植物または生物の成長を阻害することによって作物を強化するために所望される場合がある。従って、１つの実施形態において、本発明は、本明細書中では、これらの障害または状態のいずれか１つに悩まされるか、または、最終的にはこれらの障害または状態のいずれか１つに悩まされ得る細胞または個体への適用を包含する。
【００６２】
本明細書中に提供される化合物、組成物および方法は、固形腫瘍（例えば、皮膚ガン、乳ガン、脳ガン、子宮頸ガン、精巣ガンなど）を含むガンの処置および防止のために有用であると特に考えられる。１つの実施形態において、本発明の化合物は、ガンを処置するために有用である。具体的には、本発明の化合物、組成物および方法によって処置され得るガンには、下記のものが含まれるが、これらに限定されない。心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性ガン（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺ガン）、肺胞（細気管支）ガン、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮ガン、腺ガン、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（ガン腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺ガン、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺ガン、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺ガン、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺ガン、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮ガン、移行上皮細胞ガン、腺ガン）、前立腺（腺ガン、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性ガン、奇形ガン、絨毛ガン、肉腫、間質細胞ガン、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝ガン（肝細胞ガン）、胆管ガン、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫）；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨種、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状膠細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽細胞腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学的：子宮（子宮内膜ガン）、子宮頸部（子宮頸ガン、前腫瘍性子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺ガン、ムチン性嚢胞腺ガン、未分類ガン］、顆粒莢膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮ガン、表皮内ガン、腺ガン、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞ガン、扁平上皮ガン、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（ガン腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞ガン、扁平上皮ガン、カポジ肉腫、形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫。従って、本明細書中に提供される用語「ガン性細胞」は、上記状態のいずれか１つによって悩まされる細胞を含む。
【００６３】
本発明の化合物はまた、米国特許第６，２８４，４８０号に記載されているように、ｂｉｍＣキネシンサブグループの菌類メンバーの活性を調節することによって抗真菌剤として有用である場合がある。
【００６４】
本発明の化合物は、標準的な薬学的実施に従って、単独で、または、医薬組成物での医薬的に許容されるキャリア、賦形剤または希釈剤との組合せでのどちらでも哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与することができる。本発明の化合物は、経口投与により、または、投与の静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸経路および局所経路を含めて非経口投与により投与することができる。
【００６５】
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ、水性または油性の懸濁物、分散性の粉末剤または顆粒剤、エマルション、ハードカプセルまたはソフトカプセル、または、シロップまたはエリキシル剤として、経口使用のために好適な形態であり得る。経口使用のために意図された組成物は、医薬組成物の製造のために当分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に上品および口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、有効成分を、錠剤を製造するために好適である非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合で含有する。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアラビアゴム）ならびに滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は被覆されなくてもよく、または、薬物の不快な味覚を遮蔽するために、または、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、これにより、より長い期間にわたる持続した作用を提供するために、知られている技術によって被覆される場合がある。例えば、水溶性の味覚遮蔽物質（例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなど）または時間遅延物質（例えば、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなど）を用いることができる。
【００６６】
経口使用のための配合物はまた、有効成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなど）と混合されるハードゼラチンカプセルとして、または、有効成分が水溶性キャリア（例えば、ポリエチレングリコールなど）またはオイル媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供される場合がある。
【００６７】
水性の懸濁物は、活性な物質を、水性の懸濁物を製造するために好適な賦形剤との混合で含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）である。分散化剤または湿潤化剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、または、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど）、または、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。水性の懸濁物はまた、１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の矯味矯臭剤、および、１つ以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有することができる。
【００６８】
油性の懸濁物は、有効成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、流動パラフィンなど）に懸濁することによって配合することができる。油性の懸濁物は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有することができる。甘味剤（例えば、上記で示された甘味剤など）および矯味矯臭剤を、口当たりのいい経口調製物を提供するために加えることができる。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなど）の添加によって保存することができる。
【００６９】
水性の懸濁物を水の添加によって調製するために好適な分散性の粉末剤および顆粒剤は、有効成分を、分散化剤または湿潤化剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤との混合で提供する。好適な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤が、上記で既に述べられたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤もまた存在させることができる。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸など）の添加によって保存することができる。
【００７０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態である場合がある。油相は植物油（例えば、オリーブ油または落花生油など）または鉱油（例えば、流動パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。エマルションはまた、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤および酸化防止剤を含有することができる。
【００７１】
シロップおよびエリキシル剤は甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）とともに配合することができる。このような配合物はまた、粘滑薬、保存剤、矯味矯臭剤および着色剤および酸化防止剤を含有することができる。
【００７２】
医薬組成物は無菌の注射可能な水溶液の形態である場合がある。用いることができる許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。
【００７３】
無菌の注射可能な調製物はまた、有効成分が油相に溶解される無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションである場合がある。例えば、有効成分を最初にダイズ油およびレシチンの混合物に溶解することができる。その後、油性溶液を水およびグリセロールの混合物に導入し、処理して、マイクロエマルションを形成させることができる。
【００７４】
注射可能な溶液またはマイクロエマルションは局所的なボーラス注射によって患者の血流に導入することができる。または、溶液またはマイクロエマルションを、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するような様式で投与することが好都合である場合がある。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈内送達デバイスを利用することができる。このようなデバイスの一例が、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００７５】
医薬組成物は筋肉内投与または皮下投与のための無菌の注射可能な水性または油性の懸濁物の形態である場合がある。このような懸濁物は、上記で述べられているこのような好適な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤を使用して知られている技術に従って配合することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液などとして、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒における無菌の注射可能な溶液または懸濁物である場合がある。加えて、無菌の固定油が溶媒または懸濁化媒体として従来的に用いられる。この目的のために、任意の無刺激性の固定油を用いることができ、これには、合成されたモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸など）は注射剤の調製における使用が見出される。
【００７６】
式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与することができる。このような組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸の温度では液体であり、従って、直腸において融解して、薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質には、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールと、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物が含まれる。
【００７７】
局所的使用のために、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁物などが用いられる。（この適用のために、局所的適用では、口腔洗浄剤およびうがい剤が含まれるものとする。）
本発明のための化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルおよび送達デバイスの局所的使用によって鼻腔内形態で投与することができ、または、当業者には周知の経皮皮膚パッチのこのような形態を使用して経皮経路によって投与することができる。経皮送達システムの形態で送達されるためには、投薬は、当然のことではあるが、投薬療法期間中を通して、断続的ではなく、むしろ連続的である。本発明の化合物はまた、基剤（例えば、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールと、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物など）を用いる坐薬として送達することができる。
【００７８】
本発明による化合物がヒト対象に投与されるとき、１日投薬量は、通常、処方医によって決定され、この場合、投薬量は一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答ならびに患者の症状の重篤度に従って変化する。
【００７９】
１つの例示的な適用において、化合物の好適な量が、ガンのための処置を受けている哺乳動物に投与される。投与は１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約６０ｍｇ／ｋｇ体重の間の量で行われ、好ましくは、１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約４０ｍｇ／ｋｇ体重の間の量で行われる。
【００８０】
本発明の化合物はまた、知られている治療剤および抗ガン剤との組合せで有用である。例えば、本発明の化合物は、知られている抗ガン剤との組合せで有用である。現時点で開示されている化合物と、他の抗ガン剤または化学療法剤との組合せは本発明の範囲内である。このような薬剤の例が、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者）によるＣａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に見出すことができる。当業者は、薬剤のどの組合せが有用であるかを、薬物の特定の特徴および関与するガンに基づいて見分けることができる。このような抗ガン剤には、下記の薬剤が含まれるが、これらに限定されない。エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤ならびに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物は、放射線治療とともに同時投与されたとき、特に有用である。
【００８１】
１つの実施形態において、本発明の化合物はまた、下記の薬剤をはじめとする知られている抗ガン剤との組合せで有用である。エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤。
【００８２】
「エストロゲン受容体調節剤」は、機構にかかわらず、エストロゲンが受容体に結合することを妨害または阻害する化合物を示す。エストロゲン受容体調節剤の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
「アンドロゲン受容体調節剤」は、機構にかかわらず、アンドロゲンが受容体に結合することを妨害または阻害する化合物を示す。アンドロゲン受容体調節剤の例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールならびに酢酸アビラテロンが含まれる。
【００８４】
「レチノイド受容体調節剤」は、機構にかかわらず、レチノイドが受容体に結合することを妨害または阻害する化合物を示す。このようなレチノイド受容体調節剤の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
【００８５】
「細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤」は、主に細胞の機能発現を直接に妨害することによって細胞死を引き起こすか、または、細胞増殖を阻害するか、または、細胞の有糸分裂を阻害または妨害する化合物を示し、これには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素症活性化可能な化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤；生物学的応答修飾剤；ホルモン治療剤／抗ホルモン治療剤、造血性増殖因子、モノクローナル抗体標的化による治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
【００８６】
細胞毒性剤の例には、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照のこと）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
低酸素症活性化可能な化合物の一例がチラパザミンである。
【００８８】
プロテオソーム阻害剤の例には、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン系薬剤（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号および同第６，２８８，２３７号を参照のこと）およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【００９０】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例が、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−ｅｘｏ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−（４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【００９１】
有糸分裂キネシン（具体的には、ヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰ）の阻害剤が、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、同ＷＯ０１／９８２７８、同ＷＯ０３／０５０，０６４、同ＷＯ０３／０５０，１２２、同ＷＯ０３／０４９，５２７、同ＷＯ０３／０４９，６７９、同ＷＯ０３／０４９，６７８および同ＷＯ０３／３９４６０ならびに係属中のＰＣＴ出願番号ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、同ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、同ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、同ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）および同ＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日出願）に記載される。１つの実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆｌ４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例には、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸およびスクリプタイドが含まれるが、これらに限定されない。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤についてのさらなる参照が下記の原稿に見出され得る。Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）。
【００９３】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様（ＰＬＫ）の阻害剤（具体的には、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
「抗増殖剤」には、アンチセンスＲＮＡオリゴヌクレオチドおよびアンチセンスＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などならびに代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンが含まれる。
【００９５】
モノクローナル抗体標的化による治療剤の例には、細胞毒性剤または放射性同位体がガン細胞特異的モノクローナル抗体または標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合しているこのような治療剤が含まれる。例には、Ｂｅｘｘａｒが含まれる。
【００９６】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を示す。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６号および同第４，３１９，０３９号を参照のこと）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号および同第４，９１６，２３９号を参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号および同第５，１８０，５８９号を参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号および同第５，３５６，８９６号を参照のこと）およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号および同第５，３４２，９５２を参照のこと）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法において使用され得るこれらのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式が、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「コレステロール低下薬」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（８５頁−８９頁）（１９９６年２月５日）の８７頁ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および同第４，８８５，３１４号に記載される。本明細書中で使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の医薬的に許容されるラクトン形態および開環酸形態（すなわち、ラクトン環が開環して、遊離酸を形成する形態）のすべてならびにこのような化合物の塩形態およびエステル形態を包含し、従って、このような塩、エステル、開環酸形態およびラクトン形態の使用が本発明の範囲に含まれる。
【００９７】
「プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、これはまたＲａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含めて、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたは任意の組合せを阻害する化合物を示す。
【００９８】
プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例が下記の刊行物および特許に見出され得る。ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開０６１８２２１、欧州特許公開０６７５１１２、欧州特許公開０６０４１８１、欧州特許公開０６９６５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６および米国特許第５，５３２，３５９号。血管形成に対するプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の一例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．３５、Ｎｏ．９、１３９４頁−１４０１頁（１９９９）を参照のこと。
【００９９】
「血管形成阻害剤」は、機構にかかわらず、新しい血管の形成を阻害する化合物を示す。血管形成阻害剤の例には、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ受容体のＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤など）、上皮由来増殖因子の阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子の阻害剤または血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルファート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む）（ＰＮＡＳ、Ｖｏｌ．８９、ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ、Ｖｏｌ．６９、ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．、Ｖｏｌ．１０８、ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、Ｖｏｌ．２３８、ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．３７２、ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．、Ｖｏｌ．３１３、ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、Ｖｏｌ．１６、ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．７５、ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．５７、ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．９３、ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、Ｖｏｌ．２、ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．２７４、ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド系薬剤、電解質コルチコイド系薬剤、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、１０５：１４１−１４５（１９８５）を参照のこと）、および、ＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１７、９６３頁−９６８頁（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ、３６２、８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６を参照のこと）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
血管形成を調節または阻害し、本発明の化合物との組合せでもまた使用され得る他の治療剤には、凝固系および線溶系を調節または阻害する薬剤が含まれる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．、３８：６７９−６９２（２０００）における総説を参照のこと）。凝固経路および線溶経路を調節または阻害するこのような薬剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．、８０：１０−２３（１９９８）を参照のこと）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（これはまた、活性トロンビン活性化可能な線維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤として知られている）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．、１０１：３２９−３５４（２００１）を参照のこと）が含まれるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤がＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６および米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１０１】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントのシグナルを伝えるプロテインキナーゼを阻害し、これにより、ガン細胞をＤＮＡ損傷剤に対して感受性にする化合物を示す。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１キナーゼおよびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、このような薬剤は、具体的には、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって例示される。
【０１０２】
「細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達経路の阻害剤」は、細胞表面受容体およびこのような表面受容体の下流側のシグナル伝達カスケードを阻害する薬学的薬剤を示す。このような薬剤には、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（これには、Ａｋｔの阻害剤（例えば、ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０およびＷＯ０２／０８３１３８に記載される阻害剤など）が含まれるが、これらに限定されない。）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、および、ｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９）が含まれる。このような薬剤には、小分子阻害剤化合物および抗体アンタゴニストが含まれる。
【０１０３】
「アポトーシス誘導剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化因子が含まれる。
【０１０４】
本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組合せを包含する。本明細書のために、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞アッセイまたはミクロソームアッセイによって評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比率によって判定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を阻害することについての特異性を有するＮＳＡＩＤとして定義される。このような化合物には、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号および米国特許第５，９３２，５９８号（これらのすべてが本明細書によって参照により組み込まれる）に開示される化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本発明の処置方法において特に有用であるＣＯＸ−２阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンおよび５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）−フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンまたはこれらの医薬的に許容される塩である。
【０１０６】
ＣＯＸ−２の特異的な阻害剤として記載され、従って、本発明において有用である化合物には、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）およびＢＥＸＴＲＡ（登録商標）またはこれらの医薬的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
血管形成阻害剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバマート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−フェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン）−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
上記で使用されるように、「インテグリン遮断剤」は、αｖβ３インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に中和するか、または阻害するか、または打ち消す化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に中和するか、または阻害するか、または打ち消す化合物、αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合を中和するか、または阻害するか、または打ち消す化合物ならびに毛細管内皮細胞上に発現される特定のリガンドの活性を中和するか、または阻害するか、または打ち消す化合物を示す。この用語はまた、αｖβ６インテグリン、αｖβ８インテグリン、α１β１インテグリン、α２β１インテグリン、α５β１インテグリン、α６β１インテグリンおよびα６β４インテグリンのアンタゴニストを示す。この用語はまた、αｖβ３インテグリン、αｖβ５インテグリン、αｖβ６インテグリン、αｖβ８インテグリン、α１β１インテグリン、α２β１インテグリン、α５β１インテグリン、α６β１インテグリンおよびα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストを示す。
【０１０９】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【０１１０】
抗ガン化合物以外の化合物との組合せもまた本発明の方法において包含される。例えば、現時点で請求項に記載される化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合せは、ある種の悪性腫瘍の処置において有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよび核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現、および、血管形成におけるこの関与が文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８、３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、２０００、４１：２３０９−２３１７を参照のこと）。より近年には、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、ＶＥＧＦに対する血管形成応答をインビトロで阻害することが示されている。トログリタゾンおよびマレイン酸ロシグリタゾンの両方がマウスにおいて網膜の血管新生の発達を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．、２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例には、チアゾリジンジオン系化合物（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（これはＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示される）、および、２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（これはＵＳＳＮ６０／２３５，７０８および同６０／２４４，６９７に開示される）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
本発明の別の実施形態は、ガンの処置のための遺伝子治療との組合せでの、現時点で開示された化合物の使用である。ガンを処置するための遺伝子的戦略の概説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ、６１：７８５−７８９、１９９７）およびＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５版、８７６頁−８８９頁、ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、２０００）を参照のこと。遺伝子治療を、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。このような遺伝子の例には、ｐ５３（これは、組換えウイルス媒介による遺伝子移入によって送達することができる）（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照のこと）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介による送達はマウスにおける血管形成依存的な腫瘍の成長および転移を抑制する」、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年８月；５（８）：１１０５−１３）およびインターフェロン−ガンマ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０００；１６４：２１７−２２２）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、生来的な多剤抵抗性（ＭＤＲ）（具体的には、輸送体タンパク質の高レベルの発現に関連するＭＤＲ）の阻害剤との組合せで投与することができる。このようなＭＤＲ阻害剤には、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダル）などが含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物は、本発明の化合物の単独での使用または放射線治療と一緒での使用から生じ得る急性の嘔吐、遅れた嘔吐、後期嘔吐および予測的な嘔吐を含めて、悪心または嘔吐を処置するために制吐剤との併用で用いることができる。嘔吐の防止または処置のために、本発明の化合物は、他の制吐剤との併用で、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロンなど）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（例えば、バクロフェンなど）、コルチコステロイド（例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎまたはその他（例えば、米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号および同第３，７４９，７１２号に開示される薬剤など）など）、抗ドーパミン作動性剤（例えば、フェノチアジン系薬剤（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールなど）との併用で使用することができる。１つの実施形態において、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される制吐剤が、本発明の化合物を投与したときに生じ得る嘔吐の処置または防止のための補助剤として投与される。
【０１１４】
本発明の化合物との併用において有用なニューロキニン−１受容体アンタゴニストが、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ０３６０３９０、同第０３９４９８９号、同第０４２８４３４号、同第０４２９３６６号、同第０４３０７７１号、同第０４３６３３４号、同第０４４３１３２号、同第０４８２５３９号、同第０４９８０６９号、同第０４９９３１３号、同第０５１２９０１号、同第０５１２９０２号、同第０５１４２７３号、同第０５１４２７４号、同第０５１４２７５号、同第０５１４２７６号、同第０５１５６８１号、同第０５１７５８９号、同第０５２０５５５号、同第０５２２８０８号、同第０５２８４９５号、同第０５３２４５６号、同第０５３３２８０号、同第０５３６８１７号、同第０５４５４７８号、同第０５５８１５６号、同第０５７７３９４号、同第０５８５９１３号、同第０５９０１５２号、同第０５９９５３８号、同第０６１０７９３号、同第０６３４４０２号、同第０６８６６２９号、同第０６９３４８９号、同第０６９４５３５号、同第０６９９６５５号、同第０６９９６７４号、同第０７０７００６号、同第０７０８１０１号、同第０７０９３７５号、同第０７０９３７６号、同第０７１４８９１号、同第０７２３９５９号、同第０７３３６３２号および同第０７７６８９３号；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、同第９０／０５７２９号、同第９１／０９８４４号、同第９１／１８８９９号、同第９２／０１６８８号、同第９２／０６０７９号、同第９２／１２１５１号、同第９２／１５５８５号、同第９２／１７４４９号、同第９２／２０６６１号、同第９２／２０６７６号、同第９２／２１６７７号、同第９２／２２５６９号、同第９３／００３３０号、同第９３／００３３１号、同第９３／０１１５９号、同第９３／０１１６５号、同第９３／０１１６９号、同第９３／０１１７０号、同第９３／０６０９９号、同第９３／０９１１６号、同第９３／１００７３号、同第９３／１４０８４号、同第９３／１４１１３号、同第９３／１８０２３号、同第９３／１９０６４号、同第９３／２１１５５号、同第９３／２１１８１号、同第９３／２３３８０号、同第９３／２４４６５号、同第９４／００４４０号、同第９４／０１４０２号、同第９４／０２４６１号、同第９４／０２５９５号、同第９４／０３４２９号、同第９４／０３４４５号、同第９４／０４４９４号、同第９４／０４４９６号、同第９４／０５６２５号、同第９４／０７８４３号、同第９４／０８９９７号、同第９４／１０１６５号、同第９４／１０１６７号、同第９４／１０１６８号、同第９４／１０１７０号、同第９４／１１３６８号、同第９４／１３６３９号、同第９４／１３６６３号、同第９４／１４７６７号、同第９４／１５９０３号、同第９４／１９３２０号、同第９４／１９３２３号、同第９４／２０５００号、同第９４／２６７３５号、同第９４／２６７４０号、同第９４／２９３０９号、同第９５／０２５９５号、同第９５／０４０４０号、同第９５／０４０４２号、同第９５／０６６４５号、同第９５／０７８８６号、同第９５／０７９０８号、同第９５／０８５４９号、同第９５／１１８８０号、同第９５／１４０１７号、同第９５／１５３１１号、同第９５／１６６７９号、同第９５／１７３８２号、同第９５／１８１２４号、同第９５／１８１２９号、同第９５／１９３４４号、同第９５／２０５７５号、同第９５／２１８１９号、同第９５／２２５２５号、同第９５／２３７９８号、同第９５／２６３３８号、同第９５／２８４１８号、同第９５／３０６７４号、同第９５／３０６８７号、同第９５／３３７４４号、同第９６／０５１８１号、同第９６／０５１９３号、同第９６／０５２０３号、同第９６／０６０９４号、同第９６／０７６４９号、同第９６／１０５６２号、同第９６／１６９３９号、同第９６／１８６４３号、同第９６／２０１９７号、同第９６／２１６６１号、同第９６／２９３０４号、同第９６／２９３１７号、同第９６／２９３２６号、同第９６／２９３２８号、同第９６／３１２１４号、同第９６／３２３８５号、同第９６／３７４８９号、同第９７／０１５５３号、同第９７／０１５５４号、同第９７／０３０６６号、同第９７／０８１４４号、同第９７／１４６７１号、同第９７／１７３６２号、同第９７／１８２０６号、同第９７／１９０８４号、同第９７／１９９４２号および同第９７／２１７０２号；および英国特許公開番号２２６６５２９、同２２６８９３１、同２２６９１７０、同２２６９５９０、同２２７１７７４、同２２９２１４４、同２２９３１６８、同２２９３１６９および同２３０２６８９において詳しく記載される。このような化合物の調製が上記の特許および公開公報（これらは参照により本明細書中に組み込まれる）に詳しく記載される。
【０１１５】
１つの実施形態において、本発明の化合物との併用で使用されるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたはこの医薬的に許容される塩から選択される（これは米国特許第５，７１９，１４７号に記載される）。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、ビスホスホナート系薬剤（これは、ビスホスホナート系薬剤、ジホスホナート系薬剤、ビスホスホン酸系薬剤およびジホスホン酸系薬剤を含むことが理解される）との組合せでガン（骨ガンを含む）を処置または防止するために有用である場合がある。ビスホスホナート系薬剤の例には、エチドロナート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロナート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロナート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロナート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロナート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロナート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロナートまたはシマドロナート、クロドロナート、ＥＢ−１０５３、ミノドロナート、ネリドロナート、ピリドロナートおよびチルドロナートが、これらのありとあらゆる医薬的に許容される塩、誘導体、水和物および混合物を含めて含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、貧血の処置において有用な薬剤とともに投与することができる。このような貧血処置剤は、例えば、持続性の赤血球生成受容体活性化因子（例えば、エポエチン−アルファなど）である。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、好中球減少症の処置において有用な薬剤とともに投与することができる。このような好中球減少処置剤は、例えば、好中球の産生および機能を調節する造血性増殖因子（例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など）である。Ｇ−ＣＳＦ剤の例には、フィルグラスチムが含まれる。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、免疫学的強化薬物（例えば、レバミソール、イソプリノシンおよびＺａｄａｘｉｎなど）とともに投与することができる。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、ビスホスホナート系薬剤（これは、ビスホスホナート系薬剤、ジホスホナート系薬剤、ビスホスホン酸系薬剤およびジホスホン酸系薬剤を含むことが理解される）との組合せでガン（骨ガンを含む）を処置または防止するために有用である場合がある。ビスホスホナート系薬剤の例には、エチドロナート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロナート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロナート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロナート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロナート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロナート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロナートまたはシマドロナート、クロドロナート、ＥＢ−１０５３、ミノドロナート、ネリドロナート、ピリドロナートおよびチルドロナートが、これらのありとあらゆる医薬的に許容される塩、誘導体、水和物および混合物を含めて含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、アロマターゼ阻害剤との組合せで乳ガンを処置または防止するために有用である場合がある。アロマターゼ阻害剤の例には、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療剤との組合せでガンを処置または防止するために有用である場合がある。
【０１２３】
従って、本発明の範囲には、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来的な多剤抵抗性の阻害剤、制吐剤、貧血の処置において有用な薬剤、好中球減少症の処置において有用な薬剤、免疫学的強化薬、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビスホスホナート系薬剤、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤ならびに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択される第２の化合物との組合せでの、現時点で請求項に記載される化合物の使用が包含される。
【０１２４】
本発明の化合物に関連して用語「投与」およびこの変化形（例えば、化合物を「投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを、処置を必要としている動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグが１つ以上の他の活性な薬剤（例えば、細胞毒性剤など）との組合せで提供されるとき、「投与」およびこの変化形はそれぞれが、化合物または化合物のプロドラッグおよび他の薬剤の同時導入および逐次導入を含むことが理解される。
【０１２５】
本明細書中で使用される用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む製造物ならびに指定された成分を指定された量で組み合わせることから直接的または間接的に生じる任意の製造物を包含することが意図される。
【０１２６】
本明細書中で使用される用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって捜し求められている生物学的応答または薬物応答を組織、系、動物またはヒトにおいて誘発する活性な化合物または薬学的薬剤のこのような量を意味する。
【０１２７】
用語「ガンを処置する」または用語「ガンの処置」は、ガン性状態に苦しむ哺乳動物への投与を示し、また、ガン性細胞を殺すことによってガン性状態を緩和する作用を示し、しかし、また、ガンの成長および／または転移の阻害を生じさせる作用も示す。
【０１２８】
１つの実施形態において、第２の化合物として使用される血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルファート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、または、ＶＥＧＦに対する抗体から選択される。１つの実施形態において、エストロゲン受容体調節剤はタモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０１２９】
特許請求の範囲にはまた、式Ｉの化合物の治療有効量を、放射線治療との組合せで、および／または、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来的な多剤抵抗性の阻害剤、制吐剤、貧血の処置において有用な薬剤、好中球減少症の処置において有用な薬剤、免疫学的強化薬、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビスホスホナート系薬剤、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、および、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択される化合物との組合せで投与することを含む、ガンを処置する方法が含まれる。
【０１３０】
また、本発明のさらに別の実施形態は、式Ｉの化合物の治療有効量をパクリタキセルまたはトラスツズマブとの組合せで投与することを含む、ガンを処置する方法である。
【０１３１】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の治療有効量をＣＯＸ−２阻害剤との組合せで投与することを含む、ガンを処置または防止する方法を包含する。
【０１３２】
本発明はまた、式Ｉの化合物の治療有効量と、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、ビスホスホナート系薬剤、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、および、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択される化合物とを含む、ガンを処置または防止するために有用な医薬組成物を包含する。
【０１３３】
本発明のこれらの態様および他の態様が、本明細書中に含まれる教示から明らかである。
【０１３４】
アッセイ
実施例に記載される本発明の化合物は、下記に記載されるアッセイによって試験され、キネシン阻害活性を有することが見出された。他のアッセイが文献では知られており、当業者によって容易に行われ得る（例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８（２００１年５月３日）の１８頁−２２頁を参照のこと）。
【０１３５】
Ｉ．キネシンＡＴＰａｓｅインビトロアッセイ
ヒトのポリヒスチジン標識ＫＳＰモータードメイン（ＫＳＰ（３６７Ｈ））のクローニングおよび発現
ヒトＫＳＰのモータードメイン構築物を発現させるためのプラスミドを、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔでの全長ヒトＫＳＰ構築物（Ｂｌａｎｇｙら、Ｃｅｌｌ、ｖｏｌ．８３、１１５９頁−１１６９頁、１９９５）をテンプレートとして使用してＰＣＲによってクローン化した。Ｎ端プライマー：５’−
【０１３６】
【化１６】
を使用して、モータードメインおよび首リンカー領域を増幅した。ＰＣＲ生成物をＡｓｅＩおよびＸｈｏＩで消化し、ｐＲＥＳＴａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ消化生成物に連結し、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換した。
【０１３７】
細胞を３７℃で０．５のＯＤ６００に成長させた。培養物を室温に冷却した後、ＫＳＰの発現を１００μＭのＩＰＴＧにより誘導し、インキュベーションを一晩続けた。細胞を遠心分離によってペレット化し、氷冷ＰＢＳにより１回洗浄した。細胞を急速冷凍し、−８０℃で保存した。
【０１３８】
タンパク質精製
細胞ペレットを氷上で解凍し、溶解緩衝液（５０ｍＫ Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、２５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ、１０ｍＭイミダゾール、０．５ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、２ｍＭベンズイミジン、１×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ））に再懸濁した。細胞懸濁物を１ｍｇ／ｍｌのリゾチームおよび５ｍＭのβ−メルカプトエタノールとともに氷上で１０分間インキュベーションし、その後、超音波処理した（３０秒間を３回）。すべてのその後の手順を４℃で行った。溶解物を４０，０００×ｇで４０分間遠心分離した。上清を緩衝液Ａ（５０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ６．８）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０μＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ ＤＴＴ）において希釈し、緩衝液ＡにおけるＳＰ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、５ｍｌのカートリッジ）に負荷し、緩衝液Ａにおける０ｍＭから７５０ｍＭのＫＣｌのグラジエントにより溶出した。ＫＳＰを含有する分画物をプールし、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）と１時間インキュベーションした。樹脂を緩衝液Ｂ（ＰＭＳＦおよびプロテアーゼ阻害剤カクテルを除く溶解緩衝液）により３回洗浄し、その後、緩衝液Ｂによる１５分のインキュベーションおよび洗浄を３回行った。最後に、樹脂を緩衝液Ｃ（ｐＨ６．０を除いて緩衝液Ｂと同じ）により１５分間、３回、インキュベーションおよび洗浄し、カラムに注入した。ＫＳＰを溶出緩衝液（１５０ｍＭのＫＣｌおよび２５０ｍＭのイミダゾールを除いて緩衝液Ｂと同一）により溶出した。ＫＳＰ含有分画物をプールし、スクロースにおいて１０％にし、−８０℃で保存した。
【０１３９】
微小管を、ウシの脳から単離されたチューブリンから調製する。１ｍｇ／ｍｌでの精製チューブリン（９７％超のＭＡＰが除去された）を、ＢＲＢ８０緩衝液（８０ｍＭ Ｋ−ＰＩＰＥＳ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ６．８）において、１０μＭのパクリタキセル、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＧＴＰの存在下、３７℃で重合する。得られる微小管を超遠心分離および上清の除去によって非重合のチューブリンから分離する。微小管を含有するペレットを、ＢＲＢ８０における１０μＭのパクリタキセル、１ｍＭのＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌのアンピシリンおよび５μｇ／ｍｌのクロラムフェニコールにおいて穏やかに再懸濁する。
【０１４０】
キネシンのモータードメインを、８０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ ＫＣｌを含有する緩衝液において２３℃で、微小管、１ｍＭ ＡＴＰ（１：１のＭｇＣｌ２：Ｎａ−ＡＴＰ）および化合物とインキュベーションする。反応を、８０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび５０ｍＭ ＥＤＴＡの最終的な緩衝液組成物により（または、反応液体積対停止緩衝液（１．８Ｍ ＫＣｌおよび５０ｍＭ ＥＤＴＡ）の１：１添加により）２倍から１０倍希釈することによって停止させる。ＡＴＰの加水分解反応からの遊離リン酸を、１．５倍体積のクエンチＣを加えること（例えば、４０μｌの反応液体積＋４０μｌの停止緩衝液の混合物に、１２０μｌのクエンチＣが加えられる）によりキナルジンレッド／モリブデン酸アンモニウムアッセイによって測定する。クエンチＡは０．１ｍｇ／ｍｌのキナルジンレッドおよび０．１４％のポリビニルアルコールを含有し、クエンチＢは１２．３ｍＭのモリブデン酸アンモニウム四水和物を１．１５Ｍ硫酸に含有する。クエンチＣはクエンチＡ：クエンチＢの２：１の比率である。反応液を２３℃で５分間から１０分間にわたってインキュベーションし、リンモリブデン酸複合体の吸収を５４０ｎｍで測定する。
【０１４１】
実施例における化合物１−１０から化合物１−１５ならびに化合物２−７および化合物２−８が上記アッセイで調べられ、これらは、５０μＭ以下のＩＣ５０を有することが見出された。
【０１４２】
ＩＩ．細胞増殖アッセイ
細胞を、２４時間、４８時間および７２時間にわたる対数増殖を可能にする密度で９６ウエル組織培養ディッシュに置床し、一晩接着させる。翌日、化合物を、１０点の、２分の１でのｌｏｇ力価測定ですべてのプレートに加える。それぞれの力価測定系列を三連で行い、０．１％の一定したＤＭＳＯ濃度を、アッセイ全体を通して維持する。０．１％のＤＭＳＯだけのコントロールもまた含められる。それぞれの化合物希釈系列を血清非含有培地で作製する。アッセイにおける血清の最終濃度は２００μＬ体積の培地において５％である。２０マイクロリットルのＡｌａｍａｒブルー染色試薬を、薬物添加後２４時間、４８時間または７２時間で、力価測定プレートにおけるそれぞれのサンプルウエルおよびコントロールウエルに加え、３７℃でのインキュベーションに戻す。Ａｌａｍａｒブルーの蛍光を、５３０ナノメートルから５６０ナノメートルの波長の励起、５９０ナノメートルの放射を使用して、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒＩＩプレートリーダーで６時間後から１２時間後に分析する。
【０１４３】
細胞毒性ＥＣ５０を、化合物の濃度をｘ軸にプロットし、それぞれの力価測定点についての細胞成長の平均パーセント阻害をｙ軸にプロットすることによって得る。ビヒクル単独で処理されているコントロールウエルにおける細胞の成長をアッセイのための１００％成長として定義し、化合物により処理された細胞の成長をこの値と比較する。自社開発した社内ソフトウエアを使用して、ロジスティック４パラメーター曲線近似を使用してパーセント細胞毒性値および変曲点を計算する。パーセント細胞毒性は、
％細胞毒性：（蛍光コントロール）−（蛍光サンプル）×１００×（蛍光コントロール）−１
として定義される。
変曲点が細胞毒性ＥＣ５０として報告される。
【０１４４】
ＩＩＩ．ＦＡＣＳによる有糸分裂停止およびアポトーシスの評価
ＦＡＣＳ分析を使用して、化合物が細胞を有糸分裂において停止させる能力、および、化合物がアポトーシスを誘導する能力を、処理された細胞集団におけるＤＮＡ含有量を測定することによって評価する。細胞を６ｃｍ２の組織培養ディッシュあたり１．４×１０６細胞の密度で接種し、一晩接着させる。その後、細胞をビヒクル（０．１％のＤＭＳＯ）または力価測定系列の化合物により８時間から１６時間にわたって処理する。処理後、細胞を、示された時間でトリプシン処理によって集め、遠心分離によってペレット化する。細胞ペレットをＰＢＳで洗浄し、７０％エタノールにおいて固定処理し、４℃で一晩以上貯蔵する。
【０１４５】
ＦＡＣＳ分析のために、少なくとも５００，０００個の固定処理された細胞をペレット化し、７０％エタノールを吸引によって除く。その後、細胞をＲＮａｓｅＡ（５０Ｋｕｎｉｔｚユニット／ｍｌ）およびヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍｌ）と４℃で３０分間インキュベーションし、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＦＡＣＳＣａｌｉｂｅｒを使用して分析する。データ（１０，０００個の細胞から得られる）を、Ｍｏｄｆｉｔ細胞周期分析モデル化ソフトウエア（Ｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｃ．）を使用して分析する。
【０１４６】
有糸分裂停止についてのＥＣ５０を、化合物濃度をｘ軸にプロットし、それぞれの力価測定点についての細胞周期のＧ２／Ｍ期における細胞の割合（これはヨウ化プロピジウムの蛍光によって測定される）をｙ軸にプロットすることによって得る。データ分析を、ロジスティック４パラメーター曲線近似を使用して変曲点を計算するためにＳｉｇｍａＰｌｏｔプログラムを使用して行う。変曲点が有糸分裂停止についてのＥＣ５０として報告される。類似する方法を使用して、アポトーシスについての化合物のＥＣ５０を求める。この場合、それぞれの力価測定点におけるアポトーシス細胞の割合（これはヨウ化プロピジウムの蛍光によって測定される）がｙ軸にプロットされ、類似する分析が上記のように行われる。
【０１４７】
ＩＶ．単極性の紡錘体を検出するための免疫蛍光顕微鏡観察
ＤＮＡ、チューブリンおよびペリセントリンの免疫蛍光染色のための方法は本質的にはＫａｐｏｏｒら（２０００）、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１５０：９７５−９８８に記載される通りである。細胞培養研究のために、細胞を組織培養用の処理されたガラス製チャンバースライドに置床し、一晩接着させる。その後、細胞を目的の化合物と４時間から１６時間にわたってインキュベーションする。インキュベーションが完了した後、培地および薬物を吸引し、チャンバーおよびガスケットをガラス製スライドから除く。その後、細胞を、参照されたプロトコルに従って透過処理し、固定処理し、洗浄し、非特異的な抗体結合についてブロッキング処理する。パラフィン包埋された腫瘍切片をキシレンにより脱パラフィン処理し、エタノール系列によって再水和し、その後、ブロッキング処理する。スライドを一次抗体（マウスのモノクローナル抗α−チューブリン抗体、クローンＤＭ１Ａ（Ｓｉｇｍａ）、１：５００希釈；ウサギのポリクローナル抗ペリセントリン抗体（Ｃｏｖａｎｃｅ）、１：２０００希釈）において４℃で一晩インキュベーションする。洗浄後、スライドを、１５μｇ／ｍｌに希釈されたコンジュゲート化二次抗体（チューブリンについてはＦＩＴＣコンジュゲート化ロバ抗マウスＩｇＧ；ペリセントリンについてはテキサスレッドコンジュゲート化ロバ抗ウサギＩｇＧ）と室温で１時間インキュベーションする。その後、スライドを洗浄し、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２により対比染色して、ＤＮＡを可視化する。免疫染色されたサンプルを、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ解析・画像化ソフトウエアを使用して、１００×の油浸対物レンズをＮｉｋｏｎ落射蛍光顕微鏡において用いて画像化する。
【０１４８】
Ｖ．Ｐ−糖タンパク質の基質能力のインビトロ評価
Ｐ−ｇｐトランスフェクションＬＬＣ細胞（Ｌ−ｍｄｒ１ａ、マウスｍｄｒ１ａでトランスフェクションされたブタ腎臓上皮細胞株；およびＬ−ＭＤＲ１、ヒトＭＤＲ１でトランスフェクションされたブタ腎臓上皮細胞株）およびコントロール細胞（ＬＬＣ−ＰＫ１）を以前に開示されたように得る（Ａ．Ｈ．Ｓｃｈｉｎｋｅｌら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、（１９９５）９６：１６９８−１７０５；Ａ．Ｈ．Ｓｃｈｉｎｋｅｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、（１９９１）５１：２６２８−２６３５；およびＡ．Ｈ．Ｓｃｈｉｎｋｅｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９３）２６８：７４７４−７４８１）。細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、ペニシリン（５０ユニット／ｍＬ）、ストレプトマイシン（５０μｇ／ｍＬ）および１０％（ｖ／ｖ）のＦＣＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）が補充されたＭｅｄｉｕｍ１９９（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）において培養する（１）。コンフルエントな単層をトリプシン−ＥＤＴＡによる処理によって３日から４日毎に継代培養する。
【０１４９】
Ｌ−ＭＤＲ１、Ｌ−ｍｄｒ１ａおよびＬＬＣ−ＰＫ１の細胞単層物を用いた経上皮輸送研究を下記のように行う：Ｌ−ＭＤＲ１細胞、Ｌ−ｍｄｒ１ａ細胞およびＬＬＣ−ＰＫ１細胞を、３０ｍＬの培地を伴うフィーダートレーにおいて、２．０×１０５細胞／０．５ｍＬ／ウエルの密度で多孔性２４ウエル（１．０μｍ）ポリエチレンテレフタラートメンブランフィルター（ＢＤ Ｂｉｏｃｏａｔ（商標）ＨＴＳ Ｆｉｂｒｉｌｌａｒ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ（商標）Ｉｎｓｅｒｔ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）または９６ウエルポリカーボネートメンブラン（０．４μｍ）フィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｃａｃｏ−２、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に置床する。細胞に新鮮な培地を２日目に与え、細胞を置床後４日目に輸送研究のために使用する。輸送実験開始の約１時間前に、培地を吸引し、細胞培養インサートを２４ウエルＭｕｌｔｉｗｅｌｌ（商標）プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）または９６ウエルＴｒａｎｓｐｏｒｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｌａｔｅｓ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）にそれぞれ移し、細胞を、細胞培養インサート側（上部；Ａ）およびリザーバー側（基部；Ｂ）の両方に加えられた０．５ｍＬの輸送緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）を伴う血清非含有ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））により洗浄する。その後、輸送実験を、それぞれの区画における培地を、試験化合物（５μＭ）を含む０．５ｍＬの輸送緩衝液および試験化合物を含まない０．５ｍＬの輸送緩衝液で置き換えることによって開始する。ベラパミル（１μＭで）の経細胞輸送を陽性コントロールとして並行して行う。ＣＯ２インキュベーターでの３時間のインキュベーションの後、１００μＬのアリコートを両側から採取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ定量のための９６ウエルプレートに移す。５０／５０のアセトニトリル／水における内部標準（ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３／１０５８５５に記載される化合物３５−２）を各ウエルに加え、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって直ちに定量する。簡単に記載すると、サンプルを、アセトニトリルにおける０．１％ギ酸（ＦＡ）と、水における０．１％ＦＡとの直線グラジエントを用いてＩｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３カラム（２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ、Ｖａｒｉａｎ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＰＡ）でクロマトグラフィー処理し、Ｓｃｉｅｘ Ｈｅａｔｅｄ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｏｕｒｃｅを介して接続されたＳｃｉｅｘ ＡＰＩ３０００質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、カナダ）によって検出する。モニターされた前駆体／生成物イオン変化は、ｍ／ｚ４５５．０→１６５．０（ベラパミルについて）、ｍ／ｚ３４５．０→２５６．９（内部標準について）であり、試験化合物依存的である。見かけの透過係数（Ｐａｐｐ；［ｃｍ／ｓ＊Ｅ−０６］の単位で）を下記の式により計算する。
Ｐａｐｐ＝輸送量（ｐｍｏｌ／３時間／ウエル）／３時間のインキュベーションの後での供与区画および受容区画における濃度の和（ｎＭ）／表面積（０．３ｃｍ２／ウエル）／インキュベーション時間（１０８００ｓ）。
【０１５０】
結果をＰａｐｐ（平均±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝３）として記載する。基部から上部（Ｂ−Ａ）対上部から基部（Ａ−Ｂ）の比率（Ｂ−Ａ／Ａ−Ｂ）を、各Ｐａｐｐ値の平均値を用いて計算する。１．０よりも著しく大きいＢ−Ａ／Ａ−Ｂの比率（特に、３．０よりも大きい場合）は、試験化合物がＰ−糖タンパク質基質であることを示す。
【実施例】
【０１５１】
提供される実施例は、本発明のさらなる理解を助けるために意図される。用いられた具体的な物質、化学種および条件は、本発明の例示であることが意図され、この妥当な範囲の限定であることは意図されない。
【０１５２】
【化１７】
【０１５３】
工程１：１−１の合成
２４．９ｇ（２５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を１．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した０℃での懸濁物に、７１．１ｍＬ（５１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、続いて、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２における２５．０ｇ（１４１．６ｍｍｏｌ）の２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを滴下して加えた。１時間撹拌した後、反応液を水により洗浄し、次いで、１ＭのＨＣｌにより３回洗浄し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１−１を無色のオイルとして得た。１−１についてのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２−７．０（ｍ，３Ｈ），３．６（ｂｓ，３Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５４】
工程２：１−３の合成
１５．０ｇ（８９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＰ−アルキレン１−２（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００１、５７、２５９７−２６０８に記載されているように調製される）を７５０ｍＬ ＴＨＦ −７８℃での溶液に、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における２．５Ｍ ｎＢｕＬｉの３５．７ｍＬ（８９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で１時間撹拌した後、１７．９ｇ（８９．２ｍｍｏｌ）の１−１を３５ｍＬのＴＨＦ 溶液をシリンジにより加えた。溶液を、徐々に室温に加温しながら、一晩撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）によるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−３を無色のオイルとして得た。１−３についてのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６−１．５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５５】
工程３：１−４の合成
２０．２ｇ（９８．１ｍｍｏｌ）の臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体を７５ｍＬのＴＨＦ −７８℃での懸濁物に、ＰｈＬｉのジブチルエーテルにおける２Ｍ溶液の９８．１ｍＬ（１９６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌した後、２００ｍＬのＴＨＦにおける２５．２ｇ（８１．７ｍｍｏｌ）のアルキン１−３をカニューレにより加え、反応液を−７８℃で３時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出液を一緒にし、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）によるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−４を黄色のオイルとして得た（（Ｅ）異性体および（Ｚ）異性体の混合物）。１−４についてのデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｏ３についての計算されたＭ＋Ｎａ：４０９．１５８６。実測値：４０９．１５８６。
【０１５６】
工程４：３−［１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−１−オール（１−５）の合成
１６．０ｇ（４１．４ｍｍｏｌ）の１−４を１５０ｍＬピリジン溶液に、３．０ｍＬ（６２．１ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加え、得られた混合物を９０℃で４５分間加熱した。室温に冷却した後、反応液を氷浴に置き、１４．７ｍＬ（２０７ｍｍｏｌ）のアセチルクロリドを滴下して加えた。氷浴を除き、反応液を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃおよびブラインを含有する分液漏斗に注いだ。層を分離し、有機層を１ＭのＨＣｌにより２回、次いで、ブラインにより１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をトルエンに再懸濁し、濃縮して、残留するピリジンを共沸除去した。これを２回行った。残渣を２００ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、８．０ｇ（４２ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒のほとんどを回転蒸発によって除き、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離した後、有機層を再び重炭酸塩により洗浄し、次いで、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏとともに粉砕し、固形物をろ過によって集めて、ラセミ状の１−５を白色の固体として得た。ラセミ状の１−５についてのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７（ｍ，１Ｈ），７．４−７．０（ｍ，７Ｈ），３．８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５７】
工程５：３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−１−オール（１−５）のキラル分割
エナンチオマーを、９２％ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（０．１％ジエチルアミンを含む）、４％ＭｅＯＨおよび４％ＥｔＯＨからなる溶出液を１５０ｍＬ／分で用いる、１０ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムによる調製用ＨＰＬＣによって分割した。最初の溶出ピークは不活性な（Ｒ）異性体であり、２番目の溶出ピークが活性な（Ｓ）異性体であった。
【０１５８】
工程６：３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル］プロパン酸（１−６）
アルコール１−５（７．６８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を含水（０．７５％）ＣＨ３ＣＮ（２１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、過ヨウ素酸を含水ＣＨ３ＣＮに溶解した溶液（０．４４Ｍの１２１ｍＬ）により処理した。一晩撹拌した後、反応液をＮａＨ２ＰＯ４の溶液（これはＨＣｌにより３から４のｐＨに調節された）により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブライン、ＮａＨＳＯ３、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１−６を淡黄色の泡状物として得た。１−６についてのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５９】
工程７：３−｛３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパニル｝−４Ｓ−メチル−５Ｒ−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１−７）
酸１−６（７．９８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＤＣＭにおける冷却された溶液（０℃）を１００ｍＬのチオニルクロリドにより処理した。３０分間の撹拌の後、反応混合物を濃縮し、ベンゼンを用いて共沸除去し（１００ｍＬを２回）、高真空下に１時間置いた。
【０１６０】
別のフラスコにおいて、４Ｓ−メチル，５Ｒ−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（７．５９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦにより希釈し、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における２．５Ｍの１８．０ｍＬ）により処理した。−７８℃で１時間撹拌した後、リチウム化オキサゾリジノンの混合物を、新たに調製された酸クロリドをＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した溶液により処理した。この混合物を１．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌにより反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのグラジエント溶出（Ｈｅｘにおける０％から４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−７を白色の泡状物として得た。１−７についてのデータ：ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５３２．２０２３（実測値）、５３２．１９７０（計算値）。
【０１６１】
工程８：３−｛３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパニル｝−４Ｓ−メチル−５Ｒ−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１−８）
上記オキサゾリジノン（８．２６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を１２５ｍＬのＴＨＦに溶解した−７８℃での溶液を、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦにおける２Ｍ溶液の９．３ｍＬ）により処理し、−７８℃で４５分間撹拌した。この混合物を、５０ｍＬのＴＨＦにおけるＮ−フルオロビス（フェニルスルホンアミド）（６．３７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の事前に冷却された（−７８℃）溶液にカニューレにより加えた。−７８℃で４５分間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌにより反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのグラジエント溶出（Ｈｅｘにおける０％から４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−８を白色の泡状物として得た。１−８についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．３１−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６２】
工程９：（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−オール（１−９）
上記オキサゾリジノン（６．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）における溶液を０℃に冷却し、ＬｉＢＨ４（０．３１９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）により処理した。０℃で３０分間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌにより反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより希釈した。有機相を水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−９を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３７７）。
【０１６３】
工程１０：（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン（１−１０）
アルコール１−９（４．１５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した溶液をトリエチルアミン（２．７８ｇ、２７．５６ｍｍｏｌ）およびメシルクロリド（３．１６ｇ、２７．５７ｍｍｏｌ）により処理した。２時間撹拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｈ２Ｏにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのグラジエント溶出（Ｈｅｘにおける０％から４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２．８２ｇのメシラート誘導体を得た。このメシラート（２．８２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（０．８０７ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を６５℃に加熱し、一晩撹拌した。冷却後、反応液をＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｈ２Ｏにより３回洗浄し、次いで、ブラインにより１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのグラジエント溶出（Ｈｅｘにおける０％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．７３ｇのアジド付加物を淡黄色のオイルとして得た。このアジド（１．７３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶解した溶液を１０ｗｔ．％のＰｄ／Ｃにより処理し、１ａｔｍでのＨ２（ｇ）のもとで撹拌した。３０分間撹拌した後、混合物をセライトでろ過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃにより洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（１０％［１０：１：１のＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ］／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−１０を白色の泡状物として得た。１−１０についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．６５（ｄｔ，Ｊ＝２，５０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６４】
下記の化合物を、上記の反応スキームおよび実施例に記載されているように調製した：
【０１６５】
【表１】
【０１６６】
【化１８】
【０１６７】
工程１：１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタ−２−エン−１−オン（２−１）
６．０ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピランを３００ｍＬのＴＨＦに溶解した−７８℃での溶液に、ヘキサンにおける２．５Ｍ ｎＢｕＬｉの１７．１ｍＬ（４２．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４５分間撹拌した後、８．６ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）の１−１を２５ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液を加え、撹拌を、溶液がゆっくり室温に加温されるように３時間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応停止させた後、混合物をＥｔＯＡｃとともに分液漏斗に注ぎ、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を一緒にして、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２６．６ｇのプロパルギルケトン中間体を黄色のオイルとして得た。８．４２ｇ（４１．０ｍｍｏｌ）のＣｕＢｒ・ＤＭＳを１００ｍＬのＴＨＦに懸濁した懸濁物を−７８℃に冷却し、ｎＢｕ２Ｏにおける２Ｍ ＰｈＬｉの４１．０ｍＬ（８２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１．５時間撹拌した後、１５ｍＬのＴＨＦにおける９．５７ｇ（３４．１ｍｍｏｌ）の上記ケトンを加え、得られた混合物を３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応停止させた後、混合物をＥｔＯＡｃとともに分液漏斗に注ぎ、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を一緒にして、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−１を黄色のオイルとして（Ｅ）異性体および（Ｚ）異性体の１：１の混合物として得た。２−１についてのデータ：ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．７８分＆２．９分、ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋１）。
【０１６８】
工程２：［１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（２−２）
５．８ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）の２−１を１００ｍＬのピリジンに溶解した溶液に、１．１８ｍＬ（２４．３ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加えた。反応液を９０℃で４５分間加熱して、室温に冷却し、その後、０℃に冷却した。５．７５ｍＬ（８０．９ｍｍｏｌ）のアセチルクロリドを加えた後、冷却浴を除き、反応液を７時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃおよびブラインとともに分液漏斗に注いだ。層を分離し、有機相を１ＭのＨＣｌにより２回洗浄し、次いで、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、再び濃縮して、残留ピリジンを除いた。これを２回行った。残渣を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、１．５ｇ（７．９ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液により２回洗浄し、次いで、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏとともに粉砕し、ろ過して、２−２を白色の固体として得た。２−２についてのデータ：ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２０分、ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋１）。
【０１６９】
工程３：［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（２−３）
２−２のエナンチオマーの分割を、８５％ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（＋０．１％ＤＥＡ）、７．５％ＭｅＯＨおよび７．５％ＥｔＯＨを用いて１５０ｍＬ／分で溶出して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（１０ｃｍ×５０ｃｍ）カラムで行った。分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（４×２５０ｍｍ）、１．０ｍＬ／分、８５％ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（＋０．１％ＤＥＡ）、７．５％ＭｅＯＨおよび７．５％ＥｔＯＨを用いて１．０ｍＬ／分で−保持時間、６．９分（非所望物）および８．２分（所望物）。
【０１７０】
工程４：４−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−フルオロブタ−３−エン−２−オン（２−４）
５２０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の２−３を２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液に、８０２ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを加え、得られた混合物を３時間撹拌した。５％Ｎａ２ＳＯ４および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液のそれぞれ５０ｍｌにより反応停止させた後、混合物を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、激しく４５分間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗に注ぎ、層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、中間体アルデヒドを得て、これを精製することなく使用した。３．１５ｍＬ（３．１５ｍｍｏｌ）のジブチルボロントリフルオロメタンスルホナート溶液（ＣＨ２Ｃｌ２における１．０Ｍ）を２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液に、０．２２７ｍＬ（３．１５ｍｍｏｌ）のフルオロアセトンおよび０．６８６ｍＬ（３．９４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液を１０分かけて滴下して加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２における５１７ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の上記アルデヒドを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび１ＭのＨＣｌとともに分液漏斗に注ぎ、層を分離した。有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、β−ヒドロキシケトン中間体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３分、ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋１）。２３５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のβ−ヒドロキシケトン中間体を５ｍＬのピリジンに溶解した溶液に、０．５ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を加え、得られた混合物を室温で７５分間撹拌した。さらに０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸無水物を加え、反応液を数滴のトリフルオロ酢酸により酸性化した。さらに１６５分間撹拌した後、さらに数滴のトリフルオロ酢酸を加え、反応混合物を濃縮し、トルエンによる共沸処理を２回行った。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−４を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．５分、ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋１）。
【０１７１】
工程５：［３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］ベンジルアミン（２−５）
１４５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の２−４を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した溶液を減圧下で排気し、窒素によるパージを３回行い、その後、５０ｍｇの１０％パラジウム担持炭素を加えた。得られた混合物を排気し、窒素によるパージをさらに２回、その後、水素によるパージを３回行った。反応液を水素雰囲気下において周囲温度で１時間撹拌し、セライトのパッドでろ過し、濃縮して、ケトン中間体をガム状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．５分、ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）。１３５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の上記ケトンを３ｍＬのジクロロエタンに溶解した溶液に、１１４μＬ（１．０４ｍｍｏｌ）のベンジルアミンおよび３滴の氷酢酸を加えた。得られた混合物を密封バイアルにおいて周囲温度で４５分間撹拌し、その後、１４８ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えた。この混合物を１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを含有する分液漏斗に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−５をガム状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝１．９分、ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋１）。
【０１７２】
工程６：［３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］アミン（２−６）
１６７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の２−５を２５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した溶液を減圧下で排気し、窒素によるパージを３回行い、その後、２０ｍｇの１０％パラジウム担持炭素を加えた。得られた混合物を排気し、窒素によるパージをさらに２回、その後、水素によるパージを３回行った。反応液を水素雰囲気下において周囲温度で１７時間撹拌し、ろ過し、濃縮して、２−６をガム状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝１．７分におけるピーク、ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋１）。
【０１７３】
工程７：［（１Ｒ）−３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］アミンおよび［（１Ｓ）−３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］アミン（２−７）および（２−８）
２−６のエナンチオマーの分割を、５０％ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（＋０．１％ＤＥＡ）および５０％２−プロパノールを用いて１００ｍＬ／分で溶出して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５ｃｍ×５０ｃｍ）カラムで行った。分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（４×２５０ｍｍ）、５０％ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（＋０．１％ＤＥＡ）および５０％２−プロパノールを用いて１．０ｍＬ／分で−保持時間、２−７については４．５分、２−８については６．２分。ジアステレオマー２−７は、２−７を白色の固体として得るために、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ／８０：１０：１０のＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を必要とした。２−７についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，ＩＨ），２．４４（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ，ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ１についての計算されたＭ＋Ｈ：３９０．１７８８、実測値：３９０．１７９７。ジアステレオマー２−８がガム状物として得られた。２−８についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，ＩＨ），３．００（ｍ，ＩＨ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ、ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ１についての計算されたＭ＋Ｈ：３９０．１７８８、実測値：３９０．１８０３。ジアステレオマー２−７およびジアステレオマー２−８についての（フルオロメチル）プロピルアミン側鎖の絶対的立体化学は決定されなかった。上記の化学反応スキームにおいて例示される側鎖の立体化学的帰属は任意に割り当てられている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体：
【化１】
式中、
ａは独立して、０または１であり；
ｂは独立して、０または１であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
ｎは０から３であり；
ｐは０から２であり；
Ｒ１は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
から選択され、ただし、前記アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；または
Ｒ２およびＲ４は独立して、
１）Ｈ、
２）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）ハロ、
５）ＣＮ、および
６）ＯＨ
から選択され、ただし、前記アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ３はハロゲンであり；
Ｒ５はＦおよび−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ６は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
であり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ７は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；または
２つのＲ７は、同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは３から６であり、この炭素原子の１つまたは２つは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−および−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって場合により置き換えられる）を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、および、Ｒ７から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ；
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；および
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される。
【請求項２】
式ＩＩの請求項１の化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体：
【化２】
式中、
ａは独立して、０または１であり；
ｂは独立して、０または１であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ１は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
から選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
３）ハロ、および
４）ＯＨ
から選択され、前記アルキルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ３は、クロロ、フルオロおよびブロモから選択され；
Ｒ５はＦであり；
Ｒ６は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
であり、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ７は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（ただし、ｒおよびｓは独立して０または１である）、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル（ただし、ｒは０または１である）、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；または
２つのＲ７は、同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは３から６であり、この炭素原子の１つまたは２つは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−および−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって場合により置き換えられる）を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ；
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；および
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される。
【請求項３】
式ＩＩＩの請求項２に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体：
【化３】
式中、
ａは独立して、０または１であり；
ｂは独立して、０または１であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ１は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
から選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
３）ハロ、および
４）ＯＨ
から選択され、前記アルキルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ３は、クロロ、フルオロおよびブロモから選択され；
Ｒ５は−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
であり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ７は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（ただし、ｒおよびｓは独立して０または１である）、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル（ただし、ｒは０または１である）、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；または
２つのＲ７は、同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは３から６であり、この炭素原子の１つまたは２つは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−および−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって場合により置き換えられる）を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ；
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；および
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される。
【請求項４】
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｒ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２−フルオロ−５−ブロモフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−シクロプロピルアシル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−シクロブチルアシル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
［（１Ｒ）−３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］アミン
［（１Ｓ）−３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］アミン
から選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項５】
【化４】
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミンである化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項６】
【化５】
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２−フルオロ−５−ブロモフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミンである化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項７】
【化６】
［（１Ｓ）−３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］アミンである化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項８】
請求項１の化合物および医薬的に許容されるキャリアから構成される医薬組成物。
【請求項９】
請求項１の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することからなる、このような処置を必要とする哺乳動物におけるガンを処置または防止する方法。
【請求項１０】
前記ガンが、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭および肺のガンから選択される、請求項９に記載のガンを処置するか、または、ガンを防止する方法。
【請求項１１】
前記ガンが、組織球性リンパ腫、肺腺ガン、小細胞肺ガン、膵臓ガン、ギオブラストーマ（ｇｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）および乳ガンから選択される、請求項９に記載のガンを処置または防止する方法。
【請求項１２】
処置を必要とする哺乳動物におけるガンを処置または防止することにおいて有用な医薬品を調製するために請求項１に記載の化合物を使用する方法。
【請求項１３】
処置を必要とする哺乳動物における有糸分裂キネシンＫＳＰを阻害することにおいて有用な医薬品を調製するために請求項１に記載の化合物を使用する方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体：
【化１】
式中、
ａは独立して、０または１であり；
ｂは独立して、０または１であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
ｎは０から３であり；
ｐは０から２であり；
Ｒ１は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
から選択され、ただし、前記アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；または
Ｒ２およびＲ４は独立して、
１）Ｈ、
２）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）ハロ、
５）ＣＮ、および
６）ＯＨ
から選択され、ただし、前記アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ３はハロゲンであり；
Ｒ５はＦおよび−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ６は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
であり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ７は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；または
２つのＲ７は、同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは３から６であり、この炭素原子の１つまたは２つは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−および−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって場合により置き換えられる）を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、および、Ｒ７から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ；
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；および
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される。
【請求項２】
式ＩＩの請求項１の化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体：
【化２】
式中、
ａは独立して、０または１であり；
ｂは独立して、０または１であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ１は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
から選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
３）ハロ、および
４）ＯＨ
から選択され、前記アルキルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ３は、クロロ、フルオロおよびブロモから選択され；
Ｒ５はＦであり；
Ｒ６は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
であり、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ７は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（ただし、ｒおよびｓは独立して０または１である）、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル（ただし、ｒは０または１である）、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；または
２つのＲ７は、同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは３から６であり、この炭素原子の１つまたは２つは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−および−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって場合により置き換えられる）を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ；
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；および
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される。
【請求項３】
式ＩＩＩの請求項２に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体：
【化３】
式中、
ａは独立して、０または１であり；
ｂは独立して、０または１であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ１は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
から選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
３）ハロ、および
４）ＯＨ
から選択され、前記アルキルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ３は、クロロ、フルオロおよびブロモから選択され；
Ｒ５は−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
であり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ７は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（ただし、ｒおよびｓは独立して０または１である）、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル（ただし、ｒは０または１である）、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；または
２つのＲ７は、同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは３から６であり、この炭素原子の１つまたは２つは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−および−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって場合により置き換えられる）を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、Ｒ６から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ；
Ｒａは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；および
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される。
【請求項４】
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｒ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２−フルオロ−５−ブロモフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−シクロプロピルアシル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−シクロブチルアシル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミン
［（１Ｒ）−３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］アミン
［（１Ｓ）−３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］アミン
から選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項５】
【化４】
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミンである化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項６】
【化５】
（２Ｓ）−３−［（５Ｒ）−１−アセチル−３−（２−フルオロ−５−ブロモフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フルオロプロパン−１−アミンである化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項７】
【化６】
［（１Ｓ）−３−［（５Ｓ）−１−アセチル−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（フルオロメチル）プロピル］アミンである化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項８】
請求項１の化合物および医薬的に許容されるキャリアから構成される医薬組成物。
【請求項９】
請求項１の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することからなる、このような処置を必要とする哺乳動物におけるガンを処置または防止する方法。
【請求項１０】
前記ガンが、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭および肺のガンから選択される、請求項９に記載のガンを処置するか、または、ガンを防止する方法。
【請求項１１】
前記ガンが、組織球性リンパ腫、肺腺ガン、小細胞肺ガン、膵臓ガン、ギオブラストーマ（ｇｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）および乳ガンから選択される、請求項９に記載のガンを処置または防止する方法。
【請求項１２】
処置を必要とする哺乳動物におけるガンを処置または防止することにおいて有用な医薬品を調製するために請求項１に記載の化合物を使用する方法。
【請求項１３】
処置を必要とする哺乳動物における有糸分裂キネシンＫＳＰを阻害することにおいて有用な医薬品を調製するために請求項１に記載の化合物を使用する方法。
【公表番号】特表２００８−５３５８３９（Ｐ２００８−５３５８３９Ａ）
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０５４４４（Ｐ２００８−５０５４４４）
【出願日】平成１８年４月３日（２００６．４．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１２４６２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１０３９０
【国際公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月３日（２００６．４．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１２４６２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１０３９０
【国際公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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