服薬遵守モニタリングシステム
本発明は呼出呼気におけるマーカーの検出に関する。呼出呼気におけるマーカーの有無を様々な臨床データを評価するために使用する。たとえば、服薬遵守に関する患者の遵守や薬剤代謝に関する患者の酵素(代謝)能である。本発明の一実施形態はマーカーで標識された親治療薬を備え、その治療薬の(たとえば酵素の作用を介する)代謝に基づき、当該マーカーが揮発性又は半揮発性となって、呼気中に現れる。ある関連実施形態において、マーカーは重水素ラベルを含み、これもまた治療薬の代謝に基づいて呼気中に現れる。本発明の他の実施形態において、治療薬は(重水素で標識されていてもされていなくてもよい)タガントに関係しており、そしてこれが容易に測定可能なマーカーを呼気中に生成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気又はその他同種の形態をした服薬遵守をモニタリングするためのマーカーの検出に係り、特に、マーカーが薬剤と結合されている場合において、薬剤が患者により服用された後に呼出された呼気中のマーカーを検出するための方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼気はユニークな身体に関する流体である。血液、尿、糞便、唾液、汗及びその他の身体に関する流体と異なり、それは呼吸毎に、したがって連続的な方法で得ることができる。それは、非侵襲的にサンプリングするために容易に得ることができる。肺は、心臓の右側からの血流のほぼ１００％を受け取り、また、ガスの効果的な拡散（たとえば、酸素と二酸化炭素を輸送する）のための膨大な表面積を含んでいる解剖学的構造（たとえば、厚さわずか２００‐１０００ｎｍで、血液と肺の中のガスとを分ける肺胞毛細血管膜）を有するので、呼気中の被検体／化合物の濃度は、それらの血中濃度と相関するだけでなく、血中における被検体／化合物の濃度の突然の変化に対して急速に変化するであろうことが示唆されている。他の身体に関する流体でなく呼気をサンプリングすることの他の積極的な側面は、呼気が重大な感染の伝達に関連し難いことと、生体サンプルの収集（たとえば、薬物検査のための採尿）を必要とする被験者に対してより非侵襲的であることと、そして、ヘルスケア評価及び／又は薬物検査のために被験者から生体試料を集める者たち（たとえば、血液を採取したり、尿、唾液及び他の非呼気の生体媒質を集めたりする医療従事者）によってより好まれることである。さらに、呼気サンプルの収集は、かなり簡単で痛みがない。
【０００３】
呼気は２つのコンポーネントで構成される。すなわち、１）気相と２）液相である。呼気の液相は、気相からの噴霧状小滴と縮合水により形成される。呼出された呼気は、３７℃（体温）でほぼ１００％の湿度を有する。呼出された呼吸中の噴霧状小滴は、気道ライニング流体（ＡＬＦ：ａｉｒｗａｙ ｌｉｎｉｎｇ ｆｌｕｉｄ）上のエアーの総体流から恐らくは形成される。これは、肺の中の気道流路のかなりの部分にライニングする薄い液体層である。ＡＬＦは血液の限外濾過液と考えることができ、肺胞毛細血管膜の一方の側から反対の側までの分子の輸送を、１）膜貫通による通過（たとえば、極度に荷電しておらず、脂肪親和性の強い分子体・分子要素ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓ）により、及び／又は細胞膜を直接通して輸送することを必要としない細胞間の分離細胞空間を通じた輸送（たとえば、極度に荷電され及び／又は高度に水溶性の分子体・分子要素ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓ）により、可能にする。したがって、驚くことではないが、血液に存する異なる特性（たとえば、揮発性、半揮発性、不揮発性、疎水性、親水性、荷電性、非荷電性、小型、大型）を有する種々様々の分析物／化合物は、素早く肺胞毛細血管を横断して呼気に現われることができる。集められたサンプルの温度が３７℃以上に維持されると、揮発性又は半揮発性の分析物、特に水になかなか溶けずに、容易に水から拡散するものは、優先的に呼気のガス状態に留まり、化合物にとってのガスとして扱うことができる。この場合、ガス状の媒体で作動するように設計されたセンサーが望ましいであろう。高度に水溶性で溶媒に残り易い化合物については、呼出された呼気サンプルは、冷却して凝縮液として集めることができる。その後、この液体は、液体ベースの分析のために設計されたセンサーで分析することができる。気相において典型的に検出できるであろう化合物は静脈麻酔薬、プロポフォールのような脂肪親和性（疎水性）で半揮発性又は揮発性の分子である（３７℃で蒸気圧〜０．２ｍｍＨｇ）。他方、液相で検出されるであろう化合物は親水性、不揮発性で及び／又は生理的なｐＨ（標準ｐＨ＝７．４）でかなり荷電されている。たとえば、グルコース、乳酸、ほとんどの治療薬及び電解物（たとえば、ＣＬ−、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ＋２）などである。このように、呼出された呼気サンプルは、一定の化合物及びセンサーのためのガス状のマトリックス、及び他のもののための液状マトリックスを生成するために扱うことができる。２つ以上の化合物を検出することが望ましい場合には（たとえば、呼気中の親水性分子及び疎水性分子の検出）、サンプルを分離して、ある部分はガスとして維持し、ある部分は液体として凝縮することができる。
【０００４】
薬剤ノンコンプライアンス（又は非服用）は薬を時間どおりに処方量だけ服用しないことであり、それは患者を薬剤不十分又は薬剤過剰の状態にさせてしまう。服薬遵守の欠落は、多くの病気と同じくらいに危険で高価である。どの医師もどの介護人も理解するように、薬は指示されたところに従って服用された場合にのみ有効である。
【０００５】
ノンコンプライアンスは、すべてのカテゴリーの患者及び病気に対して影響する。乳癌、臓器移植、及び高血圧症の人々、そしてまた抗生物質を短い期間服用すべき人々もすべて、彼らの薬剤を服用することを忘れる場合がある。研究者たちにより、患者が従順となるかによって影響する２００を超える可変体が識別された。また、コンプライアンスの割合は、特に無症候性の疾病の患者について、経時的に低下しがちである。
【０００６】
患者が医師により処方された薬のレジメンに従わないこと（ノンコンプライアンス）により、喪失仕事日で見積もって１年当たり約１０００億ドルもの過度のヘルスケアコスト、より高いメディカルケアコスト、より高い合併症割合、また薬の消耗がもたらされている。研究によると、ノンコンプライアンスにより米国だけで１２５，０００の死が毎年もたらされているとされている［Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．，“Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ：Ａ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｔｏｏｌ，”Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ＮＳ２９（２）（１９８９）］。さらに、薬剤の非服用により病院やナーシングホームへの入院の１０〜２５パーセントがもたらされており、国際的な流行になっている［Ｓｔａｎｄｂｅｒｇ，Ｌ．Ｒ．，“Ｄｒｕｇｓ ａｓ ａ Ｒｅａｓｏｎ ｆｏｒ Ｎｕｒｓｉｎｇ Ｈｏｍｅ Ａｄｍｉｓｓｉｏｎｓ，”Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，１０（２０）（１９８４）；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｒｅｐｏｒｔ ＩＸ，Ｔｈｅ Ｆｏｒｇｅｔｆｕｌ Ｐａｔｉｅｎｔ：Ｔｈｅ Ｈｉｇｈ Ｃｏｓｔ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｐｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ；Ｏｒｅｇｏｎ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｏｎｇ‐Ｔｅｒｍ Ｃａｒｅ ｉｎ Ｏｒｅｇｏｎ ｗｉｔｈ Ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｅｌｄｅｒｌｙ，（Ｍａｒｃｈ １９８１）］。
【０００７】
毎年調合される２０億の処方薬の約５０％は正確に服用されていない［Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ］。患者のうちの１／３人は彼らの薬をすべて服用し、患者のうちの１／３人は処方された薬をある程度服用し、患者のうちの１／３人は全く服用しない［Ｈａｙｅｓ，Ｒ．Ｂ．，ＮＣＰＩＥ Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｍｏｎｔｈ，（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９８９）］。様々な研究により報告されたコンプライアンスのそのような最適とはいえない割合は、米国の民衆が年を取って老年期に伴う病気と戦うために薬にもっと依存するようになるにつれてさらに非常に重要になる。２０２５年迄には、米国人口の１７％以上は６５歳以上になり［Ｂｅｌｌ ＪＡ，Ｍａｙ ＦＥ，Ｓｔｅｗａｒｔ ＲＢ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｔｈｅ ｅｌｄｅｒｌｙ：Ｅｔｈｉｃａｌ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ．Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１：１００２‐１００７，１９８７］、そして高齢者は６５未満の市民と比較して平均で３倍もの薬を服用する［Ｃｏｓｇｒｏｖｅ Ｒ：Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｄｒｕｇ ａｂｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｍｉｄｗｉｆｅ，Ｈｅａｌｔｈ Ｖｉｓｉｔｏｒ＆Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｎｕｒｓｉｎｇ ２４（６）：２２２‐２２３，１９８８］。老年期に時折伴う健忘症は、大規模にコンプライアンスをモニターする費用対効果の大きい方法を考案することを、さらに急がせる。
【０００８】
さらに、伝染病の患者のノンコンプライアンスは、公衆衛生機関に毎年数百万ドルを要させ、流行病に帰着する薬剤耐性の病原体の広範囲の普及の可能性とともに薬物耐性の可能性を増加させる。たとえば、ノンコンプライアンスの最も重大な結果のうちの１つには、ＨＩＶ及び結核（ＴＢ：ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の新規な薬剤耐性菌株の発生がある。これは、絡み合っている薬剤レジメンに適切に従わない患者に大きな理由があるとされた。さらに、抗生物質の長期的な誤用により、以前は治療可能であった疾病が最先端の薬剤が効かないという事態が生じている。
【０００９】
健康問題のための服薬遵守を改善する現在の方法は、殆どが複雑で、労働集約的で、予想されるようには有効でない［ＭｃＤｏｎａｌｄ，ＨＰ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｐａｔｉｅｎｔ ａｄｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ：ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｒｅｖｉｅｗ，”ＪＡＭＡ，２８９（４）：３２４２（２００３）］。アメリカの民衆に対するこの重大な脅威と格闘するために、コスト効率は良いけれども、しかし行うことが困難な、あるプログラムが国内の７つの場所で開発されている。それは、訓練された専門家によるすべての薬物送達の直接観察を含むが（直接観察治療（ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ）：ＤＯＴ）、大規模で実施するには実際的でない。また、多くの技術は、たとえば血液サンプリングのように、侵襲的である。
【００１０】
本願発明者らにより開示された以前の服薬遵守モニタリングシステムは、被験者が処方された薬剤を服用したのか否か、且つ／又はいつ服用したのかを検出するための手段として、呼出された呼気を使用することに関係する（たとえば、次を参照：米国特許出願番号１０／７２２，６２０（２００３年１１月２６日出願）及び１１／０９７，６４７（２００５年４月１日出願））。これらの出願に記載されているモニタリングシステムは、呼出された呼気において、薬剤、薬剤の代謝産物、又は（薬剤に結合された）検出可能なマーカー若しくはその代謝産物の何れかを検出するものである。それらの出願において使用のために熟慮されたマーカーの多くは、大部分は、ＦＤＡによりＧＲＡＳ（「一般に安全と認められている（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ Ａｓ Ｓａｆｅ）」）化合物として分類されているものである。不運にも、現在利用可能な検出器（センサー）は、呼出された呼気におけるこれらの化合物を、多くの服薬遵守測定用の実践的な装置において使用できる程には確実に検出しない（たとえば、潜在的な干渉ガスからの感度あるいは識別力による問題）。
【００１１】
したがって、非侵襲性で、直観的で、しかも衛生的な薬剤服の簡単なモニタリングを提供する、服薬遵守を改善するシステム及び方法に対する要求が当該技術分野に存する。特に、服用モニタリングのための薬剤と結合可能であり、また、呼出された呼気の気相で現在の検出技術を使用して非常に低濃度の場合であっても検出されるべく十分に揮発性がある、ユニークな一群のマーカーに対する要求がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許出願番号１０／７２２，６２０（参考）
【特許文献２】米国特許出願番号１１／０９７，６４７（参考）
【特許文献３】米国特許番号５９６２３３５
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、患者の身体における薬剤の吸収、分配、代謝、及び／又は排泄の生成物である呼出された呼気におけるマーカーを検出することで、服薬遵守を非侵襲的にモニタリングするシステム及び方法を提供することにより、当該技術分野に存するこれらの要求を解決する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
本発明についての、及びその利点についてのより完全な理解のために、添付の図面とともに以下の記載がこれから言及される。
【００１５】
図１‐図５９は、患者の服薬遵守のモニタリングのための検出可能なマーカーとして、同位体トレーサの使用に関する本発明の種々の側面を図示する。
【図１】図１は、エステラーゼ型（カルボン酸エステルヒドロラーゼ（ＥＣ３．１．１））の加水分解反応を示す。
【図２】図２は、選択アルコールとそれらの生理化学的特性の説明例を示す。
【図３】図３は、カルボン酸とそれらの物理化学的特性の説明例を示す。
【図４】図４は、ＣＹＰ４５０による脱アルキル化反応を示す（実施例：脱メチル化）。
【図５】図５は、選択したアルデヒドの物理科学的及び毒物学的な特性を示す。
【図６Ａ】図６Ａは、選択された通常の同位体で標識されたアルコール、アルデヒド及びカルボン酸の代謝経路を示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、非通常の同位体で標識されたアルコール、アルデヒド及びカルボン酸を示す。
【図７Ａ】図７Ａは、脱メチル化を経て、ホルムアルデヒドを生成する治療薬の具体例を示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、脱メチル化を経て、ホルムアルデヒドを生成する治療薬の具体例を示す。
【図８】図８は、脱エチル化を経て、アセトアルデヒドを生成する治療薬の具体例を示す。
【図９】図９は、脱プロピル化を経て、プロピオンアルデヒドを生成する治療薬の具体例を示す。
【図１０Ａ】図１０Ａは、脱ブチル化を経て、ブチルアルデヒドを生成する治療薬の具体例を示し、ブチルアルデヒドのイラストを含む。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、脱ブチル化を経て、ブチルアルデヒドを生成する治療薬の具体例を示し、ブチルアルデヒドのイラストを含む。
【図１１】図１１は、ヒトの呼気の気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図１２】図１２は、窒素ガスにおけるエタノールの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図１３】図１３は、窒素ガスにおけるｄ５エタノールの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図１４】図１４は、窒素ガスにおけるｄ２エタノールの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図１５】図１５は、窒素ガスにおけるエタノール、ｄ５エタノール及びｄ２エタノールの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図１６】図１６は、窒素ガスにおけるメタノール、エタノール、ｄ３メタノール及びｄ５エタノールの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図１７】図１７は、ヒトの呼気におけるｄ２エタノールの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図１８】図１８は、バックグラウンド呼気吸収を除去した、ヒトの呼気におけるｄ２エタノールの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図１９】図１９は、窒素ガスにおけるアセトアルデヒド及びｄ４アセトアルデヒドの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図２０】図２０は、窒素ガスにおけるｄ５エタノール及びｄ４アセトアルデヒドの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図２１】図２１は、人間の呼気におけるｄ５エタノール及びｄ４アセトアルデヒドの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図２２】図２２は、窒素ガスにおけるベンゼン（Ｃ６Ｈ６）、１３Ｃ標識されたベンゼン（１３Ｃ６Ｈ６）及び重水素化ベンゼン（Ｃ６Ｄ６）の気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図２３】図２３は、窒素ガスにおけるアセトアルデヒド及び１３Ｃ標識されたアセトアルデヒド（１３ＣＨ３１３ＣＨＯ）の気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図２４】図２４は、窒素ガスにおけるホルムアルデヒド及びｄ２ホルムアルデヒドの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図２５】図２５は、窒素ガスにおけるアセトアルデヒド及びｄ４アセトアルデヒドの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図２６】図２６は、窒素ガスにおいて重水素化エタノール、重水素化アセトアルデヒド及び重水素化ベンゼンを識別するために、提案されたＦＴＩＲ重水素標識されたスペクトル・モニタリング・バンドを示す。
【図２７】図２７は、窒素ガスにおいてｄ３メタノール、ｄ５エタノール、ｄ４アセトアルデヒド、ｄ６ベンゼン及びｄ８スチレンを識別するために、提案されたＦＴＩＲ重水素標識されたスペクトル・モニタリング・バンドを示す。
【図２８】図２８は、食物に現われるアミンの例を示す。
【図２９】図２９は、食品添加物としてリストされたＧＲＡＳ作用薬（第１クラス薬）のエステル例―アスパルテーム―を示す。これは、人間の腸エステラーゼ及び腸ペプチダーゼにより代謝されるエステル食品添加物。
【図３０】図３０は、ＦＤＡの承認薬（第２クラス薬）のエステラーゼ例―アスピリン（アセチルサリチル酸）―を示す。これは、ヒトのアスピリンエステラーゼにより代謝されるエステル薬である。
【図３１】図３１は、食品添加物としてリストされたＧＲＡＳ作用薬（第１クラス薬）のエステル例―メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベン―を示す。これは、ヒトのカルボキシルエステラーゼ及び組織エステラーゼにより代謝されるエステル食品添加剤である。
【図３２】図３２は、ＦＤＡの承認薬（第２クラス薬）のエステラーゼ例―クロフィブレート―を示す。これは、ヒトのエステラーゼにより代謝されるエステル薬である。
【図３３】図３３は、ＦＤＡの承認薬（第２クラス薬）のエステラーゼ例―エスモロール―を示す。これは、ヒトの赤血球のサイトゾル内にあるアリルエステラーゼにより代謝される薬物である。
【図３４】図３４は、ＦＤＡの承認薬（第２クラス薬）のエステル例―プロカイン―を示す。ヒトの血液内にある偽コリンエステラーゼ（ブチリルコリンエステラーゼ）により代謝されるエステル薬物である。
【図３５】図３５は、新規化学物質（ＮＣＥ：ｎｅｗ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｙ）（第３クラス薬）―３つのエステル基の環状構造―に係るエステラーゼ生成の例を示す。
【図３６】図３６は、新規化学物質（ＮＣＥ）（第３クラス薬）―３つのエステル基を含む直線構造―に係るエステラーゼ生成の例を示す。
【図３７】図３７は、新規化学物質（ＮＣＥ）（第３クラス薬）―４つのエステル基を含む直線構造―に係るエステラーゼ生成の例を示す。
【図３８】図３８は、ＣＹＰ４５０実施例１―ＣＹＰ‐３Ａ４媒介代謝 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるベラパミル―Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬―を示す。
【図３９】図３９は、ＣＹＰ４５０実施例２―ＣＹＰ‐３Ａ４媒介代謝 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるエリスロマイシン―抗生剤―を示す。
【図４０】図４０は、ＣＹＰ４５０実施例３―ＣＹＰ‐３Ａ４媒介代謝 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるアミオダロン―抗不整脈薬―を示す。
【図４１】図４１は、ＣＹＰ４５０実施例４―ＣＹＰ‐３Ａ４媒介代謝 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるプロパフェノン―抗不整脈薬―を示す。
【図４２】図４２は、ＣＹＰ４５０実施例５―ＣＹＰ‐３Ａ４媒介代謝 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるジルチアゼム―抗不整脈薬―を示す。
【図４３】図４３は、ＣＹＰ４５０実施例６―ＣＹＰ‐２Ｄ６媒介代謝 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるフレカイニド―抗不整脈薬―を示す。
【図４４】図４４は、ＣＹＰ４５０実施例７―ＣＹＰ‐２Ｄ６媒介代謝 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるコデイン―無痛覚用プロドラッグ麻薬―を示す。
【図４５】図４５は、ＣＹＰ４５０実施例８―ＣＹＰ‐１Ａ２媒介代謝 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるオランザピン―抗精神病薬―を示す。
【図４６】図４６は、ＣＹＰ４５０実施例９―ＣＹＰ‐１Ａ２媒介代謝 第１クラス薬であるカフェイン―食品添加物―を示す。
【図４７】図４７は、ＣＹＰ４５０実施例１０―ＣＹＰ‐２Ｃ媒介脱アミノ化 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるアンフェタミン―中枢興奮薬―を示す。
【図４８】図４８は、脱アミノ化の実施例１―アデノシンデアミナーゼ（ＥＣ ３．５．４．４）媒介脱アミノ化 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるアデノシン―抗不整脈薬―を示す。
【図４９Ａ】図４９ＡはＭＡＭＳを示す：説明例―単純アプローチ。
【図４９Ｂ】図４９ＢはＭＡＭＳを示す：説明例―単純アプローチ。
【図４９Ｃ】図４９ＣはＭＡＭＳを示す：説明例―単純アプローチ。
【図５０Ａ】図５０ＡはＭＡＭＳを示す：説明例―中複雑的アプローチ。
【図５０Ｂ】図５０ＢはＭＡＭＳを示す：説明例―中複雑的アプローチ。
【図５１Ａ】図５１ＡはＭＡＭＳを示す：説明例―中複雑的アプローチ。
【図５１Ｂ】図５１ＢはＭＡＭＳを示す：説明例―中複雑的アプローチ。
【図５２】図５２はＭＡＭＳを示す：説明例―複雑アプローチ。
【図５３】図５３はＭＡＭＳを示す：説明例―複雑アプローチ。
【図５４】図５４はＭＡＭＳを示す：説明例―複雑アプローチ。
【図５５】図５５はＭＡＭＳを示す：説明例―複雑アプローチ。
【図５６Ａ】図５６Ａは仮説例を示す―ＭＡＭＳ‐１１がどのように機能するかの具体例。
【図５６Ｂ】図５６Ｂは仮説例を示す―ＭＡＭＳ‐１１がどのように機能するかの具体例。
【図５６Ｃ】図５６Ｃは仮説例を示す―ＭＡＭＳ‐１１がどのように機能するかの具体例。
【図５６Ｄ】図５６Ｄは仮説例を示す―ＭＡＭＳ‐１１がどのように機能するかの具体例。
【図５７Ａ】図５７ＡはＭＡＭＳを示す：説明例―多くのドースを備える１つの薬物、タイプ１。
【図５７Ｂ】図５７ＢはＭＡＭＳを示す：説明例―多くのドースを備える１つの薬物、タイプ１。
【図５７Ｃ】図５７ＣはＭＡＭＳを示す：説明例―多くのドースを備える１つの薬物、タイプ１。
【図５８Ａ】図５８ＡはＭＡＭＳを示す：説明例―１つの薬―多くのドース、タイプ２。
【図５８Ｂ】図５８ＢはＭＡＭＳを示す：説明例―１つの薬―多くのドース、タイプ２。
【図５８Ｃ】図５８ＣはＭＡＭＳを示す：説明例―１つの薬―多くのドース、タイプ２。
【図５９Ａ】図５９ＡはＭＡＭＳを示す：説明例―１つの薬―多くのドース、タイプ３。
【図５９Ｂ】図５９ＢはＭＡＭＳを示す：説明例―１つの薬―多くのドース、タイプ３。
【図５９Ｃ】図５９ＣはＭＡＭＳを示す：説明例―１つの薬―多くのドース、タイプ３。
【００１６】
（付録の簡単な説明）
また、添付され、本願の一部を構成するものとして付録Ａがあり、これは発明の種々の側面の詳細なリストを備えた表１‐表２３を提供する。これらの付録は、参照により、あたかも完全にここで述べられた場合と同程度に本願に全体として取り入れられる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
主題発明による服薬遵守モニタリングを実施する手段は、次のように分類されるマーカーの開発及び使用に基づく：
クラス１：一般に安全であると認められた（ＧＲＡＳ：ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ａｓ ｓａｆｅ）化合物。ＦＤＡの不活性成分データベース上でリストされた工業先進国における食品添加物／成分と作用薬を含むが、これらに限定されない。
クラス２：治療薬として政府の規制機関（たとえばＦＤＡ）により既に承認された薬。
クラス３：新規化学物質（ＮＣＥｓ：Ｎｅｗ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｉｅｓ）。クラス２作用薬を僅かに修飾した誘導体からのもの（たとえば化学的に修飾されたベラパミル又はデキストロメトルファン）、あるいは完全に新規な化学的土台に由来するもの（たとえばフルオロエステル）が含まれる。
【００１８】
被験者等が彼らの医療従事者により処方された彼／彼女の薬剤を服用したかどうか評価するために、クラス１、２及び３のマーカー化合物を使用するための様々な方途がある。これらのアプローチのすべての中心となるのは、身体流体に、好ましくは呼気に現われる揮発性の（半揮発性又は揮発性に乏しいものを含む。）化学的なマーカーの生成である。これは、以下、呼出薬物服用マーカー（ＥＤＩＭ：ｅｘｈａｌｅｄ ｄｒｕｇ ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ ｍａｒｋｅｒ）という。ＥＤＩＭは、次のものを含む多くのソース又はソースの組合せから生起する：
【００１９】
ＥＤＩＭソース１：活性治療薬物マトリックスの任意の成分。この活性治療薬物マトリックスは、３つの異なる成分を含んでいる：１）活性薬それ自体（ソース１Ａ）、２）該活性薬にリンクされた任意の関連する塩類（たとえば、メシレート、酢酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩など）（ソース１Ｓ）、及び３）添加物（ソース１Ｅ）。
【００２０】
ＥＤＩＭソース２：該活性薬、塩、及び／又は添加物を含む該活性治療薬物マトリックスの代謝産物（それぞれ、ソース２Ａ、ソース２Ｓ、ソース２Ｅ）。
【００２１】
ＥＤＩＭソース３：該活性治療薬物マトリックスに関係しているが、それ自身の一体部分でない化合物。以下、これを指してタガントという（つまり、タガントは、物理的に隣接して位置するが、該活性治療薬物マトリックスへ物理的に統合されていない）。
【００２２】
ＥＤＩＭソース４：タガントの代謝産物。
【００２３】
このように、本願によれば、（ピルのような）ある治療システム内に、８つもの一般的なソースからＥＤＩＭを放つことができる。しかしながら、所与の治療システムでのＥＤＩＭソースの正確な数字は、他の要因に依存するであろう。たとえば、該活性治療薬物マトリックスの２以上の添加物がＥＤＩＭソースとして使用されるかや（通常は２以上の添加物が最終調合物に加えられる。）、２以上のタガントが、それら自身からであれそれらの代謝産物からであれ、ＥＤＩＭソースとしてピルシステムに加えられるか、という要因が含まれる。同様に、多くの治療ピルは、抗コレステロール作用薬であるヴァイトリン（エゼチミブとシンバスタチン）のような２以上の活性治療薬を含んでいるので（併用療法）、追加的なＥＤＩＭソースがそれらから又はそれらの代謝産物から生成しうる。
【００２４】
たとえば、ＥＤＩＭが代謝産物である場合、それは最も恐らくは酵素の分解により生成されるが、特定の酵素活性と無関係の人体における化合物の自発的な分解によっても生じうる。クラス１〜３作用薬の揮発性の（半揮発性又は弱揮発性のものを含む。）ＥＤＩＭへの多数の酵素代謝は有名であり、予測可能であり、又は様々なｉｎ ｖｉｔｒｏ若しくはｉｎ ｖｉｖｏのシステムで容易にテストされる。ヒトは、潜在的なＥＤＩＭを生成することができる種々様々の酵素を持っている（表１）。実施例は、エステラーゼを媒介とした複数のエステルのこれらに対応するアルコール及びカルボン酸への分解（たとえばフルオロエステル→フルオロアルコール＋カルボン酸）、アルコール脱水素酵素を媒介とした１°及び２°のアルコールのそれぞれのアルデヒド及びケトンへの分解；又は、揮発性の（半揮発性又は弱揮発性を含む。）代謝産物を生成するための還元、酸化及び／又は加水分解を経るＣＹＰ媒介された反応（たとえば、ＣＹＰを媒介とした脱アルキル反応によるアルデヒド）、を含む。これらは、図示した具体的な実施例によって、より詳細に以下で議論する。上述したように、化合物の異なる組合せは（薬物クラス１、２及び／又は３）、これらは種々様々の酵素（たとえば、エステラーゼ、脱水素酵素、ＣＹＰ‐４５０画分、デアミナーゼ）により酵素的に分解されるものであるが、８つの異なる一般的なＥＤＩＭソース（１Ａ、１Ｓ、１Ｅ、２Ａ、２Ｓ、２Ｅ、３及び４）を潜在的に生成するピルシステムに組み入れることができる。ピルシステムに係るこのアーキテクチャにより、非常に融通性があり、適応可能な服薬遵守モニタリングシステム（ＭＡＭＳ）構成をいくつかのタイプ構築することが可能となる。
【００２５】
ＥＤＩＭは、身体に生来見られる（内因性である）がそれをＭＡＭＳ適用のために自然なバックグラウンド呼気レベルから容易に識別する濃度で検出可能であるか、又は、ユニークであって（人体に内因的でない）従って人間の呼気において非常に容易に識別可能である分子体である。後者に関し、ＥＤＩＭ又はＥＤＩＭを生成する化合物（クラス１、２及び／又は３の作用薬）の中へ同位体を、特にＭＡＭＳ化学に対する特定の原子に対して安定していて（非放射性で）かつ通常でない（つまり、自然界において見出される原子の最も豊富な形式でない）もの（たとえば、水素原子での重水素）を取込むことには、多くの非常に重要な利点がある。これらは、良好な化学柔軟性（様々な分子上の多数の同位体標識ターゲット）、顕著な信号対雑音比（ラベルが付けられたＥＤＩＭは、重水素のような非通常の同位体で標識されない内因性化合物に対して容易に識別されるだろう。それは、恐らくベースライン呼気サンプリングの必要を取り除く。）、人間における良好な安全性（選択的な同位体標識は、分子の生理化学的特性／分子特性を有意には変更しない）、及び活性薬の薬物動態学（吸収、分布、代謝、排泄［ＡＤＭＥ：ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ］／薬物動態学［ＰＫ：ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ］）又は薬力学（ＰＤ：ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ）に対して影響が全く無いか非常に小さいこと、を含む。同位体ベースのＭＡＭＳのこれらの特性は、それが、それほど複雑でなく、それほど高価でもなく、しかしその使用においてより信頼性高く調節性の「水」（経路）を非常に簡単にナビゲートすることができるであろうことを示し、そしてまた市場への投入時間が短い。
【００２６】
同位体で標識されたＥＤＩＭに関して、ベースライン・サンプルの必要は、自然界における非通常の同位体の発生率に基づく（表２）。自然界においてＨ同位体における重水素（２Ｈ）及びＯ同位体における１７Ｏの発生率は非常に低いので（それぞれ０．０１５％、０．０３７％）、Ｃ同位体中に１３Ｃのそれ（１．１１％）と比較すると、ここのベースライン・サンプリング要求は最小であろう。言いかえれば、同位体の背景ノイズ（自然界及び身体に通常現われる非通常同位体）が同位体の標識されたＥＤＩＭ測定に干渉する機会は、重水素ベース又は１７ＯベースのＥＤＩＭラベルよりも１３Ｃベースのラベルの方が７４倍（＝１．１１％／０．０１５％）又は３０倍（＝１．１１％／０．０３７％）である。これらの理由により、本発明のための好適な同位体ラベルは重水素である。生物学的用途に適しているＥＤＩＭベースの同位体の（非通常の同位体）ラベルには表２に示されるものが含まれるが、これらに制限されるものでない。非同位体の（あるいは通常の同位体として知られている）ラベルが付けられたＥＤＩＭの場合と同様に、同位体の標識されたＥＤＩＭは、酵素の作用を必要とする場合もあれば必要としない場合もある（表１）。以下、本明細書においてラベルが付けられた（たとえば、ラベルが付けられた化合物［標識化合物］又はラベルが付けられたＥＤＩＭ）又は同位体という用語は、原子の「非通常の」同位体の使用を表す。
【００２７】
臨床医学における同位体を適応させる現在の方法（非放射性・放射性の両方）は、本発明に適用することができる。たとえば、酵素機能を評価するために１３Ｃ、１４Ｃを使用する呼吸テスト、生化学的トレーサ研究のクオリティを改善するために１５Ｎを使用する呼吸テスト、又は撮像のクオリティを改善するために１７Ｏ（ＭＲＩスキャン用）若しくは１８Ｏ（ＰＥＴスキャン用）を使用する呼吸テストは、本発明に適用することができる。
【００２８】
たとえば、１３Ｃで標識されたカフェインの経口若しくは静脈内投与（Ｐａｒｋ−ＧＪＨ ｅｔ ａｌ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ３８：１２２７‐１２３６，２００３）又は１４Ｃで標識されたエリスロマイシンの静脈内投与（米国特許５，１００，７７９）を必要とする呼気テストは、生成された呼気に含まれる炭素同位体で標識された二酸化炭素の量を、本発明のラベルが付けられた薬物／治療の実施後に、様々な時間であるいはある特定の時間で測定することにより、服薬遵守を評価するために使用することができる。表２は、ＭＡＭＳに役立つことができる様々な生物学上適切な同位体を表す。ＥＤＩＭ（ＥＩＤＭソース１［１Ａ、１Ｓ、１Ｅ］、２［２Ａ、２Ｓ、２Ｅ］、３、及び４）に、様々な同位体ラベルを、好ましくは重水素（２Ｈ）を含む安定している（非放射性）ものを、どのように組み入れることができるかを例証することにより、また、そして新規の実施形態を追加することにより、本願は服薬遵守モニタリングシステム（ＭＡＭＳ）に同位体標識を適用する原理をさらに教示して詳述するであろう。
【００２９】
同位体を使用するＭＡＭＳの概観
本願によれば、同位体ベースのＭＡＭＳは好ましくは３つの要素を含んでいる：
【００３０】
要素１‐医化学：理想的にはＥＤＩＭソース１（１Ａ、１Ｓ、１Ｅ）、２（２Ａ、２Ｓ、２Ｅ）、３及び／又は４からＥＤＩＭ（ｓ）を提供するクラス１、２及び／又は３化合物に係る表１に示された非放射性の同位体で（最も好ましくは重水素で）、ターゲットとされ、安定した同位体標識。他の実施形態において、ＭＡＭＳで識別可能な異なる活性な治療薬物の数を最大限にするために、同位体（たとえば、重水素）で標識されたＥＤＩＭの組合せは、様々な方法で非同位体の（たとえば、通常の水素）ＥＤＩＭと結合することができる。同位体の化学がＭＡＭＳのためにどのように使用されるかについてのより詳細な事項については、要素２に関する下記の議論を参照されたい。
要素２‐センサー：呼吸中のＥＤＩＭを測定する様々なセンサーの形態については、イントロダクション（セクションＡ）にリストされた従来の特許出願において以前に議論された。本発明によれば、好ましいセンサーの実施形態には、赤外線ベースの検出器又はガスクロマトグラフ質量分光センサーに連結されたガスクロマトグラフィ検出器のような、同位体ベースのＥＤＩＭを測定する能力を有するものが含まれる。より好ましくは、センサーの実施形態には、赤外線（ＩＲ、弱揮発性の同位体で標識されたＥＤＩＭの検出のための液体ベース及び／又は揮発性若しくは半揮発性のＥＤＩＭの検出のためのガスベース）検出能に結び付けられた、修正され最適化された商用オフザシェルフ（ＣＯＴＳ：ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ｏｆｆ‐ｔｈｅ ｓｈｅｌｆ）のミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ：ｍｉｎｉａｔｕｒｅ ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）検出器を備えることができる。このセンサーは、内因性の分析物と同位体の（好ましくは重水素を含んだ）分析物とを区別するために強力な赤外線（ＩＲ）分光（異なる振幅様式を有する同位体を含んでいる分子間の質量における差）分析能を同時に利用しつつ、様々なＥＤＩＭのクロマトグラフ分離を可能にするであろう。また、ポータブルＧＣ−ＭＳも適切であろう。携帯型ＧＣ−ＭＳは様々な同位体ラベルを識別可能であるので（同位体は異なる質量を有するので）、タガントの数を大幅に増加させるかもしれない。
【００３１】
対照的に、ＩＲは、単独では、脂肪族アルコール（たとえば、メタノール対エタノール）あるいはアルデヒド（たとえば、ホルムアルデヒド対アセトアルデヒド）のような、特定の化学的クラスの重水素を含んだ化合物を区別することができないであろう。アルコールに関する研究は、エステル、炭酸塩エステル、アセタール又はケタールなど（これらに限定されない。）を含む多くの化学的クラスが、ＭＡＭＳ適用のための理想的な特性（たとえば、化学的柔軟性、安全性など）を備えたＥＤＩＭを生成するための最適なソースとなるかもしれないので、重要である。図１に示されるように、エステルは、対応するアルコール及びカルボン酸に加水分解される。また、酵素によりあるいは自発的にアルコールを作成することができる他の化学的なクラスには、炭酸塩エステル、アセタール及びケタールが含まれ。エステル、炭酸塩エステル、アセタール及びケタールは、クラス１、２又は３に属することができる（分類についてはセクションＡを参照されたい。）。
【００３２】
図１に図示された実施形態において、エステル次第で、ＥＤＩＭは、１）同位体で標識されたエステル、２）同位体で標識されたエステルに由来する同位体で標識されたアルコール、３）同位体で標識されたエステルに由来する同位体で標識された酸、及び４）同位体で標識された１°又は２°のアルコールに由来する同位体で標識されたアルデヒド又はケトン、の場合がある。これは、１°又は２°のアルコールベースのエステルからそれぞれ生成されても良いし、生成されなくても良い。さらに、呼吸におけるユニークなＥＤＩＭシグネチャを提供するために、同位体で標識されたエステル及びそれらの関連する標識された酸、標識されたアルコール及び／又は標識されたアルデヒド／ケトンの様々な組合せを使用できるかもしれない。エステルにおけるＲ２グループのタイプは、エステルの加水分解への感受性を立体的に／電子的に変更すべく変化することができ、したがってエステル由来の標識されたＥＤＩＭの出現の割合に重要な役割を果たすであろう。エステルの生理化学的性質（たとえば、物理状態、揮発性）は、Ｒ１とＲ２の両方に相関するであろう。表２にリストされた様々な同位体標識を（好適な実施形態は重水素である。）、適切な場合は、エステルの様々な原子のサイトへ組み込むことにより、有効なＭＡＭＳの必要条件を満たす１又は２以上の同位体標識を含んでいる（エステル、酸、アルコール及び／又はアルデヒド／ケトンから発生する）様々なＥＤＩＭを生成することができるであろう。
【００３３】
表２に示されているように、多くの同位体は、識別力のある同位体のタグを含んでいるエステル加水分解を介して生成物（アルコール及び／又は酸）を遊離するエステル分子の鍵となる部分に配置することができる。ＭＡＭＳのための同位体で標識されたＥＤＩＭとして役立ちうる関連するアルコール及び酸の構造及び重要な物理科学的特性は、図２及び図３の中の表においてそれぞれ示されている。図２は、選択されたアルコール及びそれらの物理化学的特性の例を図示する。図３は、ＧＲＡＳタイプ香味添加物及び／又はＦＤＡ承認薬の酵素の分解によって一般に生成される、異なるカルボン酸を示す（たとえば、エステルのそれらの対応する酸及びアルコールへのエステラーゼ媒介分解）。更に、前に述べられたように、１°と２°のアルコールは、続いてアルコール脱水素酵素によりさらに代謝されてアルデヒドとケトンをそれぞれ産出する。エステルのために上に記載された方法と同一の方法で、炭酸塩エステル、アセタール及びケタールを含む（これらに限定されない。）同様の化合物を標識することができ、アルコール（及びその後のアルデヒド／ケトン）及び／又はカルボン酸が生成される。
【００３４】
アルデヒドに関する研究は重要である。なぜなら、ＣＹＰ４５０酵素系は、これは還元、酸化及び加水分解のプロセスによってヒトの中の薬物を優勢に分解するための断然重要な酵素系であるが、頻繁に様々なタイプの脱アルキル化反応によって異なるアルデヒドを生成するからである。異なるタイプの脱アルキル化反応において（図４）、ホルムアルデヒドを生成する脱メチル反応（Ｏ‐、Ｎ‐及びＳ‐脱メチル化反応による脱メチル代謝産物）が、最も顕著である。しかしながら、ヒトの薬物代謝における他の重要な脱アルキル化反応には、脱エチル化反応（脱エチル代謝産物）、脱プロピル化反応（脱プロピル代謝産物）及び脱ブチル化反応（脱ブチル代謝産物）が含まれる。これらは、それぞれ、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド及びブチルアルデヒドを生成する。ＣＹＰ４５０基質は、クラス１、２又は３に属することができる（分類についてはセクションＡを参照）。
【００３５】
ＭＡＭＳのための同位体標識されたＥＤＩＭとして役立ちうるいくつかの関連するアルデヒドの構造及び鍵となる物理化学的特性を図５に示す。さらに、上で議論した第一次アルコール、酸、及びアルデヒドの代謝はトリカルボン酸（ＴＣＡ：ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）サイクルによってなされ、それは最終的には図６の反応スキームで図示されるように二酸化炭素と水を生成する。他方、より短い枝分れ鎖脂肪族アルコール、アルデヒド及び酸は、ベータ酸化劈開を経てアミノ酸及び／又は脂肪酸代謝経路の中間物を産出する。これは、トリカルボン酸サイクルを介してＣＯ２と水への後続する完全な代謝を経る。鎖長と置換が増加するにつれて、アルコールとアルデヒドは、オメガ‐、オメガ‐１及びベータ‐酸化、並びに選択的な脱水素反応及び水和反応の組合せを経て、イオン化した酸性の代謝産物を産出する。クラス１、２及び／又は３のエージェントに係る種々の具体的な実例となる実施例が、それらは異なる酵素系により分解されるものであるが、どのように同位体標識されたＥＤＩＭ自体として使用することができるか、あるいはどのように同位体標識されたＥＤＩＭを効果的なＭＡＭＳのために遊離すべく使用することができるかは、セクションＣで示される。ＣＹＰ４５０を媒介とした脱メチル化、脱エチル化、脱プロピル化及び脱ブチル化によってホルムアルデヒド（図７）、アセトアルデヒド（図８）、プロピオンアルデヒド（図９）及びブチルアルデヒド（図１０）を生成する、ＦＤＡに認可された薬物の例がそれぞれ、図示されている。
【００３６】
同位体標識されたＥＤＩＭそれ自体として役立つ分子体の同位体標識、あるいは酵素の分解によって同位体標識されたＥＤＩＭを遊離する基質は、最適なＭＡＭＳの設計及び開発に向けた非常に重要な方略である。ヒトの呼吸及び窒素環境を使用する気相フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ：Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｉｎｆｒａｒｅｄ）装置（Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００ＦＴ‐ＩＲ、５リットルの呼吸サンプル、２２メーターの路程）を使用する一連の実験において（図１１‐図２７）、上にリストされた利点の基礎となる重要な科学的な仮定をＭＡＭＳにおける同位体標識に関してテストした。特に精査したのは、室温での通常の同位体を含んでいるものに比べた、ＦＴＩＲスペクトル上でのキーとなるアルコール及びアルデヒドのＦＴＩＲスペクトルに対する非通常同位体（たとえば、重水素や１３Ｃ；表２を参照）標識の効果である。重要な発見には次のものが含まれる：１）ＦＴＩＲは、同様の構造の重水素化アルコールと通常のアルコールとをあまり区別しない；すなわち、通常のメタノール及びエタノールについての、また、重水素化メタノール及びエタノールについてのＦＴＩＲ吸収スペクトルは、非常に類似している。２）所与のアルコール（通常のもの対重水素化されたもの）についてのＦＴＩＲスペクトルは高度に識別力があり、それら（つまり、ＣＤ３‐ＯＨ対ＣＨ３‐ＯＨ又はＣＤ３Ｄ２‐ＯＨ対ＣＨ３ＣＨ２‐ＯＨ）を区別するために使用することができる。対照的に、ＧＣ‐ＭＳは、容易にこれらのすべての種を識別することができる。ミニチュアのガスクロマトグラフ（ｍＧＣ：ｍｉｎｉａｔｕｒｅ ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）を含むガスクロマトグラフは、特定のアルコールを容易に識別することができるが、特定のタイプの重水素化アルコールと非重水素化アルコールとを識別することはできない。３）ＦＴＩＲは、同様の構造の重水素化アルデヒドと通常のアルデヒドとをはっきりと識別しない；通常のホルムアルデヒド及びアセトアルデヒドについての、また、重水素化されたホルムアルデヒド及びアセトアルデヒドについてのＦＴＩＲ吸収スペクトルは、類似している。４）特定（通常のもの対重水素化されたもの）のアルデヒドについてのＦＴＩＲスペクトルは高度に識別力があり、それら（たとえば、ＣＤ３ＣＤＯ対ＣＨ３ＣＨＯあるいはＣＤ２Ｏ対ＣＨ２Ｏ）を区別するために使用することができる。総合すると、同位体標識が、ＭＡＭＳのためのヒトの呼吸におけるＥＤＩＭの、具体的で、選択的で、感度のよい検出において素晴らしい見込みを提示することが結果として示された。図１１‐図２７で議論された同一の分析物の多くの液体に基づいたＩＲ測定は、これらの及びその他の分析物（たとえば、クラス１、２及び／又は３の薬物のより大きな同位体標識された代謝性のフラグメント）の測定値を示し、気相において測定されたそれと同様のパターンのＩＲスペクトル・シフトを表示した。それは、揮発性でないかもしれず、呼出された呼吸凝縮液（ＥＢＣ）を使用して液体ベースのＩＲ測定で実現可能かもしれない。なお、さらに、我々は、最近ケトン、アセトンを使用して、同一のＦＴＩＲを実行した。我々は、重水素化アセトンについて、通常のアセトンに対して非常に識別力のあるスペクトルを与えることを知った（データは不図示）。これは、２°アルコール及び／又は２°アルコールベースのエステル（たとえば、イソプロピル‐ベースの、２‐ブチル‐ベースの、２‐ペンチル‐ベースのエステル）からケトンを生成する方略がＥＤＩＭとしての素晴らしい見込みを示すことを示す。特に、ヒトにおいては、それらは、アルデヒドに比べてより長い期間にわたって血液及び呼吸に存在し続ける傾向があるからである（議論に関しては下記を参照）。
【００３７】
上記の気相ＦＴＩＲ実験（図１１‐図２７）を要約すると、およそ２１５０±１０％の範囲（波数範囲：好ましくは２０００〜２３００ｃｍ‐１）の中心波数を備えた（Ｃ‐Ｄ振動伸張を測定するための）調整可能な中ＩＲレーザーを設計することにより、少なくとも３つの基本的に異なる重水素化されたＥＤＩＭを識別することが可能であるように思われる。これらのＥＤＩＭには次のもが含まれる：１）カルボニル（たとえば、メチル基上で重水素化されたアセトン）−波数は好ましくは２０４０ｃｍ‐１；２）脂肪族（たとえば、非アルファ炭素上で重水素化された２‐ブタノン−波数は好ましくは２２４０ｃｍ‐１）、及び３）芳香族（たとえば、環上で重水素化したベンズアルデヒド、−波数は好ましくは２２９０ｃｍ‐１）。分子をカルボニル、脂肪族及び／又は芳香族の特性を含む分子特質と組み合わせることにより、調整可能な又は調整不可能な中ＩＲアプローチを使用して、少なくとも６つの異なるタイプの分子を容易に検出しうる：１）カルボニルのみ、２）脂肪族のみ、３）芳香族のみ、４）カルボニル＋脂肪族、５）カルボニル＋芳香族；６）脂肪族＋芳香族、及び７）カルボニル＋脂肪族＋芳香族。量子カスケード・レーザー、鉛塩レーザー、周波数コムベースのシステム、キャビティー強化光周波数コム分光法、モードロック・フェムト秒ファイバ・レーザー、及びヴァーチャリー・イメージド・フェーズ・アレイ（ＶＩＰＡ）検出器を含め（これらに限られない。）、他のタイプの光学的探知システムの使用により、非常に多くの分析物を、特に呼気において、潜在的に検出することが可能である。
要素３‐通信リンクと記憶装置：ＨＩＰＡＡに従った情報は、服薬遵守及びログ・データを確認するため、センサーからモニタリング物質まで流れる。この要素は、イントロダクション（セクションＡ）でリストされた従来の特許出願で以前に議論された。
【００３８】
同位体ベースのＭＡＭＳの特性
同位体ベースのＭＡＭＳの好ましい実施形態は、以下の制約の下で機能するように設計される：１）すべての経口服用スケジュールで作用すること、２）すべての経口で投与された薬物と機能すること、３）呼気サンプルにおいて標識されたＥＤＩＭを検出し測定する能力を有しているセンサーを使用すること；好ましくは、センサーは、ＩＲ能を備えたＧＣ又はｍＧＣ、ＩＲだけ、又はＧＣ‐ＭＳのような修正されて最適化された装置であること、そして、４）高い信頼度が求められる場合は、潜在的に既存の生命テクノロジー（指紋、顔の形状、網膜スキャン、顔の血流、又はテレビ電話を含む。これらに限定されない。）と結合されていること。好ましい実施形態において、ＭＡＭＳは口頭で摂取された医薬品のために開発されるが、他の薬物送達の形態（たとえば、静脈、経眼）に容易に適用することができる。また、一定の好ましい実施形態において、センサーは携帯型で、標識された（好ましくは同位体は重水素）ＥＤＩＭ（ｓ）呼気濃度の高速高感度かつ詳細な測定値を提供する。
【００３９】
同位体ベースのＭＡＭＳの化学
人間の呼気を使用する完全な同位体ベースのＭＡＭＳは、肺から発生する呼気が揮発性（半揮発性又は弱揮発性を含む）のマーカー、すなわち治療薬の経口摂取に続いて異なるタイプの酵素（表１）を介して生成され、服用合いを確認する同位体で（表２）標識されたＥＤＩＭを測定するセンサーと対面することを必要とする。同位体で標識されたＥＤＩＭは、クラス１、２若しくは３タイプの薬物（セクションＡ）又はそれらの任意の組合せのいずれかの同位体標識から発生しうる。同位体で標識されたＥＤＩＭを生成するためには、以下の方法によってクラス１、２又は３の薬物に同位体を配置しうる：１） 分子内の単一の官能基上の単一の同位体ラベル（たとえば、メチル基における１つの通常のＨ原子を交換するための単一の重水素化が含まれるが、これに限定されるものでない。）、２）分子内の単一の官能基上の多数の同位体ラベル（たとえば、メチル基における全ての通常のＨ原子を交換するための多数の重水素化）、及び／又は３）分子内の２以上の官能基に対する１と２の組合せ。
【００４０】
メチル基は、官能基として同位体標識に使用しうる；官能基として、クラス１、２及び／又は３の分子上のエチル、プロピル及び／又はブチル基を含む（これらに限定されない。）いかなる化学基も、同位体標識に使用可能ではあるが。好ましい実施形態のうちの１つは同位体標識されたクラス１（ＧＲＡＳタイプ）化合物であり、米国で食品添加物として承認されたもの（表３）、添加物リスト（表４）、及び／又は添加剤（表５）が含まれる。特に、工業先進国における使用され食品添加物は、エステル（表６）、脂肪族高級アルコール類（表７）、芳香族アルコール（表８）、チオアルコール（表９）、チオール類（表９）、脂肪酸（表１０）、脂肪族高級アルデヒド類（表１１）、芳香族アルデヒド（表１２）、エーテル（表１３）、チオエテール（表１４）、フェノール・エーテル（表１５）、ケトン（表１６）、フェノール（表１７）、ラクトン（表１８）、テルペン（表１９）、脂肪族高級炭化水素類（表２０）、フルフラール（表２１）、インドール（表２１）、及びイソチオシアン酸塩（表２１）、についての以下の表にリストされた化合物を含む（これらに限定されない。）。さらに、他の適切な化合物は、炭酸塩エステル、アセタール及びケタールを含め多く存在する。工業先進国における食品成分であるこれらの化学的なクラスの例は、Ｌｅｆｆｉｎｇｗｅｌｌ＆Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（カントン、ジョージア州）の「Ｆｌａｖｏｒ−Ｂａｓｅ ２００７」においてリストされている。
【００４１】
図２８は、食物に見られる化学物質として、ＦＤＡによりリストされる１２のアミンをリストする。多くの薬物が、抗ヒスタミン薬（たとえば、クロルフェニラミン）、抗精神病薬（たとえば、クロルプロマジン）、うっ血除去薬（たとえば、エフェドリンとフェニレフリン）及び中枢神経興奮薬（たとえば、アンフェタミン、メタンフェタミン、及びメトカチノン）を含め、アミンである。同様に、多くのＦＤＡ承認薬剤に含まれる活性治療薬物は（表２２）、それら自身がＭＡＭＳのための適切なＥＤＩＭを遊離しようとするポテンシャルを有している。同位体標識されたクラス２とクラス３の分子がＥＤＩＭとしてどのように役立つことができるかという具体例は、セクションＣにおいて以下で詳述に述べる。最後に、多くの保存剤（表２３）は、食物品質を維持するために、及び／又は薬物寿命を長くするために添加剤として、食物材料に加えられる。食物において見られる上記の化合物のためのソースには、米国、欧州連合及び日本のような工業先進国における規制機関の公文書が含まれる。
【００４２】
表におけるリストされたすべての化合物がＭＡＭＳ適用に使用されるべく提案されるとは限らない。それらの使用は、ＭＡＭＳ機能に関して、政府規制、毒物学上の情報及びパフォーマンス特性により厳密に統制されるであろう。実際、多くの化合物は、食品加工において具体的な役割を提供し、及び／又は食糧を作成する製造工程において副生成物として存在するので、味または風味と無関係に食物に現われる。食品添加物の主だった機能には、以下のものが含まれる：酸性度レギュレータ、固化防止剤、消泡剤、酸化防止剤、充填剤、炭酸化剤、清澄剤、コロイド状剤、色、保色性剤、濃縮物、乳化剤、固定化剤、調味料、小麦粉トリートメント剤、起泡剤、冷固剤、ゲル化剤、つや出し剤、湿潤剤、液体冷固剤、パッキングガス、防腐剤、推進薬、起毛助剤、スタビライザ、甘味料、及びシックナー。
【００４３】
ＭＡＭＳのための同位体標識されたＥＤＩＭの開発
上で記載したところを要約すれば、同位体標識されたＥＤＩＭは、８つの異なるソースにより生成することができる：活性治療薬Ａ、これは主要代謝産物Ａ１と他の無関係の代謝産物とに代謝される；塩Ｓ、これは主要代謝産物Ｓ１と他の無関係の代謝産物とに潜在的に代謝される；及び薬物添加物Ｅ、これは主要代謝産物Ｅ１と他の無関係の代謝産物とに潜在的に代謝される；及び、Ｔと呼ばれる薬理活性のないタガント、これは活性治療薬のマトリックスの外部に位置し（したがって、ＦＤＡにより承認された活性治療薬の調合を変更しない。）、主要代謝産物Ｔ１と他の無関係の代謝産物とに代謝される。これらの反応は下のように要約される：
活性治療薬物マトリックス： 活性薬： Ａ→Ａ１＋その他
薬物塩： Ｓ→Ｓ１＋その他
薬物添加物： Ｅ→Ｅ１＋その他
タガント・コンパートメント： タガント： Ｔ→Ｔ１＋その他
【００４４】
オプション１：ＥＤＩＭソース１Ａ−Ａの検出：ＭＡＭＳは、単一の調合薬Ａを検出するように設計されるであろう。特に、ＥＤＩＭとしてＡで標識されたものを使用する同位体ベースのＭＡＭＳが使用されるであろう。ある場合においては、特にＱＤ（１日当たり１回経口投与）又はＢＩＤ（１日当たり２回経口投与）薬物が鋭意開発されている場合には、Ａは吸着目的のために非常に長く（数時間から数日にかけて）呼気中に存在する場合がある。したがって、（投薬による血漿濃度における長い代謝性の長い半分の及び最小の増加により）個々のドースがいつ服用されたかを識別しない。これは、今日使用されているほとんどの薬物が、毎日１、２度与えられているので、ありうることである。
【００４５】
オプション２：ＥＤＩＭソース２Ａ−Ａ１の検出：オプション２（Ａの主要代謝産物としての同位体標識されたＥＤＩＭの検出）は、多数の利点を有する。第１に、もしＡ１が呼気中で速やかに検出され、特定の酵素（たとえば、肝臓にある酵素）の作用により生成されるのであれば、それは薬物服用を保証するであろう。なぜなら、Ａが血液へ吸収されて、肝臓に対して代謝のために送出されたであろうからである。対照的に、もし被験者がその人の口にあるタブレットを単に「噛み」、システムをだまそうとしたならば、ＥＤＩＭは現われないであろう。酵素が唾液内にないからである。第２に、この種の同位体標識されたＥＤＩＭは、呼気センサーによって正確に計量された場合、服薬遵守を示すだけでなく、潜在的にそれ自身の代謝を報告することができる「スマートｓｍａｒｔ」な（自己モニタリングし且つ治療報告する：ｓｅｌｆ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）薬物を生成することができ、したがって、患者において、副作用（ＡＤＲ）、付随薬物・薬物相互作用（ＤＤＩ）、遺伝的異常（多形現象）及び／又は病態生理障害の影響を最小限にする。呼気における同位体標識されたＥＤＩＭ濃度を著しく増加させ又は減少させる生理的な要因は、特にＥＤＩＭ呼気濃度が変化前に長期間安定していた場合、活性治療薬（Ａ）の代謝が著しく変更されており、速やかに調査されるべきであることを示すであろう。
【００４６】
一実施形態において、Ａのｉｎ ｖｉｖｏ代謝をフォローするために、濃縮されたソース２ＡＥＤＩＭを単独で使用することができる。他の実施形態において、ソース２ＡＥＤＩＭ呼気濃度における変化を生じさせ、また、活性治療薬（Ａ）が適切に代謝されていない偽警報を生じさせる、胃内容排出（たとえば、脂肪の多い食事、圧力など）における変化及び／又は可変吸収といった要因を取り除き又は最小限にするために、ピルマトリクスにコンパレータ化合物を含めることができる。これは、異なる酵素（場所、キャパシティ、及び／又は機能）により代謝され、また、活性治療薬物からのものとは独立して別のＥＤＩＭを生成するであろう。たとえば、同位体標識されたＡは薬物代謝のために最も重要なＣＹＰ４５０酵素（より低いキャパシティ）であるＣＹＰ‐３Ａ４により同位体標識されたＡ１（ソース２ＡＥＤＩＭ）に代謝され、他方コンパレータは高容量酵素ブチリルコリンエステラーゼにより別のＥＤＩＭへ代謝されると仮定しよう。活性治療薬物からＥＤＩＭへの最大濃度の比がコンパレータのそれに対して一定である場合、活性薬は適切に代謝されているであろう。言いかえれば、呼気の同位体標識されたＡ１ ＥＤＩＭ濃度が低減されたが、コンパレータのＥＤＩＭが平行して減少する場合、それは、薬物代謝とは確実に無関係である遅れた胃内容排出のような生理学的変化を示すであろう。対照的に、比が著しく変われば、それは潜在的な問題を示すであろう。すなわち、比（Ａ１／コンパレータ）の増加はＡの代謝の上昇を、これに対して、比（Ａ１／コンパレータ）の減少はＡの代謝の低減を、それぞれ示すであろう。さらに、オプション１における場合のように、活性調合薬の代謝産物Ａ１は、上で概説されるのと同一の不利な点を有するであろう。
【００４７】
別の実施形態において、上で言及されたものに加えて異なるＥＤＩＭあるいはＥＤＩＭの組合せを加えることにより、我々は、服用だけでなく、継続的方方式でドース及びその代謝をも報告する「天才」レベルの新規でインテリジェントな化学物質（ＮＩＣＥ：Ｎｅｗ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｙ）分子を考えることができる。ＦＤＡは、薬物安全性の改善に高度に支援的である。たとえば、最近の発表において、Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）は、重要である問題は、ゲノム創薬によりガイドされた薬物法規が制定されるか（Ｌｅｓｋｏ‐ＬＪ ａｎｄ Ｗｏｏｄｃｏｃｋ‐Ｊ，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃ‐ｇｕｉｄｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００２）２，２０‐２４）でなく、いつ、どこでなのかであると述べた。ＮＩＣＥタイプの薬物で薬物服用及びモニタリング代謝を保証することにより、本発明で概説されたＭＡＭＳ技術は、薬物安全性を別のレベルに持っていくであろう。
【００４８】
さらに、この種の「スマート」な薬剤は、ゲノム創薬ベースのアプローチに対して、その代謝の報告において及び／又はある特定の酵素により代謝される能力を解明する酵素メタプローブ（たとえば、表現型の、呼気ベースのテスト：ＣＹＰ‐３Ａ４のための１４Ｃエリスロマイシン、あるいはＣＹＰ‐１Ａ２のための１３Ｃカフェイン）の使用において、当然に最もインテリジェントなものとなるであろう。なぜこれが生じるのか。第１に、酵素機能（たとえば、遺伝的多形を有する２Ｄ６、２Ｃ１９のような特定のＣＹＰ機能）における遺伝ベースの欠陥を検査する血液検査は、単にＣＹＰアイソフォームのサブセットにおける問題を生じさせるだけであり、最も重要なＣＹＰ酵素であるＣＹＰ３Ａ４を含んでいない。第２に、遺伝ベースのテストは、ＡＤＲのより重要な原因―薬物・薬物相互作用（ＤＤＩ）―を無視する。特定の酵素に対して標準のゲノム（たとえば、薬物治療を個別的に取り扱うために提案されている標準的なＡｍｐｌｉＣｈｉｐ結果）を有する患者を、たとえその人の酵素活性が実際にＤＤＩにより標準の活性の５％未満かもしれないとしても、この同一の酵素により代謝される治療薬上に据えられるかもしれない！その結果、彼／彼女は、ＤＤＩにより薬物関連死を被る場合がある。遺伝子検査用に提案されている方法で、被験者はＮＩＣＥタイプ治療薬から生成されたＥＤＩＭを使用して、以下の代謝性カテゴリーへ階層化することができる：１）不全代謝者、２）中位代謝者、３）高度代謝者、及び４）超高速代謝者。第３に、多くの薬物は、多数のＣＹＰ分画あるいはＣＹＰ及び非ＣＹＰ酵素のコンビネーションを含む多数の酵素の経路により分解される。多くの場合において、たった１つの酵素の活動に注目することは過度に単純化している。したがって、特定の酵素の機能を検討する遺伝子検査及び呼気テストは、様々な分解経路の、従ってその結果として薬の薬物動態学及びレベルの正味効果（あるいは統合作用）の正確なアセスメントを提供しない場合がある。多くの薬物は２以上の代謝ルートがあるので、本発明で言及されたスマート薬物のＥＤＩＭは、必ずしも任意の１つの特定の生理的なプロセスの代謝速度を測定しないであろうが、ある薬物が進行中の連続的な方法で適切に代謝されているかを識別する方法で、関連する代謝経路をすべて識別して統合する。
【００４９】
もしＣＹＰ４５０酵素系を調べる場合、図７‐図１０にリストされたＦＤＡに認可された薬物はすべて「スマートな」自己報告する（ＮＩＣＥタイプ）治療分子に変換される可能性がある。しかしながら、ＥＤＩＭソース２Ａは、特定の活性薬の服用の検出にシステムをなおも制限する（つまり、１つのＥＤＩＭアプローチがすべてのＭＡＭＳニーズを満たすとは限らない）。同様に、共通の代謝産物、特に脱メチル化反応（図７）によるホルムアルデヒドを生成する非常に多くの薬物をＦＤＡが承認したので、ＥＤＩＭは類似し、図７に示される異なる治療薬中に識別することができないかもしれない。更に、オプション１における場合のように、活性調合薬の代謝産物であるＡ１は、上に概説されるのと同一の不利な点を有するであろう。
【００５０】
好ましい実施形態において、服用だけでなく、継続的方式でドース及びその代謝をも報告する「天才」レベルのＮＩＣＥ分子が提供される。注記：本願において、ＥＤＩＭを生成する安定した同位体標識（たとえば、重水素）の使用は、化学的生産管理（ＣＭＣ）あるいは活性医薬品原薬（ＡＰＩ）に対して最小又はゼロの影響に止めるべきで、したがって最小の規制検査に頼るべきである。
【００５１】
別の実施形態において、本願において記載された技術は、既存の技術（たとえば、直接撮影装置で胃を走査するシンチグラム造影テスト、あるいは、高価な分析装置で呼出された１３ＣＯ２を測定する呼気ベースの１３Ｃオクタノエート検査）とは別個に、通常・非通常の同位体標識されたＥＤＩＭ及びこれを測定するセンサーを使用して、胃内容排出を非侵襲的に測定する新規で斬新な方法を提供するために使用することができる。そのテストは単に、ピルを摂取する直前及び直後に、断続的な間隔で短い時間センサーへ呼気を呼出することを被験者に要求するだけである。たとえば、３つの重要な化学的な設計要素を含み、呼気におけるＥＤＩＭの濃度を測定するためにセンサーと対面するであろうピルシステムを考えよう。すなわち、１）口へのピルシステムのエントリーを「刻時ｔｉｍｅ ｓｔａｍｐ」する「マウス」ケミカル、２）胃へのピルシステムの成分のエントリーを「刻時」する「胃」ケミカル、そして３）小腸へのピルシステムの成分のエントリーを「刻時」する「小腸」ケミカルの３つである。
【００５２】
マウスケミカル：ピル上で表面コートされ（好適な一実施形態）又はピル内に配置された（たとえば、ゼラチンカプセルを含むがこれに限定されない。）マウスケミカルは、口に投与されるとマウスケミカル（好ましい実施形態）、マウスケミカルの代謝産物、又は両方の何れかから直接に誘導されたマウスから誘導されたＥＤＩＭを直ちに生成するだろう。したがって、また、ピルがマウスに入れられた時を「タイムスタンプ（刻時）」するであろう。
【００５３】
胃ケミカル：ピル上で表面コートされ（好適な一実施形態）又はピル内に配置された（たとえば、ゼラチンカプセルを含むがこれに限定されない。）胃ケミカルは、カプセル（好ましい実施形態）から直ちに解放され、胃壁を通過する輸送によって血液へ著しく吸収され（たとえば、エタノールを含むがこれに限定されない。）、胃ケミカル自身、酵素活性（好適な酵素は血液内に存在し、胃ＥＤＩＭを素早く生成するために高容量である。）による胃ケミカルの代謝産物、あるいは両方の組合せの何れかを測定することにより、１つの胃ＥＤＩＭ及び／又は２以上の胃ＥＤＩＭとして直ちに検出されるであろう。したがって、胃ケミカル由来のＥＤＩＭの出現は、胃へのピルシステムのエントリーを「刻時」するであろう。
【００５４】
小腸ケミカル：ピル上で表面コートされ（好適な実施形態）又はピル内に配置された（たとえば、ゼラチンカプセルを含むがこれに限定されない。）小腸ケミカルは、１つのケミカル又は２以上のケミカルであり（以下「小腸」ケミカルという。）、小腸の壁（胃壁でなく好ましくは十二指腸）を通過する輸送によって血液へ吸収される；小腸に入り、血液循環に入るや否や、小腸ケミカルは、小腸ケミカルそれら自身、酵素活性（好適な酵素は血液内に存在し、小腸ＥＤＩＭを素早く生成するために高容量である。）による小腸ケミカルの代謝産物、あるいは両方の組合せの何れかを測定することにより、１つの小腸ＥＤＩＭ及び／又は複数の小腸ＥＤＩＭとして直ちに検出されるであろう。したがって、小腸ケミカル由来のＥＤＩＭの出現は、小腸へのピルシステムのエントリーを「刻時」するであろう。上に記載したマウス、胃、及び小腸「タイムスタンプ（刻時）」の使用は、胃内容排出を測定するために使用される現行システムと異なり、胃内容排出時間を非侵襲的に測定されるようにするだけでなく、また、食道の通過時間及び後続する胃内容排出時間の補正（食道の通過時間から引き算をして）の同時アセスメントを可能にする。多くの病状及び／又は薬物は、食道の通過及び胃内容排出に互いと無関係に影響する場合がある。さらに、記載されたシステムは、ユニークな結腸ＥＤＩＭを放つためにバクテリアを使用することができる結腸のような胃腸管の他の要素で空になる時間を評価するためにさらに拡張しうる。これらの適用のすべてにおいて、ピルシステムは、絶食、標準流動食及び／又は標準的な脂肪質食事を含む様々な条件の下で与えることができる。
【００５５】
オプション３：ＥＤＩＭソース１Ｓ−Ｓの検出：オプション３の重要な限界は、ＭＡＭＳが単一の塩Ｓを、化学的に活性治療薬Ａの一部であるＥＤＩＭとして検出するように設計されるであろうということである。このアプローチは、ＭＡＭＳに適当であるかもしれないし、そうでないかもしれない。別の不利な点は、塩の物理化学的特性、薬物動態学又は効果的な治療の濃度が、呼気における検出に適していないかもしれないということである。オプション３にとっての実例となる１つの実施例は、同位体（たとえば、１３Ｃ、１７Ｏ、１８Ｏ及び／又は重水素）で標識された酢酸塩（酢酸）であろう。これは、製剤用の塩として頻繁に使用されており、また、かなり揮発性でソース１ＳＥＤＩＭとして役立ちうる。
【００５６】
オプション４：ＥＤＩＭソース２Ｓ−Ｓ１の検出：オプション４（Ｓの主要代謝産物であるＳ１を呼気から経口摂取後に検出）も、いくつかの実施形態において実現可能かもしれない。たとえば、酢酸塩（酢酸）は、オプション３において言及された。同位体（たとえば、表２からの１３Ｃ、１７Ｏ、１８Ｏ及び／又は重水素）で標識された酢酸（図６）は、トリカルボン酸（ＴＣＡ）サイクルによってＣＯ２とＨ２Ｏに変換される。同位体標識を含んでいる代謝産物は、ソース２ＳＥＤＩＭとして役立ちうる。
【００５７】
図７に示されるように、多くの治療薬が脱メチル化反応によってホルムアルデヒドを直接生成する。ＣＹＰ活性のような代謝機能を評価する点において、ＣＯ２でなくホルムアルデヒドの生産は、代謝機能のより正確な手段である。呼気マーカーとして酵素反応能を評価するためにＣＯ２を使用することにより、２つの追加的な酵素系（図６）が図に加えられる（つまり、アルコール脱水素酵素、ホルムアルデヒド［アルデヒド］脱水素酵素）。何れか一方の酵素系に欠陥が存在した場合、ＣＹＰ機能が、ホルムアルデヒドから遠位にある酵素システムの欠陥に対して、異常だったと偽って結論を下すことが可能である。この問題の確認として、エリスロマイシンのような多くのＣＹＰ基質の酸化からの二酸化炭素の生産がフォラシンに依存するので（図６）、実際には、代謝性異常がＣＹＰ‐３Ａ４機能で見つからなかった場合に、葉酸依存介在ステップにおける還元がエリスロマイシン呼気テストで異常なテストをもたらした。本願で概説された技術は、特にＮＩＣＥコンセプトに関して、直接ＣＹＰ活性を測定し、したがって、この潜在的な落とし穴を回避して、代謝を自己報告する薬物のための方法を提供するために、同位体標識されたホルムアルデヒド（あるいは他のアルデヒドなど）の利用を活用しうる。
【００５８】
オプション５：ＥＤＩＭソース１Ｅ−Ｅの検出：治療薬の調合を最適化するために使用される多くの添加剤が存在する（表５）。これらのエージェントのうちのいくつかは、ＭＡＭＳのための同位体標識ソース１ＥＥＤＩＭを提供するのに適切かもしれない。
【００５９】
オプション６：ＥＤＩＭソース２Ｅ−Ｅ１の検出：添加剤から発生する同位体標識されたＥＤＩＭも、ＭＡＭＳのために使用されてもよい。たとえば、アスパルテームまたはネオテームは、加水分解されると、Ｌ‐フェニルアラニン、アスパラギン酸及びメタノールを遊離するエステルベースの人工甘味料である。
【００６０】
オプション７：ＥＤＩＭソース３−Ｔの検出：他のソースによりＥＤＩＭを生成することができる場合、Ｔの存在は必要ではないかもしれない。オプション７（Ａを含んでいるカプセルと共に摂取されるＴの検出）の非常に重要な利点は、それが理想的なＥＤＩＭの特質を有する化学的なタガントの選択を可能にさせるだけでなく（詳細に関してはセクションＢ．４を参照）、任意の活性調合薬の経口摂取を確認するために利用することができるということである。しかしながら、Ｔの代謝産物であるＴ１（オプション８）でなく、Ｔを利用することにより、我々は、タブレットが摂取されたことを保証することができない。この欠点は、ピル設計要素により、著しく緩和し又はしっかりと除去することができる。
【００６１】
オプション８：ＥＤＩＭソース４−Ｔ１の検出：同位体ベースのＭＡＭＳのためのこのアプローチ（ＥＤＩＭとして同位体標識されたＴ１の検出）において、ＡとＴは同一のピル／カプセルに共存する。しかし、好ましい実施形態において、Ｔの存在は、医薬品原薬のＣＭＣ／ＡＰＩを変更しない。それは３つの非常に重要な利点を有する：１）理想的なＥＤＩＭの属性を有する化学的なタガントの選択を可能にする（詳細はセクションＢ．４を参照）、２）任意の活性調合薬の経口摂取を確認するために利用することができる、また、３）活性調合薬が摂取され、血液に入り、その生物学的な標的部位に移動し、効能の元となっているそのメカニズムによって治療上の作用を及ぼしたことを保証することができる。たとえば、肝臓に位置する酵素がＴをＴ１に変化させる場合、呼気におけるＴ１の検出は、彼らの口に実際にタブレットを入れた人において、活性薬のピル／カプセルの服用を確定的に確認する。
【００６２】
ＭＡＭＳのための好適な同位体標識されたＥＤＩＭ
ＥＤＩＭのソース（上記のＥＤＩＭの４つの一般的なソースを参照）とは無関係に、効果的なＭＡＭＳのための理想的なＥＤＩＭを生成するためにシステムを設計する場合、少なくとも以下の１２の要因が考慮されるべきである。
【００６３】
１．すべての経口投与レジメンに適用可能である。経口経路は好ましい実施形態であるが、他の投与ルートは静脈内、経皮的、直腸、鼻、脳脊髄液、皮下、筋肉内等（これらに制限されない。）の非経口経路を含んでいてもよい。
【００６４】
２．ピルの摂取・吸収後に、呼気中に、ＥＤＩＭが再生産可能で高速に出現すること。
【００６５】
３．ＱＤあるいはＢＩＤ投薬のための呼気におけるＥＤＩＭ出現の再生産可能な持続：持続は５時間以上あるいは１５分未満でないこと。
【００６６】
４．ＥＤＩＭは、呼気においてユニークで（たとえば、多くの食糧に見つからず、内因性代謝中では通常は見つからず、また疾病中は高濃度で生成されない）、検出器に対して良好な信号対雑音比を提供すること。
【００６７】
５．重大でないがＴがＥＤＩＭを生成するために使用される場合の代謝のタイプは、潜在的な薬物・薬物相互作用（ＤＤＩ）を回避するために非ＣＹＰ（たとえば、エステラーゼ）が好適である；「スマート」な薬物には服薬遵守を確認するためにＥＤＩＭを生成するだけでなく、代謝を自己報告する可能性がある。
【００６８】
６．ＥＤＩＭはかなり揮発性で容易に呼気に現われるが、血液においては非常に即時消退性ではない；つまり、不揮発性の代謝産物への非常に速い後続する代謝を経験しない。理想的には、ＥＤＩＭは、生理的なｐＨ（ｐＨ＝７．４）で大部分の分子を充電状態にするｐＫａ値を有するべきでない。これは、呼気に不十分に現われるかもしれない。
【００６９】
７．検出にとって必要な濃度において、他の化合物の代謝に対して、内因性の毒性、薬理活性又は妨害作用を有していないこと。たとえば、アルデヒドデヒドロゲナーゼを阻害しアセトアルデヒドを蓄積させるジスルフィラム（ヒトにおける「インフルエンザ様の症状」の発現はアルコールを消費しようとするネガティブな誘因である。）はアルコール中毒を治療するために使用されるが、これを服用している被験者は、期待されるよりも高い水準のアルデヒドによりアルデヒドベースのＥＤＩＭを生じさせて副作用を生じさせるかもしれない。このシナリオには、ＭＡＭＳにおけるＥＤＩＭを生成するために使用される少ドースのタガント、及びＭＡＭＳ適用のために形成されたＥＤＩＭの濃度は、非常に与えられそうにない。
【００７０】
８．ＥＤＩＭは、セクションＡに記載された３つの薬物クラスのいずれか又は組合せであってもよい。
【００７１】
９．理想的なＥＤＩＭは身体において安定すべきであり、呼息により排他的に除去されるべきであり、そして付加的な代謝を経験すべきでない。この基準は、ＧＲＡＳタイプのタガントによっては殆ど満たされないであろう。
【００７２】
１０．タガントがＥＤＩＭを生成するために使用される場合、それは治療薬のＰＫ／ＰＤを変更するべきでない（たとえば、ＡＰＩが生物学的同等性を有すること；ＡＰＩが身体に対して同一の生物相互作用及びＡＤＭＥを有すること。）。
【００７３】
１１．ＥＤＩＭの化学的なソースは、高価でなく、容易に入手でき、合成が容易であるべきである。
【００７４】
１２．ＥＤＩＭの形成は、他のケミカル（たとえば、ＥＤＩＭを遊離する酵素を阻害する治療薬又は非治療ケミカル）や、ヒトにおいてしばしば示される病態生理学的条件によって容易に妨げられるべきでない。
【００７５】
ＭＡＭＳにおけるタガントにとっての追加的な選択基準には、これはＥＤＩＭを生成するために使用しうるものであるが、次のものが含まれる：１）物質の状態：固体対液体；２）味：無し又は有り（美味い対不味い）；３）物理化学的性質：沸点、融点、ヘンリーの法則定数（ＫＨ）；４）ＰＫ特性：代謝のレート及びルート（副作用［ＡＤＲ］を回避する非ＣＹＰ４５０）を含むＡＤＭＥ；５）広範囲な安全性データ：ヒトにおける一日辺り曝露許容量（ＰＤＥ：ｐｅｒｍｉｓｓｉｂｌｅ ｄａｉｌｙ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）や様々な種におけるＬＤ５０値（典型的には経口投与のためのｇｍｓ／ｋｇ範囲内）のような安定性や毒物学上のデータ；６）規制的観点からの影響が最小ないし全く無し（ＡＰＩ［治験薬又はＦＤＡ認可薬物］のＣＭＣ又はＡＰＩのＰＫ／ＰＤへの影響無し）；並びに、７）タガントの代謝は適当な検出技術（たとえば、ＩＲ）により容易に検出されるＥＤＩＭを生成する（たとえば、ＥＤＩＭはセンサーにより検出され、重要な内因性の化学薬品でもなく異なる食糧の摂取によって広く生成されるものでものない。）。
【００７６】
酵素化学、ＥＤＩＭ及びＭＡＭＳ
ＭＡＭＳに適している触媒作用を介して同位体標識されたＥＤＩＭを生成するために、いくつかのタイプの酵素により作用することができるクラス１、２及び／又は３つの薬物（上に記載）が非常に多様に存在する。カルボン酸エステルは、エステラーゼにより作用された場合、酸とアルコールを遊離する（図１）。多くのＧＲＡＳエステル・タガントの場合には、代謝産物、すなわち、アルコール（図２）及びカルボン酸（図３）をＥＤＩＭとして選択することができる。一方又は両方が揮発性（又は半揮発性）となり、したがって、ＥＤＩＭとして役立ちうるからである。さらに、炭酸塩エステル、アセタール及びケタールも、容易にＥＤＩＭとしての種々様々の対応するアルコール及びカルボン酸を生成するために使用することができる。これらの化合物から生成された１°と２°のアルコールは、続いて、アルデヒドとケトンをそれぞれ生成する。アルデヒドも、また特にケトンも、適切なＥＤＩＭであろう。カルボン酸と比較すると、アルコールは、様々な理由でより適切なＥＤＩＭである（たとえば、カルボン酸は貧弱な［高い］ＫＨ値を（＝ＣＬ／ＣＧ、液体対気相濃縮比。これは、それらを好ましくは血液対呼気において分ける。）を有している。）。酪酸エチルのような１°アルコールに基づいた脂肪族のエステル（１°エステル）の場合には、エステラーゼが素早く１°アルコール（つまり、エタノール）を生成する。２‐ペンチル・ブチレートのような２°アルコールに基づいた脂肪族のエステル（２°エステル）については、それらは、エステラーゼにより、特にカルボキシルエステラーゼ（たとえば、β‐エステラーゼ）により、対応する２°アルコール（つまり、２‐ペンタノール）に素早く加水分解される。第１級（１°）、第２級（２°）、第３級（３°）アルコールのヒドロキシル（‐ＯＨ）基を有する炭素は、第１級、第２級及び第３級のアルキル基にそれぞれ結合される。１°と２°のアルコールは、アルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）によって、先ずはそれらの対応するアルデヒド及びケトンにそれぞれ変換される（酸化される）。１°と２°のアルコールとは対照的に、３°アルコールは、ＡＤＨとの立体障害により、ヒトにおける代謝に対して非常に耐性があるのでＭＡＭＳにとって理想的でない。但し、３°アルコールに基づいたエステルが３°アルコールを遊離した場合（これはＥＤＩＭとして使用されたものである。）は別である（たとえば、ｔｅｒｔ‐ブチル・ブチレートがｔｅｒｔ‐ブタノールへ）。アルデヒドは、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）によりさらに代謝される。これは、アルデヒドを対応するカルボン酸に酸化させる（脱水素化させる）。対照的に、メチル・ケトンはα−ヒドロキシル化（たとえば、２‐ブタノン［メチルエチルケトン、ＭＥＫ］のＣＹＰ‐２Ｅ１及びＣＹＰ‐２Ｂを介する３‐ヒドロキシ‐２‐ブタノン［アセトイン］への転換、あるいは、２‐ペンタノン［メチルプロピルケトン、ＭＰＫ］の３‐ヒドロキシ‐２‐ペンタノンへの転換）を経て、続いて末端のメチル基の酸化を経て、最終的には対応するケトカルボン酸を産出する。アルデヒドと異なり、ジスルフィラム（ＡＬＤＨの抑制剤）は、ケトンの代謝を阻害するべきでない。ケト酸は中間代謝産物（たとえば、α‐ケト酸）であり、酸化的脱炭酸反応を経てＣＯ２及び単純な脂肪族カルボン酸を産出する。酸は、脂肪酸経路及びクエン酸サイクルで完全に代謝されてもよい。
【００７７】
２°アルコール（２°アルコールを生成する２°エステルであってもよい。）は明確な服用モニタリングのための良好なタガントであると考えられ、この点で単純な１°アルコールより優れているように思われる。呼出された呼気においてそれらの対応するケトン（ＥＤＩＭ）の存在（及び存続）は、タガントとして２°アルコール（あるいは２°アルコールに基づいたエステル、炭酸塩エステル、ケタールなど）を含んでいる薬剤の服用の決定的な証拠を表わす。一般に立体障害が多いので、２°アルコールは１°アルコールに対してＡＤＨのための良い基質でない。同様に、アルコールから誘導されたケトンを分解する酵素の経路は、アルコールから誘導されたアルデヒドについてのものより非効率的であるように思われる。１）胃壁には高濃度のＡＤＨがありアルコール（たとえば、エタノール）が著しく胃によって吸収されることは公知であり、また、２）アルコールはＧＩ路からの吸収の後に肝臓におけるＡＤＨによって大規模な初回通過代謝を経る、という事実を考慮すると、２‐ブタノンのレベルが呼気に非常に素早く現われ、そしてその濃度が著しく２‐ブタノールのものを超過するということは驚くべきことでない（ケトン：アルコール比：２‐ブタノン／２‐ブタノール＞＞１）。
【００７８】
さらに、他の２°アルコールは、明確な服用モニタリングに利用可能なタガントの数を増加させるであろう。（１°アルコールに相対して）２°アルコールが、身体にあり続け、肺によって著しく排泄されるケトンを生成するであろうという我々の仮説と一致して、糖尿病患者は、糖尿病性ケトアシドーシス（ＤＫＡ）の病態生理学的条件にある際に容易にケトンを排泄する。したがって、他のソース（たとえば口頭で摂取された２°アルコール）から生成されたケトンが肺からも排泄されるであろうということは驚くべきことでない。ｍＧＣ‐ＭＯＳの使用により、我々は既にこれらの内因性のＤＫＡ関連のケトンが、２‐ブタノン及び２‐ペンタノン（データは不図示）を含む、２°エステルあるいはアルコールから生成されるケトンから容易に識別されることを示した。
【００７９】
下記は、明確なＭＡＭＳのためにエステル、１°アルコール及び２°アルコールを使用することのいくつかの主要な利点及び不利な点の要約である：
【００８０】
Ａ．エステル
有利な点
・ＧＲＡＳ食品添加物非常に豊富
・エステラーゼは、ヒトの中に広くあり容易に飽和可能でない酵素系によって、対応するアルコール及びカルボン酸を生成
・多くが液体と固体の形で存在
・アルコールに比して固体を選択するための選択肢が多い
・好ましい味が非常に豊富
・２‐ペンチル・ブチレートのような２°アルコールに基づいたエステルは、１次的にはカルボキシルエステラーゼにより２‐ペンタノールと酪酸に分解される
【００８１】
不利な点
・一定の質量のＥＤＩＭ（たとえば、２‐ブタノン）を生成するためにＡＰＩにインターフェースされるために必要とされるタガントの質量が大
・安定性の見地からいくつかのエステルは最適でない
・ＧＲＡＳ化合物としての１°アルコールに基づいたエステルは、食物データベースにおいて２°アルコールに基づいたエステルよりはるかに一般的である；これらのアルコールは２°アルコールに由来するケトンに比べて理想的なＥＤＩＭではないアルデヒドを生成する
【００８２】
Ｂ．１°アルコール
有利な点
・２°アルコールに比してＧＲＡＳ食物１°アルコールの種類が豊富
・ＡＤＨを介する大きな１°アルコールは、アルデヒドを、特に枝分かれしたものを生成する。これは、単純な１°アルコールよりも優れたＥＤＩＭであるが（たとえば、低ＫＨ値；内因性の化合物とは異なる。）、蒸気圧が低い
【００８３】
不利な点
・ＡＤＨは１°アルコールから一般にケトンほど良いＥＤＩＭでないアルデヒドを、特により単純な１°アルコールと共に形成
・多くが古典的なアルコールの味がする；避けるにはＣＭＣアーキテクチャ・アプローチあるいは「仮装」の味の追加が必要かもしれない
・ジスルフィラム（アルデヒドデヒドロゲナーゼの作用を阻むアルコール中毒を治療するために使用される薬物）は、対応するアルデヒドの分解に干渉し、副作用を生じさせるかもしれない；この効果は、明確なＭＡＭＳに求められるアルコール（あるいはその対応するエステル）の量は少ないので、臨床的に無関係であると予想される
・（ＡＤＨとの相互作用を介する）エタノール消費は、１°アルコール・タガントのこれに対応するアルデヒドへの転換を理論上低減することができる；これは多くの非エタノール・アルコール（メタノールを除く）にとって臨床的に重要な意義を有すると証明されていない
【００８４】
注記：さらに、１°アルコールのうち、薬学的エージェントのための多くの非常に重要なＣＹＰ−４５０代謝反応は、脱アルキル反応によって様々なアルデヒドを生成する。たとえば、脱メチル反応を介するホルムアルデヒド、脱エチル反応を介するアセトアルデヒド、脱プロピル反応を介するプロピオンアルデヒド、及び脱ブチル反応を介するブチルアルデヒドが含まれる。
【００８５】
Ｃ．２°アルコール
有利な点
・ＡＤＨはケトンを生成する。これは、一般にＥＤＩＭとしてアルデヒドのものよりも好ましい物理化学的特性及び代謝特性を有する
・ジスルフィラム（アルデヒドデヒドロゲナーゼの抑制剤）は、２°アルコールから形成されたケトンの分解に干渉しない（たとえば、２‐ブタノールに由来するメチルエチルケトンは、ＣＹＰ‐２Ｅ１及び２Ｂによって３‐ヒドロキシ‐２‐ブタノンに変換される）
【００８６】
不利な点
・多くが古典的なアルコール（エタノール）の味がする；避けるにはＣＭＣアーキテクチャ・アプローチあるいは「仮装」の味の追加が必要かもしれない
・ＧＲＡＳ食物データベースにリストされる２°アルコールは１°アルコールに比して殆ど無し
・ＧＲＡＳ食物データベースにリストされる２°アルコールベースのエステルは殆ど無し（たとえば、これらは、２°アルコールを、その後ケトンを生成する。）
【００８７】
（ＣＹＰ４５０システムと異なり）エステラーゼは高容量酵素系であるので、ＭＡＭＳのためにそれらを利用するのは望ましい。エステル・タガントが使用され必要な場合、その存在が、治療薬と共に投与されたときに、薬物・薬物相互作用（ＤＤＩ）を生じさせないであろうし、ＭＡＭＳにおけるその機能にＤＤＩによる逆影響を与えなさそうだからである。
【００８８】
薬剤の大部分は、ＣＹＰ４５０により（図４はいくつかの重要なＰ４５０反応をリストする。）、特にＣＹＰ‐３Ａ４及びＣＹＰ‐２Ｄ６により代謝される。同様に、ヒトにおける様々なエステラーゼ機能の余剰は（薬物は異なるエステラーゼにより代謝することができる）、ＣＹＰベースのタガント基質を使用して、不利にＭＡＭＳシステムに影響を与えることができる酵素機能における遺伝的改変（たとえば、ＣＹＰ‐２Ｄ６、ＣＹＰ‐２Ｃ９及び／又はＣＹＰ‐２Ｃ１９による遺伝的多形）の影響を回避するのに望ましい。他方では、ＣＹＰ４５０系により代謝されるＮＩＣＥタイプの薬物の場合には、活性治療薬がその服用だけでなくその代謝も「自己報告」するとき、その薬物が「スマート」であるためには、ＥＤＩＭがＣＹＰ４５０酵素系に由来すべきであることは、当該状況において、もちろん望ましいことであり、必要なことである。
【００８９】
同位体標識されたＥＤＩＭの呼気動態（存在、出現速度、濃度、存在時間等）は、次の要因に相関する：１）ＥＤＩＭとして使用されるか又はＥＤＩＭを（酵素の作用を介して）生成するクラス１、２あるいは３の薬物のドース、２）血液の中への酵素活性を介してのＥＤＩＭの放出の割合、３）非呼気性で内因性の代謝ルート経由のＥＤＩＭの除去の割合（たとえば、エステラーゼやＣＹＰ４５０のような酵素により生成されたアルコール、アルデヒド及びカルボン酸のＴＣＡ回路によるＣＯ２とＨ２Ｏへの変換；図２を参照）、及び４）内因性のＥＤＩＭ特性（たとえば、蒸気圧のような物理化学的性質及び代謝の半減期、クリアランス、分布容積、ｐＫａのような薬物動態学の特徴）。
【００９０】
ＥＤＩＭの多くは、それらはＭＡＭＳにとって適切な生理化学的性質（たとえば、揮発性、呼気中出現持続時間等）を有するものであるが、内因性代謝及び／又は治療食の一部としてヒトの血液及び呼気の中に既に存在している。これは、アルコール、脂肪酸、アルデヒド、ケトンを含め（これらに限定されない。）、様々な化学的に多様な物質に当てはまる。たとえば、ヒトにおいて、エタノール、メタノール及びホルムアルデヒドの内因性の血液及び呼気の濃度は、次のように示される：
【００９１】
エタノール−血漿：４０００‐３３０００ｎＭ（Ｊｏｎｅｓ‐ＡＷ，Ｊ Ａｎａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ，９：２４６，１９８５）対呼気：２．２〜６．５ｎＭ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ‐Ｍ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ‐Ｊ，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，１６３：１６５‐１６９，１９８７）。
【００９２】
メタノール−：血漿：１２５００‐２５０００ｎＭ（Ｊｏｎｅｓ‐ＡＷ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘ ６６：６２−６５，１９９０）対呼気：４．６‐９．２ｎＭ（Ｊｏｎｅｓ‐ＡＷ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘ ６６：６２−６５，１９９０）
【００９３】
ホルムアルデヒド−血漿：１３０００‐２００００ｎＭ（Ｓｚａｒｖａｓ‐Ｔ，Ｊ Ｒａｄｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｃｈｅｍ，１０６：３５７‐３６７，１９８６）対呼気：１２−２４ｎＭ（Ｅｂｅｌｅｒ‐ＳＥ，Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ｂ Ｂｉｏｍｅｄ Ｓｃｉ Ａｐｐｌ，７０２：２１１‐２１５，１９９７）
【００９４】
メタノールは、胃腸管のミクロフローラから、また、食事摂取から形成されると考えられている。メタノールは、メタノールの酸化を完全に又はほぼ完全に阻止するエタノールの効果により、ＭＡＭＳに適していないかもしれない。エタノールはアルコール脱水素酵素の好ましい基質であり、エタノール吸収後の血液におけるその存在は身体におけるメタノールの半減期を著しく長くするだろう。たとえば、メタノールは、アルコールが無い状態では血液中での半減期は１．８−３．０時間であるが、対し、アルコールがある状態では８‐２４時間以上であり（Ｈａｆｆｎｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ Ｊ Ｌｅｇａｌ Ｍｅｄ，１０５：１１１‐１１４，１９９２）、それをＥＤＩＭとすることを潜在的に不適当にしている。ＥＤＩＭの半減期はその存在が後の投薬に干渉しないように十分に短くなければならず、これは１日当たり２度以上与えられる薬物に関して明らかに重大な問題となる。内因性代謝に起因する多くの他の揮発物も、人間の呼気で見つけることができる。たとえば、ある研究（Ｄｉｓｋｉｎ‐ＡＭ ｅｔ ａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｍｅａｓ ２４：１０７‐１１９，２００３）において、リストされた化合物についての平均の濃度は、１０億分率（ｐｐｂ）で次のとおりだった：アンモニア、４２２‐２３８９；アセトン、２９３‐８７０；イソプレン、５５‐１２１；エタノール、２７‐１５３；アセトアルデヒド、２‐５。上記の分子が通常の同位体だけを含んでいてＥＤＩＭとして提案された場合、それらとバックグラウンドレベル（貧弱なＳＮ比）を区別することは多くの場合において困難であろうから、それらはＭＡＭＳ適用にとって理想的ではないであろう。対照的に、我々が非通常の同位体標識されたＥＤＩＭを使用したならば、これらの物質は、赤外分光法（図１１−図２７を参照）や質量分光法を含む（これらに限定されない。）様々な技術に基づいて内因性の化合物から容易に識別することができる。
【００９５】
適当な赤外分光計の例には、米国特許第５，０６３，２７５号公報に開示されたものが含まれ（これに限定されない。）、参照によりここに組み込まれる。たとえば、このコンセプトを説明するに、重水素化された（あるいは炭素標識された）ホルムアルデヒドが内因性の（バックグラウンドの）ホルムアルデヒドから容易に識別することができ、また、十分に標識されたホルムアルデヒドが、親化合物のＣＹＰ介在による酸化によって遊離されて、細胞の代謝機構（ホルムアルデヒドのギ酸及びＣＯ２への変換（図６））を回避することができ、血液に流れ込むことができる場合、これは、全てではないにしても、図７にリストされたＦＤＡにより認可された薬物の多くの服薬遵守及び代謝までもをモニタリングすることを可能にするであろう。他方、これが真実でないと判明し、ＣＹＰ系が容易に飽和可能で、ＤＤＩと遺伝的異常によりＡＤＲ（また病的状態及び死）を頻繁に生じさせるという事実が与えられた場合には、本発明は、生成されたＥＤＩＭへの、非ＣＹＰ４５０（好ましい実施形態）経路により分解される新規化学成分の他、ＣＹＰ４５０経路により分解される新規化学物質を生成するべき誘因を製薬会社に提供するであろう。これは、分子が「スマート」であることを可能にする（つまり、それは、服用及び代謝を自己報告するであろう。）。
【００９６】
Ｋａｔｚｍａｎの技術（米国特許５９６２３３５）は、ある薬物が被験者により適切に代謝されるかを、その特定の薬物（提案された個別療法）を摂取する前に同位体呼気テストを用いて予測する方法を教示するが、ここに記載される本発明は多くの重要な点において相違する。第１に、Ｋａｔｚｍａｎは、薬物投薬の回数及び薬剤の投薬量を含め、服薬遵守を評価するために同位体標識を使用する方法を教示しない。第２に、我々は、「スマート薬物」と名付けられた新規のクラスの治療薬又はＮＩＣＥタイプ・エージェントを発明することを提案する。これは、服薬遵守を連続的にモニタリングするだけでなく、連続的な方法でそれら自身を代謝する能力もモニターする。したがって、好ましい実施形態において、我々は、Ｋａｔｚｍａｎにより採用されたアプローチである薬剤摂取前の代謝能力の単なる事前評価でなく、連続監視を提案するものである。ＤＤＩや生理的異常のようなほとんどのＡＤＲは、特に患者の一生に及んで服用される薬物については、薬物治療中に生じるであろう。第３に、代謝性反応能を評価するために使用されている活性治療薬の実際の物理的材料は、患者の医学的病気を治療するために実際に使用されている。言いかえれば、我々の発明は、活性治療薬が疾病を治療するために実際に使用されている場合、それ自身の代謝を同時にモニタリングするためにそれ自体を好ましくは使用するであろう。これは、代謝性能力を評価するために外生的に与えられた試験薬物プローブ（ここでの薬物は医学的病気を治療するためには使用されていない。）を使用するＫａｔｚｍａｎアプローチと対照的である。親であるＦＤＡ承認薬物のフラグメントであるＮＩＣＥタイプ・エージェントの本体の服薬遵守及び代謝を評価するために使用することができ、他方でそれが疾病を同時に治療するということは、完全に新規である。第４に、Ｋａｔｚｍａｎは、標識されたＣＯ２やＮＨ３のような最も遠位の代謝産物を使用することを提案するが、本発明の好ましい実施形態であるアルコール、酸、アルデヒド及び／又はケトンを含む（これらに限定されない。）より近位のものの使用について明示的に言及しない。第５に、Ｋａｔｚｍａｎは、重水素の使用に明示的に言及しない。それはＥＤＩＭのための同位体標識として好ましい実施形態である。要約すると、本発明と異なり、選択的な同位体（好ましくは非放射性、表２）の標識化に基づいて、活性薬のＰＫ／ＡＤＭＥあるいは薬効を変更しない新規のクラスの「スマート」な治療薬エージェントを作ることはＫａｔｚｍａｎの意図でなかった。これは、疾病を治療するために慢性的に（あるいは急性的に）与えられ、他方で同時に連続的に服用と代謝をモニターする。
【００９７】
クラス１、２及び３薬物から同位体標識されたＥＤＩＭをどのように酵素を介して生成することができるかの説明例
上に概説されるように、多くの方略を様々な融通性のある服薬遵守システム（ＭＡＭＳ）を創造するために使用することができる。それらのうちのいくらかは、疾病を治療しつつ同時に服用と代謝をモニターするので、治療上の分子が「スマート」であることを可能にする化学的性質を含むことができる。このセクションにおいて、同位体標識されたＥＤＩＭを生成することができる３つの酵素系、すなわちエステラーゼ、ＣＹＰ４５０、及びデアミナーゼを記載する。各酵素は、ＭＡＭＳにクラス１、２、３薬物をどのように使用することができるかに係る選択された説明例により、以下のとおりである。注記：ほとんどの場合、親分子はＥＤＩＭのための好ましい実施形態であるより小さなより揮発性あるフラグメントに分割されるが、ＥＤＩＭとしてより大きな代謝性フラグメントを使用することを排除しない。
【００９８】
エステラーゼ
エステル（ＥＣ３．１．１）は、分子状酸素を必要とせずにエステラーゼによりカルボン酸とアルコールに加水分解される（図１）。エステル結合を分割するヒドロラーゼであるエステラーゼは、ヒトの薬物として使用される多くの化合物を加水分解する。含まれる酵素は、大別すると、コリンエステラーゼ（アセチルコリンエステラーゼを含む。）、カルボキシルエステラーゼ及びアリルエステラーゼと分類される。しかし、アセチルコリンエステラーゼは格別、それらの生体機能は知られていない。神経伝達に含まれる神経終末の中にあるアセチルコリンエステラーゼは、抗コリンエステラーゼ薬（たとえば、ネオスチグミン）、及び有機燐の化合物（主として殺虫剤及び化学兵器）により阻害される。コリンエステラーゼは主として血漿における薬物の加水分解に関係し、アリルエステラーゼは血漿と赤血球におけるもの、また、カルボキシルエステラーゼは肝臓、腸及び他の組織におけるものに関係する。表２にリストされた様々な同位体標識を（好適な実施形態は重水素である。）、適切な場合には、エステルの様々な原子のサイトへ組み込むことにより、効果的なＭＡＭＳの必要条件を満たす、１又は２以上の同位体標識を含む（エステル、酸及び／又はアルコール、並びにそれらの対応するケトン／アルデヒドから発生する）様々なＥＤＩＭを生成することができる。
【００９９】
下記は、ＭＡＭＳのために、異なるクラス１、２、３の分子をどのように同位体標識することができるかに係る９つの実施例である（図２９‐図３７）。
【０１００】
エステル実施例１：アスパルテーム−図２９。アスパルテームはＦＤＡによりＧＲＡＳとされている食品添加物、すなわち人工甘味料である。それは、人間において砂糖に似た味を呈する。それは、ヒトの腸エステラーゼ及び腸ペプチダーゼによりヒトにおいて素早く代謝される。その代謝産物は、Ｌ‐アスパラギン酸＋Ｌ‐フェニルアラニン＋メタノールから成る。主題発明、ＮＩＣＥ実施形態−親分子構造上の同位体ラベルの化学基サイト、によれば：好ましいサイトは、アスパルテーム上の（円で示されている）メチル基であるが、親分子上の他の位置を含んでいてもよい。本発明の他の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−好ましいサイト上の同位体標識のタイプ：好ましいサイト上の同位体ラベルの挿入には、次のものが含まれるがこれらに限定されない。ａ）好適なサイト上の特定の同位体タイプの単一のラベル（たとえば、１つの重水素ラベル＝ＣＤＨ２）、ｂ）好適なサイト上の特定の同位体の多重標識（たとえば、２以上の重水素＝ＣＤ２ＨあるいはＣＤ３）、又はｃ）好適なサイトの１又は２以上の位置上の異なるタイプ及び異なる数の同位体の組合せ（たとえば、重水素、炭素、及び／又は酸素＝１３ＣＤＨ２、１３ＣＨＤ２又は１３ＣＤ３）。本発明のさらに別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−検出のために好適な標識された物質：呼気における同位体（たとえば、重水素）標識されたメタノール；より好適でない実施形態はメタノールの標識された代謝産物であろう（ホルムアルデヒド、ギ酸及び／又はＣＯ２−メタノールの代謝の詳細については図６を参照）。親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。
【０１０１】
エステル実施例２：アセチルサリチル酸−図３０。アセチルサリチル酸は、処方箋不要薬である（ＯＴＣ薬：ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｃｏｕｎｔｅｒ薬）。それは非ステロイド性の抗炎症性の薬物（ＮＳＡＩＤ：ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ）であり、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ：ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ）の活性部位でセリン残基のアセチル化によって不可逆的にＣＯＸを阻害し、これはプロスタグランジンとトロンボキサンの生産を抑える。それは、ヒトの中のアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）エステラーゼにより代謝される。その代謝産物は２つの酸（サリチル酸と酢酸）から成る。一実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−親分子構造上の同位体ラベルの化学基サイト：好適なサイトはＡＳＡ上のメチル基であるが（赤い円により示されている）、親分子上の他の位置を含んでいてもよい。別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−好適なサイト上の同位体標識のタイプ：ＮＩＣＥ実施形態−好適なサイト上の同位体標識のタイプ：好適なサイト上の同位体ラベルの挿入には次のものが含まれるが、これらに限定されない。ａ）好適なサイト上の特定の同位体タイプの単一のラベル（たとえば、１つの重水素ラベル＝ＣＤＨ２）、ｂ）好適なサイト上の所与の同位体の多重標識（たとえば、２以上の重水素＝ＣＤ２ＨあるいはＣＤ３）、又はｃ）好適なサイトの１又は２以上の位置上の異なるタイプ及び異なる数の同位体の組合せ（たとえば、重水素、炭素、及び／又は酸素＝１３ＣＤＨ２、１３ＣＨＤ２又は１３ＣＤ３）。本発明のさらに別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−検出のために好適な標識された物質：呼気における同位体（たとえば、重水素）標識された酢酸；より好適でない実施形態は酢酸の標識された代謝産物であるＣＯ２であろう（酢酸の代謝の詳細については図６を参照）。親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。
【０１０２】
エステル実施例３：パラベン−図３１。パラベンはｐ‐ヒドロキシ安息香酸の略語である。パラベンは、ベンゼン環のパラ位で相違する、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステルのファミリーである。４つの広く販売されているｐ−ヒドロキシ安息香酸酸（ＰＯＨＢＡ：ｐａｒａ‐ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）エステルがある：メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベンである。食品添加物／保存剤として使用される；ＦＤＡによりＧＲＡＳとされている；欧州は、メチルパラベン及びエチルパラベンについて、ＡＤＩ（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｄａｉｌｙ ｉｎｔａｋｅ、一日許容摂取量）として１日当たり１０ｍｇ／ｋｇまで、を使用する。それは細菌増殖を阻害する；食品添加物。それは、ヒトにおいて、カルボキシルエステラーゼ及び組織エステラーゼにより素早く代謝される。その代謝産物は、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸（ＰＯＨＢＡ：ｐａｒａ−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）＋対応アルコールから成る（詳細に関しては以下を参照）。一実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態 − 親分子構造上の同位体ラベルの化学基サイト：好適なサイトはアスパルテーム上のメチル基であるが（赤い円により示されたている）、親分子上の他の位置を含んでいてもよい。別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−好適なサイト上の同位体標識のタイプ：好適なサイト上の同位体ラベルの挿入には次のものが含まれるが、これらに限定されない。ａ） 好適なサイト上の所与の同位体タイプの単一のラベル（たとえば、１つの重水素ラベル＝ＣＤＨ２）、ｂ）好適なサイト上の特定の同位体の多重標識（たとえば、２以上の重水素＝ＣＤ２ＨあるいはＣＤ３）、又はｃ）好適なサイトの１又は２以上の位置上の異なるタイプ及び異なる数の同位体の組合せ（たとえば、重水素、炭素、及び／又は酸素＝１３ＣＤＨ２、１３ＣＨＤ２又は１３ＣＤ３）さらに別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−検出用に好適な標識が付された物質：呼気において同位体（たとえば、重水素）標識されたアルコール；それほど望ましくない実施形態は、異なるパラベンから生成されたアルコールと酸の遠位の代謝産物が標識されている（詳細に関しては図６を参照）。親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。
【０１０３】
エステル実施例４：クロフィブレート−図３２。クロフィブレートは処方箋薬剤である。それはペルオキシソーム増殖を引き起こすと知られている脂質低下薬である；ペルオキシソーム増殖因子として知られている大規模なクラスの多様な外生及び内因性の化学物質のメンバー；ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ（ＰＰＡＲ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）−α）の活性化の有効性の重要な側面。それはヒトのエステラーゼにより代謝される。その代謝産物は、クロフィブレートのカルボン酸誘導体＋エタノールから成る。一実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−親分子構造上の同位体ラベルの化学基サイト：好適なサイトは、クロフィブレート上のエチル基、特にメチル基上であるが（赤い円により示されている）、親分子上の他の位置を含んでいてもよい。別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−好適なサイト上の同位体標識のタイプ：好適なサイト上の同位体ラベルの挿入には次のものが含まれるが、これらに限定されない。ａ）好適なサイト上の特定の同位体タイプの単一のラベル（たとえば、１つの重水素ラベル＝ＣＨ２ＣＨ２Ｄ）、ｂ）好適なサイト上の特定の同位体の多重標識（たとえば、２以上の重水素＝ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２Ｄ３、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３）、又はｃ）好適なサイトの１又は２以上の位置上の異なるタイプ及び異なる数の同位体の組合せ（たとえば、重水素、炭素、及び／又は酸素。さらに別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−検出用の好適な標識された物質：呼気において同位体（たとえば、重水素ベースの）標識されたエタノール；より好適でない実施形態はエタノールの標識された代謝産物であろう。（アセトアルデヒド、酢酸及び／又はＣＯ２‐エタノールの代謝の詳細については図６を参照）。親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。
【０１０４】
エステル実施例５：エスモロール−図３３。エスモロールは、規制された／処方箋薬である。それは、ベータ１レセプタ選択的な、エステルベースの超短時間作用型のベータ遮断薬である。殆どのエステル含有薬物とは対照的に、エスモロールの加水分解は、アリルエステラーゼと呼ばれる赤血球（ＲＢＣ：ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ）のサイトゾルにおけるエステラーゼにより媒介される。その代謝産物は、エスモロールのカルボン酸誘導体＋メタノールから成る。１つの実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−親分子構造上の同位体ラベルの化学基サイト：好ましいサイトはエスモロールの上のメチル基であるが（赤い円により示されている）、親分子上の他の位置を含んでいてもよい。別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−好適なサイト上の同位体標識のタイプ：ＮＩＣＥ実施形態−好適なサイト上の同位体標識のタイプ：好適なサイト上の同位体ラベルの挿入には次のものが含まれるが、これらに限定されない。ａ）好適なサイト上の所与の同位体タイプの単一のラベル（たとえば、１つの重水素ラベル＝ＣＤＨ２）、ｂ）好適なサイト上の所与の同位体の多重標識（たとえば、２以上の重水素＝ＣＤ２Ｈ又はＣＤ３）、又はｃ）好適なサイトの１又は２以上の位置上の異なるタイプ及び異なる数の同位体の組合せ（たとえば、重水素、炭素、及び／又は酸素＝１３ＣＤＨ２、１３ＣＨＤ２、又は１３ＣＤ３）。さらに別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−検出用の好適な標識された物質：呼気において同位体（たとえば、重水素ベースの）標識されたメタノール；より好適でない実施形態はメタノールの標識された代謝産物であろう（ホルムアルデヒド、ギ酸及び／又はＣＯ２‐メタノールの代謝の詳細については図６を参照されたい。）。親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。
【０１０５】
エステル実施例６：プロカイン−図３４。プロカインは処方箋薬である。それは神経伝導遮断用の局所麻酔薬である；すなわち、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルを遮断する。それはヒト偽コリンエステラーゼ（ブチリルコリンエステラーゼ）によりヒトにおいて代謝される。その代謝産物は、プロカイン（パラアミノ安息香酸）のカルボン酸誘導体＋２‐（ジエチルアミノ）‐エタノールから成る。一実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−親分子構造上の同位体ラベルの化学基サイト：好適なサイトは、プロカイン上の一方の又は双方のエチル基であり、メチルに優先的に位置するが（赤い円により示されたエチル基）、親分子上の他の位置を含んでいるかもしれない。別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−好ましいサイト上の同位体標識のタイプ：好適なサイト上の同位体ラベルの挿入には次のものが含まれるが、これらに限定されない。ａ）好適なサイト上の特定の同位体タイプの単一のラベル（たとえば、１つの重水素ラベル＝ＣＨ２ＣＨ２Ｄ）、ｂ）好適なサイトとしての１又は２以上のエチル基上の所与の同位体の多重標識（たとえば、２以上の重水素＝ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２Ｄ３、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３）、又はｃ）好適なサイトの１又は２以上の位置上の異なるタイプ及び異なる数の同位体の組合せ（たとえば、重水素、炭素、窒素及び／又は酸素。さらに別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−検出用の好適な標識された物質：呼気において同位体（たとえば、重水素ベースの）標識された２‐（ジエチルアミノ）‐エタノール。親に由来するより大きな代謝性フラグメント（たとえば、ＰＡＢＡ）の同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。
【０１０６】
エステル実施例７：新規化学物質−３つのエステル結合を包含する環状分子−図３５。図３５は、ＥＤＩＭとして、３つの異なるアルコール（エタノール、ｎ‐プロパノール及びターシャリ・ブタノール）を生成することができるエステルベースの環式のＮＣＥを図示する。ＮＣＥの上の３つのエステル結合の各々は加水分解され、カルボン酸及び３つの異なるアルコールを放出するであろう。これらのタイプのＮＣＥの生成することには少なくとも３つの主たる利点がＭＡＭＳ適用に関して存在する：１）それは、良好な識別を提供することができる酵素（単一のタイプあるいは２以上のタイプのいずれか）によってカスタム・デザインのパターンのＥＤＩＭがリリースされることを可能にする（たとえば、呼気におけるＥＤＩＭの組合せは高度に識別力があり、ＭＡＭＳ機能上で食事あるいは疾病の効果を除去するために使用することができる）、２）これらのタイプの分子の異なる組合せ上の置換（たとえば、１又は２以上のエステル基を含む単一のＮＣＥ対各々が１又は２以上の識別力あるエステル基を含む異なるＮＣＥの組合せ）は、特定の薬物（たとえば、ワルファリン）及び／又は多数のタイプの異なる薬剤の異なる剤形を同位体で及び／又は非同位体でラベルするために使用することができ、そして３）ＮＣＥへ識別力のあるＥＤＩＭを組み合わせることにより、これらのパターンのＥＤＩＭをリリースするのに求められる薬物の質量（好適な実施形態は固体形態である。）を最小限にすることができる。ＭＡＭＳのためのピル・マトリックスにおける質量限界が存在するであろうから、後者は重要である。たとえば、上に示されたＮＣＥ（ＭＷ＝３３６．４）について、その質量のおよそ５４％は、３つの異なるアルコールの質量を放つであろう。これを、エステラーゼ、エチルパラベンによりエタノールを生成する別の作用薬と対比すると（その質量のたった２８％だけが１つのアルコール、エタノールの質量を放つ）；それは、ＥＤＩＭを生成するための質量効率がはるかに低い。さらに、より大きなサイズのこれらのより質量効率的な分子は、ＭＡＭＳピルシステムへの組込みを簡潔にする固体の物理状態を恐らくは有するであろう。もちろん、呼気における最大ＥＤＩＭ濃度は、ＮＣＥの質量、酵素によるＥＤＩＭの生成の固有のレート、及び身体におけるＥＤＩＭの生理化学的な特性に主として依存するであろう。表２に示された同位体ラベル、限定するものでないが好ましくは重水素は、ＮＣＥの様々な原子をラベルするために使用することができる。今度はこれが、この実施例におけるＥＤＩＭとして役立つ、広範囲の同位体で（アプローチは図２９‐図３４に記載）及び／又は非同位体でラベルされたアルコールを生成するであろう。親に由来するより大きな代謝性フラグメント（たとえば、この実施形態におけるカルボン酸）の同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。注記：環構造とカルボニル結合の間の炭素結合の数は、分子の分子特性を最適化するために変えることができる。
【０１０７】
エステル実施例８：新規化学物質−３つのエステル結合を包含する非環状分子−図３６。図３６は、ＥＤＩＭとして、３つの異なるアルコール（エタノール、ｎ‐プロパノール及びターシャリ・ブタノール）を生成することができる、エステルベースの非環状ＮＣＥを図示する。ＮＣＥ上の３つのエステル結合の各々は加水分解され、カルボン酸及び３つの異なるアルコールをリリースするであろう。これらのタイプのＮＣＥを生成することには、少なくとも３つの主たる利点がＭＡＭＳ適用にとって存在する：１）それは、良好な識別を提供することができる酵素（単一のタイプあるいは２以上のタイプのいずれか）によってカスタム・デザインのパターンのＥＤＩＭがリリースされることを可能にする（たとえば、呼気におけるＥＤＩＭの組合せは高度に識別力があり、ＭＡＭＳ機能上で食事あるいは疾病の効果を除去するために使用することができる）、２）これらのタイプの分子の異なる組み合わせ置換（たとえば、１又は２以上のエステル基を含む単一のＮＣＥ対各々が１又は２以上の識別力あるエステル基を含む異なるＮＣＥの組合せ）は、所与の薬物（たとえば、ワルファリン）及び／又は多数のタイプの異なる薬剤の異なる剤形を同位体で及び／又は非同位体でラベルするために使用することができ、そして３）ＮＣＥへ識別力のあるＥＤＩＭを組み合わせることにより、これらのパターンのＥＤＩＭをリリースするのに求められる薬物の質量（好適な実施形態は固体形態である。）を最小限にすることができる。ＭＡＭＳのためのピル・マトリックスにおける質量限界が存在するであろうから、後者は重要である。たとえば、上に示されたＮＣＥ（ＭＷ＝３４４．４）について、その質量のおよそ５２％は、３つの異なるアルコールの質量を放つであろう。これを、エステラーゼ、エチルパラベンによりエタノールを生成する別の作用薬と対比すると（その質量のたった２８％だけが１つのアルコール、エタノールの質量を放つ）；それは、ＥＤＩＭを生成するための質量効率がはるかに低い。さらに、より大きなサイズのこれらのより質量効率的な分子は、ＭＡＭＳピルシステムへの組込みを簡潔にする固体の物理状態を恐らくは有するであろう。もちろん、呼気における最大ＥＤＩＭ濃度は、ＮＣＥの質量、酵素によるＥＤＩＭの生成の固有のレート、及び身体におけるＥＤＩＭの生理化学的な特性に主として依存するであろう。表２に示された同位体ラベル、限定するものでないが好ましくは重水素を、ＮＣＥの様々な原子をラベルするために使用することができる。今度はこれが、この実施例におけるＥＤＩＭとして役立つ、広範囲の同位体で（アプローチは図２９‐図３４に記載）及び／又は非同位体でラベルされたアルコールを生成するであろう。親に由来するより大きな代謝性フラグメント（たとえば、この実施形態におけるカルボン酸）の同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。注記：（星印により示された）中央の炭素とカルボニル結合の間の炭素結合の数は、分子の分子特性を最適化するために変えることができる。
【０１０８】
エステル実施例９：新規化学物質−４つのエステル結合を含む非環状分子−図３７。図３７は、ＥＤＩＭとして、４つの異なるアルコール（エタノール、ｎ‐プロパノール、ターシャリ・ブタノール、ｎ‐ペンタノール）を生成することができる、エステルベースの非循環ＮＣＥを図示する。ＮＣＥ上の４つのエステル結合の各々は加水分解され、カルボン酸及び４つの異なるアルコールをリリースするだろう。これらのタイプのＮＣＥの作成については、少なくとも３つの主だった利点がＭＡＭＳ適用にとって存在する：１）それは、良好な識別を提供することができる酵素（単一のタイプあるいは２以上のタイプのいずれか）によってカスタム・デザインのパターンのＥＤＩＭがリリースされることを可能にする（たとえば、呼気におけるＥＤＩＭの組合せは高度に識別力があり、ＭＡＭＳ機能上で食事あるいは疾病の効果を除去するために使用することができる）、２）これらのタイプの分子の異なる組み合わせ置換（たとえば、１又は２以上のエステル基を含む単一のＮＣＥ対各々が１又は２以上の識別力あるエステル基を含む異なるＮＣＥの組合せ）は、所与の薬物（たとえば、ワルファリン）及び／又は多数のタイプの異なる薬剤の異なる剤形を同位体で及び／又は非同位体でラベルするために使用することができ、そして３）ＮＣＥへ識別力のあるＥＤＩＭを組み合わせることにより、これらのパターンのＥＤＩＭをリリースするのに求められる薬物の質量（好適な実施形態は固体形態である。）を最小限にすることができる。ＭＡＭＳのためのピル・マトリックスにおける質量限界が存在するであろうから、後者は重要である。たとえば、上に示されたＮＣＥ（ＭＷ＝５００．６７）について、その質量のおよそ５２％は４つの異なるアルコールの質量を放つであろう。これを、エステラーゼ、エチルパラベンによりエタノールを生成する別の作用薬と対比すると（その質量のたった２８％だけが１つのアルコール、エタノールの質量を放つ）；それは、ＥＤＩＭを生成するための質量効率がはるかに低い。さらに、より大きなサイズのこれらのより質量効率的な分子は、ＭＡＭＳピルシステムへの組込みを簡潔にする固体の物理状態を恐らくは有するであろう。もちろん、呼気における最大ＥＤＩＭ濃度は、ＮＣＥの質量、酵素によるＥＤＩＭの生成の固有のレート、及び身体におけるＥＤＩＭの生理化学的な特性に主として依存するであろう。表２に示された同位体ラベル、限定するものでないが好ましくは重水素を、ＮＣＥの様々な原子をラベルするために使用することができる。今度はこれが、この実施例におけるＥＤＩＭとして役立つ、広範囲の同位体で（アプローチは図２９‐図３４に記載）及び／又は非同位体でラベルされたアルコールを生成するであろう。親に由来するより大きな代謝性フラグメント（たとえば、この実施形態におけるカルボン酸）の同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。注記：（星印により示された）中央の炭素とカルボニル結合の間の炭素結合の数は、分子の分子特性を最適化するために変えることができる。
【０１０９】
ＣＹＰ４５０酵素
多くの酵素系はヒトにおいて薬物を生体内変化させるが、最も重要で最も関与範囲が広いものはシトクロムＰ４５０混合機能酸化酵素（ＭＦＯ：ｍｉｘｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｘｉｄａｓｅ）系、特に脂肪親和性の薬物動態についてである。それは、その起源を３５億年以上前に有する驚くべき系である。ＣＹＰ系はヘムを含有し、分子状酸素を必要とし、１６０超のメンバーを有する膜結合系である。還元された共因子であるＮＡＤＰＨ＋及び補酵素であるシトクロムＰ４５０ ＮＡＤＰＨオキシドリダクターゼはＰ４５０活性にとって非常に重要である一方で、膜結合ヘム蛋白質であるシトクロムｂ５はＰ４５０触媒作用を、特に３Ａファミリーについて非常に顕著に、さらに刺激することができる。ＮＡＤＰＨオキシドリダクターゼは、ＮＡＤＰＨからＰ４５０の様々なアイソフォームに電子を伝達する。これらの要因のレベルは、著しくＣＹＰ成分の活性に影響する場合がある。Ｐ４５０は主として肝臓において合成されそこに存在するが、他の生成・存在サイト（たとえば、小腸、腎臓）があることが知られている。肝臓のＰ４５０は小胞体とミトコンドリアに位置する。それは、プロスタグランジン、ステロイド、胆汁酸のような種々の生理的な基質の他、多くの臨床的に重要な薬物の代謝において主たる役割を演ずる。ＣＹＰ系は、脂肪親和性の薬物の還元、酸化及び加水分解を行う。２つの主たるＣＹＰ酵素、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｄ６は、脱アルキル化、ヒドロキシル化、脱ハロゲン化、脱水及び窒素還元化の各反応を触媒する。表２にリストされた様々な同位体標識（好適な実施形態は重水素である。）をＣＹＰ４５０基質の様々な原子サイトに組み込むことにより（たとえば、適切な場合には、通常の水素にとっての重水素、通常の酸素にとっての１７Ｏ及び／又は１８Ｏ、又は通常の炭素にとっての１３Ｃを含むが、これらに限定されるものでない。）、効果的なＭＡＭＳの必要条件を満たす１又は２以上の同位体標識を含んでいる（ＣＹＰ基質、アルデヒド、酸及びＣＯ２に由来する）様々なＥＤＩＭを生成しうる。下に示すのは、ＣＹＰ４５０基質の１０の実施例である（図３８‐図４７）。これらは、効果的なＭＡＭＳのために同位体標識可能な、ＦＤＡ承認の又はＧＲＡＳタイプの薬物である。場合によっては「スマート」な治療薬を生成するためのものである。
【０１１０】
ＣＹＰ基質実施例１‐酵素：ＣＹＰ‐３Ａ４−基質：ベラパミル−図３８。ベラパミル（２，８‐ビス‐（３，４‐ジメトキシフェニル）‐６‐メチル‐２‐イソプロピル‐６‐アザオクタニトリルは、ＣＹＰ‐３Ａ４により酸化的脱アルキル化（Ｎ‐脱メチル化）に基づいてホルムアルデヒドを遊離するＬ型カルシウムチャネル遮断薬である。経口で投与されたベラパミルは、肝臓における広汎な代謝を受ける。１つの主だった代謝経路は、ＣＹＰ‐３Ａ４による、ノルベラパミル（ベラパミルのＮ‐メチル化された代謝産物）及びホルムアルデヒドの形成である。他の代謝経路の数によるが、具体的な代謝産物の生成速度（つまり、ＣＹＰ‐３Ａ４による、ベラパミル→ノルベラパミルとホルムアルデヒド）は、一般にｉｎ ｖｉｖｏの機能的な酵素反応能を予測するものと思われる。実際、ベラパミルは、Ｏ‐脱メチル化（２５％）及びＮ‐脱アルキル化（４０％）により代謝される。ＣＹＰ‐３Ａ４は、薬を代謝するために、ヒトにおいて最も重要な酵素である。Ｐ４５０システムのＣＹＰ‐３Ａ４アイソフォームは、すべての製薬エージェントの５５‐６０％を代謝すると推測されている。ＣＹＰ３Ａ４は、パクリタキセル、ドセタセル、ビノレルビン、ビンクリスチン、イリノテカン、トポテカン、イホスファミド、シクロホスファミド及びタモキシフェンのようないくつかの細胞毒製剤を含む多くの薬物を代謝する際に重要な役割を果たす。このように、ＣＹＰ‐３Ａ４機能の変質は、しばしば病的状態と死の薬剤性の増加に結びつく。表２に示される同位体ラベル（好ましくは重水素）は、適当な場合には、ベラパミルの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたホルムアルデヒドを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメント（たとえば、ノルベラパミルなど）の同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１１】
ＣＹＰ基質実施例２‐酵素：ＣＹＰ‐３Ａ４−基質：エリスロマイシン−図３９。エリスロマイシンはマクロライド系抗生物質であり、バクテリアにおけるタンパク質合成を防ぐので、様々な伝染病を治療するために、特にペニシリンに対してアレルギーの患者において使用される。エリスロマイシンはまた有力なモチリンのアゴニストであるので、それは著しく胃内容排出を増強する。この消化管運動促進作用は、タキフィラキシー／除感作の開発により短期間に減少すると知られている。エリスロマイシン呼気テスト（ＥＢＴ：ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｂｒｅａｔｈ ｔｅｓｔ）はＣＹＰ‐３Ａ４機能を評価するために使用される。エリスロマイシンはＣＹＰ‐３Ａ４によりＮ‐脱メチル化され、また、開裂されたメチル基は、ホルムアルデヒドとして、そして最終的にはギ酸、その後ＣＯ２としてリリースされる。そのテストは、極微量の１４Ｃ標識されたエリスロマイシンを静脈内に投与し、そして、呼出された１４ＣＯ２の量を測定することにより行なわれる。呼出された呼気における１４ＣＯ２のリリースのレートは、肝臓のＣＹＰ３Ａ４活性を反映すると考えられる。表２に示される同位体ラベル（好ましくは重水素）は、適当な場合には、エリスロマイシンの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたホルムアルデヒドを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１２】
ＣＹＰ基質実施例３‐酵素：ＣＹＰ‐３Ａ４−基質：アミオダロン−図４０。アミオダロンは、臨床医学で最も効果的な抗不整脈薬のうちの１つである。それは、心房細動を治療するのに、特にその再発を防ぐのにとても効果的である。この薬物の作用機序に係る特徴は複雑であるが（ナトリウムチャネル、ベータレセプタ、カルシウムチャネル及びカリウムチャネルを遮断する。）、その主たる電気生理学的作用はカリウムチャネルを顕著に妨げることによって心臓の組織における再分極を延長することである。したがって、それは、Ｖａｕｇｈｎ‐Ｗｉｌｌｉａｍ分類によってクラスＩＩＩ抗不整脈薬薬物として分類される。表２に示される同位体ラベル（好ましくは重水素）は、適当な場合には、アミオダロンの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたアセトアルデヒドを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１３】
ＣＹＰ基質実施例４‐酵素：ＣＹＰ‐３Ａ４−基質：プロパフェノン−図４１。プロパフェノンは、主としてナトリウムチャネルを遮断することにより作用する抗不整脈薬であり、Ｖａｕｇｈｎ‐Ｗｉｌｌｉａｍ分類によってクラスＩＣ抗不整脈薬と分類される。表２に示される同位体ラベル（好ましくは重水素）は、適当な場合には、プロパフェノンの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたプロピオンアルデヒドを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１４】
ＣＹＰ基質実施例５‐酵素：ＣＹＰ‐３Ａ４＋ＣＹＰ‐２Ｄ６＋エステラーゼ−基質：ジルチアゼム−図４２。ジルチアゼムはＬ型カルシウムチャネル遮断薬であり、それは、脱アセチル化、Ｎ‐脱メチル化及びＯ‐脱メチル化を含む複雑な生体内変化を受ける。これらの経路のうち、ジルチアゼムの代謝においてＣＹＰ‐３Ａ４はＣＹＰ２Ｄ６より恐らく顕著な役割を果たす。表２に示される同位体ラベル（好ましくは重水素）は、適当な場合には、ジルチアゼムの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたホルムアルデヒド及び／又は酢酸を生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１５】
ＣＹＰ基質実施例６‐酵素：ＣＹＰ‐２Ｄ６−基質：フレカイニド−図４３。フレカイニドは、主としてナトリウムチャネルを遮断することにより作用する抗不整脈薬であり、Ｖａｕｇｈｎ‐Ｗｉｌｌｉａｍ分類によってクラスＩＣ抗不整脈薬と分類される。フレカイニドは、フッ素含有量が高いので、ユニークな薬物であるといわれている。ＣＹＰ‐２Ｄ６は、トリフルオロアルデヒドと呼ばれる、非常に識別力があり、揮発性のフッ素添加されたアルデヒド代謝産物を遊離する。表２に示される同位体ラベル（好ましくは非通常の炭素）は、適当な場合には、フレカイニドの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたトリフルオロアルデヒドを生成するであろう。注記：フッ素添加されたアルデヒドのユニークな性質は、恐らく、フレカイニドの場合、同位体標識を必要とすることなくＭＡＭＳを構築することを可能にするだろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１６】
ＣＹＰ基質実施例７‐酵素：ＣＹＰ‐２Ｄｄ６−基質：コデイン−図４４。示されているのは、ＣＹＰ基質がＰ４５０系（ＣＹＰ２Ｄ６）により活性薬（モルヒネ）に変換されるプロドラッグ（コデイン）である場合の実施例である。モルヒネは、コデインよりもμオピオイド受容体に対して著しく高い親和性を有しており、したがってコデインの鎮痛性の特性に影響を与えると考えられている。コデインのわずか約１０％だけが、ｉｎ ｖｉｖｏでモルヒネに変換される。この実施形態において、ＮＩＣＥシステムは、コデインが効果的であることを確実にするためだけでなく（つまり、モルヒネへの変換を十分なものとする。）、被験者がよく機能するＣＹＰ‐２Ｄ６を有する場合に過度の量のコデインがモルヒネに変換されないことを確実にするために使用しうる。後者のシナリオは、過度の量のモルヒネが身体内に存在することとなるであろうから、薬物有害反応（ＡＤＲ：ａｄｖｅｒｓｅ ｄｒｕｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ）をもたらすであろう。同様に、前者のシナリオにおいて、ＮＩＣＥシステムはこの薬物から十分な鎮痛を得ない被験者を識別するだろう。十分なモルヒネがコデインから生成されないからである。ＣＹＰ２Ｄ６の機能は、遺伝学または薬物・薬物相互作用を含め（これらに限定されない。）、多くの要因によって変更される。たとえば、白人の６‐１０％はあまり機能的でないＣＹＰ２Ｄ６を有するので、彼らはコデインから十分な鎮痛を得ない。更に、多くの薬剤は強力なＣＹＰ２Ｄ６抑制剤で、コデインの有効性を削減し又は完全に除去する。これらの中で最も悪名高いものは、フルオキセチン（プロザック）及びシタロプラム（セレキサ）を含むＳＳＲＩである。コデインのＰＯドースの最高は、典型的には２４時間につき２４０ｍｇである。小さな矢は、ホルムアルデヒドを遊離するＣＹＰ酵素による触媒作用のサイトを示す。表２に示される同位体ラベル（好ましくは重水素）は、適当な場合には、コデインの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたホルムアルデヒドを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１７】
ＣＹＰ基質実施例８−酵素：ＣＹＰ‐１Ａ２−基質：オランザピン−図４５。オランザピンは世界で最も広く使用される抗精神病薬のうちの１つである。それは統合失調症を治療するために使用される。オランザピン用の主たる代謝経路はＣＹＰ‐１Ａ２により媒介される。その代謝は、代謝オランザピンへのＣＹＰ４５０系の能力を検討するために、プローブとしてカフェイン呼気テストを使用することにより、首尾よく予測される。小さな矢は、ホルムアルデヒドを遊離するＣＹＰ酵素による触媒作用のサイトを示す。表２に示される同位体ラベル（好ましくは重水素）は、適当な場合には、オランザピンの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたホルムアルデヒドを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１８】
ＣＹＰ基質実施例９−酵素：ＣＹＰ‐１Ａ２−基質：カフェイン−図４６。カフェインは、飲料を含む多くの食糧で広く見られる、キサンチン型の薬物である。カフェインは中枢神経興奮薬である。それは、ＣＹＰ１Ａ２活性のための特定のｉｎ ｖｉｖｏのプローブとして一般に認められている。ヒトに経口で与えられたカフェインのおよそ８０％は、テオフィリンに変換される。カフェインはＣＹＰ１Ａ２活性を測定するための、特にオランザピンがｉｎ ｖｉｖｏで代謝される能力を予測する場合のための、正確な表現型のプローブを提供することが示された。小さな矢は、ホルムアルデヒドを遊離するＣＹＰ酵素による触媒作用のサイトを示す。表２に示される同位体ラベル（好ましくは重水素）は、適当な場合には、カフェインの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたホルムアルデヒドを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１９】
ＣＹＰ基質実施例１０−酵素：ＣＹＰ‐２Ｃ−基質：アンフェタミン−図４７。アンフェタミン（アルファ‐メチル‐フェネチルアミン）は、主として注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ：ａｔｔｅｎｔｉｏｎ‐ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）及び睡眠発作を治療するために使用される中枢神経系（ＣＮＳ：ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）刺激薬である。不幸にも、この薬物は、クラブ薬物及びパフォーマンス向上薬物として広く気晴らし・快楽のために使用されており、また、人はこの薬物に高度に中毒となりうる。小さな矢は、脱アミノ反応によってアンモニアを遊離するＣＹＰ酵素（ＣＹＰ‐２Ｃ）による触媒作用のサイトを示す。表２に示される同位体ラベル（好ましくは、弱い程度の重水素に対する非通常の窒素）は、適当な場合には、アンフェタミンの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたアンモニアを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１２０】
ＡＤＲを防いで酵素能力をモニタリングする観点から、活用することができるＣＹＰ酵素系について１つの側面がある。ほとんどの薬物は、酸化的Ｎ‐脱アルキル化により代謝される。Ｎ‐脱アルキル化中のアミンから（及びＯ‐脱アルキル化中のエーテルから）失われたアルキル基が、カルビノールアミン中間物の解離から発生するアルデヒド又はケトンとして現われることが一般に観察されている。アルデヒドとケトンは揮発性である。したがって、アルデヒドかケトンを形成する分子の部分での薬剤の重水素化（あるいは他の形式の同位体標識）は、揮発性で、呼気に現われる「リポーター」となるであろう。
【０１２１】
脱アミノ酵素−アデノシンデアミナーゼ
アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡとしても知られている。）は、プリン代謝に伴われる酵素（ＥＣ ３．５．４．４）である。それは、食物から摂取され及び／又は組織内の核酸の代謝回転から生産されたヌクレオシド・アデノシンを非常に素早く代謝する。アデノシンはＡＶ結節を含む上室性の不整頻拍の治療（結節点の伝導を低下させるＡ１レセプタの活性化を介して）における静脈内使用のための、そしてまた、心臓の血流スキャンのクオリティを改善する（冠血管のＡ２のレセプタを媒介とした拡張を介して）ためのＦＤＡ承認薬物である。アミン基を取り除くことにより、アデノシンデアミナーゼは、不可逆的に関連するヌクレオシド、イノシンにアデノシンを脱アミノ化する。イノシンは、次に、プリン・ヌクレオシド・ホスホリラーゼ（ＰＮＰ）と呼ばれ、それをヒポキサンチンに変換する別の酵素により脱リボース化することができる（リボースから取り除かれる）。
【０１２２】
図４８は上記を説明するものである。アデノシンはヌクレオシドであり、それは身体内に生まれつき存在し、回帰性回路の一部としてＡＶ結節を含む回帰性上室性不整頻拍の治療で静脈内に投与された場合にそれは高度に効果的である。Ａ１レセプタを活性化しＩＫＡＤＯコンダクタンスを増加させることにより、アデノシンは、ＡＶ結節点の伝導を充分に低下させることでこれらのリズム障害を有効に終結させる。アデノシンデアミナーゼによる急速分解により、これは身体に遍在するものであるが、ＭＡＭＳのために使用された経口投与されたアデノシンは、血液における血漿アデノシン・レベルの著しい増加を引き起こすことなく有効にアンモニアを遊離するに違いない。小さな矢は、アンモニアを遊離するＣＹＰ酵素による触媒作用のサイトを示す。表２に示される同位体ラベル（好ましくは、非通常の窒素あるいは重水素）は、適当な場合には、アデノシンの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたアンモニアを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメント（たとえば、イノシン）の同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１２３】
同位体標識された治療物質を使用する薬剤開発における含意：「ＮＩＣＥ」（新規のインテリジェントな化学物質）のコンセプトの要約
この特許出願において、ドラッグデザイン研究開発において新規の領域を潜在的に創出する技術―「スマート」ないし「インテリジェント」な治療薬の到来―が記載される。「スマート」な薬物の定義は何か。ヒトが様々な医学の病気を治療するために治療薬を使用する場合、２つの主たる限界がこれらの物質に最適でない有効性及び安全性を持たせる：１）非服用（患者は服用量及び／又は回数の点で医療従事者により指示されたところに従って薬物を服用しない）、及び／又は２）薬物・薬物相互作用（ＤＤＩ）あるいは遺伝的欠陥から（これらに制限されない。）生じる副作用（ＡＤＲ）（たとえば、２Ｄ６、２Ｃ９、２Ｃ１９を含む（これらに限定されない。）ＣＹＰ酵素における遺伝的多形；ワーファリン療法に関係するビタミンＫエポキシド還元酵素［ＶＫＯＲＣ１］の遺伝的多形）。本発明の「スマート」な治療薬は、薬剤システムに３つのタイプの機能を組み入れることにより、長期療法中にその安全性及び有効性に係る重要な要素を確実かつ正確に「自己報告」するように設計されている：
【０１２４】
１：特定の治療薬が正しい時間間隔（回数）で投与（好ましい実施形態は経口ルート経由によるピルの摂取である。）されたことの継続的記録、以下ＦＦｒｅｑという
２：特定治療薬に係る具体的ドースが適当な量（ドース）だけ投与されたことの継続的記録、以下ＦＤｏｓｅという
３：特定の治療薬が適切に代謝されていることの継続的記録、以下ＦＭｅｔａｂという
【０１２５】
これらの機能的属性を治療薬へ具体的に巧みに盛り込むことにより、それは薬学療法をより安全でより効果的にするだけでなく、新たな規制上の問題が全く無くあるいは最小限で既存薬物（ジェネリックのもの及び／又は特許されているもの）の何れかから新規の薬剤を生成し、又は分子の初めからこれらの有益な機能的属性を系に組み入れる新規化合物を設計し合成するために簡便な経路を生成する。これらのタイプの治療薬は、以下ＮＩＣＥ（新規で「インテリジェント」な化学物質：Ｎｅｗ “Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ” Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｙ）型分子ということにするが、薬の発見と開発において新しいパラダイムを呈するであろう。不幸にも、現在市場で消費者に対して販売されている何千もの薬は、ジェネリックであれ特許品であれ、インテリジェントでなく、実のところ「閉口」している。すなわち、それらは有効性と安全性に関して患者及び／又は医療従事者に継続的なフィードバックをまったく提供しないが、これは様々な疾病を治療するために薬剤が一定の期間にわたって投与される場合に特に重要である。本発明により、既に市場に出ているジェネリックの又は特許された「閉口」の薬物は、新たな規制上の障害という負担を生じさせることなく教育されてインテリジェントになることができ、あるいはまた、別の疾病のために開発されている新規化合物は、スタート直後からインテリジェントとなるように設計することができる。理想的なＮＩＣＥタイプ治療薬は本来３機能性となろう（ＦＦｒｅｑＦＤｏｓｅＦＭｅｔａｂ）。実際、３つの属性をすべて有していることは、それらを「天才」な分子にするであろう。しかしながら、ＮＩＣＥシステムには、３つの個々の機能（ＦＦｒｅｑ、ＦＤｏｓｅ、及び／又はＦＭｅｔａｂ）の多くの異なる組合せを組み入れることが可能である；したがって、ＮＩＣＥシステムの実施形態は、当然２機能性となりえて、あるいは単機能性という場合でさえありうる。図４９〜図５９は詳細を提供し、これらの異なるタイプの「スマート」な薬剤システムを構築する方法を教示する。これらは、最も単純なＮＩＣＥタイプ薬剤（図４９）から最も複雑なもの（図５５）まで広がりがある。別の実施形態において、薬剤システムへ、治療薬物モニタリング（ＴＤＭ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）機能と呼ばれ、ＦＴＤＭと表記される第４の要素を統合することができる。たとえば、一実施形態において、４機能性の「スマート」なピルシステム（ＦＦｒｅｑＦＤｏｓｅＦＭｅｔａｂＦＴＤＭ）を生成するために、ＦＦｒｅｑ、ＦＤｏｓｅ及びＦＭｅｔａｂへＦＴＤＭを統合することができる。ＦＴＤＭは、血液における活性治療薬物（Ａ）の濃度を測定するスマートなピル系の能力を示す。呼気におけるＡのサロゲート濃度を使用することにより、好ましくは呼気の液相を使用して行われる。この実施形態において、Ａは同位体で標識されてもよいし、標識されなくてもよい（好ましくは重水素で、追加オプションに関しては表２を参照）。
【０１２６】
図４９Ａにおいて、単一のタガント（Ｔｃｉｒｃｌｅｓ）が活性治療薬Ａ（これは標識されていない）を含んでいるピル表面上に存する。ＥＤＩＭはＴｃｉｒｃｌｅｓである（つまり、Ｔの代謝産物Ｔ１ｃｉｒｃｌｅｓでない）。口に置かれると、ピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（Ｔｃｉｒｃｌｅｓ）は直ちに遊離され、呼出された呼気サンプルが提供されると（Ｔｃｉｒｃｌｅｓの検出を示す）センサーを起動する。このセンサーは、好適には、携帯可能で手に収まるものである。この実施形態により、ピル服用の即時報知及びシステムの単純性が提供される。
【０１２７】
図４９Ｂにおいて、２つのタガント（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が活性治療薬Ａを含んでいるピル表面上に存する。ＥＤＩＭは、Ｔｇｒａｙ及びＴｂｌａｃｋである（つまり、Ｔｇｒａｙの代謝産物Ｔ１ｇｒａｙでない；Ｔｂｌａｃｋの代謝産物Ｔ１ｂｌａｃｋでない）。口に置かれると、２つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）は直ちに遊離され、呼出されたときに（Ｔｇｒａｙ及び／又はＴｂｌａｃｋの検出を示す）センサーを起動する。この実施形態により、ピル服用の即時報知及びシステムの単純性が提供される。さらに、ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋが呼気に同時に検出される場合、様々な要因（たとえば、食事、代謝、疾病）によるＥＤＩＭ検出の干渉の可能性は非常に低い。注記：この図において、所与の薬物か異なる薬物の異なるドースをラベルするために表面のタガントの異なる組合せ（たとえば、異なるペア、異なる三つ組）を使用することができる。
【０１２８】
図４９Ｃにおいて、３つのタガント（Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ）が活性治療薬Ａを含んでいるピル表面上に存する。ＥＤＩＭは、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋである（つまり、Ｔｄａｒｋｇｒａｙの代謝産物Ｔ１ｄａｒｋｇｒａｙでない；Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙの代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙでない；Ｔｂｌａｃｋの代謝産物Ｔ１ｂｌａｃｋでない）。口に置かれると、３つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ）が直ちに遊離され、呼出されたときに（Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ及び／又はＴｌｉｇｈｔｇｒａｙの検出を示す）センサーを起動する。この実施形態により、ピル服用の即時報知及びシステムの単純性が提供される。さらに、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ及びＴｂｌａｃｋが呼気に同時に検出される場合、様々な要因（たとえば食事、代謝、疾病）による呼気におけるＥＤＩＭ検出の干渉の可能性は事実上不可能である。
【０１２９】
図５０Ａにおいて、２つのタガント（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が活性治療薬Ａを含んでいるピル表面上に存する。ＥＤＩＭはＴｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ及びＴｇｒａｙの代謝産物Ｔ１ｇｒａｙである。口に置かれると、２つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が直ちに遊離され、ピルを摂取した直後に呼出されるとセンサー（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋの検出）を起動する；その後、Ｔｇｒａｙが胃腸管（ＧＩＴ：ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ）に入って血液へ吸収されると、それはＴ１ｇｒａｙに代謝され、呼出されたときに呼気に現われてセンサーを起動（Ｔ１ｇｒａｙの検出）する。この実施形態において、口へのピルの投入の即時報知、及び血液へ流れたＡ（ＧＩＴに入って吸収されたピル）の確認が提供される。１つのタガント（Ｔｇｒａｙ）が、この実施形態における２つの機能性を提供する：１）口にピルを投入したことの即時確認と２）実際に血液に入った治療薬物の確認。初期の呼気（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）、後期の呼気（Ｔ１ｇｒａｙ）、又は両方の何れかを使用することにより、服薬遵守を確認する柔軟性が付与される。Ａの服用を文字通り保証する。様々な要因（たとえば、食事、代謝、疾病）によるＥＤＩＭ検出の干渉の可能性が非常に低い。
【０１３０】
図５０Ｂにおいて、３つのタガント（Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ）が活性治療薬Ａを含んでいるピル表面上に存する。ＥＤＩＭはＴｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ及びＴｂｌａｃｋの代謝産物Ｔ１ｂｌａｃｋである。また、この実施形態において、ＴｂｌａｃｋがＥＤＩＭであることは重要でない。ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｌｉｇｈｔｇｒａｙの組合せがなおも呼気干渉からの良好な識別を提供するからである。口に置かれると、３つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ）が直ちに遊離され、ピルを摂取した後に呼出されたときにセンサーを起動する（Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋの検出）；その後、ＴｂｌａｃｋがＧＩＴに入って血液へ吸収されると、それはＴ１ｂｌａｃｋに代謝され、呼出されたときに呼気に現われてセンサーを起動（Ｔ１ｂｌａｃｋの検出）する。この実施形態において、３番目のタガント（Ｔｂｌａｃｋ）の追加は、ピルが口に入れられたという更なるＥＤＩＭ識別を提供する。Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ及びＴｂｌａｃｋが呼気に同時に検出される場合、様々な要因（たとえば、食事、代謝、疾病）によるＥＤＩＭ測定の干渉は事実上不可能である。注記：この図において、所与の薬物か異なる薬物の異なるドースをラベルするために表面のタガントの異なる組合せ（たとえば、異なるペア、異なる三つ組）を使用することができる。
【０１３１】
図５１Ａにおいて、２つのタガント（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が表面に配置され、また、１つのタガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ）がピルの内部に活性治療薬Ａとは物理的に区別されるような方法で配置される。ＥＤＩＭはＴｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ及びＴｌｉｇｈｔｇｒａｙの代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙである。口に置かれると、２つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が直ちに遊離され、ピルを摂取した後に呼出されたときにセンサーを起動する（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋの検出）；その後、ＴｌｉｇｈｔｇｒａｙがＧＩＴに入って血液へ吸収されると、それはＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙに代謝され、呼出されたときに呼気に現われてセンサーを起動（Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙの検出）する。この実施形態は図５０Ｂのそれに似ており、そこではこの実施形態は、口にピルを投入したことの即時確認と血液に入ったＡ（ＧＩＴに入って吸収されているピル）の確認を提供する。１つのタガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ）は、ピル内容物が血液に入ったことを単に示す役目をする。（図５０Ｂで図示するように、表面に設けるのと異なり）ピル内部へのその配置は、ＴｌｉｇｈｔｇｒａｙをＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙのより効率的なソースにする（もっと確実なＧＩＴへの送達及び血液エントリー）。したがって、ＭＡＭＳのクオリティが改善される。注記：この図において、所与の薬物か異なる薬物の異なるドースをラベルするために表面のタガントの異なる組合せ（たとえば、ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋと相似性の異なるペア異なるペア）を使用することができる。
【０１３２】
図５１Ｂにおいて、２つのタガント（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）がピル表面上にあり、また、２つのタガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２）が活性治療薬Ａを含んでいるピルの内側にある。ＥＤＩＭは、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１の代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１及びＴｌｉｇｈｔｇｒａｙ２の代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２である。この実施形態は図５１Ａのそれとほとんど同一であり、相違するのは、ピル内容物がＧＩＴそして血液に入ったことを確認するＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１に加えて、第２の代謝産物に基づいたＥＤＩＭ（Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２）を生成する１つの追加的タガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２）が加えられたという点である。したがって、この実施形態において、ＭＡＭＳシステムは、口の中へピルが投入されたことを確認する２つのタガントと、被験者が実際にピルを服用したことを確認する２つのタガントとを有する。各機能につき２つのタガントを加えることにより、各々につき１つを使用する場合よりもシステムの信頼度は遥かに大きくなるだろう。さらに、ピルの内部にＴｌｉｇｈｔｇｒａｙ１とＴｌｉｇｈｔｇｒａｙ２を配置することにより、それぞれの代謝産物の生成をより確実かつより効率的にする点で、システムの信頼度を増加させるだろう。
【０１３３】
図５２において、２つのタガント（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）の両方ともが同位体標識された治療薬＊Ａの表面に配置される。注記：先の実施形態（図４９‐図５１）において、Ａは非通常の同位体で標識されていなかった。ＥＤＩＭは、Ｔｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ及び＊Ａの代謝産物＊Ａ１である。口に置かれると、２つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が直ちに遊離され、まもなく呼出されてセンサーを起動する（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋの検出）だろう。その後、ピルを摂取した後、＊ＡはＧＩＴに入り、血液に吸収され、そして＊Ａ１に代謝され、これが呼気に現われて呼気センサーを起動する（＊Ａ１の検出）。＊Ａの異なるドースをラベルするために、異なる表面タガントを使用することができる。この実施形態は、ピル服用の即時報知及びピル服用の確認を提供する。ピルが口に配置されたことを記録するためのＥＤＩＭ検出の、様々な要因（たとえば、食事、代謝、疾病）による干渉の可能性は、ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋが呼気に同時に検出される場合非常に低い。＊Ａはピルが実際に摂取されたという確証を提供する。さらに、ある薬剤が代謝の点から「自己報告」するものとなることができれば、それは著しく薬物安全性を改善するであろう。
【０１３４】
図５３において、２つのタガント（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）の両方とも、同位体標識された治療薬＊Ａの表面に配置される。注記；先の実施形態（図４９−図５１）において、Ａは非通常の同位体で標識されていなかった。ＥＤＩＭはＴｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ及び＊Ａの代謝産物＊Ａ１である。この実施形態と図５２のそれとの間のただ一つの相違点は、ピル内の同位体標識された活性治療薬物の質量である。示された実施例において、カプセル内にある活性治療薬物の質量の０．１％だけが、非通常同位体を含んでいる。（＊Ａに由来する）同位体標識されたＥＤＩＭが提供するＳＮ比が与えられれば、Ａの大部分の質量を標識する理由はない。ピルにおける＊Ａの好適な量は、十分な＊ＡベースのＥＤＩＭ信号、これによる効果的なＭＡＭＳをなおも提供する＊Ａの最小量である。
【０１３５】
図５４において、２つのタガント（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が表面に配置され、また、１つのタガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ）が同位体標識された活性治療薬＊Ａとは物理的に区別されるような方法でピル内部に配置されている。ＥＤＩＭは、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ、並びにＴｌｉｇｈｔｇｒａｙの代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ及び＊Ａの代謝産物＊Ａ１である。口に置かれると、２つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が直ちに遊離され、ピルを摂取した直後に呼出されてセンサーを活性化（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋの検出）する；その後、ＴｌｉｇｈｔｇｒａｙがＧＩＴに入って血液へ吸収されると、それはＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙに代謝され、呼出されたときに呼気に現われてセンサーを起動する（Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙの検出）。この実施形態と図５２のそれとの間のただ１つの相違点は、ピル内部におけるタガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ）の追加である。同様に、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙをピル表面に、好ましくはＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋよりもっと防御された方法で配置することができる。＊Ａ１だけの使用は薬物服用（図５２を参照）の評価にとって問題であるので、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙがこの問題に取り組むであろう。実際、この実施形態において、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙはピル内容物が血液に入ったこと（明確な服用）を示す役目をするだけでなく、＊Ａの＊Ａ１への代謝を適切に評価するのに求められる重要なコンパレータをも提供する。後者は、胃内容排出及び／又は薬物吸収における変化のために修正することに関係がある。それを（表面でなく）ピル内部に配置することは、ＴｌｉｇｈｔｇｒａｙをＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙのより効率的なソースにし（ＧＩＴ及び血液エントリーへのより確実な送達）、これによってＭＡＭＳのクオリティが改善される。活性治療薬物は＊Ａ１ ＥＤＩＭ呼気濃度を介してその代謝を「自己報告」し、調整はＴｌｉｇｈｔｇｒａｙを使用して行われるだろう。
【０１３６】
図５５において、２つのタガント（Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ）が活性治療薬Ａを含んでいるピル表面上にあり、また、２つのタガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ）がそのピル内にある。この実施形態において、Ａは非通常の同位体を含んでいない。ＥＤＩＭは、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１の代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１及びＴｌｉｇｈｔｇｒａｙ２の代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２である。口に置かれると、２つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が直ちに遊離され、ピルを摂取した直後に呼出されてセンサーを活性化（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋの検出）する；その後、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１とＴｌｉｇｈｔｇｒａｙ２がＧＩＴに入って血液へ吸収されると、それはＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１及びＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２に代謝され、呼出されたときに呼気に現われてセンサーを起動する（Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１とＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２の検出）。この実施形態と図５４のそれとの間のただ１つの相違点は、ピル内部に、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１の側に、タガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２）を追加したことである。この実施形態において、図５４のそれのように、ＴｌｉｇｈｔｇｒａｙはＡのための酵素とは異なる酵素により、好ましくは高容量で迅速に作動する血液ベースの酵素（たとえばブチリルコリンエステラーゼ）により代謝される。対照的に、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２は、Ａについてのものと同一のメジャーな酵素Ｅにより代謝される。言いかえれば、ＡのＡ１への代謝を継続的に評価するために、（ＥによるＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２への変換を介して）Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２がプローブとして使用される。いくつかの場合において、鍵となる治療薬の代謝を予測することができる良好なプローブが存在する。このアプローチは多くの長所を有する：１）Ａを同位体でラベルする必要がない。２）Ａの代謝を評価するために呼気Ａ１を検出する点でＡの質量あるいは半減期により制限されていなかった。３）重要な薬物の代謝を正確に予測するプローブが存在する。このコンセプトを図示すると、ホルムアルデヒドを遊離するＣＹＰ‐１Ａ２による精神病治療用のオランザピン（図４５）の脱メチル化は、酵素プローブとして使用された場合、カフェインによって上手い具合に予測される（図４６）。オランザピンは強力である（通常用量＝１０ｍｇ ＰＯ ＱＤ）。長い半減期及び低ドースのため、オランザピンは高い呼気Ａ１濃度を生成しないであろう。対照的に、ＧＲＡＳ食品添加物であるカフェインは、はるかに多い質量（通常用量は経口的に１日当たり数何ｍｇである）を安全にヒトに与えることができる。そのため、著しくＳＮ比（たとえば、重水素化された呼気ホルムアルデヒドのレベル）を増加させ、オランザピンの代謝を正確に予測するだろう。ＴＧｒｅｅｎはＴＧｒａｙとは別個に機能し、ピルが実際に摂取されたことを保証し（考察については図５２を参照）、かつＧＩＴ要因に十分な補正を提供するためになおも必要とされる。図５６は、このシステムが、どのように作動するか示す。
【０１３７】
図５６Ａ‐Ｃは、（ＭＡＭＳ‐１１のアーキテクチャを有する）ピルを１日１回呑み込んだ後の被験者における、３週間にわたる毎週のＥＤＩＭ濃度‐時間の関係を示す。パネルＡ、Ｂ及びＣは、活性治療薬Ａでの療法の、７日目、１４日目及び２１日目での、ＥＤＩＭの濃度‐時間関係をそれぞれ図示する。ＥＤＩＭ濃度を測定するために、終末呼気（肺胞の値）は、特に揮発性の高いＥＤＩＭについては、好適な呼気相である。７日目、１４日目及び２１日目では、被験者は、規則的かつ確実に彼らの口にピルを投入した（すなわち、ＴｄａｒｋｇｒａｙのＣＭａｘ及びＴｂｌａｃｋのＣＭａｘは３週間不変であった）。同様に、Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１のＣＭａｘが各週間で変化しなかったので、この被験者のピルの胃内容排出／吸収は最小変異であるように思われる。治療時の最初の２週間、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２（ＡをＡ１へ代謝するのと同じ酵素により代謝されるタガント基質）の代謝は安定している。しかしながら、２１日目では、Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２：Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１のＣＭａｘ比は（０．９６から０．１９へ）５倍急降下し、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２の代謝が激しく低減され易いであろうことを示した。この比はＴｌｉｇｈｔｇｒａｙ１を考慮に入れるので、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２におけるこの低減は、ＧＩＴ機能（胃内容排出、吸収）の変化に帰することができない。ＤＤＩを生じさせた５つ目の薬剤投与に被験者が置かれたことがその後分かった（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２とＡの両方を代謝したＣＹＰ４５０酵素を阻害した）。注記：分析における使用することができる他のパラメーターには、濃度時間曲線下の領域（ＡＵＣ：ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ‐ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ）、ＥＤＩＭ濃度の上昇率及び／又は減少率、及び最大濃度到達時間（ＴＭａｘ）が含まれるが、これらに限定するものでない。ＦＭｅｔａｂが評価されるこの実施形態のような実施形態において、薬物代謝を評価するために用いられるＥＤＩＭの好適な測定法は定量的であるが；ピルを口に配置したことを示す表面のＥＤＩＭマーカーの評価は半定量的あるいは定性的であってもよい。
【０１３８】
図５６Ｄにおいて、２つのタガント（Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ）が活性治療薬Ａを含んでいるピル表面上にあり、また、２つのタガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２）がそのピル内にある。この実施形態において、Ａは非通常の同位体を含んでいない。ＥＤＩＭは、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１の代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１及びＴｌｉｇｈｔｇｒａｙ２の代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２である。口に置かれると、２つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が直ちに遊離され、ピルを摂取した直後に呼出されてセンサーを活性化（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋの検出）する；その後、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１とＴｌｉｇｈｔｇｒａｙ２がＧＩＴに入って血液へ吸収されると、それは１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１及びＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２に代謝され、呼出されたときに呼気に現われてセンサーを起動する（Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１とＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２の検出）。Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１とＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２の機能の説明については、図５５を参照されたい。
【０１３９】
図５７Ａ‐Ｃにおいて、活性治療薬Ａを含んでいるピル表面に配置された３セットの２重タガントが、Ａの３つの異なるドースをラベルするために使用される。３セットの表面タガントには、ａ）Ｔｄａｒｋｇｒａｙ‐Ｔｂｌａｃｋ（低ドースＡ）、ｂ）Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ‐Ｔｄａｒｋｇｒａｙ２（中ドースＡ）、及びｃ）Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２‐Ｔｄａｒｋｇｒａｙ３（高ドースＡ）が含まれる。表面のタガントは固形物ベースのもの及び／又はＡの表面に付着した生分解性のカプセル剤に含まれた液体物のものとすることができる。ＥＤＩＭは、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ−Ｔｂｌａｃｋ（低ドースＡ）；Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ‐Ｔｄａｒｋｇｒａｙ２（中ドースＡ）；Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２‐Ｔｄａｒｋｇｒａｙ３（高ドースＡ）である。口に置かれると、各剤形についての２つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭが直ちに遊離され、ピルを摂取した直後に呼出されてセンサーを活性化（各ドースについて２つのタガントの検出を示す）する。この実施形態において、ピル服用の即時報知及びシステムの単純性が提供される。さらに、２重システムの表面タガントの使用により、特にそれらが呼気に同時に検出される場合、様々な要因（たとえば、食事、代謝、疾病）によるＥＤＩＭ検出の干渉の可能性は非常に低い。
【０１４０】
図５８Ａ‐Ｃにおいて、所与の活性治療薬Ａの３つの異なる剤形が異なるマーカーの使用により表面標識されており、活性治療薬Ａを含んでいるピル表面上の合計７つのタガント（Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ２、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ２）から成る（これらに限定されない。）。この実施形態において、１つのタガント（Ｔｗｈｉｔｅ）は活性治療薬をラベルするために使用され、これは複数の剤形を有する。他の６つのタガントは、一服をラベルするために使用される；この実施形態において、２つのユニークな表面タガントが剤形をラベルするために使用される：１）低ドース：ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ；２）中ドース：ＴｌｉｇｈｔｇｒａｙとＴｄａｒｋｇｒａｙ２；及び３）高ドース：Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２とＴｄａｒｋｇｒａｙ３。表面のタガントは固形物ベースのもの及び／又はＡの表面に付着した生分解性のカプセル剤に含まれた液体物のものとすることができる。ＥＤＩＭは、１）低ドース：Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ及びＴｂｌａｃｋ；２）中ドース：Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ及びＴｄａｒｋｇｒａｙ２；並びに３）高ドース：Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２及びＴｄａｒｋｇｒａｙ３である。所与のドースの活性治療薬Ａが口に投入されると、３つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭが直ちに遊離され、呼出されてセンサーを活性化し、口の中への薬物Ａの投入及び薬物Ａの具体的なドースを示す。この実施形態において、ピル服用の即時報知及びシステムの単純性が提供される。さらに、複式の表面タガントシステムにより、特にそれらが呼気に同時に検出される場合、様々な要因（たとえば、食事、代謝、疾病）による呼気におけるＥＤＩＭ検出の干渉の可能性は非常に低い。
【０１４１】
図５９Ａ‐Ｃにおいて、所与の活性治療薬Ａの３つの異なる剤形が異なるマーカーの使用により表面標識されており、活性治療薬Ａを含んでいるピル表面に「緩く」取り付けられた７つのタガント（Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ２、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ２）と、固く貼り付けられた１つのタガント（Ｔｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅ）とから成る。１つのタガント（Ｔｗｈｉｔｅ）はその活性治療薬をラベルするために使用され、これは複数の剤形を有する。酵素（好ましくは血液ベースの酵素）を介し代謝産物Ｔ１ｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅを生成する別のタガント（Ｔｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅ）が、ピル内容物がＧＩＴ吸収に続いて被験者の血液に入ったことを保証するために使用される。６つの残りのタガントは、該ドースをラベルするために使用される。この実施形態において、２つのユニークな表面タガントが剤形をラベルするために使用される：１）低ドース：ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ；２）中ドース：ＴｌｉｇｈｔｇｒａｙとＴｄａｒｋｇｒａｙ２；及びまた３）高ドース：Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２とＴｄａｒｋｇｒａｙ３。この実施形態において、７つの表面タガント（Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ２、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ３）は口で容易にリリースされるように設計されているが、１つの表面に強固に付着しているタガント（Ｔｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅ）は胃あるいはより遠位のＧＩＴ部位（たとえば、十二指腸）において優先的にリリースされるように設計されている。これらのタガントは固形物ベースのもの及び／又はＡの表面に、緩く及び／又は強固に、付着した生分解性のカプセル剤に含まれた液体物のものとすることができる。ＥＤＩＭは、Ｔ１ｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅに加えて、１）低ドース：Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ及びＴｂｌａｃｋ；２）中ドース：Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ及びＴｄａｒｋｇｒａｙ２；並びに３）高ドース：Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２及びＴｄａｒｋｇｒａｙ３である。所与のドースの活性治療薬Ａが口に投入されると、３つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭが直ちに遊離され、呼出されてセンサーを活性化し、口の中への薬物Ａの投入及び薬物Ａの具体的なドースを示す。この実施形態は、ピル内容物が血液に入り、ピルが実際に摂取されたことを確認する、Ｔ１ｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅを生成するタガントＴｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅが加えられたことを除き、図５８のものと同じである。好適な実施形態において、Ｔｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅは、活性治療薬の表面へ固く付けられているか（すなわち、移動しないか口でリリースされない）、あるいはハード・ゲル・カプセルのゲルマトリックスへ統合されており、したがって、Ａのマトリックスを変更することがなく、また、ピル内に（Ａのマトリックスとは別にＴｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅを静止させる）別個のコンパートメントを必要とすることもない。
【０１４２】
下記は、様々なＮＩＣＥシステムの構成要素及び特徴、並びにそれらの背景にある原理の簡潔な説明である。
【０１４３】
センサー：ＮＩＣＥタイプ治療薬を生成するために、活性薬及び／又は関連するタガント自身から、あるいはそれらの代謝産物からの様々な物質の測定は、センサー技術を、好適には携帯型の現場で使える装置（これに限るものでない。）を使用して測定される。センサーのタイプは以前に上記特許において開示されているが（セクションＡ）、様々なタイプの、ＧＣ又はｍＧＣを備え又は備えない（ガスまたは液体ベースの）赤外分光センサー、質量分光センサー（ＳＩＦＴ、ＧＣ、液体）、赤外線センサー、ラマンセンサー、ＧＣ‐ＭＳセンサー、及び中性子回折センサーが含まれる（これらに限られない。）。これらのセンサーは、呼気、血液、尿などを含む様々な生体媒質を使用するであろう。好適な実施形態において、センサーは２つのタイプのセンサー技術（たとえば、ＩＲとｍＧＣ‐ＣＭＯＳ）を使用することができ、これは、安定同位体ラベリングがたとえばアルコールの識別と一体化された場合には、分子物質間（薬物とタガント）で遥かに高いレベルの識別を提供するであろう。
【０１４４】
ＮＩＣＥの鍵となる特性：異なるタイプの設計要素からなる異なる組合せをシステム（図４９‐図５９）の中で組み立てることにより、多数のタイプのＮＩＣＥタイプ治療薬が作成される。これらの要素は化学的なフレームワークを提供し、これによってシステムは、ＦＦｒｅｑ、ＦＤｏｓｅ及び／又はＦＭｅｔａｂを最適に（確実に、反復可能に、かつ正確に）評価することができ、ＮＩＣＥシステムの解釈及び機能を混乱させる要因について補正するすことができる。これらの要因は、次のものを含む：１）濃度時間曲線下領域（ＡＵＣ）、最高濃度到達時間（Ｔｍａｘ）及び最高濃度（Ｃｍａｘ）のような、可変胃内容排出（たとえば、トレス、脂肪質の食事の消費、あるいは薬物による胃の動性の後退）及び／又は経口薬物の薬物動態学を変更可能な吸収についての補正、２）薬物服用の統制（偽陰性）をそれが実際に吸収された場合に覆い隠すことがある害された酵素機能（たとえば、遺伝的多形、薬物・薬物相互作用（ＤＤＩ）、病態生理学的障害に併発的）についての、呼出された薬物服用マーカー（ＥＤＩＭ）が特にその酵素によって生成される場合における、検出及び補正、３）呼気における揮発性の（あるいは半揮発性、さらには不揮発性）マーカーの、類似又は同一の物質の内因性の生産又は食糧／飲料内の物質の摂取に係るバックグラウンドに対する検出に係る高度の識別力の提供、及び４）ＮＩＣＥシステムに適している（たとえば、持続時間が短すぎず長すぎず；確実に呼気に現われる）、呼気における呼出薬物服用マーカー（ＥＤＩＭ）と名付けられたマーカーの生成。確かに、セクションＢ３のオプション２に記載されているコンパレータは、活性治療薬物Ａの代謝が通常どおり代謝されていることを保証するだけでなく、様々な臨床設定における胃内容排出のインデックスとして使用することもできる。
【０１４５】
これらのＮＩＣＥ要素の特徴には、下記のものが含まれる（これらに限定されない）：
・ 当該活性治療薬物は、ジェネリック医薬品、特許薬物、あるいはその他のタイプの調合薬であってよい。
・ ・タガントは表面被覆によりＡに関連させても、カプセル／ピルの異なるコンパートメントに物理的に配置しても、あるいはピルやカプセルの不活性マトリックスにタガントを統合させてもよい。好適な実施形態は、ＦＤＡが承認したピル・マトリックスを変更しない方法によってタガントを配置することである。（たとえば、内部にＡＰＩを含んでいるハード・ゲル・カプセルのマトリックスへのタガントの統合）。
・ タガントは、胃食道の排出、吸収、特定の酵素の代謝性機能不全における変化について修正するために添加されるべきである。
・ ある活性薬物のドースは、以下の方法で、ＮＩＣＥシステムを使用して、異なるドースの活性治療薬を関連させることにより、測定することができる：ａ）ＮＩＣＥシステムにおいて、該活性治療薬の及び／又はタガントの分子構造の様々な部分上に、好ましくは酵素分解に基づいて揮発性（あるいは半揮発性）の代謝性フラグメントを遊離するものの上に、異なる同位体を組み入れる；これは、親化合物のより大きく不揮発性のフラグメントの非通常同位体標識を除外するものでない；ｂ）ＮＩＣＥシステムにおいて、該活性治療薬及び／又はタガント上に、ある所与の同位体ラベル（たとえば重水素）の様々な量を組み入れる、ｃ）ＮＩＣＥシステムに、ａとｂの組合せを組み入れる、及び／又はｄ）同位体標識場所とともに、あるいは当該場所とともにでなく、ある所与のタガントの異なるドースを組み入れる。
・ タガントは、新規化学物質又はＧＲＡＳ型化合物を含め（これらに限られない。）、任意のクラス１、２及び／又は３の薬物とすることができる（セクションＡを参照）。これは、非通常同位体で標識されてもよいし、されなくてもよい（表２を参照）。
・ 同位体標識は、活性薬又はタガントの１又は２以上の部位に配置可能である。該活性治療薬及び関連するタガント、また、それらの代謝産物は、ＮＩＣＥシステムでの同位体ラベルを利用してもよいし、利用しなくてもよい。
・ ある分子は、すなわち活性治療薬（Ａ）及び／又はタガント（Ｔ）の何れかは、単一の又は異なるタイプの安定した同位体ラベルを含むことができる（表２を参照）。
・ 様々なＥＤＩＭを生成する化合物を分解するために使用される酵素は、該活性治療薬Ａを分解するために使用されたプライマリ酵素と同じかもしれないし、同じでないかもしれない。ＮＩＣＥシステムに含まれる酵素は、以下のものを含むことができるが、これらに限定するものでない：ａ）ＣＹＰ４５０を伴う酸化的代謝。ＣＹＰ‐３Ａ４、ＣＹＰ‐２Ｄ６、あるいは遺伝的多形（ＣＹＰ‐２Ｄ６、２Ｃ１９、２Ｃ９）により影響を与えられたアイソフォームのような薬物代謝用の重要なアイソフォームを含むが、これらに限定されない。ｂ）ワーファリン療法のセッティングにおけるＶＫＯＲＣ１、ｃ）偽コリンエステラーゼ、カルボキシルエステラーゼ、ＰＯＮ１及びアセチルコリンエステラーゼを含む（これらに限定されない。）エステラーゼ、ｄ）脱水素酵素（アルコールとアルデヒド）、及びｅ）上にリストされないが、特許（表１）にリストされた酵素。
・ ＮＩＣＥシステムにおいて使用される酵素基質は、これは活性治療薬、薬物塩（Ｓ）、添加剤（Ｅ）及び／又はタガント（存在すれば）を伴うものであるが、ＣＹＰ４５０、エステラーゼ及び／又は他の酵素により作用された場合、ＥＤＩＭと呼ばれる、呼気に現われる揮発性（あるいは不揮発性又は半揮発性）のマーカーを生成するであろう。これらの呼気マーカーは、それら自身はクラス１、２及び／又は３の薬物、あるいはクラス１、２及び／又は３の薬物の代謝により得られるものであるが、アルコール、アルデヒド、ケトン及び酸を含む（これらに限定されない。）。セクションＢ．２は、関連する化学物質をすべてリストする。また、本発明のいくつかの実施形態において、該活性治療薬及び／又は該タガントは、それ自体が呼気において検出されてもよい。
・ ＮＩＣＥシステムの酵素基質（活性治療薬及び／又はタガント）は、固形、液体あるいはガスの物理状態を採りうる。より低揮発性の固形物または液体は、活性治療薬物及びタガントにとってのＮＩＣＥシステムにおいて好適な実施形態である。
・ 被験者は、直ちにＦＦｒｅｑＦＤｏｓｅＦＭｅｔａｂをチェックするために、装置へ息を吹き入れてもよいし（所定のセッションにおいて優先的には１度、しかし２度以上でもよい）、あるいは、完全な呼気濃度時間関係を得て完全に代謝能力を評価するために、それほど頻繁でない方法（たとえば、週または月に一度）で、より長い時間（たとえば、１‐３時間）に亘って所定のインターバルで装置に息を繰り返し吹き込んでもよい。
・ ＮＩＣＥシステムのセンサーは、何らかの生体認証（たとえば、指紋、網膜のスキャン）にリンクされてもよいし、リンクされなくてもよい。
【０１４６】
上記の適用のための薬物を生成する別の手段は、これは経済的に実現可能でかつ検出の点で簡単なものとなるであろうが、重水素（重水、または重水素）を含む（これらに限定されない。）安定同位体（生物学における使用例につき表１を参照）で既知の化合物（クラスＩないしＩＩＩタイプの作用薬、上記参照）を修飾すること（ラベル化）を含む。好適な実施形態において、同位体ラベルは安定し（非放射性）、重水素であろう。重水素は、天然に見つかる、水素の安定非放射性同位体であり、１つの陽子と１つの中性子電子を含んでいる。中性子と陽子の数の合計は、質量数と呼ばれる。同位体とは、同数の電子と陽子を備えるが、異なる数の中性子を備えた原子である。言いかえれば、同じ原子番号であるが異なる原子量の原子が、同位体と呼ばれる。特定のタイプの同位体は同一数の電子があるので、それらは同一の要素に属し、化学反応においてほとんど同じように振る舞う。したがって、薬品において重水素のような同位体は、それが化学的に水素に非常に類似して振る舞い、本質的に無毒で、赤外線（ＩＲ）あるいは質量分析を使用して水素から容易に識別することができるので、非放射性の同位体トレーサとして代謝性研究における生物学上重要な分子をラベルするために使用されてきた。これらの技術において、炭素（たとえば、１３Ｃ）のような他の非放射性の安定同位体（表１を参照）を使用することもできるが、重水素の方が強く好まれる。なぜなら、それは、ＩＲのような安価で、携帯用で、現場治療かつ現場使用型のセンサー技術を使用して、より簡単に検出可能で、通常の水素を含んでいる内因性分子からより簡単に識別することができるからである。重水素ラベルを含んでいる重水素化された親分子及び／又は重水素を含んでいる親分子（酵素代謝によって生成された）の主要な揮発性（あるいは半揮発性）の代謝産物のいずれかは、呼気に検出されるであろう。
【０１４７】
重水素は、それらが配置される分子のクラス、分子上の重水素化の数、及び分子上の様々な結合タイプ（たとえば、アミン、メルカプト基、芳香薬など）へのそれらの近接性次第で、呼気、血液、尿、汗又は唾液を含む（これらに限定されない。）様々な生体媒質における独特な分析に資する「シグネチャ」を備えた様々なタイプの分子の物質を提供することができる。ＩＲまたは質量分光法のような様々な分析技術は、重水素化された親化合物とそれらの重水素化された代謝産物とを（ガス状及び／又は液状の両方において）区別するために使用することができるだけでなく、重水素化された分子と通常の水素を含んでいる同一の天然化合物とを容易に識別することができる（たとえば、エタノール対重水素化されたアルコール；アルデヒド対重水素化されたアルデヒド；メタノール対重水素化されたメタノール）。重水素の使用は、上にリストされた発明のすべてに適用することができる。その使用は、ベースライン呼気サンプルを得る必要を低減し、あるいはそのステップの除去さえするであろう。また、新医薬品にとってのＦＤＡの規制プロセスを著しく簡潔化し（あるいは除去さえもし）、低コストで確実な技術により、市場取引に至るまでの時間の削減を可能にする。
【０１４８】
重水素化された化合物は、無毒であり、それらの親化合物と同一の（あるいは非常に類似した）薬力学的特性（ＰＤ）及び薬物動態学的特性（ＰＫ；ＡＤＭＥ）を有していると一般に考えられている。さらに、重水素化は、いくつかの新規の関連発明に適用することができる（また、それらは、医学診断用のために開示されたより従来のクラス１ないし３の作用薬とともに実施することができる）。それらは次のとおりである：
【０１４９】
・ 服薬遵守モニタリングのための「新規のインテリジェントな化学物質」（ＮＩＣＥ）型の治療薬。本願の服薬遵守のために、３つの異なるタイプのＮＩＣＥ型作用薬が存在する：１）医学的疾患を治療するために使用されている親治療薬が、重水素でラベルされており、（たとえば、酵素の作用を介して）代謝により、重水素ラベルを含んでいる揮発性（あるいは半揮発性）のマーカーを呼気中に生成する、２）治療薬それ自身は重水素でラベルされていないが、（たとえば酵素の作用を介して）代謝により、呼気中で検出可能な揮発性又は半揮発性の（重水素化されていない）マーカーを生成する、及び３）治療薬は重水素でラベルされてもおらず、呼気中に測定可能な揮発性（あるいは半揮発性）のマーカーを生成することもないが、タガント（重水素でラベルされていても、されていなくてもよい）にむしろ関係しており、これが容易に測定可能なマーカーを呼気中に生成する。タガントは、治療薬物の不活性なマトリックス／塩の一部とすることができ、治療薬物の表面上にコートすることができ、また、治療薬物と物理的に分離されていてもよい。好適なタガントの実施形態は、活性治療薬物の不活性なマトリックスがタガントの存在により変更されない後者の場合である。
・ 酵素能力を評価するＮＩＣＥタイプ薬物。３つの異なるタイプのＮＩＣＥ化合物が、本願における酵素能力の評価のために存在する：１）親治療薬は重水素化されたラベルを含み、薬剤を服用する個人がそれ自身を代謝するのに必要な酵素に対する能力があるかを、呼気中における親薬物の重水素化された代謝産物を測定することによりそれ自体が「報告」する、２）親治療薬は重水素化されたラベルを含まないが、薬剤を服用する個人がそれ自身を代謝するのに必要な酵素に対する能力があるかを、呼気中における親薬物の代謝産物（重水素化されていない）を測定することによりそれ自体が「報告」する、そして３）非通常の同位体でラベルされ又はラベルされておらず、活性治療薬Ａに関連したタガントが、薬物を服用する個人がＡを代謝するのに必要な酵素に対する能力があるかを「報告」する。酵素能力に使用されたＮＩＣＥ型作用薬は、上で言及されたものの他に、追加された別のタガントを有することができ、それは多くの重要な役割に役立つだろう：ａ）治療薬を分解するものと同一又は異なる酵素にとっての基質であることによる酵素キャリブレータ、ｂ）酵素能力結果に対する変化した胃のクリアランスの効果のために修正するべき胃内容排出のインデックス。
・ タガントあるいは修飾された薬剤を合成する手段は、従来の特許出願に詳細に開示されており、これは、服用、酵素能力及び薬物転換をモニターするために使用することができるＧＲＡＳ及び他の化合物のリストである。以前に開示されたように、ほとんどの薬剤は、Ｐ４５０酵素系により、薬物代謝の約８３％を占めるＣＹＰ２Ｄ６とＣＹＰ３Ａ４のアイソフォームと共に（３Ａ４‐５０％、２Ｄ６‐３３％）、代謝される。限られた数の酵素により非常に多くの薬物が代謝されるので、代謝についての競合が多く生じる。また、遺伝学は、多くのこれらのＣＹＰ酵素（たとえば、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９）の機能を変更することができる。また、ある薬物は、Ｐ４５０酵素を誘導し、他の薬物の血中濃度を実際に低減することができる。４つ以上の薬剤を服用する６５歳超の平均的人物について、頻繁な副作用（ＡＤＲ）があるのは驚くべきことではない。７００，０００超の重大な反応及び死が、ＤＤＩに起因すると推測される。
・ これらの薬物は、潜在的には様々なルート（経口、静脈内、舌下、直腸、筋肉内、吸入、皮下、滑液内、心臓内、鞘内、気管内、バッカル、目、鼻、耳、直腸、膣、尿道、経皮／局所）経由で投与することができるが、好適な投与経路は経口及び舌下である。
・ 服用モニタリングと酵素能力報告をＮＩＣＥタイプ治療薬に組み合わせることは目新しい。特に、それが、継続的な方法で行われ、治療薬の組込み部分である場合にそうである（ＥＤＩＭは、治療薬あるいは治療薬に物理的に関連したタガントから生成される）。
・ ＮＩＣＥ型治療薬の二元機能は、親分子の１つの特定の領域から、あるいは当該分子の２以上の領域から招来される。たとえば、ＮＩＣＥの１つの特定の代謝性フラグメントが服用を示し、そしてＮＩＣＥの別のフラグメントはそれが適切に又は不適切に代謝されていることを示す。別の実施形態において、ＮＩＣＥの特定のフラグメントは服用と代謝機能の両方を示すであろう。
・ 治療薬が多数の酵素による代謝を経る場合、その代謝をモニターするために多数のタガントを添加することが可能である（安定同位体を用いてラベルするか又は用いないでラベルするかの何れか）。たとえば、Ｘと名付けられた化学物質がＣＹＰ‐３Ａ４とＣＹＰ‐２Ｄ６を介してＰ４５０酸化代謝を経るとしよう。ＣＹＰ‐３Ａ４及びＣＹＰ‐２Ｄ６の既知の基質であるＴ３Ａ４及びＴ２Ｄ６と名付けられた２つのタガントが、同位体（たとえば重水素）でラベルされあるいはラベルされておらず、Ｘに物理的にそれぞれ関連付けられているとする。Ｘの異なる経路を介した代謝を定量するために、呼気のような体液に現われる、Ｔ３Ａ４とＴ２Ｄ６からの揮発性（又は半揮発性）のフラグメントを使用することが可能である。
・ ＭＡＭを記録するために、タガント・アプローチが使用される場合、タガントは治療薬とは異なる酵素系により代謝されてもよい。これは有利かもしれない。なぜなら、活性治療薬Ａを分解する酵素の変化は、それが適切に代謝されていない場合、ＭＡＭｓマーカーとしてそれを使用する能力を低減するかもしれないからである。この限界を回避し、経口ピルの服用による食道／胃運動性における変更を除去するために、対比タガントを添加することができる。これはピルの構成分子が血液と肝臓に送達されていることを記録し、我々は、事態を記録するためにＡＵＣ及び／又はＣＭａｘを標準化することができる（図５４‐図５６）。
・ ２つの方法で活性治療薬に同位体ラベルを組み入れることができる：１）活性治療薬の１００％が同位体ラベル含み（図５２）、あるいは２）活性治療薬の一部だけが含む（図５３）。
【０１５０】
この特許出願において、ドラッグデザイン及び薬物の研究開発において新規の方途を触媒する技術―「スマート」な（自己モニタリング及び自己報告する治療上の）薬物―が記載されている。ＡＤＲの発生率を著しく低減し服薬遵守の保証により、ＮＩＣＥ型作用薬は、医療費を削減しつつ、薬物安全性と有効性の両方を著しく改善するであろう。ＮＩＣＥ型薬物に関するユニークな特徴は、「リポーター」（ＥＤＩＭ）が安定同位体ラベル物質（たとえば、重水素）であるということであるということと、呼出呼気のための新規な医学的利用の開示である。安定同位体は、以前に開示されたタガント及び検出装置の上に、いくつかの利点を提示する。第１に、重水素のような安定同位体は安全であるとＦＤＡによりみなされるに相違なく、また、ＰＫ／ＰＤに殆どあるいは全く影響を与えない。同位体（たとえば、重水素化された）で標識された化学物質は、多くは治療薬物モニタリングに使用される解析機器のキャリブレーション用として容易に利用可能であり、また、重水素化された類似化合物の合成は簡単で低コストである。さらに、親化合物と重水素化された類似体を容易に識別することができるように、化合物の重水素化はＩＲスペクトル（液体相と気相）を変化させる。
【０１５１】
本発明で概説された技術は、療法（急性・慢性の）薬物をより安全でより効果的にするために、継続的な進行中の方法上で服薬遵守及び酵素の（代謝の）能力のモニタリングを可能にするだけでなく、薬物偽造、薬物改変、及び治療薬物モニタリング（ＴＤＭ）を含む全国的及び国際的に重要な他の領域に取り組むために、コスト効率の良い技術を使用して容易に適用することもできる。
【０１５２】
ここで言及し又は引用したすべての特許、特許出願、及び刊行物は、参照により、この明細書の明示的な教示に反しない限度において、図及び表を含め全体として組み入れられる。
【０１５３】
ここに記載された実施例及び実施形態は説明の目的だけのためにあり、また、それらに照らして様々な変形ないし変更が当業者に示唆されるところであるが、これらは本願の精神及び範囲内に含まれるべきであると解されなければならない。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気又はその他同種の形態をした服薬遵守をモニタリングするためのマーカーの検出に係り、特に、マーカーが薬剤と結合されている場合において、薬剤が患者により服用された後に呼出された呼気中のマーカーを検出するための方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼気はユニークな身体に関する流体である。血液、尿、糞便、唾液、汗及びその他の身体に関する流体と異なり、それは呼吸毎に、したがって連続的な方法で得ることができる。それは、非侵襲的にサンプリングするために容易に得ることができる。肺は、心臓の右側からの血流のほぼ１００％を受け取り、また、ガスの効果的な拡散（たとえば、酸素と二酸化炭素を輸送する）のための膨大な表面積を含んでいる解剖学的構造（たとえば、厚さわずか２００‐１０００ｎｍで、血液と肺の中のガスとを分ける肺胞毛細血管膜）を有するので、呼気中の被検体／化合物の濃度は、それらの血中濃度と相関するだけでなく、血中における被検体／化合物の濃度の突然の変化に対して急速に変化するであろうことが示唆されている。他の身体に関する流体でなく呼気をサンプリングすることの他の積極的な側面は、呼気が重大な感染の伝達に関連し難いことと、生体サンプルの収集（たとえば、薬物検査のための採尿）を必要とする被験者に対してより非侵襲的であることと、そして、ヘルスケア評価及び／又は薬物検査のために被験者から生体試料を集める者たち（たとえば、血液を採取したり、尿、唾液及び他の非呼気の生体媒質を集めたりする医療従事者）によってより好まれることである。さらに、呼気サンプルの収集は、かなり簡単で痛みがない。
【０００３】
呼気は２つのコンポーネントで構成される。すなわち、１）気相と２）液相である。呼気の液相は、気相からの噴霧状小滴と縮合水により形成される。呼出された呼気は、３７℃（体温）でほぼ１００％の湿度を有する。呼出された呼吸中の噴霧状小滴は、気道ライニング流体（ＡＬＦ：ａｉｒｗａｙ ｌｉｎｉｎｇ ｆｌｕｉｄ）上のエアーの総体流から恐らくは形成される。これは、肺の中の気道流路のかなりの部分にライニングする薄い液体層である。ＡＬＦは血液の限外濾過液と考えることができ、肺胞毛細血管膜の一方の側から反対の側までの分子の輸送を、１）膜貫通による通過（たとえば、極度に荷電しておらず、脂肪親和性の強い分子体・分子要素ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓ）により、及び／又は細胞膜を直接通して輸送することを必要としない細胞間の分離細胞空間を通じた輸送（たとえば、極度に荷電され及び／又は高度に水溶性の分子体・分子要素ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓ）により、可能にする。したがって、驚くことではないが、血液に存する異なる特性（たとえば、揮発性、半揮発性、不揮発性、疎水性、親水性、荷電性、非荷電性、小型、大型）を有する種々様々の分析物／化合物は、素早く肺胞毛細血管を横断して呼気に現われることができる。集められたサンプルの温度が３７℃以上に維持されると、揮発性又は半揮発性の分析物、特に水になかなか溶けずに、容易に水から拡散するものは、優先的に呼気のガス状態に留まり、化合物にとってのガスとして扱うことができる。この場合、ガス状の媒体で作動するように設計されたセンサーが望ましいであろう。高度に水溶性で溶媒に残り易い化合物については、呼出された呼気サンプルは、冷却して凝縮液として集めることができる。その後、この液体は、液体ベースの分析のために設計されたセンサーで分析することができる。気相において典型的に検出できるであろう化合物は静脈麻酔薬、プロポフォールのような脂肪親和性（疎水性）で半揮発性又は揮発性の分子である（３７℃で蒸気圧〜０．２ｍｍＨｇ）。他方、液相で検出されるであろう化合物は親水性、不揮発性で及び／又は生理的なｐＨ（標準ｐＨ＝７．４）でかなり荷電されている。たとえば、グルコース、乳酸、ほとんどの治療薬及び電解物（たとえば、ＣＬ−、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ＋２）などである。このように、呼出された呼気サンプルは、一定の化合物及びセンサーのためのガス状のマトリックス、及び他のもののための液状マトリックスを生成するために扱うことができる。２つ以上の化合物を検出することが望ましい場合には（たとえば、呼気中の親水性分子及び疎水性分子の検出）、サンプルを分離して、ある部分はガスとして維持し、ある部分は液体として凝縮することができる。
【０００４】
薬剤ノンコンプライアンス（又は非服用）は薬を時間どおりに処方量だけ服用しないことであり、それは患者を薬剤不十分又は薬剤過剰の状態にさせてしまう。服薬遵守の欠落は、多くの病気と同じくらいに危険で高価である。どの医師もどの介護人も理解するように、薬は指示されたところに従って服用された場合にのみ有効である。
【０００５】
ノンコンプライアンスは、すべてのカテゴリーの患者及び病気に対して影響する。乳癌、臓器移植、及び高血圧症の人々、そしてまた抗生物質を短い期間服用すべき人々もすべて、彼らの薬剤を服用することを忘れる場合がある。研究者たちにより、患者が従順となるかによって影響する２００を超える可変体が識別された。また、コンプライアンスの割合は、特に無症候性の疾病の患者について、経時的に低下しがちである。
【０００６】
患者が医師により処方された薬のレジメンに従わないこと（ノンコンプライアンス）により、喪失仕事日で見積もって１年当たり約１０００億ドルもの過度のヘルスケアコスト、より高いメディカルケアコスト、より高い合併症割合、また薬の消耗がもたらされている。研究によると、ノンコンプライアンスにより米国だけで１２５，０００の死が毎年もたらされているとされている［Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．，“Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ：Ａ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｔｏｏｌ，”Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ＮＳ２９（２）（１９８９）］。さらに、薬剤の非服用により病院やナーシングホームへの入院の１０〜２５パーセントがもたらされており、国際的な流行になっている［Ｓｔａｎｄｂｅｒｇ，Ｌ．Ｒ．，“Ｄｒｕｇｓ ａｓ ａ Ｒｅａｓｏｎ ｆｏｒ Ｎｕｒｓｉｎｇ Ｈｏｍｅ Ａｄｍｉｓｓｉｏｎｓ，”Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，１０（２０）（１９８４）；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｒｅｐｏｒｔ ＩＸ，Ｔｈｅ Ｆｏｒｇｅｔｆｕｌ Ｐａｔｉｅｎｔ：Ｔｈｅ Ｈｉｇｈ Ｃｏｓｔ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｐｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ；Ｏｒｅｇｏｎ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｏｎｇ‐Ｔｅｒｍ Ｃａｒｅ ｉｎ Ｏｒｅｇｏｎ ｗｉｔｈ Ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｅｌｄｅｒｌｙ，（Ｍａｒｃｈ １９８１）］。
【０００７】
毎年調合される２０億の処方薬の約５０％は正確に服用されていない［Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ］。患者のうちの１／３人は彼らの薬をすべて服用し、患者のうちの１／３人は処方された薬をある程度服用し、患者のうちの１／３人は全く服用しない［Ｈａｙｅｓ，Ｒ．Ｂ．，ＮＣＰＩＥ Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｍｏｎｔｈ，（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９８９）］。様々な研究により報告されたコンプライアンスのそのような最適とはいえない割合は、米国の民衆が年を取って老年期に伴う病気と戦うために薬にもっと依存するようになるにつれてさらに非常に重要になる。２０２５年迄には、米国人口の１７％以上は６５歳以上になり［Ｂｅｌｌ ＪＡ，Ｍａｙ ＦＥ，Ｓｔｅｗａｒｔ ＲＢ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｔｈｅ ｅｌｄｅｒｌｙ：Ｅｔｈｉｃａｌ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ．Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１：１００２‐１００７，１９８７］、そして高齢者は６５未満の市民と比較して平均で３倍もの薬を服用する［Ｃｏｓｇｒｏｖｅ Ｒ：Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｄｒｕｇ ａｂｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｍｉｄｗｉｆｅ，Ｈｅａｌｔｈ Ｖｉｓｉｔｏｒ＆Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｎｕｒｓｉｎｇ ２４（６）：２２２‐２２３，１９８８］。老年期に時折伴う健忘症は、大規模にコンプライアンスをモニターする費用対効果の大きい方法を考案することを、さらに急がせる。
【０００８】
さらに、伝染病の患者のノンコンプライアンスは、公衆衛生機関に毎年数百万ドルを要させ、流行病に帰着する薬剤耐性の病原体の広範囲の普及の可能性とともに薬物耐性の可能性を増加させる。たとえば、ノンコンプライアンスの最も重大な結果のうちの１つには、ＨＩＶ及び結核（ＴＢ：ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の新規な薬剤耐性菌株の発生がある。これは、絡み合っている薬剤レジメンに適切に従わない患者に大きな理由があるとされた。さらに、抗生物質の長期的な誤用により、以前は治療可能であった疾病が最先端の薬剤が効かないという事態が生じている。
【０００９】
健康問題のための服薬遵守を改善する現在の方法は、殆どが複雑で、労働集約的で、予想されるようには有効でない［ＭｃＤｏｎａｌｄ，ＨＰ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｐａｔｉｅｎｔ ａｄｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ：ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｒｅｖｉｅｗ，”ＪＡＭＡ，２８９（４）：３２４２（２００３）］。アメリカの民衆に対するこの重大な脅威と格闘するために、コスト効率は良いけれども、しかし行うことが困難な、あるプログラムが国内の７つの場所で開発されている。それは、訓練された専門家によるすべての薬物送達の直接観察を含むが（直接観察治療（ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ）：ＤＯＴ）、大規模で実施するには実際的でない。また、多くの技術は、たとえば血液サンプリングのように、侵襲的である。
【００１０】
本願発明者らにより開示された以前の服薬遵守モニタリングシステムは、被験者が処方された薬剤を服用したのか否か、且つ／又はいつ服用したのかを検出するための手段として、呼出された呼気を使用することに関係する（たとえば、次を参照：米国特許出願番号１０／７２２，６２０（２００３年１１月２６日出願）及び１１／０９７，６４７（２００５年４月１日出願））。これらの出願に記載されているモニタリングシステムは、呼出された呼気において、薬剤、薬剤の代謝産物、又は（薬剤に結合された）検出可能なマーカー若しくはその代謝産物の何れかを検出するものである。それらの出願において使用のために熟慮されたマーカーの多くは、大部分は、ＦＤＡによりＧＲＡＳ（「一般に安全と認められている（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ Ａｓ Ｓａｆｅ）」）化合物として分類されているものである。不運にも、現在利用可能な検出器（センサー）は、呼出された呼気におけるこれらの化合物を、多くの服薬遵守測定用の実践的な装置において使用できる程には確実に検出しない（たとえば、潜在的な干渉ガスからの感度あるいは識別力による問題）。
【００１１】
したがって、非侵襲性で、直観的で、しかも衛生的な薬剤服の簡単なモニタリングを提供する、服薬遵守を改善するシステム及び方法に対する要求が当該技術分野に存する。特に、服用モニタリングのための薬剤と結合可能であり、また、呼出された呼気の気相で現在の検出技術を使用して非常に低濃度の場合であっても検出されるべく十分に揮発性がある、ユニークな一群のマーカーに対する要求がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許出願番号１０／７２２，６２０（参考）
【特許文献２】米国特許出願番号１１／０９７，６４７（参考）
【特許文献３】米国特許番号５９６２３３５
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、患者の身体における薬剤の吸収、分配、代謝、及び／又は排泄の生成物である呼出された呼気におけるマーカーを検出することで、服薬遵守を非侵襲的にモニタリングするシステム及び方法を提供することにより、当該技術分野に存するこれらの要求を解決する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
本発明についての、及びその利点についてのより完全な理解のために、添付の図面とともに以下の記載がこれから言及される。
【００１５】
図１‐図５９は、患者の服薬遵守のモニタリングのための検出可能なマーカーとして、同位体トレーサの使用に関する本発明の種々の側面を図示する。
【図１】図１は、エステラーゼ型（カルボン酸エステルヒドロラーゼ（ＥＣ３．１．１））の加水分解反応を示す。
【図２】図２は、選択アルコールとそれらの生理化学的特性の説明例を示す。
【図３】図３は、カルボン酸とそれらの物理化学的特性の説明例を示す。
【図４】図４は、ＣＹＰ４５０による脱アルキル化反応を示す（実施例：脱メチル化）。
【図５】図５は、選択したアルデヒドの物理科学的及び毒物学的な特性を示す。
【図６Ａ】図６Ａは、選択された通常の同位体で標識されたアルコール、アルデヒド及びカルボン酸の代謝経路を示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、非通常の同位体で標識されたアルコール、アルデヒド及びカルボン酸を示す。
【図７Ａ】図７Ａは、脱メチル化を経て、ホルムアルデヒドを生成する治療薬の具体例を示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、脱メチル化を経て、ホルムアルデヒドを生成する治療薬の具体例を示す。
【図８】図８は、脱エチル化を経て、アセトアルデヒドを生成する治療薬の具体例を示す。
【図９】図９は、脱プロピル化を経て、プロピオンアルデヒドを生成する治療薬の具体例を示す。
【図１０Ａ】図１０Ａは、脱ブチル化を経て、ブチルアルデヒドを生成する治療薬の具体例を示し、ブチルアルデヒドのイラストを含む。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、脱ブチル化を経て、ブチルアルデヒドを生成する治療薬の具体例を示し、ブチルアルデヒドのイラストを含む。
【図１１】図１１は、ヒトの呼気の気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図１２】図１２は、窒素ガスにおけるエタノールの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図１３】図１３は、窒素ガスにおけるｄ５エタノールの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図１４】図１４は、窒素ガスにおけるｄ２エタノールの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図１５】図１５は、窒素ガスにおけるエタノール、ｄ５エタノール及びｄ２エタノールの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図１６】図１６は、窒素ガスにおけるメタノール、エタノール、ｄ３メタノール及びｄ５エタノールの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図１７】図１７は、ヒトの呼気におけるｄ２エタノールの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図１８】図１８は、バックグラウンド呼気吸収を除去した、ヒトの呼気におけるｄ２エタノールの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図１９】図１９は、窒素ガスにおけるアセトアルデヒド及びｄ４アセトアルデヒドの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図２０】図２０は、窒素ガスにおけるｄ５エタノール及びｄ４アセトアルデヒドの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図２１】図２１は、人間の呼気におけるｄ５エタノール及びｄ４アセトアルデヒドの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図２２】図２２は、窒素ガスにおけるベンゼン（Ｃ６Ｈ６）、１３Ｃ標識されたベンゼン（１３Ｃ６Ｈ６）及び重水素化ベンゼン（Ｃ６Ｄ６）の気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図２３】図２３は、窒素ガスにおけるアセトアルデヒド及び１３Ｃ標識されたアセトアルデヒド（１３ＣＨ３１３ＣＨＯ）の気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図２４】図２４は、窒素ガスにおけるホルムアルデヒド及びｄ２ホルムアルデヒドの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図２５】図２５は、窒素ガスにおけるアセトアルデヒド及びｄ４アセトアルデヒドの気相ＦＴＩＲベース吸収スペクトルを示す。
【図２６】図２６は、窒素ガスにおいて重水素化エタノール、重水素化アセトアルデヒド及び重水素化ベンゼンを識別するために、提案されたＦＴＩＲ重水素標識されたスペクトル・モニタリング・バンドを示す。
【図２７】図２７は、窒素ガスにおいてｄ３メタノール、ｄ５エタノール、ｄ４アセトアルデヒド、ｄ６ベンゼン及びｄ８スチレンを識別するために、提案されたＦＴＩＲ重水素標識されたスペクトル・モニタリング・バンドを示す。
【図２８】図２８は、食物に現われるアミンの例を示す。
【図２９】図２９は、食品添加物としてリストされたＧＲＡＳ作用薬（第１クラス薬）のエステル例―アスパルテーム―を示す。これは、人間の腸エステラーゼ及び腸ペプチダーゼにより代謝されるエステル食品添加物。
【図３０】図３０は、ＦＤＡの承認薬（第２クラス薬）のエステラーゼ例―アスピリン（アセチルサリチル酸）―を示す。これは、ヒトのアスピリンエステラーゼにより代謝されるエステル薬である。
【図３１】図３１は、食品添加物としてリストされたＧＲＡＳ作用薬（第１クラス薬）のエステル例―メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベン―を示す。これは、ヒトのカルボキシルエステラーゼ及び組織エステラーゼにより代謝されるエステル食品添加剤である。
【図３２】図３２は、ＦＤＡの承認薬（第２クラス薬）のエステラーゼ例―クロフィブレート―を示す。これは、ヒトのエステラーゼにより代謝されるエステル薬である。
【図３３】図３３は、ＦＤＡの承認薬（第２クラス薬）のエステラーゼ例―エスモロール―を示す。これは、ヒトの赤血球のサイトゾル内にあるアリルエステラーゼにより代謝される薬物である。
【図３４】図３４は、ＦＤＡの承認薬（第２クラス薬）のエステル例―プロカイン―を示す。ヒトの血液内にある偽コリンエステラーゼ（ブチリルコリンエステラーゼ）により代謝されるエステル薬物である。
【図３５】図３５は、新規化学物質（ＮＣＥ：ｎｅｗ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｙ）（第３クラス薬）―３つのエステル基の環状構造―に係るエステラーゼ生成の例を示す。
【図３６】図３６は、新規化学物質（ＮＣＥ）（第３クラス薬）―３つのエステル基を含む直線構造―に係るエステラーゼ生成の例を示す。
【図３７】図３７は、新規化学物質（ＮＣＥ）（第３クラス薬）―４つのエステル基を含む直線構造―に係るエステラーゼ生成の例を示す。
【図３８】図３８は、ＣＹＰ４５０実施例１―ＣＹＰ‐３Ａ４媒介代謝 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるベラパミル―Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬―を示す。
【図３９】図３９は、ＣＹＰ４５０実施例２―ＣＹＰ‐３Ａ４媒介代謝 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるエリスロマイシン―抗生剤―を示す。
【図４０】図４０は、ＣＹＰ４５０実施例３―ＣＹＰ‐３Ａ４媒介代謝 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるアミオダロン―抗不整脈薬―を示す。
【図４１】図４１は、ＣＹＰ４５０実施例４―ＣＹＰ‐３Ａ４媒介代謝 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるプロパフェノン―抗不整脈薬―を示す。
【図４２】図４２は、ＣＹＰ４５０実施例５―ＣＹＰ‐３Ａ４媒介代謝 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるジルチアゼム―抗不整脈薬―を示す。
【図４３】図４３は、ＣＹＰ４５０実施例６―ＣＹＰ‐２Ｄ６媒介代謝 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるフレカイニド―抗不整脈薬―を示す。
【図４４】図４４は、ＣＹＰ４５０実施例７―ＣＹＰ‐２Ｄ６媒介代謝 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるコデイン―無痛覚用プロドラッグ麻薬―を示す。
【図４５】図４５は、ＣＹＰ４５０実施例８―ＣＹＰ‐１Ａ２媒介代謝 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるオランザピン―抗精神病薬―を示す。
【図４６】図４６は、ＣＹＰ４５０実施例９―ＣＹＰ‐１Ａ２媒介代謝 第１クラス薬であるカフェイン―食品添加物―を示す。
【図４７】図４７は、ＣＹＰ４５０実施例１０―ＣＹＰ‐２Ｃ媒介脱アミノ化 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるアンフェタミン―中枢興奮薬―を示す。
【図４８】図４８は、脱アミノ化の実施例１―アデノシンデアミナーゼ（ＥＣ ３．５．４．４）媒介脱アミノ化 ＦＤＡ承認薬（第２クラス薬）であるアデノシン―抗不整脈薬―を示す。
【図４９Ａ】図４９ＡはＭＡＭＳを示す：説明例―単純アプローチ。
【図４９Ｂ】図４９ＢはＭＡＭＳを示す：説明例―単純アプローチ。
【図４９Ｃ】図４９ＣはＭＡＭＳを示す：説明例―単純アプローチ。
【図５０Ａ】図５０ＡはＭＡＭＳを示す：説明例―中複雑的アプローチ。
【図５０Ｂ】図５０ＢはＭＡＭＳを示す：説明例―中複雑的アプローチ。
【図５１Ａ】図５１ＡはＭＡＭＳを示す：説明例―中複雑的アプローチ。
【図５１Ｂ】図５１ＢはＭＡＭＳを示す：説明例―中複雑的アプローチ。
【図５２】図５２はＭＡＭＳを示す：説明例―複雑アプローチ。
【図５３】図５３はＭＡＭＳを示す：説明例―複雑アプローチ。
【図５４】図５４はＭＡＭＳを示す：説明例―複雑アプローチ。
【図５５】図５５はＭＡＭＳを示す：説明例―複雑アプローチ。
【図５６Ａ】図５６Ａは仮説例を示す―ＭＡＭＳ‐１１がどのように機能するかの具体例。
【図５６Ｂ】図５６Ｂは仮説例を示す―ＭＡＭＳ‐１１がどのように機能するかの具体例。
【図５６Ｃ】図５６Ｃは仮説例を示す―ＭＡＭＳ‐１１がどのように機能するかの具体例。
【図５６Ｄ】図５６Ｄは仮説例を示す―ＭＡＭＳ‐１１がどのように機能するかの具体例。
【図５７Ａ】図５７ＡはＭＡＭＳを示す：説明例―多くのドースを備える１つの薬物、タイプ１。
【図５７Ｂ】図５７ＢはＭＡＭＳを示す：説明例―多くのドースを備える１つの薬物、タイプ１。
【図５７Ｃ】図５７ＣはＭＡＭＳを示す：説明例―多くのドースを備える１つの薬物、タイプ１。
【図５８Ａ】図５８ＡはＭＡＭＳを示す：説明例―１つの薬―多くのドース、タイプ２。
【図５８Ｂ】図５８ＢはＭＡＭＳを示す：説明例―１つの薬―多くのドース、タイプ２。
【図５８Ｃ】図５８ＣはＭＡＭＳを示す：説明例―１つの薬―多くのドース、タイプ２。
【図５９Ａ】図５９ＡはＭＡＭＳを示す：説明例―１つの薬―多くのドース、タイプ３。
【図５９Ｂ】図５９ＢはＭＡＭＳを示す：説明例―１つの薬―多くのドース、タイプ３。
【図５９Ｃ】図５９ＣはＭＡＭＳを示す：説明例―１つの薬―多くのドース、タイプ３。
【００１６】
（付録の簡単な説明）
また、添付され、本願の一部を構成するものとして付録Ａがあり、これは発明の種々の側面の詳細なリストを備えた表１‐表２３を提供する。これらの付録は、参照により、あたかも完全にここで述べられた場合と同程度に本願に全体として取り入れられる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
主題発明による服薬遵守モニタリングを実施する手段は、次のように分類されるマーカーの開発及び使用に基づく：
クラス１：一般に安全であると認められた（ＧＲＡＳ：ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ａｓ ｓａｆｅ）化合物。ＦＤＡの不活性成分データベース上でリストされた工業先進国における食品添加物／成分と作用薬を含むが、これらに限定されない。
クラス２：治療薬として政府の規制機関（たとえばＦＤＡ）により既に承認された薬。
クラス３：新規化学物質（ＮＣＥｓ：Ｎｅｗ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｉｅｓ）。クラス２作用薬を僅かに修飾した誘導体からのもの（たとえば化学的に修飾されたベラパミル又はデキストロメトルファン）、あるいは完全に新規な化学的土台に由来するもの（たとえばフルオロエステル）が含まれる。
【００１８】
被験者等が彼らの医療従事者により処方された彼／彼女の薬剤を服用したかどうか評価するために、クラス１、２及び３のマーカー化合物を使用するための様々な方途がある。これらのアプローチのすべての中心となるのは、身体流体に、好ましくは呼気に現われる揮発性の（半揮発性又は揮発性に乏しいものを含む。）化学的なマーカーの生成である。これは、以下、呼出薬物服用マーカー（ＥＤＩＭ：ｅｘｈａｌｅｄ ｄｒｕｇ ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ ｍａｒｋｅｒ）という。ＥＤＩＭは、次のものを含む多くのソース又はソースの組合せから生起する：
【００１９】
ＥＤＩＭソース１：活性治療薬物マトリックスの任意の成分。この活性治療薬物マトリックスは、３つの異なる成分を含んでいる：１）活性薬それ自体（ソース１Ａ）、２）該活性薬にリンクされた任意の関連する塩類（たとえば、メシレート、酢酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩など）（ソース１Ｓ）、及び３）添加物（ソース１Ｅ）。
【００２０】
ＥＤＩＭソース２：該活性薬、塩、及び／又は添加物を含む該活性治療薬物マトリックスの代謝産物（それぞれ、ソース２Ａ、ソース２Ｓ、ソース２Ｅ）。
【００２１】
ＥＤＩＭソース３：該活性治療薬物マトリックスに関係しているが、それ自身の一体部分でない化合物。以下、これを指してタガントという（つまり、タガントは、物理的に隣接して位置するが、該活性治療薬物マトリックスへ物理的に統合されていない）。
【００２２】
ＥＤＩＭソース４：タガントの代謝産物。
【００２３】
このように、本願によれば、（ピルのような）ある治療システム内に、８つもの一般的なソースからＥＤＩＭを放つことができる。しかしながら、所与の治療システムでのＥＤＩＭソースの正確な数字は、他の要因に依存するであろう。たとえば、該活性治療薬物マトリックスの２以上の添加物がＥＤＩＭソースとして使用されるかや（通常は２以上の添加物が最終調合物に加えられる。）、２以上のタガントが、それら自身からであれそれらの代謝産物からであれ、ＥＤＩＭソースとしてピルシステムに加えられるか、という要因が含まれる。同様に、多くの治療ピルは、抗コレステロール作用薬であるヴァイトリン（エゼチミブとシンバスタチン）のような２以上の活性治療薬を含んでいるので（併用療法）、追加的なＥＤＩＭソースがそれらから又はそれらの代謝産物から生成しうる。
【００２４】
たとえば、ＥＤＩＭが代謝産物である場合、それは最も恐らくは酵素の分解により生成されるが、特定の酵素活性と無関係の人体における化合物の自発的な分解によっても生じうる。クラス１〜３作用薬の揮発性の（半揮発性又は弱揮発性のものを含む。）ＥＤＩＭへの多数の酵素代謝は有名であり、予測可能であり、又は様々なｉｎ ｖｉｔｒｏ若しくはｉｎ ｖｉｖｏのシステムで容易にテストされる。ヒトは、潜在的なＥＤＩＭを生成することができる種々様々の酵素を持っている（表１）。実施例は、エステラーゼを媒介とした複数のエステルのこれらに対応するアルコール及びカルボン酸への分解（たとえばフルオロエステル→フルオロアルコール＋カルボン酸）、アルコール脱水素酵素を媒介とした１°及び２°のアルコールのそれぞれのアルデヒド及びケトンへの分解；又は、揮発性の（半揮発性又は弱揮発性を含む。）代謝産物を生成するための還元、酸化及び／又は加水分解を経るＣＹＰ媒介された反応（たとえば、ＣＹＰを媒介とした脱アルキル反応によるアルデヒド）、を含む。これらは、図示した具体的な実施例によって、より詳細に以下で議論する。上述したように、化合物の異なる組合せは（薬物クラス１、２及び／又は３）、これらは種々様々の酵素（たとえば、エステラーゼ、脱水素酵素、ＣＹＰ‐４５０画分、デアミナーゼ）により酵素的に分解されるものであるが、８つの異なる一般的なＥＤＩＭソース（１Ａ、１Ｓ、１Ｅ、２Ａ、２Ｓ、２Ｅ、３及び４）を潜在的に生成するピルシステムに組み入れることができる。ピルシステムに係るこのアーキテクチャにより、非常に融通性があり、適応可能な服薬遵守モニタリングシステム（ＭＡＭＳ）構成をいくつかのタイプ構築することが可能となる。
【００２５】
ＥＤＩＭは、身体に生来見られる（内因性である）がそれをＭＡＭＳ適用のために自然なバックグラウンド呼気レベルから容易に識別する濃度で検出可能であるか、又は、ユニークであって（人体に内因的でない）従って人間の呼気において非常に容易に識別可能である分子体である。後者に関し、ＥＤＩＭ又はＥＤＩＭを生成する化合物（クラス１、２及び／又は３の作用薬）の中へ同位体を、特にＭＡＭＳ化学に対する特定の原子に対して安定していて（非放射性で）かつ通常でない（つまり、自然界において見出される原子の最も豊富な形式でない）もの（たとえば、水素原子での重水素）を取込むことには、多くの非常に重要な利点がある。これらは、良好な化学柔軟性（様々な分子上の多数の同位体標識ターゲット）、顕著な信号対雑音比（ラベルが付けられたＥＤＩＭは、重水素のような非通常の同位体で標識されない内因性化合物に対して容易に識別されるだろう。それは、恐らくベースライン呼気サンプリングの必要を取り除く。）、人間における良好な安全性（選択的な同位体標識は、分子の生理化学的特性／分子特性を有意には変更しない）、及び活性薬の薬物動態学（吸収、分布、代謝、排泄［ＡＤＭＥ：ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ］／薬物動態学［ＰＫ：ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ］）又は薬力学（ＰＤ：ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ）に対して影響が全く無いか非常に小さいこと、を含む。同位体ベースのＭＡＭＳのこれらの特性は、それが、それほど複雑でなく、それほど高価でもなく、しかしその使用においてより信頼性高く調節性の「水」（経路）を非常に簡単にナビゲートすることができるであろうことを示し、そしてまた市場への投入時間が短い。
【００２６】
同位体で標識されたＥＤＩＭに関して、ベースライン・サンプルの必要は、自然界における非通常の同位体の発生率に基づく（表２）。自然界においてＨ同位体における重水素（２Ｈ）及びＯ同位体における１７Ｏの発生率は非常に低いので（それぞれ０．０１５％、０．０３７％）、Ｃ同位体中に１３Ｃのそれ（１．１１％）と比較すると、ここのベースライン・サンプリング要求は最小であろう。言いかえれば、同位体の背景ノイズ（自然界及び身体に通常現われる非通常同位体）が同位体の標識されたＥＤＩＭ測定に干渉する機会は、重水素ベース又は１７ＯベースのＥＤＩＭラベルよりも１３Ｃベースのラベルの方が７４倍（＝１．１１％／０．０１５％）又は３０倍（＝１．１１％／０．０３７％）である。これらの理由により、本発明のための好適な同位体ラベルは重水素である。生物学的用途に適しているＥＤＩＭベースの同位体の（非通常の同位体）ラベルには表２に示されるものが含まれるが、これらに制限されるものでない。非同位体の（あるいは通常の同位体として知られている）ラベルが付けられたＥＤＩＭの場合と同様に、同位体の標識されたＥＤＩＭは、酵素の作用を必要とする場合もあれば必要としない場合もある（表１）。以下、本明細書においてラベルが付けられた（たとえば、ラベルが付けられた化合物［標識化合物］又はラベルが付けられたＥＤＩＭ）又は同位体という用語は、原子の「非通常の」同位体の使用を表す。
【００２７】
臨床医学における同位体を適応させる現在の方法（非放射性・放射性の両方）は、本発明に適用することができる。たとえば、酵素機能を評価するために１３Ｃ、１４Ｃを使用する呼吸テスト、生化学的トレーサ研究のクオリティを改善するために１５Ｎを使用する呼吸テスト、又は撮像のクオリティを改善するために１７Ｏ（ＭＲＩスキャン用）若しくは１８Ｏ（ＰＥＴスキャン用）を使用する呼吸テストは、本発明に適用することができる。
【００２８】
たとえば、１３Ｃで標識されたカフェインの経口若しくは静脈内投与（Ｐａｒｋ−ＧＪＨ ｅｔ ａｌ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ３８：１２２７‐１２３６，２００３）又は１４Ｃで標識されたエリスロマイシンの静脈内投与（米国特許５，１００，７７９）を必要とする呼気テストは、生成された呼気に含まれる炭素同位体で標識された二酸化炭素の量を、本発明のラベルが付けられた薬物／治療の実施後に、様々な時間であるいはある特定の時間で測定することにより、服薬遵守を評価するために使用することができる。表２は、ＭＡＭＳに役立つことができる様々な生物学上適切な同位体を表す。ＥＤＩＭ（ＥＩＤＭソース１［１Ａ、１Ｓ、１Ｅ］、２［２Ａ、２Ｓ、２Ｅ］、３、及び４）に、様々な同位体ラベルを、好ましくは重水素（２Ｈ）を含む安定している（非放射性）ものを、どのように組み入れることができるかを例証することにより、また、そして新規の実施形態を追加することにより、本願は服薬遵守モニタリングシステム（ＭＡＭＳ）に同位体標識を適用する原理をさらに教示して詳述するであろう。
【００２９】
同位体を使用するＭＡＭＳの概観
本願によれば、同位体ベースのＭＡＭＳは好ましくは３つの要素を含んでいる：
【００３０】
要素１‐医化学：理想的にはＥＤＩＭソース１（１Ａ、１Ｓ、１Ｅ）、２（２Ａ、２Ｓ、２Ｅ）、３及び／又は４からＥＤＩＭ（ｓ）を提供するクラス１、２及び／又は３化合物に係る表１に示された非放射性の同位体で（最も好ましくは重水素で）、ターゲットとされ、安定した同位体標識。他の実施形態において、ＭＡＭＳで識別可能な異なる活性な治療薬物の数を最大限にするために、同位体（たとえば、重水素）で標識されたＥＤＩＭの組合せは、様々な方法で非同位体の（たとえば、通常の水素）ＥＤＩＭと結合することができる。同位体の化学がＭＡＭＳのためにどのように使用されるかについてのより詳細な事項については、要素２に関する下記の議論を参照されたい。
要素２‐センサー：呼吸中のＥＤＩＭを測定する様々なセンサーの形態については、イントロダクション（セクションＡ）にリストされた従来の特許出願において以前に議論された。本発明によれば、好ましいセンサーの実施形態には、赤外線ベースの検出器又はガスクロマトグラフ質量分光センサーに連結されたガスクロマトグラフィ検出器のような、同位体ベースのＥＤＩＭを測定する能力を有するものが含まれる。より好ましくは、センサーの実施形態には、赤外線（ＩＲ、弱揮発性の同位体で標識されたＥＤＩＭの検出のための液体ベース及び／又は揮発性若しくは半揮発性のＥＤＩＭの検出のためのガスベース）検出能に結び付けられた、修正され最適化された商用オフザシェルフ（ＣＯＴＳ：ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ｏｆｆ‐ｔｈｅ ｓｈｅｌｆ）のミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ：ｍｉｎｉａｔｕｒｅ ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）検出器を備えることができる。このセンサーは、内因性の分析物と同位体の（好ましくは重水素を含んだ）分析物とを区別するために強力な赤外線（ＩＲ）分光（異なる振幅様式を有する同位体を含んでいる分子間の質量における差）分析能を同時に利用しつつ、様々なＥＤＩＭのクロマトグラフ分離を可能にするであろう。また、ポータブルＧＣ−ＭＳも適切であろう。携帯型ＧＣ−ＭＳは様々な同位体ラベルを識別可能であるので（同位体は異なる質量を有するので）、タガントの数を大幅に増加させるかもしれない。
【００３１】
対照的に、ＩＲは、単独では、脂肪族アルコール（たとえば、メタノール対エタノール）あるいはアルデヒド（たとえば、ホルムアルデヒド対アセトアルデヒド）のような、特定の化学的クラスの重水素を含んだ化合物を区別することができないであろう。アルコールに関する研究は、エステル、炭酸塩エステル、アセタール又はケタールなど（これらに限定されない。）を含む多くの化学的クラスが、ＭＡＭＳ適用のための理想的な特性（たとえば、化学的柔軟性、安全性など）を備えたＥＤＩＭを生成するための最適なソースとなるかもしれないので、重要である。図１に示されるように、エステルは、対応するアルコール及びカルボン酸に加水分解される。また、酵素によりあるいは自発的にアルコールを作成することができる他の化学的なクラスには、炭酸塩エステル、アセタール及びケタールが含まれ。エステル、炭酸塩エステル、アセタール及びケタールは、クラス１、２又は３に属することができる（分類についてはセクションＡを参照されたい。）。
【００３２】
図１に図示された実施形態において、エステル次第で、ＥＤＩＭは、１）同位体で標識されたエステル、２）同位体で標識されたエステルに由来する同位体で標識されたアルコール、３）同位体で標識されたエステルに由来する同位体で標識された酸、及び４）同位体で標識された１°又は２°のアルコールに由来する同位体で標識されたアルデヒド又はケトン、の場合がある。これは、１°又は２°のアルコールベースのエステルからそれぞれ生成されても良いし、生成されなくても良い。さらに、呼吸におけるユニークなＥＤＩＭシグネチャを提供するために、同位体で標識されたエステル及びそれらの関連する標識された酸、標識されたアルコール及び／又は標識されたアルデヒド／ケトンの様々な組合せを使用できるかもしれない。エステルにおけるＲ２グループのタイプは、エステルの加水分解への感受性を立体的に／電子的に変更すべく変化することができ、したがってエステル由来の標識されたＥＤＩＭの出現の割合に重要な役割を果たすであろう。エステルの生理化学的性質（たとえば、物理状態、揮発性）は、Ｒ１とＲ２の両方に相関するであろう。表２にリストされた様々な同位体標識を（好適な実施形態は重水素である。）、適切な場合は、エステルの様々な原子のサイトへ組み込むことにより、有効なＭＡＭＳの必要条件を満たす１又は２以上の同位体標識を含んでいる（エステル、酸、アルコール及び／又はアルデヒド／ケトンから発生する）様々なＥＤＩＭを生成することができるであろう。
【００３３】
表２に示されているように、多くの同位体は、識別力のある同位体のタグを含んでいるエステル加水分解を介して生成物（アルコール及び／又は酸）を遊離するエステル分子の鍵となる部分に配置することができる。ＭＡＭＳのための同位体で標識されたＥＤＩＭとして役立ちうる関連するアルコール及び酸の構造及び重要な物理科学的特性は、図２及び図３の中の表においてそれぞれ示されている。図２は、選択されたアルコール及びそれらの物理化学的特性の例を図示する。図３は、ＧＲＡＳタイプ香味添加物及び／又はＦＤＡ承認薬の酵素の分解によって一般に生成される、異なるカルボン酸を示す（たとえば、エステルのそれらの対応する酸及びアルコールへのエステラーゼ媒介分解）。更に、前に述べられたように、１°と２°のアルコールは、続いてアルコール脱水素酵素によりさらに代謝されてアルデヒドとケトンをそれぞれ産出する。エステルのために上に記載された方法と同一の方法で、炭酸塩エステル、アセタール及びケタールを含む（これらに限定されない。）同様の化合物を標識することができ、アルコール（及びその後のアルデヒド／ケトン）及び／又はカルボン酸が生成される。
【００３４】
アルデヒドに関する研究は重要である。なぜなら、ＣＹＰ４５０酵素系は、これは還元、酸化及び加水分解のプロセスによってヒトの中の薬物を優勢に分解するための断然重要な酵素系であるが、頻繁に様々なタイプの脱アルキル化反応によって異なるアルデヒドを生成するからである。異なるタイプの脱アルキル化反応において（図４）、ホルムアルデヒドを生成する脱メチル反応（Ｏ‐、Ｎ‐及びＳ‐脱メチル化反応による脱メチル代謝産物）が、最も顕著である。しかしながら、ヒトの薬物代謝における他の重要な脱アルキル化反応には、脱エチル化反応（脱エチル代謝産物）、脱プロピル化反応（脱プロピル代謝産物）及び脱ブチル化反応（脱ブチル代謝産物）が含まれる。これらは、それぞれ、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド及びブチルアルデヒドを生成する。ＣＹＰ４５０基質は、クラス１、２又は３に属することができる（分類についてはセクションＡを参照）。
【００３５】
ＭＡＭＳのための同位体標識されたＥＤＩＭとして役立ちうるいくつかの関連するアルデヒドの構造及び鍵となる物理化学的特性を図５に示す。さらに、上で議論した第一次アルコール、酸、及びアルデヒドの代謝はトリカルボン酸（ＴＣＡ：ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）サイクルによってなされ、それは最終的には図６の反応スキームで図示されるように二酸化炭素と水を生成する。他方、より短い枝分れ鎖脂肪族アルコール、アルデヒド及び酸は、ベータ酸化劈開を経てアミノ酸及び／又は脂肪酸代謝経路の中間物を産出する。これは、トリカルボン酸サイクルを介してＣＯ２と水への後続する完全な代謝を経る。鎖長と置換が増加するにつれて、アルコールとアルデヒドは、オメガ‐、オメガ‐１及びベータ‐酸化、並びに選択的な脱水素反応及び水和反応の組合せを経て、イオン化した酸性の代謝産物を産出する。クラス１、２及び／又は３のエージェントに係る種々の具体的な実例となる実施例が、それらは異なる酵素系により分解されるものであるが、どのように同位体標識されたＥＤＩＭ自体として使用することができるか、あるいはどのように同位体標識されたＥＤＩＭを効果的なＭＡＭＳのために遊離すべく使用することができるかは、セクションＣで示される。ＣＹＰ４５０を媒介とした脱メチル化、脱エチル化、脱プロピル化及び脱ブチル化によってホルムアルデヒド（図７）、アセトアルデヒド（図８）、プロピオンアルデヒド（図９）及びブチルアルデヒド（図１０）を生成する、ＦＤＡに認可された薬物の例がそれぞれ、図示されている。
【００３６】
同位体標識されたＥＤＩＭそれ自体として役立つ分子体の同位体標識、あるいは酵素の分解によって同位体標識されたＥＤＩＭを遊離する基質は、最適なＭＡＭＳの設計及び開発に向けた非常に重要な方略である。ヒトの呼吸及び窒素環境を使用する気相フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ：Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｉｎｆｒａｒｅｄ）装置（Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００ＦＴ‐ＩＲ、５リットルの呼吸サンプル、２２メーターの路程）を使用する一連の実験において（図１１‐図２７）、上にリストされた利点の基礎となる重要な科学的な仮定をＭＡＭＳにおける同位体標識に関してテストした。特に精査したのは、室温での通常の同位体を含んでいるものに比べた、ＦＴＩＲスペクトル上でのキーとなるアルコール及びアルデヒドのＦＴＩＲスペクトルに対する非通常同位体（たとえば、重水素や１３Ｃ；表２を参照）標識の効果である。重要な発見には次のものが含まれる：１）ＦＴＩＲは、同様の構造の重水素化アルコールと通常のアルコールとをあまり区別しない；すなわち、通常のメタノール及びエタノールについての、また、重水素化メタノール及びエタノールについてのＦＴＩＲ吸収スペクトルは、非常に類似している。２）所与のアルコール（通常のもの対重水素化されたもの）についてのＦＴＩＲスペクトルは高度に識別力があり、それら（つまり、ＣＤ３‐ＯＨ対ＣＨ３‐ＯＨ又はＣＤ３Ｄ２‐ＯＨ対ＣＨ３ＣＨ２‐ＯＨ）を区別するために使用することができる。対照的に、ＧＣ‐ＭＳは、容易にこれらのすべての種を識別することができる。ミニチュアのガスクロマトグラフ（ｍＧＣ：ｍｉｎｉａｔｕｒｅ ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）を含むガスクロマトグラフは、特定のアルコールを容易に識別することができるが、特定のタイプの重水素化アルコールと非重水素化アルコールとを識別することはできない。３）ＦＴＩＲは、同様の構造の重水素化アルデヒドと通常のアルデヒドとをはっきりと識別しない；通常のホルムアルデヒド及びアセトアルデヒドについての、また、重水素化されたホルムアルデヒド及びアセトアルデヒドについてのＦＴＩＲ吸収スペクトルは、類似している。４）特定（通常のもの対重水素化されたもの）のアルデヒドについてのＦＴＩＲスペクトルは高度に識別力があり、それら（たとえば、ＣＤ３ＣＤＯ対ＣＨ３ＣＨＯあるいはＣＤ２Ｏ対ＣＨ２Ｏ）を区別するために使用することができる。総合すると、同位体標識が、ＭＡＭＳのためのヒトの呼吸におけるＥＤＩＭの、具体的で、選択的で、感度のよい検出において素晴らしい見込みを提示することが結果として示された。図１１‐図２７で議論された同一の分析物の多くの液体に基づいたＩＲ測定は、これらの及びその他の分析物（たとえば、クラス１、２及び／又は３の薬物のより大きな同位体標識された代謝性のフラグメント）の測定値を示し、気相において測定されたそれと同様のパターンのＩＲスペクトル・シフトを表示した。それは、揮発性でないかもしれず、呼出された呼吸凝縮液（ＥＢＣ）を使用して液体ベースのＩＲ測定で実現可能かもしれない。なお、さらに、我々は、最近ケトン、アセトンを使用して、同一のＦＴＩＲを実行した。我々は、重水素化アセトンについて、通常のアセトンに対して非常に識別力のあるスペクトルを与えることを知った（データは不図示）。これは、２°アルコール及び／又は２°アルコールベースのエステル（たとえば、イソプロピル‐ベースの、２‐ブチル‐ベースの、２‐ペンチル‐ベースのエステル）からケトンを生成する方略がＥＤＩＭとしての素晴らしい見込みを示すことを示す。特に、ヒトにおいては、それらは、アルデヒドに比べてより長い期間にわたって血液及び呼吸に存在し続ける傾向があるからである（議論に関しては下記を参照）。
【００３７】
上記の気相ＦＴＩＲ実験（図１１‐図２７）を要約すると、およそ２１５０±１０％の範囲（波数範囲：好ましくは２０００〜２３００ｃｍ‐１）の中心波数を備えた（Ｃ‐Ｄ振動伸張を測定するための）調整可能な中ＩＲレーザーを設計することにより、少なくとも３つの基本的に異なる重水素化されたＥＤＩＭを識別することが可能であるように思われる。これらのＥＤＩＭには次のもが含まれる：１）カルボニル（たとえば、メチル基上で重水素化されたアセトン）−波数は好ましくは２０４０ｃｍ‐１；２）脂肪族（たとえば、非アルファ炭素上で重水素化された２‐ブタノン−波数は好ましくは２２４０ｃｍ‐１）、及び３）芳香族（たとえば、環上で重水素化したベンズアルデヒド、−波数は好ましくは２２９０ｃｍ‐１）。分子をカルボニル、脂肪族及び／又は芳香族の特性を含む分子特質と組み合わせることにより、調整可能な又は調整不可能な中ＩＲアプローチを使用して、少なくとも６つの異なるタイプの分子を容易に検出しうる：１）カルボニルのみ、２）脂肪族のみ、３）芳香族のみ、４）カルボニル＋脂肪族、５）カルボニル＋芳香族；６）脂肪族＋芳香族、及び７）カルボニル＋脂肪族＋芳香族。量子カスケード・レーザー、鉛塩レーザー、周波数コムベースのシステム、キャビティー強化光周波数コム分光法、モードロック・フェムト秒ファイバ・レーザー、及びヴァーチャリー・イメージド・フェーズ・アレイ（ＶＩＰＡ）検出器を含め（これらに限られない。）、他のタイプの光学的探知システムの使用により、非常に多くの分析物を、特に呼気において、潜在的に検出することが可能である。
要素３‐通信リンクと記憶装置：ＨＩＰＡＡに従った情報は、服薬遵守及びログ・データを確認するため、センサーからモニタリング物質まで流れる。この要素は、イントロダクション（セクションＡ）でリストされた従来の特許出願で以前に議論された。
【００３８】
同位体ベースのＭＡＭＳの特性
同位体ベースのＭＡＭＳの好ましい実施形態は、以下の制約の下で機能するように設計される：１）すべての経口服用スケジュールで作用すること、２）すべての経口で投与された薬物と機能すること、３）呼気サンプルにおいて標識されたＥＤＩＭを検出し測定する能力を有しているセンサーを使用すること；好ましくは、センサーは、ＩＲ能を備えたＧＣ又はｍＧＣ、ＩＲだけ、又はＧＣ‐ＭＳのような修正されて最適化された装置であること、そして、４）高い信頼度が求められる場合は、潜在的に既存の生命テクノロジー（指紋、顔の形状、網膜スキャン、顔の血流、又はテレビ電話を含む。これらに限定されない。）と結合されていること。好ましい実施形態において、ＭＡＭＳは口頭で摂取された医薬品のために開発されるが、他の薬物送達の形態（たとえば、静脈、経眼）に容易に適用することができる。また、一定の好ましい実施形態において、センサーは携帯型で、標識された（好ましくは同位体は重水素）ＥＤＩＭ（ｓ）呼気濃度の高速高感度かつ詳細な測定値を提供する。
【００３９】
同位体ベースのＭＡＭＳの化学
人間の呼気を使用する完全な同位体ベースのＭＡＭＳは、肺から発生する呼気が揮発性（半揮発性又は弱揮発性を含む）のマーカー、すなわち治療薬の経口摂取に続いて異なるタイプの酵素（表１）を介して生成され、服用合いを確認する同位体で（表２）標識されたＥＤＩＭを測定するセンサーと対面することを必要とする。同位体で標識されたＥＤＩＭは、クラス１、２若しくは３タイプの薬物（セクションＡ）又はそれらの任意の組合せのいずれかの同位体標識から発生しうる。同位体で標識されたＥＤＩＭを生成するためには、以下の方法によってクラス１、２又は３の薬物に同位体を配置しうる：１） 分子内の単一の官能基上の単一の同位体ラベル（たとえば、メチル基における１つの通常のＨ原子を交換するための単一の重水素化が含まれるが、これに限定されるものでない。）、２）分子内の単一の官能基上の多数の同位体ラベル（たとえば、メチル基における全ての通常のＨ原子を交換するための多数の重水素化）、及び／又は３）分子内の２以上の官能基に対する１と２の組合せ。
【００４０】
メチル基は、官能基として同位体標識に使用しうる；官能基として、クラス１、２及び／又は３の分子上のエチル、プロピル及び／又はブチル基を含む（これらに限定されない。）いかなる化学基も、同位体標識に使用可能ではあるが。好ましい実施形態のうちの１つは同位体標識されたクラス１（ＧＲＡＳタイプ）化合物であり、米国で食品添加物として承認されたもの（表３）、添加物リスト（表４）、及び／又は添加剤（表５）が含まれる。特に、工業先進国における使用され食品添加物は、エステル（表６）、脂肪族高級アルコール類（表７）、芳香族アルコール（表８）、チオアルコール（表９）、チオール類（表９）、脂肪酸（表１０）、脂肪族高級アルデヒド類（表１１）、芳香族アルデヒド（表１２）、エーテル（表１３）、チオエテール（表１４）、フェノール・エーテル（表１５）、ケトン（表１６）、フェノール（表１７）、ラクトン（表１８）、テルペン（表１９）、脂肪族高級炭化水素類（表２０）、フルフラール（表２１）、インドール（表２１）、及びイソチオシアン酸塩（表２１）、についての以下の表にリストされた化合物を含む（これらに限定されない。）。さらに、他の適切な化合物は、炭酸塩エステル、アセタール及びケタールを含め多く存在する。工業先進国における食品成分であるこれらの化学的なクラスの例は、Ｌｅｆｆｉｎｇｗｅｌｌ＆Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（カントン、ジョージア州）の「Ｆｌａｖｏｒ−Ｂａｓｅ ２００７」においてリストされている。
【００４１】
図２８は、食物に見られる化学物質として、ＦＤＡによりリストされる１２のアミンをリストする。多くの薬物が、抗ヒスタミン薬（たとえば、クロルフェニラミン）、抗精神病薬（たとえば、クロルプロマジン）、うっ血除去薬（たとえば、エフェドリンとフェニレフリン）及び中枢神経興奮薬（たとえば、アンフェタミン、メタンフェタミン、及びメトカチノン）を含め、アミンである。同様に、多くのＦＤＡ承認薬剤に含まれる活性治療薬物は（表２２）、それら自身がＭＡＭＳのための適切なＥＤＩＭを遊離しようとするポテンシャルを有している。同位体標識されたクラス２とクラス３の分子がＥＤＩＭとしてどのように役立つことができるかという具体例は、セクションＣにおいて以下で詳述に述べる。最後に、多くの保存剤（表２３）は、食物品質を維持するために、及び／又は薬物寿命を長くするために添加剤として、食物材料に加えられる。食物において見られる上記の化合物のためのソースには、米国、欧州連合及び日本のような工業先進国における規制機関の公文書が含まれる。
【００４２】
表におけるリストされたすべての化合物がＭＡＭＳ適用に使用されるべく提案されるとは限らない。それらの使用は、ＭＡＭＳ機能に関して、政府規制、毒物学上の情報及びパフォーマンス特性により厳密に統制されるであろう。実際、多くの化合物は、食品加工において具体的な役割を提供し、及び／又は食糧を作成する製造工程において副生成物として存在するので、味または風味と無関係に食物に現われる。食品添加物の主だった機能には、以下のものが含まれる：酸性度レギュレータ、固化防止剤、消泡剤、酸化防止剤、充填剤、炭酸化剤、清澄剤、コロイド状剤、色、保色性剤、濃縮物、乳化剤、固定化剤、調味料、小麦粉トリートメント剤、起泡剤、冷固剤、ゲル化剤、つや出し剤、湿潤剤、液体冷固剤、パッキングガス、防腐剤、推進薬、起毛助剤、スタビライザ、甘味料、及びシックナー。
【００４３】
ＭＡＭＳのための同位体標識されたＥＤＩＭの開発
上で記載したところを要約すれば、同位体標識されたＥＤＩＭは、８つの異なるソースにより生成することができる：活性治療薬Ａ、これは主要代謝産物Ａ１と他の無関係の代謝産物とに代謝される；塩Ｓ、これは主要代謝産物Ｓ１と他の無関係の代謝産物とに潜在的に代謝される；及び薬物添加物Ｅ、これは主要代謝産物Ｅ１と他の無関係の代謝産物とに潜在的に代謝される；及び、Ｔと呼ばれる薬理活性のないタガント、これは活性治療薬のマトリックスの外部に位置し（したがって、ＦＤＡにより承認された活性治療薬の調合を変更しない。）、主要代謝産物Ｔ１と他の無関係の代謝産物とに代謝される。これらの反応は下のように要約される：
活性治療薬物マトリックス： 活性薬： Ａ→Ａ１＋その他
薬物塩： Ｓ→Ｓ１＋その他
薬物添加物： Ｅ→Ｅ１＋その他
タガント・コンパートメント： タガント： Ｔ→Ｔ１＋その他
【００４４】
オプション１：ＥＤＩＭソース１Ａ−Ａの検出：ＭＡＭＳは、単一の調合薬Ａを検出するように設計されるであろう。特に、ＥＤＩＭとしてＡで標識されたものを使用する同位体ベースのＭＡＭＳが使用されるであろう。ある場合においては、特にＱＤ（１日当たり１回経口投与）又はＢＩＤ（１日当たり２回経口投与）薬物が鋭意開発されている場合には、Ａは吸着目的のために非常に長く（数時間から数日にかけて）呼気中に存在する場合がある。したがって、（投薬による血漿濃度における長い代謝性の長い半分の及び最小の増加により）個々のドースがいつ服用されたかを識別しない。これは、今日使用されているほとんどの薬物が、毎日１、２度与えられているので、ありうることである。
【００４５】
オプション２：ＥＤＩＭソース２Ａ−Ａ１の検出：オプション２（Ａの主要代謝産物としての同位体標識されたＥＤＩＭの検出）は、多数の利点を有する。第１に、もしＡ１が呼気中で速やかに検出され、特定の酵素（たとえば、肝臓にある酵素）の作用により生成されるのであれば、それは薬物服用を保証するであろう。なぜなら、Ａが血液へ吸収されて、肝臓に対して代謝のために送出されたであろうからである。対照的に、もし被験者がその人の口にあるタブレットを単に「噛み」、システムをだまそうとしたならば、ＥＤＩＭは現われないであろう。酵素が唾液内にないからである。第２に、この種の同位体標識されたＥＤＩＭは、呼気センサーによって正確に計量された場合、服薬遵守を示すだけでなく、潜在的にそれ自身の代謝を報告することができる「スマートｓｍａｒｔ」な（自己モニタリングし且つ治療報告する：ｓｅｌｆ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）薬物を生成することができ、したがって、患者において、副作用（ＡＤＲ）、付随薬物・薬物相互作用（ＤＤＩ）、遺伝的異常（多形現象）及び／又は病態生理障害の影響を最小限にする。呼気における同位体標識されたＥＤＩＭ濃度を著しく増加させ又は減少させる生理的な要因は、特にＥＤＩＭ呼気濃度が変化前に長期間安定していた場合、活性治療薬（Ａ）の代謝が著しく変更されており、速やかに調査されるべきであることを示すであろう。
【００４６】
一実施形態において、Ａのｉｎ ｖｉｖｏ代謝をフォローするために、濃縮されたソース２ＡＥＤＩＭを単独で使用することができる。他の実施形態において、ソース２ＡＥＤＩＭ呼気濃度における変化を生じさせ、また、活性治療薬（Ａ）が適切に代謝されていない偽警報を生じさせる、胃内容排出（たとえば、脂肪の多い食事、圧力など）における変化及び／又は可変吸収といった要因を取り除き又は最小限にするために、ピルマトリクスにコンパレータ化合物を含めることができる。これは、異なる酵素（場所、キャパシティ、及び／又は機能）により代謝され、また、活性治療薬物からのものとは独立して別のＥＤＩＭを生成するであろう。たとえば、同位体標識されたＡは薬物代謝のために最も重要なＣＹＰ４５０酵素（より低いキャパシティ）であるＣＹＰ‐３Ａ４により同位体標識されたＡ１（ソース２ＡＥＤＩＭ）に代謝され、他方コンパレータは高容量酵素ブチリルコリンエステラーゼにより別のＥＤＩＭへ代謝されると仮定しよう。活性治療薬物からＥＤＩＭへの最大濃度の比がコンパレータのそれに対して一定である場合、活性薬は適切に代謝されているであろう。言いかえれば、呼気の同位体標識されたＡ１ ＥＤＩＭ濃度が低減されたが、コンパレータのＥＤＩＭが平行して減少する場合、それは、薬物代謝とは確実に無関係である遅れた胃内容排出のような生理学的変化を示すであろう。対照的に、比が著しく変われば、それは潜在的な問題を示すであろう。すなわち、比（Ａ１／コンパレータ）の増加はＡの代謝の上昇を、これに対して、比（Ａ１／コンパレータ）の減少はＡの代謝の低減を、それぞれ示すであろう。さらに、オプション１における場合のように、活性調合薬の代謝産物Ａ１は、上で概説されるのと同一の不利な点を有するであろう。
【００４７】
別の実施形態において、上で言及されたものに加えて異なるＥＤＩＭあるいはＥＤＩＭの組合せを加えることにより、我々は、服用だけでなく、継続的方方式でドース及びその代謝をも報告する「天才」レベルの新規でインテリジェントな化学物質（ＮＩＣＥ：Ｎｅｗ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｙ）分子を考えることができる。ＦＤＡは、薬物安全性の改善に高度に支援的である。たとえば、最近の発表において、Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）は、重要である問題は、ゲノム創薬によりガイドされた薬物法規が制定されるか（Ｌｅｓｋｏ‐ＬＪ ａｎｄ Ｗｏｏｄｃｏｃｋ‐Ｊ，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃ‐ｇｕｉｄｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００２）２，２０‐２４）でなく、いつ、どこでなのかであると述べた。ＮＩＣＥタイプの薬物で薬物服用及びモニタリング代謝を保証することにより、本発明で概説されたＭＡＭＳ技術は、薬物安全性を別のレベルに持っていくであろう。
【００４８】
さらに、この種の「スマート」な薬剤は、ゲノム創薬ベースのアプローチに対して、その代謝の報告において及び／又はある特定の酵素により代謝される能力を解明する酵素メタプローブ（たとえば、表現型の、呼気ベースのテスト：ＣＹＰ‐３Ａ４のための１４Ｃエリスロマイシン、あるいはＣＹＰ‐１Ａ２のための１３Ｃカフェイン）の使用において、当然に最もインテリジェントなものとなるであろう。なぜこれが生じるのか。第１に、酵素機能（たとえば、遺伝的多形を有する２Ｄ６、２Ｃ１９のような特定のＣＹＰ機能）における遺伝ベースの欠陥を検査する血液検査は、単にＣＹＰアイソフォームのサブセットにおける問題を生じさせるだけであり、最も重要なＣＹＰ酵素であるＣＹＰ３Ａ４を含んでいない。第２に、遺伝ベースのテストは、ＡＤＲのより重要な原因―薬物・薬物相互作用（ＤＤＩ）―を無視する。特定の酵素に対して標準のゲノム（たとえば、薬物治療を個別的に取り扱うために提案されている標準的なＡｍｐｌｉＣｈｉｐ結果）を有する患者を、たとえその人の酵素活性が実際にＤＤＩにより標準の活性の５％未満かもしれないとしても、この同一の酵素により代謝される治療薬上に据えられるかもしれない！その結果、彼／彼女は、ＤＤＩにより薬物関連死を被る場合がある。遺伝子検査用に提案されている方法で、被験者はＮＩＣＥタイプ治療薬から生成されたＥＤＩＭを使用して、以下の代謝性カテゴリーへ階層化することができる：１）不全代謝者、２）中位代謝者、３）高度代謝者、及び４）超高速代謝者。第３に、多くの薬物は、多数のＣＹＰ分画あるいはＣＹＰ及び非ＣＹＰ酵素のコンビネーションを含む多数の酵素の経路により分解される。多くの場合において、たった１つの酵素の活動に注目することは過度に単純化している。したがって、特定の酵素の機能を検討する遺伝子検査及び呼気テストは、様々な分解経路の、従ってその結果として薬の薬物動態学及びレベルの正味効果（あるいは統合作用）の正確なアセスメントを提供しない場合がある。多くの薬物は２以上の代謝ルートがあるので、本発明で言及されたスマート薬物のＥＤＩＭは、必ずしも任意の１つの特定の生理的なプロセスの代謝速度を測定しないであろうが、ある薬物が進行中の連続的な方法で適切に代謝されているかを識別する方法で、関連する代謝経路をすべて識別して統合する。
【００４９】
もしＣＹＰ４５０酵素系を調べる場合、図７‐図１０にリストされたＦＤＡに認可された薬物はすべて「スマートな」自己報告する（ＮＩＣＥタイプ）治療分子に変換される可能性がある。しかしながら、ＥＤＩＭソース２Ａは、特定の活性薬の服用の検出にシステムをなおも制限する（つまり、１つのＥＤＩＭアプローチがすべてのＭＡＭＳニーズを満たすとは限らない）。同様に、共通の代謝産物、特に脱メチル化反応（図７）によるホルムアルデヒドを生成する非常に多くの薬物をＦＤＡが承認したので、ＥＤＩＭは類似し、図７に示される異なる治療薬中に識別することができないかもしれない。更に、オプション１における場合のように、活性調合薬の代謝産物であるＡ１は、上に概説されるのと同一の不利な点を有するであろう。
【００５０】
好ましい実施形態において、服用だけでなく、継続的方式でドース及びその代謝をも報告する「天才」レベルのＮＩＣＥ分子が提供される。注記：本願において、ＥＤＩＭを生成する安定した同位体標識（たとえば、重水素）の使用は、化学的生産管理（ＣＭＣ）あるいは活性医薬品原薬（ＡＰＩ）に対して最小又はゼロの影響に止めるべきで、したがって最小の規制検査に頼るべきである。
【００５１】
別の実施形態において、本願において記載された技術は、既存の技術（たとえば、直接撮影装置で胃を走査するシンチグラム造影テスト、あるいは、高価な分析装置で呼出された１３ＣＯ２を測定する呼気ベースの１３Ｃオクタノエート検査）とは別個に、通常・非通常の同位体標識されたＥＤＩＭ及びこれを測定するセンサーを使用して、胃内容排出を非侵襲的に測定する新規で斬新な方法を提供するために使用することができる。そのテストは単に、ピルを摂取する直前及び直後に、断続的な間隔で短い時間センサーへ呼気を呼出することを被験者に要求するだけである。たとえば、３つの重要な化学的な設計要素を含み、呼気におけるＥＤＩＭの濃度を測定するためにセンサーと対面するであろうピルシステムを考えよう。すなわち、１）口へのピルシステムのエントリーを「刻時ｔｉｍｅ ｓｔａｍｐ」する「マウス」ケミカル、２）胃へのピルシステムの成分のエントリーを「刻時」する「胃」ケミカル、そして３）小腸へのピルシステムの成分のエントリーを「刻時」する「小腸」ケミカルの３つである。
【００５２】
マウスケミカル：ピル上で表面コートされ（好適な一実施形態）又はピル内に配置された（たとえば、ゼラチンカプセルを含むがこれに限定されない。）マウスケミカルは、口に投与されるとマウスケミカル（好ましい実施形態）、マウスケミカルの代謝産物、又は両方の何れかから直接に誘導されたマウスから誘導されたＥＤＩＭを直ちに生成するだろう。したがって、また、ピルがマウスに入れられた時を「タイムスタンプ（刻時）」するであろう。
【００５３】
胃ケミカル：ピル上で表面コートされ（好適な一実施形態）又はピル内に配置された（たとえば、ゼラチンカプセルを含むがこれに限定されない。）胃ケミカルは、カプセル（好ましい実施形態）から直ちに解放され、胃壁を通過する輸送によって血液へ著しく吸収され（たとえば、エタノールを含むがこれに限定されない。）、胃ケミカル自身、酵素活性（好適な酵素は血液内に存在し、胃ＥＤＩＭを素早く生成するために高容量である。）による胃ケミカルの代謝産物、あるいは両方の組合せの何れかを測定することにより、１つの胃ＥＤＩＭ及び／又は２以上の胃ＥＤＩＭとして直ちに検出されるであろう。したがって、胃ケミカル由来のＥＤＩＭの出現は、胃へのピルシステムのエントリーを「刻時」するであろう。
【００５４】
小腸ケミカル：ピル上で表面コートされ（好適な実施形態）又はピル内に配置された（たとえば、ゼラチンカプセルを含むがこれに限定されない。）小腸ケミカルは、１つのケミカル又は２以上のケミカルであり（以下「小腸」ケミカルという。）、小腸の壁（胃壁でなく好ましくは十二指腸）を通過する輸送によって血液へ吸収される；小腸に入り、血液循環に入るや否や、小腸ケミカルは、小腸ケミカルそれら自身、酵素活性（好適な酵素は血液内に存在し、小腸ＥＤＩＭを素早く生成するために高容量である。）による小腸ケミカルの代謝産物、あるいは両方の組合せの何れかを測定することにより、１つの小腸ＥＤＩＭ及び／又は複数の小腸ＥＤＩＭとして直ちに検出されるであろう。したがって、小腸ケミカル由来のＥＤＩＭの出現は、小腸へのピルシステムのエントリーを「刻時」するであろう。上に記載したマウス、胃、及び小腸「タイムスタンプ（刻時）」の使用は、胃内容排出を測定するために使用される現行システムと異なり、胃内容排出時間を非侵襲的に測定されるようにするだけでなく、また、食道の通過時間及び後続する胃内容排出時間の補正（食道の通過時間から引き算をして）の同時アセスメントを可能にする。多くの病状及び／又は薬物は、食道の通過及び胃内容排出に互いと無関係に影響する場合がある。さらに、記載されたシステムは、ユニークな結腸ＥＤＩＭを放つためにバクテリアを使用することができる結腸のような胃腸管の他の要素で空になる時間を評価するためにさらに拡張しうる。これらの適用のすべてにおいて、ピルシステムは、絶食、標準流動食及び／又は標準的な脂肪質食事を含む様々な条件の下で与えることができる。
【００５５】
オプション３：ＥＤＩＭソース１Ｓ−Ｓの検出：オプション３の重要な限界は、ＭＡＭＳが単一の塩Ｓを、化学的に活性治療薬Ａの一部であるＥＤＩＭとして検出するように設計されるであろうということである。このアプローチは、ＭＡＭＳに適当であるかもしれないし、そうでないかもしれない。別の不利な点は、塩の物理化学的特性、薬物動態学又は効果的な治療の濃度が、呼気における検出に適していないかもしれないということである。オプション３にとっての実例となる１つの実施例は、同位体（たとえば、１３Ｃ、１７Ｏ、１８Ｏ及び／又は重水素）で標識された酢酸塩（酢酸）であろう。これは、製剤用の塩として頻繁に使用されており、また、かなり揮発性でソース１ＳＥＤＩＭとして役立ちうる。
【００５６】
オプション４：ＥＤＩＭソース２Ｓ−Ｓ１の検出：オプション４（Ｓの主要代謝産物であるＳ１を呼気から経口摂取後に検出）も、いくつかの実施形態において実現可能かもしれない。たとえば、酢酸塩（酢酸）は、オプション３において言及された。同位体（たとえば、表２からの１３Ｃ、１７Ｏ、１８Ｏ及び／又は重水素）で標識された酢酸（図６）は、トリカルボン酸（ＴＣＡ）サイクルによってＣＯ２とＨ２Ｏに変換される。同位体標識を含んでいる代謝産物は、ソース２ＳＥＤＩＭとして役立ちうる。
【００５７】
図７に示されるように、多くの治療薬が脱メチル化反応によってホルムアルデヒドを直接生成する。ＣＹＰ活性のような代謝機能を評価する点において、ＣＯ２でなくホルムアルデヒドの生産は、代謝機能のより正確な手段である。呼気マーカーとして酵素反応能を評価するためにＣＯ２を使用することにより、２つの追加的な酵素系（図６）が図に加えられる（つまり、アルコール脱水素酵素、ホルムアルデヒド［アルデヒド］脱水素酵素）。何れか一方の酵素系に欠陥が存在した場合、ＣＹＰ機能が、ホルムアルデヒドから遠位にある酵素システムの欠陥に対して、異常だったと偽って結論を下すことが可能である。この問題の確認として、エリスロマイシンのような多くのＣＹＰ基質の酸化からの二酸化炭素の生産がフォラシンに依存するので（図６）、実際には、代謝性異常がＣＹＰ‐３Ａ４機能で見つからなかった場合に、葉酸依存介在ステップにおける還元がエリスロマイシン呼気テストで異常なテストをもたらした。本願で概説された技術は、特にＮＩＣＥコンセプトに関して、直接ＣＹＰ活性を測定し、したがって、この潜在的な落とし穴を回避して、代謝を自己報告する薬物のための方法を提供するために、同位体標識されたホルムアルデヒド（あるいは他のアルデヒドなど）の利用を活用しうる。
【００５８】
オプション５：ＥＤＩＭソース１Ｅ−Ｅの検出：治療薬の調合を最適化するために使用される多くの添加剤が存在する（表５）。これらのエージェントのうちのいくつかは、ＭＡＭＳのための同位体標識ソース１ＥＥＤＩＭを提供するのに適切かもしれない。
【００５９】
オプション６：ＥＤＩＭソース２Ｅ−Ｅ１の検出：添加剤から発生する同位体標識されたＥＤＩＭも、ＭＡＭＳのために使用されてもよい。たとえば、アスパルテームまたはネオテームは、加水分解されると、Ｌ‐フェニルアラニン、アスパラギン酸及びメタノールを遊離するエステルベースの人工甘味料である。
【００６０】
オプション７：ＥＤＩＭソース３−Ｔの検出：他のソースによりＥＤＩＭを生成することができる場合、Ｔの存在は必要ではないかもしれない。オプション７（Ａを含んでいるカプセルと共に摂取されるＴの検出）の非常に重要な利点は、それが理想的なＥＤＩＭの特質を有する化学的なタガントの選択を可能にさせるだけでなく（詳細に関してはセクションＢ．４を参照）、任意の活性調合薬の経口摂取を確認するために利用することができるということである。しかしながら、Ｔの代謝産物であるＴ１（オプション８）でなく、Ｔを利用することにより、我々は、タブレットが摂取されたことを保証することができない。この欠点は、ピル設計要素により、著しく緩和し又はしっかりと除去することができる。
【００６１】
オプション８：ＥＤＩＭソース４−Ｔ１の検出：同位体ベースのＭＡＭＳのためのこのアプローチ（ＥＤＩＭとして同位体標識されたＴ１の検出）において、ＡとＴは同一のピル／カプセルに共存する。しかし、好ましい実施形態において、Ｔの存在は、医薬品原薬のＣＭＣ／ＡＰＩを変更しない。それは３つの非常に重要な利点を有する：１）理想的なＥＤＩＭの属性を有する化学的なタガントの選択を可能にする（詳細はセクションＢ．４を参照）、２）任意の活性調合薬の経口摂取を確認するために利用することができる、また、３）活性調合薬が摂取され、血液に入り、その生物学的な標的部位に移動し、効能の元となっているそのメカニズムによって治療上の作用を及ぼしたことを保証することができる。たとえば、肝臓に位置する酵素がＴをＴ１に変化させる場合、呼気におけるＴ１の検出は、彼らの口に実際にタブレットを入れた人において、活性薬のピル／カプセルの服用を確定的に確認する。
【００６２】
ＭＡＭＳのための好適な同位体標識されたＥＤＩＭ
ＥＤＩＭのソース（上記のＥＤＩＭの４つの一般的なソースを参照）とは無関係に、効果的なＭＡＭＳのための理想的なＥＤＩＭを生成するためにシステムを設計する場合、少なくとも以下の１２の要因が考慮されるべきである。
【００６３】
１．すべての経口投与レジメンに適用可能である。経口経路は好ましい実施形態であるが、他の投与ルートは静脈内、経皮的、直腸、鼻、脳脊髄液、皮下、筋肉内等（これらに制限されない。）の非経口経路を含んでいてもよい。
【００６４】
２．ピルの摂取・吸収後に、呼気中に、ＥＤＩＭが再生産可能で高速に出現すること。
【００６５】
３．ＱＤあるいはＢＩＤ投薬のための呼気におけるＥＤＩＭ出現の再生産可能な持続：持続は５時間以上あるいは１５分未満でないこと。
【００６６】
４．ＥＤＩＭは、呼気においてユニークで（たとえば、多くの食糧に見つからず、内因性代謝中では通常は見つからず、また疾病中は高濃度で生成されない）、検出器に対して良好な信号対雑音比を提供すること。
【００６７】
５．重大でないがＴがＥＤＩＭを生成するために使用される場合の代謝のタイプは、潜在的な薬物・薬物相互作用（ＤＤＩ）を回避するために非ＣＹＰ（たとえば、エステラーゼ）が好適である；「スマート」な薬物には服薬遵守を確認するためにＥＤＩＭを生成するだけでなく、代謝を自己報告する可能性がある。
【００６８】
６．ＥＤＩＭはかなり揮発性で容易に呼気に現われるが、血液においては非常に即時消退性ではない；つまり、不揮発性の代謝産物への非常に速い後続する代謝を経験しない。理想的には、ＥＤＩＭは、生理的なｐＨ（ｐＨ＝７．４）で大部分の分子を充電状態にするｐＫａ値を有するべきでない。これは、呼気に不十分に現われるかもしれない。
【００６９】
７．検出にとって必要な濃度において、他の化合物の代謝に対して、内因性の毒性、薬理活性又は妨害作用を有していないこと。たとえば、アルデヒドデヒドロゲナーゼを阻害しアセトアルデヒドを蓄積させるジスルフィラム（ヒトにおける「インフルエンザ様の症状」の発現はアルコールを消費しようとするネガティブな誘因である。）はアルコール中毒を治療するために使用されるが、これを服用している被験者は、期待されるよりも高い水準のアルデヒドによりアルデヒドベースのＥＤＩＭを生じさせて副作用を生じさせるかもしれない。このシナリオには、ＭＡＭＳにおけるＥＤＩＭを生成するために使用される少ドースのタガント、及びＭＡＭＳ適用のために形成されたＥＤＩＭの濃度は、非常に与えられそうにない。
【００７０】
８．ＥＤＩＭは、セクションＡに記載された３つの薬物クラスのいずれか又は組合せであってもよい。
【００７１】
９．理想的なＥＤＩＭは身体において安定すべきであり、呼息により排他的に除去されるべきであり、そして付加的な代謝を経験すべきでない。この基準は、ＧＲＡＳタイプのタガントによっては殆ど満たされないであろう。
【００７２】
１０．タガントがＥＤＩＭを生成するために使用される場合、それは治療薬のＰＫ／ＰＤを変更するべきでない（たとえば、ＡＰＩが生物学的同等性を有すること；ＡＰＩが身体に対して同一の生物相互作用及びＡＤＭＥを有すること。）。
【００７３】
１１．ＥＤＩＭの化学的なソースは、高価でなく、容易に入手でき、合成が容易であるべきである。
【００７４】
１２．ＥＤＩＭの形成は、他のケミカル（たとえば、ＥＤＩＭを遊離する酵素を阻害する治療薬又は非治療ケミカル）や、ヒトにおいてしばしば示される病態生理学的条件によって容易に妨げられるべきでない。
【００７５】
ＭＡＭＳにおけるタガントにとっての追加的な選択基準には、これはＥＤＩＭを生成するために使用しうるものであるが、次のものが含まれる：１）物質の状態：固体対液体；２）味：無し又は有り（美味い対不味い）；３）物理化学的性質：沸点、融点、ヘンリーの法則定数（ＫＨ）；４）ＰＫ特性：代謝のレート及びルート（副作用［ＡＤＲ］を回避する非ＣＹＰ４５０）を含むＡＤＭＥ；５）広範囲な安全性データ：ヒトにおける一日辺り曝露許容量（ＰＤＥ：ｐｅｒｍｉｓｓｉｂｌｅ ｄａｉｌｙ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）や様々な種におけるＬＤ５０値（典型的には経口投与のためのｇｍｓ／ｋｇ範囲内）のような安定性や毒物学上のデータ；６）規制的観点からの影響が最小ないし全く無し（ＡＰＩ［治験薬又はＦＤＡ認可薬物］のＣＭＣ又はＡＰＩのＰＫ／ＰＤへの影響無し）；並びに、７）タガントの代謝は適当な検出技術（たとえば、ＩＲ）により容易に検出されるＥＤＩＭを生成する（たとえば、ＥＤＩＭはセンサーにより検出され、重要な内因性の化学薬品でもなく異なる食糧の摂取によって広く生成されるものでものない。）。
【００７６】
酵素化学、ＥＤＩＭ及びＭＡＭＳ
ＭＡＭＳに適している触媒作用を介して同位体標識されたＥＤＩＭを生成するために、いくつかのタイプの酵素により作用することができるクラス１、２及び／又は３つの薬物（上に記載）が非常に多様に存在する。カルボン酸エステルは、エステラーゼにより作用された場合、酸とアルコールを遊離する（図１）。多くのＧＲＡＳエステル・タガントの場合には、代謝産物、すなわち、アルコール（図２）及びカルボン酸（図３）をＥＤＩＭとして選択することができる。一方又は両方が揮発性（又は半揮発性）となり、したがって、ＥＤＩＭとして役立ちうるからである。さらに、炭酸塩エステル、アセタール及びケタールも、容易にＥＤＩＭとしての種々様々の対応するアルコール及びカルボン酸を生成するために使用することができる。これらの化合物から生成された１°と２°のアルコールは、続いて、アルデヒドとケトンをそれぞれ生成する。アルデヒドも、また特にケトンも、適切なＥＤＩＭであろう。カルボン酸と比較すると、アルコールは、様々な理由でより適切なＥＤＩＭである（たとえば、カルボン酸は貧弱な［高い］ＫＨ値を（＝ＣＬ／ＣＧ、液体対気相濃縮比。これは、それらを好ましくは血液対呼気において分ける。）を有している。）。酪酸エチルのような１°アルコールに基づいた脂肪族のエステル（１°エステル）の場合には、エステラーゼが素早く１°アルコール（つまり、エタノール）を生成する。２‐ペンチル・ブチレートのような２°アルコールに基づいた脂肪族のエステル（２°エステル）については、それらは、エステラーゼにより、特にカルボキシルエステラーゼ（たとえば、β‐エステラーゼ）により、対応する２°アルコール（つまり、２‐ペンタノール）に素早く加水分解される。第１級（１°）、第２級（２°）、第３級（３°）アルコールのヒドロキシル（‐ＯＨ）基を有する炭素は、第１級、第２級及び第３級のアルキル基にそれぞれ結合される。１°と２°のアルコールは、アルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）によって、先ずはそれらの対応するアルデヒド及びケトンにそれぞれ変換される（酸化される）。１°と２°のアルコールとは対照的に、３°アルコールは、ＡＤＨとの立体障害により、ヒトにおける代謝に対して非常に耐性があるのでＭＡＭＳにとって理想的でない。但し、３°アルコールに基づいたエステルが３°アルコールを遊離した場合（これはＥＤＩＭとして使用されたものである。）は別である（たとえば、ｔｅｒｔ‐ブチル・ブチレートがｔｅｒｔ‐ブタノールへ）。アルデヒドは、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）によりさらに代謝される。これは、アルデヒドを対応するカルボン酸に酸化させる（脱水素化させる）。対照的に、メチル・ケトンはα−ヒドロキシル化（たとえば、２‐ブタノン［メチルエチルケトン、ＭＥＫ］のＣＹＰ‐２Ｅ１及びＣＹＰ‐２Ｂを介する３‐ヒドロキシ‐２‐ブタノン［アセトイン］への転換、あるいは、２‐ペンタノン［メチルプロピルケトン、ＭＰＫ］の３‐ヒドロキシ‐２‐ペンタノンへの転換）を経て、続いて末端のメチル基の酸化を経て、最終的には対応するケトカルボン酸を産出する。アルデヒドと異なり、ジスルフィラム（ＡＬＤＨの抑制剤）は、ケトンの代謝を阻害するべきでない。ケト酸は中間代謝産物（たとえば、α‐ケト酸）であり、酸化的脱炭酸反応を経てＣＯ２及び単純な脂肪族カルボン酸を産出する。酸は、脂肪酸経路及びクエン酸サイクルで完全に代謝されてもよい。
【００７７】
２°アルコール（２°アルコールを生成する２°エステルであってもよい。）は明確な服用モニタリングのための良好なタガントであると考えられ、この点で単純な１°アルコールより優れているように思われる。呼出された呼気においてそれらの対応するケトン（ＥＤＩＭ）の存在（及び存続）は、タガントとして２°アルコール（あるいは２°アルコールに基づいたエステル、炭酸塩エステル、ケタールなど）を含んでいる薬剤の服用の決定的な証拠を表わす。一般に立体障害が多いので、２°アルコールは１°アルコールに対してＡＤＨのための良い基質でない。同様に、アルコールから誘導されたケトンを分解する酵素の経路は、アルコールから誘導されたアルデヒドについてのものより非効率的であるように思われる。１）胃壁には高濃度のＡＤＨがありアルコール（たとえば、エタノール）が著しく胃によって吸収されることは公知であり、また、２）アルコールはＧＩ路からの吸収の後に肝臓におけるＡＤＨによって大規模な初回通過代謝を経る、という事実を考慮すると、２‐ブタノンのレベルが呼気に非常に素早く現われ、そしてその濃度が著しく２‐ブタノールのものを超過するということは驚くべきことでない（ケトン：アルコール比：２‐ブタノン／２‐ブタノール＞＞１）。
【００７８】
さらに、他の２°アルコールは、明確な服用モニタリングに利用可能なタガントの数を増加させるであろう。（１°アルコールに相対して）２°アルコールが、身体にあり続け、肺によって著しく排泄されるケトンを生成するであろうという我々の仮説と一致して、糖尿病患者は、糖尿病性ケトアシドーシス（ＤＫＡ）の病態生理学的条件にある際に容易にケトンを排泄する。したがって、他のソース（たとえば口頭で摂取された２°アルコール）から生成されたケトンが肺からも排泄されるであろうということは驚くべきことでない。ｍＧＣ‐ＭＯＳの使用により、我々は既にこれらの内因性のＤＫＡ関連のケトンが、２‐ブタノン及び２‐ペンタノン（データは不図示）を含む、２°エステルあるいはアルコールから生成されるケトンから容易に識別されることを示した。
【００７９】
下記は、明確なＭＡＭＳのためにエステル、１°アルコール及び２°アルコールを使用することのいくつかの主要な利点及び不利な点の要約である：
【００８０】
Ａ．エステル
有利な点
・ＧＲＡＳ食品添加物非常に豊富
・エステラーゼは、ヒトの中に広くあり容易に飽和可能でない酵素系によって、対応するアルコール及びカルボン酸を生成
・多くが液体と固体の形で存在
・アルコールに比して固体を選択するための選択肢が多い
・好ましい味が非常に豊富
・２‐ペンチル・ブチレートのような２°アルコールに基づいたエステルは、１次的にはカルボキシルエステラーゼにより２‐ペンタノールと酪酸に分解される
【００８１】
不利な点
・一定の質量のＥＤＩＭ（たとえば、２‐ブタノン）を生成するためにＡＰＩにインターフェースされるために必要とされるタガントの質量が大
・安定性の見地からいくつかのエステルは最適でない
・ＧＲＡＳ化合物としての１°アルコールに基づいたエステルは、食物データベースにおいて２°アルコールに基づいたエステルよりはるかに一般的である；これらのアルコールは２°アルコールに由来するケトンに比べて理想的なＥＤＩＭではないアルデヒドを生成する
【００８２】
Ｂ．１°アルコール
有利な点
・２°アルコールに比してＧＲＡＳ食物１°アルコールの種類が豊富
・ＡＤＨを介する大きな１°アルコールは、アルデヒドを、特に枝分かれしたものを生成する。これは、単純な１°アルコールよりも優れたＥＤＩＭであるが（たとえば、低ＫＨ値；内因性の化合物とは異なる。）、蒸気圧が低い
【００８３】
不利な点
・ＡＤＨは１°アルコールから一般にケトンほど良いＥＤＩＭでないアルデヒドを、特により単純な１°アルコールと共に形成
・多くが古典的なアルコールの味がする；避けるにはＣＭＣアーキテクチャ・アプローチあるいは「仮装」の味の追加が必要かもしれない
・ジスルフィラム（アルデヒドデヒドロゲナーゼの作用を阻むアルコール中毒を治療するために使用される薬物）は、対応するアルデヒドの分解に干渉し、副作用を生じさせるかもしれない；この効果は、明確なＭＡＭＳに求められるアルコール（あるいはその対応するエステル）の量は少ないので、臨床的に無関係であると予想される
・（ＡＤＨとの相互作用を介する）エタノール消費は、１°アルコール・タガントのこれに対応するアルデヒドへの転換を理論上低減することができる；これは多くの非エタノール・アルコール（メタノールを除く）にとって臨床的に重要な意義を有すると証明されていない
【００８４】
注記：さらに、１°アルコールのうち、薬学的エージェントのための多くの非常に重要なＣＹＰ−４５０代謝反応は、脱アルキル反応によって様々なアルデヒドを生成する。たとえば、脱メチル反応を介するホルムアルデヒド、脱エチル反応を介するアセトアルデヒド、脱プロピル反応を介するプロピオンアルデヒド、及び脱ブチル反応を介するブチルアルデヒドが含まれる。
【００８５】
Ｃ．２°アルコール
有利な点
・ＡＤＨはケトンを生成する。これは、一般にＥＤＩＭとしてアルデヒドのものよりも好ましい物理化学的特性及び代謝特性を有する
・ジスルフィラム（アルデヒドデヒドロゲナーゼの抑制剤）は、２°アルコールから形成されたケトンの分解に干渉しない（たとえば、２‐ブタノールに由来するメチルエチルケトンは、ＣＹＰ‐２Ｅ１及び２Ｂによって３‐ヒドロキシ‐２‐ブタノンに変換される）
【００８６】
不利な点
・多くが古典的なアルコール（エタノール）の味がする；避けるにはＣＭＣアーキテクチャ・アプローチあるいは「仮装」の味の追加が必要かもしれない
・ＧＲＡＳ食物データベースにリストされる２°アルコールは１°アルコールに比して殆ど無し
・ＧＲＡＳ食物データベースにリストされる２°アルコールベースのエステルは殆ど無し（たとえば、これらは、２°アルコールを、その後ケトンを生成する。）
【００８７】
（ＣＹＰ４５０システムと異なり）エステラーゼは高容量酵素系であるので、ＭＡＭＳのためにそれらを利用するのは望ましい。エステル・タガントが使用され必要な場合、その存在が、治療薬と共に投与されたときに、薬物・薬物相互作用（ＤＤＩ）を生じさせないであろうし、ＭＡＭＳにおけるその機能にＤＤＩによる逆影響を与えなさそうだからである。
【００８８】
薬剤の大部分は、ＣＹＰ４５０により（図４はいくつかの重要なＰ４５０反応をリストする。）、特にＣＹＰ‐３Ａ４及びＣＹＰ‐２Ｄ６により代謝される。同様に、ヒトにおける様々なエステラーゼ機能の余剰は（薬物は異なるエステラーゼにより代謝することができる）、ＣＹＰベースのタガント基質を使用して、不利にＭＡＭＳシステムに影響を与えることができる酵素機能における遺伝的改変（たとえば、ＣＹＰ‐２Ｄ６、ＣＹＰ‐２Ｃ９及び／又はＣＹＰ‐２Ｃ１９による遺伝的多形）の影響を回避するのに望ましい。他方では、ＣＹＰ４５０系により代謝されるＮＩＣＥタイプの薬物の場合には、活性治療薬がその服用だけでなくその代謝も「自己報告」するとき、その薬物が「スマート」であるためには、ＥＤＩＭがＣＹＰ４５０酵素系に由来すべきであることは、当該状況において、もちろん望ましいことであり、必要なことである。
【００８９】
同位体標識されたＥＤＩＭの呼気動態（存在、出現速度、濃度、存在時間等）は、次の要因に相関する：１）ＥＤＩＭとして使用されるか又はＥＤＩＭを（酵素の作用を介して）生成するクラス１、２あるいは３の薬物のドース、２）血液の中への酵素活性を介してのＥＤＩＭの放出の割合、３）非呼気性で内因性の代謝ルート経由のＥＤＩＭの除去の割合（たとえば、エステラーゼやＣＹＰ４５０のような酵素により生成されたアルコール、アルデヒド及びカルボン酸のＴＣＡ回路によるＣＯ２とＨ２Ｏへの変換；図２を参照）、及び４）内因性のＥＤＩＭ特性（たとえば、蒸気圧のような物理化学的性質及び代謝の半減期、クリアランス、分布容積、ｐＫａのような薬物動態学の特徴）。
【００９０】
ＥＤＩＭの多くは、それらはＭＡＭＳにとって適切な生理化学的性質（たとえば、揮発性、呼気中出現持続時間等）を有するものであるが、内因性代謝及び／又は治療食の一部としてヒトの血液及び呼気の中に既に存在している。これは、アルコール、脂肪酸、アルデヒド、ケトンを含め（これらに限定されない。）、様々な化学的に多様な物質に当てはまる。たとえば、ヒトにおいて、エタノール、メタノール及びホルムアルデヒドの内因性の血液及び呼気の濃度は、次のように示される：
【００９１】
エタノール−血漿：４０００‐３３０００ｎＭ（Ｊｏｎｅｓ‐ＡＷ，Ｊ Ａｎａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ，９：２４６，１９８５）対呼気：２．２〜６．５ｎＭ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ‐Ｍ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ‐Ｊ，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，１６３：１６５‐１６９，１９８７）。
【００９２】
メタノール−：血漿：１２５００‐２５０００ｎＭ（Ｊｏｎｅｓ‐ＡＷ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘ ６６：６２−６５，１９９０）対呼気：４．６‐９．２ｎＭ（Ｊｏｎｅｓ‐ＡＷ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘ ６６：６２−６５，１９９０）
【００９３】
ホルムアルデヒド−血漿：１３０００‐２００００ｎＭ（Ｓｚａｒｖａｓ‐Ｔ，Ｊ Ｒａｄｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｃｈｅｍ，１０６：３５７‐３６７，１９８６）対呼気：１２−２４ｎＭ（Ｅｂｅｌｅｒ‐ＳＥ，Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ｂ Ｂｉｏｍｅｄ Ｓｃｉ Ａｐｐｌ，７０２：２１１‐２１５，１９９７）
【００９４】
メタノールは、胃腸管のミクロフローラから、また、食事摂取から形成されると考えられている。メタノールは、メタノールの酸化を完全に又はほぼ完全に阻止するエタノールの効果により、ＭＡＭＳに適していないかもしれない。エタノールはアルコール脱水素酵素の好ましい基質であり、エタノール吸収後の血液におけるその存在は身体におけるメタノールの半減期を著しく長くするだろう。たとえば、メタノールは、アルコールが無い状態では血液中での半減期は１．８−３．０時間であるが、対し、アルコールがある状態では８‐２４時間以上であり（Ｈａｆｆｎｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ Ｊ Ｌｅｇａｌ Ｍｅｄ，１０５：１１１‐１１４，１９９２）、それをＥＤＩＭとすることを潜在的に不適当にしている。ＥＤＩＭの半減期はその存在が後の投薬に干渉しないように十分に短くなければならず、これは１日当たり２度以上与えられる薬物に関して明らかに重大な問題となる。内因性代謝に起因する多くの他の揮発物も、人間の呼気で見つけることができる。たとえば、ある研究（Ｄｉｓｋｉｎ‐ＡＭ ｅｔ ａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｍｅａｓ ２４：１０７‐１１９，２００３）において、リストされた化合物についての平均の濃度は、１０億分率（ｐｐｂ）で次のとおりだった：アンモニア、４２２‐２３８９；アセトン、２９３‐８７０；イソプレン、５５‐１２１；エタノール、２７‐１５３；アセトアルデヒド、２‐５。上記の分子が通常の同位体だけを含んでいてＥＤＩＭとして提案された場合、それらとバックグラウンドレベル（貧弱なＳＮ比）を区別することは多くの場合において困難であろうから、それらはＭＡＭＳ適用にとって理想的ではないであろう。対照的に、我々が非通常の同位体標識されたＥＤＩＭを使用したならば、これらの物質は、赤外分光法（図１１−図２７を参照）や質量分光法を含む（これらに限定されない。）様々な技術に基づいて内因性の化合物から容易に識別することができる。
【００９５】
適当な赤外分光計の例には、米国特許第５，０６３，２７５号公報に開示されたものが含まれ（これに限定されない。）、参照によりここに組み込まれる。たとえば、このコンセプトを説明するに、重水素化された（あるいは炭素標識された）ホルムアルデヒドが内因性の（バックグラウンドの）ホルムアルデヒドから容易に識別することができ、また、十分に標識されたホルムアルデヒドが、親化合物のＣＹＰ介在による酸化によって遊離されて、細胞の代謝機構（ホルムアルデヒドのギ酸及びＣＯ２への変換（図６））を回避することができ、血液に流れ込むことができる場合、これは、全てではないにしても、図７にリストされたＦＤＡにより認可された薬物の多くの服薬遵守及び代謝までもをモニタリングすることを可能にするであろう。他方、これが真実でないと判明し、ＣＹＰ系が容易に飽和可能で、ＤＤＩと遺伝的異常によりＡＤＲ（また病的状態及び死）を頻繁に生じさせるという事実が与えられた場合には、本発明は、生成されたＥＤＩＭへの、非ＣＹＰ４５０（好ましい実施形態）経路により分解される新規化学成分の他、ＣＹＰ４５０経路により分解される新規化学物質を生成するべき誘因を製薬会社に提供するであろう。これは、分子が「スマート」であることを可能にする（つまり、それは、服用及び代謝を自己報告するであろう。）。
【００９６】
Ｋａｔｚｍａｎの技術（米国特許５９６２３３５）は、ある薬物が被験者により適切に代謝されるかを、その特定の薬物（提案された個別療法）を摂取する前に同位体呼気テストを用いて予測する方法を教示するが、ここに記載される本発明は多くの重要な点において相違する。第１に、Ｋａｔｚｍａｎは、薬物投薬の回数及び薬剤の投薬量を含め、服薬遵守を評価するために同位体標識を使用する方法を教示しない。第２に、我々は、「スマート薬物」と名付けられた新規のクラスの治療薬又はＮＩＣＥタイプ・エージェントを発明することを提案する。これは、服薬遵守を連続的にモニタリングするだけでなく、連続的な方法でそれら自身を代謝する能力もモニターする。したがって、好ましい実施形態において、我々は、Ｋａｔｚｍａｎにより採用されたアプローチである薬剤摂取前の代謝能力の単なる事前評価でなく、連続監視を提案するものである。ＤＤＩや生理的異常のようなほとんどのＡＤＲは、特に患者の一生に及んで服用される薬物については、薬物治療中に生じるであろう。第３に、代謝性反応能を評価するために使用されている活性治療薬の実際の物理的材料は、患者の医学的病気を治療するために実際に使用されている。言いかえれば、我々の発明は、活性治療薬が疾病を治療するために実際に使用されている場合、それ自身の代謝を同時にモニタリングするためにそれ自体を好ましくは使用するであろう。これは、代謝性能力を評価するために外生的に与えられた試験薬物プローブ（ここでの薬物は医学的病気を治療するためには使用されていない。）を使用するＫａｔｚｍａｎアプローチと対照的である。親であるＦＤＡ承認薬物のフラグメントであるＮＩＣＥタイプ・エージェントの本体の服薬遵守及び代謝を評価するために使用することができ、他方でそれが疾病を同時に治療するということは、完全に新規である。第４に、Ｋａｔｚｍａｎは、標識されたＣＯ２やＮＨ３のような最も遠位の代謝産物を使用することを提案するが、本発明の好ましい実施形態であるアルコール、酸、アルデヒド及び／又はケトンを含む（これらに限定されない。）より近位のものの使用について明示的に言及しない。第５に、Ｋａｔｚｍａｎは、重水素の使用に明示的に言及しない。それはＥＤＩＭのための同位体標識として好ましい実施形態である。要約すると、本発明と異なり、選択的な同位体（好ましくは非放射性、表２）の標識化に基づいて、活性薬のＰＫ／ＡＤＭＥあるいは薬効を変更しない新規のクラスの「スマート」な治療薬エージェントを作ることはＫａｔｚｍａｎの意図でなかった。これは、疾病を治療するために慢性的に（あるいは急性的に）与えられ、他方で同時に連続的に服用と代謝をモニターする。
【００９７】
クラス１、２及び３薬物から同位体標識されたＥＤＩＭをどのように酵素を介して生成することができるかの説明例
上に概説されるように、多くの方略を様々な融通性のある服薬遵守システム（ＭＡＭＳ）を創造するために使用することができる。それらのうちのいくらかは、疾病を治療しつつ同時に服用と代謝をモニターするので、治療上の分子が「スマート」であることを可能にする化学的性質を含むことができる。このセクションにおいて、同位体標識されたＥＤＩＭを生成することができる３つの酵素系、すなわちエステラーゼ、ＣＹＰ４５０、及びデアミナーゼを記載する。各酵素は、ＭＡＭＳにクラス１、２、３薬物をどのように使用することができるかに係る選択された説明例により、以下のとおりである。注記：ほとんどの場合、親分子はＥＤＩＭのための好ましい実施形態であるより小さなより揮発性あるフラグメントに分割されるが、ＥＤＩＭとしてより大きな代謝性フラグメントを使用することを排除しない。
【００９８】
エステラーゼ
エステル（ＥＣ３．１．１）は、分子状酸素を必要とせずにエステラーゼによりカルボン酸とアルコールに加水分解される（図１）。エステル結合を分割するヒドロラーゼであるエステラーゼは、ヒトの薬物として使用される多くの化合物を加水分解する。含まれる酵素は、大別すると、コリンエステラーゼ（アセチルコリンエステラーゼを含む。）、カルボキシルエステラーゼ及びアリルエステラーゼと分類される。しかし、アセチルコリンエステラーゼは格別、それらの生体機能は知られていない。神経伝達に含まれる神経終末の中にあるアセチルコリンエステラーゼは、抗コリンエステラーゼ薬（たとえば、ネオスチグミン）、及び有機燐の化合物（主として殺虫剤及び化学兵器）により阻害される。コリンエステラーゼは主として血漿における薬物の加水分解に関係し、アリルエステラーゼは血漿と赤血球におけるもの、また、カルボキシルエステラーゼは肝臓、腸及び他の組織におけるものに関係する。表２にリストされた様々な同位体標識を（好適な実施形態は重水素である。）、適切な場合には、エステルの様々な原子のサイトへ組み込むことにより、効果的なＭＡＭＳの必要条件を満たす、１又は２以上の同位体標識を含む（エステル、酸及び／又はアルコール、並びにそれらの対応するケトン／アルデヒドから発生する）様々なＥＤＩＭを生成することができる。
【００９９】
下記は、ＭＡＭＳのために、異なるクラス１、２、３の分子をどのように同位体標識することができるかに係る９つの実施例である（図２９‐図３７）。
【０１００】
エステル実施例１：アスパルテーム−図２９。アスパルテームはＦＤＡによりＧＲＡＳとされている食品添加物、すなわち人工甘味料である。それは、人間において砂糖に似た味を呈する。それは、ヒトの腸エステラーゼ及び腸ペプチダーゼによりヒトにおいて素早く代謝される。その代謝産物は、Ｌ‐アスパラギン酸＋Ｌ‐フェニルアラニン＋メタノールから成る。主題発明、ＮＩＣＥ実施形態−親分子構造上の同位体ラベルの化学基サイト、によれば：好ましいサイトは、アスパルテーム上の（円で示されている）メチル基であるが、親分子上の他の位置を含んでいてもよい。本発明の他の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−好ましいサイト上の同位体標識のタイプ：好ましいサイト上の同位体ラベルの挿入には、次のものが含まれるがこれらに限定されない。ａ）好適なサイト上の特定の同位体タイプの単一のラベル（たとえば、１つの重水素ラベル＝ＣＤＨ２）、ｂ）好適なサイト上の特定の同位体の多重標識（たとえば、２以上の重水素＝ＣＤ２ＨあるいはＣＤ３）、又はｃ）好適なサイトの１又は２以上の位置上の異なるタイプ及び異なる数の同位体の組合せ（たとえば、重水素、炭素、及び／又は酸素＝１３ＣＤＨ２、１３ＣＨＤ２又は１３ＣＤ３）。本発明のさらに別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−検出のために好適な標識された物質：呼気における同位体（たとえば、重水素）標識されたメタノール；より好適でない実施形態はメタノールの標識された代謝産物であろう（ホルムアルデヒド、ギ酸及び／又はＣＯ２−メタノールの代謝の詳細については図６を参照）。親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。
【０１０１】
エステル実施例２：アセチルサリチル酸−図３０。アセチルサリチル酸は、処方箋不要薬である（ＯＴＣ薬：ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｃｏｕｎｔｅｒ薬）。それは非ステロイド性の抗炎症性の薬物（ＮＳＡＩＤ：ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ）であり、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ：ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ）の活性部位でセリン残基のアセチル化によって不可逆的にＣＯＸを阻害し、これはプロスタグランジンとトロンボキサンの生産を抑える。それは、ヒトの中のアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）エステラーゼにより代謝される。その代謝産物は２つの酸（サリチル酸と酢酸）から成る。一実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−親分子構造上の同位体ラベルの化学基サイト：好適なサイトはＡＳＡ上のメチル基であるが（赤い円により示されている）、親分子上の他の位置を含んでいてもよい。別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−好適なサイト上の同位体標識のタイプ：ＮＩＣＥ実施形態−好適なサイト上の同位体標識のタイプ：好適なサイト上の同位体ラベルの挿入には次のものが含まれるが、これらに限定されない。ａ）好適なサイト上の特定の同位体タイプの単一のラベル（たとえば、１つの重水素ラベル＝ＣＤＨ２）、ｂ）好適なサイト上の所与の同位体の多重標識（たとえば、２以上の重水素＝ＣＤ２ＨあるいはＣＤ３）、又はｃ）好適なサイトの１又は２以上の位置上の異なるタイプ及び異なる数の同位体の組合せ（たとえば、重水素、炭素、及び／又は酸素＝１３ＣＤＨ２、１３ＣＨＤ２又は１３ＣＤ３）。本発明のさらに別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−検出のために好適な標識された物質：呼気における同位体（たとえば、重水素）標識された酢酸；より好適でない実施形態は酢酸の標識された代謝産物であるＣＯ２であろう（酢酸の代謝の詳細については図６を参照）。親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。
【０１０２】
エステル実施例３：パラベン−図３１。パラベンはｐ‐ヒドロキシ安息香酸の略語である。パラベンは、ベンゼン環のパラ位で相違する、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステルのファミリーである。４つの広く販売されているｐ−ヒドロキシ安息香酸酸（ＰＯＨＢＡ：ｐａｒａ‐ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）エステルがある：メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベンである。食品添加物／保存剤として使用される；ＦＤＡによりＧＲＡＳとされている；欧州は、メチルパラベン及びエチルパラベンについて、ＡＤＩ（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｄａｉｌｙ ｉｎｔａｋｅ、一日許容摂取量）として１日当たり１０ｍｇ／ｋｇまで、を使用する。それは細菌増殖を阻害する；食品添加物。それは、ヒトにおいて、カルボキシルエステラーゼ及び組織エステラーゼにより素早く代謝される。その代謝産物は、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸（ＰＯＨＢＡ：ｐａｒａ−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）＋対応アルコールから成る（詳細に関しては以下を参照）。一実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態 − 親分子構造上の同位体ラベルの化学基サイト：好適なサイトはアスパルテーム上のメチル基であるが（赤い円により示されたている）、親分子上の他の位置を含んでいてもよい。別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−好適なサイト上の同位体標識のタイプ：好適なサイト上の同位体ラベルの挿入には次のものが含まれるが、これらに限定されない。ａ） 好適なサイト上の所与の同位体タイプの単一のラベル（たとえば、１つの重水素ラベル＝ＣＤＨ２）、ｂ）好適なサイト上の特定の同位体の多重標識（たとえば、２以上の重水素＝ＣＤ２ＨあるいはＣＤ３）、又はｃ）好適なサイトの１又は２以上の位置上の異なるタイプ及び異なる数の同位体の組合せ（たとえば、重水素、炭素、及び／又は酸素＝１３ＣＤＨ２、１３ＣＨＤ２又は１３ＣＤ３）さらに別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−検出用に好適な標識が付された物質：呼気において同位体（たとえば、重水素）標識されたアルコール；それほど望ましくない実施形態は、異なるパラベンから生成されたアルコールと酸の遠位の代謝産物が標識されている（詳細に関しては図６を参照）。親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。
【０１０３】
エステル実施例４：クロフィブレート−図３２。クロフィブレートは処方箋薬剤である。それはペルオキシソーム増殖を引き起こすと知られている脂質低下薬である；ペルオキシソーム増殖因子として知られている大規模なクラスの多様な外生及び内因性の化学物質のメンバー；ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ（ＰＰＡＲ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）−α）の活性化の有効性の重要な側面。それはヒトのエステラーゼにより代謝される。その代謝産物は、クロフィブレートのカルボン酸誘導体＋エタノールから成る。一実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−親分子構造上の同位体ラベルの化学基サイト：好適なサイトは、クロフィブレート上のエチル基、特にメチル基上であるが（赤い円により示されている）、親分子上の他の位置を含んでいてもよい。別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−好適なサイト上の同位体標識のタイプ：好適なサイト上の同位体ラベルの挿入には次のものが含まれるが、これらに限定されない。ａ）好適なサイト上の特定の同位体タイプの単一のラベル（たとえば、１つの重水素ラベル＝ＣＨ２ＣＨ２Ｄ）、ｂ）好適なサイト上の特定の同位体の多重標識（たとえば、２以上の重水素＝ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２Ｄ３、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３）、又はｃ）好適なサイトの１又は２以上の位置上の異なるタイプ及び異なる数の同位体の組合せ（たとえば、重水素、炭素、及び／又は酸素。さらに別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−検出用の好適な標識された物質：呼気において同位体（たとえば、重水素ベースの）標識されたエタノール；より好適でない実施形態はエタノールの標識された代謝産物であろう。（アセトアルデヒド、酢酸及び／又はＣＯ２‐エタノールの代謝の詳細については図６を参照）。親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。
【０１０４】
エステル実施例５：エスモロール−図３３。エスモロールは、規制された／処方箋薬である。それは、ベータ１レセプタ選択的な、エステルベースの超短時間作用型のベータ遮断薬である。殆どのエステル含有薬物とは対照的に、エスモロールの加水分解は、アリルエステラーゼと呼ばれる赤血球（ＲＢＣ：ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ）のサイトゾルにおけるエステラーゼにより媒介される。その代謝産物は、エスモロールのカルボン酸誘導体＋メタノールから成る。１つの実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−親分子構造上の同位体ラベルの化学基サイト：好ましいサイトはエスモロールの上のメチル基であるが（赤い円により示されている）、親分子上の他の位置を含んでいてもよい。別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−好適なサイト上の同位体標識のタイプ：ＮＩＣＥ実施形態−好適なサイト上の同位体標識のタイプ：好適なサイト上の同位体ラベルの挿入には次のものが含まれるが、これらに限定されない。ａ）好適なサイト上の所与の同位体タイプの単一のラベル（たとえば、１つの重水素ラベル＝ＣＤＨ２）、ｂ）好適なサイト上の所与の同位体の多重標識（たとえば、２以上の重水素＝ＣＤ２Ｈ又はＣＤ３）、又はｃ）好適なサイトの１又は２以上の位置上の異なるタイプ及び異なる数の同位体の組合せ（たとえば、重水素、炭素、及び／又は酸素＝１３ＣＤＨ２、１３ＣＨＤ２、又は１３ＣＤ３）。さらに別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−検出用の好適な標識された物質：呼気において同位体（たとえば、重水素ベースの）標識されたメタノール；より好適でない実施形態はメタノールの標識された代謝産物であろう（ホルムアルデヒド、ギ酸及び／又はＣＯ２‐メタノールの代謝の詳細については図６を参照されたい。）。親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。
【０１０５】
エステル実施例６：プロカイン−図３４。プロカインは処方箋薬である。それは神経伝導遮断用の局所麻酔薬である；すなわち、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルを遮断する。それはヒト偽コリンエステラーゼ（ブチリルコリンエステラーゼ）によりヒトにおいて代謝される。その代謝産物は、プロカイン（パラアミノ安息香酸）のカルボン酸誘導体＋２‐（ジエチルアミノ）‐エタノールから成る。一実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−親分子構造上の同位体ラベルの化学基サイト：好適なサイトは、プロカイン上の一方の又は双方のエチル基であり、メチルに優先的に位置するが（赤い円により示されたエチル基）、親分子上の他の位置を含んでいるかもしれない。別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−好ましいサイト上の同位体標識のタイプ：好適なサイト上の同位体ラベルの挿入には次のものが含まれるが、これらに限定されない。ａ）好適なサイト上の特定の同位体タイプの単一のラベル（たとえば、１つの重水素ラベル＝ＣＨ２ＣＨ２Ｄ）、ｂ）好適なサイトとしての１又は２以上のエチル基上の所与の同位体の多重標識（たとえば、２以上の重水素＝ＣＨ２ＣＨＤ２、ＣＨ２Ｄ３、ＣＨＤＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３）、又はｃ）好適なサイトの１又は２以上の位置上の異なるタイプ及び異なる数の同位体の組合せ（たとえば、重水素、炭素、窒素及び／又は酸素。さらに別の実施形態において、ＮＩＣＥ実施形態−検出用の好適な標識された物質：呼気において同位体（たとえば、重水素ベースの）標識された２‐（ジエチルアミノ）‐エタノール。親に由来するより大きな代謝性フラグメント（たとえば、ＰＡＢＡ）の同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。
【０１０６】
エステル実施例７：新規化学物質−３つのエステル結合を包含する環状分子−図３５。図３５は、ＥＤＩＭとして、３つの異なるアルコール（エタノール、ｎ‐プロパノール及びターシャリ・ブタノール）を生成することができるエステルベースの環式のＮＣＥを図示する。ＮＣＥの上の３つのエステル結合の各々は加水分解され、カルボン酸及び３つの異なるアルコールを放出するであろう。これらのタイプのＮＣＥの生成することには少なくとも３つの主たる利点がＭＡＭＳ適用に関して存在する：１）それは、良好な識別を提供することができる酵素（単一のタイプあるいは２以上のタイプのいずれか）によってカスタム・デザインのパターンのＥＤＩＭがリリースされることを可能にする（たとえば、呼気におけるＥＤＩＭの組合せは高度に識別力があり、ＭＡＭＳ機能上で食事あるいは疾病の効果を除去するために使用することができる）、２）これらのタイプの分子の異なる組合せ上の置換（たとえば、１又は２以上のエステル基を含む単一のＮＣＥ対各々が１又は２以上の識別力あるエステル基を含む異なるＮＣＥの組合せ）は、特定の薬物（たとえば、ワルファリン）及び／又は多数のタイプの異なる薬剤の異なる剤形を同位体で及び／又は非同位体でラベルするために使用することができ、そして３）ＮＣＥへ識別力のあるＥＤＩＭを組み合わせることにより、これらのパターンのＥＤＩＭをリリースするのに求められる薬物の質量（好適な実施形態は固体形態である。）を最小限にすることができる。ＭＡＭＳのためのピル・マトリックスにおける質量限界が存在するであろうから、後者は重要である。たとえば、上に示されたＮＣＥ（ＭＷ＝３３６．４）について、その質量のおよそ５４％は、３つの異なるアルコールの質量を放つであろう。これを、エステラーゼ、エチルパラベンによりエタノールを生成する別の作用薬と対比すると（その質量のたった２８％だけが１つのアルコール、エタノールの質量を放つ）；それは、ＥＤＩＭを生成するための質量効率がはるかに低い。さらに、より大きなサイズのこれらのより質量効率的な分子は、ＭＡＭＳピルシステムへの組込みを簡潔にする固体の物理状態を恐らくは有するであろう。もちろん、呼気における最大ＥＤＩＭ濃度は、ＮＣＥの質量、酵素によるＥＤＩＭの生成の固有のレート、及び身体におけるＥＤＩＭの生理化学的な特性に主として依存するであろう。表２に示された同位体ラベル、限定するものでないが好ましくは重水素は、ＮＣＥの様々な原子をラベルするために使用することができる。今度はこれが、この実施例におけるＥＤＩＭとして役立つ、広範囲の同位体で（アプローチは図２９‐図３４に記載）及び／又は非同位体でラベルされたアルコールを生成するであろう。親に由来するより大きな代謝性フラグメント（たとえば、この実施形態におけるカルボン酸）の同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。注記：環構造とカルボニル結合の間の炭素結合の数は、分子の分子特性を最適化するために変えることができる。
【０１０７】
エステル実施例８：新規化学物質−３つのエステル結合を包含する非環状分子−図３６。図３６は、ＥＤＩＭとして、３つの異なるアルコール（エタノール、ｎ‐プロパノール及びターシャリ・ブタノール）を生成することができる、エステルベースの非環状ＮＣＥを図示する。ＮＣＥ上の３つのエステル結合の各々は加水分解され、カルボン酸及び３つの異なるアルコールをリリースするであろう。これらのタイプのＮＣＥを生成することには、少なくとも３つの主たる利点がＭＡＭＳ適用にとって存在する：１）それは、良好な識別を提供することができる酵素（単一のタイプあるいは２以上のタイプのいずれか）によってカスタム・デザインのパターンのＥＤＩＭがリリースされることを可能にする（たとえば、呼気におけるＥＤＩＭの組合せは高度に識別力があり、ＭＡＭＳ機能上で食事あるいは疾病の効果を除去するために使用することができる）、２）これらのタイプの分子の異なる組み合わせ置換（たとえば、１又は２以上のエステル基を含む単一のＮＣＥ対各々が１又は２以上の識別力あるエステル基を含む異なるＮＣＥの組合せ）は、所与の薬物（たとえば、ワルファリン）及び／又は多数のタイプの異なる薬剤の異なる剤形を同位体で及び／又は非同位体でラベルするために使用することができ、そして３）ＮＣＥへ識別力のあるＥＤＩＭを組み合わせることにより、これらのパターンのＥＤＩＭをリリースするのに求められる薬物の質量（好適な実施形態は固体形態である。）を最小限にすることができる。ＭＡＭＳのためのピル・マトリックスにおける質量限界が存在するであろうから、後者は重要である。たとえば、上に示されたＮＣＥ（ＭＷ＝３４４．４）について、その質量のおよそ５２％は、３つの異なるアルコールの質量を放つであろう。これを、エステラーゼ、エチルパラベンによりエタノールを生成する別の作用薬と対比すると（その質量のたった２８％だけが１つのアルコール、エタノールの質量を放つ）；それは、ＥＤＩＭを生成するための質量効率がはるかに低い。さらに、より大きなサイズのこれらのより質量効率的な分子は、ＭＡＭＳピルシステムへの組込みを簡潔にする固体の物理状態を恐らくは有するであろう。もちろん、呼気における最大ＥＤＩＭ濃度は、ＮＣＥの質量、酵素によるＥＤＩＭの生成の固有のレート、及び身体におけるＥＤＩＭの生理化学的な特性に主として依存するであろう。表２に示された同位体ラベル、限定するものでないが好ましくは重水素を、ＮＣＥの様々な原子をラベルするために使用することができる。今度はこれが、この実施例におけるＥＤＩＭとして役立つ、広範囲の同位体で（アプローチは図２９‐図３４に記載）及び／又は非同位体でラベルされたアルコールを生成するであろう。親に由来するより大きな代謝性フラグメント（たとえば、この実施形態におけるカルボン酸）の同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。注記：（星印により示された）中央の炭素とカルボニル結合の間の炭素結合の数は、分子の分子特性を最適化するために変えることができる。
【０１０８】
エステル実施例９：新規化学物質−４つのエステル結合を含む非環状分子−図３７。図３７は、ＥＤＩＭとして、４つの異なるアルコール（エタノール、ｎ‐プロパノール、ターシャリ・ブタノール、ｎ‐ペンタノール）を生成することができる、エステルベースの非循環ＮＣＥを図示する。ＮＣＥ上の４つのエステル結合の各々は加水分解され、カルボン酸及び４つの異なるアルコールをリリースするだろう。これらのタイプのＮＣＥの作成については、少なくとも３つの主だった利点がＭＡＭＳ適用にとって存在する：１）それは、良好な識別を提供することができる酵素（単一のタイプあるいは２以上のタイプのいずれか）によってカスタム・デザインのパターンのＥＤＩＭがリリースされることを可能にする（たとえば、呼気におけるＥＤＩＭの組合せは高度に識別力があり、ＭＡＭＳ機能上で食事あるいは疾病の効果を除去するために使用することができる）、２）これらのタイプの分子の異なる組み合わせ置換（たとえば、１又は２以上のエステル基を含む単一のＮＣＥ対各々が１又は２以上の識別力あるエステル基を含む異なるＮＣＥの組合せ）は、所与の薬物（たとえば、ワルファリン）及び／又は多数のタイプの異なる薬剤の異なる剤形を同位体で及び／又は非同位体でラベルするために使用することができ、そして３）ＮＣＥへ識別力のあるＥＤＩＭを組み合わせることにより、これらのパターンのＥＤＩＭをリリースするのに求められる薬物の質量（好適な実施形態は固体形態である。）を最小限にすることができる。ＭＡＭＳのためのピル・マトリックスにおける質量限界が存在するであろうから、後者は重要である。たとえば、上に示されたＮＣＥ（ＭＷ＝５００．６７）について、その質量のおよそ５２％は４つの異なるアルコールの質量を放つであろう。これを、エステラーゼ、エチルパラベンによりエタノールを生成する別の作用薬と対比すると（その質量のたった２８％だけが１つのアルコール、エタノールの質量を放つ）；それは、ＥＤＩＭを生成するための質量効率がはるかに低い。さらに、より大きなサイズのこれらのより質量効率的な分子は、ＭＡＭＳピルシステムへの組込みを簡潔にする固体の物理状態を恐らくは有するであろう。もちろん、呼気における最大ＥＤＩＭ濃度は、ＮＣＥの質量、酵素によるＥＤＩＭの生成の固有のレート、及び身体におけるＥＤＩＭの生理化学的な特性に主として依存するであろう。表２に示された同位体ラベル、限定するものでないが好ましくは重水素を、ＮＣＥの様々な原子をラベルするために使用することができる。今度はこれが、この実施例におけるＥＤＩＭとして役立つ、広範囲の同位体で（アプローチは図２９‐図３４に記載）及び／又は非同位体でラベルされたアルコールを生成するであろう。親に由来するより大きな代謝性フラグメント（たとえば、この実施形態におけるカルボン酸）の同位体標識は、それは半揮発性又は不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合に、これもまたＥＤＩＭとして役立つかもしれない。注記：（星印により示された）中央の炭素とカルボニル結合の間の炭素結合の数は、分子の分子特性を最適化するために変えることができる。
【０１０９】
ＣＹＰ４５０酵素
多くの酵素系はヒトにおいて薬物を生体内変化させるが、最も重要で最も関与範囲が広いものはシトクロムＰ４５０混合機能酸化酵素（ＭＦＯ：ｍｉｘｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｘｉｄａｓｅ）系、特に脂肪親和性の薬物動態についてである。それは、その起源を３５億年以上前に有する驚くべき系である。ＣＹＰ系はヘムを含有し、分子状酸素を必要とし、１６０超のメンバーを有する膜結合系である。還元された共因子であるＮＡＤＰＨ＋及び補酵素であるシトクロムＰ４５０ ＮＡＤＰＨオキシドリダクターゼはＰ４５０活性にとって非常に重要である一方で、膜結合ヘム蛋白質であるシトクロムｂ５はＰ４５０触媒作用を、特に３Ａファミリーについて非常に顕著に、さらに刺激することができる。ＮＡＤＰＨオキシドリダクターゼは、ＮＡＤＰＨからＰ４５０の様々なアイソフォームに電子を伝達する。これらの要因のレベルは、著しくＣＹＰ成分の活性に影響する場合がある。Ｐ４５０は主として肝臓において合成されそこに存在するが、他の生成・存在サイト（たとえば、小腸、腎臓）があることが知られている。肝臓のＰ４５０は小胞体とミトコンドリアに位置する。それは、プロスタグランジン、ステロイド、胆汁酸のような種々の生理的な基質の他、多くの臨床的に重要な薬物の代謝において主たる役割を演ずる。ＣＹＰ系は、脂肪親和性の薬物の還元、酸化及び加水分解を行う。２つの主たるＣＹＰ酵素、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｄ６は、脱アルキル化、ヒドロキシル化、脱ハロゲン化、脱水及び窒素還元化の各反応を触媒する。表２にリストされた様々な同位体標識（好適な実施形態は重水素である。）をＣＹＰ４５０基質の様々な原子サイトに組み込むことにより（たとえば、適切な場合には、通常の水素にとっての重水素、通常の酸素にとっての１７Ｏ及び／又は１８Ｏ、又は通常の炭素にとっての１３Ｃを含むが、これらに限定されるものでない。）、効果的なＭＡＭＳの必要条件を満たす１又は２以上の同位体標識を含んでいる（ＣＹＰ基質、アルデヒド、酸及びＣＯ２に由来する）様々なＥＤＩＭを生成しうる。下に示すのは、ＣＹＰ４５０基質の１０の実施例である（図３８‐図４７）。これらは、効果的なＭＡＭＳのために同位体標識可能な、ＦＤＡ承認の又はＧＲＡＳタイプの薬物である。場合によっては「スマート」な治療薬を生成するためのものである。
【０１１０】
ＣＹＰ基質実施例１‐酵素：ＣＹＰ‐３Ａ４−基質：ベラパミル−図３８。ベラパミル（２，８‐ビス‐（３，４‐ジメトキシフェニル）‐６‐メチル‐２‐イソプロピル‐６‐アザオクタニトリルは、ＣＹＰ‐３Ａ４により酸化的脱アルキル化（Ｎ‐脱メチル化）に基づいてホルムアルデヒドを遊離するＬ型カルシウムチャネル遮断薬である。経口で投与されたベラパミルは、肝臓における広汎な代謝を受ける。１つの主だった代謝経路は、ＣＹＰ‐３Ａ４による、ノルベラパミル（ベラパミルのＮ‐メチル化された代謝産物）及びホルムアルデヒドの形成である。他の代謝経路の数によるが、具体的な代謝産物の生成速度（つまり、ＣＹＰ‐３Ａ４による、ベラパミル→ノルベラパミルとホルムアルデヒド）は、一般にｉｎ ｖｉｖｏの機能的な酵素反応能を予測するものと思われる。実際、ベラパミルは、Ｏ‐脱メチル化（２５％）及びＮ‐脱アルキル化（４０％）により代謝される。ＣＹＰ‐３Ａ４は、薬を代謝するために、ヒトにおいて最も重要な酵素である。Ｐ４５０システムのＣＹＰ‐３Ａ４アイソフォームは、すべての製薬エージェントの５５‐６０％を代謝すると推測されている。ＣＹＰ３Ａ４は、パクリタキセル、ドセタセル、ビノレルビン、ビンクリスチン、イリノテカン、トポテカン、イホスファミド、シクロホスファミド及びタモキシフェンのようないくつかの細胞毒製剤を含む多くの薬物を代謝する際に重要な役割を果たす。このように、ＣＹＰ‐３Ａ４機能の変質は、しばしば病的状態と死の薬剤性の増加に結びつく。表２に示される同位体ラベル（好ましくは重水素）は、適当な場合には、ベラパミルの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたホルムアルデヒドを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメント（たとえば、ノルベラパミルなど）の同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１１】
ＣＹＰ基質実施例２‐酵素：ＣＹＰ‐３Ａ４−基質：エリスロマイシン−図３９。エリスロマイシンはマクロライド系抗生物質であり、バクテリアにおけるタンパク質合成を防ぐので、様々な伝染病を治療するために、特にペニシリンに対してアレルギーの患者において使用される。エリスロマイシンはまた有力なモチリンのアゴニストであるので、それは著しく胃内容排出を増強する。この消化管運動促進作用は、タキフィラキシー／除感作の開発により短期間に減少すると知られている。エリスロマイシン呼気テスト（ＥＢＴ：ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｂｒｅａｔｈ ｔｅｓｔ）はＣＹＰ‐３Ａ４機能を評価するために使用される。エリスロマイシンはＣＹＰ‐３Ａ４によりＮ‐脱メチル化され、また、開裂されたメチル基は、ホルムアルデヒドとして、そして最終的にはギ酸、その後ＣＯ２としてリリースされる。そのテストは、極微量の１４Ｃ標識されたエリスロマイシンを静脈内に投与し、そして、呼出された１４ＣＯ２の量を測定することにより行なわれる。呼出された呼気における１４ＣＯ２のリリースのレートは、肝臓のＣＹＰ３Ａ４活性を反映すると考えられる。表２に示される同位体ラベル（好ましくは重水素）は、適当な場合には、エリスロマイシンの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたホルムアルデヒドを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１２】
ＣＹＰ基質実施例３‐酵素：ＣＹＰ‐３Ａ４−基質：アミオダロン−図４０。アミオダロンは、臨床医学で最も効果的な抗不整脈薬のうちの１つである。それは、心房細動を治療するのに、特にその再発を防ぐのにとても効果的である。この薬物の作用機序に係る特徴は複雑であるが（ナトリウムチャネル、ベータレセプタ、カルシウムチャネル及びカリウムチャネルを遮断する。）、その主たる電気生理学的作用はカリウムチャネルを顕著に妨げることによって心臓の組織における再分極を延長することである。したがって、それは、Ｖａｕｇｈｎ‐Ｗｉｌｌｉａｍ分類によってクラスＩＩＩ抗不整脈薬薬物として分類される。表２に示される同位体ラベル（好ましくは重水素）は、適当な場合には、アミオダロンの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたアセトアルデヒドを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１３】
ＣＹＰ基質実施例４‐酵素：ＣＹＰ‐３Ａ４−基質：プロパフェノン−図４１。プロパフェノンは、主としてナトリウムチャネルを遮断することにより作用する抗不整脈薬であり、Ｖａｕｇｈｎ‐Ｗｉｌｌｉａｍ分類によってクラスＩＣ抗不整脈薬と分類される。表２に示される同位体ラベル（好ましくは重水素）は、適当な場合には、プロパフェノンの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたプロピオンアルデヒドを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１４】
ＣＹＰ基質実施例５‐酵素：ＣＹＰ‐３Ａ４＋ＣＹＰ‐２Ｄ６＋エステラーゼ−基質：ジルチアゼム−図４２。ジルチアゼムはＬ型カルシウムチャネル遮断薬であり、それは、脱アセチル化、Ｎ‐脱メチル化及びＯ‐脱メチル化を含む複雑な生体内変化を受ける。これらの経路のうち、ジルチアゼムの代謝においてＣＹＰ‐３Ａ４はＣＹＰ２Ｄ６より恐らく顕著な役割を果たす。表２に示される同位体ラベル（好ましくは重水素）は、適当な場合には、ジルチアゼムの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたホルムアルデヒド及び／又は酢酸を生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１５】
ＣＹＰ基質実施例６‐酵素：ＣＹＰ‐２Ｄ６−基質：フレカイニド−図４３。フレカイニドは、主としてナトリウムチャネルを遮断することにより作用する抗不整脈薬であり、Ｖａｕｇｈｎ‐Ｗｉｌｌｉａｍ分類によってクラスＩＣ抗不整脈薬と分類される。フレカイニドは、フッ素含有量が高いので、ユニークな薬物であるといわれている。ＣＹＰ‐２Ｄ６は、トリフルオロアルデヒドと呼ばれる、非常に識別力があり、揮発性のフッ素添加されたアルデヒド代謝産物を遊離する。表２に示される同位体ラベル（好ましくは非通常の炭素）は、適当な場合には、フレカイニドの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたトリフルオロアルデヒドを生成するであろう。注記：フッ素添加されたアルデヒドのユニークな性質は、恐らく、フレカイニドの場合、同位体標識を必要とすることなくＭＡＭＳを構築することを可能にするだろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１６】
ＣＹＰ基質実施例７‐酵素：ＣＹＰ‐２Ｄｄ６−基質：コデイン−図４４。示されているのは、ＣＹＰ基質がＰ４５０系（ＣＹＰ２Ｄ６）により活性薬（モルヒネ）に変換されるプロドラッグ（コデイン）である場合の実施例である。モルヒネは、コデインよりもμオピオイド受容体に対して著しく高い親和性を有しており、したがってコデインの鎮痛性の特性に影響を与えると考えられている。コデインのわずか約１０％だけが、ｉｎ ｖｉｖｏでモルヒネに変換される。この実施形態において、ＮＩＣＥシステムは、コデインが効果的であることを確実にするためだけでなく（つまり、モルヒネへの変換を十分なものとする。）、被験者がよく機能するＣＹＰ‐２Ｄ６を有する場合に過度の量のコデインがモルヒネに変換されないことを確実にするために使用しうる。後者のシナリオは、過度の量のモルヒネが身体内に存在することとなるであろうから、薬物有害反応（ＡＤＲ：ａｄｖｅｒｓｅ ｄｒｕｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ）をもたらすであろう。同様に、前者のシナリオにおいて、ＮＩＣＥシステムはこの薬物から十分な鎮痛を得ない被験者を識別するだろう。十分なモルヒネがコデインから生成されないからである。ＣＹＰ２Ｄ６の機能は、遺伝学または薬物・薬物相互作用を含め（これらに限定されない。）、多くの要因によって変更される。たとえば、白人の６‐１０％はあまり機能的でないＣＹＰ２Ｄ６を有するので、彼らはコデインから十分な鎮痛を得ない。更に、多くの薬剤は強力なＣＹＰ２Ｄ６抑制剤で、コデインの有効性を削減し又は完全に除去する。これらの中で最も悪名高いものは、フルオキセチン（プロザック）及びシタロプラム（セレキサ）を含むＳＳＲＩである。コデインのＰＯドースの最高は、典型的には２４時間につき２４０ｍｇである。小さな矢は、ホルムアルデヒドを遊離するＣＹＰ酵素による触媒作用のサイトを示す。表２に示される同位体ラベル（好ましくは重水素）は、適当な場合には、コデインの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたホルムアルデヒドを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１７】
ＣＹＰ基質実施例８−酵素：ＣＹＰ‐１Ａ２−基質：オランザピン−図４５。オランザピンは世界で最も広く使用される抗精神病薬のうちの１つである。それは統合失調症を治療するために使用される。オランザピン用の主たる代謝経路はＣＹＰ‐１Ａ２により媒介される。その代謝は、代謝オランザピンへのＣＹＰ４５０系の能力を検討するために、プローブとしてカフェイン呼気テストを使用することにより、首尾よく予測される。小さな矢は、ホルムアルデヒドを遊離するＣＹＰ酵素による触媒作用のサイトを示す。表２に示される同位体ラベル（好ましくは重水素）は、適当な場合には、オランザピンの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたホルムアルデヒドを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１８】
ＣＹＰ基質実施例９−酵素：ＣＹＰ‐１Ａ２−基質：カフェイン−図４６。カフェインは、飲料を含む多くの食糧で広く見られる、キサンチン型の薬物である。カフェインは中枢神経興奮薬である。それは、ＣＹＰ１Ａ２活性のための特定のｉｎ ｖｉｖｏのプローブとして一般に認められている。ヒトに経口で与えられたカフェインのおよそ８０％は、テオフィリンに変換される。カフェインはＣＹＰ１Ａ２活性を測定するための、特にオランザピンがｉｎ ｖｉｖｏで代謝される能力を予測する場合のための、正確な表現型のプローブを提供することが示された。小さな矢は、ホルムアルデヒドを遊離するＣＹＰ酵素による触媒作用のサイトを示す。表２に示される同位体ラベル（好ましくは重水素）は、適当な場合には、カフェインの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたホルムアルデヒドを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１１９】
ＣＹＰ基質実施例１０−酵素：ＣＹＰ‐２Ｃ−基質：アンフェタミン−図４７。アンフェタミン（アルファ‐メチル‐フェネチルアミン）は、主として注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ：ａｔｔｅｎｔｉｏｎ‐ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）及び睡眠発作を治療するために使用される中枢神経系（ＣＮＳ：ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）刺激薬である。不幸にも、この薬物は、クラブ薬物及びパフォーマンス向上薬物として広く気晴らし・快楽のために使用されており、また、人はこの薬物に高度に中毒となりうる。小さな矢は、脱アミノ反応によってアンモニアを遊離するＣＹＰ酵素（ＣＹＰ‐２Ｃ）による触媒作用のサイトを示す。表２に示される同位体ラベル（好ましくは、弱い程度の重水素に対する非通常の窒素）は、適当な場合には、アンフェタミンの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたアンモニアを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメントの同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１２０】
ＡＤＲを防いで酵素能力をモニタリングする観点から、活用することができるＣＹＰ酵素系について１つの側面がある。ほとんどの薬物は、酸化的Ｎ‐脱アルキル化により代謝される。Ｎ‐脱アルキル化中のアミンから（及びＯ‐脱アルキル化中のエーテルから）失われたアルキル基が、カルビノールアミン中間物の解離から発生するアルデヒド又はケトンとして現われることが一般に観察されている。アルデヒドとケトンは揮発性である。したがって、アルデヒドかケトンを形成する分子の部分での薬剤の重水素化（あるいは他の形式の同位体標識）は、揮発性で、呼気に現われる「リポーター」となるであろう。
【０１２１】
脱アミノ酵素−アデノシンデアミナーゼ
アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡとしても知られている。）は、プリン代謝に伴われる酵素（ＥＣ ３．５．４．４）である。それは、食物から摂取され及び／又は組織内の核酸の代謝回転から生産されたヌクレオシド・アデノシンを非常に素早く代謝する。アデノシンはＡＶ結節を含む上室性の不整頻拍の治療（結節点の伝導を低下させるＡ１レセプタの活性化を介して）における静脈内使用のための、そしてまた、心臓の血流スキャンのクオリティを改善する（冠血管のＡ２のレセプタを媒介とした拡張を介して）ためのＦＤＡ承認薬物である。アミン基を取り除くことにより、アデノシンデアミナーゼは、不可逆的に関連するヌクレオシド、イノシンにアデノシンを脱アミノ化する。イノシンは、次に、プリン・ヌクレオシド・ホスホリラーゼ（ＰＮＰ）と呼ばれ、それをヒポキサンチンに変換する別の酵素により脱リボース化することができる（リボースから取り除かれる）。
【０１２２】
図４８は上記を説明するものである。アデノシンはヌクレオシドであり、それは身体内に生まれつき存在し、回帰性回路の一部としてＡＶ結節を含む回帰性上室性不整頻拍の治療で静脈内に投与された場合にそれは高度に効果的である。Ａ１レセプタを活性化しＩＫＡＤＯコンダクタンスを増加させることにより、アデノシンは、ＡＶ結節点の伝導を充分に低下させることでこれらのリズム障害を有効に終結させる。アデノシンデアミナーゼによる急速分解により、これは身体に遍在するものであるが、ＭＡＭＳのために使用された経口投与されたアデノシンは、血液における血漿アデノシン・レベルの著しい増加を引き起こすことなく有効にアンモニアを遊離するに違いない。小さな矢は、アンモニアを遊離するＣＹＰ酵素による触媒作用のサイトを示す。表２に示される同位体ラベル（好ましくは、非通常の窒素あるいは重水素）は、適当な場合には、アデノシンの様々な原子（赤い円）をラベルするために使用することができ、今度はそれが、この実施例におけるＥＤＩＭの好適な実施形態として役立つ、同位体標識されたアンモニアを生成するであろう。また、親に由来するより大きな代謝性フラグメント（たとえば、イノシン）の同位体標識は、半揮発性あるいは不揮発性かもしれないが、特に呼気の液相が分析される場合にはこれまたＥＤＩＭとして役立ちうる。
【０１２３】
同位体標識された治療物質を使用する薬剤開発における含意：「ＮＩＣＥ」（新規のインテリジェントな化学物質）のコンセプトの要約
この特許出願において、ドラッグデザイン研究開発において新規の領域を潜在的に創出する技術―「スマート」ないし「インテリジェント」な治療薬の到来―が記載される。「スマート」な薬物の定義は何か。ヒトが様々な医学の病気を治療するために治療薬を使用する場合、２つの主たる限界がこれらの物質に最適でない有効性及び安全性を持たせる：１）非服用（患者は服用量及び／又は回数の点で医療従事者により指示されたところに従って薬物を服用しない）、及び／又は２）薬物・薬物相互作用（ＤＤＩ）あるいは遺伝的欠陥から（これらに制限されない。）生じる副作用（ＡＤＲ）（たとえば、２Ｄ６、２Ｃ９、２Ｃ１９を含む（これらに限定されない。）ＣＹＰ酵素における遺伝的多形；ワーファリン療法に関係するビタミンＫエポキシド還元酵素［ＶＫＯＲＣ１］の遺伝的多形）。本発明の「スマート」な治療薬は、薬剤システムに３つのタイプの機能を組み入れることにより、長期療法中にその安全性及び有効性に係る重要な要素を確実かつ正確に「自己報告」するように設計されている：
【０１２４】
１：特定の治療薬が正しい時間間隔（回数）で投与（好ましい実施形態は経口ルート経由によるピルの摂取である。）されたことの継続的記録、以下ＦＦｒｅｑという
２：特定治療薬に係る具体的ドースが適当な量（ドース）だけ投与されたことの継続的記録、以下ＦＤｏｓｅという
３：特定の治療薬が適切に代謝されていることの継続的記録、以下ＦＭｅｔａｂという
【０１２５】
これらの機能的属性を治療薬へ具体的に巧みに盛り込むことにより、それは薬学療法をより安全でより効果的にするだけでなく、新たな規制上の問題が全く無くあるいは最小限で既存薬物（ジェネリックのもの及び／又は特許されているもの）の何れかから新規の薬剤を生成し、又は分子の初めからこれらの有益な機能的属性を系に組み入れる新規化合物を設計し合成するために簡便な経路を生成する。これらのタイプの治療薬は、以下ＮＩＣＥ（新規で「インテリジェント」な化学物質：Ｎｅｗ “Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ” Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｙ）型分子ということにするが、薬の発見と開発において新しいパラダイムを呈するであろう。不幸にも、現在市場で消費者に対して販売されている何千もの薬は、ジェネリックであれ特許品であれ、インテリジェントでなく、実のところ「閉口」している。すなわち、それらは有効性と安全性に関して患者及び／又は医療従事者に継続的なフィードバックをまったく提供しないが、これは様々な疾病を治療するために薬剤が一定の期間にわたって投与される場合に特に重要である。本発明により、既に市場に出ているジェネリックの又は特許された「閉口」の薬物は、新たな規制上の障害という負担を生じさせることなく教育されてインテリジェントになることができ、あるいはまた、別の疾病のために開発されている新規化合物は、スタート直後からインテリジェントとなるように設計することができる。理想的なＮＩＣＥタイプ治療薬は本来３機能性となろう（ＦＦｒｅｑＦＤｏｓｅＦＭｅｔａｂ）。実際、３つの属性をすべて有していることは、それらを「天才」な分子にするであろう。しかしながら、ＮＩＣＥシステムには、３つの個々の機能（ＦＦｒｅｑ、ＦＤｏｓｅ、及び／又はＦＭｅｔａｂ）の多くの異なる組合せを組み入れることが可能である；したがって、ＮＩＣＥシステムの実施形態は、当然２機能性となりえて、あるいは単機能性という場合でさえありうる。図４９〜図５９は詳細を提供し、これらの異なるタイプの「スマート」な薬剤システムを構築する方法を教示する。これらは、最も単純なＮＩＣＥタイプ薬剤（図４９）から最も複雑なもの（図５５）まで広がりがある。別の実施形態において、薬剤システムへ、治療薬物モニタリング（ＴＤＭ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）機能と呼ばれ、ＦＴＤＭと表記される第４の要素を統合することができる。たとえば、一実施形態において、４機能性の「スマート」なピルシステム（ＦＦｒｅｑＦＤｏｓｅＦＭｅｔａｂＦＴＤＭ）を生成するために、ＦＦｒｅｑ、ＦＤｏｓｅ及びＦＭｅｔａｂへＦＴＤＭを統合することができる。ＦＴＤＭは、血液における活性治療薬物（Ａ）の濃度を測定するスマートなピル系の能力を示す。呼気におけるＡのサロゲート濃度を使用することにより、好ましくは呼気の液相を使用して行われる。この実施形態において、Ａは同位体で標識されてもよいし、標識されなくてもよい（好ましくは重水素で、追加オプションに関しては表２を参照）。
【０１２６】
図４９Ａにおいて、単一のタガント（Ｔｃｉｒｃｌｅｓ）が活性治療薬Ａ（これは標識されていない）を含んでいるピル表面上に存する。ＥＤＩＭはＴｃｉｒｃｌｅｓである（つまり、Ｔの代謝産物Ｔ１ｃｉｒｃｌｅｓでない）。口に置かれると、ピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（Ｔｃｉｒｃｌｅｓ）は直ちに遊離され、呼出された呼気サンプルが提供されると（Ｔｃｉｒｃｌｅｓの検出を示す）センサーを起動する。このセンサーは、好適には、携帯可能で手に収まるものである。この実施形態により、ピル服用の即時報知及びシステムの単純性が提供される。
【０１２７】
図４９Ｂにおいて、２つのタガント（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が活性治療薬Ａを含んでいるピル表面上に存する。ＥＤＩＭは、Ｔｇｒａｙ及びＴｂｌａｃｋである（つまり、Ｔｇｒａｙの代謝産物Ｔ１ｇｒａｙでない；Ｔｂｌａｃｋの代謝産物Ｔ１ｂｌａｃｋでない）。口に置かれると、２つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）は直ちに遊離され、呼出されたときに（Ｔｇｒａｙ及び／又はＴｂｌａｃｋの検出を示す）センサーを起動する。この実施形態により、ピル服用の即時報知及びシステムの単純性が提供される。さらに、ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋが呼気に同時に検出される場合、様々な要因（たとえば、食事、代謝、疾病）によるＥＤＩＭ検出の干渉の可能性は非常に低い。注記：この図において、所与の薬物か異なる薬物の異なるドースをラベルするために表面のタガントの異なる組合せ（たとえば、異なるペア、異なる三つ組）を使用することができる。
【０１２８】
図４９Ｃにおいて、３つのタガント（Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ）が活性治療薬Ａを含んでいるピル表面上に存する。ＥＤＩＭは、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋである（つまり、Ｔｄａｒｋｇｒａｙの代謝産物Ｔ１ｄａｒｋｇｒａｙでない；Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙの代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙでない；Ｔｂｌａｃｋの代謝産物Ｔ１ｂｌａｃｋでない）。口に置かれると、３つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ）が直ちに遊離され、呼出されたときに（Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ及び／又はＴｌｉｇｈｔｇｒａｙの検出を示す）センサーを起動する。この実施形態により、ピル服用の即時報知及びシステムの単純性が提供される。さらに、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ及びＴｂｌａｃｋが呼気に同時に検出される場合、様々な要因（たとえば食事、代謝、疾病）による呼気におけるＥＤＩＭ検出の干渉の可能性は事実上不可能である。
【０１２９】
図５０Ａにおいて、２つのタガント（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が活性治療薬Ａを含んでいるピル表面上に存する。ＥＤＩＭはＴｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ及びＴｇｒａｙの代謝産物Ｔ１ｇｒａｙである。口に置かれると、２つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が直ちに遊離され、ピルを摂取した直後に呼出されるとセンサー（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋの検出）を起動する；その後、Ｔｇｒａｙが胃腸管（ＧＩＴ：ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ）に入って血液へ吸収されると、それはＴ１ｇｒａｙに代謝され、呼出されたときに呼気に現われてセンサーを起動（Ｔ１ｇｒａｙの検出）する。この実施形態において、口へのピルの投入の即時報知、及び血液へ流れたＡ（ＧＩＴに入って吸収されたピル）の確認が提供される。１つのタガント（Ｔｇｒａｙ）が、この実施形態における２つの機能性を提供する：１）口にピルを投入したことの即時確認と２）実際に血液に入った治療薬物の確認。初期の呼気（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）、後期の呼気（Ｔ１ｇｒａｙ）、又は両方の何れかを使用することにより、服薬遵守を確認する柔軟性が付与される。Ａの服用を文字通り保証する。様々な要因（たとえば、食事、代謝、疾病）によるＥＤＩＭ検出の干渉の可能性が非常に低い。
【０１３０】
図５０Ｂにおいて、３つのタガント（Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ）が活性治療薬Ａを含んでいるピル表面上に存する。ＥＤＩＭはＴｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ及びＴｂｌａｃｋの代謝産物Ｔ１ｂｌａｃｋである。また、この実施形態において、ＴｂｌａｃｋがＥＤＩＭであることは重要でない。ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｌｉｇｈｔｇｒａｙの組合せがなおも呼気干渉からの良好な識別を提供するからである。口に置かれると、３つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ）が直ちに遊離され、ピルを摂取した後に呼出されたときにセンサーを起動する（Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋの検出）；その後、ＴｂｌａｃｋがＧＩＴに入って血液へ吸収されると、それはＴ１ｂｌａｃｋに代謝され、呼出されたときに呼気に現われてセンサーを起動（Ｔ１ｂｌａｃｋの検出）する。この実施形態において、３番目のタガント（Ｔｂｌａｃｋ）の追加は、ピルが口に入れられたという更なるＥＤＩＭ識別を提供する。Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ及びＴｂｌａｃｋが呼気に同時に検出される場合、様々な要因（たとえば、食事、代謝、疾病）によるＥＤＩＭ測定の干渉は事実上不可能である。注記：この図において、所与の薬物か異なる薬物の異なるドースをラベルするために表面のタガントの異なる組合せ（たとえば、異なるペア、異なる三つ組）を使用することができる。
【０１３１】
図５１Ａにおいて、２つのタガント（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が表面に配置され、また、１つのタガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ）がピルの内部に活性治療薬Ａとは物理的に区別されるような方法で配置される。ＥＤＩＭはＴｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ及びＴｌｉｇｈｔｇｒａｙの代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙである。口に置かれると、２つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が直ちに遊離され、ピルを摂取した後に呼出されたときにセンサーを起動する（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋの検出）；その後、ＴｌｉｇｈｔｇｒａｙがＧＩＴに入って血液へ吸収されると、それはＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙに代謝され、呼出されたときに呼気に現われてセンサーを起動（Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙの検出）する。この実施形態は図５０Ｂのそれに似ており、そこではこの実施形態は、口にピルを投入したことの即時確認と血液に入ったＡ（ＧＩＴに入って吸収されているピル）の確認を提供する。１つのタガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ）は、ピル内容物が血液に入ったことを単に示す役目をする。（図５０Ｂで図示するように、表面に設けるのと異なり）ピル内部へのその配置は、ＴｌｉｇｈｔｇｒａｙをＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙのより効率的なソースにする（もっと確実なＧＩＴへの送達及び血液エントリー）。したがって、ＭＡＭＳのクオリティが改善される。注記：この図において、所与の薬物か異なる薬物の異なるドースをラベルするために表面のタガントの異なる組合せ（たとえば、ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋと相似性の異なるペア異なるペア）を使用することができる。
【０１３２】
図５１Ｂにおいて、２つのタガント（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）がピル表面上にあり、また、２つのタガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２）が活性治療薬Ａを含んでいるピルの内側にある。ＥＤＩＭは、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１の代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１及びＴｌｉｇｈｔｇｒａｙ２の代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２である。この実施形態は図５１Ａのそれとほとんど同一であり、相違するのは、ピル内容物がＧＩＴそして血液に入ったことを確認するＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１に加えて、第２の代謝産物に基づいたＥＤＩＭ（Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２）を生成する１つの追加的タガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２）が加えられたという点である。したがって、この実施形態において、ＭＡＭＳシステムは、口の中へピルが投入されたことを確認する２つのタガントと、被験者が実際にピルを服用したことを確認する２つのタガントとを有する。各機能につき２つのタガントを加えることにより、各々につき１つを使用する場合よりもシステムの信頼度は遥かに大きくなるだろう。さらに、ピルの内部にＴｌｉｇｈｔｇｒａｙ１とＴｌｉｇｈｔｇｒａｙ２を配置することにより、それぞれの代謝産物の生成をより確実かつより効率的にする点で、システムの信頼度を増加させるだろう。
【０１３３】
図５２において、２つのタガント（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）の両方ともが同位体標識された治療薬＊Ａの表面に配置される。注記：先の実施形態（図４９‐図５１）において、Ａは非通常の同位体で標識されていなかった。ＥＤＩＭは、Ｔｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ及び＊Ａの代謝産物＊Ａ１である。口に置かれると、２つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が直ちに遊離され、まもなく呼出されてセンサーを起動する（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋの検出）だろう。その後、ピルを摂取した後、＊ＡはＧＩＴに入り、血液に吸収され、そして＊Ａ１に代謝され、これが呼気に現われて呼気センサーを起動する（＊Ａ１の検出）。＊Ａの異なるドースをラベルするために、異なる表面タガントを使用することができる。この実施形態は、ピル服用の即時報知及びピル服用の確認を提供する。ピルが口に配置されたことを記録するためのＥＤＩＭ検出の、様々な要因（たとえば、食事、代謝、疾病）による干渉の可能性は、ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋが呼気に同時に検出される場合非常に低い。＊Ａはピルが実際に摂取されたという確証を提供する。さらに、ある薬剤が代謝の点から「自己報告」するものとなることができれば、それは著しく薬物安全性を改善するであろう。
【０１３４】
図５３において、２つのタガント（ＴｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）の両方とも、同位体標識された治療薬＊Ａの表面に配置される。注記；先の実施形態（図４９−図５１）において、Ａは非通常の同位体で標識されていなかった。ＥＤＩＭはＴｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ及び＊Ａの代謝産物＊Ａ１である。この実施形態と図５２のそれとの間のただ一つの相違点は、ピル内の同位体標識された活性治療薬物の質量である。示された実施例において、カプセル内にある活性治療薬物の質量の０．１％だけが、非通常同位体を含んでいる。（＊Ａに由来する）同位体標識されたＥＤＩＭが提供するＳＮ比が与えられれば、Ａの大部分の質量を標識する理由はない。ピルにおける＊Ａの好適な量は、十分な＊ＡベースのＥＤＩＭ信号、これによる効果的なＭＡＭＳをなおも提供する＊Ａの最小量である。
【０１３５】
図５４において、２つのタガント（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が表面に配置され、また、１つのタガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ）が同位体標識された活性治療薬＊Ａとは物理的に区別されるような方法でピル内部に配置されている。ＥＤＩＭは、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ、並びにＴｌｉｇｈｔｇｒａｙの代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ及び＊Ａの代謝産物＊Ａ１である。口に置かれると、２つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が直ちに遊離され、ピルを摂取した直後に呼出されてセンサーを活性化（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋの検出）する；その後、ＴｌｉｇｈｔｇｒａｙがＧＩＴに入って血液へ吸収されると、それはＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙに代謝され、呼出されたときに呼気に現われてセンサーを起動する（Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙの検出）。この実施形態と図５２のそれとの間のただ１つの相違点は、ピル内部におけるタガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ）の追加である。同様に、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙをピル表面に、好ましくはＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋよりもっと防御された方法で配置することができる。＊Ａ１だけの使用は薬物服用（図５２を参照）の評価にとって問題であるので、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙがこの問題に取り組むであろう。実際、この実施形態において、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙはピル内容物が血液に入ったこと（明確な服用）を示す役目をするだけでなく、＊Ａの＊Ａ１への代謝を適切に評価するのに求められる重要なコンパレータをも提供する。後者は、胃内容排出及び／又は薬物吸収における変化のために修正することに関係がある。それを（表面でなく）ピル内部に配置することは、ＴｌｉｇｈｔｇｒａｙをＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙのより効率的なソースにし（ＧＩＴ及び血液エントリーへのより確実な送達）、これによってＭＡＭＳのクオリティが改善される。活性治療薬物は＊Ａ１ ＥＤＩＭ呼気濃度を介してその代謝を「自己報告」し、調整はＴｌｉｇｈｔｇｒａｙを使用して行われるだろう。
【０１３６】
図５５において、２つのタガント（Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ）が活性治療薬Ａを含んでいるピル表面上にあり、また、２つのタガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ）がそのピル内にある。この実施形態において、Ａは非通常の同位体を含んでいない。ＥＤＩＭは、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１の代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１及びＴｌｉｇｈｔｇｒａｙ２の代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２である。口に置かれると、２つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が直ちに遊離され、ピルを摂取した直後に呼出されてセンサーを活性化（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋの検出）する；その後、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１とＴｌｉｇｈｔｇｒａｙ２がＧＩＴに入って血液へ吸収されると、それはＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１及びＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２に代謝され、呼出されたときに呼気に現われてセンサーを起動する（Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１とＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２の検出）。この実施形態と図５４のそれとの間のただ１つの相違点は、ピル内部に、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１の側に、タガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２）を追加したことである。この実施形態において、図５４のそれのように、ＴｌｉｇｈｔｇｒａｙはＡのための酵素とは異なる酵素により、好ましくは高容量で迅速に作動する血液ベースの酵素（たとえばブチリルコリンエステラーゼ）により代謝される。対照的に、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２は、Ａについてのものと同一のメジャーな酵素Ｅにより代謝される。言いかえれば、ＡのＡ１への代謝を継続的に評価するために、（ＥによるＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２への変換を介して）Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２がプローブとして使用される。いくつかの場合において、鍵となる治療薬の代謝を予測することができる良好なプローブが存在する。このアプローチは多くの長所を有する：１）Ａを同位体でラベルする必要がない。２）Ａの代謝を評価するために呼気Ａ１を検出する点でＡの質量あるいは半減期により制限されていなかった。３）重要な薬物の代謝を正確に予測するプローブが存在する。このコンセプトを図示すると、ホルムアルデヒドを遊離するＣＹＰ‐１Ａ２による精神病治療用のオランザピン（図４５）の脱メチル化は、酵素プローブとして使用された場合、カフェインによって上手い具合に予測される（図４６）。オランザピンは強力である（通常用量＝１０ｍｇ ＰＯ ＱＤ）。長い半減期及び低ドースのため、オランザピンは高い呼気Ａ１濃度を生成しないであろう。対照的に、ＧＲＡＳ食品添加物であるカフェインは、はるかに多い質量（通常用量は経口的に１日当たり数何ｍｇである）を安全にヒトに与えることができる。そのため、著しくＳＮ比（たとえば、重水素化された呼気ホルムアルデヒドのレベル）を増加させ、オランザピンの代謝を正確に予測するだろう。ＴＧｒｅｅｎはＴＧｒａｙとは別個に機能し、ピルが実際に摂取されたことを保証し（考察については図５２を参照）、かつＧＩＴ要因に十分な補正を提供するためになおも必要とされる。図５６は、このシステムが、どのように作動するか示す。
【０１３７】
図５６Ａ‐Ｃは、（ＭＡＭＳ‐１１のアーキテクチャを有する）ピルを１日１回呑み込んだ後の被験者における、３週間にわたる毎週のＥＤＩＭ濃度‐時間の関係を示す。パネルＡ、Ｂ及びＣは、活性治療薬Ａでの療法の、７日目、１４日目及び２１日目での、ＥＤＩＭの濃度‐時間関係をそれぞれ図示する。ＥＤＩＭ濃度を測定するために、終末呼気（肺胞の値）は、特に揮発性の高いＥＤＩＭについては、好適な呼気相である。７日目、１４日目及び２１日目では、被験者は、規則的かつ確実に彼らの口にピルを投入した（すなわち、ＴｄａｒｋｇｒａｙのＣＭａｘ及びＴｂｌａｃｋのＣＭａｘは３週間不変であった）。同様に、Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１のＣＭａｘが各週間で変化しなかったので、この被験者のピルの胃内容排出／吸収は最小変異であるように思われる。治療時の最初の２週間、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２（ＡをＡ１へ代謝するのと同じ酵素により代謝されるタガント基質）の代謝は安定している。しかしながら、２１日目では、Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２：Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１のＣＭａｘ比は（０．９６から０．１９へ）５倍急降下し、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２の代謝が激しく低減され易いであろうことを示した。この比はＴｌｉｇｈｔｇｒａｙ１を考慮に入れるので、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２におけるこの低減は、ＧＩＴ機能（胃内容排出、吸収）の変化に帰することができない。ＤＤＩを生じさせた５つ目の薬剤投与に被験者が置かれたことがその後分かった（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２とＡの両方を代謝したＣＹＰ４５０酵素を阻害した）。注記：分析における使用することができる他のパラメーターには、濃度時間曲線下の領域（ＡＵＣ：ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ‐ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ）、ＥＤＩＭ濃度の上昇率及び／又は減少率、及び最大濃度到達時間（ＴＭａｘ）が含まれるが、これらに限定するものでない。ＦＭｅｔａｂが評価されるこの実施形態のような実施形態において、薬物代謝を評価するために用いられるＥＤＩＭの好適な測定法は定量的であるが；ピルを口に配置したことを示す表面のＥＤＩＭマーカーの評価は半定量的あるいは定性的であってもよい。
【０１３８】
図５６Ｄにおいて、２つのタガント（Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ）が活性治療薬Ａを含んでいるピル表面上にあり、また、２つのタガント（Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２）がそのピル内にある。この実施形態において、Ａは非通常の同位体を含んでいない。ＥＤＩＭは、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１の代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１及びＴｌｉｇｈｔｇｒａｙ２の代謝産物Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２である。口に置かれると、２つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭ（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ）が直ちに遊離され、ピルを摂取した直後に呼出されてセンサーを活性化（ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋの検出）する；その後、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ１とＴｌｉｇｈｔｇｒａｙ２がＧＩＴに入って血液へ吸収されると、それは１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１及びＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２に代謝され、呼出されたときに呼気に現われてセンサーを起動する（Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１とＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２の検出）。Ｔ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ１とＴ１ｌｉｇｈｔｇｒａｙ２の機能の説明については、図５５を参照されたい。
【０１３９】
図５７Ａ‐Ｃにおいて、活性治療薬Ａを含んでいるピル表面に配置された３セットの２重タガントが、Ａの３つの異なるドースをラベルするために使用される。３セットの表面タガントには、ａ）Ｔｄａｒｋｇｒａｙ‐Ｔｂｌａｃｋ（低ドースＡ）、ｂ）Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ‐Ｔｄａｒｋｇｒａｙ２（中ドースＡ）、及びｃ）Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２‐Ｔｄａｒｋｇｒａｙ３（高ドースＡ）が含まれる。表面のタガントは固形物ベースのもの及び／又はＡの表面に付着した生分解性のカプセル剤に含まれた液体物のものとすることができる。ＥＤＩＭは、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ−Ｔｂｌａｃｋ（低ドースＡ）；Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ‐Ｔｄａｒｋｇｒａｙ２（中ドースＡ）；Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２‐Ｔｄａｒｋｇｒａｙ３（高ドースＡ）である。口に置かれると、各剤形についての２つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭが直ちに遊離され、ピルを摂取した直後に呼出されてセンサーを活性化（各ドースについて２つのタガントの検出を示す）する。この実施形態において、ピル服用の即時報知及びシステムの単純性が提供される。さらに、２重システムの表面タガントの使用により、特にそれらが呼気に同時に検出される場合、様々な要因（たとえば、食事、代謝、疾病）によるＥＤＩＭ検出の干渉の可能性は非常に低い。
【０１４０】
図５８Ａ‐Ｃにおいて、所与の活性治療薬Ａの３つの異なる剤形が異なるマーカーの使用により表面標識されており、活性治療薬Ａを含んでいるピル表面上の合計７つのタガント（Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ２、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ２）から成る（これらに限定されない。）。この実施形態において、１つのタガント（Ｔｗｈｉｔｅ）は活性治療薬をラベルするために使用され、これは複数の剤形を有する。他の６つのタガントは、一服をラベルするために使用される；この実施形態において、２つのユニークな表面タガントが剤形をラベルするために使用される：１）低ドース：ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ；２）中ドース：ＴｌｉｇｈｔｇｒａｙとＴｄａｒｋｇｒａｙ２；及び３）高ドース：Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２とＴｄａｒｋｇｒａｙ３。表面のタガントは固形物ベースのもの及び／又はＡの表面に付着した生分解性のカプセル剤に含まれた液体物のものとすることができる。ＥＤＩＭは、１）低ドース：Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ及びＴｂｌａｃｋ；２）中ドース：Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ及びＴｄａｒｋｇｒａｙ２；並びに３）高ドース：Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２及びＴｄａｒｋｇｒａｙ３である。所与のドースの活性治療薬Ａが口に投入されると、３つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭが直ちに遊離され、呼出されてセンサーを活性化し、口の中への薬物Ａの投入及び薬物Ａの具体的なドースを示す。この実施形態において、ピル服用の即時報知及びシステムの単純性が提供される。さらに、複式の表面タガントシステムにより、特にそれらが呼気に同時に検出される場合、様々な要因（たとえば、食事、代謝、疾病）による呼気におけるＥＤＩＭ検出の干渉の可能性は非常に低い。
【０１４１】
図５９Ａ‐Ｃにおいて、所与の活性治療薬Ａの３つの異なる剤形が異なるマーカーの使用により表面標識されており、活性治療薬Ａを含んでいるピル表面に「緩く」取り付けられた７つのタガント（Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ２、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ２）と、固く貼り付けられた１つのタガント（Ｔｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅ）とから成る。１つのタガント（Ｔｗｈｉｔｅ）はその活性治療薬をラベルするために使用され、これは複数の剤形を有する。酵素（好ましくは血液ベースの酵素）を介し代謝産物Ｔ１ｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅを生成する別のタガント（Ｔｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅ）が、ピル内容物がＧＩＴ吸収に続いて被験者の血液に入ったことを保証するために使用される。６つの残りのタガントは、該ドースをラベルするために使用される。この実施形態において、２つのユニークな表面タガントが剤形をラベルするために使用される：１）低ドース：ＴｄａｒｋｇｒａｙとＴｂｌａｃｋ；２）中ドース：ＴｌｉｇｈｔｇｒａｙとＴｄａｒｋｇｒａｙ２；及びまた３）高ドース：Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２とＴｄａｒｋｇｒａｙ３。この実施形態において、７つの表面タガント（Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ、Ｔｂｌａｃｋ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ２、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ３）は口で容易にリリースされるように設計されているが、１つの表面に強固に付着しているタガント（Ｔｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅ）は胃あるいはより遠位のＧＩＴ部位（たとえば、十二指腸）において優先的にリリースされるように設計されている。これらのタガントは固形物ベースのもの及び／又はＡの表面に、緩く及び／又は強固に、付着した生分解性のカプセル剤に含まれた液体物のものとすることができる。ＥＤＩＭは、Ｔ１ｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅに加えて、１）低ドース：Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｄａｒｋｇｒａｙ及びＴｂｌａｃｋ；２）中ドース：Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ及びＴｄａｒｋｇｒａｙ２；並びに３）高ドース：Ｔｗｈｉｔｅ、Ｔｌｉｇｈｔｇｒａｙ２及びＴｄａｒｋｇｒａｙ３である。所与のドースの活性治療薬Ａが口に投入されると、３つのピル表面の誘導されたＥＤＩＭが直ちに遊離され、呼出されてセンサーを活性化し、口の中への薬物Ａの投入及び薬物Ａの具体的なドースを示す。この実施形態は、ピル内容物が血液に入り、ピルが実際に摂取されたことを確認する、Ｔ１ｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅを生成するタガントＴｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅが加えられたことを除き、図５８のものと同じである。好適な実施形態において、Ｔｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅは、活性治療薬の表面へ固く付けられているか（すなわち、移動しないか口でリリースされない）、あるいはハード・ゲル・カプセルのゲルマトリックスへ統合されており、したがって、Ａのマトリックスを変更することがなく、また、ピル内に（Ａのマトリックスとは別にＴｄａｒｋｏｕｔｌｉｎｅを静止させる）別個のコンパートメントを必要とすることもない。
【０１４２】
下記は、様々なＮＩＣＥシステムの構成要素及び特徴、並びにそれらの背景にある原理の簡潔な説明である。
【０１４３】
センサー：ＮＩＣＥタイプ治療薬を生成するために、活性薬及び／又は関連するタガント自身から、あるいはそれらの代謝産物からの様々な物質の測定は、センサー技術を、好適には携帯型の現場で使える装置（これに限るものでない。）を使用して測定される。センサーのタイプは以前に上記特許において開示されているが（セクションＡ）、様々なタイプの、ＧＣ又はｍＧＣを備え又は備えない（ガスまたは液体ベースの）赤外分光センサー、質量分光センサー（ＳＩＦＴ、ＧＣ、液体）、赤外線センサー、ラマンセンサー、ＧＣ‐ＭＳセンサー、及び中性子回折センサーが含まれる（これらに限られない。）。これらのセンサーは、呼気、血液、尿などを含む様々な生体媒質を使用するであろう。好適な実施形態において、センサーは２つのタイプのセンサー技術（たとえば、ＩＲとｍＧＣ‐ＣＭＯＳ）を使用することができ、これは、安定同位体ラベリングがたとえばアルコールの識別と一体化された場合には、分子物質間（薬物とタガント）で遥かに高いレベルの識別を提供するであろう。
【０１４４】
ＮＩＣＥの鍵となる特性：異なるタイプの設計要素からなる異なる組合せをシステム（図４９‐図５９）の中で組み立てることにより、多数のタイプのＮＩＣＥタイプ治療薬が作成される。これらの要素は化学的なフレームワークを提供し、これによってシステムは、ＦＦｒｅｑ、ＦＤｏｓｅ及び／又はＦＭｅｔａｂを最適に（確実に、反復可能に、かつ正確に）評価することができ、ＮＩＣＥシステムの解釈及び機能を混乱させる要因について補正するすことができる。これらの要因は、次のものを含む：１）濃度時間曲線下領域（ＡＵＣ）、最高濃度到達時間（Ｔｍａｘ）及び最高濃度（Ｃｍａｘ）のような、可変胃内容排出（たとえば、トレス、脂肪質の食事の消費、あるいは薬物による胃の動性の後退）及び／又は経口薬物の薬物動態学を変更可能な吸収についての補正、２）薬物服用の統制（偽陰性）をそれが実際に吸収された場合に覆い隠すことがある害された酵素機能（たとえば、遺伝的多形、薬物・薬物相互作用（ＤＤＩ）、病態生理学的障害に併発的）についての、呼出された薬物服用マーカー（ＥＤＩＭ）が特にその酵素によって生成される場合における、検出及び補正、３）呼気における揮発性の（あるいは半揮発性、さらには不揮発性）マーカーの、類似又は同一の物質の内因性の生産又は食糧／飲料内の物質の摂取に係るバックグラウンドに対する検出に係る高度の識別力の提供、及び４）ＮＩＣＥシステムに適している（たとえば、持続時間が短すぎず長すぎず；確実に呼気に現われる）、呼気における呼出薬物服用マーカー（ＥＤＩＭ）と名付けられたマーカーの生成。確かに、セクションＢ３のオプション２に記載されているコンパレータは、活性治療薬物Ａの代謝が通常どおり代謝されていることを保証するだけでなく、様々な臨床設定における胃内容排出のインデックスとして使用することもできる。
【０１４５】
これらのＮＩＣＥ要素の特徴には、下記のものが含まれる（これらに限定されない）：
・ 当該活性治療薬物は、ジェネリック医薬品、特許薬物、あるいはその他のタイプの調合薬であってよい。
・ ・タガントは表面被覆によりＡに関連させても、カプセル／ピルの異なるコンパートメントに物理的に配置しても、あるいはピルやカプセルの不活性マトリックスにタガントを統合させてもよい。好適な実施形態は、ＦＤＡが承認したピル・マトリックスを変更しない方法によってタガントを配置することである。（たとえば、内部にＡＰＩを含んでいるハード・ゲル・カプセルのマトリックスへのタガントの統合）。
・ タガントは、胃食道の排出、吸収、特定の酵素の代謝性機能不全における変化について修正するために添加されるべきである。
・ ある活性薬物のドースは、以下の方法で、ＮＩＣＥシステムを使用して、異なるドースの活性治療薬を関連させることにより、測定することができる：ａ）ＮＩＣＥシステムにおいて、該活性治療薬の及び／又はタガントの分子構造の様々な部分上に、好ましくは酵素分解に基づいて揮発性（あるいは半揮発性）の代謝性フラグメントを遊離するものの上に、異なる同位体を組み入れる；これは、親化合物のより大きく不揮発性のフラグメントの非通常同位体標識を除外するものでない；ｂ）ＮＩＣＥシステムにおいて、該活性治療薬及び／又はタガント上に、ある所与の同位体ラベル（たとえば重水素）の様々な量を組み入れる、ｃ）ＮＩＣＥシステムに、ａとｂの組合せを組み入れる、及び／又はｄ）同位体標識場所とともに、あるいは当該場所とともにでなく、ある所与のタガントの異なるドースを組み入れる。
・ タガントは、新規化学物質又はＧＲＡＳ型化合物を含め（これらに限られない。）、任意のクラス１、２及び／又は３の薬物とすることができる（セクションＡを参照）。これは、非通常同位体で標識されてもよいし、されなくてもよい（表２を参照）。
・ 同位体標識は、活性薬又はタガントの１又は２以上の部位に配置可能である。該活性治療薬及び関連するタガント、また、それらの代謝産物は、ＮＩＣＥシステムでの同位体ラベルを利用してもよいし、利用しなくてもよい。
・ ある分子は、すなわち活性治療薬（Ａ）及び／又はタガント（Ｔ）の何れかは、単一の又は異なるタイプの安定した同位体ラベルを含むことができる（表２を参照）。
・ 様々なＥＤＩＭを生成する化合物を分解するために使用される酵素は、該活性治療薬Ａを分解するために使用されたプライマリ酵素と同じかもしれないし、同じでないかもしれない。ＮＩＣＥシステムに含まれる酵素は、以下のものを含むことができるが、これらに限定するものでない：ａ）ＣＹＰ４５０を伴う酸化的代謝。ＣＹＰ‐３Ａ４、ＣＹＰ‐２Ｄ６、あるいは遺伝的多形（ＣＹＰ‐２Ｄ６、２Ｃ１９、２Ｃ９）により影響を与えられたアイソフォームのような薬物代謝用の重要なアイソフォームを含むが、これらに限定されない。ｂ）ワーファリン療法のセッティングにおけるＶＫＯＲＣ１、ｃ）偽コリンエステラーゼ、カルボキシルエステラーゼ、ＰＯＮ１及びアセチルコリンエステラーゼを含む（これらに限定されない。）エステラーゼ、ｄ）脱水素酵素（アルコールとアルデヒド）、及びｅ）上にリストされないが、特許（表１）にリストされた酵素。
・ ＮＩＣＥシステムにおいて使用される酵素基質は、これは活性治療薬、薬物塩（Ｓ）、添加剤（Ｅ）及び／又はタガント（存在すれば）を伴うものであるが、ＣＹＰ４５０、エステラーゼ及び／又は他の酵素により作用された場合、ＥＤＩＭと呼ばれる、呼気に現われる揮発性（あるいは不揮発性又は半揮発性）のマーカーを生成するであろう。これらの呼気マーカーは、それら自身はクラス１、２及び／又は３の薬物、あるいはクラス１、２及び／又は３の薬物の代謝により得られるものであるが、アルコール、アルデヒド、ケトン及び酸を含む（これらに限定されない。）。セクションＢ．２は、関連する化学物質をすべてリストする。また、本発明のいくつかの実施形態において、該活性治療薬及び／又は該タガントは、それ自体が呼気において検出されてもよい。
・ ＮＩＣＥシステムの酵素基質（活性治療薬及び／又はタガント）は、固形、液体あるいはガスの物理状態を採りうる。より低揮発性の固形物または液体は、活性治療薬物及びタガントにとってのＮＩＣＥシステムにおいて好適な実施形態である。
・ 被験者は、直ちにＦＦｒｅｑＦＤｏｓｅＦＭｅｔａｂをチェックするために、装置へ息を吹き入れてもよいし（所定のセッションにおいて優先的には１度、しかし２度以上でもよい）、あるいは、完全な呼気濃度時間関係を得て完全に代謝能力を評価するために、それほど頻繁でない方法（たとえば、週または月に一度）で、より長い時間（たとえば、１‐３時間）に亘って所定のインターバルで装置に息を繰り返し吹き込んでもよい。
・ ＮＩＣＥシステムのセンサーは、何らかの生体認証（たとえば、指紋、網膜のスキャン）にリンクされてもよいし、リンクされなくてもよい。
【０１４６】
上記の適用のための薬物を生成する別の手段は、これは経済的に実現可能でかつ検出の点で簡単なものとなるであろうが、重水素（重水、または重水素）を含む（これらに限定されない。）安定同位体（生物学における使用例につき表１を参照）で既知の化合物（クラスＩないしＩＩＩタイプの作用薬、上記参照）を修飾すること（ラベル化）を含む。好適な実施形態において、同位体ラベルは安定し（非放射性）、重水素であろう。重水素は、天然に見つかる、水素の安定非放射性同位体であり、１つの陽子と１つの中性子電子を含んでいる。中性子と陽子の数の合計は、質量数と呼ばれる。同位体とは、同数の電子と陽子を備えるが、異なる数の中性子を備えた原子である。言いかえれば、同じ原子番号であるが異なる原子量の原子が、同位体と呼ばれる。特定のタイプの同位体は同一数の電子があるので、それらは同一の要素に属し、化学反応においてほとんど同じように振る舞う。したがって、薬品において重水素のような同位体は、それが化学的に水素に非常に類似して振る舞い、本質的に無毒で、赤外線（ＩＲ）あるいは質量分析を使用して水素から容易に識別することができるので、非放射性の同位体トレーサとして代謝性研究における生物学上重要な分子をラベルするために使用されてきた。これらの技術において、炭素（たとえば、１３Ｃ）のような他の非放射性の安定同位体（表１を参照）を使用することもできるが、重水素の方が強く好まれる。なぜなら、それは、ＩＲのような安価で、携帯用で、現場治療かつ現場使用型のセンサー技術を使用して、より簡単に検出可能で、通常の水素を含んでいる内因性分子からより簡単に識別することができるからである。重水素ラベルを含んでいる重水素化された親分子及び／又は重水素を含んでいる親分子（酵素代謝によって生成された）の主要な揮発性（あるいは半揮発性）の代謝産物のいずれかは、呼気に検出されるであろう。
【０１４７】
重水素は、それらが配置される分子のクラス、分子上の重水素化の数、及び分子上の様々な結合タイプ（たとえば、アミン、メルカプト基、芳香薬など）へのそれらの近接性次第で、呼気、血液、尿、汗又は唾液を含む（これらに限定されない。）様々な生体媒質における独特な分析に資する「シグネチャ」を備えた様々なタイプの分子の物質を提供することができる。ＩＲまたは質量分光法のような様々な分析技術は、重水素化された親化合物とそれらの重水素化された代謝産物とを（ガス状及び／又は液状の両方において）区別するために使用することができるだけでなく、重水素化された分子と通常の水素を含んでいる同一の天然化合物とを容易に識別することができる（たとえば、エタノール対重水素化されたアルコール；アルデヒド対重水素化されたアルデヒド；メタノール対重水素化されたメタノール）。重水素の使用は、上にリストされた発明のすべてに適用することができる。その使用は、ベースライン呼気サンプルを得る必要を低減し、あるいはそのステップの除去さえするであろう。また、新医薬品にとってのＦＤＡの規制プロセスを著しく簡潔化し（あるいは除去さえもし）、低コストで確実な技術により、市場取引に至るまでの時間の削減を可能にする。
【０１４８】
重水素化された化合物は、無毒であり、それらの親化合物と同一の（あるいは非常に類似した）薬力学的特性（ＰＤ）及び薬物動態学的特性（ＰＫ；ＡＤＭＥ）を有していると一般に考えられている。さらに、重水素化は、いくつかの新規の関連発明に適用することができる（また、それらは、医学診断用のために開示されたより従来のクラス１ないし３の作用薬とともに実施することができる）。それらは次のとおりである：
【０１４９】
・ 服薬遵守モニタリングのための「新規のインテリジェントな化学物質」（ＮＩＣＥ）型の治療薬。本願の服薬遵守のために、３つの異なるタイプのＮＩＣＥ型作用薬が存在する：１）医学的疾患を治療するために使用されている親治療薬が、重水素でラベルされており、（たとえば、酵素の作用を介して）代謝により、重水素ラベルを含んでいる揮発性（あるいは半揮発性）のマーカーを呼気中に生成する、２）治療薬それ自身は重水素でラベルされていないが、（たとえば酵素の作用を介して）代謝により、呼気中で検出可能な揮発性又は半揮発性の（重水素化されていない）マーカーを生成する、及び３）治療薬は重水素でラベルされてもおらず、呼気中に測定可能な揮発性（あるいは半揮発性）のマーカーを生成することもないが、タガント（重水素でラベルされていても、されていなくてもよい）にむしろ関係しており、これが容易に測定可能なマーカーを呼気中に生成する。タガントは、治療薬物の不活性なマトリックス／塩の一部とすることができ、治療薬物の表面上にコートすることができ、また、治療薬物と物理的に分離されていてもよい。好適なタガントの実施形態は、活性治療薬物の不活性なマトリックスがタガントの存在により変更されない後者の場合である。
・ 酵素能力を評価するＮＩＣＥタイプ薬物。３つの異なるタイプのＮＩＣＥ化合物が、本願における酵素能力の評価のために存在する：１）親治療薬は重水素化されたラベルを含み、薬剤を服用する個人がそれ自身を代謝するのに必要な酵素に対する能力があるかを、呼気中における親薬物の重水素化された代謝産物を測定することによりそれ自体が「報告」する、２）親治療薬は重水素化されたラベルを含まないが、薬剤を服用する個人がそれ自身を代謝するのに必要な酵素に対する能力があるかを、呼気中における親薬物の代謝産物（重水素化されていない）を測定することによりそれ自体が「報告」する、そして３）非通常の同位体でラベルされ又はラベルされておらず、活性治療薬Ａに関連したタガントが、薬物を服用する個人がＡを代謝するのに必要な酵素に対する能力があるかを「報告」する。酵素能力に使用されたＮＩＣＥ型作用薬は、上で言及されたものの他に、追加された別のタガントを有することができ、それは多くの重要な役割に役立つだろう：ａ）治療薬を分解するものと同一又は異なる酵素にとっての基質であることによる酵素キャリブレータ、ｂ）酵素能力結果に対する変化した胃のクリアランスの効果のために修正するべき胃内容排出のインデックス。
・ タガントあるいは修飾された薬剤を合成する手段は、従来の特許出願に詳細に開示されており、これは、服用、酵素能力及び薬物転換をモニターするために使用することができるＧＲＡＳ及び他の化合物のリストである。以前に開示されたように、ほとんどの薬剤は、Ｐ４５０酵素系により、薬物代謝の約８３％を占めるＣＹＰ２Ｄ６とＣＹＰ３Ａ４のアイソフォームと共に（３Ａ４‐５０％、２Ｄ６‐３３％）、代謝される。限られた数の酵素により非常に多くの薬物が代謝されるので、代謝についての競合が多く生じる。また、遺伝学は、多くのこれらのＣＹＰ酵素（たとえば、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９）の機能を変更することができる。また、ある薬物は、Ｐ４５０酵素を誘導し、他の薬物の血中濃度を実際に低減することができる。４つ以上の薬剤を服用する６５歳超の平均的人物について、頻繁な副作用（ＡＤＲ）があるのは驚くべきことではない。７００，０００超の重大な反応及び死が、ＤＤＩに起因すると推測される。
・ これらの薬物は、潜在的には様々なルート（経口、静脈内、舌下、直腸、筋肉内、吸入、皮下、滑液内、心臓内、鞘内、気管内、バッカル、目、鼻、耳、直腸、膣、尿道、経皮／局所）経由で投与することができるが、好適な投与経路は経口及び舌下である。
・ 服用モニタリングと酵素能力報告をＮＩＣＥタイプ治療薬に組み合わせることは目新しい。特に、それが、継続的な方法で行われ、治療薬の組込み部分である場合にそうである（ＥＤＩＭは、治療薬あるいは治療薬に物理的に関連したタガントから生成される）。
・ ＮＩＣＥ型治療薬の二元機能は、親分子の１つの特定の領域から、あるいは当該分子の２以上の領域から招来される。たとえば、ＮＩＣＥの１つの特定の代謝性フラグメントが服用を示し、そしてＮＩＣＥの別のフラグメントはそれが適切に又は不適切に代謝されていることを示す。別の実施形態において、ＮＩＣＥの特定のフラグメントは服用と代謝機能の両方を示すであろう。
・ 治療薬が多数の酵素による代謝を経る場合、その代謝をモニターするために多数のタガントを添加することが可能である（安定同位体を用いてラベルするか又は用いないでラベルするかの何れか）。たとえば、Ｘと名付けられた化学物質がＣＹＰ‐３Ａ４とＣＹＰ‐２Ｄ６を介してＰ４５０酸化代謝を経るとしよう。ＣＹＰ‐３Ａ４及びＣＹＰ‐２Ｄ６の既知の基質であるＴ３Ａ４及びＴ２Ｄ６と名付けられた２つのタガントが、同位体（たとえば重水素）でラベルされあるいはラベルされておらず、Ｘに物理的にそれぞれ関連付けられているとする。Ｘの異なる経路を介した代謝を定量するために、呼気のような体液に現われる、Ｔ３Ａ４とＴ２Ｄ６からの揮発性（又は半揮発性）のフラグメントを使用することが可能である。
・ ＭＡＭを記録するために、タガント・アプローチが使用される場合、タガントは治療薬とは異なる酵素系により代謝されてもよい。これは有利かもしれない。なぜなら、活性治療薬Ａを分解する酵素の変化は、それが適切に代謝されていない場合、ＭＡＭｓマーカーとしてそれを使用する能力を低減するかもしれないからである。この限界を回避し、経口ピルの服用による食道／胃運動性における変更を除去するために、対比タガントを添加することができる。これはピルの構成分子が血液と肝臓に送達されていることを記録し、我々は、事態を記録するためにＡＵＣ及び／又はＣＭａｘを標準化することができる（図５４‐図５６）。
・ ２つの方法で活性治療薬に同位体ラベルを組み入れることができる：１）活性治療薬の１００％が同位体ラベル含み（図５２）、あるいは２）活性治療薬の一部だけが含む（図５３）。
【０１５０】
この特許出願において、ドラッグデザイン及び薬物の研究開発において新規の方途を触媒する技術―「スマート」な（自己モニタリング及び自己報告する治療上の）薬物―が記載されている。ＡＤＲの発生率を著しく低減し服薬遵守の保証により、ＮＩＣＥ型作用薬は、医療費を削減しつつ、薬物安全性と有効性の両方を著しく改善するであろう。ＮＩＣＥ型薬物に関するユニークな特徴は、「リポーター」（ＥＤＩＭ）が安定同位体ラベル物質（たとえば、重水素）であるということであるということと、呼出呼気のための新規な医学的利用の開示である。安定同位体は、以前に開示されたタガント及び検出装置の上に、いくつかの利点を提示する。第１に、重水素のような安定同位体は安全であるとＦＤＡによりみなされるに相違なく、また、ＰＫ／ＰＤに殆どあるいは全く影響を与えない。同位体（たとえば、重水素化された）で標識された化学物質は、多くは治療薬物モニタリングに使用される解析機器のキャリブレーション用として容易に利用可能であり、また、重水素化された類似化合物の合成は簡単で低コストである。さらに、親化合物と重水素化された類似体を容易に識別することができるように、化合物の重水素化はＩＲスペクトル（液体相と気相）を変化させる。
【０１５１】
本発明で概説された技術は、療法（急性・慢性の）薬物をより安全でより効果的にするために、継続的な進行中の方法上で服薬遵守及び酵素の（代謝の）能力のモニタリングを可能にするだけでなく、薬物偽造、薬物改変、及び治療薬物モニタリング（ＴＤＭ）を含む全国的及び国際的に重要な他の領域に取り組むために、コスト効率の良い技術を使用して容易に適用することもできる。
【０１５２】
ここで言及し又は引用したすべての特許、特許出願、及び刊行物は、参照により、この明細書の明示的な教示に反しない限度において、図及び表を含め全体として組み入れられる。
【０１５３】
ここに記載された実施例及び実施形態は説明の目的だけのためにあり、また、それらに照らして様々な変形ないし変更が当業者に示唆されるところであるが、これらは本願の精神及び範囲内に含まれるべきであると解されなければならない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
服薬遵守をモニタリングする方法であって、
（ａ）患者に対して、治療薬の分子構造の一部が、該患者による該治療薬の代謝に基づき該治療薬から放出されて呼出された呼気中で検出可能である呼出薬物摂取マーカー（ＥＤＩＭ）で標識された治療薬を提供するステップと、
（ｂ）該患者の呼出呼気サンプルをステップ（ａ）に続いて取得するステップと、
（ｃ）該呼出呼気サンプルに対して、該サンプル内の該ＥＤＩＭの存在を検出可能なセンサーを適用するステップと、
（ｄ）該センサーが該サンプル内に該ＥＤＩＭの存在を検出することができたか否かに基づいて、該治療薬の服用に関する該患者の遵守を判定するステップと、
を備える方法。
【請求項２】
該治療薬の代謝の際、放出されて呼出呼気において検出可能な該ＥＤＩＭは、揮発性、半揮発性、又は不揮発性の化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該ＥＤＩＭは一般に安全とされている（ＧＲＡＳ）化合物である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該ＥＤＩＭは同位体化合物を備え、該同位体標識されたＥＤＩＭは、該患者による該治療薬の代謝に基づき、放出されて呼出呼気中に検出可能である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該同位体化合物は重水素化合物である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
該センサーは次のものから成る群から選択される請求項１に記載の方法：赤外線検出のみ、赤外線検出能に結合されたミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ）検出器、又はＧＣ‐ＭＳ。
【請求項７】
服薬遵守をモニタリングする方法であって、
（ａ）患者に対して、治療薬の分子構造の一部が呼出薬物摂取マーカー（ＥＤＩＭ）で標識された治療薬を提供するステップと、ここで、該治療薬及び該ＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後、該治療薬の代謝を必要とすることなく、該患者の呼出呼気において検出可能であり、
（ｂ）該患者の呼出呼気サンプルをステップ（ａ）に続いて取得するステップと、
（ｃ）該呼出呼気サンプルに対して、該サンプル内の該ＥＤＩＭの存在を検出可能なセンサーを適用するステップと、
（ｄ）該センサーが該サンプル内に該ＥＤＩＭの存在を検出することができたか否かに基づいて、該治療薬の服用に関する該患者の遵守を判定するステップと、
を備える方法。
【請求項８】
放出されて呼出呼気において検出可能な該ＥＤＩＭは、揮発性、半揮発性、又は不揮発性の化合物である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該ＥＤＩＭは一般に安全とされている（ＧＲＡＳ）化合物である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該ＥＤＩＭは同位体化合物を備え、該同位体標識されたＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後、該治療薬の代謝を必要とすることなく、放出されて該患者の呼出呼気中に検出可能である請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
該センサーは該呼出呼気サンプル中の該同位体標識されたＥＤＩＭの濃度も検出可能であり、呼気中で測定された該同位体標識されたＥＤＩＭの濃度は血液における該治療薬の濃度に比例するものであって、
呼気において該同位体標識されたＥＤＩＭの濃度に基づいて血液における治療薬の該対応濃度を計算するステップをさらに備える請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該ＥＤＩＭの画分は同位体化合物を備え、該センサーは該呼出呼気サンプルにおける同位体標識されたＥＤＩＭの該画分の濃度を検出することも可能であり、呼気中で測定された同位体標識されたＥＤＩＭの該画分の濃度は血液における該治療薬の濃度に比例するものであって、
呼気において同位体標識されたＥＤＩＭの該濃度に基づいて血液における治療薬の該対応濃度を計算するステップをさらに備える請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
該同位体化合物は重水素化合物である請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
該センサーは次のものから成る群から選択される請求項７に記載の方法：赤外線検出のみ、赤外線検出能に結合されたミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ）検出器、又はＧＣ‐ＭＳ。
【請求項１５】
服薬遵守をモニタリングする方法であって、
（ａ）患者に対して、塩の分子構造の一部が呼出薬物摂取マーカー（ＥＤＩＭ）で標識された塩を含む治療薬を提供するステップと、ここで、該ＥＤＩＭは、該患者による該塩の代謝に基づき該塩から放出されて呼出された呼気中で検出可能であり、
（ｂ）該患者の呼出呼気サンプルをステップ（ａ）に続いて取得するステップと、
（ｃ）該呼出呼気サンプルに対して、該サンプル内の該ＥＤＩＭの存在を検出可能なセンサーを適用するステップと、
（ｄ）該センサーが該サンプル内に該ＥＤＩＭの存在を検出することができたか否かに基づいて、該治療薬の服用に関する該患者の遵守を判定するステップと、
を備える方法。
【請求項１６】
該塩の代謝の際、放出されて呼出呼気において検出可能な該ＥＤＩＭは、揮発性、半揮発性、又は不揮発性の化合物である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該ＥＤＩＭは一般に安全とされている（ＧＲＡＳ）化合物である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該ＥＤＩＭは同位体化合物を備え、該同位体標識されたＥＤＩＭは、該患者による該塩の代謝に基づき、放出されて呼出呼気中に検出可能である請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
該同位体化合物は重水素化合物である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該センサーは次のものから成る群から選択される請求項１５に記載の方法：赤外線検出のみ、赤外線検出能に結合されたミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ）検出器、又はＧＣ‐ＭＳ。
【請求項２１】
服薬遵守をモニタリングする方法であって、
（ａ）患者に対して、塩の分子構造の一部が呼出薬物摂取マーカー（ＥＤＩＭ）で標識された塩を含む治療薬を提供するステップと、ここで、該ＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後、該塩の代謝を必要とすることなく、該患者の呼出呼気において検出可能であり、
（ｂ）該患者の呼出呼気サンプルをステップ（ａ）に続いて取得するステップと、
（ｃ）該呼出呼気サンプルに対して、該サンプル内の該ＥＤＩＭの存在を検出可能なセンサーを適用するステップと、
（ｄ）該センサーが該サンプル内に該ＥＤＩＭの存在を検出することができたか否かに基づいて、該治療薬の服用に関する該患者の遵守を判定するステップと、
を備える方法。
【請求項２２】
放出されて呼出呼気において検出可能な該ＥＤＩＭは、揮発性、半揮発性、又は不揮発性の化合物である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
該ＥＤＩＭは一般に安全とされている（ＧＲＡＳ）化合物である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
該ＥＤＩＭは同位体化合物を備え、該同位体標識されたＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後、該塩の代謝を必要とすることなく、放出されて該患者の呼出呼気中に検出可能である請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
該同位体化合物は重水素化合物である請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
該センサーは次のものから成る群から選択される請求項２１に記載の方法：赤外線検出のみ、赤外線検出能に結合されたミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ）検出器、又はＧＣ‐ＭＳ。
【請求項２７】
服薬遵守をモニタリングする方法であって、
（ａ）患者に対して、添加物の分子構造の一部が、該患者による該添加物の代謝に基づき該添加物から放出されて呼出された呼気中で検出可能である呼出薬物摂取マーカー（ＥＤＩＭ）で標識された添加物塩を含む治療薬を提供するステップと、
（ｂ）該患者の呼出呼気サンプルをステップ（ａ）に続いて取得するステップと、
（ｃ）該呼出呼気サンプルに対して、該サンプル内の該ＥＤＩＭの存在を検出可能なセンサーを適用するステップと、
（ｄ）該センサーが該サンプル内に該ＥＤＩＭの存在を検出することができたか否かに基づいて、該治療薬の服用に関する該患者の遵守を判定するステップと、
を備える方法。
【請求項２８】
該治療薬の代謝の際、放出されて呼出呼気において検出可能な該ＥＤＩＭは、揮発性、半揮発性、又は不揮発性の化合物である請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
該ＥＤＩＭは一般に安全とされている（ＧＲＡＳ）化合物である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
該ＥＤＩＭは同位体化合物を備え、該同位体標識されたＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後に該患者による該添加物の代謝に基づき、放出されて呼出呼気中に検出可能である請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
該同位体化合物は重水素化合物である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
該センサーは次のものから成る群から選択される請求項３２に記載の方法：赤外線検出のみ、赤外線検出能に結合されたミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ）検出器、又はＧＣ‐ＭＳ。
【請求項３３】
服薬遵守をモニタリングする方法であって、
（ａ）患者に対して、添加物の分子構造の一部が呼出薬物摂取マーカー（ＥＤＩＭ）で標識された添加物を含む治療薬を提供するステップと、ここで、該ＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後、該添加物の代謝を必要とすることなく、該患者の呼出呼気において検出可能であり、
（ｂ）該患者の呼出呼気サンプルをステップ（ａ）に続いて取得するステップと、
（ｃ）該呼出呼気サンプルに対して、該サンプル内の該ＥＤＩＭの存在を検出可能なセンサーを適用するステップと、
（ｄ）該センサーが該サンプル内に該ＥＤＩＭの存在を検出することができたか否かに基づいて、該治療薬の服用に関する該患者の遵守を判定するステップと、
を備える方法。
【請求項３４】
放出されて呼出呼気において検出可能な該ＥＤＩＭは、揮発性、半揮発性、又は不揮発性の化合物である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
該ＥＤＩＭは一般に安全とされている（ＧＲＡＳ）化合物である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
該ＥＤＩＭは同位体化合物を備え、該同位体標識されたＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後、該治療薬の代謝を必要とすることなく、放出されて該患者の呼出呼気中に検出可能である請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
該同位体化合物は重水素化合物である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
該センサーは次のものから成る群から選択される請求項３３に記載の方法：赤外線検出のみ、赤外線検出能に結合されたミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ）検出器、又はＧＣ‐ＭＳ。
【請求項３９】
服薬遵守をモニタリングする方法であって、
（ａ）患者に対して、治療薬とタガントを備える薬剤を提供するステップと、ここで、該タガントは該患者による該タガントの代謝に基づいて呼出呼気中に検出可能な呼出薬物摂取マーカー(EDIM)を生成するものであり、
（ｂ）該患者の呼出呼気サンプルをステップ（ａ）に続いて取得するステップと、
（ｃ）該呼出呼気サンプルに対して、該サンプル内の該ＥＤＩＭの存在を検出可能なセンサーを適用するステップと、
（ｄ）該センサーが該サンプル内に該ＥＤＩＭの存在を検出することができたか否かに基づいて、該治療薬の服用に関する該患者の遵守を判定するステップと、
を備える方法。
【請求項４０】
該治療薬の代謝の際、放出されて呼出呼気において検出可能な該ＥＤＩＭは、揮発性、半揮発性、又は不揮発性の化合物である請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
該ＥＤＩＭは一般に安全とされている（ＧＲＡＳ）化合物である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
該ＥＤＩＭは同位体化合物を備え、該同位体標識されたＥＤＩＭは、該患者による該タガントの代謝に基づき、放出されて呼出呼気中に検出可能である請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
該同位体化合物は重水素化合物である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
該センサーは次のものから成る群から選択される請求項３９に記載の方法：赤外線検出のみ、赤外線検出能に結合されたミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ）検出器、又はＧＣ‐ＭＳ。
【請求項４５】
服薬遵守をモニタリングする方法であって、
（ａ）患者に対して、タガントの分子構造の一部が呼出薬物摂取マーカー（ＥＤＩＭ）で標識されたタガントを含む治療薬を提供するステップと、ここで、該ＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後、該タガントの代謝を必要とすることなく、該患者の呼出呼気において検出可能であり、
（ｂ）該患者の呼出呼気サンプルをステップ（ａ）に続いて取得するステップと、
（ｃ）該呼出呼気サンプルに対して、該サンプル内の該ＥＤＩＭの存在を検出可能なセンサーを適用するステップと、
（ｄ）該センサーが該サンプル内に該ＥＤＩＭの存在を検出することができたか否かに基づいて、該治療薬の服用に関する該患者の遵守を判定するステップと、
を備える方法。
【請求項４６】
放出されて呼出呼気において検出可能な該ＥＤＩＭは、揮発性、半揮発性、又は不揮発性の化合物である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
該ＥＤＩＭは一般に安全とされている（ＧＲＡＳ）化合物である請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
該ＥＤＩＭは同位体化合物を備え、該同位体標識されたＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後、該タガントの代謝を必要とすることなく、放出されて該患者の呼出呼気中に検出可能である請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
該同位体化合物は重水素化合物である請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
該センサーは次のものから成る群から選択される請求項４５に記載の方法：赤外線検出のみ、赤外線検出能に結合されたミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ）検出器、又はＧＣ‐ＭＳ。
【請求項１】
服薬遵守をモニタリングする方法であって、
（ａ）患者に対して、治療薬の分子構造の一部が、該患者による該治療薬の代謝に基づき該治療薬から放出されて呼出された呼気中で検出可能である呼出薬物摂取マーカー（ＥＤＩＭ）で標識された治療薬を提供するステップと、
（ｂ）該患者の呼出呼気サンプルをステップ（ａ）に続いて取得するステップと、
（ｃ）該呼出呼気サンプルに対して、該サンプル内の該ＥＤＩＭの存在を検出可能なセンサーを適用するステップと、
（ｄ）該センサーが該サンプル内に該ＥＤＩＭの存在を検出することができたか否かに基づいて、該治療薬の服用に関する該患者の遵守を判定するステップと、
を備える方法。
【請求項２】
該治療薬の代謝の際、放出されて呼出呼気において検出可能な該ＥＤＩＭは、揮発性、半揮発性、又は不揮発性の化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該ＥＤＩＭは一般に安全とされている（ＧＲＡＳ）化合物である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該ＥＤＩＭは同位体化合物を備え、該同位体標識されたＥＤＩＭは、該患者による該治療薬の代謝に基づき、放出されて呼出呼気中に検出可能である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該同位体化合物は重水素化合物である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
該センサーは次のものから成る群から選択される請求項１に記載の方法：赤外線検出のみ、赤外線検出能に結合されたミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ）検出器、又はＧＣ‐ＭＳ。
【請求項７】
服薬遵守をモニタリングする方法であって、
（ａ）患者に対して、治療薬の分子構造の一部が呼出薬物摂取マーカー（ＥＤＩＭ）で標識された治療薬を提供するステップと、ここで、該治療薬及び該ＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後、該治療薬の代謝を必要とすることなく、該患者の呼出呼気において検出可能であり、
（ｂ）該患者の呼出呼気サンプルをステップ（ａ）に続いて取得するステップと、
（ｃ）該呼出呼気サンプルに対して、該サンプル内の該ＥＤＩＭの存在を検出可能なセンサーを適用するステップと、
（ｄ）該センサーが該サンプル内に該ＥＤＩＭの存在を検出することができたか否かに基づいて、該治療薬の服用に関する該患者の遵守を判定するステップと、
を備える方法。
【請求項８】
放出されて呼出呼気において検出可能な該ＥＤＩＭは、揮発性、半揮発性、又は不揮発性の化合物である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該ＥＤＩＭは一般に安全とされている（ＧＲＡＳ）化合物である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該ＥＤＩＭは同位体化合物を備え、該同位体標識されたＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後、該治療薬の代謝を必要とすることなく、放出されて該患者の呼出呼気中に検出可能である請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
該センサーは該呼出呼気サンプル中の該同位体標識されたＥＤＩＭの濃度も検出可能であり、呼気中で測定された該同位体標識されたＥＤＩＭの濃度は血液における該治療薬の濃度に比例するものであって、
呼気において該同位体標識されたＥＤＩＭの濃度に基づいて血液における治療薬の該対応濃度を計算するステップをさらに備える請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該ＥＤＩＭの画分は同位体化合物を備え、該センサーは該呼出呼気サンプルにおける同位体標識されたＥＤＩＭの該画分の濃度を検出することも可能であり、呼気中で測定された同位体標識されたＥＤＩＭの該画分の濃度は血液における該治療薬の濃度に比例するものであって、
呼気において同位体標識されたＥＤＩＭの該濃度に基づいて血液における治療薬の該対応濃度を計算するステップをさらに備える請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
該同位体化合物は重水素化合物である請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
該センサーは次のものから成る群から選択される請求項７に記載の方法：赤外線検出のみ、赤外線検出能に結合されたミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ）検出器、又はＧＣ‐ＭＳ。
【請求項１５】
服薬遵守をモニタリングする方法であって、
（ａ）患者に対して、塩の分子構造の一部が呼出薬物摂取マーカー（ＥＤＩＭ）で標識された塩を含む治療薬を提供するステップと、ここで、該ＥＤＩＭは、該患者による該塩の代謝に基づき該塩から放出されて呼出された呼気中で検出可能であり、
（ｂ）該患者の呼出呼気サンプルをステップ（ａ）に続いて取得するステップと、
（ｃ）該呼出呼気サンプルに対して、該サンプル内の該ＥＤＩＭの存在を検出可能なセンサーを適用するステップと、
（ｄ）該センサーが該サンプル内に該ＥＤＩＭの存在を検出することができたか否かに基づいて、該治療薬の服用に関する該患者の遵守を判定するステップと、
を備える方法。
【請求項１６】
該塩の代謝の際、放出されて呼出呼気において検出可能な該ＥＤＩＭは、揮発性、半揮発性、又は不揮発性の化合物である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該ＥＤＩＭは一般に安全とされている（ＧＲＡＳ）化合物である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該ＥＤＩＭは同位体化合物を備え、該同位体標識されたＥＤＩＭは、該患者による該塩の代謝に基づき、放出されて呼出呼気中に検出可能である請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
該同位体化合物は重水素化合物である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該センサーは次のものから成る群から選択される請求項１５に記載の方法：赤外線検出のみ、赤外線検出能に結合されたミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ）検出器、又はＧＣ‐ＭＳ。
【請求項２１】
服薬遵守をモニタリングする方法であって、
（ａ）患者に対して、塩の分子構造の一部が呼出薬物摂取マーカー（ＥＤＩＭ）で標識された塩を含む治療薬を提供するステップと、ここで、該ＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後、該塩の代謝を必要とすることなく、該患者の呼出呼気において検出可能であり、
（ｂ）該患者の呼出呼気サンプルをステップ（ａ）に続いて取得するステップと、
（ｃ）該呼出呼気サンプルに対して、該サンプル内の該ＥＤＩＭの存在を検出可能なセンサーを適用するステップと、
（ｄ）該センサーが該サンプル内に該ＥＤＩＭの存在を検出することができたか否かに基づいて、該治療薬の服用に関する該患者の遵守を判定するステップと、
を備える方法。
【請求項２２】
放出されて呼出呼気において検出可能な該ＥＤＩＭは、揮発性、半揮発性、又は不揮発性の化合物である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
該ＥＤＩＭは一般に安全とされている（ＧＲＡＳ）化合物である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
該ＥＤＩＭは同位体化合物を備え、該同位体標識されたＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後、該塩の代謝を必要とすることなく、放出されて該患者の呼出呼気中に検出可能である請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
該同位体化合物は重水素化合物である請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
該センサーは次のものから成る群から選択される請求項２１に記載の方法：赤外線検出のみ、赤外線検出能に結合されたミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ）検出器、又はＧＣ‐ＭＳ。
【請求項２７】
服薬遵守をモニタリングする方法であって、
（ａ）患者に対して、添加物の分子構造の一部が、該患者による該添加物の代謝に基づき該添加物から放出されて呼出された呼気中で検出可能である呼出薬物摂取マーカー（ＥＤＩＭ）で標識された添加物塩を含む治療薬を提供するステップと、
（ｂ）該患者の呼出呼気サンプルをステップ（ａ）に続いて取得するステップと、
（ｃ）該呼出呼気サンプルに対して、該サンプル内の該ＥＤＩＭの存在を検出可能なセンサーを適用するステップと、
（ｄ）該センサーが該サンプル内に該ＥＤＩＭの存在を検出することができたか否かに基づいて、該治療薬の服用に関する該患者の遵守を判定するステップと、
を備える方法。
【請求項２８】
該治療薬の代謝の際、放出されて呼出呼気において検出可能な該ＥＤＩＭは、揮発性、半揮発性、又は不揮発性の化合物である請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
該ＥＤＩＭは一般に安全とされている（ＧＲＡＳ）化合物である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
該ＥＤＩＭは同位体化合物を備え、該同位体標識されたＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後に該患者による該添加物の代謝に基づき、放出されて呼出呼気中に検出可能である請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
該同位体化合物は重水素化合物である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
該センサーは次のものから成る群から選択される請求項３２に記載の方法：赤外線検出のみ、赤外線検出能に結合されたミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ）検出器、又はＧＣ‐ＭＳ。
【請求項３３】
服薬遵守をモニタリングする方法であって、
（ａ）患者に対して、添加物の分子構造の一部が呼出薬物摂取マーカー（ＥＤＩＭ）で標識された添加物を含む治療薬を提供するステップと、ここで、該ＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後、該添加物の代謝を必要とすることなく、該患者の呼出呼気において検出可能であり、
（ｂ）該患者の呼出呼気サンプルをステップ（ａ）に続いて取得するステップと、
（ｃ）該呼出呼気サンプルに対して、該サンプル内の該ＥＤＩＭの存在を検出可能なセンサーを適用するステップと、
（ｄ）該センサーが該サンプル内に該ＥＤＩＭの存在を検出することができたか否かに基づいて、該治療薬の服用に関する該患者の遵守を判定するステップと、
を備える方法。
【請求項３４】
放出されて呼出呼気において検出可能な該ＥＤＩＭは、揮発性、半揮発性、又は不揮発性の化合物である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
該ＥＤＩＭは一般に安全とされている（ＧＲＡＳ）化合物である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
該ＥＤＩＭは同位体化合物を備え、該同位体標識されたＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後、該治療薬の代謝を必要とすることなく、放出されて該患者の呼出呼気中に検出可能である請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
該同位体化合物は重水素化合物である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
該センサーは次のものから成る群から選択される請求項３３に記載の方法：赤外線検出のみ、赤外線検出能に結合されたミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ）検出器、又はＧＣ‐ＭＳ。
【請求項３９】
服薬遵守をモニタリングする方法であって、
（ａ）患者に対して、治療薬とタガントを備える薬剤を提供するステップと、ここで、該タガントは該患者による該タガントの代謝に基づいて呼出呼気中に検出可能な呼出薬物摂取マーカー(EDIM)を生成するものであり、
（ｂ）該患者の呼出呼気サンプルをステップ（ａ）に続いて取得するステップと、
（ｃ）該呼出呼気サンプルに対して、該サンプル内の該ＥＤＩＭの存在を検出可能なセンサーを適用するステップと、
（ｄ）該センサーが該サンプル内に該ＥＤＩＭの存在を検出することができたか否かに基づいて、該治療薬の服用に関する該患者の遵守を判定するステップと、
を備える方法。
【請求項４０】
該治療薬の代謝の際、放出されて呼出呼気において検出可能な該ＥＤＩＭは、揮発性、半揮発性、又は不揮発性の化合物である請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
該ＥＤＩＭは一般に安全とされている（ＧＲＡＳ）化合物である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
該ＥＤＩＭは同位体化合物を備え、該同位体標識されたＥＤＩＭは、該患者による該タガントの代謝に基づき、放出されて呼出呼気中に検出可能である請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
該同位体化合物は重水素化合物である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
該センサーは次のものから成る群から選択される請求項３９に記載の方法：赤外線検出のみ、赤外線検出能に結合されたミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ）検出器、又はＧＣ‐ＭＳ。
【請求項４５】
服薬遵守をモニタリングする方法であって、
（ａ）患者に対して、タガントの分子構造の一部が呼出薬物摂取マーカー（ＥＤＩＭ）で標識されたタガントを含む治療薬を提供するステップと、ここで、該ＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後、該タガントの代謝を必要とすることなく、該患者の呼出呼気において検出可能であり、
（ｂ）該患者の呼出呼気サンプルをステップ（ａ）に続いて取得するステップと、
（ｃ）該呼出呼気サンプルに対して、該サンプル内の該ＥＤＩＭの存在を検出可能なセンサーを適用するステップと、
（ｄ）該センサーが該サンプル内に該ＥＤＩＭの存在を検出することができたか否かに基づいて、該治療薬の服用に関する該患者の遵守を判定するステップと、
を備える方法。
【請求項４６】
放出されて呼出呼気において検出可能な該ＥＤＩＭは、揮発性、半揮発性、又は不揮発性の化合物である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
該ＥＤＩＭは一般に安全とされている（ＧＲＡＳ）化合物である請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
該ＥＤＩＭは同位体化合物を備え、該同位体標識されたＥＤＩＭは、該患者が該治療薬を服用した後、該タガントの代謝を必要とすることなく、放出されて該患者の呼出呼気中に検出可能である請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
該同位体化合物は重水素化合物である請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
該センサーは次のものから成る群から選択される請求項４５に記載の方法：赤外線検出のみ、赤外線検出能に結合されたミニチュア・ガスクロマトグラフィー（ｍＧＣ）検出器、又はＧＣ‐ＭＳ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９Ａ】
【図４９Ｂ】
【図４９Ｃ】
【図５０Ａ】
【図５０Ｂ】
【図５１Ａ】
【図５１Ｂ】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６Ａ】
【図５６Ｂ】
【図５６Ｃ】
【図５６Ｄ】
【図５７Ａ】
【図５７Ｂ】
【図５７Ｃ】
【図５８Ａ】
【図５８Ｂ】
【図５８Ｃ】
【図５９Ａ】
【図５９Ｂ】
【図５９Ｃ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９Ａ】
【図４９Ｂ】
【図４９Ｃ】
【図５０Ａ】
【図５０Ｂ】
【図５１Ａ】
【図５１Ｂ】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６Ａ】
【図５６Ｂ】
【図５６Ｃ】
【図５６Ｄ】
【図５７Ａ】
【図５７Ｂ】
【図５７Ｃ】
【図５８Ａ】
【図５８Ｂ】
【図５８Ｃ】
【図５９Ａ】
【図５９Ｂ】
【図５９Ｃ】
【公表番号】特表２０１０−５１９５５３（Ｐ２０１０−５１９５５３Ａ）
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５１０３５（Ｐ２００９−５５１０３５）
【出願日】平成２０年２月２２日（２００８．２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５４７５５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０３９２４
【国際公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（５０６２２４４７０）ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチファウンデーション インコーポレイティッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月２２日（２００８．２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５４７５５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０３９２４
【国際公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（５０６２２４４７０）ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチファウンデーション インコーポレイティッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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