治療用化合物としてのムスカリン作用剤
脳の認知機能を刺激するための作用剤として有用なＭ１選択性を有する式（Ｉ）で表されるムスカリンアゴニスト。
【化３６】
【化３６】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脳の認知機能を刺激するための作用剤として有用なＭ１−選択性を有するムスカリンアゴニストに関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の第１実施形態によれば、下記式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【化１３】
式中、
ＡはＣＨまたは窒素であり、
Ｂは−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、ＮＲ４またはＯであり、ＡがＮである場合には、Ｂは−ＣＨ２−、−ＣＨＦ、−または−ＣＦ２−であり、
Ｇは酸素または＝Ｎ−ＣＮであり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されていてもよいアラルキル、−ＣＨ２−複素環、または−ＣＨ２−Ｃ５シクロアルキル環であり、
Ｒ３は水素、炭素数３〜６の環状アルキルラジカル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は水素または低級アルキルであり、
Ｒ５は以下の構造の１つを有する５員不飽和複素環構造であり、
【化１４】
式中、ＬおよびＭは互いに独立してＯまたはＮ（または必要な場合にはＮＨ）であり、ＬとＭの両方がＯであることはできず、
ＹはＳ、ＣＨ、ＯまたはＮ（または必要な場合にはＮＨ）であり、
ＸはＣまたはＮであり、
Ｒ６は低級アルキル；水素；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されたアリールアミノ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されたアラルキル；または下記式で表される基であり、
【化１５】
式中、ｎは１〜４の整数であり、ＨＥＴはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された複素環基であり、または
Ｒ５はＣ２−Ｃ４アラルキル（例えばＣＨ２−ＣＨ２−フェニル）または―ＣＨ２−Ｏ−Ｒ７（式中、Ｒ７はフッ素またはヒドロキシで任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ４アラルキル（例えばＣＨ２−ＣＨ２−フェニル）である）であってもよく、
Ｒ８は水素または（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された）アリールであり、
Ｒ３およびＲ８の一方が水素ではない場合、他方は水素である。
【０００３】
本発明の第２実施形態によれば、治療上有効な量の第１実施形態に係る化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０００４】
本発明の第３実施形態によれば、薬剤として使用される本発明の第１実施形態に係る化合物が提供される。
【０００５】
本発明の第４実施形態によれば、アセチルコリンまたはムスカリン系の異常によって生じる疾患を治療するための薬剤の製造における、本発明の第１実施形態に係る化合物の使用が提供される。
【０００６】
本発明の第５実施形態によれば、アセチルコリンまたはムスカリン系の異常によって生じる疾患を治療、予防および／または抑制するための方法であって、治療上有効な量の本発明の第１実施形態に係る化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の実施形態において、Ｇは好ましくは酸素である。
【０００８】
Ｒ１は好ましくは水素または低級アルキル（メチル等）である。Ｒ１は最も好ましくは水素である。
【０００９】
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル（ｎ−Ｃ５Ｈ１１等）、または、アリールがハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されていてもよい−ＣＨ２−アリール（好ましくは−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）であることができる。あるいは、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｃ５シクロアルキル（−ＣＨ２−シクロペンタンまたは−ＣＨ２−シクロペンタ−１，３−ジエン等）であってもよい。他の好ましいＲ２ラジカルは、−ＣＨ２−複素環アリール（−ＣＨ２−ベンズオキサゾール等）であり、−ＣＨ２−複素環アリールはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されていてもよい。ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されていてもよい他の−ＣＨ２−複素環アリール基（−ＣＨ２−ベンゾジオキソール、−ＣＨ２−ベンゾオキサチオール、−ＣＨ２−ベンズイミダゾール、−ＣＨ２−ベンゾチアゾール、−ＣＨ２−ベンゾジチオール、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−ピリミジル等）も本発明の範囲に含まれる。また、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されていてもよい他の非芳香族−ＣＨ２−複素環基（−ＣＨ２−チオフェン、−ＣＨ２−フラン、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−オキサチオラン、−ＣＨ２−チアゾリジン、−ＣＨ２−オキサゾリジン、−ＣＨ２−ジチオラン、−ＣＨ２−ジオキソラン、−ＣＨ２−イミダゾリン等）も本発明の範囲に含まれる。
【００１０】
また、ナフチルがハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された（または置換されていない）−ＣＨ２−ナフチルも本発明で使用することができるが、現状ではやや好ましくない。
【００１１】
Ｒ３は好ましくは水素、シクロブチル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルであり、より好ましくは水素またはシクロブチルである。
【００１２】
Ｒ４は好ましくは水素である。
【００１３】
Ｒ５は好ましくは以下の５員不飽和複素環構造の１つである。
【化１６】
【００１４】
式中、Ｒ６は好ましくはメチル、アラルキル、アリールアミノ、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するメチレン基を有するアラルキル、または、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するエチレン基を有するアラルキルであり、Ｒ６はより好ましくはフェニル、１以上のハロゲン（例えば塩素）によって置換されたフェニルアミノ、１以上のハロゲン（例えば塩素）によって置換されたフェニルメチル、または１以上のハロゲン（例えば塩素）によって置換されたフェネチルであり、Ｒ６は最も好ましくはメタ塩素置換フェニルアミノ、メタ塩素置換フェニルメチル、またはメタ塩素置換フェネチルである。
【００１５】
上記５員不飽和複素環のうちで現在より好ましいものは、５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−１，４−オキサゾール−３−イル、４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−メチル−１，４−オキサゾール−２−イルである。
【００１６】
Ｒ５が−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ７である場合、Ｒ７は好ましくは−Ｃ２−Ｃ４アラルキルであり、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−アリールであり、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニルである。
【００１７】
Ｒ８は好ましくは水素、フェニル、またはハロゲン置換フェニルであり、より好ましくはフッ素置換フェニルであり、最も好ましくは３，５−ジフルオロフェニルである。
【００１８】
第１実施形態の一態様では、ＡはＣＨであり、Ｂは−ＣＨ２−であり、Ｇは酸素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル（例えばｎ−Ｃ５Ｈ１１）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−アリール（例えば−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）、または（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環アリール（例えば−ＣＨ２−ベンズオキサゾール）である。Ｒ３はシクロブチルまたは水素であり、Ｒ５は上述した好ましいまたはより好ましい５員不飽和複素環構造の１つであり、Ｒ８は水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである。この定義に該当する化合物の例を以下に示す。
【化１７】
【化１８】
【００１９】
別の態様では、ＡはＣＨであり、Ｂは酸素であり、Ｇは酸素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル（例えばｎ−Ｃ５Ｈ１１）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−アリール（例えば−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−Ｃ１０Ｈ７、または（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環アリール（例えば−ＣＨ２−ベンズオキサゾール）である。Ｒ３はシクロブチルまたは水素であり、Ｒ５は上述した好ましいまたはより好ましい５員不飽和複素環構造の１つ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であり、Ｒ８は水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである。この定義に該当する化合物の例を以下に示す。
【化１９】
【化２０】
【００２０】
別の態様では、ＡはＣＨであり、ＢはＮＨであり、Ｇは酸素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル（例えばｎ−Ｃ５Ｈ１１）、−ＣＨ２−アリール（例えば、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−Ｃ１０Ｈ７）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環アリール（例えば、−ＣＨ２−ベンズオキサゾール、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−ピリミジル）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環基、または、（上述したように任意に置換された）−ＣＨ２−置換Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ３はシクロブチルまたは水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は上述した好ましいまたはより好ましい５員不飽和複素環構造の１つ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であり、Ｒ８は水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである。この定義に該当する化合物の例を以下に示す。
【化２１】
【００２１】
別の態様では、ＡはＮであり、Ｂは−ＣＨ２−であり、Ｇは酸素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル（例えば、ｎ−Ｃ５Ｈ１１）、−ＣＨ２−アリール（例えば、後述するように任意に置換された−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−Ｃ１０Ｈ７、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環アリール（例えば、−ＣＨ２−ベンズオキサゾール、−ＣＨ２−ピリジル、または−ＣＨ２−ピリミジル）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環基、または（上述したように任意に置換された）−ＣＨ２−置換Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ３はシクロブチルまたは水素であり、Ｒ５は上述した好ましいまたはより好ましい５員不飽和複素環構造の１つであり、Ｒ８は水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである。この定義に該当する化合物の例を以下に示す。
【化２２】
【化２３】
【００２２】
別の態様では、ＡはＮであり、Ｂは−ＣＨ２−であり、Ｇは酸素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル（例えば、ｎ−Ｃ５Ｈ１１）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−アリール（例えば、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環アリール（例えば、−ＣＨ２−ベンズオキサゾール、−ＣＨ２−ピリジルまたは−ＣＨ２−ピリミジル）、（上述したように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環基、または、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−置換Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ３はシクロブチルまたは水素であり、Ｒ５は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒ８は水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである。この定義に該当する化合物の例を以下に示す。
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【００２３】
別の態様では、ＡはＮであり、Ｂは−ＣＨ２−であり、Ｇは酸素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル（例えばｎ−Ｃ５Ｈ１１等）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−アリール（例えば−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５等）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−Ｃ１０Ｈ７、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環アリール（例えば、−ＣＨ２−ベンズオキサゾール、−ＣＨ２−ピリジルまたは−ＣＨ２−ピリミジル）、または（上述したように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環基であり、Ｒ３は水素またはシクロブチルであり、Ｒ５は上述した好ましいまたはより好ましい５員不飽和複素環構造の１つであり、Ｒ８はフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、または水素である。
この定義に該当する化合物の例を以下に示す。
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【００２４】
ここで、アルキルは直鎖状または分岐状であってもよい。アルキルがＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、またはヘキシルであってもよい。「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはターシャリーブチル等の、直鎖状または分岐状であってもよいＣ１−Ｃ４アルキルを意味する。
【００２５】
「アルケニル」という用語は、２−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、または３−メチル−２−ブテニル等の、二重結合を含むＣ２−Ｃ６の直鎖状またはＣ３−Ｃ６の分岐状アルキル基を意味する。「ハロアルケニル」という用語は、１以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されていてもよい、上に定義したようなアルケニル基を意味する。
【００２６】
「アルキニル」という用語は、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル、または４−メチル−２−ペンチニル等の、三重結合を含むＣ２−Ｃ６の直鎖状またはＣ３−Ｃ６の分岐状アルキル基を意味する。「ハロアルキニル」という用語は、１以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されていてもよい、上に定義したようなアルキニル基を意味する。
【００２７】
「アラルキル」という用語は、例えば１以上のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルによって置換されてもよいアリール基（好ましくはフェニル基、複素環アリール基、またはナフチル基）で置換されていてもよい（本明細書で定義するような）低級アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−メチル−１−フェニルエチル、６−エチルベンズオキサゾール、−ＣＨ２−ナフチルである。アラルキルのアリール基（好ましくは、フェニル基、複素環アリール基、またはナフチル基）が、ハロアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル）、ハロゲン、低級アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている場合、該アリール基はモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよく、ジ−またはトリ−置換されている場合、置換基は同一であってもよく、あるいは異なっていてもよい。フェニルの好ましい置換基は、−ＣＦ３、クロロ、ブロモ、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ８アルコキシである。ナフチルの好ましい置換基は、−ＣＦ３、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（メチル等）、Ｃ３−Ｃ７アルコキシである。
【００２８】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」という用語は、複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）を意味し、１以上のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルで置換されていてもよい、上述した複素環アリール基または非芳香族複素環基であってもよい。本発明の好ましい複素環は、後述する任意に置換された５員環である。
【００２９】
「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味し、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＦが好ましい。
【００３０】
「アルコキシ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６の直鎖状またはＣ３−Ｃ６の分岐状アルコキシ基を示す。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、２−メチルエトキシ、２−エチルプロポキシ、１−エチル−２−メチル−プロポキシが挙げられる。
【００３１】
「ハロアルコキシ」という用語は、１以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されていてもよい、上に定義したようなアルコキシ基を意味する。
【００３２】
好適な塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩等の無機酸付加塩または有機酸付加塩、あるいは同様の薬学的に許容される無機酸付加塩または有機酸付加塩が挙げられる。
【００３３】
本発明の化合物は、幾何学的および／または光学的異性体として存在する。本発明は、あらゆる鏡像異性体およびそれらの混合物を含む。以下に示す異性体が好ましい。
【化３０】
【００３４】
本発明の化合物は、選択的Ｍ１−ムスカリン受容体アゴニストであるため、中毒を起こさない有効な量をほ乳類（通常はヒト）の患者に投与することによって、アセチルコリン（ＡｃＣｈ）またはムスカリン系の異常によって生じる疾患（アルツハイマー病等）を治療するための方法において有用である。
【００３５】
本発明の化合物は既知の方法によって製造することができる。
【００３６】
したがって、例えば、ＡがＮであり、Ｂが−ＣＨ２−であり、Ｒ５が−ＣＨ２−Ｏ−Ｍｅである化合物は、以下の合成経路にしたがって製造することができる。
【００３７】
［反応スキーム１］
【化３１】
【００３８】
（工程１および２）
アリルアルコール１をメタノール中において塩酸で処理して既知のエーテル２を得、臭素を添加することによって既知の二臭化物３に転換させる。
【００３９】
（工程３および４）
不活性雰囲気において高沸点溶剤の存在下で過剰のベンジルアミンを用いて求核置換反応を行い、ジアミン４を得る。空気の存在下でジェミナルジアミン５が生成する。ジェミナルジアミン５は水素化分解によってジアミン４に転換させることができる。同様に、ｐ−メトキシベンジルアミンとの反応によって、以降の反応において同一の方法で使用することができる類似生成物が得られる。ｐ−メトキシベンジルアミン誘導体は、ベンジルアミン誘導体よりも容易に開裂するという利点を有する（工程６を参照）。
【００４０】
（工程５）
クロロ酢酸エチルまたはその他のα−ハロエステル（例えば、他のアルキル置換基を有するα−ブロモエステルまたはα−ヨードエステル）と反応させ、ピペリジノン６、位置異性体、ジアシル化生成物、およびジアルキル化生成物を得る。塩化メチレン中において−１０℃で１．２当量の塩化α−クロロアセチルと反応させ、所望の異性体６を７０％の収率で分離することができる混合物を得る。ピペリジノン６は、以降の全ての反応の共通の出発原料となる。括弧内に示す反応（工程６および工程９）は、存在する置換基／保護基に応じて適宜使用される。以下の例では一般的な方法を説明する。
【００４１】
（工程６〜９）
（ａ）Ｒ１がＢｎまたはｐ−ＭｅＯＢｎであり、Ｒ２がアルキル、アリール、またはベンジルであり、Ｒ３＝アルキル、アリール、またはベンジルである化合物７〜１１
アミドベンジルアミン置換体を液体アンモニア中でナトリウムを使用して開裂させ、アミド７（Ｒ１＝Ｈ）を得る。続いて、アミド７をＤＭＳＯ（またはその他の強塩基）中で水素化ナトリウムおよびハロアミド８（Ｘは好ましくはＣｌであるが、ＢｒまたはＩであってもよい）で処理し、第三級アミド９を得る。有機金属試薬（グリニャール試薬または有機リチウム試薬等）と反応させて、アミノール１０を得る。アミノール１０の自発的な環化および酸性化によって、塩１１を得る。
【００４２】
（ｂ）Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアルキル、アリール、またはベンジルであり、Ｒ３がＨ、アルキル、アリール、またはベンジルである化合物７〜１１
ベンジルアミンを水素化分解し、トリ−イソプロピルシリル−、ｔ−ブチルジメチルシリル−、またはｔ−ブチルジフェニルシリル−トリフルオロメタンスルホン酸塩を用いて、シリルエーテルとして保護された第二級アミンを得る。アミドベンジル置換体を液体アンモニア中でナトリウムによって開裂させ、第二級アミド７（Ｒ１＝ｉＰｒ３Ｓｉ、ｔＢｕＭｅ２Ｓｉ、またはｔＢｕＰｈ２Ｓｉ）を得る。以降の反応は、工程９で求核フッ化物源による脱保護が必要になる以外は、（ａ）で概説した手順と同様である。フッ化物源は、通常は、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム、または既知の同様の試薬である。
【００４３】
（ｃ）Ｒ１がアルキル、アリール、またはベンジルであり、Ｒ２がアルキル、アリール、またはベンジルであり、Ｒ３がＨ、アルキル、アリールまたはベンジルである化合物７〜１１
この合成経路は、工程６ｂにおいて、アルキル化剤（例えば、ハロアルカンまたはハロゲン化ベンジル）またはアリール化剤（例えば、ＡｒＢｒ、ＣｕまたはＡｒＣｌ、ＰｄＣｌ２（ＰＡｒ３）２とアミノスタナン）との反応によって第二級アミンを第三級アミンに転換させること以外は上記（ｂ）の手順と同様である。工程９では脱保護は不要である。
【００４４】
ＡがＣＨであり、ＢがＯであり、Ｒ５が４−メチルオキサゾール−２−イルまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｍｅである化合物は、以下の代替合成経路に従って製造することができる。
【００４５】
［反応スキーム２］
Ｍ１−ムスカリン受容体アゴニストの合成経路
【化３２】
スキーム１．試薬：ｉ．Ｂｒ２、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＫＣＯ２Ｈ、ＭｅＯＨ；ｉｉｉ．ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＤＣＭ；ｉｖ．（ＥｔＯ）２ＰＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＮａＨ、ＴＨＦ；ｖ．ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＴＨＦ；ｖｉ．ＣＦ３ＣＮ、ＮａＨ、ＴＨＦ；ｖｉｉ．キシレン；ｖｉｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；ｉｘ．ＣｂｚＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；ｘ．Ｏ３、ＰＰｈ３、ＤＣＭ；ｘｉ．ＣＨ２＝ＣＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ；ｘｉｉ．ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ；ｘｉｉｉ．ＴＭＰ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ；ｘｉｖ．ＢｎＢｒ、ＮａＨ、ＴＨＦ；ｘｖ．ＲＩ、ＮａＨ、ＴＨＦ；ｘｖｉ．ＣＢｒ４、ＰＰｈ３、ＭｅＣＮ；ｘｖｉｉ．ＲＬｉまたはＲＮａ、ＴＨＦ；ｘｖｉｉｉ．ａ．ＢＨ３、ＴＨＦ；ｂ．ＥｔＯＨ、ＮａＯＡｃ、Ｈ２Ｏ２；ｘｉｘ．ＴＢＡＦ、ＴＨＦ；ｘｘ．ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；ｘｘｉ．ＢｎＮＨ２；ｘｘｉｉ．Ｐｄ／Ｃ、ＨＣＯ２Ｈ、ＭｅＯＨ；ｘｘｉｉｉ．ＣＨ２＝ＣＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ；ｘｘｉｖ．ＢｎＢｒ、ＮａＨ、ＴＨＦ；ｘｘｖ．Ｏ３、ＰＰｈ３、ＤＣＭ；ｘｘｖｉ．ＫＨＭＤＳ、ＰｈＮ（Ｔｆ）２、ＴＨＦ；ｘｘｖｉｉ．ＨＣ＝ＣＸＬｉまたはＨＣ＝ＣＸＭｇＢｒ、ＴＨＦ；ｘｘｖｉｉｉ．Ｒ’Ｘ、Ｐｄ（０）、ＴＨＦ；ｘｘｉｘ．デス・マーチン・ペリオジナン、ＤＣＭ；ｘｘｘ．２−メチル−２−ブテン、ＮａＣｌＯ２、ＮａＨ２ＰＯ４、ｔ−ＢｕＯＨ／水；ｘｘｘｉ．ｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ、ＮＭＭ、２−アミノプロパノール、ＴＨＦ；ｘｘｘｉｉ．デス・マーチン・ペリオジナン、ＤＣＭ；ｘｘｘｉｉｉ．２，６−ｄｉ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン、ＰＰｈ３、Ｃｌ２ＢｒＣＣＣｌ２Ｂｒ、ＤＢＵ、ＤＣＭ、ＣＨ３ＣＮ。
【００４６】
（Ｍ１−ムスカリン受容体アゴニストの合成）
保護されたα−アミノ−アルデヒド４は、立体選択性ビニルグリニャールを添加し、官能基修飾および環化を行うことによって所望のピペリジンが得られるため、目的とする分子７および１０の合成における重要な中間物質であることが確認された。アルデヒド４への第三級アミノ基の導入は合成における重要な工程であり、トリフルオロアセトイミド酸アリルの転位によって行われた。
【００４７】
保護されたヒドロキシケトン２は、市販のシクロブチルメチルケトン１を臭素化し、得られたブロモケトンを加水分解し、保護することによって調製された。ケトン２をホスホノ酢酸トリエチルと縮合させ、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用して還元することによって、対応するアリルアルコールを得、トリフルオロアセトニトリルを使用してトリフルオロアセトイミド酸塩３に転換させた。キシレン中で還流することにより、このトリフルオロアセトイミド酸塩は異性体のターシャリートリフルオロアセトアミドに転位し、水素化ホウ素ナトリウムによるトリフルオロアセチル基の除去、Ｎ−保護、およびオゾン分解によってアルデヒド４となる。
【００４８】
プロペン−２−イルマグネシウムブロミドの付加は立体選択的であり、環化が生じてカルバミン酸塩を得、エポキシ化、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドに誘発されたエポキシド−アリルアルコール転位、ならびに、水酸化ナトリウムおよび臭化ベンジルを使用したＮ−保護によって、該カルバミン酸を中間体５に転換させた。
【００４９】
次の工程は、水酸基の修飾による種々の側鎖の導入を含む。したがって、例えば、ヨウ化メチルおよび水素化ナトリウムを使用したＯ−メチル化によってメチルエーテル６（Ｒ＝ＯＭｅ）を得、酸化反応を組み合わせたヒドロホウ素化、シリル保護基の除去、両水酸基のメシル化、メシラートの転位、およびＮ−ベンジル基の水素化分解によって目的物質７（Ｒ＝ＯＭｅ）を得た。
【００５０】
４−メチルオキサゾール−２−イル側鎖１０（Ｒ’＝４−メチルオキサゾール−２−イル）を有する類似体を得る場合には、アルコール５を２工程で対応する酸に酸化させ、２−アミノプロパノールを使用してこの酸をアミドに転換させる。環化はデス・マーチン・ペリオジナンを使用してアルデヒドに酸化することによって行い、次に脱水を行って９（Ｒ’＝４−メチルオキサゾール−２−イル）を得た。しかしながら、この場合、ヒドロホウ素化後のカルバミン酸塩の除去と競合するため、目的物質１０（Ｒ’＝４−メチルオキサゾール−２−イル）への転換は非効率的である。アルケン８（Ｘ＝Ｍｅ）のオゾン分解によって、対応するケトンを得、ハロゲン化アリールとのパラジウム触媒カップリングのために、該ケトンをエノールトリフラート８（Ｘ＝ＯＴｆ）に転換させた。
【００５１】
ＡがＣＨであり、ＢがＮであり、Ｒ５が−ＣＨ２−Ｏ−Ｍｅである化合物は、以下の合成経路にしたがって製造することができる。
【００５２】
［反応スキーム３］
【化３３】
【００５３】
（工程１）
水素化ナトリウムおよび炭酸ジメチルを使用したピペリジノン１（Ｒ１＝Ｂｎ、Ｒ３＝Ｈ）のアルキル化はすでに報告されている（Ｓ．Ｓｉｎｇｈ、Ｇ．Ｐ．Ｂａｓｎａｄｊｉａｎ、Ｋ．Ｓ．Ａｖｏｒ、Ｂ．Ｐｏｕｗ、Ｔ．Ｗ．Ｓｅａｌｅ、「ドーパミン輸送体のトロパンとピペリジンの４’−ヨードベンゾイルエステルの合成と配位子結合に関する研究（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ４’−ｉｏｄｏｂｅｎｚｏｙｌ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ｔｒｏｐａｎｅｓ ａｎｄ ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｓ ａｔ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０、２４７４〜２４８１）。また、化合物２（Ｒ１＝Ｂｎ、Ｒ３＝Ｈ）は商業的に入手可能であることが報告されており（Ｈ．Ｊ．Ａｌｔｅｎｂａｃｈ、Ｇ．Ｂｌａｎｄａ、「ｉｓｏｆａｇｏｍｉｎ類似体の合成のための新規な結合ブロック（Ａ ｎｏｖｅｌ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｉｓｏｆａｇｏｍｉｎ ａｎａｌｏｇｕｅｓ）」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９８、９、１５１９〜１５２４）、化合物２は化合物４（Ｒ１＝Ｂｎ、Ｒ３＝Ｈ）に転換されている。これらの化合物に既知の経路を適用することにより、Ｒ１がアルキル、ベンジル、ＣＨ２−複素芳香族である化合物１および２を合成することができる。
【００５４】
（工程２）
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）または同様な強塩基を使用し、求電子性アルキル化剤（Ｒ３Ｘ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、または同様の脱離基）で処理して、β−ケトエステル２のジアニオンを生成することにより、化合物３（Ｒ３＝ｎ−アルキル、ベンジル、ＣＨ２−複素芳香族、アリル、またはそれらの誘導体）を合成することができる。Ｒ３が適切なアルキル化剤およびとして機能できない場合（例えば、Ｒ３がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソプロピル、その他のｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−置換基である場合）、別の経路によって所望の化合物を調製する。そこで、ケトン（ＣＨ３ＣＯＣＨ２Ｒ３）をホルムアルデヒド（または合成等価体）およびアンモニアまたは適当なアミン（例えば、Ｒ１ＮＨ２）で処理することによって、ピペリジノン１を直接得る。
【００５５】
（工程３）
ｐ−トルエンスルホニルヒドラジンを３当量の塩基で処理してｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンを生成し、水素化リチウムアルミニウムで還元し、所望の化合物４（Ｒ３＝Ｈ；シャピロ反応、上記Ａｌｔｅｎｂａｃｈ ＆ Ｂｌａｎｄａを参照）を得る。ただし、Ｒ３が水素ではない場合は、ケトンを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、ｐ−トルエンスルホニルクロライドを使用してβ−脱離を生じさせてα，β−不飽和エステルを得ることが有利である。ＬＤＡで処理するとエノラートが生成し、臭化ｔ−ブチル（または類似のプロトン源）を使用してエノラートをａ−位で再プロトン化するとβ，γ−不飽和エステルが得られ、水素化リチウムアルミニウムで還元すればホモアリルアルコール４が得られる。
【００５６】
（工程４および５）
ホモアリルアルコール４を非極性溶剤中において低温でカリウムｔ−ブトキシドおよびブチルリチウムで処理し、カリウムアルコキシドを得る。カリウムアルコキシドをホスゲンとアルカリまたはアルカリ金属アジド塩のトルエン溶液と反応させ、アシルアジド５を得る。または、ホモアリルアルコール４のカリウムアルコキシドをアジドカルボン酸メチルエステルで処理する。室温または室温よりもやや高い温度に昇温して環化させ、トリアゾリン６を得る。
【００５７】
（工程６）
トリアゾリン６のアミノウレタン７への還元的開裂は、様々な条件を使用して行うことができる。パラジウムまたは白金を触媒として水素を使用する水素化分解が最も安価で最も効果の高い方法であるが、Ｒ１がＢｎであり、この基を維持することが望ましい場合には、トリフェニルホスフィンまたは同様な３価のリン試薬およびおよび水または水酸化アンモニウムまたは水酸化ナトリウムを使用することが好ましい。水素化リチウムアルミニウムによって還元し、１０（Ｒ１およびおよびＲ３は６と同じ；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３）を得る。
【００５８】
（工程７）
アミノウレタン７は、通常の反応によって求電子試薬Ｒ２Ｘを使用して第一級アミノ基をアルキル化することができる（Ｒ２＝ｎ−アルキル、ベンジル、ＣＨ２−複素芳香族、アリルまたはそれらの誘導体；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、または同様の脱離基）。
【００５９】
（工程８および９）
濃水酸化ナトリウム、または、微量のｐ−トルエンスルホン酸を含む濃塩酸の還流によってウレタン基を開裂させて第一級アミン９を得、工程７と同様にアルキル化（Ｒ４）する。この場合、位置選択性が低く、複数のアルキル化物が形成される。
【００６０】
（工程１０）
カリウムｔ−ブトキシドおよび１当量を超えない硫酸ジメチルで処理し、メチルエーテル１１を得る。
【００６１】
（工程１１）
ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、またはこれらの多くの合成等価体のいずれかと塩基で処理することによって尿素体を得、該尿素体を酸で処理することによって塩１２に転換させる。必要であれば、水素とパラジウムまたは白金触媒とを使用した水素化分解によってベンジル基（Ｒ１）を除去することができ、生成された第二級アミンを通常の反応によって求電子試薬Ｒ４Ｘを使用してアルキル化する（Ｒ１＝ｎ−アルキル、ベンジル、ＣＨ２−複素芳香族、アリルまたはそれらの誘導体；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、または同様な脱離基）。
【００６２】
ＡがＣＨであり、ＢがＮであり、Ｒ５が５員複素環である化合物は上記の反応経路に従って製造することができ、ＡがＣＨであり、ＢがＮであり、Ｒ５が−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ７である化合物の場合は、化合物１０を出発原料とし、工程１１を適用して、最下位の置換基がメチルエーテルの代わりに水酸基である化合物１２を得る。この水酸基はカルボン酸へと酸化されて、上述したようにエステルに転換させることができる。ここで、工程１１の実用性は、アミン基上の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４に依存する。化合物１０はアルコキシドの反応によって一時的に保護することができるが（本来の経路における工程１０）、臭化ベンジルを使用してベンジルエーテル（１１ Ｍｅ＝Ｂｎ）を得ることができる。工程１１は上述したように行い、１２（Ｍｅ＝Ｂｎ）を得る。次に、水素および活性炭担持白金を使用してベンジル基を除去して１２（Ｍｅ＝Ｈ）を得、１２は上述したように酸化することができる。この代替経路では、１２はスキームに示すアンモニウム塩ではなくむしろ遊離アミンを示しており、Ｒ１、Ｒ２またはＲ４＝Ｂｎの場合にはこの手順は適用することができない。
【００６３】
同様に、ＡがＣＨであり、ＢがＯであり、ＧがＯであり、Ｒ２がベンジルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３またはオキサゾールであり、Ｒ８がフェニルである化合物は、以下の反応スキームによって製造することができる。
【００６４】
［反応スキーム４］
【化３４】
【００６５】
上記反応スキームは、本発明の第１実施形態に係る別の化合物を製造するのに相応しいように一般化したり、あるいは適宜変更したりこともできる。このような変形は当業者の能力の範囲内である。
【００６６】
本発明の化合物のＭ１受容体活性は、以前に示された方法（Ｄｏｒｊｅ Ｆ、Ｒｅｔｔｅｎｍａｙｒ Ｎ、Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ Ｅ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ Ｇ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９１，２０３，４１７〜４２０）を発展させた方法を使用し、ウサギ精管を使用して調べることができる。組織に電気的に刺激を与えて収縮させ、Ｍ２受容体アゴニストが収縮高さの濃度関連抑制性を示すように条件を最適化する。Ｍ２受容体の活性は収縮高さの増加で示される。また、Ｍ２受容体の活性は、パルスを与えたモルモットの左心房の収縮の増加からも記録することができる。Ｍ３受容体活性は、モルモットの回腸の収縮から測定される。Ｍ１受容体活性を分析するための方法として、欧州特許第３３６５５５号および欧州特許第３８４２８８号に記載されている方法などを使用することもできる（これらの文献の開示内容は、関係国の法律で可能な限りにおいて、この参照によって本明細書の一部として援用する）。
【００６７】
第２実施形態によれば、本発明の化合物は、従来の助剤、担体または希釈剤とともに、必要な場合には薬学的に許容される酸付加塩として、医薬組成物およびそれらの単位用量形態とすることができる。経口用としては、錠剤または充填カプセルなどの固体、溶液、懸濁液、乳化液、エリキシルなどの液体、またはそれらを充填したカプセル、直腸投与用としては座薬、非経口用（皮下投与を含む）としては、滅菌した注射溶液とすることができる。そのような医薬組成物およびそれらの単位用量形態は、従来の成分を任意の他の活性化合物や主成分とともに従来の比率で含むことができ、単位用量形態は、採用する日量投与範囲に合わせてムスカリンコリン性アゴニストとして有効な量の活性成分を含むことができる。１錠当たり１０ミリグラム、より広い範囲では１〜１００ミリグラムの活性成分を含む錠剤が好適で代表的な単位用量形態である。このように、本発明の化合物は、従来の製剤学的方法にしたがって、例えば、ヒトを含むほ乳類に対する経口・非経口投与用の医薬製剤の調製に使用することができる。
【００６８】
従来の賦形剤は、活性成分と有害な反応を起こさない、非経口または経腸投与用に適した薬学的に許容される有機または無機担体物質である。
【００６９】
そのような担体の例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ゼラチン、乳糖、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド・ジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００７０】
医薬製剤は、滅菌し、必要であれば、活性化合物と有害な反応を起こさない助剤、乳化剤、浸透圧を調節する塩、緩衝剤、および／または着色物質等と混合することができる。
【００７１】
非経口用途では、注射溶液または懸濁液が特に適しており、活性化合物をポリヒドロキシ化ヒマシ油に溶解させた水溶液が好ましい。
【００７２】
アンプルは簡便な単位用量形態である。
【００７３】
タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤等を含み、担体が好ましくはラクトースおよび／またはコーンスターチおよび／または馬鈴薯デンプンである錠剤、糖衣錠またはカプセルが経口投与に特に適している。甘味づけした賦形剤を使用することができる場合には、シロップ、エリキシル等を使用することができる。
【００７４】
通常、本発明の化合物は、単位用量当たり１〜１００ｍｇの化合物を薬学的に許容される担体中に含む単位用量形態に調合する。
【００７５】
本発明に係る化合物の投与量は、ヒトなどの患者に医薬として投与する場合は、１〜１００ｍｇ／日、好ましくは１０〜７０ｍｇ／日である。
【００７６】
従来の錠剤形成技術によって調製することができる典型的な錠剤は以下の成分を含む。
活性化合物：５．０ｍｇ
Ｌａｃｔｏｓｕｍ：６７．８ｍｇ（欧州薬局方）
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）：３１．５ｍｇ
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）：１．０
Ｍａｇｎｅｓｌｉ ｓｔｅａｒａｓ：０．２５ｍｇ（欧州薬局方）
【００７７】
第３、第４、および第５実施形態によれば、本発明の化合物は、前脳および海馬の認知機能を刺激するための有効量を投与する場合、ほ乳類の脳の認知機能の減退に関連する症状の治療および治療用薬剤の製造に有用である。本発明の化合物の重要な刺激活性は、病態生理学的疾患およびアルツハイマー病に対する活性と、脳機能の正常な退化に対する活性とを含む。
【００７８】
したがって、本発明の化合物は、前脳および海馬の認知機能の刺激が必要な場合に、ヒトを含む動物等の患者に投与することができる。必要な場合には、それらの薬学的に許容される酸付加塩（臭化水素、塩化水素、または硫酸塩等、例えば溶液中の遊離塩基を酸とともに蒸発乾燥させるなどの通常または従来の方法で調製されるもの）の形態で投与することができる。通常は、並行的に、同時に、または薬学的に許容される担体または希釈剤とともに、特に好ましくはそれらの医薬組成物として、経口、経腸または非経口（皮下投与を含む）経路によって、前脳および海馬刺激に有効な量であって、ムスカリンコリン性受容体アゴニスト活性によるほ乳類の認知機能の改善に有効な量を投与する。
【００７９】
適切な投与量は、投与形態、投与形状、投与部位、投与する患者、投与する患者の体重、ならびに担当する医師または獣医師の選好および経験に応じて、１〜１００ｍｇ／日、１０〜１００ｍｇ／日、特に３０〜７０ｍｇ／日の範囲である。
【実施例】
【００８０】
本発明を実施例によってさらに説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００８１】
［実施例１］
【化３５】
３−ベンジル−３ａ−シクロブチル−７−メトキシメチル−２−オキソ−オクタヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イウム
【００８２】
上記化合物を上述した反応スキーム２の方法によって合成した。該化合物はＩＲ分光法によって同定された。
【００８３】
（薬理学的特性）
＜Ｍ１受容体活性の機能的評価＞
試験化合物の初期評価は機能的な組織反応の評価によって行う。この方法は、アゴニスト、部分的アゴニスト、アゴニスト活性を容易に識別できるという利点を有する。
【００８４】
＜Ｍ１−精管の調製＞
雄のニュージーランド白ウサギ（１．４７〜３．４Ｋｇ）を後頭部を殴打することによって殺し、精管を取り出し、結合組織を切り離し、前立腺と精巣上体部分とに切り分けた。各切片を組織ホルダに載せ、２つの環状電極（間隔：５ｍｍ）を通過させた。組織を３２±０．５℃の低Ｃａ２＋クレブス液に浸漬し、５％のＣＯ２を含む酸素を吹き込んだ。Ｙｏｈｉｍｉｂｉｎｅ（１．０ｍＭ）で未接合ａ２−アドレナリン受容体をブロックした。組織の上端を木綿糸でアイソメトリック・トランスデューサー（ＭＬＴ０２０、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に取り付けた。組織を少なくとも４５分間にわたって０．７５〜１ｇの静止張力で平衡させた。次に、単一パルス（３０Ｖ，０．０５Ｈｚ，０．５ｍｓ）を繰り返し与えることによって電場刺激を与えた。Ｐｏｗｅｒｌａｂ／２００（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）ソフトウェアおよびＭａｃＬａｂブリッジ増幅器を使用して、１００Ｈｚのサンプリングレートで等尺性張力をコンピュータによって記録した。
【００８５】
＜Ｍ２−モルモット心房＞
後頭部を殴打してモルモットを殺し、左心房を取り出した。心房を木綿糸で一対のステンレス鋼電極に取り付け、ガスを吹き込んだ標準Ｃａ２＋クレブス液を満たした３２±０．５℃の臓器浴（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）に浸漬した。心房には０．５ｍｓパルス幅で矩形波パルスを２Ｈｚで与えた。等尺性収縮をコンピュータまたはポリグラフで記録した。
【００８６】
＜Ｍ３−モルモット回腸＞
殺したモルモットの腸骨部（回腸−盲腸接合部から１０ｃｍの箇所）から組織片（２ｃｍ）を切り出した。一端を組織ホルダ／通気装置に取り付け、他端を木綿糸でアイソメトリック・トランスデューサーに取り付けた。ガスを吹き込んだ３２±０．５℃の標準Ｃａ２＋クレブス液に該組織を浸漬した。０．５ｇの静止張力を与え、等尺性収縮をコンピュータまたはポリグラフで測定した。
【００８７】
＜アゴニスト濃度−応答曲線＞
攣縮または張力を安定させるために少なくとも３０分間平衡させた後、ムスカリンアゴニストの累積濃度−応答曲線を作成した。各濃度における収縮が安定した後、濃度を半対数的に増加させた。各濃度における定常状態の収縮を測定し、抑制効果を心房および精管については基準攣縮高さに対する割合で、回腸については最大収縮に対する割合で表した。ムスカリンアゴニストのＥＣ５０値を、攣縮高さを５０％抑制するために必要なモル濃度、または、回腸の最大収縮を５０％抑制するために必要なモル濃度として各曲線から求めた。幾何学平均ＥＣ５０値およびそれらの９５％信頼性限界を計算した。実施例１の化合物は、１０−７Ｍの有効性（ＥＣ５０値）を有する５０％部分的Ｍ１アゴニストであることが分かった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脳の認知機能を刺激するための作用剤として有用なＭ１−選択性を有するムスカリンアゴニストに関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の第１実施形態によれば、下記式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【化１３】
式中、
ＡはＣＨまたは窒素であり、
Ｂは−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、ＮＲ４またはＯであり、ＡがＮである場合には、Ｂは−ＣＨ２−、−ＣＨＦ、−または−ＣＦ２−であり、
Ｇは酸素または＝Ｎ−ＣＮであり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されていてもよいアラルキル、−ＣＨ２−複素環、または−ＣＨ２−Ｃ５シクロアルキル環であり、
Ｒ３は水素、炭素数３〜６の環状アルキルラジカル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は水素または低級アルキルであり、
Ｒ５は以下の構造の１つを有する５員不飽和複素環構造であり、
【化１４】
式中、ＬおよびＭは互いに独立してＯまたはＮ（または必要な場合にはＮＨ）であり、ＬとＭの両方がＯであることはできず、
ＹはＳ、ＣＨ、ＯまたはＮ（または必要な場合にはＮＨ）であり、
ＸはＣまたはＮであり、
Ｒ６は低級アルキル；水素；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されたアリールアミノ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されたアラルキル；または下記式で表される基であり、
【化１５】
式中、ｎは１〜４の整数であり、ＨＥＴはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された複素環基であり、または
Ｒ５はＣ２−Ｃ４アラルキル（例えばＣＨ２−ＣＨ２−フェニル）または―ＣＨ２−Ｏ−Ｒ７（式中、Ｒ７はフッ素またはヒドロキシで任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ４アラルキル（例えばＣＨ２−ＣＨ２−フェニル）である）であってもよく、
Ｒ８は水素または（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された）アリールであり、
Ｒ３およびＲ８の一方が水素ではない場合、他方は水素である。
【０００３】
本発明の第２実施形態によれば、治療上有効な量の第１実施形態に係る化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０００４】
本発明の第３実施形態によれば、薬剤として使用される本発明の第１実施形態に係る化合物が提供される。
【０００５】
本発明の第４実施形態によれば、アセチルコリンまたはムスカリン系の異常によって生じる疾患を治療するための薬剤の製造における、本発明の第１実施形態に係る化合物の使用が提供される。
【０００６】
本発明の第５実施形態によれば、アセチルコリンまたはムスカリン系の異常によって生じる疾患を治療、予防および／または抑制するための方法であって、治療上有効な量の本発明の第１実施形態に係る化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の実施形態において、Ｇは好ましくは酸素である。
【０００８】
Ｒ１は好ましくは水素または低級アルキル（メチル等）である。Ｒ１は最も好ましくは水素である。
【０００９】
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル（ｎ−Ｃ５Ｈ１１等）、または、アリールがハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されていてもよい−ＣＨ２−アリール（好ましくは−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）であることができる。あるいは、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｃ５シクロアルキル（−ＣＨ２−シクロペンタンまたは−ＣＨ２−シクロペンタ−１，３−ジエン等）であってもよい。他の好ましいＲ２ラジカルは、−ＣＨ２−複素環アリール（−ＣＨ２−ベンズオキサゾール等）であり、−ＣＨ２−複素環アリールはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されていてもよい。ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されていてもよい他の−ＣＨ２−複素環アリール基（−ＣＨ２−ベンゾジオキソール、−ＣＨ２−ベンゾオキサチオール、−ＣＨ２−ベンズイミダゾール、−ＣＨ２−ベンゾチアゾール、−ＣＨ２−ベンゾジチオール、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−ピリミジル等）も本発明の範囲に含まれる。また、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されていてもよい他の非芳香族−ＣＨ２−複素環基（−ＣＨ２−チオフェン、−ＣＨ２−フラン、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−オキサチオラン、−ＣＨ２−チアゾリジン、−ＣＨ２−オキサゾリジン、−ＣＨ２−ジチオラン、−ＣＨ２−ジオキソラン、−ＣＨ２−イミダゾリン等）も本発明の範囲に含まれる。
【００１０】
また、ナフチルがハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された（または置換されていない）−ＣＨ２−ナフチルも本発明で使用することができるが、現状ではやや好ましくない。
【００１１】
Ｒ３は好ましくは水素、シクロブチル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルであり、より好ましくは水素またはシクロブチルである。
【００１２】
Ｒ４は好ましくは水素である。
【００１３】
Ｒ５は好ましくは以下の５員不飽和複素環構造の１つである。
【化１６】
【００１４】
式中、Ｒ６は好ましくはメチル、アラルキル、アリールアミノ、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するメチレン基を有するアラルキル、または、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するエチレン基を有するアラルキルであり、Ｒ６はより好ましくはフェニル、１以上のハロゲン（例えば塩素）によって置換されたフェニルアミノ、１以上のハロゲン（例えば塩素）によって置換されたフェニルメチル、または１以上のハロゲン（例えば塩素）によって置換されたフェネチルであり、Ｒ６は最も好ましくはメタ塩素置換フェニルアミノ、メタ塩素置換フェニルメチル、またはメタ塩素置換フェネチルである。
【００１５】
上記５員不飽和複素環のうちで現在より好ましいものは、５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−１，４−オキサゾール−３−イル、４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−メチル−１，４−オキサゾール−２−イルである。
【００１６】
Ｒ５が−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ７である場合、Ｒ７は好ましくは−Ｃ２−Ｃ４アラルキルであり、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−アリールであり、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニルである。
【００１７】
Ｒ８は好ましくは水素、フェニル、またはハロゲン置換フェニルであり、より好ましくはフッ素置換フェニルであり、最も好ましくは３，５−ジフルオロフェニルである。
【００１８】
第１実施形態の一態様では、ＡはＣＨであり、Ｂは−ＣＨ２−であり、Ｇは酸素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル（例えばｎ−Ｃ５Ｈ１１）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−アリール（例えば−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）、または（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環アリール（例えば−ＣＨ２−ベンズオキサゾール）である。Ｒ３はシクロブチルまたは水素であり、Ｒ５は上述した好ましいまたはより好ましい５員不飽和複素環構造の１つであり、Ｒ８は水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである。この定義に該当する化合物の例を以下に示す。
【化１７】
【化１８】
【００１９】
別の態様では、ＡはＣＨであり、Ｂは酸素であり、Ｇは酸素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル（例えばｎ−Ｃ５Ｈ１１）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−アリール（例えば−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−Ｃ１０Ｈ７、または（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環アリール（例えば−ＣＨ２−ベンズオキサゾール）である。Ｒ３はシクロブチルまたは水素であり、Ｒ５は上述した好ましいまたはより好ましい５員不飽和複素環構造の１つ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であり、Ｒ８は水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである。この定義に該当する化合物の例を以下に示す。
【化１９】
【化２０】
【００２０】
別の態様では、ＡはＣＨであり、ＢはＮＨであり、Ｇは酸素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル（例えばｎ−Ｃ５Ｈ１１）、−ＣＨ２−アリール（例えば、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−Ｃ１０Ｈ７）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環アリール（例えば、−ＣＨ２−ベンズオキサゾール、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−ピリミジル）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環基、または、（上述したように任意に置換された）−ＣＨ２−置換Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ３はシクロブチルまたは水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は上述した好ましいまたはより好ましい５員不飽和複素環構造の１つ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であり、Ｒ８は水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである。この定義に該当する化合物の例を以下に示す。
【化２１】
【００２１】
別の態様では、ＡはＮであり、Ｂは−ＣＨ２−であり、Ｇは酸素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル（例えば、ｎ−Ｃ５Ｈ１１）、−ＣＨ２−アリール（例えば、後述するように任意に置換された−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−Ｃ１０Ｈ７、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環アリール（例えば、−ＣＨ２−ベンズオキサゾール、−ＣＨ２−ピリジル、または−ＣＨ２−ピリミジル）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環基、または（上述したように任意に置換された）−ＣＨ２−置換Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ３はシクロブチルまたは水素であり、Ｒ５は上述した好ましいまたはより好ましい５員不飽和複素環構造の１つであり、Ｒ８は水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである。この定義に該当する化合物の例を以下に示す。
【化２２】
【化２３】
【００２２】
別の態様では、ＡはＮであり、Ｂは−ＣＨ２−であり、Ｇは酸素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル（例えば、ｎ−Ｃ５Ｈ１１）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−アリール（例えば、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環アリール（例えば、−ＣＨ２−ベンズオキサゾール、−ＣＨ２−ピリジルまたは−ＣＨ２−ピリミジル）、（上述したように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環基、または、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−置換Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ３はシクロブチルまたは水素であり、Ｒ５は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒ８は水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである。この定義に該当する化合物の例を以下に示す。
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【００２３】
別の態様では、ＡはＮであり、Ｂは−ＣＨ２−であり、Ｇは酸素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル（例えばｎ−Ｃ５Ｈ１１等）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−アリール（例えば−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５等）、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−Ｃ１０Ｈ７、（後述するように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環アリール（例えば、−ＣＨ２−ベンズオキサゾール、−ＣＨ２−ピリジルまたは−ＣＨ２−ピリミジル）、または（上述したように任意に置換された）−ＣＨ２−複素環基であり、Ｒ３は水素またはシクロブチルであり、Ｒ５は上述した好ましいまたはより好ましい５員不飽和複素環構造の１つであり、Ｒ８はフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、または水素である。
この定義に該当する化合物の例を以下に示す。
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【００２４】
ここで、アルキルは直鎖状または分岐状であってもよい。アルキルがＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、またはヘキシルであってもよい。「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはターシャリーブチル等の、直鎖状または分岐状であってもよいＣ１−Ｃ４アルキルを意味する。
【００２５】
「アルケニル」という用語は、２−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、または３−メチル−２−ブテニル等の、二重結合を含むＣ２−Ｃ６の直鎖状またはＣ３−Ｃ６の分岐状アルキル基を意味する。「ハロアルケニル」という用語は、１以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されていてもよい、上に定義したようなアルケニル基を意味する。
【００２６】
「アルキニル」という用語は、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル、または４−メチル−２−ペンチニル等の、三重結合を含むＣ２−Ｃ６の直鎖状またはＣ３−Ｃ６の分岐状アルキル基を意味する。「ハロアルキニル」という用語は、１以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されていてもよい、上に定義したようなアルキニル基を意味する。
【００２７】
「アラルキル」という用語は、例えば１以上のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルによって置換されてもよいアリール基（好ましくはフェニル基、複素環アリール基、またはナフチル基）で置換されていてもよい（本明細書で定義するような）低級アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−メチル−１−フェニルエチル、６−エチルベンズオキサゾール、−ＣＨ２−ナフチルである。アラルキルのアリール基（好ましくは、フェニル基、複素環アリール基、またはナフチル基）が、ハロアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル）、ハロゲン、低級アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている場合、該アリール基はモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよく、ジ−またはトリ−置換されている場合、置換基は同一であってもよく、あるいは異なっていてもよい。フェニルの好ましい置換基は、−ＣＦ３、クロロ、ブロモ、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ８アルコキシである。ナフチルの好ましい置換基は、−ＣＦ３、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（メチル等）、Ｃ３−Ｃ７アルコキシである。
【００２８】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」という用語は、複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）を意味し、１以上のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルで置換されていてもよい、上述した複素環アリール基または非芳香族複素環基であってもよい。本発明の好ましい複素環は、後述する任意に置換された５員環である。
【００２９】
「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味し、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＦが好ましい。
【００３０】
「アルコキシ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６の直鎖状またはＣ３−Ｃ６の分岐状アルコキシ基を示す。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、２−メチルエトキシ、２−エチルプロポキシ、１−エチル−２−メチル−プロポキシが挙げられる。
【００３１】
「ハロアルコキシ」という用語は、１以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されていてもよい、上に定義したようなアルコキシ基を意味する。
【００３２】
好適な塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩等の無機酸付加塩または有機酸付加塩、あるいは同様の薬学的に許容される無機酸付加塩または有機酸付加塩が挙げられる。
【００３３】
本発明の化合物は、幾何学的および／または光学的異性体として存在する。本発明は、あらゆる鏡像異性体およびそれらの混合物を含む。以下に示す異性体が好ましい。
【化３０】
【００３４】
本発明の化合物は、選択的Ｍ１−ムスカリン受容体アゴニストであるため、中毒を起こさない有効な量をほ乳類（通常はヒト）の患者に投与することによって、アセチルコリン（ＡｃＣｈ）またはムスカリン系の異常によって生じる疾患（アルツハイマー病等）を治療するための方法において有用である。
【００３５】
本発明の化合物は既知の方法によって製造することができる。
【００３６】
したがって、例えば、ＡがＮであり、Ｂが−ＣＨ２−であり、Ｒ５が−ＣＨ２−Ｏ−Ｍｅである化合物は、以下の合成経路にしたがって製造することができる。
【００３７】
［反応スキーム１］
【化３１】
【００３８】
（工程１および２）
アリルアルコール１をメタノール中において塩酸で処理して既知のエーテル２を得、臭素を添加することによって既知の二臭化物３に転換させる。
【００３９】
（工程３および４）
不活性雰囲気において高沸点溶剤の存在下で過剰のベンジルアミンを用いて求核置換反応を行い、ジアミン４を得る。空気の存在下でジェミナルジアミン５が生成する。ジェミナルジアミン５は水素化分解によってジアミン４に転換させることができる。同様に、ｐ−メトキシベンジルアミンとの反応によって、以降の反応において同一の方法で使用することができる類似生成物が得られる。ｐ−メトキシベンジルアミン誘導体は、ベンジルアミン誘導体よりも容易に開裂するという利点を有する（工程６を参照）。
【００４０】
（工程５）
クロロ酢酸エチルまたはその他のα−ハロエステル（例えば、他のアルキル置換基を有するα−ブロモエステルまたはα−ヨードエステル）と反応させ、ピペリジノン６、位置異性体、ジアシル化生成物、およびジアルキル化生成物を得る。塩化メチレン中において−１０℃で１．２当量の塩化α−クロロアセチルと反応させ、所望の異性体６を７０％の収率で分離することができる混合物を得る。ピペリジノン６は、以降の全ての反応の共通の出発原料となる。括弧内に示す反応（工程６および工程９）は、存在する置換基／保護基に応じて適宜使用される。以下の例では一般的な方法を説明する。
【００４１】
（工程６〜９）
（ａ）Ｒ１がＢｎまたはｐ−ＭｅＯＢｎであり、Ｒ２がアルキル、アリール、またはベンジルであり、Ｒ３＝アルキル、アリール、またはベンジルである化合物７〜１１
アミドベンジルアミン置換体を液体アンモニア中でナトリウムを使用して開裂させ、アミド７（Ｒ１＝Ｈ）を得る。続いて、アミド７をＤＭＳＯ（またはその他の強塩基）中で水素化ナトリウムおよびハロアミド８（Ｘは好ましくはＣｌであるが、ＢｒまたはＩであってもよい）で処理し、第三級アミド９を得る。有機金属試薬（グリニャール試薬または有機リチウム試薬等）と反応させて、アミノール１０を得る。アミノール１０の自発的な環化および酸性化によって、塩１１を得る。
【００４２】
（ｂ）Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアルキル、アリール、またはベンジルであり、Ｒ３がＨ、アルキル、アリール、またはベンジルである化合物７〜１１
ベンジルアミンを水素化分解し、トリ−イソプロピルシリル−、ｔ−ブチルジメチルシリル−、またはｔ−ブチルジフェニルシリル−トリフルオロメタンスルホン酸塩を用いて、シリルエーテルとして保護された第二級アミンを得る。アミドベンジル置換体を液体アンモニア中でナトリウムによって開裂させ、第二級アミド７（Ｒ１＝ｉＰｒ３Ｓｉ、ｔＢｕＭｅ２Ｓｉ、またはｔＢｕＰｈ２Ｓｉ）を得る。以降の反応は、工程９で求核フッ化物源による脱保護が必要になる以外は、（ａ）で概説した手順と同様である。フッ化物源は、通常は、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム、または既知の同様の試薬である。
【００４３】
（ｃ）Ｒ１がアルキル、アリール、またはベンジルであり、Ｒ２がアルキル、アリール、またはベンジルであり、Ｒ３がＨ、アルキル、アリールまたはベンジルである化合物７〜１１
この合成経路は、工程６ｂにおいて、アルキル化剤（例えば、ハロアルカンまたはハロゲン化ベンジル）またはアリール化剤（例えば、ＡｒＢｒ、ＣｕまたはＡｒＣｌ、ＰｄＣｌ２（ＰＡｒ３）２とアミノスタナン）との反応によって第二級アミンを第三級アミンに転換させること以外は上記（ｂ）の手順と同様である。工程９では脱保護は不要である。
【００４４】
ＡがＣＨであり、ＢがＯであり、Ｒ５が４−メチルオキサゾール−２−イルまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｍｅである化合物は、以下の代替合成経路に従って製造することができる。
【００４５】
［反応スキーム２］
Ｍ１−ムスカリン受容体アゴニストの合成経路
【化３２】
スキーム１．試薬：ｉ．Ｂｒ２、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＫＣＯ２Ｈ、ＭｅＯＨ；ｉｉｉ．ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＤＣＭ；ｉｖ．（ＥｔＯ）２ＰＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＮａＨ、ＴＨＦ；ｖ．ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＴＨＦ；ｖｉ．ＣＦ３ＣＮ、ＮａＨ、ＴＨＦ；ｖｉｉ．キシレン；ｖｉｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；ｉｘ．ＣｂｚＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；ｘ．Ｏ３、ＰＰｈ３、ＤＣＭ；ｘｉ．ＣＨ２＝ＣＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ；ｘｉｉ．ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ；ｘｉｉｉ．ＴＭＰ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ；ｘｉｖ．ＢｎＢｒ、ＮａＨ、ＴＨＦ；ｘｖ．ＲＩ、ＮａＨ、ＴＨＦ；ｘｖｉ．ＣＢｒ４、ＰＰｈ３、ＭｅＣＮ；ｘｖｉｉ．ＲＬｉまたはＲＮａ、ＴＨＦ；ｘｖｉｉｉ．ａ．ＢＨ３、ＴＨＦ；ｂ．ＥｔＯＨ、ＮａＯＡｃ、Ｈ２Ｏ２；ｘｉｘ．ＴＢＡＦ、ＴＨＦ；ｘｘ．ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；ｘｘｉ．ＢｎＮＨ２；ｘｘｉｉ．Ｐｄ／Ｃ、ＨＣＯ２Ｈ、ＭｅＯＨ；ｘｘｉｉｉ．ＣＨ２＝ＣＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ；ｘｘｉｖ．ＢｎＢｒ、ＮａＨ、ＴＨＦ；ｘｘｖ．Ｏ３、ＰＰｈ３、ＤＣＭ；ｘｘｖｉ．ＫＨＭＤＳ、ＰｈＮ（Ｔｆ）２、ＴＨＦ；ｘｘｖｉｉ．ＨＣ＝ＣＸＬｉまたはＨＣ＝ＣＸＭｇＢｒ、ＴＨＦ；ｘｘｖｉｉｉ．Ｒ’Ｘ、Ｐｄ（０）、ＴＨＦ；ｘｘｉｘ．デス・マーチン・ペリオジナン、ＤＣＭ；ｘｘｘ．２−メチル−２−ブテン、ＮａＣｌＯ２、ＮａＨ２ＰＯ４、ｔ−ＢｕＯＨ／水；ｘｘｘｉ．ｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ、ＮＭＭ、２−アミノプロパノール、ＴＨＦ；ｘｘｘｉｉ．デス・マーチン・ペリオジナン、ＤＣＭ；ｘｘｘｉｉｉ．２，６−ｄｉ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン、ＰＰｈ３、Ｃｌ２ＢｒＣＣＣｌ２Ｂｒ、ＤＢＵ、ＤＣＭ、ＣＨ３ＣＮ。
【００４６】
（Ｍ１−ムスカリン受容体アゴニストの合成）
保護されたα−アミノ−アルデヒド４は、立体選択性ビニルグリニャールを添加し、官能基修飾および環化を行うことによって所望のピペリジンが得られるため、目的とする分子７および１０の合成における重要な中間物質であることが確認された。アルデヒド４への第三級アミノ基の導入は合成における重要な工程であり、トリフルオロアセトイミド酸アリルの転位によって行われた。
【００４７】
保護されたヒドロキシケトン２は、市販のシクロブチルメチルケトン１を臭素化し、得られたブロモケトンを加水分解し、保護することによって調製された。ケトン２をホスホノ酢酸トリエチルと縮合させ、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用して還元することによって、対応するアリルアルコールを得、トリフルオロアセトニトリルを使用してトリフルオロアセトイミド酸塩３に転換させた。キシレン中で還流することにより、このトリフルオロアセトイミド酸塩は異性体のターシャリートリフルオロアセトアミドに転位し、水素化ホウ素ナトリウムによるトリフルオロアセチル基の除去、Ｎ−保護、およびオゾン分解によってアルデヒド４となる。
【００４８】
プロペン−２−イルマグネシウムブロミドの付加は立体選択的であり、環化が生じてカルバミン酸塩を得、エポキシ化、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドに誘発されたエポキシド−アリルアルコール転位、ならびに、水酸化ナトリウムおよび臭化ベンジルを使用したＮ−保護によって、該カルバミン酸を中間体５に転換させた。
【００４９】
次の工程は、水酸基の修飾による種々の側鎖の導入を含む。したがって、例えば、ヨウ化メチルおよび水素化ナトリウムを使用したＯ−メチル化によってメチルエーテル６（Ｒ＝ＯＭｅ）を得、酸化反応を組み合わせたヒドロホウ素化、シリル保護基の除去、両水酸基のメシル化、メシラートの転位、およびＮ−ベンジル基の水素化分解によって目的物質７（Ｒ＝ＯＭｅ）を得た。
【００５０】
４−メチルオキサゾール−２−イル側鎖１０（Ｒ’＝４−メチルオキサゾール−２−イル）を有する類似体を得る場合には、アルコール５を２工程で対応する酸に酸化させ、２−アミノプロパノールを使用してこの酸をアミドに転換させる。環化はデス・マーチン・ペリオジナンを使用してアルデヒドに酸化することによって行い、次に脱水を行って９（Ｒ’＝４−メチルオキサゾール−２−イル）を得た。しかしながら、この場合、ヒドロホウ素化後のカルバミン酸塩の除去と競合するため、目的物質１０（Ｒ’＝４−メチルオキサゾール−２−イル）への転換は非効率的である。アルケン８（Ｘ＝Ｍｅ）のオゾン分解によって、対応するケトンを得、ハロゲン化アリールとのパラジウム触媒カップリングのために、該ケトンをエノールトリフラート８（Ｘ＝ＯＴｆ）に転換させた。
【００５１】
ＡがＣＨであり、ＢがＮであり、Ｒ５が−ＣＨ２−Ｏ−Ｍｅである化合物は、以下の合成経路にしたがって製造することができる。
【００５２】
［反応スキーム３］
【化３３】
【００５３】
（工程１）
水素化ナトリウムおよび炭酸ジメチルを使用したピペリジノン１（Ｒ１＝Ｂｎ、Ｒ３＝Ｈ）のアルキル化はすでに報告されている（Ｓ．Ｓｉｎｇｈ、Ｇ．Ｐ．Ｂａｓｎａｄｊｉａｎ、Ｋ．Ｓ．Ａｖｏｒ、Ｂ．Ｐｏｕｗ、Ｔ．Ｗ．Ｓｅａｌｅ、「ドーパミン輸送体のトロパンとピペリジンの４’−ヨードベンゾイルエステルの合成と配位子結合に関する研究（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ４’−ｉｏｄｏｂｅｎｚｏｙｌ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ｔｒｏｐａｎｅｓ ａｎｄ ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｓ ａｔ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０、２４７４〜２４８１）。また、化合物２（Ｒ１＝Ｂｎ、Ｒ３＝Ｈ）は商業的に入手可能であることが報告されており（Ｈ．Ｊ．Ａｌｔｅｎｂａｃｈ、Ｇ．Ｂｌａｎｄａ、「ｉｓｏｆａｇｏｍｉｎ類似体の合成のための新規な結合ブロック（Ａ ｎｏｖｅｌ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｉｓｏｆａｇｏｍｉｎ ａｎａｌｏｇｕｅｓ）」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９８、９、１５１９〜１５２４）、化合物２は化合物４（Ｒ１＝Ｂｎ、Ｒ３＝Ｈ）に転換されている。これらの化合物に既知の経路を適用することにより、Ｒ１がアルキル、ベンジル、ＣＨ２−複素芳香族である化合物１および２を合成することができる。
【００５４】
（工程２）
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）または同様な強塩基を使用し、求電子性アルキル化剤（Ｒ３Ｘ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、または同様の脱離基）で処理して、β−ケトエステル２のジアニオンを生成することにより、化合物３（Ｒ３＝ｎ−アルキル、ベンジル、ＣＨ２−複素芳香族、アリル、またはそれらの誘導体）を合成することができる。Ｒ３が適切なアルキル化剤およびとして機能できない場合（例えば、Ｒ３がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソプロピル、その他のｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−置換基である場合）、別の経路によって所望の化合物を調製する。そこで、ケトン（ＣＨ３ＣＯＣＨ２Ｒ３）をホルムアルデヒド（または合成等価体）およびアンモニアまたは適当なアミン（例えば、Ｒ１ＮＨ２）で処理することによって、ピペリジノン１を直接得る。
【００５５】
（工程３）
ｐ−トルエンスルホニルヒドラジンを３当量の塩基で処理してｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンを生成し、水素化リチウムアルミニウムで還元し、所望の化合物４（Ｒ３＝Ｈ；シャピロ反応、上記Ａｌｔｅｎｂａｃｈ ＆ Ｂｌａｎｄａを参照）を得る。ただし、Ｒ３が水素ではない場合は、ケトンを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、ｐ−トルエンスルホニルクロライドを使用してβ−脱離を生じさせてα，β−不飽和エステルを得ることが有利である。ＬＤＡで処理するとエノラートが生成し、臭化ｔ−ブチル（または類似のプロトン源）を使用してエノラートをａ−位で再プロトン化するとβ，γ−不飽和エステルが得られ、水素化リチウムアルミニウムで還元すればホモアリルアルコール４が得られる。
【００５６】
（工程４および５）
ホモアリルアルコール４を非極性溶剤中において低温でカリウムｔ−ブトキシドおよびブチルリチウムで処理し、カリウムアルコキシドを得る。カリウムアルコキシドをホスゲンとアルカリまたはアルカリ金属アジド塩のトルエン溶液と反応させ、アシルアジド５を得る。または、ホモアリルアルコール４のカリウムアルコキシドをアジドカルボン酸メチルエステルで処理する。室温または室温よりもやや高い温度に昇温して環化させ、トリアゾリン６を得る。
【００５７】
（工程６）
トリアゾリン６のアミノウレタン７への還元的開裂は、様々な条件を使用して行うことができる。パラジウムまたは白金を触媒として水素を使用する水素化分解が最も安価で最も効果の高い方法であるが、Ｒ１がＢｎであり、この基を維持することが望ましい場合には、トリフェニルホスフィンまたは同様な３価のリン試薬およびおよび水または水酸化アンモニウムまたは水酸化ナトリウムを使用することが好ましい。水素化リチウムアルミニウムによって還元し、１０（Ｒ１およびおよびＲ３は６と同じ；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３）を得る。
【００５８】
（工程７）
アミノウレタン７は、通常の反応によって求電子試薬Ｒ２Ｘを使用して第一級アミノ基をアルキル化することができる（Ｒ２＝ｎ−アルキル、ベンジル、ＣＨ２−複素芳香族、アリルまたはそれらの誘導体；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、または同様の脱離基）。
【００５９】
（工程８および９）
濃水酸化ナトリウム、または、微量のｐ−トルエンスルホン酸を含む濃塩酸の還流によってウレタン基を開裂させて第一級アミン９を得、工程７と同様にアルキル化（Ｒ４）する。この場合、位置選択性が低く、複数のアルキル化物が形成される。
【００６０】
（工程１０）
カリウムｔ−ブトキシドおよび１当量を超えない硫酸ジメチルで処理し、メチルエーテル１１を得る。
【００６１】
（工程１１）
ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、またはこれらの多くの合成等価体のいずれかと塩基で処理することによって尿素体を得、該尿素体を酸で処理することによって塩１２に転換させる。必要であれば、水素とパラジウムまたは白金触媒とを使用した水素化分解によってベンジル基（Ｒ１）を除去することができ、生成された第二級アミンを通常の反応によって求電子試薬Ｒ４Ｘを使用してアルキル化する（Ｒ１＝ｎ−アルキル、ベンジル、ＣＨ２−複素芳香族、アリルまたはそれらの誘導体；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、または同様な脱離基）。
【００６２】
ＡがＣＨであり、ＢがＮであり、Ｒ５が５員複素環である化合物は上記の反応経路に従って製造することができ、ＡがＣＨであり、ＢがＮであり、Ｒ５が−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ７である化合物の場合は、化合物１０を出発原料とし、工程１１を適用して、最下位の置換基がメチルエーテルの代わりに水酸基である化合物１２を得る。この水酸基はカルボン酸へと酸化されて、上述したようにエステルに転換させることができる。ここで、工程１１の実用性は、アミン基上の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４に依存する。化合物１０はアルコキシドの反応によって一時的に保護することができるが（本来の経路における工程１０）、臭化ベンジルを使用してベンジルエーテル（１１ Ｍｅ＝Ｂｎ）を得ることができる。工程１１は上述したように行い、１２（Ｍｅ＝Ｂｎ）を得る。次に、水素および活性炭担持白金を使用してベンジル基を除去して１２（Ｍｅ＝Ｈ）を得、１２は上述したように酸化することができる。この代替経路では、１２はスキームに示すアンモニウム塩ではなくむしろ遊離アミンを示しており、Ｒ１、Ｒ２またはＲ４＝Ｂｎの場合にはこの手順は適用することができない。
【００６３】
同様に、ＡがＣＨであり、ＢがＯであり、ＧがＯであり、Ｒ２がベンジルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３またはオキサゾールであり、Ｒ８がフェニルである化合物は、以下の反応スキームによって製造することができる。
【００６４】
［反応スキーム４］
【化３４】
【００６５】
上記反応スキームは、本発明の第１実施形態に係る別の化合物を製造するのに相応しいように一般化したり、あるいは適宜変更したりこともできる。このような変形は当業者の能力の範囲内である。
【００６６】
本発明の化合物のＭ１受容体活性は、以前に示された方法（Ｄｏｒｊｅ Ｆ、Ｒｅｔｔｅｎｍａｙｒ Ｎ、Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ Ｅ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ Ｇ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９１，２０３，４１７〜４２０）を発展させた方法を使用し、ウサギ精管を使用して調べることができる。組織に電気的に刺激を与えて収縮させ、Ｍ２受容体アゴニストが収縮高さの濃度関連抑制性を示すように条件を最適化する。Ｍ２受容体の活性は収縮高さの増加で示される。また、Ｍ２受容体の活性は、パルスを与えたモルモットの左心房の収縮の増加からも記録することができる。Ｍ３受容体活性は、モルモットの回腸の収縮から測定される。Ｍ１受容体活性を分析するための方法として、欧州特許第３３６５５５号および欧州特許第３８４２８８号に記載されている方法などを使用することもできる（これらの文献の開示内容は、関係国の法律で可能な限りにおいて、この参照によって本明細書の一部として援用する）。
【００６７】
第２実施形態によれば、本発明の化合物は、従来の助剤、担体または希釈剤とともに、必要な場合には薬学的に許容される酸付加塩として、医薬組成物およびそれらの単位用量形態とすることができる。経口用としては、錠剤または充填カプセルなどの固体、溶液、懸濁液、乳化液、エリキシルなどの液体、またはそれらを充填したカプセル、直腸投与用としては座薬、非経口用（皮下投与を含む）としては、滅菌した注射溶液とすることができる。そのような医薬組成物およびそれらの単位用量形態は、従来の成分を任意の他の活性化合物や主成分とともに従来の比率で含むことができ、単位用量形態は、採用する日量投与範囲に合わせてムスカリンコリン性アゴニストとして有効な量の活性成分を含むことができる。１錠当たり１０ミリグラム、より広い範囲では１〜１００ミリグラムの活性成分を含む錠剤が好適で代表的な単位用量形態である。このように、本発明の化合物は、従来の製剤学的方法にしたがって、例えば、ヒトを含むほ乳類に対する経口・非経口投与用の医薬製剤の調製に使用することができる。
【００６８】
従来の賦形剤は、活性成分と有害な反応を起こさない、非経口または経腸投与用に適した薬学的に許容される有機または無機担体物質である。
【００６９】
そのような担体の例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ゼラチン、乳糖、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド・ジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００７０】
医薬製剤は、滅菌し、必要であれば、活性化合物と有害な反応を起こさない助剤、乳化剤、浸透圧を調節する塩、緩衝剤、および／または着色物質等と混合することができる。
【００７１】
非経口用途では、注射溶液または懸濁液が特に適しており、活性化合物をポリヒドロキシ化ヒマシ油に溶解させた水溶液が好ましい。
【００７２】
アンプルは簡便な単位用量形態である。
【００７３】
タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤等を含み、担体が好ましくはラクトースおよび／またはコーンスターチおよび／または馬鈴薯デンプンである錠剤、糖衣錠またはカプセルが経口投与に特に適している。甘味づけした賦形剤を使用することができる場合には、シロップ、エリキシル等を使用することができる。
【００７４】
通常、本発明の化合物は、単位用量当たり１〜１００ｍｇの化合物を薬学的に許容される担体中に含む単位用量形態に調合する。
【００７５】
本発明に係る化合物の投与量は、ヒトなどの患者に医薬として投与する場合は、１〜１００ｍｇ／日、好ましくは１０〜７０ｍｇ／日である。
【００７６】
従来の錠剤形成技術によって調製することができる典型的な錠剤は以下の成分を含む。
活性化合物：５．０ｍｇ
Ｌａｃｔｏｓｕｍ：６７．８ｍｇ（欧州薬局方）
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）：３１．５ｍｇ
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）：１．０
Ｍａｇｎｅｓｌｉ ｓｔｅａｒａｓ：０．２５ｍｇ（欧州薬局方）
【００７７】
第３、第４、および第５実施形態によれば、本発明の化合物は、前脳および海馬の認知機能を刺激するための有効量を投与する場合、ほ乳類の脳の認知機能の減退に関連する症状の治療および治療用薬剤の製造に有用である。本発明の化合物の重要な刺激活性は、病態生理学的疾患およびアルツハイマー病に対する活性と、脳機能の正常な退化に対する活性とを含む。
【００７８】
したがって、本発明の化合物は、前脳および海馬の認知機能の刺激が必要な場合に、ヒトを含む動物等の患者に投与することができる。必要な場合には、それらの薬学的に許容される酸付加塩（臭化水素、塩化水素、または硫酸塩等、例えば溶液中の遊離塩基を酸とともに蒸発乾燥させるなどの通常または従来の方法で調製されるもの）の形態で投与することができる。通常は、並行的に、同時に、または薬学的に許容される担体または希釈剤とともに、特に好ましくはそれらの医薬組成物として、経口、経腸または非経口（皮下投与を含む）経路によって、前脳および海馬刺激に有効な量であって、ムスカリンコリン性受容体アゴニスト活性によるほ乳類の認知機能の改善に有効な量を投与する。
【００７９】
適切な投与量は、投与形態、投与形状、投与部位、投与する患者、投与する患者の体重、ならびに担当する医師または獣医師の選好および経験に応じて、１〜１００ｍｇ／日、１０〜１００ｍｇ／日、特に３０〜７０ｍｇ／日の範囲である。
【実施例】
【００８０】
本発明を実施例によってさらに説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００８１】
［実施例１］
【化３５】
３−ベンジル−３ａ−シクロブチル−７−メトキシメチル−２−オキソ−オクタヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イウム
【００８２】
上記化合物を上述した反応スキーム２の方法によって合成した。該化合物はＩＲ分光法によって同定された。
【００８３】
（薬理学的特性）
＜Ｍ１受容体活性の機能的評価＞
試験化合物の初期評価は機能的な組織反応の評価によって行う。この方法は、アゴニスト、部分的アゴニスト、アゴニスト活性を容易に識別できるという利点を有する。
【００８４】
＜Ｍ１−精管の調製＞
雄のニュージーランド白ウサギ（１．４７〜３．４Ｋｇ）を後頭部を殴打することによって殺し、精管を取り出し、結合組織を切り離し、前立腺と精巣上体部分とに切り分けた。各切片を組織ホルダに載せ、２つの環状電極（間隔：５ｍｍ）を通過させた。組織を３２±０．５℃の低Ｃａ２＋クレブス液に浸漬し、５％のＣＯ２を含む酸素を吹き込んだ。Ｙｏｈｉｍｉｂｉｎｅ（１．０ｍＭ）で未接合ａ２−アドレナリン受容体をブロックした。組織の上端を木綿糸でアイソメトリック・トランスデューサー（ＭＬＴ０２０、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に取り付けた。組織を少なくとも４５分間にわたって０．７５〜１ｇの静止張力で平衡させた。次に、単一パルス（３０Ｖ，０．０５Ｈｚ，０．５ｍｓ）を繰り返し与えることによって電場刺激を与えた。Ｐｏｗｅｒｌａｂ／２００（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）ソフトウェアおよびＭａｃＬａｂブリッジ増幅器を使用して、１００Ｈｚのサンプリングレートで等尺性張力をコンピュータによって記録した。
【００８５】
＜Ｍ２−モルモット心房＞
後頭部を殴打してモルモットを殺し、左心房を取り出した。心房を木綿糸で一対のステンレス鋼電極に取り付け、ガスを吹き込んだ標準Ｃａ２＋クレブス液を満たした３２±０．５℃の臓器浴（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）に浸漬した。心房には０．５ｍｓパルス幅で矩形波パルスを２Ｈｚで与えた。等尺性収縮をコンピュータまたはポリグラフで記録した。
【００８６】
＜Ｍ３−モルモット回腸＞
殺したモルモットの腸骨部（回腸−盲腸接合部から１０ｃｍの箇所）から組織片（２ｃｍ）を切り出した。一端を組織ホルダ／通気装置に取り付け、他端を木綿糸でアイソメトリック・トランスデューサーに取り付けた。ガスを吹き込んだ３２±０．５℃の標準Ｃａ２＋クレブス液に該組織を浸漬した。０．５ｇの静止張力を与え、等尺性収縮をコンピュータまたはポリグラフで測定した。
【００８７】
＜アゴニスト濃度−応答曲線＞
攣縮または張力を安定させるために少なくとも３０分間平衡させた後、ムスカリンアゴニストの累積濃度−応答曲線を作成した。各濃度における収縮が安定した後、濃度を半対数的に増加させた。各濃度における定常状態の収縮を測定し、抑制効果を心房および精管については基準攣縮高さに対する割合で、回腸については最大収縮に対する割合で表した。ムスカリンアゴニストのＥＣ５０値を、攣縮高さを５０％抑制するために必要なモル濃度、または、回腸の最大収縮を５０％抑制するために必要なモル濃度として各曲線から求めた。幾何学平均ＥＣ５０値およびそれらの９５％信頼性限界を計算した。実施例１の化合物は、１０−７Ｍの有効性（ＥＣ５０値）を有する５０％部分的Ｍ１アゴニストであることが分かった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
式中、
ＡはＣＨまたは窒素であり、
Ｂは−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、ＮＲ４またはＯであり、ＡがＮである場合には、Ｂは−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、または−ＣＦ２−であり、
Ｇは酸素または＝Ｎ−ＣＮであり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されていてもよいアラルキル、−ＣＨ２−複素環、または−ＣＨ２−Ｃ５シクロアルキル環であり、
Ｒ３は水素、炭素数３〜６の環状アルキルラジカルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は水素または低級アルキルであり、
Ｒ５は以下の構造の１つを有する５員不飽和複素環であり、
【化２】
式中、ＬおよびＭは互いに独立してＯまたはＮ（または必要な場合にはＮＨ）であり、ＬとＭの両方がＯであることはできず、
ＹはＳ、ＣＨ、ＯまたはＮ（または必要な場合にはＮＨ）であり、
ＸはＣまたはＮであり、
Ｒ６は低級アルキル；水素；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されたアリールアミノ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されたアラルキル；または、下記式で表される基であり、
【化３】
式中、ｎは１〜４の整数であり、ＨＥＴはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された複素環基であり、または
Ｒ５はＣ２−Ｃ４アラルキルまたは―ＣＨ２−Ｏ−Ｒ７（式中、Ｒ７はフッ素またはヒドロキシで任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ４アラルキルである）であってもよく、
Ｒ８は水素または（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された）アリールであり、
Ｒ３およびＲ８の一方が水素ではない場合、他方は水素である。
【請求項２】
請求項１において、
ＧがＯであり、
Ｒ１が水素または低級アルキルであり、
Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２−アリール、または−ＣＨ２−置換複素環であり、
Ｒ３が水素、シクロブチル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、またはｓｅｃ−ブチルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が以下の５員不飽和複素環構造の１つであり、
【化４】
Ｒ６がメチル、アラルキル、アリールアミノ、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するメチレン基を有するアラルキル、または、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するエチレン基を有するアラルキルであり、
Ｒ８が水素、フェニル、またはハロゲン置換フェニルである、化合物。
【請求項３】
請求項２において、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された−ＣＨ２−アリールであり、
Ｒ３が水素またはシクロブチルであり、
Ｒ５が以下の５員不飽和複素環構造の１つであり、
【化５】
Ｒ６がフェニル、１以上のハロゲンによって置換されたフェニルアミノ、１以上のハロゲンによって置換されたフェニルメチル、または１以上のハロゲンによって置換されたフェネチルであり、
Ｒ８が水素またはフッ素置換フェニルである、化合物。
【請求項４】
請求項３において、
Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ２−複素環アリールであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ５が以下の５員不飽和複素環構造の１つであり、
【化６】
Ｒ６がメタ塩素置換フェニルアミノ、メタ塩素置換フェニルメチル、またはメタ塩素置換フェネチルであり、
Ｒ８が３，５−ジフルオロフェニルである、化合物。
【請求項５】
請求項１において、
ＡがＣＨであり、
Ｂが−ＣＨ２−であり、
Ｇが酸素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された）Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたは−ＣＨ２−アリールであり、
Ｒ３がシクロブチルまたは水素であり、
Ｒ５が以下の５員不飽和複素環構造の１つであり、
【化７】
Ｒ６がメチル、アラルキル、アリールアミノ、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するメチレン基を有するアラルキル、または、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するエチレン基を有するアラルキルであり、
Ｒ８が水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである、化合物。
【請求項６】
請求項１において、
ＡがＣＨであり、
ＢがＯであり、
Ｇが酸素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０アルキルまたは（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された）−ＣＨ２−アリールであり、
Ｒ３がシクロブチルまたはＨであり、
Ｒ５が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、または以下の５員不飽和複素環構造の１つであり、
【化８】
Ｒ６がメチル、アラルキル、アリールアミノ、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するメチレン基を有するアラルキル、または、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するエチレン基を有するアラルキルであり、
Ｒ８が水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである、化合物。
【請求項７】
請求項１において、
ＡがＣＨであり、
ＢがＮＨであり、
Ｇが酸素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−複素環基、または−ＣＨ２−置換Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ３がシクロブチルまたはＨであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、または以下の５員不飽和複素環構造の１つであり、
【化９】
Ｒ６がメチル、アラルキル、アリールアミノ、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するメチレン基を有するアラルキル、または、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するエチレン基を有するアラルキルであり、
Ｒ８がＨまたは（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである、化合物。
【請求項８】
請求項１において、
ＡがＮであり、
Ｂが−ＣＨ２−であり、
Ｇが酸素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−複素環基、または−ＣＨ２−置換Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ３がシクロブチルまたはＨであり、
Ｒ５が以下の５員不飽和複素環構造の１つであり、
【化１０】
Ｒ６がメチル、アラルキル、アリールアミノ、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するメチレン基を有するアラルキル、または、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するエチレン基を有するアラルキルであり、
Ｒ８が水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである、化合物。
【請求項９】
請求項１において、
ＡがＮであり、
Ｂが−ＣＨ２−であり、
Ｇが酸素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−複素環基、または−ＣＨ２−置換Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ３がシクロブチルまたは水素であり、
Ｒ５が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であり、
Ｒ８が水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである、化合物。
【請求項１０】
請求項１において、
ＡがＮであり、
Ｂが−ＣＨ２−であり、
Ｇが酸素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−アリール、または−ＣＨ２−複素環基であり、
Ｒ３が水素またはシクロブチルであり、
Ｒ５が以下の５員不飽和複素環構造の１つであり、
【化１１】
Ｒ６がメチル、アラルキル、アリールアミノ、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するメチレン基を有するアラルキル、または１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するエチレン基を有するアラルキルであり、
Ｒ８がフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、または水素である、化合物。
【請求項１１】
請求項１において、下記式で表される化合物。
【化１２】
【請求項１２】
治療上有効な量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として使用される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
アセチルコリンまたはムスカリン系の異常によって生じる疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１４において、前記疾患がアルツハイマー病である使用。
【請求項１６】
アセチルコリンまたはムスカリン系の異常によって生じる疾患を治療、予防および／または抑制するための方法であって、治療上有効な量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項１】
下記式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
式中、
ＡはＣＨまたは窒素であり、
Ｂは−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、ＮＲ４またはＯであり、ＡがＮである場合には、Ｂは−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、または−ＣＦ２−であり、
Ｇは酸素または＝Ｎ−ＣＮであり、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されていてもよいアラルキル、−ＣＨ２−複素環、または−ＣＨ２−Ｃ５シクロアルキル環であり、
Ｒ３は水素、炭素数３〜６の環状アルキルラジカルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は水素または低級アルキルであり、
Ｒ５は以下の構造の１つを有する５員不飽和複素環であり、
【化２】
式中、ＬおよびＭは互いに独立してＯまたはＮ（または必要な場合にはＮＨ）であり、ＬとＭの両方がＯであることはできず、
ＹはＳ、ＣＨ、ＯまたはＮ（または必要な場合にはＮＨ）であり、
ＸはＣまたはＮであり、
Ｒ６は低級アルキル；水素；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されたアリールアミノ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されたアラルキル；または、下記式で表される基であり、
【化３】
式中、ｎは１〜４の整数であり、ＨＥＴはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された複素環基であり、または
Ｒ５はＣ２−Ｃ４アラルキルまたは―ＣＨ２−Ｏ−Ｒ７（式中、Ｒ７はフッ素またはヒドロキシで任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ４アラルキルである）であってもよく、
Ｒ８は水素または（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された）アリールであり、
Ｒ３およびＲ８の一方が水素ではない場合、他方は水素である。
【請求項２】
請求項１において、
ＧがＯであり、
Ｒ１が水素または低級アルキルであり、
Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２−アリール、または−ＣＨ２−置換複素環であり、
Ｒ３が水素、シクロブチル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、またはｓｅｃ−ブチルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が以下の５員不飽和複素環構造の１つであり、
【化４】
Ｒ６がメチル、アラルキル、アリールアミノ、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するメチレン基を有するアラルキル、または、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するエチレン基を有するアラルキルであり、
Ｒ８が水素、フェニル、またはハロゲン置換フェニルである、化合物。
【請求項３】
請求項２において、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された−ＣＨ２−アリールであり、
Ｒ３が水素またはシクロブチルであり、
Ｒ５が以下の５員不飽和複素環構造の１つであり、
【化５】
Ｒ６がフェニル、１以上のハロゲンによって置換されたフェニルアミノ、１以上のハロゲンによって置換されたフェニルメチル、または１以上のハロゲンによって置換されたフェネチルであり、
Ｒ８が水素またはフッ素置換フェニルである、化合物。
【請求項４】
請求項３において、
Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ２−複素環アリールであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ５が以下の５員不飽和複素環構造の１つであり、
【化６】
Ｒ６がメタ塩素置換フェニルアミノ、メタ塩素置換フェニルメチル、またはメタ塩素置換フェネチルであり、
Ｒ８が３，５−ジフルオロフェニルである、化合物。
【請求項５】
請求項１において、
ＡがＣＨであり、
Ｂが−ＣＨ２−であり、
Ｇが酸素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された）Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたは−ＣＨ２−アリールであり、
Ｒ３がシクロブチルまたは水素であり、
Ｒ５が以下の５員不飽和複素環構造の１つであり、
【化７】
Ｒ６がメチル、アラルキル、アリールアミノ、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するメチレン基を有するアラルキル、または、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するエチレン基を有するアラルキルであり、
Ｒ８が水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである、化合物。
【請求項６】
請求項１において、
ＡがＣＨであり、
ＢがＯであり、
Ｇが酸素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０アルキルまたは（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された）−ＣＨ２−アリールであり、
Ｒ３がシクロブチルまたはＨであり、
Ｒ５が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、または以下の５員不飽和複素環構造の１つであり、
【化８】
Ｒ６がメチル、アラルキル、アリールアミノ、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するメチレン基を有するアラルキル、または、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するエチレン基を有するアラルキルであり、
Ｒ８が水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである、化合物。
【請求項７】
請求項１において、
ＡがＣＨであり、
ＢがＮＨであり、
Ｇが酸素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−複素環基、または−ＣＨ２−置換Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ３がシクロブチルまたはＨであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、または以下の５員不飽和複素環構造の１つであり、
【化９】
Ｒ６がメチル、アラルキル、アリールアミノ、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するメチレン基を有するアラルキル、または、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するエチレン基を有するアラルキルであり、
Ｒ８がＨまたは（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである、化合物。
【請求項８】
請求項１において、
ＡがＮであり、
Ｂが−ＣＨ２−であり、
Ｇが酸素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−複素環基、または−ＣＨ２−置換Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ３がシクロブチルまたはＨであり、
Ｒ５が以下の５員不飽和複素環構造の１つであり、
【化１０】
Ｒ６がメチル、アラルキル、アリールアミノ、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するメチレン基を有するアラルキル、または、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するエチレン基を有するアラルキルであり、
Ｒ８が水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである、化合物。
【請求項９】
請求項１において、
ＡがＮであり、
Ｂが−ＣＨ２−であり、
Ｇが酸素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−複素環基、または−ＣＨ２−置換Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ３がシクロブチルまたは水素であり、
Ｒ５が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であり、
Ｒ８が水素または（ハロゲンで任意に置換された）フェニルである、化合物。
【請求項１０】
請求項１において、
ＡがＮであり、
Ｂが−ＣＨ２−であり、
Ｇが酸素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルの１以上で任意に置換された）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−アリール、または−ＣＨ２−複素環基であり、
Ｒ３が水素またはシクロブチルであり、
Ｒ５が以下の５員不飽和複素環構造の１つであり、
【化１１】
Ｒ６がメチル、アラルキル、アリールアミノ、１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するメチレン基を有するアラルキル、または１以上のハロゲンによって置換され、アリールを不飽和５員環に結合するエチレン基を有するアラルキルであり、
Ｒ８がフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、または水素である、化合物。
【請求項１１】
請求項１において、下記式で表される化合物。
【化１２】
【請求項１２】
治療上有効な量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として使用される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
アセチルコリンまたはムスカリン系の異常によって生じる疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１４において、前記疾患がアルツハイマー病である使用。
【請求項１６】
アセチルコリンまたはムスカリン系の異常によって生じる疾患を治療、予防および／または抑制するための方法であって、治療上有効な量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００７−５１３１３６（Ｐ２００７−５１３１３６Ａ）
【公表日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４２０２２（Ｐ２００６−５４２０２２）
【出願日】平成１６年１２月６日（２００４．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００５０９６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５４２４２
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【出願人】（５０６１８９４７８）ムスカゲン リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＭＵＳＣＡＧＥＮ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１２ Ｂｅｌｇｒａｖｅ Ｃｏｕｒｔ， ２５ Ｃｏｗｂｒｉｄｇｅ Ｒｏａｄ Ｅａｓｔ， Ｃａｒｄｉｆｆ ＣＦ１ ９ＢＪ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月６日（２００４．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００５０９６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５４２４２
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【出願人】（５０６１８９４７８）ムスカゲン リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＭＵＳＣＡＧＥＮ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１２ Ｂｅｌｇｒａｖｅ Ｃｏｕｒｔ， ２５ Ｃｏｗｂｒｉｄｇｅ Ｒｏａｄ Ｅａｓｔ， Ｃａｒｄｉｆｆ ＣＦ１ ９ＢＪ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【Ｆターム（参考）】
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