涙リポカリンの突然変異タンパク質およびそれを得るための方法
本発明は、ヒト涙リポカリンに由来する新規な突然変異タンパク質に関する。本発明はまた、そのような突然変異タンパク質をコードする対応する核酸分子およびその生成方法をも指す。本発明は、そのような突然変異タンパク質を産生するための方法をさらに指す。そして、本発明は、そのようなリポカリン突然変異タンパク質を含む医薬組成物および突然変異タンパク質の種々の使用を対象とする。本発明の突然変異タンパク質は、ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドに検出可能な結合親和性で結合する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドに検出可能な結合親和性で結合する、ヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質を生成するための方法であって、
（ａ）ヒト涙リポカリンをコードする核酸分子を、天然の成熟ヒト涙リポカリンの線状ポリペプチド配列のアミノ酸配列位置２６〜３４、５６〜５８、８０、８３、１０４〜１０６および１０８のうちのいずれかの少なくとも１つのコドンでの突然変異誘発にさらすことにより、ヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質をコードする複数の核酸を得るステップであって、前記成熟ヒト涙リポカリンの線状ポリペプチド配列の配列位置６１および１５３でシステイン残基をコードするコドンの少なくとも１つが、任意の他のアミノ酸残基をコードするように突然変異されているステップ、
（ｂ）（ａ）で得られた前記１つまたは複数の突然変異タンパク質核酸分子を発現系において発現させることより、１つまたは複数の突然変異タンパク質を得るステップ、および
（ｃ）（ｂ）で得られた、ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドに対する検出可能な結合親和性を有する前記１つまたは複数の突然変異タンパク質を選択および／または単離によって濃縮するステップ、
を含む方法。
【請求項２】
ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドに検出可能な結合親和性で結合する、ヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質を生成するための方法であって、
（ａ）ヒト涙リポカリンをコードする核酸分子を、成熟ヒト涙リポカリンの線状ポリペプチド配列のアミノ酸配列位置３４、８０および１０４のうちのいずれかの少なくとも１つのコドンでの突然変異誘発にさらすことにより、ヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質をコードする複数の核酸を得るステップ、
（ｂ）（ａ）で得られた前記１つまたは複数の突然変異タンパク質核酸分子を発現系において発現させることより、１つまたは複数の突然変異タンパク質を得るステップ、および
（ｃ）（ｂ）で得られた、ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドに対する検出可能な結合親和性を有する前記１つまたは複数の突然変異タンパク質を選択および／または単離によって濃縮するステップ、
を含む方法。
【請求項３】
成熟ヒト涙リポカリンの前記線状ポリペプチド配列のアミノ酸配列位置２６〜３４、５６〜５８、８０、８３、１０４〜１０６および１０８のうちのいずれかのコドンの少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４または１６個が突然変異されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
成熟ヒト涙リポカリンの前記線状ポリペプチド配列のアミノ酸配列位置２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、５６、５７、５８、８０、８３、１０４、１０５、１０６および１０８のコドンの１８個すべてが突然変異されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
成熟ヒト涙リポカリンの前記線状ポリペプチド配列のアミノ酸配列位置２６〜３３、５６〜５８、８３、１０５〜１０６および１０８のうちのいずれかのコドンのさらに少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４または１５個が突然変異されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項６】
成熟ヒト涙リポカリンの前記線状ポリペプチド配列のアミノ酸配列位置６１および１５３をコードするコドンの少なくとも１つが、位置６１でアラニン、フェニルアラニン、リシン、アルギニン、トレオニン、アスパラギン、チロシン、メチオニン、セリン、プロリンもしくはトリプトファンおよび／または位置１５３でセリンもしくはアラニンをコードするように突然変異されることを特徴とする請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
成熟ヒト涙リポカリンの前記線状ポリペプチド配列のアミノ酸配列位置１１１および１１４をコードするコドンが位置１１１でアルギニンおよび位置１１４でトリプトファンをコードするように突然変異されることを特徴とする請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
成熟ヒト涙リポカリンの前記線状ポリペプチド配列の位置１０１でシステインをコードするコドンが任意の他のアミノ酸をコードするように突然変異されることを特徴とする請求項１ないし請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
成熟ヒト涙リポカリンの線状ポリペプチド配列の位置１０１でシステインをコードするコドンがセリンをコードするように突然変異されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｃ）が、
（ａ）免疫学的ハプテン、ペプチド、タンパク質または他の高分子（ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ）の特徴を示す遊離形態またはコンジュゲート形態の化学化合物から成る群から選択される化合物を所与のリガンドとして提供し、
（ｂ）前記リガンドと、前記リガンドに対する結合親和性を有する突然変異タンパク質との複合体の形成を可能にするために、前記複数の突然変異タンパク質を前記リガンドと接触させ、および
（ｃ）結合親和性を有していないまたは実質的に有していない突然変異タンパク質を除去する、
ことをさらに含むことを特徴とする請求項１ないし請求項９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記リガンドがタンパク質またはその断片（ｆｒａｇｍｅｎｔ）であることを特徴とする請求項１ないし請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｃ）における前記選択を競合的条件下で実行することを特徴とする請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの突然変異タンパク質を所与のリガンドの結合について選択するために、突然変異誘発によって得られ、ヒト涙リポカリンの前記複数の突然変異タンパク質をコードする核酸を、Ｍ１３ファミリーの糸状バクテリオファージのコートタンパク質ｐＩＩＩまたはこのコートタンパク質の断片をコードする遺伝子と３’端で作動可能に融合することを特徴とする請求項１ないし請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１ないし請求項１３のいずれか１項に記載の方法によって入手可能であり、ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドに対して検出可能な結合親和性を有するヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質。
【請求項１５】
野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）涙リポカリンの配列位置６１および１５３に存在するシステイン残基が他のアミノ酸と交換され、少なくとも１つの突然変異したアミノ酸残基が成熟ヒト涙リポカリンの前記線状ポリペプチド配列の配列位置２６〜３４、５６〜５８、８０、８３、１０４〜１０６および１０８のうちのいずれかに存在することを特徴とする請求項１４に記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質。
【請求項１６】
成熟ヒト涙リポカリンの前記線状ポリペプチド配列の配列位置２６〜３４、５６〜５８、８０、８３、１０４〜１０６および１０８の少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４または１６個の突然変異したアミノ酸残基を含むことを特徴とする請求項１４または請求項１５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１７】
配列位置２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、５６、５７、５８、８０、８３、１０４、１０５、１０６および１０８の１８個すべてで突然変異したアミノ酸残基を含むことを特徴とする請求項１４または請求項１５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１８】
アミノ酸置換Ｃｙｓ６１→Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、ＰｒｏまたはＴｒｐ、およびＣｙｓ１５３→ＳｅｒまたはＡｌａの少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１４ないし請求項１７のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１９】
Ａｒｇ１１１→ＰｒｏおよびＬｙｓ１１４→Ｔｒｐから選択される少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換を含むことを特徴とする請求項１４ないし請求項１８のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２０】
成熟ヒト涙リポカリンの前記配列の位置１０１でシステイン残基のアミノ酸置換をさらに含むことを特徴とする請求項１４ないし請求項１９のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２１】
突然変異Ｃｙｓ１０１→Ｓｅｒを含むことを特徴とする請求項２０に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２２】
酵素、タンパク質もしくはタンパク質ドメイン、ペプチド、シグナル配列、および／またはアフィニティータグにそのＮ末端またはそのＣ末端で作動可能に融合されることを特徴とする請求項１４ないし請求項２１のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２３】
突然変異タンパク質の血清半減期を延長する成分（ｍｏｉｅｔｙ）に融合されることを特徴とする請求項１４ないし請求項２２のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２４】
前記血清半減期を延長する成分が、免疫グロブリンのＦｃ部分、免疫グロブリンのＣＨ３ドメイン、免疫グロブリンのＣＨ４ドメイン、アルブミンまたはアルブミン断片、アルブミン結合ペプチド、アルブミン結合タンパク質およびトランスフェリンから成る群から選択されることを特徴とする請求項２３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２５】
前記アルブミン結合タンパク質が、細菌アルブミン結合タンパク質、アルブミンに対する抗体もしくは抗体断片、またはアルブミンに対する結合活性を有するリポカリン突然変異タンパク質であることを特徴とする請求項２４に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２６】
前記細菌アルブミンドメインが連鎖球菌プロテインＧのアルブミン結合ドメインであることを特徴とする請求項２５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２７】
前記アルブミン結合ペプチドが式Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｃｙｓを有し、Ｘａａ１がＡｓｐ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴｒｐであり；Ｘａａ２がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、ＬｅｕまたはＬｙｓであり；Ｘａａ３がＡｌａ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、ＴｒｐまたはＴｙｒであり；Ｘａａ４がＡｓｐ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、ＳｅｒまたはＴｈｒであることを特徴とする請求項２４に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２８】
有機分子、酵素標識（ｌａｂｅｌ）、放射性標識、蛍光性標識、発色標識、発光標識、ハプテン、ジゴキシゲニン、ビオチン、金属錯体、金属、コロイド金および突然変異タンパク質の血清半減期を延長する成分から成る群から選択される標識にコンジュゲートされることを特徴とする請求項１４ないし請求項２１のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２９】
前記血清半減期を延長する成分が、ポリアルキレングリコール分子、ヒドロキシエチルデンプン、パルミチン酸または他の脂肪酸分子、免疫グロブリンのＦｃ部分、免疫グロブリンのＣＨ３ドメイン、免疫グロブリンのＣＨ４ドメイン、アルブミンまたはアルブミン断片、アルブミン結合ペプチド、アルブミン結合タンパク質およびトランスフェリンから成る群から選択されることを特徴とする請求項２８に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３０】
前記アルブミン結合タンパク質が、細菌アルブミン結合タンパク質またはアルブミンに対する結合活性を有するリポカリン突然変異タンパク質であることを特徴とする請求項２９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３１】
前記細菌アルブミンドメインが連鎖球菌プロテインＧのアルブミン結合ドメインであることを特徴とする請求項３０に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３２】
前記ポリアルキレングリコールがポリエチレン（ＰＥＧ）またはその活性化誘導体であることを特徴とする請求項２９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３３】
前記アルブミン結合ペプチドが式Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｃｙｓを有し、Ｘａａ１がＡｓｐ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴｒｐであり；Ｘａａ２がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、ＬｅｕまたはＬｙｓであり；Ｘａａ３がＡｌａ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、ＴｒｐまたはＴｙｒであり；Ｘａａ４がＡｓｐ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、ＳｅｒまたはＴｈｒであることを特徴とする請求項２９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３４】
前記非天然リガンドがタンパク質またはその断片であることを特徴とする請求項１４ないし請求項３３のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３５】
前記タンパク質またはその断片が、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦ−Ｒ２）およびインターロイキン４受容体アルファ鎖（ＩＬ−４受容体アルファ）の群から選択されることを特徴とする請求項３４に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３６】
前記タンパク質がＩＬ−４受容体アルファであることを特徴とする請求項３５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３７】
前記タンパク質がヒトＩＬ−４受容体アルファであることを特徴とする請求項３６に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３８】
前記タンパク質がＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインであることを特徴とする請求項３６または請求項３７に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３９】
ＩＬ−４アンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項３６ないし請求項３８のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４０】
ヒトＩＬ−４のアンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項３９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４１】
ＩＬ−１３アンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項３６ないし請求項４０のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４２】
ヒトＩＬ−１３のアンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項４１に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４３】
カニクイザルＩＬ−４受容体アルファと交差反応することを特徴とする請求項３６ないし請求項４２のいずれかに記載の突然変異タンパク質。
【請求項４４】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して位置２６〜３４、５６〜５８、８０、８３、１０４〜１０６および１０８のうちのいずれかでのシステイン残基による天然のアミノ酸の少なくとも２つのアミノ酸置換を含むことを特徴とする請求項３６ないし請求項４３のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４５】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに２００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項３６から４４のいずれか一項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４６】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに１００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項４５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４７】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに２０ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項４６に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４８】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに１ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項４７に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４９】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して少なくとも６、８、１０、１２、１４または１６個のアミノ酸置換を含み、そのアミノ酸置換が、Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ，Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ，Ｈｉｓ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ａｌａ，Ａｓｐ，Ｌｙｓ，Ａｓｎ，Ｔｈｒ，Ａｒｇ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ｉｌｅ，Ａｌａ，Ａｒｇ，Ｖａｌ，Ｔｈｒ，Ａｓｎ，Ｌｙｓ，Ｔｙｒ，Ｌｅｕ，Ｍｅｔ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；およびＬｙｓ１０８→Ｇｌｎから成る群から選択されることを特徴とする請求項３６ないし請求項４８のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５０】
Ｍｅｔ３９→Ｖａｌ；Ｔｈｒ４２→Ｍｅｔ，Ａｌａ；Ｔｈｒ４３→Ｉｌｅ，Ｐｒｏ，Ａｌａ；Ｇｌｕ４５→Ｌｙｓ，Ｇｌｙ；Ａｓｎ４８→Ａｓｐ，Ｈｉｓ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ；Ｖａｌ５３→Ｌｅｕ，Ｐｈｅ，Ｉｌｅ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ；Ｔｈｒ５４→Ａｌａ，Ｌｅｕ；Ｍｅｔ５５→Ｌｅｕ，Ａｌａ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｐｈｅ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｔｙｒ；Ｇｌｕ６３→Ｌｙｓ，Ｇｌｎ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ａｒｇ；Ｖａｌ６４→Ｇｌｙ，Ｔｙｒ，Ｍｅｔ，Ｓｅｒ，Ａｌａ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｌｅｕ，Ａｓｎ，Ｈｉｓ，Ｔｈｒ，Ｉｌｅ；Ａｌａ６６→Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｖａｌ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ；Ｇｌｕ６９→Ｌｙｓ，Ｇｌｙ；Ｌｙｓ７０→Ａｒｇ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ；Ｔｈｒ７８→Ａｌａ；Ｉｌｅ８９→Ｖａｌ；Ａｓｐ９５→Ａｓｎ，Ａｌａ，Ｇｌｙ；ａｎｄＴｙｒ１００→Ｈｉｓから成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換をさらに含むことを特徴とする請求項４９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５１】
アミノ酸置換：Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；ａｎｄＬｙｓ１０８→Ｇｌｎを含むことを特徴とする請求項４９または請求項５０に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５２】
アミノ酸置換の次のセット：
（１）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ｉｌｅ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（２）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｌｙｓ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ａｓｎ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（３）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ，Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（４）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｓｅｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（５）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｈｉｓ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｓｅｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ａｌａ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（６）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ａｓｐ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；および
（７）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ
のうちの１つを含むことを特徴とする請求項４９ないし請求項５１のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５３】
配列番号２〜８またはその断片もしくは変異体のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項３６ないし請求項５２のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５４】
配列番号５またはその断片もしくは変異体のアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項５３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５５】
配列番号６またはその断片もしくは変異体のアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項５３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５６】
前記リガンドがＶＥＧＦ−Ｒ２であることを特徴とする請求項３５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５７】
前記リガンドがＶＥＧＦ−Ｒ２の細胞外領域またはドメインであることを特徴とする請求項５６に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５８】
ＶＥＧＦアンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項５６または請求項５７に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５９】
ＶＥＧＦ−Ｒ２に２００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項５６ないし請求項５８のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６０】
ＶＥＧＦ−Ｒ２に１００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項５９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６１】
ＶＥＧＦ−Ｒ２に２０ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項６０に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６２】
ＶＥＧＦ−Ｒ２に１ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項６１に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６３】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して少なくとも６、８、１０、１２、１４、または１６個のアミノ酸置換を含み、そのアミノ酸置換が、Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｍｅｔ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ，Ｐｒｏ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ，Ｇｌｙ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；およびＬｙｓ１０８→Ｔｈｒから成る群から選択されることを特徴とする請求項５６ないし請求項６２のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６４】
Ｌｅｕ４１→Ｐｈｅ；Ｇｌｕ６３→Ｌｙｓ，Ｖａｌ６４→Ｍｅｔ；Ａｓｐ７２→Ｇｌｙ；Ｌｙｓ７６→Ａｒｇ，Ｇｌｕ；Ｉｌｅ８８→Ｖａｌ，Ｔｈｒ；Ｉｌｅ８９→Ｔｈｒ；Ａｒｇ９０→Ｌｙｓ；Ａｓｐ９５→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ９９→Ｌｅｕ；およびＧｌｙ１０７→Ａｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕから成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換をさらに含むことを特徴とする請求項６３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６５】
アミノ酸置換：Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；およびＬｙｓ１０８→Ｔｈｒを含むことを特徴とする請求項６３または請求項６４に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６６】
アミノ酸置換の次のセット：
（１）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｌｙｓ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；Ｌｙｓ１０８→Ｔｈｒ；
（２）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｕ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；Ｌｙｓ１０８→Ｔｈｒ；
（３）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ａｌａ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；Ｌｙｓ１０８→Ｔｈｒ； および
（４）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｕ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；Ｌｙｓ１０８→Ｔｈｒ
のうちの１つを含むことを特徴とする請求項６３ないし請求項６５のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６７】
配列番号３４〜３９に記載されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項５６ないし請求項６６のいずれかに記載の突然変異タンパク質。
【請求項６８】
前記リガンドがＶＥＧＦまたはその断片であることを特徴とする請求項３５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６９】
ＶＥＧＦのその受容体への結合を阻害することによってＶＥＧＦアンタゴニストとして作用し、ＶＥＧＦに対する前記受容体はＶＥＧＦ−Ｒ１、ＶＥＧＦ−Ｒ２およびニューロピリン−Ｉから成る群から選択されることを特徴とする請求項６８に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７０】
ＶＥＧＦに対する前記受容体がＶＥＧＦ−Ｒ２であることを特徴とする請求項６９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７１】
ＶＥＧＦに２００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項６８ないし請求項７０のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７２】
ＶＥＧＦに１００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項７１に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７３】
ＶＥＧＦに２０ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項７２に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７４】
ＶＥＧＦに１ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項７３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７５】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して少なくとも６、８、１０、１２、１４、１６個のアミノ酸置換を含み、そのアミノ酸置換が、Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ，Ｐｒｏ，Ｖａｌ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ，Ａｒｇ，Ｔｙｒ，Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ｖａｌ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ａｓｎ，Ｓｅｒ；およびＬｙｓ１０８→Ａｌａ，Ｖａｌから成る群から選択されることを特徴とする請求項６８ないし請求項７４のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７６】
Ｖａｌ３６→Ａｌａ；Ｔｈｒ３７→Ａｌａ，Ｉｌｅ；Ｍｅｔ３９→Ｔｈｒ；Ｔｈｒ４０→Ａｌａ，Ｓｅｒ；Ａｓｎ４８→Ａｓｐ，Ａｌａ５１→Ｖａｌ；Ｌｙｓ５２→Ａｒｇ；Ｔｈｒ５４→Ｖａｌ；Ｍｅｔ５５→Ｖａｌ；Ｓｅｒ６１→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ６５→Ａｒｇ；Ａｌａ６６→Ｖａｌ；Ｖａｌ６７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ６９→Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ；Ｌｙｓ７６→Ａｒｇ，Ｉｌｅ，Ａｌａ，Ｍｅｔ，Ｐｒｏ；Ｔｙｒ８７→Ａｒｇ，Ｈｉｓ，Ｌｙｓ，Ｇｌｎ；Ｉｌｅ８９→Ｔｈｒ，Ｖａｌ，Ｇｌｙ，Ｈｉｓ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ；Ａｒｇ９０→Ｇｌｙ；Ｉｌｅ９８→Ｖａｌ；ａｎｄＧｌｙ１０７→Ｇｌｕから成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換をさらに含むことを特徴とする請求項７５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７７】
アミノ酸置換：Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；ａｎｄＬｙｓ１０８→Ｖａｌを含むことを特徴とする請求項７５または請求項７６に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７８】
アミノ酸置換の次のセット：
（１）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ａｓｎ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（２）Ａｒｇ２６→Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｇｌｕ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（３）Ａｒｇ２６→Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ａｓｎ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（４）Ａｒｇ２６→Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（５）Ａｒｇ２６→Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（６）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（７）Ａｒｇ２６→Ｖａｌ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（８）Ａｒｇ２６→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；および
（９）Ａｒｇ２６→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ
のうちの１つを含むことを特徴とする請求項７５ないし請求項７７のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７９】
配列番号２６〜３３または４４〜４７に記載されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項６８ないし請求項７８のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項８０】
請求項１４ないし請求項７９のいずれかに記載の突然変異タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含むことを特徴とする核酸分子。
【請求項８１】
ベクター中に含まれることを特徴とする請求項８０に記載の核酸分子。
【請求項８２】
ファージミドベクター中に含まれることを特徴とする請求項８１に記載の核酸分子。
【請求項８３】
請求項８０ないし請求項８２のいずれか１項に記載の核酸分子を含有することを特徴とする宿主細胞。
【請求項８４】
請求項１４ないし請求項３５のいずれか１項に記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８５】
請求項３６ないし請求項５５のいずれか１項に記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８６】
請求項５６ないし請求項７９のいずれか１項に記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８７】
請求項１４ないし請求項７９のいずれかに記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質を産生するための方法であって、前記突然変異タンパク質を、細菌または真核生物の宿主生物中での遺伝子操作法によって該突然変異タンパク質をコードする核酸から開始して産生させ、この宿主生物またはその培養物から単離することを特徴とする方法。
【請求項８８】
請求項１４ないし請求項７９のいずれかに記載の突然変異タンパク質を含有する医薬組成物を投与するステップを含むことを特徴とする疾患または障害を治療する方法。
【請求項８９】
請求項３６ないし請求項５５のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質または請求項８５に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含むことを特徴とする疾患または障害を治療する方法。
【請求項９０】
前記疾患または障害がＴｈ２免疫応答の増加と関連すること、または、前記疾患が癌であることを特徴とする請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記疾患または障害がアレルギー反応またはアレルギー性炎症であることを特徴とする請求項８９または請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記アレルギー性炎症がアレルギー性喘息、鼻炎、結膜炎または皮膚炎と関連することを特徴とする請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
請求項５６ないし請求項７９のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質または請求項８６に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含むことを特徴とする疾患または障害を治療する方法。
【請求項９４】
前記疾患または障害が、血管新生の増加によってもたらされる、または促進される疾患または障害から成る群から選択されることを特徴とする請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記疾患または障害が、癌、新生血管滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、未熟児網膜症および網膜静脈閉塞から成る群から選択されることを特徴とする請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記癌が、胃腸管、直腸、結腸、前立腺、卵巣、膵臓、乳房、膀胱、腎臓、子宮内膜および肺の癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、白血病、ならびに黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）から成る群から選択されることを特徴とする請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドを検出するための、請求項１４ないし請求項７９のいずれか１項に記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質の使用であって、
（ａ）前記突然変異タンパク質を、前記所与のリガンドを含有していると思われる試料と適切な条件下で接触させることにより、前記突然変異タンパク質と前記所与のリガンドとの複合体の形成を可能にするステップ、および
（ｂ）前記複合突然変異タンパク質を適切なシグナルによって検出するステップ、
を含むことを特徴とする使用。
【請求項９８】
ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドの分離するための、請求項１４ないし請求項７９のいずれか１項に記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質の使用であって、
（ａ）前記突然変異タンパク質を、前記リガンドを含有すると推測される試料と適切な条件下で接触させることにより、前記突然変異タンパク質と前記所与のリガンドとの複合体の形成を可能にするステップ、および
（ｂ）前記突然変異タンパク質／リガンド複合体を試料から分離するステップ、
を含むことを特徴とする使用。
【請求項９９】
前記突然変異タンパク質／リガンド複合体が固形支持体上に結合されることを特徴とする請求項９７または請求項９８に記載の使用。
【請求項１００】
化合物を生物または組織中の事前に選択された部位にターゲティングするための、請求項１４ないし請求項７９のいずれか１項に記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質の使用であって、
（ａ）前記突然変異タンパク質を前記化合物とコンジュゲートさせるステップ、および
（ｂ）前記突然変異タンパク質／化合物複合体を事前に選択された部位に送達するステップ、
を含むことを特徴とする使用。
【請求項１０１】
ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドとの複合体形成のための、請求項１４ないし請求項７９のいずれか１項に記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質の使用。
【請求項１０２】
ヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質であって、成熟ヒト涙リポカリンの線状ポリペプチド配列の配列位置２４〜３６、５３〜６６、７９〜８４および１０３〜１１０のうちの任意の２つ以上での少なくとも１つの突然変異したアミノ酸残基を含み、ＩＬ−４受容体アルファに結合することを特徴とする突然変異タンパク質。
【請求項１０３】
ヒトＩＬ−４受容体アルファに結合することを特徴とする請求項１０２に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１０４】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに結合することを特徴とする請求項１０２または請求項１０３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１０５】
ＩＬ−４アンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項１０２ないし請求項１０４のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１０６】
ヒトＩＬ−４のアンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項１０５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１０７】
ＩＬ−１３アンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項１０２ないし請求項１０６のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１０８】
ヒトＩＬ−１３のアンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項１０７に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１０９】
カニクイザルＩＬ−４受容体アルファと交差反応することを特徴とする請求項１０２ないし請求項１０８のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１０】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して位置２６〜３４、５６〜５８、８０、８３、１０４〜１０６および１０８のうちのいずれかでのシステイン残基による天然のアミノ酸残基の少なくとも２つのアミノ酸置換を含むことを特徴とする請求項１０２ないし請求項１０９のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１１】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに２００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１０２ないし請求項１１０のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１２】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに１００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１１１に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１３】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに２０ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１１２に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１４】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに１ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１１３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１５】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して少なくとも６、８、１０、１２、１４または１６個のアミノ酸置換を含み、そのアミノ酸置換が、Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ，Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ａｓｎ３２→Ｈｉｓ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ａｌａ，Ａｓｐ，Ｌｙｓ，Ａｓｎ，Ｔｈｒ，Ａｒｇ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ｉｌｅ，Ａｌａ，Ａｒｇ，Ｖａｌ，Ｔｈｒ，Ａｓｎ，Ｌｙｓ，Ｔｙｒ，Ｌｅｕ，Ｍｅｔ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；およびＬｙｓ１０８→Ｇｌｎから成る群から選択されることを特徴とする請求項１０２ないし請求項１１４のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１６】
Ｍｅｔ３９→Ｖａｌ，Ｔｈｒ４２→Ｍｅｔ，Ａｌａ；Ｔｈｒ４３→Ｉｌｅ，Ｐｒｏ，Ａｌａ；Ｇｌｕ４５→Ｌｙｓ，Ｇｌｙ；Ａｓｎ４８→Ａｓｐ，Ｈｉｓ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ；Ｖａｌ５３→Ｌｅｕ，Ｐｈｅ，Ｉｌｅ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ；Ｔｈｒ５４→Ａｌａ，Ｌｅｕ；Ｍｅｔ５５→Ｌｅｕ，Ａｌａ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｐｈｅ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｔｙｒ；Ｇｌｕ６３→Ｌｙｓ，Ｇｌｎ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ａｒｇ；Ｖａｌ６４→Ｇｌｙ，Ｔｙｒ，Ｍｅｔ，Ｓｅｒ，Ａｌａ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｌｅｕ，Ａｓｎ，Ｈｉｓ，Ｔｈｒ，Ｉｌｅ；Ａｌａ６６→Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｖａｌ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ；Ｇｌｕ６９→Ｌｙｓ，Ｇｌｙ；Ｌｙｓ７０→Ａｒｇ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ；Ｔｈｒ７８→Ａｌａ；Ｉｌｅ８９→Ｖａｌ；Ａｓｐ９５→Ａｓｎ，Ａｌａ，Ｇｌｙ；およびａｎｄＴｙｒ１００→Ｈｉｓから成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換をさらに含むことを特徴とする請求項１１５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１７】
アミノ酸置換：Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；およびＬｙｓ１０８→Ｇｌｎを含むことを特徴とする請求項１１５または請求項１１６に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１８】
アミノ酸置換の次のセット：
（１）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ｉｌｅ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（２）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｌｙｓ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ａｓｎ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（３）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ，Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（４）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｓｅｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（５）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｈｉｓ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｓｅｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ａｌａ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（６）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ａｓｐ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；ａｎｄ
（７）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ
のうちの１つを含むことを特徴とする請求項１１５ないし請求項１１７のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１９】
配列番号２〜８またはその断片もしくは変異体のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項１０２ないし請求項１１８のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２０】
配列番号５またはその断片もしくは変異体のアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項１１９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２１】
配列番号６またはその断片もしくは変異体のアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項１１９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２２】
ヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質であって、成熟ヒト涙リポカリンの線状ポリペプチド配列の配列位置２４〜３６、５３〜６６、７９〜８４、および１０３〜１１０のうちの任意の２つ以上での少なくとも１つの突然変異したアミノ酸残基を含み、ＶＥＧＦ受容体２（ＶＥＧＦ−Ｒ２）に結合することを特徴とする突然変異タンパク質。
【請求項１２３】
前記リガンドがＶＥＧＦ−Ｒ２の細胞外領域またはドメインであることを特徴とする請求項１２２に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２４】
ＶＥＧＦアンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項１２２または請求項１２３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２５】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して位置２６〜３４、５６〜５８、８０、８３、１０４〜１０６および１０８のうちのいずれかでのシステイン残基による天然のアミノ酸残基の少なくとも２つのアミノ酸置換を含むことを特徴とする請求項１２２ないし請求項１２４のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２６】
ＶＥＧＦ−Ｒ２に２００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１２２ないし請求項１２５のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２７】
ＶＥＧＦ−Ｒ２に１００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１２６に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２８】
ＶＥＧＦ−Ｒ２に２０ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１２７に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２９】
ＶＥＧＦ−Ｒ２に１ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１２８に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３０】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して少なくとも６、８、１０、１２、１４または１６個のアミノ酸置換を含み、そのアミノ酸置換が、Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｍｅｔ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ，Ｐｒｏ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ，Ｇｌｙ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；およびＬｙｓ１０８→Ｔｈｒから成る群から選択されることを特徴とする請求項１２２ないし請求項１２９のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３１】
Ｌｅｕ４１→Ｐｈｅ；Ｇｌｕ６３→Ｌｙｓ，Ｖａｌ６４→Ｍｅｔ；Ａｓｐ７２→Ｇｌｙ；Ｌｙｓ７６→Ａｒｇ；Ｌｙｓ７６→Ｇｌｕ；Ｉｌｅ８８→Ｖａｌ，Ｔｈｒ；Ｉｌｅ８９→Ｔｈｒ；Ａｒｇ９０→Ｌｙｓ；Ａｓｐ９５→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ９９→Ｌｅｕ；Ｇｌｙ１０７→Ａｒｇ，Ｇｌｙ１０７→Ｌｙｓ；およびＧｌｙ１０７→Ｇｌｕから成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換をさらに含むことを特徴とする請求項１３０に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３２】
アミノ酸置換：Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；およびＬｙｓ１０８→Ｔｈｒを含むことを特徴とする請求項１３０または請求項１３１に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３３】
アミノ酸置換の次のセット：
（１）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｌｙｓ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；Ｌｙｓ１０８→Ｔｈｒ；
（２）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｕ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；Ｌｙｓ１０８→Ｔｈｒ；
（３）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ａｌａ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；Ｌｙｓ１０８→Ｔｈｒ；および
（４）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｕ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；Ｌｙｓ１０８→Ｔｈｒ
のうちの１つを含むことを特徴とする請求項１３０ないし請求項１３２のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３４】
配列番号３４〜３９に記載されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項１２２ないし請求項１３３のいずれかに記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３５】
ヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質であって、成熟ヒト涙リポカリンの線状ポリペプチド配列の配列位置２４〜３６、５３〜６６、７９〜８４および１０３〜１１０のうちの任意の２つ以上での少なくとも１つの突然変異したアミノ酸残基を含み、ＶＥＧＦまたはその断片に結合することを特徴とする突然変異タンパク質。
【請求項１３６】
ＶＥＧＦのその受容体への結合を阻害することによってＶＥＧＦアンタゴニストとして作用し、ＶＥＧＦに対する前記受容体はＶＥＧＦ−Ｒ１、ＶＥＧＦ−Ｒ２およびニューロピリン−Ｉから成る群から選択されることを特徴とする請求項１３５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３７】
ＶＥＧＦに対する前記受容体がＶＥＧＦ−Ｒ２であることを特徴とする請求項１３６に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３８】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して位置２６〜３４、５６〜５８、８０、８３、１０４〜１０６および１０８のうちのいずれかでのシステイン残基による天然のアミノ酸残基の少なくとも２つのアミノ酸置換を含むことを特徴とする請求項１３５ないし請求項１３７のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３９】
ＶＥＧＦに２００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１３５ないし請求項１３８のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１４０】
ＶＥＧＦに１００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１３９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１４１】
ＶＥＧＦに２０ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１４０に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１４２】
ＶＥＧＦに１ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１４１に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１４３】
成熟ヒト涙リポカリンのアミノ酸配列に関して少なくとも６、８、１０、１２、１４、１６個のアミノ酸置換を含み、そのアミノ酸置換が、Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ，Ｐｒｏ，Ｖａｌ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ，Ａｒｇ，Ｔｙｒ，Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ｖａｌ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ａｓｎ，Ｓｅｒ；およびＬｙｓ１０８→Ａｌａ，Ｖａｌから成る群から選択されることを特徴とする請求項１３５ないし請求項１４２のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１４４】
Ｖａｌ３６→Ａｌａ；Ｔｈｒ３７→Ａｌａ，Ｉｌｅ；Ｍｅｔ３９→Ｔｈｒ；Ｔｈｒ４０→Ａｌａ，Ｓｅｒ；Ａｓｎ４８→Ａｓｐ，Ａｌａ５１→Ｖａｌ；Ｌｙｓ５２→Ａｒｇ；Ｔｈｒ５４→Ｖａｌ；Ｍｅｔ５５→Ｖａｌ；Ｇｌｕ５８→Ｌｙｓ；Ｓｅｒ６１→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ６５→Ａｒｇ；Ａｌａ６６→Ｖａｌ；Ｖａｌ６７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ６９→Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ；Ｌｙｓ７６→Ａｒｇ，Ｉｌｅ，Ａｌａ，Ｍｅｔ，Ｐｒｏ；Ｔｙｒ８７→Ａｒｇ，Ｈｉｓ，Ｌｙｓ，Ｇｌｎ；Ｉｌｅ８９→Ｔｈｒ，Ｖａｌ，Ｇｌｙ，Ｈｉｓ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ；Ａｒｇ９０→Ｇｌｙ；Ｉｌｅ９８→Ｖａｌ；およびＧｌｙ１０７→Ｇｌｕから成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換をさらに含むことを特徴とする請求項１４３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１４５】
アミノ酸置換：Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；およびＬｙｓ１０８→Ｖａｌを含むことを特徴とする請求項１４３または請求項１４４に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１４６】
アミノ酸置換の次のセット：
（１）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ａｓｎ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（２）Ａｒｇ２６→Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｇｌｕ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（３）Ａｒｇ２６→Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ａｓｎ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（４）Ａｒｇ２６→Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（５）Ａｒｇ２６→Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（６）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（７）Ａｒｇ２６→Ｖａｌ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（８）Ａｒｇ２６→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（９）Ａｒｇ２６→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ
のうちの１つを含むことを特徴とする請求項１４３ないし請求項１４５のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１４７】
配列番号２６〜３３または４４〜４７に記載されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項１３５ないし請求項１４６のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１】
ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドに検出可能な結合親和性で結合する、ヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質を生成するための方法であって、
（ａ）ヒト涙リポカリンをコードする核酸分子を、天然の成熟ヒト涙リポカリンの線状ポリペプチド配列のアミノ酸配列位置２６〜３４、５６〜５８、８０、８３、１０４〜１０６および１０８のうちのいずれかの少なくとも１つのコドンでの突然変異誘発にさらすことにより、ヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質をコードする複数の核酸を得るステップであって、前記成熟ヒト涙リポカリンの線状ポリペプチド配列の配列位置６１および１５３でシステイン残基をコードするコドンの少なくとも１つが、任意の他のアミノ酸残基をコードするように突然変異されているステップ、
（ｂ）（ａ）で得られた前記１つまたは複数の突然変異タンパク質核酸分子を発現系において発現させることより、１つまたは複数の突然変異タンパク質を得るステップ、および
（ｃ）（ｂ）で得られた、ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドに対する検出可能な結合親和性を有する前記１つまたは複数の突然変異タンパク質を選択および／または単離によって濃縮するステップ、
を含む方法。
【請求項２】
ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドに検出可能な結合親和性で結合する、ヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質を生成するための方法であって、
（ａ）ヒト涙リポカリンをコードする核酸分子を、成熟ヒト涙リポカリンの線状ポリペプチド配列のアミノ酸配列位置３４、８０および１０４のうちのいずれかの少なくとも１つのコドンでの突然変異誘発にさらすことにより、ヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質をコードする複数の核酸を得るステップ、
（ｂ）（ａ）で得られた前記１つまたは複数の突然変異タンパク質核酸分子を発現系において発現させることより、１つまたは複数の突然変異タンパク質を得るステップ、および
（ｃ）（ｂ）で得られた、ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドに対する検出可能な結合親和性を有する前記１つまたは複数の突然変異タンパク質を選択および／または単離によって濃縮するステップ、
を含む方法。
【請求項３】
成熟ヒト涙リポカリンの前記線状ポリペプチド配列のアミノ酸配列位置２６〜３４、５６〜５８、８０、８３、１０４〜１０６および１０８のうちのいずれかのコドンの少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４または１６個が突然変異されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
成熟ヒト涙リポカリンの前記線状ポリペプチド配列のアミノ酸配列位置２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、５６、５７、５８、８０、８３、１０４、１０５、１０６および１０８のコドンの１８個すべてが突然変異されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
成熟ヒト涙リポカリンの前記線状ポリペプチド配列のアミノ酸配列位置２６〜３３、５６〜５８、８３、１０５〜１０６および１０８のうちのいずれかのコドンのさらに少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４または１５個が突然変異されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項６】
成熟ヒト涙リポカリンの前記線状ポリペプチド配列のアミノ酸配列位置６１および１５３をコードするコドンの少なくとも１つが、位置６１でアラニン、フェニルアラニン、リシン、アルギニン、トレオニン、アスパラギン、チロシン、メチオニン、セリン、プロリンもしくはトリプトファンおよび／または位置１５３でセリンもしくはアラニンをコードするように突然変異されることを特徴とする請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
成熟ヒト涙リポカリンの前記線状ポリペプチド配列のアミノ酸配列位置１１１および１１４をコードするコドンが位置１１１でアルギニンおよび位置１１４でトリプトファンをコードするように突然変異されることを特徴とする請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
成熟ヒト涙リポカリンの前記線状ポリペプチド配列の位置１０１でシステインをコードするコドンが任意の他のアミノ酸をコードするように突然変異されることを特徴とする請求項１ないし請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
成熟ヒト涙リポカリンの線状ポリペプチド配列の位置１０１でシステインをコードするコドンがセリンをコードするように突然変異されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｃ）が、
（ａ）免疫学的ハプテン、ペプチド、タンパク質または他の高分子（ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ）の特徴を示す遊離形態またはコンジュゲート形態の化学化合物から成る群から選択される化合物を所与のリガンドとして提供し、
（ｂ）前記リガンドと、前記リガンドに対する結合親和性を有する突然変異タンパク質との複合体の形成を可能にするために、前記複数の突然変異タンパク質を前記リガンドと接触させ、および
（ｃ）結合親和性を有していないまたは実質的に有していない突然変異タンパク質を除去する、
ことをさらに含むことを特徴とする請求項１ないし請求項９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記リガンドがタンパク質またはその断片（ｆｒａｇｍｅｎｔ）であることを特徴とする請求項１ないし請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｃ）における前記選択を競合的条件下で実行することを特徴とする請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの突然変異タンパク質を所与のリガンドの結合について選択するために、突然変異誘発によって得られ、ヒト涙リポカリンの前記複数の突然変異タンパク質をコードする核酸を、Ｍ１３ファミリーの糸状バクテリオファージのコートタンパク質ｐＩＩＩまたはこのコートタンパク質の断片をコードする遺伝子と３’端で作動可能に融合することを特徴とする請求項１ないし請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１ないし請求項１３のいずれか１項に記載の方法によって入手可能であり、ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドに対して検出可能な結合親和性を有するヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質。
【請求項１５】
野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）涙リポカリンの配列位置６１および１５３に存在するシステイン残基が他のアミノ酸と交換され、少なくとも１つの突然変異したアミノ酸残基が成熟ヒト涙リポカリンの前記線状ポリペプチド配列の配列位置２６〜３４、５６〜５８、８０、８３、１０４〜１０６および１０８のうちのいずれかに存在することを特徴とする請求項１４に記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質。
【請求項１６】
成熟ヒト涙リポカリンの前記線状ポリペプチド配列の配列位置２６〜３４、５６〜５８、８０、８３、１０４〜１０６および１０８の少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４または１６個の突然変異したアミノ酸残基を含むことを特徴とする請求項１４または請求項１５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１７】
配列位置２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、５６、５７、５８、８０、８３、１０４、１０５、１０６および１０８の１８個すべてで突然変異したアミノ酸残基を含むことを特徴とする請求項１４または請求項１５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１８】
アミノ酸置換Ｃｙｓ６１→Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、ＰｒｏまたはＴｒｐ、およびＣｙｓ１５３→ＳｅｒまたはＡｌａの少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１４ないし請求項１７のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１９】
Ａｒｇ１１１→ＰｒｏおよびＬｙｓ１１４→Ｔｒｐから選択される少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換を含むことを特徴とする請求項１４ないし請求項１８のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２０】
成熟ヒト涙リポカリンの前記配列の位置１０１でシステイン残基のアミノ酸置換をさらに含むことを特徴とする請求項１４ないし請求項１９のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２１】
突然変異Ｃｙｓ１０１→Ｓｅｒを含むことを特徴とする請求項２０に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２２】
酵素、タンパク質もしくはタンパク質ドメイン、ペプチド、シグナル配列、および／またはアフィニティータグにそのＮ末端またはそのＣ末端で作動可能に融合されることを特徴とする請求項１４ないし請求項２１のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２３】
突然変異タンパク質の血清半減期を延長する成分（ｍｏｉｅｔｙ）に融合されることを特徴とする請求項１４ないし請求項２２のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２４】
前記血清半減期を延長する成分が、免疫グロブリンのＦｃ部分、免疫グロブリンのＣＨ３ドメイン、免疫グロブリンのＣＨ４ドメイン、アルブミンまたはアルブミン断片、アルブミン結合ペプチド、アルブミン結合タンパク質およびトランスフェリンから成る群から選択されることを特徴とする請求項２３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２５】
前記アルブミン結合タンパク質が、細菌アルブミン結合タンパク質、アルブミンに対する抗体もしくは抗体断片、またはアルブミンに対する結合活性を有するリポカリン突然変異タンパク質であることを特徴とする請求項２４に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２６】
前記細菌アルブミンドメインが連鎖球菌プロテインＧのアルブミン結合ドメインであることを特徴とする請求項２５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２７】
前記アルブミン結合ペプチドが式Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｃｙｓを有し、Ｘａａ１がＡｓｐ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴｒｐであり；Ｘａａ２がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、ＬｅｕまたはＬｙｓであり；Ｘａａ３がＡｌａ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、ＴｒｐまたはＴｙｒであり；Ｘａａ４がＡｓｐ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、ＳｅｒまたはＴｈｒであることを特徴とする請求項２４に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２８】
有機分子、酵素標識（ｌａｂｅｌ）、放射性標識、蛍光性標識、発色標識、発光標識、ハプテン、ジゴキシゲニン、ビオチン、金属錯体、金属、コロイド金および突然変異タンパク質の血清半減期を延長する成分から成る群から選択される標識にコンジュゲートされることを特徴とする請求項１４ないし請求項２１のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項２９】
前記血清半減期を延長する成分が、ポリアルキレングリコール分子、ヒドロキシエチルデンプン、パルミチン酸または他の脂肪酸分子、免疫グロブリンのＦｃ部分、免疫グロブリンのＣＨ３ドメイン、免疫グロブリンのＣＨ４ドメイン、アルブミンまたはアルブミン断片、アルブミン結合ペプチド、アルブミン結合タンパク質およびトランスフェリンから成る群から選択されることを特徴とする請求項２８に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３０】
前記アルブミン結合タンパク質が、細菌アルブミン結合タンパク質またはアルブミンに対する結合活性を有するリポカリン突然変異タンパク質であることを特徴とする請求項２９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３１】
前記細菌アルブミンドメインが連鎖球菌プロテインＧのアルブミン結合ドメインであることを特徴とする請求項３０に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３２】
前記ポリアルキレングリコールがポリエチレン（ＰＥＧ）またはその活性化誘導体であることを特徴とする請求項２９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３３】
前記アルブミン結合ペプチドが式Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｃｙｓを有し、Ｘａａ１がＡｓｐ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴｒｐであり；Ｘａａ２がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、ＬｅｕまたはＬｙｓであり；Ｘａａ３がＡｌａ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、ＴｒｐまたはＴｙｒであり；Ｘａａ４がＡｓｐ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、ＳｅｒまたはＴｈｒであることを特徴とする請求項２９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３４】
前記非天然リガンドがタンパク質またはその断片であることを特徴とする請求項１４ないし請求項３３のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３５】
前記タンパク質またはその断片が、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦ−Ｒ２）およびインターロイキン４受容体アルファ鎖（ＩＬ−４受容体アルファ）の群から選択されることを特徴とする請求項３４に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３６】
前記タンパク質がＩＬ−４受容体アルファであることを特徴とする請求項３５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３７】
前記タンパク質がヒトＩＬ−４受容体アルファであることを特徴とする請求項３６に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３８】
前記タンパク質がＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインであることを特徴とする請求項３６または請求項３７に記載の突然変異タンパク質。
【請求項３９】
ＩＬ−４アンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項３６ないし請求項３８のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４０】
ヒトＩＬ−４のアンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項３９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４１】
ＩＬ−１３アンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項３６ないし請求項４０のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４２】
ヒトＩＬ−１３のアンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項４１に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４３】
カニクイザルＩＬ−４受容体アルファと交差反応することを特徴とする請求項３６ないし請求項４２のいずれかに記載の突然変異タンパク質。
【請求項４４】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して位置２６〜３４、５６〜５８、８０、８３、１０４〜１０６および１０８のうちのいずれかでのシステイン残基による天然のアミノ酸の少なくとも２つのアミノ酸置換を含むことを特徴とする請求項３６ないし請求項４３のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４５】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに２００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項３６から４４のいずれか一項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４６】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに１００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項４５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４７】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに２０ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項４６に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４８】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに１ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項４７に記載の突然変異タンパク質。
【請求項４９】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して少なくとも６、８、１０、１２、１４または１６個のアミノ酸置換を含み、そのアミノ酸置換が、Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ，Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ，Ｈｉｓ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ａｌａ，Ａｓｐ，Ｌｙｓ，Ａｓｎ，Ｔｈｒ，Ａｒｇ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ｉｌｅ，Ａｌａ，Ａｒｇ，Ｖａｌ，Ｔｈｒ，Ａｓｎ，Ｌｙｓ，Ｔｙｒ，Ｌｅｕ，Ｍｅｔ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；およびＬｙｓ１０８→Ｇｌｎから成る群から選択されることを特徴とする請求項３６ないし請求項４８のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５０】
Ｍｅｔ３９→Ｖａｌ；Ｔｈｒ４２→Ｍｅｔ，Ａｌａ；Ｔｈｒ４３→Ｉｌｅ，Ｐｒｏ，Ａｌａ；Ｇｌｕ４５→Ｌｙｓ，Ｇｌｙ；Ａｓｎ４８→Ａｓｐ，Ｈｉｓ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ；Ｖａｌ５３→Ｌｅｕ，Ｐｈｅ，Ｉｌｅ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ；Ｔｈｒ５４→Ａｌａ，Ｌｅｕ；Ｍｅｔ５５→Ｌｅｕ，Ａｌａ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｐｈｅ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｔｙｒ；Ｇｌｕ６３→Ｌｙｓ，Ｇｌｎ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ａｒｇ；Ｖａｌ６４→Ｇｌｙ，Ｔｙｒ，Ｍｅｔ，Ｓｅｒ，Ａｌａ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｌｅｕ，Ａｓｎ，Ｈｉｓ，Ｔｈｒ，Ｉｌｅ；Ａｌａ６６→Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｖａｌ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ；Ｇｌｕ６９→Ｌｙｓ，Ｇｌｙ；Ｌｙｓ７０→Ａｒｇ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ；Ｔｈｒ７８→Ａｌａ；Ｉｌｅ８９→Ｖａｌ；Ａｓｐ９５→Ａｓｎ，Ａｌａ，Ｇｌｙ；ａｎｄＴｙｒ１００→Ｈｉｓから成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換をさらに含むことを特徴とする請求項４９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５１】
アミノ酸置換：Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；ａｎｄＬｙｓ１０８→Ｇｌｎを含むことを特徴とする請求項４９または請求項５０に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５２】
アミノ酸置換の次のセット：
（１）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ｉｌｅ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（２）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｌｙｓ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ａｓｎ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（３）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ，Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（４）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｓｅｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（５）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｈｉｓ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｓｅｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ａｌａ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（６）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ａｓｐ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；および
（７）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ
のうちの１つを含むことを特徴とする請求項４９ないし請求項５１のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５３】
配列番号２〜８またはその断片もしくは変異体のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項３６ないし請求項５２のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５４】
配列番号５またはその断片もしくは変異体のアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項５３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５５】
配列番号６またはその断片もしくは変異体のアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項５３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５６】
前記リガンドがＶＥＧＦ−Ｒ２であることを特徴とする請求項３５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５７】
前記リガンドがＶＥＧＦ−Ｒ２の細胞外領域またはドメインであることを特徴とする請求項５６に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５８】
ＶＥＧＦアンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項５６または請求項５７に記載の突然変異タンパク質。
【請求項５９】
ＶＥＧＦ−Ｒ２に２００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項５６ないし請求項５８のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６０】
ＶＥＧＦ−Ｒ２に１００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項５９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６１】
ＶＥＧＦ−Ｒ２に２０ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項６０に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６２】
ＶＥＧＦ−Ｒ２に１ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項６１に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６３】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して少なくとも６、８、１０、１２、１４、または１６個のアミノ酸置換を含み、そのアミノ酸置換が、Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｍｅｔ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ，Ｐｒｏ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ，Ｇｌｙ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；およびＬｙｓ１０８→Ｔｈｒから成る群から選択されることを特徴とする請求項５６ないし請求項６２のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６４】
Ｌｅｕ４１→Ｐｈｅ；Ｇｌｕ６３→Ｌｙｓ，Ｖａｌ６４→Ｍｅｔ；Ａｓｐ７２→Ｇｌｙ；Ｌｙｓ７６→Ａｒｇ，Ｇｌｕ；Ｉｌｅ８８→Ｖａｌ，Ｔｈｒ；Ｉｌｅ８９→Ｔｈｒ；Ａｒｇ９０→Ｌｙｓ；Ａｓｐ９５→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ９９→Ｌｅｕ；およびＧｌｙ１０７→Ａｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕから成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換をさらに含むことを特徴とする請求項６３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６５】
アミノ酸置換：Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；およびＬｙｓ１０８→Ｔｈｒを含むことを特徴とする請求項６３または請求項６４に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６６】
アミノ酸置換の次のセット：
（１）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｌｙｓ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；Ｌｙｓ１０８→Ｔｈｒ；
（２）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｕ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；Ｌｙｓ１０８→Ｔｈｒ；
（３）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ａｌａ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；Ｌｙｓ１０８→Ｔｈｒ； および
（４）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｕ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；Ｌｙｓ１０８→Ｔｈｒ
のうちの１つを含むことを特徴とする請求項６３ないし請求項６５のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６７】
配列番号３４〜３９に記載されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項５６ないし請求項６６のいずれかに記載の突然変異タンパク質。
【請求項６８】
前記リガンドがＶＥＧＦまたはその断片であることを特徴とする請求項３５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項６９】
ＶＥＧＦのその受容体への結合を阻害することによってＶＥＧＦアンタゴニストとして作用し、ＶＥＧＦに対する前記受容体はＶＥＧＦ−Ｒ１、ＶＥＧＦ−Ｒ２およびニューロピリン−Ｉから成る群から選択されることを特徴とする請求項６８に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７０】
ＶＥＧＦに対する前記受容体がＶＥＧＦ−Ｒ２であることを特徴とする請求項６９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７１】
ＶＥＧＦに２００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項６８ないし請求項７０のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７２】
ＶＥＧＦに１００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項７１に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７３】
ＶＥＧＦに２０ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項７２に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７４】
ＶＥＧＦに１ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項７３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７５】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して少なくとも６、８、１０、１２、１４、１６個のアミノ酸置換を含み、そのアミノ酸置換が、Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ，Ｐｒｏ，Ｖａｌ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ，Ａｒｇ，Ｔｙｒ，Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ｖａｌ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ａｓｎ，Ｓｅｒ；およびＬｙｓ１０８→Ａｌａ，Ｖａｌから成る群から選択されることを特徴とする請求項６８ないし請求項７４のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７６】
Ｖａｌ３６→Ａｌａ；Ｔｈｒ３７→Ａｌａ，Ｉｌｅ；Ｍｅｔ３９→Ｔｈｒ；Ｔｈｒ４０→Ａｌａ，Ｓｅｒ；Ａｓｎ４８→Ａｓｐ，Ａｌａ５１→Ｖａｌ；Ｌｙｓ５２→Ａｒｇ；Ｔｈｒ５４→Ｖａｌ；Ｍｅｔ５５→Ｖａｌ；Ｓｅｒ６１→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ６５→Ａｒｇ；Ａｌａ６６→Ｖａｌ；Ｖａｌ６７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ６９→Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ；Ｌｙｓ７６→Ａｒｇ，Ｉｌｅ，Ａｌａ，Ｍｅｔ，Ｐｒｏ；Ｔｙｒ８７→Ａｒｇ，Ｈｉｓ，Ｌｙｓ，Ｇｌｎ；Ｉｌｅ８９→Ｔｈｒ，Ｖａｌ，Ｇｌｙ，Ｈｉｓ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ；Ａｒｇ９０→Ｇｌｙ；Ｉｌｅ９８→Ｖａｌ；ａｎｄＧｌｙ１０７→Ｇｌｕから成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換をさらに含むことを特徴とする請求項７５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７７】
アミノ酸置換：Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；ａｎｄＬｙｓ１０８→Ｖａｌを含むことを特徴とする請求項７５または請求項７６に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７８】
アミノ酸置換の次のセット：
（１）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ａｓｎ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（２）Ａｒｇ２６→Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｇｌｕ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（３）Ａｒｇ２６→Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ａｓｎ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（４）Ａｒｇ２６→Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（５）Ａｒｇ２６→Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（６）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（７）Ａｒｇ２６→Ｖａｌ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（８）Ａｒｇ２６→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；および
（９）Ａｒｇ２６→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ
のうちの１つを含むことを特徴とする請求項７５ないし請求項７７のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項７９】
配列番号２６〜３３または４４〜４７に記載されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項６８ないし請求項７８のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項８０】
請求項１４ないし請求項７９のいずれかに記載の突然変異タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含むことを特徴とする核酸分子。
【請求項８１】
ベクター中に含まれることを特徴とする請求項８０に記載の核酸分子。
【請求項８２】
ファージミドベクター中に含まれることを特徴とする請求項８１に記載の核酸分子。
【請求項８３】
請求項８０ないし請求項８２のいずれか１項に記載の核酸分子を含有することを特徴とする宿主細胞。
【請求項８４】
請求項１４ないし請求項３５のいずれか１項に記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８５】
請求項３６ないし請求項５５のいずれか１項に記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８６】
請求項５６ないし請求項７９のいずれか１項に記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８７】
請求項１４ないし請求項７９のいずれかに記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質を産生するための方法であって、前記突然変異タンパク質を、細菌または真核生物の宿主生物中での遺伝子操作法によって該突然変異タンパク質をコードする核酸から開始して産生させ、この宿主生物またはその培養物から単離することを特徴とする方法。
【請求項８８】
請求項１４ないし請求項７９のいずれかに記載の突然変異タンパク質を含有する医薬組成物を投与するステップを含むことを特徴とする疾患または障害を治療する方法。
【請求項８９】
請求項３６ないし請求項５５のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質または請求項８５に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含むことを特徴とする疾患または障害を治療する方法。
【請求項９０】
前記疾患または障害がＴｈ２免疫応答の増加と関連すること、または、前記疾患が癌であることを特徴とする請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記疾患または障害がアレルギー反応またはアレルギー性炎症であることを特徴とする請求項８９または請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記アレルギー性炎症がアレルギー性喘息、鼻炎、結膜炎または皮膚炎と関連することを特徴とする請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
請求項５６ないし請求項７９のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質または請求項８６に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含むことを特徴とする疾患または障害を治療する方法。
【請求項９４】
前記疾患または障害が、血管新生の増加によってもたらされる、または促進される疾患または障害から成る群から選択されることを特徴とする請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記疾患または障害が、癌、新生血管滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、未熟児網膜症および網膜静脈閉塞から成る群から選択されることを特徴とする請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記癌が、胃腸管、直腸、結腸、前立腺、卵巣、膵臓、乳房、膀胱、腎臓、子宮内膜および肺の癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、白血病、ならびに黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）から成る群から選択されることを特徴とする請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドを検出するための、請求項１４ないし請求項７９のいずれか１項に記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質の使用であって、
（ａ）前記突然変異タンパク質を、前記所与のリガンドを含有していると思われる試料と適切な条件下で接触させることにより、前記突然変異タンパク質と前記所与のリガンドとの複合体の形成を可能にするステップ、および
（ｂ）前記複合突然変異タンパク質を適切なシグナルによって検出するステップ、
を含むことを特徴とする使用。
【請求項９８】
ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドの分離するための、請求項１４ないし請求項７９のいずれか１項に記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質の使用であって、
（ａ）前記突然変異タンパク質を、前記リガンドを含有すると推測される試料と適切な条件下で接触させることにより、前記突然変異タンパク質と前記所与のリガンドとの複合体の形成を可能にするステップ、および
（ｂ）前記突然変異タンパク質／リガンド複合体を試料から分離するステップ、
を含むことを特徴とする使用。
【請求項９９】
前記突然変異タンパク質／リガンド複合体が固形支持体上に結合されることを特徴とする請求項９７または請求項９８に記載の使用。
【請求項１００】
化合物を生物または組織中の事前に選択された部位にターゲティングするための、請求項１４ないし請求項７９のいずれか１項に記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質の使用であって、
（ａ）前記突然変異タンパク質を前記化合物とコンジュゲートさせるステップ、および
（ｂ）前記突然変異タンパク質／化合物複合体を事前に選択された部位に送達するステップ、
を含むことを特徴とする使用。
【請求項１０１】
ヒト涙リポカリンの所与の非天然リガンドとの複合体形成のための、請求項１４ないし請求項７９のいずれか１項に記載のヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質の使用。
【請求項１０２】
ヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質であって、成熟ヒト涙リポカリンの線状ポリペプチド配列の配列位置２４〜３６、５３〜６６、７９〜８４および１０３〜１１０のうちの任意の２つ以上での少なくとも１つの突然変異したアミノ酸残基を含み、ＩＬ−４受容体アルファに結合することを特徴とする突然変異タンパク質。
【請求項１０３】
ヒトＩＬ−４受容体アルファに結合することを特徴とする請求項１０２に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１０４】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに結合することを特徴とする請求項１０２または請求項１０３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１０５】
ＩＬ−４アンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項１０２ないし請求項１０４のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１０６】
ヒトＩＬ−４のアンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項１０５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１０７】
ＩＬ−１３アンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項１０２ないし請求項１０６のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１０８】
ヒトＩＬ−１３のアンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項１０７に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１０９】
カニクイザルＩＬ−４受容体アルファと交差反応することを特徴とする請求項１０２ないし請求項１０８のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１０】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して位置２６〜３４、５６〜５８、８０、８３、１０４〜１０６および１０８のうちのいずれかでのシステイン残基による天然のアミノ酸残基の少なくとも２つのアミノ酸置換を含むことを特徴とする請求項１０２ないし請求項１０９のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１１】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに２００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１０２ないし請求項１１０のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１２】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに１００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１１１に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１３】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに２０ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１１２に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１４】
ＩＬ−４受容体アルファの細胞外領域またはドメインに１ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１１３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１５】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して少なくとも６、８、１０、１２、１４または１６個のアミノ酸置換を含み、そのアミノ酸置換が、Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ，Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ａｓｎ３２→Ｈｉｓ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ａｌａ，Ａｓｐ，Ｌｙｓ，Ａｓｎ，Ｔｈｒ，Ａｒｇ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ｉｌｅ，Ａｌａ，Ａｒｇ，Ｖａｌ，Ｔｈｒ，Ａｓｎ，Ｌｙｓ，Ｔｙｒ，Ｌｅｕ，Ｍｅｔ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；およびＬｙｓ１０８→Ｇｌｎから成る群から選択されることを特徴とする請求項１０２ないし請求項１１４のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１６】
Ｍｅｔ３９→Ｖａｌ，Ｔｈｒ４２→Ｍｅｔ，Ａｌａ；Ｔｈｒ４３→Ｉｌｅ，Ｐｒｏ，Ａｌａ；Ｇｌｕ４５→Ｌｙｓ，Ｇｌｙ；Ａｓｎ４８→Ａｓｐ，Ｈｉｓ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ；Ｖａｌ５３→Ｌｅｕ，Ｐｈｅ，Ｉｌｅ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ；Ｔｈｒ５４→Ａｌａ，Ｌｅｕ；Ｍｅｔ５５→Ｌｅｕ，Ａｌａ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｐｈｅ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｔｙｒ；Ｇｌｕ６３→Ｌｙｓ，Ｇｌｎ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ａｒｇ；Ｖａｌ６４→Ｇｌｙ，Ｔｙｒ，Ｍｅｔ，Ｓｅｒ，Ａｌａ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｌｅｕ，Ａｓｎ，Ｈｉｓ，Ｔｈｒ，Ｉｌｅ；Ａｌａ６６→Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｖａｌ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ；Ｇｌｕ６９→Ｌｙｓ，Ｇｌｙ；Ｌｙｓ７０→Ａｒｇ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ；Ｔｈｒ７８→Ａｌａ；Ｉｌｅ８９→Ｖａｌ；Ａｓｐ９５→Ａｓｎ，Ａｌａ，Ｇｌｙ；およびａｎｄＴｙｒ１００→Ｈｉｓから成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換をさらに含むことを特徴とする請求項１１５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１７】
アミノ酸置換：Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；およびＬｙｓ１０８→Ｇｌｎを含むことを特徴とする請求項１１５または請求項１１６に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１８】
アミノ酸置換の次のセット：
（１）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ｉｌｅ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（２）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｌｙｓ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ａｓｎ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（３）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ，Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（４）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｓｅｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（５）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｈｉｓ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｓｅｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ａｌａ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；
（６）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ａｓｐ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ；ａｎｄ
（７）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ；Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ａｌａ；Ａｓｎ３２→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ
のうちの１つを含むことを特徴とする請求項１１５ないし請求項１１７のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１１９】
配列番号２〜８またはその断片もしくは変異体のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項１０２ないし請求項１１８のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２０】
配列番号５またはその断片もしくは変異体のアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項１１９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２１】
配列番号６またはその断片もしくは変異体のアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項１１９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２２】
ヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質であって、成熟ヒト涙リポカリンの線状ポリペプチド配列の配列位置２４〜３６、５３〜６６、７９〜８４、および１０３〜１１０のうちの任意の２つ以上での少なくとも１つの突然変異したアミノ酸残基を含み、ＶＥＧＦ受容体２（ＶＥＧＦ−Ｒ２）に結合することを特徴とする突然変異タンパク質。
【請求項１２３】
前記リガンドがＶＥＧＦ−Ｒ２の細胞外領域またはドメインであることを特徴とする請求項１２２に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２４】
ＶＥＧＦアンタゴニストとして作用することを特徴とする請求項１２２または請求項１２３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２５】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して位置２６〜３４、５６〜５８、８０、８３、１０４〜１０６および１０８のうちのいずれかでのシステイン残基による天然のアミノ酸残基の少なくとも２つのアミノ酸置換を含むことを特徴とする請求項１２２ないし請求項１２４のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２６】
ＶＥＧＦ−Ｒ２に２００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１２２ないし請求項１２５のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２７】
ＶＥＧＦ−Ｒ２に１００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１２６に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２８】
ＶＥＧＦ−Ｒ２に２０ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１２７に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１２９】
ＶＥＧＦ−Ｒ２に１ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１２８に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３０】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して少なくとも６、８、１０、１２、１４または１６個のアミノ酸置換を含み、そのアミノ酸置換が、Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｍｅｔ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ，Ｐｒｏ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ，Ｇｌｙ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；およびＬｙｓ１０８→Ｔｈｒから成る群から選択されることを特徴とする請求項１２２ないし請求項１２９のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３１】
Ｌｅｕ４１→Ｐｈｅ；Ｇｌｕ６３→Ｌｙｓ，Ｖａｌ６４→Ｍｅｔ；Ａｓｐ７２→Ｇｌｙ；Ｌｙｓ７６→Ａｒｇ；Ｌｙｓ７６→Ｇｌｕ；Ｉｌｅ８８→Ｖａｌ，Ｔｈｒ；Ｉｌｅ８９→Ｔｈｒ；Ａｒｇ９０→Ｌｙｓ；Ａｓｐ９５→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ９９→Ｌｅｕ；Ｇｌｙ１０７→Ａｒｇ，Ｇｌｙ１０７→Ｌｙｓ；およびＧｌｙ１０７→Ｇｌｕから成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換をさらに含むことを特徴とする請求項１３０に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３２】
アミノ酸置換：Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；およびＬｙｓ１０８→Ｔｈｒを含むことを特徴とする請求項１３０または請求項１３１に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３３】
アミノ酸置換の次のセット：
（１）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｌｙｓ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；Ｌｙｓ１０８→Ｔｈｒ；
（２）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｕ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；Ｌｙｓ１０８→Ｔｈｒ；
（３）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ａｌａ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；Ｌｙｓ１０８→Ｔｈｒ；および
（４）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３０→Ｓｅｒ；Ｍｅｔ３１→Ｇｌｙ；Ａｓｎ３２→Ａｒｇ；Ｌｅｕ３３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ３４→Ｔｙｒ；Ｌｅｕ５６→Ｇｌｕ；Ｉｌｅ５７→Ｐｈｅ；Ｓｅｒ５８→Ａｒｇ；Ａｓｐ８０→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ８３→Ｇｌｕ；Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ１０５→Ａｌａ；Ｈｉｓ１０６→Ｖａｌ；Ｌｙｓ１０８→Ｔｈｒ
のうちの１つを含むことを特徴とする請求項１３０ないし請求項１３２のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３４】
配列番号３４〜３９に記載されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項１２２ないし請求項１３３のいずれかに記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３５】
ヒト涙リポカリンの突然変異タンパク質であって、成熟ヒト涙リポカリンの線状ポリペプチド配列の配列位置２４〜３６、５３〜６６、７９〜８４および１０３〜１１０のうちの任意の２つ以上での少なくとも１つの突然変異したアミノ酸残基を含み、ＶＥＧＦまたはその断片に結合することを特徴とする突然変異タンパク質。
【請求項１３６】
ＶＥＧＦのその受容体への結合を阻害することによってＶＥＧＦアンタゴニストとして作用し、ＶＥＧＦに対する前記受容体はＶＥＧＦ−Ｒ１、ＶＥＧＦ−Ｒ２およびニューロピリン−Ｉから成る群から選択されることを特徴とする請求項１３５に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３７】
ＶＥＧＦに対する前記受容体がＶＥＧＦ−Ｒ２であることを特徴とする請求項１３６に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３８】
成熟ヒト涙リポカリンの前記アミノ酸配列に関して位置２６〜３４、５６〜５８、８０、８３、１０４〜１０６および１０８のうちのいずれかでのシステイン残基による天然のアミノ酸残基の少なくとも２つのアミノ酸置換を含むことを特徴とする請求項１３５ないし請求項１３７のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１３９】
ＶＥＧＦに２００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１３５ないし請求項１３８のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１４０】
ＶＥＧＦに１００ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１３９に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１４１】
ＶＥＧＦに２０ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１４０に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１４２】
ＶＥＧＦに１ｎＭ以下のＫＤで結合することを特徴とする請求項１４１に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１４３】
成熟ヒト涙リポカリンのアミノ酸配列に関して少なくとも６、８、１０、１２、１４、１６個のアミノ酸置換を含み、そのアミノ酸置換が、Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ，Ｐｒｏ，Ｖａｌ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ，Ａｒｇ，Ｔｙｒ，Ｇｌｎ；Ｉｌｅ５７→Ｖａｌ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ａｓｎ，Ｓｅｒ；およびＬｙｓ１０８→Ａｌａ，Ｖａｌから成る群から選択されることを特徴とする請求項１３５ないし請求項１４２のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１４４】
Ｖａｌ３６→Ａｌａ；Ｔｈｒ３７→Ａｌａ，Ｉｌｅ；Ｍｅｔ３９→Ｔｈｒ；Ｔｈｒ４０→Ａｌａ，Ｓｅｒ；Ａｓｎ４８→Ａｓｐ，Ａｌａ５１→Ｖａｌ；Ｌｙｓ５２→Ａｒｇ；Ｔｈｒ５４→Ｖａｌ；Ｍｅｔ５５→Ｖａｌ；Ｇｌｕ５８→Ｌｙｓ；Ｓｅｒ６１→Ｐｒｏ；Ｌｙｓ６５→Ａｒｇ；Ａｌａ６６→Ｖａｌ；Ｖａｌ６７→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ６９→Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ；Ｌｙｓ７６→Ａｒｇ，Ｉｌｅ，Ａｌａ，Ｍｅｔ，Ｐｒｏ；Ｔｙｒ８７→Ａｒｇ，Ｈｉｓ，Ｌｙｓ，Ｇｌｎ；Ｉｌｅ８９→Ｔｈｒ，Ｖａｌ，Ｇｌｙ，Ｈｉｓ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ；Ａｒｇ９０→Ｇｌｙ；Ｉｌｅ９８→Ｖａｌ；およびＧｌｙ１０７→Ｇｌｕから成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換をさらに含むことを特徴とする請求項１４３に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１４５】
アミノ酸置換：Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；およびＬｙｓ１０８→Ｖａｌを含むことを特徴とする請求項１４３または請求項１４４に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１４６】
アミノ酸置換の次のセット：
（１）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ａｓｎ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（２）Ａｒｇ２６→Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｇｌｕ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（３）Ａｒｇ２６→Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ａｓｎ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（４）Ａｒｇ２６→Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ａｒｇ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（５）Ａｒｇ２６→Ｐｒｏ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（６）Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（７）Ａｒｇ２６→Ｖａｌ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（８）Ａｒｇ２６→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ；
（９）Ａｒｇ２６→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ２７→Ｇｌｙ；Ｐｈｅ２８→Ａｌａ；Ｐｒｏ２９→Ｌｅｕ；Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ；Ｍｅｔ３１→Ｃｙｓ；Ａｓｎ３２→Ｌｅｕ；Ｌｅｕ３３→Ａｌａ；Ｇｌｕ３４→Ｇｌｙ；Ｌｅｕ５６→Ｈｉｓ；Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ；Ａｓｐ８０→Ｉｌｅ；Ｌｙｓ８３→Ｉｌｅ；Ｇｌｕ１０４→Ｃｙｓ；Ｈｉｓ１０６→Ｓｅｒ；Ｌｙｓ１０８→Ｖａｌ
のうちの１つを含むことを特徴とする請求項１４３ないし請求項１４５のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【請求項１４７】
配列番号２６〜３３または４４〜４７に記載されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項１３５ないし請求項１４６のいずれか１項に記載の突然変異タンパク質。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９（ａ）−（ｂ）】
【図１９（ｃ）−（ｄ）】
【図２０】
【図２１（ａ）−（ｂ）】
【図２１（ｃ）−（ｄ）】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９（ａ）−（ｂ）】
【図１９（ｃ）−（ｄ）】
【図２０】
【図２１（ａ）−（ｂ）】
【図２１（ｃ）−（ｄ）】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【公表番号】特表２００９−５４５３０１（Ｐ２００９−５４５３０１Ａ）
【公表日】平成２１年１２月２４日（２００９．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２２２７５（Ｐ２００９−５２２２７５）
【出願日】平成１９年８月１日（２００７．８．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５７９７１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１５２３９
【国際公開日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【出願人】（５０９０２９６４５）ピエリス アーゲー (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月２４日（２００９．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月１日（２００７．８．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５７９７１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１５２３９
【国際公開日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【出願人】（５０９０２９６４５）ピエリス アーゲー (1)
【Ｆターム（参考）】
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