生物学的処理用途における溶液の自動無菌移送のためのシングルユースマニホールドおよびセンサ
滅菌梱包およびシングルユース手法のために設計された、滅菌済みマニホールドが提供される。使い捨て配管および柔軟な壁の容器が無菌コネクタを介して組み立てられる。これらのマニホールドは、生物工学流体の自動化された正確な配送を提供するコントローラによって操作できる弁およびポンプ機器と相互作用する。マニホールドはまた、生物工学流体の導電率を測定するために使用される１つまたは複数の導電率センサとも併せて使用される。このようなセンサはコントローラと相互作用し、または別個のユーザインターフェースに接続される。使い捨て配管、柔軟な壁の容器、無菌コネクタ、マニホールド、コントローラ、および導電率センサの組合せは、洗浄および品質保証手順を回避するまたは低減しながら、無菌環境を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
米国特許第７０５２６０３号および特許第６７１２９６３号は各々参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は一般に、１つまたは複数の生物流体および／またはプロセス流体の保存または供給容器からの、溶液の無菌移送に関する。シングルユースマニホールド装置は、生物学的処理用途において必要とされる移送を実施する。本発明を用いて、好ましくは１つまたは複数の使い捨て導電率センサおよびしばしば１つまたは複数の遠隔制御ピンチ弁と関連して、自動分注が達成される。
【背景技術】
【０００３】
良好な製造実施および政府規制は、任意の製薬、生物工学および生物医学的製造プロセスまたは手順の要である。このような製造プロセスおよび手順は、関連する機器と同様、委託され、しばしば長期にわたり、かつ費用のかかる確認手順を受けなければならない。このようなシステムで必要とされる導電率センサなどのセンサに対しても同様の問題が存在する。
【０００４】
例えば、生物医学的生成物の分離および精製のために使用される機器は、明白な理由で、厳しい清浄度要件を満たさなければならない。新規のまたは再委託された精製機器（分取クロマトグラフィまたは接線流濾過のための機器などの、センサ機器を含む）の洗浄確認は、５０もの多数の露出した表面の試験標本およびそれに続くそのような試験標本の生物学的分析検査を必要とするかもしれない。精製機器単体に対しては、一回の洗浄確認の関連するおよび再発するコストは、数千ドルを簡単に超えるかもしれない。
【０００５】
このような洗浄確認のコストおよび費用を低減するために、及び／または洗浄が必要とされるもしくは要求される場合を低減するために、製薬および生物工学の事業所は、溶液の移送および保存のために、予め滅菌された、シングルユースプラスチック配管および折りたたみ可能なプラスチックバッグの採用を増やしている。滅菌は、管／袋マニホールド全体をガンマ放射線、またはエチレンオキシド雰囲気にさらすことによって達成される。予め滅菌され、無菌包装された管／袋マニホールドは市販されており（現在は、例えば、ＴＣテック、ハイクローン、セイント・ゴベイン・パフォーマンス・プラスティクス（ＴＣ Ｔｅｃｈ、ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｓｔ Ｇｏｂａｉｎ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｐｌａｓｔｉｃｓ）から入手可能）、溶液の手動移送のために使用される。典型的には、溶液移送手順は、ぜん動ポンプを操作するために、かつ溶液をリザーバから保存袋へ差し向けるための管クランプを手動で開閉するために、専門家を必要とする。この手順は、洗浄労力および洗浄確認費用を低減するけれども、操作者の相互作用および時間がなお要求され、これらの手法は、一貫した正確さおよび精密さに対して操作者の専門的技術に依存する。
【０００６】
自動化された特徴を有する分注手法（センサ、モニタおよびプログラム可能なコントローラを含むことができる）は一般に知られている。キーズ（Ｋｅｙｓ）らの米国特許第５４８００６３号および特許第５６８０９６０号は、閉ループ手法と併せて流体容積を制御する流体分注ユニットを記載しており、上記の特許は、これらが通気の必要性を回避することができることを示唆している。分注されるべき流体は、コントローラによって導かれるように、充填管を通って閉ループ機器から抜け出る。このような手法は、洗浄要求および／または洗浄確認コストおよび費用に対処しないが、これらの種類のシステムは、製薬および生物工学の事業所において、生物または化学流体を分注する、導く、組み合わせるまたは分離するために使用されるはずである。
【０００７】
従前の装置は、プロセス溶液と直接接触するようになる隔膜弁を組み込むことができ、これらの弁は潜在的な汚染源である。したがって、隔膜弁は、費用のかかる洗浄確認手順を必要とする。加えて、このような装置は典型的には、適切なセンサ、特に導電率センサを欠いている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明によって、予め滅菌されたシングルユースプラスチック配管および少なくとも１つの折りたたみ可能な部分を有する容器を包含する技術分野において、自動化された無菌マニホールドおよびセンサを組み込むシステムにおける著しいコスト削減およびよりよい性能が実現できることが見出された。生物学的または化学的流体と接触する部品およびセンサは各々予め滅菌され、使用後は廃棄可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、少なくとも１つのセンサを含み、予め滅菌された使い捨てのマニホールドユニットに関し、これらマニホールドユニットを、「棚から即」使用可能なように滅菌梱包され、従って使用場所における長く時間のかかる洗浄および検査という問題に直接対処する使い捨てユニットにしている。複数の実施形態が開示される。各実施形態は、配管部分、少なくとも１つのセンサおよび複数のシングルユース保存または収集袋を含み、これらの各々は、選択的に開閉可能な複数の入口および／または出口通路を有する。配管部分は、遠隔操作が可能な１つまたは複数のピンチ弁と相互作用することができる。遠隔操作は、選択される実施形態に従って手順を実行するようにプログラムされたコントローラによって自動化される。
【００１０】
生物学的処理または化学的処理用途における溶液の自動化された無菌移送のための、少なくとも１つのセンサを備える、改善されたシングルユースマニホールドを提供することが、本発明の全体的な態様または目的である。
【００１１】
本発明のもう１つの態様または目的は、ピンチ弁の使用を、少なくとも１つの使い捨てセンサを含む使い捨ての滅菌済みマニホールド分注器ユニットと組み合わせる、改善された機器および方法を提供することである。
【００１２】
この発明のもう１つの態様または目的は、生物学的および／または化学的流体の汚染を許容できない製薬および生物事業所および研究所で使用される移送機器のための洗浄手順に充てられる時間および資源の消費を著しく低減する、改善された機器および方法を提供することである。
【００１３】
本発明の１つの態様または目的は、例えば、生物医学的生成物の調整、分離、検知および分注と関連した、流体の分離および精製で使用される機器のための検査手順の必要性を低減することである。
【００１４】
この発明のもう１つの態様または目的は、それが、流体分注、分取クロマトグラフィおよび接線流濾過などの、検知機能を含む手順に対する清浄度要件を、これらの手順の操作を自動化しながら扱うことである。
【００１５】
もう１つの態様または目的は、使い捨て導電率センサを、流体の分離および精製で使用される機器と一体化することである。
【００１６】
もう１つの態様または目的は、使い捨て導電率センサをシステムコントローラまたはユーザインターフェースのいずれかと接続できる能力を提供することである。
【００１７】
本発明のこれらのおよび他の目的、態様、特徴、改善および利点は、以下の詳細な記述の考察を通じて明瞭に理解されるであろう。
【００１８】
この記述の間に、添付の図面の参照が行われる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
必要に応じ、本発明の詳細な実施形態が本明細書で開示されるが、しかしながら、開示される実施形態は単に本発明の例となるものであり、それは様々な形で具体化されてもよいことを理解されたい。したがって、本明細書で開示される特有の詳細は、限定するものとして解釈されるべきではなく、単に特許請求の範囲に対する根拠として、および事実上任意の適切な方法で本発明を様々に用いるように当業者に教示するための代表的な根拠として解釈されるべきである。
【００２０】
自動無菌溶液移送装置として使用するために特別に設計された装置が図１〜３で例示される。この発明により処理される流体は、本明細書では、生物工学流体、医薬流体、化学流体など、様々に称される。これらは、溶液、液体、又は、気体含有系などであると理解される。一般に、これらは本明細書では生物工学流体と称される。
【００２１】
製薬および生物工学の事業所では、媒質調整部門は典型的には、良好な製造実施に付随する溶液生成プロトコルで使用される溶液を調整する。媒質調整部門は、溶液配合を維持すること、緩衝溶液を調整しかつ保存すること、ならびに整合性および正確性を要求する他の任務に対して責任がある。例えば、緩衝溶液は大きなタンク内で調整され、次いで、例えば０．１μの空孔を有する、滅菌フィルタを通してポンプでくみ上げられる。典型的にはこのような溶液は、後の使用のために、滅菌済みのシングルユース保存袋に充填される必要がある。媒質調整部門はまた、接種溶液を生物反応器の操作者に提供しなければならない場合もある。生物反応器のバッチ完了時には、反応器の培養液はしばしば、後の処理のために滅菌保存袋に充填される。
【００２２】
図１は、本発明による、滅菌済みシングルユース（ｓｉｎｇｌｅ−ｕｓｅ）部品を示す。一般に、これらの使い捨て部品は、マニホールドおよび移送配管アセンブリと、複数の袋である。複数のシングルユース保存／収集袋２１、２２、２３が示される。各々は３つの管接続部を有する。主要な入口配管は、無菌コネクタ２４および手動遮断クランプ２５を備え、各々は一般に既知の構成から成る。溶液保存中、無菌コネクタ２４は、無菌コネクタ２４を汚染から保護するためにエンドキャップ（図示されず）で覆われる。手動遮断クランプ２５は、溶液保存中は閉じられる。これらは第１の管接続部３０において示される。
【００２３】
第２の管接続部２６は、閉じた手動遮断クランプと共に袋に接続される、短い配管部分を備える。この配管およびクランプ構成は、充填操作中の袋内部のいかなる気体および／または圧力上昇をも取り除くように使用される。第３の管接続部２７は、第２の接続部と同一であり、短い配管部分およびクランプを含む。これは、袋の内容物の再循環のための補助入口および／または出口として使用されることができる。
【００２４】
典型的な袋充填操作中は、第１のおよび／または最後の収集袋は、品質制御袋の目的を果たすことができる。しばしばこれらの品質制御袋は、１リッタ（１０６ｍｍ３）などのように、より小さな容積であろう。最初の装置起動サイクル中に、第１のこのような品質保証（ＱＡ）袋はプロセス溶液で満たされる。通常は（１または複数の）ＱＡ袋よりも大きな容積を有し、操作の生成物を含む袋の全てが充填された分注サイクルの終わりには、第２のＱＡ袋が充填される。ＱＡ袋に含まれる溶液は、次に、汚染または他の品質保証の必要性のために分析される。
【００２５】
袋充填処理が完了すると、各袋上の手動遮断クランプが閉じられ、無菌管接続部が非接続状態にされる。保存中、無菌コネクタ端部はエンドキャップ（図示されず）で保護される。
【００２６】
次いで図１のシングルユース滅菌済みマニホールドおよび移送配管アセンブリを参照すると、１つのこのようなユニットは２８で全体的に示される。これは、自動溶液移送のための一般化されたマニホールドを示す。ユニット２８の移送配管３１の入口端部２９は、溶液、典型的には滅菌溶液の、タンクなどの容器との連通のためである。滅菌されたマニホールドおよび移送配管アセンブリ２８は、随意のインライン圧力センサ３２およびシングルユース滅菌フィルタ３３と一緒に示される。連続的に接続された複数の端部を有する１つの端部が、例示されるフィルタ３３の下流に位置している。適切な動きを与えるデバイスによって、溶液は、タンクまたはリザーバからセンサ３２（もし含まれていれば）およびフィルタ３３を通って移動し、次いでシングルユース滅菌済み保存袋へ連続的に分岐される。
【００２７】
図２は、複数のピンチ弁４１、４２、４３、およびこれらの保存袋に対するそれぞれの相対位置を示す。弁のいくつかまたは全ては、遠隔操作されることができ、典型的には空気圧でまたは電気的に駆動される。典型的な装備は、１２までのまたはそれより多くの空気圧で作動されるピンチ弁を収容できる能力を有する。同様の数の保存袋が収容されてよい。図２は、随意の圧力センサおよびシングルユース滅菌フィルタに関連する、ピンチ弁の相対的な位置を示す。図３は、タンク４４およびポンプユニット４５のポンプヘッドに対するマニホールドおよび移送配管アセンブリ２８の相対的な位置を示す。好ましくは、ポンプは、穏やかで再現可能な袋充填を提供する、高精度、低せん断のぜん動ポンプである。一実施例はワトソン・マーロウ（Ｗａｔｓｏｎ Ｍａｒｌｏｗ）６２０ＲＥぜん動ポンプヘッドである。
【００２８】
保存袋へのアクセスはピンチ弁を介して提供される。ピンチ弁は通常閉じられており、典型的な空気圧ピンチ弁は、開くために加圧された空気（例えば、５５１．５８〜６８９．４７５ＫＰａ（８０〜１００ｐｓｉ））を必要とする。このようなピンチ弁が加圧されると、溶液は保存袋へ入ることが許容され、一方、袋内の空気は一体の通気フィルタを通って逃がされる。（１又は複数の）ピンチ弁は、空気圧でまたは電気的に操作されるピンチ弁（現在はアクロ・アソシエイツ・インク（ＡＣＲＯ Ａｓｓｏｉａｔｅｓ、Ｉｎｃ）から入手可能）である。それらは、配管外部に取り付けられ、複数弁用コントローラ（現在はサイログ社（ＳｃｉＬｏｇ Ｉｎｃ．）から入手可能）または別のコンピュータベースの処理ロジック制御（ＰＬＣ）デバイスによって操作される。外部ピンチ弁は、配管内の滅菌環境を損なうことなく、マニホールド内部の溶液を分岐させる。他の装置で使用されている隔膜弁は、プロセス溶液と常に接触しているが、ピンチ弁はプロセス溶液と接触しない。
【００２９】
随意の使い捨て圧力センサ２２は、フィルタの背圧を連続的に監視する。このセンサは、望まれない事態を回避するために、適切なコントローラに情報を提供することができる。例えば、使用者が決定する安全な圧力限界が超過されたとき、コントローラは、滅菌フィルタの能力が使い尽されたことを示す警報を発することができる。この件についての詳細は、米国特許第５９４７６８９号および特許第６３５０３８２号、ならびに米国特許出願公開第２００２／００４３４８７号で見いだされる。本明細書で言及されるこれらの特許および公開ならびに全ての他の参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
コントローラは、独立型のユニットまたは別のデバイスと関連していてもよい。好ましい構成では、コントローラはポンプユニット４５と関連する。これは図３の４６において示される。それがどのような形態をとるにしても、コントローラは、遠隔操作可能な（１又は複数の）ピンチ弁の操作を制御する。バッチ充填速度は、各保存袋へ供給されるバッチ容積と同様、コントローラ内に存在するソフトウエアを介して使用者がプログラミング可能である。コントローラは、容積、重量によってまたは充填時間およびポンプ速度に基づいて自動袋充填を提供する。
【００３１】
典型的には、使用者により決定されるプログラムが、図１〜３による保存袋の自動充填のために提供されるであろう。これは、サイログ社（Ｓｃｉｌｏｇ、Ｉｎｃ．）のサイプロ（ＳｃｉＰｒｏ）コントローラに関して記載され、一般的には、米国特許第５９４７６８９号および特許第６３５０３８２号ならびに米国特許出願公開第２００２／００４３４８７号に記載されている。これらの手法を使って、過剰な圧力上昇が、関連する漏洩および袋の破損と共に防止される。例えば、そのようにプログラムされれば、使用者が決定する安全圧力限界が超過されると、コントローラは、全てのポンピング動作を停止する。
【００３２】
マニホールドを制御するための例示の溶液移送プログラムは次のとおりである。ＳｃｉＰｒｏ編集モードにおいて、使用者は複数袋用の計測プログラムを入力し、保存する。下記のものは、３つの２０リッタ（２０６ｍｍ３）保存袋２１、２２、２３を充填するための簡単なプログラムの一実施例である。
充填プログラム実施例
【００３３】
【表１】
【００３４】
速度および時間プログラムステップの変化はいかなる保存袋容積にも適合する。充填されるべき袋の数を増やす（実施例では１２まで）ために、追加の「実行」プログラムブロックを挿入することができる。しかしながら、容量または重量プログラム命令のいずれかに基づいて保存袋が充填される、類似のソフトウエアプログラムを作成することができる。重量による袋充填のためには、適切な能力を持つ重量計が必要とされる。この点に関してコントローラにデータを供給するために、随意の重量計またはロードセル４７を提供することができる。この実施形態は使用者が決定した流体の容積を測定し、これらは、充填されるべき次の空の保存袋へ自動的に切り換わることが理解されるであろう。
【００３５】
図４〜６で全体的に例示される第２の実施形態は、自動分取クロマトグラフィを達成する。分取クロマトグラフィでは、対象となる生体分子を含有するプロセス溶液は、液体中に懸濁されるゲル状粒子（固定相）のカラムを通ってポンプでくみ上げられる。対象の生体分子は、特に固定相と（例えば、イオン対イオン相互作用、疎水性相互作用、大きさによる分離、親和性を介して）相互作用し、これにより生体分子がカラムを通って進むのを遅らせる。理想的には、他の溶解した生体材料は、固定相と弱くのみ相互作用し、従って早急にカラムから抜け出る。
【００３６】
その結果は、プロセス溶液基質の残部からの生体分子の分離と濃縮である。溶離緩衝液の導入は、固定相の局所的な化学的環境を変化させ、それによって生体分子が解放されるようになり、従ってカラムの外側で溶離緩衝液の比較的小さな容積内に収集されることが可能となる。
【００３７】
自動分取クロマトグラフィでは、固定相を含有するカラムは最初に洗浄され及び／または適切な緩衝溶液を用いて平衡状態にされる。この洗浄および／または平衡化サイクルの後には負荷サイクルが続き、負荷サイクル中にプロセス溶液がカラムを通ってポンプでくみ上げられる。対象となる生体分子は固定相に付着する。負荷サイクルは、プロセス溶液の容積およびカラムを通って溶液がポンプでくみ上げられるポンプ速度に依存して、多くの時間がかかる可能性がある。負荷サイクルの後には、吸着されなかった生体材料をカラムから除去するために、第２の洗浄サイクルが続く。
【００３８】
次いで、カラムから生体分子を除去するために、溶離緩衝液が導入される。この生体分子の除去は、階段状の勾配または線形の勾配のいずれかで実施される。ピーク回収が完了した後、当技術分野で一般的に知られているように、クロマトグラフィカラムは、適切な緩衝溶液を使用して再生され、再平衡化される。
【００３９】
マニホールドおよび移送配管アセンブリ４８は、分取クロマトグラフィ手順を自動化するための一般化されたマニホールドを示す。操作において、およびコントローラシステムを利用して、例示の空気圧で制御されるピンチ弁５１が加圧され、従って開かれ、それによって洗浄および／または平衡化緩衝液袋５４へのアクセスを提供する。使用者が決定可能なポンプ速度で、洗浄緩衝液は、使い捨てのインライン圧力センサ５５を通り、気泡トラップ（図示されず）を通り、クロマトグラフィカラム５６を通り、および検出器またはＵＶフローセル５７を通ってポンプでくみ上げられる。フローセルを出ると、ピンチ弁４９が加圧され従って開いた状態で、洗浄／平衡化緩衝液は廃棄物容器または袋５８内に収集される。
【００４０】
負荷サイクル中、ピンチ弁５１および４９は開かれ／加圧され、一方、ピンチ弁５２、５３および５９は閉じられたままである。ポンプユニット４５は、マニホールド装置４８、カラム５６およびフローセル５７を通じてプロセス溶液をくみ上げ、廃棄物容器または袋５７に収集する。いくつかのクロマトグラフィ用途では、フローセルを出る処理溶液は、再処理の可能性のために「プロセス受取袋」（図示されず）に別個に保存される必要がある。もう１つのピンチ弁（図示されず）は、このような「プロセス受取袋」へのアクセスを提供する。
【００４１】
負荷サイクルの後に、吸収されない材料をカラムから廃棄するために運び出す洗浄サイクル（弁５１および４９は開かれ／加圧され、他の全てのピンチ弁は閉じられる）が続く。ピンチ弁５３および４９を開くことによって、袋６３内の溶離緩衝液はカラム内に導入され、最初に廃棄するためにポンプでくみ上げられる。しかしながら、ＵＶ検出器５７からの信号が使用者定義値を超えると、ピンチ弁５９は開かれ、それによってピーク回収袋６１へのアクセスを提供し、一方弁４９は閉じられる。溶離ピークの後側では、弁５９は再び閉じられ、一方同時に弁４９は開かれる。
【００４２】
対象となる材料が袋６１に収集された後、クロマトグラフィカラム５６は再生および再平衡化を必要とする。カラム再生プロセスは、当技術分野では一般に既知の適切な緩衝溶液（図示されず）へのアクセスを介して簡単に自動化される。潜在するクロマトグラフィの複雑さに依存して、５つまたは６つの緩衝溶液へのアクセスが必要とされるかも知れず、これらは、所望の、それら自身のシングルユース袋で提供されることができる。同様に、もし複数の生成物ピークが回収されるべきであるならば、追加の（１又は複数の）ピーク回収袋が、追加の（１又は複数の）ピンチ弁と同様、マニホールドおよび移送配管アセンブリ４８に導入されることもありうる。
【００４３】
供給区分として示されるマニホールドおよび移送配管アセンブリ４８、ならびにクロマトグラフィ済み流体のための第２の管および袋アセンブリ６４の、シングルユース滅菌済み部品が図４に示される。図４に示されるシングルユース保存／収集袋５４、６２、６３の各々は３つの管接続部を有する。主要な入口配管６５は無菌コネクタ６６および手動遮断クランプ６７を備える。溶液保存中、無菌コネクタ６６は、該コネクタを汚染から保護するためにエンドキャップで覆われる。手動遮断クランプは、溶液保存中は閉じられる。
【００４４】
第２の管および袋アセンブリ６４は、閉じた手動遮断クランプ６８と共に袋に接続される短い配管部分６８を備える。第２の配管／クランプ構成７１は、充填操作中の袋内部のいかなる気体および／または圧力上昇をも取り除くように使用される。第３の管接続部７２は第２の配管／クランプ構成７１と同一であり、袋内容物の再循環のための補助入口／出口として使用される。
【００４５】
シングルユース保存／収集袋５８および６１は、図４および図５で示されるように、残りの管マニホールド７２に接続される。図５は、ピンチ弁５１、５２、５３、４９および５９の相対位置ならびに圧力センサ５５の位置を示す。図６は、マニホールド配管のぜん動ポンプヘッド４５への挿入とクロマトグラフィカラム５６および検出器５７への接続を示す。
【００４６】
典型的なクロマトグラフィ用途では、シングルユース保存袋５４（洗浄緩衝液のため）、５２（プロセス溶液のため）および６３（溶離緩衝液のため）は、例えば図１〜３の実施形態を使用することによって、あらかじめ充填された。クロマトグラフィの実行が完了すると、各収集袋５８（廃棄物のため）、６１（ピーク回収のため）上の、および（所望により）プロセス受取（図示されず）のための手動遮断クランプが閉じられ、無菌管接続部が非接続状態にされる。保存中、無菌コネクタ端部はエンドキャップで保護される。
【００４７】
クロマトグラフィのためのマニホールド構成を制御するためにプログラムされたサイプロ（ＳｃｉＰｒｏ）コントローラをさらに参照すると、そのモードは、一連の簡単な命令、即ち、実行（ＲＵＮ）、速度（ＲＡＴＥ）、時間（ＴＩＭＥ）、容量（ＶＯＬＵＭＥ）、Ｐ 限界（ＬＩＭＩＴ） １、および、Ｖ＝００００００（全ピンチ弁が閉じられる）またはＶ＝１２３４５６（全ピンチ弁が開かれる）などの弁状態（Ｖａｌｖｅ Ｓｔａｔｅｓ）の入力および保存を可能とする。
【００４８】
このコントローラモードはサブプログラムのブロックに整理される。１つのプログラムブロックの終了命令文は「容量（ＶＯＬＵＭＥ）」、「時間（ＴＩＭＥ）」、「Ｐ 限界（ＬＩＭＩＴ） Ｄ１（またはＤ２）」または「Ｎ 限界（ＬＩＭＩＴ） Ｄ１（またはＤ２）」命令文とすることができる。命令文「Ｐ 限界（ＬＩＭＩＴ） Ｄ１＝５％」は「５％フルスケール（ＦＳ）のしきい値を持つ検出器Ｄ１の正勾配信号」と読める。クロマトグラフィプログラムの実施例を参照されたい。
クロマトグラフィプログラムの実施例
【００４９】
【表２】
【００５０】
例えば、ライン０１４において、Ｄ１信号が正勾配および５％ＦＳより大きな値を有する（ライン０１３）と、コントローラは「廃棄」から「回収」へ切り換わる。命令文「Ｎ ＬＩＭＩＴ Ｄ１＝１０％」は「１０％ＦＳのしきい値を持つ検出器Ｄ１の負勾配信号」と読める。ライン０１６において、Ｄ１信号が負勾配（ピークの後側）および１０％ＦＳの値を有する（ライン１５）と、コントローラは「回収」から「廃棄」へ切り換わる。
【００５１】
使用者は、クロマトグラフィの実行中の任意の時刻に、ＲＵＮ、ＲＡＴＥ、ＴＩＭＥ、ＶＯＬＵＭＥ、Ｐ ＬＩＭＩＴ １、Ｎ ＬＩＭＩＴ Ｄ１および弁状態（Ｖａｌｖｅ Ｓｔａｔｅｓ）の値を編集および／または修正することができる。使用者定義の用途プログラムは、コンピュータのハイパーターミナルを利用することによって、任意の時刻に外部のコンピュータからアップロードまたはダウンロードすることができる。
【００５２】
この実施形態でもって、事象の逐次スケジューリングが達成されることが理解されるであろう。これらは、洗浄、負荷および溶離サイクルの逐次スケジューリングを含む。コントローラは、緩衝液選択、負荷およびピーク容積回収を開始することができる。典型的なインライン濃度検出器は、同時に監視可能な４〜２０ＭＡ出力の複数出力を有するウェッジウッド（Ｗｅｄｇｅｗｏｏｄ）のＵＶおよび／またはｐＨ検出器とすることができる。典型的なポンプは、１分間につき１５リッタ（１５×１０６ｍｍ３）のポンプ速度で４１３．６８５ＫＰａ（６０ｐｓｉ）を生成することができる、ワトソン・マーロウ（Ｗａｔｓｏｎ Ｍａｒｌｏｗ） ６２０Ｒぜん動ポンプヘッドである。
【００５３】
使用者定義の検出しきいレベルは、弁切換えおよびピーク容積回収のために使用される。ポンプ速度、カラム圧力、および弁位置などの、全ての溶液取扱いパラメータは、実時間で監視し、記録することができ、印刷するまたは電子的に保存することができる。
【００５４】
第３の実施形態では、この使用のために設計された変形装置を用いて、自動接線流濾過が実施される。先に参照された米国特許第５９４７６８９号および米国特許第６３５０３８２号ならびに米国公開特許出願第２００２／００４３４８７号は、接線流濾過（ＴＦＦ）手順の自動化を開示する。これらは、使い捨ての、シングルユースマニホールドの使用と組み合わせられ、このマニホールドはまた、使い捨て圧力センサおよび折りたたみ可能なシングルユース保存袋ならびに遠隔操作される（１または複数の）ピンチ弁の使用も含む。
【００５５】
シングルユース滅菌済みマニホールドを利用する典型的なＴＦＦ用途は図７〜９に示される。図７は、使い捨ての滅菌済み部品を示し、配管の濾過通液（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）区分内のプロセス溶液袋８２と同様、透過収集袋８１を有する配管濾過済み流体区分を含む。これらは無菌で密封され、予め滅菌された（例えば、放射線を受けた）梱包内にある。ＴＦＦ用途の最初、透過収集袋８１は空で、ガス抜きされており、無菌でＴＦＦマニホールドに接続された。プロセス溶液袋は、図１〜３のシステムを使用するなどによって、予め充填された。プロセス溶液袋８２は随意の計器８３上に置かれ、装置の残部に無菌で接続される。いくつかの用途では、重量情報が、制御ロジックを実行する際にコントローラに伝達されることができる。
【００５６】
この実施形態の滅菌済み部品は図７に示される。透過収集袋８１は３つの管接続部を有する。主要な入口配管８４は、無菌コネクタ８５および手動遮断クランプ８６を備える。溶液保存中、無菌コネクタ８５は、該コネクタを汚染から保護するために、エンドキャップで覆われる。手動遮断クランプは、溶液保存中は閉じられる。
【００５７】
第２の管接続部は、閉じた手動遮断クランプ８８と共に袋に接続される短い配管部分８７を備える。第２の配管およびクランプ構成は、充填操作中の袋内部のいかなる気体および／または圧力上昇も取り除くように使用される。第３の管接続部８９は第２の配管およびクランプ構成と同一とすることができ、袋内容物の再循環のための補助の入口および出口として使用される。
【００５８】
同様に、プロセス溶液袋８２は、３つの入口および／または出口管接続部を有する。第１の管接続部９１は、溶液を袋からポンプでくみ出すための出口として使用される。第２の管接続部９２は、再循環された未透過物（ｒｅｔｅｎｔａｔｅ）を収容するための戻り入口としての役目をする。第３の管接続部９３は再度、袋内部のいかなる過剰な気体および／または圧力上昇も取り除くように作用する。
【００５９】
透過収集袋およびプロセス溶液袋は、図７の９４で全体的に示される濾過管マニホールドに接続される。図８は、ピンチ弁９５および９６の相対的な位置ならびに３つの圧力センサ９７、９８、９９の位置を示す。図９は、ぜん動ポンプユニット４５のヘッドへのマニホールド配管の挿入を示す。
【００６０】
ポンプユニット４５を起動する前に、手動遮断クランプの全ては、袋内部の気体および／または圧力上昇を取り除くクランプを除いて、開かれる。最初に弁９５が閉じられ、弁９６が開き、一方、ポンプユニット４５は、接線流フィルタシステム１０１を通って、プロセス溶液袋８２内に含まれる溶液を再循環させ始める。配管および接線流フィルタシステム１０１内に含まれる空気容積は、最後にはプロセス溶液袋８２内へ行き、ここでそれは、滅菌空気フィルタ（図示されず）を通って外部に排気される。最適ポンプ再循環速度が安定化されるとすぐに、ピンチ弁９５が開かれ、透過物が収集される。
【００６１】
マイクロ濾過またはウルトラ濾過は、一定速度または一定圧力のどちらかによって実施されることができる。コントローラ４６の使用を通じて濾過処理を自動化するのに適するソフトウエアプロブラムは、米国特許第５９４７６８９号および第６３５０３８２号ならびに米国特許出願公開第２００２／００４３４４８７号に記載されている。
【００６２】
図１０、図１１、および図１２で全体的に例示される第４、第５、および第６の実施形態は、図１〜９で例示される第１の３つの実施形態に多くの点で類似している。しかしながら、図１０〜１２で示される装置は少なくとも１つの導電率センサを含む。任意の入手可能な電導率センサをこれらの装置で使用することができ、例えば、環状センサがある。本発明によれば、導電率センサは、滅菌済シングルユースの使い捨てインラインセンサである。図１３で示される実施形態は、電極を有するセンサである。
【００６３】
図１０は、図１〜３の装置に類似する無菌溶液移送装置を示し、同様の数字は同様の部品を示す。しかしながら、この実施形態では、インライン圧力センサ３２は、使い捨てインライン導電率センサ１０２に置き換えられている。操作中、溶液は、タンクまたはリザーバ４４からセンサ１０２、フィルタ３３を通って移動し、次いでシングルユース保存袋２１、２２および２３内へ連続的に分岐される。上述のピンチ弁４１、４２、および４３は、所望により含まれていてもよく、各保存袋へのラインを閉じるように遠隔操作されることができ、典型的には空気圧でまたは電気的に作動させられる。
【００６４】
導電率センサは溶液の導電率レベルを監視する。導電率レベルは、情報を表示するユーザインターフェースまたはマニホールドコントローラ４６のいずれかに折り返し報告される。１または複数の導電率センサによって提供される情報に基づいて、マニホールドコントローラ４６（またはいくつかの実施形態ではユーザインターフェース）は次いで、ポンプユニット４５の操作を変更し、様々なピンチ弁を開閉し、使用者決定プログラムを開始し、または使用者決定プログラムを停止することができる。
【００６５】
第５の実施形態は図１１で全体的に例示され、自動分取クロマトグラフィを達成するために利用される。上述のように、分取クロマトグラフィでは、対象となる生体分子を含むプロセス溶液は、液体内に懸濁されるゲル状粒子（固定相）のカラムを通ってポンプでくみ上げられる。対象となる生体分子は固定相と相互作用し、一方、プロセス溶液内のその他の生体分子はカラムから早急に抜け出る。マニホールドおよび移送配管アセンブリ４８は、図４〜６で示されるような一般化されたマニホールド装置を表す。図４〜６で示される装置とは異なり、第５の実施形態は、インライン圧力センサ５５、検出器５７、または両方が、インライン導電率センサ１５５、１５７に置き換えられている。
【００６６】
導電率センサは、クロマトグラフィカラム５６に入る溶液の導電率レベルおよび溶液がカラムから離れるときの導電率レベルを監視する。導電率レベルは、情報を表示するユーザインターフェースまたはマニホールドコントローラ４６のいずれかに折り返し報告される。導電率センサによって提供される情報に基づいて、マニホールドコントローラ４６（またはいくつかの実施形態ではユーザインターフェース）は次いで、ポンプユニット４５の操作を変更し、様々なピンチ弁を開閉し、使用者決定プログラムを開始し、または使用者決定プログラムを停止することができる。
【００６７】
図１２で示される第６の実施形態は、導電率センサが自動接線流濾過を実施するように設計された装置と併せて、どのように使用されるかを示す。第６の実施形態は、図７〜９で示される装置と同じ全体的な構成を有し、圧力センサ９８の後におよびピンチ弁９６の前に置かれるインライン導電率センサ１５８が追加されている。
【００６８】
導電率センサは、プロセス溶液袋８２に移動する流体の導電率レベルを監視する。導電率レベルは、情報を表示するユーザインターフェースまたはマニホールドコントローラ４６のいずれかに折り返し報告される。導電率センサによって提供される情報に基づいて、マニホールドコントローラ４６（またはいくつかの実施形態ではユーザインターフェース）は次いで、ポンプユニット４５の操作を変更し、様々なピンチ弁を開閉し、使用者決定プログラムを開始し、または使用者決定プログラムを停止することができる。導電率センサ１５８は、配管を通ってプロセス溶液袋８２へ移動する分子の濃度または不在を監視するので、ＴＦＦにおいて有用である。例えば、もし、接線流フィルタの洗浄または操作の間に、導電率センサが異常に高い導電率レベルを計測すると、該センサは、フィルタに不具合があることを、コントローラまたは使用者へ信号を発して知らせることができる。一方、もし、接線流フィルタの洗浄または操作の間に、導電率センサが異常に低い導電率レベルを計測すると、それは、フィルタまたは配管が閉塞していることを信号を発して知らせることができる。
【００６９】
インライン導電率センサの好ましい実施形態は、２つの部品、即ち、ユーザインターフェースまたはコントローラ４６および使い捨てセンサアセンブリモジュールを有する。インラインのシングルユースまたは使い捨ての導電率センサのさらなる説明は、参照により本明細書に組み込まれ、本出願と同時に出願された、題名「バイオプロセシング用の使い捨て較正済み確認済みセンサ（Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ、Ｐｒｅ−Ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ、Ｐｒｅ−Ｖａｌｉｄａｔｅｄ Ｓｅｎｓｏｒ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ Ｂｉｏ−ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」の同時係属の出願第 号で見いだされる。しかしながら、他の実施形態では、各部品の機能性はその他の部品と組み合わされ、またはその他の部品に移動される。
【００７０】
図１３で２００として全体的に示される使い捨てセンサアセンブリモジュールは、安価な部品を含む。典型的には、センサアセンブリモジュールは、短い管状流体導管２０２および全体的に２０１として示される検知部分を含み、この検知部分は、電極２０３、印刷回路基板（ＰＣＢ）２０４およびセンサ組み込み不揮発性メモリチップ（図示されず）を含む。この実施形態では、４つの電極ピン２０３は、流体導管壁２０２に直線状に配置された４つの穴を貫通して圧入され、流体導管２０２の両端部において接続される装置を通って進む流体の通路内に置かれる。電極２０３および穴は、漏洩または汚染を防止するために、所定の位置にエポキシ樹脂で接着され、接続されまたは密封される。ＰＣＢ１０４はシース２０５内に封入される。汚染を防止するために、およびアセンブリ２０１をいかなる流体にも影響されないようにするために、シース２０５、ＰＣＢ２０４、電極２０３およびある程度の流体導管２０２の組合せは、外部筐体２０６内に密封される。
【００７１】
環状導電率センサが、センサアセンブリ２０２内の電極の代わりに使用されてもよい。環状センサの環状部分は、流体回路の周りを閉塞しないように（ｎｏｎ−ｏｂｔｒｕｓｉｖｅ ｍａｎｎｅｒ）配置することができる。典型的には、２つの環状部分が使用される。１つの環状部分は、流体を通って電流を「駆動する」または誘起するために使用され、一方もう１つは、流体を通って誘起される電流を「検知する」または計測する。
【００７２】
電極または環状部分はＰＣＢ２０４に接続される。ＰＣＢは、流体回路２０２内の流体の温度を測定するためのサーミスタまたは不揮発性メモリチップもしくはＥＥＰＲＯＭなどの様々な部品を含んでもよい。ＰＣＢは、ユーザインターフェース、制御ユニット、またはコントローラ４６に接続される。コントローラ４６またはユーザインターフェースは、差し込み式ワイヤまたはリード線（図示されず）によって、ＰＣＢ２０４、その部品、および電極２０３に接続し、アクセスする。
【００７３】
コントローラ４６またはユーザインターフェースは、電極または環状部分を駆動する電流を生成し、「検知する」電極または環状部分で電流を測定することによって導電率を測定する。流体導管を通過する流体の導電率は、１つまたは複数の電極を通って電流を駆動し、次いで残りの電極を使用して流体を通過する電流を測定することによって測定される。測定される電流または電圧降下は、流体導管を通過する流体の導電率に比例する。
【００７４】
ユーザインターフェースまたはコントローラ４６は、センサの不揮発性メモリに保存される較正情報にアクセスしてもよい。使い捨てセンサ２００の製造中の、電極２０３の設計および配置における小さな変化は、サーミスタの精度の変化と同様、不正確な導電率測定につながるかもしれない。しかしながら、各センサは、これらの小さな変化による悪影響をなくすために個別に較正される。センサ固有の較正情報は、センサの不揮発性メモリに保存される。
【００７５】
この較正情報はオフセット温度および導電率定数を含んでもよい。オフセット温度は、流体の既知の温度と較正時のセンサによる温度基準との間の線形差を表す。導電率定数は、流体の既知の導電率と較正時のセンサによる導電率基準との間の差を表す。流体導管内の流体の導電率を測定するとき、ユーザインターフェースまたはコントローラ４６は、導電率を求める計算において使用するために、較正情報を引き出すことになる。オフセット温度および導電率定数は、流体導管２０２を通過する生物工学流体の実際の導電率を計算するために、ユーザインターフェースまたはコントローラ４６によって後に利用される。
【００７６】
較正情報はまた、較正の方法、同じロット内の異なるセンサ間の統計的ばらつき、およびセンサが最後に較正された日付についての情報も含んでよい。
【００７７】
較正情報に加えて、製造情報がセンサの不揮発性メモリに保存されてもよい。製造情報は、センサが製造された日付、時間、またはロット番号などの項目を含んでよい。
【００７８】
図１４は、全体的に２１０で示される、ユーザインターフェースの可能な一実施形態を示す。上述のように、センサ２００は、コントローラ４６かまたはユーザインターフェース２１０に接続されてもよい。ユーザインターフェース２１０もコントローラ４６も両方とも同じ機能を提供し、同様の情報を表示できるが、図１４におけるユーザインターフェース２１０の実施形態が有利でありうる。ユーザインターフェース２１０は、全体のマニホールド装置またはコントローラ４６と比較して、いくらかは携帯により便利であり、全体の装置から切り離して利用されてもよく、ユーザインターフェースまたは装置部品のいずれかが独立して改良されるまたは取り換えられることを可能とする。他の実施形態はコントローラ４６をユーザインターフェース２１０に置き換えることができる。これらの実施形態では、より小さなユーザインターフェース２１０はまた、装置からデータを受け取り、様々な弁およびポンプを操作するために制御ロジックも有する。本発明において、ユーザインターフェースおよびコントローラという用語は交換可能に使用されてもよい。
【００７９】
ユーザインターフェース２１０は、その表面に表示部２１１およびいくつかの入力キーを有する。これらのキーは、Ｍｅｎｕキー２２２、Ｕｐキー２２３、Ｄｏｗｎキー２２４、Ｒｅ−Ｃａｌキー２２５、Ｅｎｔｅｒキー２２６、Ｅｘｉｔキー２２７およびＳｅｎｓｏｒ Ｏｎ／Ｓｅｎｓｏｒ Ｓｔａｎｄｂｙキー２２８を含む。ユーザインターフェースをオンにするためには、使用者はＳｅｎｓｏｒ Ｏｎキー２２８を押さなければならない。通常の操作中は、表示部２１１は典型的には、装置によって測定されている流体の導電率をジーメンスで、流体の温度を℃で、全導電率の百分率を、および全導電率の百分率のグラフ表現を報告する。
【００８０】
Ｍｅｎｕキー２２２は、使用者が図１５で示されるように異なるメニューを経て進行することを可能にする。表示部画面２２１は最初「実行（ＲＵＮ）」画面２３０を提示し、これは典型的には、装置によって測定されている流体の導電率（ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ）をジーメンスで、流体の温度を℃で、全導電率の百分率を、および全導電率の百分率のグラフ表現を表示する。使用者がＭｅｎｕキー２２２を繰り返し押すと、画面２２１は、高導電率値２３１（例えば、８００００μＳ）を、次いで低導電率値２３２（例えば、０μＳ）を表示する。使用者がＭｅｎｕキー２２２を押し続けると、ユーザインターフェース２２０は、センサの不揮発性メモリから引き出された較正情報を表示する。
【００８１】
ユーザインターフェースは、必ずしもセンサに保存される較正情報を使用する必要はない。例示の実施形態では、使用者は、センサの不揮発性メモリに保存される情報を恒久的に変更することなく、ユーザインターフェース２２０によって利用される較正情報を変更してもよい。使用者は、ユーザインターフェース２２０によって利用される較正情報を、対応する画面が表示されたとき、上向きまたは下向きの矢印キー２２３、２２４を選択することによって、手動で変えてもよい。
【００８２】
変更可能な較正情報は、基準温度２３３、温度係数２３４、およびオフセット温度２３５を含んでもよい。Ｍｅｎｕキー２２２を押すことによって、使用者は、上向きまたは下向きの矢印キー２２３、２２４を使用して、導電率が表示される単位２３６、シリアルポートの設定２３７、印刷オプションのための異なる印刷時間２３８、ユーザインターフェース２２０が高警報音２３９または低警報音２４０を生成する点での最大導電率測定値を変更してもよい。使用者はまた、工場較正値２４１を再保存または再導入するように選択してもよく、または日付２４２および時間２４３を変えてもよい。任意の上述のオプションが提示されたとき、使用者は、Ｅｘｉｔキー２２７を押すことによって、オプションを変えることなくユーザインターフェースを通常の操作に戻してもよい。
【００８３】
使用者はまた、再較正プログラムを実行するＲｅ−ｃａｌキー２２５を選択することによって、センサを再較正してもよく、または不揮発性メモリチップに保存される較正情報を上書きしてもよい。図１６に示されるように、再較正プログラムは、表示部画面２２１上に較正情報を表示する。使用者は、上向きおよび下向きの矢印キー２２３、２２４を使用することによって、較正情報を走査することができる。Ｍｅｎｕキー２２２を押すことによって、使用者は、ポンプ低計算溶液２４４、外部較正データ２４５および２４６、ならびに高ポンプ較正２４７、２４８および２４９などの、較正情報の特定の部分を選択してもよい。使用者は次いで、上向きまたは下向きのキー２２３，２２４を選択することによって、較正情報の各部分に対する値を変更してもよい。
【００８４】
情報が変更された後、使用者がＥｎｔｅｒキー２２５を押すと、新しい値が、センサの不揮発性メモリに保存される情報を上書きする。表示部２１１は次いで、新しい較正情報を使用して計算されたものとして現在の読み２５０を報告する。将来は、使用者が「工場リセット」２４１を選択すると、ユーザインターフェースの現在の設定は、最後の再較正プログラム中に使用者によって入力された値と取り換えられる。しかしながら、もし使用者が、オプションを変えることなく再較正プログラムを終了させることを望むならば、使用者はＥｘｉｔキー２２７を押すだけでよい。
【００８５】
ユーザインターフェース２２０はまたＳｅｎｓｏｒキー（図示されず）も含んでよい。図１７に示されるように、使用者がＳｅｎｓｏｒキーを押すと、ユーザインターフェースは、センサの不揮発性メモリに保存される製造情報および較正情報を引き出す。較正情報は、再較正プログラムによって取り換えられた情報を含んでもよい。最初に、この操作は、センサ２５１に対する唯一のＩＤ番号を表示する。Ｍｅｎｕキー２２２を押すことによって、使用者は、示されるような較正中に使用される溶液の種類、較正溶液の温度、およびセンサに対する統計的情報などの、他の較正情報２５２を見てもよい。使用者はまた、センサが最後に較正されたまたは再較正された日付２５３を見てもよい。使用者は、Ｅｘｉｔキー２２７を押すことによって、ユーザインターフェースを通常の操作２５４に戻してもよい。
【００８６】
述べられてきた本発明の実施形態は、本発明の原理の応用のいくつかの例示であることが理解されるであろう。本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって多くの変更形態が実施されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】溶液の移送および収集に特に適しているシングルユース滅菌済み装置のやや概略的な図である。
【図２】そのうちの少なくとも１つが遠隔操作可能であるピンチ弁と作動的に関連する、図１のシングルユース装置の図である。
【図３】装置を通って溶液を移送するために使用する手段と共に示される、図１および図２の特徴の組合せを示す図である。
【図４】自動分取クロマトグラフィでの使用に特に適しているシングルユースの滅菌済み装置のやや概略的な図である。
【図５】そのうちの少なくとも１つが遠隔操作可能であるピンチ弁と作動的に関連する、図４のシングルユース装置の図である。
【図６】装置を通って溶液を移送するために使用する手段と共に示される、図４および図５の特徴の組合せを示す図である。
【図７】自動接線流濾過手順に特に適しているシングルユース滅菌済み装置のやや概略的な図である。
【図８】そのうちの少なくとも１つが遠隔操作可能であるピンチ弁と作動的に関連する、図７のシングルユース装置の説明図である。
【図９】装置を通って溶液を移送するために使用する手段と共に示される、図７および図８の特徴の組合せを示す図である。
【図１０】少なくとも１つの使い捨て導電率センサと作動的に関連する、溶液の移送および収集に特に適しているシングルユース装置の説明図である。
【図１１】使い捨て導電率センサと作動的に関連する、自動分取クロマトグラフィでの使用に特に適しているシングルユース装置の図である。
【図１２】少なくとも１つの使い捨て導電率センサと作動的に関連する、自動接線流濾過手順に特に適しているシングルユース装置の図である。
【図１３】使い捨て導電率センサの切り欠き図である。
【図１４】ユーザインターフェースの外観を示す図である。
【図１５】ユーザインターフェースによって提示される異なる画面を示すフローチャートの例である。
【図１６】使用者が再較正プログラムを実行するように選択するとき、ユーザインターフェースによって提示される異なる画面を示すフローチャートの例である。
【図１７】使用者が較正および生成情報を見るように選択するとき、ユーザインターフェースによって提示される異なる画面を示すフローチャートの例である。
【技術分野】
【０００１】
米国特許第７０５２６０３号および特許第６７１２９６３号は各々参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は一般に、１つまたは複数の生物流体および／またはプロセス流体の保存または供給容器からの、溶液の無菌移送に関する。シングルユースマニホールド装置は、生物学的処理用途において必要とされる移送を実施する。本発明を用いて、好ましくは１つまたは複数の使い捨て導電率センサおよびしばしば１つまたは複数の遠隔制御ピンチ弁と関連して、自動分注が達成される。
【背景技術】
【０００３】
良好な製造実施および政府規制は、任意の製薬、生物工学および生物医学的製造プロセスまたは手順の要である。このような製造プロセスおよび手順は、関連する機器と同様、委託され、しばしば長期にわたり、かつ費用のかかる確認手順を受けなければならない。このようなシステムで必要とされる導電率センサなどのセンサに対しても同様の問題が存在する。
【０００４】
例えば、生物医学的生成物の分離および精製のために使用される機器は、明白な理由で、厳しい清浄度要件を満たさなければならない。新規のまたは再委託された精製機器（分取クロマトグラフィまたは接線流濾過のための機器などの、センサ機器を含む）の洗浄確認は、５０もの多数の露出した表面の試験標本およびそれに続くそのような試験標本の生物学的分析検査を必要とするかもしれない。精製機器単体に対しては、一回の洗浄確認の関連するおよび再発するコストは、数千ドルを簡単に超えるかもしれない。
【０００５】
このような洗浄確認のコストおよび費用を低減するために、及び／または洗浄が必要とされるもしくは要求される場合を低減するために、製薬および生物工学の事業所は、溶液の移送および保存のために、予め滅菌された、シングルユースプラスチック配管および折りたたみ可能なプラスチックバッグの採用を増やしている。滅菌は、管／袋マニホールド全体をガンマ放射線、またはエチレンオキシド雰囲気にさらすことによって達成される。予め滅菌され、無菌包装された管／袋マニホールドは市販されており（現在は、例えば、ＴＣテック、ハイクローン、セイント・ゴベイン・パフォーマンス・プラスティクス（ＴＣ Ｔｅｃｈ、ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｓｔ Ｇｏｂａｉｎ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｐｌａｓｔｉｃｓ）から入手可能）、溶液の手動移送のために使用される。典型的には、溶液移送手順は、ぜん動ポンプを操作するために、かつ溶液をリザーバから保存袋へ差し向けるための管クランプを手動で開閉するために、専門家を必要とする。この手順は、洗浄労力および洗浄確認費用を低減するけれども、操作者の相互作用および時間がなお要求され、これらの手法は、一貫した正確さおよび精密さに対して操作者の専門的技術に依存する。
【０００６】
自動化された特徴を有する分注手法（センサ、モニタおよびプログラム可能なコントローラを含むことができる）は一般に知られている。キーズ（Ｋｅｙｓ）らの米国特許第５４８００６３号および特許第５６８０９６０号は、閉ループ手法と併せて流体容積を制御する流体分注ユニットを記載しており、上記の特許は、これらが通気の必要性を回避することができることを示唆している。分注されるべき流体は、コントローラによって導かれるように、充填管を通って閉ループ機器から抜け出る。このような手法は、洗浄要求および／または洗浄確認コストおよび費用に対処しないが、これらの種類のシステムは、製薬および生物工学の事業所において、生物または化学流体を分注する、導く、組み合わせるまたは分離するために使用されるはずである。
【０００７】
従前の装置は、プロセス溶液と直接接触するようになる隔膜弁を組み込むことができ、これらの弁は潜在的な汚染源である。したがって、隔膜弁は、費用のかかる洗浄確認手順を必要とする。加えて、このような装置は典型的には、適切なセンサ、特に導電率センサを欠いている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明によって、予め滅菌されたシングルユースプラスチック配管および少なくとも１つの折りたたみ可能な部分を有する容器を包含する技術分野において、自動化された無菌マニホールドおよびセンサを組み込むシステムにおける著しいコスト削減およびよりよい性能が実現できることが見出された。生物学的または化学的流体と接触する部品およびセンサは各々予め滅菌され、使用後は廃棄可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、少なくとも１つのセンサを含み、予め滅菌された使い捨てのマニホールドユニットに関し、これらマニホールドユニットを、「棚から即」使用可能なように滅菌梱包され、従って使用場所における長く時間のかかる洗浄および検査という問題に直接対処する使い捨てユニットにしている。複数の実施形態が開示される。各実施形態は、配管部分、少なくとも１つのセンサおよび複数のシングルユース保存または収集袋を含み、これらの各々は、選択的に開閉可能な複数の入口および／または出口通路を有する。配管部分は、遠隔操作が可能な１つまたは複数のピンチ弁と相互作用することができる。遠隔操作は、選択される実施形態に従って手順を実行するようにプログラムされたコントローラによって自動化される。
【００１０】
生物学的処理または化学的処理用途における溶液の自動化された無菌移送のための、少なくとも１つのセンサを備える、改善されたシングルユースマニホールドを提供することが、本発明の全体的な態様または目的である。
【００１１】
本発明のもう１つの態様または目的は、ピンチ弁の使用を、少なくとも１つの使い捨てセンサを含む使い捨ての滅菌済みマニホールド分注器ユニットと組み合わせる、改善された機器および方法を提供することである。
【００１２】
この発明のもう１つの態様または目的は、生物学的および／または化学的流体の汚染を許容できない製薬および生物事業所および研究所で使用される移送機器のための洗浄手順に充てられる時間および資源の消費を著しく低減する、改善された機器および方法を提供することである。
【００１３】
本発明の１つの態様または目的は、例えば、生物医学的生成物の調整、分離、検知および分注と関連した、流体の分離および精製で使用される機器のための検査手順の必要性を低減することである。
【００１４】
この発明のもう１つの態様または目的は、それが、流体分注、分取クロマトグラフィおよび接線流濾過などの、検知機能を含む手順に対する清浄度要件を、これらの手順の操作を自動化しながら扱うことである。
【００１５】
もう１つの態様または目的は、使い捨て導電率センサを、流体の分離および精製で使用される機器と一体化することである。
【００１６】
もう１つの態様または目的は、使い捨て導電率センサをシステムコントローラまたはユーザインターフェースのいずれかと接続できる能力を提供することである。
【００１７】
本発明のこれらのおよび他の目的、態様、特徴、改善および利点は、以下の詳細な記述の考察を通じて明瞭に理解されるであろう。
【００１８】
この記述の間に、添付の図面の参照が行われる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
必要に応じ、本発明の詳細な実施形態が本明細書で開示されるが、しかしながら、開示される実施形態は単に本発明の例となるものであり、それは様々な形で具体化されてもよいことを理解されたい。したがって、本明細書で開示される特有の詳細は、限定するものとして解釈されるべきではなく、単に特許請求の範囲に対する根拠として、および事実上任意の適切な方法で本発明を様々に用いるように当業者に教示するための代表的な根拠として解釈されるべきである。
【００２０】
自動無菌溶液移送装置として使用するために特別に設計された装置が図１〜３で例示される。この発明により処理される流体は、本明細書では、生物工学流体、医薬流体、化学流体など、様々に称される。これらは、溶液、液体、又は、気体含有系などであると理解される。一般に、これらは本明細書では生物工学流体と称される。
【００２１】
製薬および生物工学の事業所では、媒質調整部門は典型的には、良好な製造実施に付随する溶液生成プロトコルで使用される溶液を調整する。媒質調整部門は、溶液配合を維持すること、緩衝溶液を調整しかつ保存すること、ならびに整合性および正確性を要求する他の任務に対して責任がある。例えば、緩衝溶液は大きなタンク内で調整され、次いで、例えば０．１μの空孔を有する、滅菌フィルタを通してポンプでくみ上げられる。典型的にはこのような溶液は、後の使用のために、滅菌済みのシングルユース保存袋に充填される必要がある。媒質調整部門はまた、接種溶液を生物反応器の操作者に提供しなければならない場合もある。生物反応器のバッチ完了時には、反応器の培養液はしばしば、後の処理のために滅菌保存袋に充填される。
【００２２】
図１は、本発明による、滅菌済みシングルユース（ｓｉｎｇｌｅ−ｕｓｅ）部品を示す。一般に、これらの使い捨て部品は、マニホールドおよび移送配管アセンブリと、複数の袋である。複数のシングルユース保存／収集袋２１、２２、２３が示される。各々は３つの管接続部を有する。主要な入口配管は、無菌コネクタ２４および手動遮断クランプ２５を備え、各々は一般に既知の構成から成る。溶液保存中、無菌コネクタ２４は、無菌コネクタ２４を汚染から保護するためにエンドキャップ（図示されず）で覆われる。手動遮断クランプ２５は、溶液保存中は閉じられる。これらは第１の管接続部３０において示される。
【００２３】
第２の管接続部２６は、閉じた手動遮断クランプと共に袋に接続される、短い配管部分を備える。この配管およびクランプ構成は、充填操作中の袋内部のいかなる気体および／または圧力上昇をも取り除くように使用される。第３の管接続部２７は、第２の接続部と同一であり、短い配管部分およびクランプを含む。これは、袋の内容物の再循環のための補助入口および／または出口として使用されることができる。
【００２４】
典型的な袋充填操作中は、第１のおよび／または最後の収集袋は、品質制御袋の目的を果たすことができる。しばしばこれらの品質制御袋は、１リッタ（１０６ｍｍ３）などのように、より小さな容積であろう。最初の装置起動サイクル中に、第１のこのような品質保証（ＱＡ）袋はプロセス溶液で満たされる。通常は（１または複数の）ＱＡ袋よりも大きな容積を有し、操作の生成物を含む袋の全てが充填された分注サイクルの終わりには、第２のＱＡ袋が充填される。ＱＡ袋に含まれる溶液は、次に、汚染または他の品質保証の必要性のために分析される。
【００２５】
袋充填処理が完了すると、各袋上の手動遮断クランプが閉じられ、無菌管接続部が非接続状態にされる。保存中、無菌コネクタ端部はエンドキャップ（図示されず）で保護される。
【００２６】
次いで図１のシングルユース滅菌済みマニホールドおよび移送配管アセンブリを参照すると、１つのこのようなユニットは２８で全体的に示される。これは、自動溶液移送のための一般化されたマニホールドを示す。ユニット２８の移送配管３１の入口端部２９は、溶液、典型的には滅菌溶液の、タンクなどの容器との連通のためである。滅菌されたマニホールドおよび移送配管アセンブリ２８は、随意のインライン圧力センサ３２およびシングルユース滅菌フィルタ３３と一緒に示される。連続的に接続された複数の端部を有する１つの端部が、例示されるフィルタ３３の下流に位置している。適切な動きを与えるデバイスによって、溶液は、タンクまたはリザーバからセンサ３２（もし含まれていれば）およびフィルタ３３を通って移動し、次いでシングルユース滅菌済み保存袋へ連続的に分岐される。
【００２７】
図２は、複数のピンチ弁４１、４２、４３、およびこれらの保存袋に対するそれぞれの相対位置を示す。弁のいくつかまたは全ては、遠隔操作されることができ、典型的には空気圧でまたは電気的に駆動される。典型的な装備は、１２までのまたはそれより多くの空気圧で作動されるピンチ弁を収容できる能力を有する。同様の数の保存袋が収容されてよい。図２は、随意の圧力センサおよびシングルユース滅菌フィルタに関連する、ピンチ弁の相対的な位置を示す。図３は、タンク４４およびポンプユニット４５のポンプヘッドに対するマニホールドおよび移送配管アセンブリ２８の相対的な位置を示す。好ましくは、ポンプは、穏やかで再現可能な袋充填を提供する、高精度、低せん断のぜん動ポンプである。一実施例はワトソン・マーロウ（Ｗａｔｓｏｎ Ｍａｒｌｏｗ）６２０ＲＥぜん動ポンプヘッドである。
【００２８】
保存袋へのアクセスはピンチ弁を介して提供される。ピンチ弁は通常閉じられており、典型的な空気圧ピンチ弁は、開くために加圧された空気（例えば、５５１．５８〜６８９．４７５ＫＰａ（８０〜１００ｐｓｉ））を必要とする。このようなピンチ弁が加圧されると、溶液は保存袋へ入ることが許容され、一方、袋内の空気は一体の通気フィルタを通って逃がされる。（１又は複数の）ピンチ弁は、空気圧でまたは電気的に操作されるピンチ弁（現在はアクロ・アソシエイツ・インク（ＡＣＲＯ Ａｓｓｏｉａｔｅｓ、Ｉｎｃ）から入手可能）である。それらは、配管外部に取り付けられ、複数弁用コントローラ（現在はサイログ社（ＳｃｉＬｏｇ Ｉｎｃ．）から入手可能）または別のコンピュータベースの処理ロジック制御（ＰＬＣ）デバイスによって操作される。外部ピンチ弁は、配管内の滅菌環境を損なうことなく、マニホールド内部の溶液を分岐させる。他の装置で使用されている隔膜弁は、プロセス溶液と常に接触しているが、ピンチ弁はプロセス溶液と接触しない。
【００２９】
随意の使い捨て圧力センサ２２は、フィルタの背圧を連続的に監視する。このセンサは、望まれない事態を回避するために、適切なコントローラに情報を提供することができる。例えば、使用者が決定する安全な圧力限界が超過されたとき、コントローラは、滅菌フィルタの能力が使い尽されたことを示す警報を発することができる。この件についての詳細は、米国特許第５９４７６８９号および特許第６３５０３８２号、ならびに米国特許出願公開第２００２／００４３４８７号で見いだされる。本明細書で言及されるこれらの特許および公開ならびに全ての他の参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
コントローラは、独立型のユニットまたは別のデバイスと関連していてもよい。好ましい構成では、コントローラはポンプユニット４５と関連する。これは図３の４６において示される。それがどのような形態をとるにしても、コントローラは、遠隔操作可能な（１又は複数の）ピンチ弁の操作を制御する。バッチ充填速度は、各保存袋へ供給されるバッチ容積と同様、コントローラ内に存在するソフトウエアを介して使用者がプログラミング可能である。コントローラは、容積、重量によってまたは充填時間およびポンプ速度に基づいて自動袋充填を提供する。
【００３１】
典型的には、使用者により決定されるプログラムが、図１〜３による保存袋の自動充填のために提供されるであろう。これは、サイログ社（Ｓｃｉｌｏｇ、Ｉｎｃ．）のサイプロ（ＳｃｉＰｒｏ）コントローラに関して記載され、一般的には、米国特許第５９４７６８９号および特許第６３５０３８２号ならびに米国特許出願公開第２００２／００４３４８７号に記載されている。これらの手法を使って、過剰な圧力上昇が、関連する漏洩および袋の破損と共に防止される。例えば、そのようにプログラムされれば、使用者が決定する安全圧力限界が超過されると、コントローラは、全てのポンピング動作を停止する。
【００３２】
マニホールドを制御するための例示の溶液移送プログラムは次のとおりである。ＳｃｉＰｒｏ編集モードにおいて、使用者は複数袋用の計測プログラムを入力し、保存する。下記のものは、３つの２０リッタ（２０６ｍｍ３）保存袋２１、２２、２３を充填するための簡単なプログラムの一実施例である。
充填プログラム実施例
【００３３】
【表１】
【００３４】
速度および時間プログラムステップの変化はいかなる保存袋容積にも適合する。充填されるべき袋の数を増やす（実施例では１２まで）ために、追加の「実行」プログラムブロックを挿入することができる。しかしながら、容量または重量プログラム命令のいずれかに基づいて保存袋が充填される、類似のソフトウエアプログラムを作成することができる。重量による袋充填のためには、適切な能力を持つ重量計が必要とされる。この点に関してコントローラにデータを供給するために、随意の重量計またはロードセル４７を提供することができる。この実施形態は使用者が決定した流体の容積を測定し、これらは、充填されるべき次の空の保存袋へ自動的に切り換わることが理解されるであろう。
【００３５】
図４〜６で全体的に例示される第２の実施形態は、自動分取クロマトグラフィを達成する。分取クロマトグラフィでは、対象となる生体分子を含有するプロセス溶液は、液体中に懸濁されるゲル状粒子（固定相）のカラムを通ってポンプでくみ上げられる。対象の生体分子は、特に固定相と（例えば、イオン対イオン相互作用、疎水性相互作用、大きさによる分離、親和性を介して）相互作用し、これにより生体分子がカラムを通って進むのを遅らせる。理想的には、他の溶解した生体材料は、固定相と弱くのみ相互作用し、従って早急にカラムから抜け出る。
【００３６】
その結果は、プロセス溶液基質の残部からの生体分子の分離と濃縮である。溶離緩衝液の導入は、固定相の局所的な化学的環境を変化させ、それによって生体分子が解放されるようになり、従ってカラムの外側で溶離緩衝液の比較的小さな容積内に収集されることが可能となる。
【００３７】
自動分取クロマトグラフィでは、固定相を含有するカラムは最初に洗浄され及び／または適切な緩衝溶液を用いて平衡状態にされる。この洗浄および／または平衡化サイクルの後には負荷サイクルが続き、負荷サイクル中にプロセス溶液がカラムを通ってポンプでくみ上げられる。対象となる生体分子は固定相に付着する。負荷サイクルは、プロセス溶液の容積およびカラムを通って溶液がポンプでくみ上げられるポンプ速度に依存して、多くの時間がかかる可能性がある。負荷サイクルの後には、吸着されなかった生体材料をカラムから除去するために、第２の洗浄サイクルが続く。
【００３８】
次いで、カラムから生体分子を除去するために、溶離緩衝液が導入される。この生体分子の除去は、階段状の勾配または線形の勾配のいずれかで実施される。ピーク回収が完了した後、当技術分野で一般的に知られているように、クロマトグラフィカラムは、適切な緩衝溶液を使用して再生され、再平衡化される。
【００３９】
マニホールドおよび移送配管アセンブリ４８は、分取クロマトグラフィ手順を自動化するための一般化されたマニホールドを示す。操作において、およびコントローラシステムを利用して、例示の空気圧で制御されるピンチ弁５１が加圧され、従って開かれ、それによって洗浄および／または平衡化緩衝液袋５４へのアクセスを提供する。使用者が決定可能なポンプ速度で、洗浄緩衝液は、使い捨てのインライン圧力センサ５５を通り、気泡トラップ（図示されず）を通り、クロマトグラフィカラム５６を通り、および検出器またはＵＶフローセル５７を通ってポンプでくみ上げられる。フローセルを出ると、ピンチ弁４９が加圧され従って開いた状態で、洗浄／平衡化緩衝液は廃棄物容器または袋５８内に収集される。
【００４０】
負荷サイクル中、ピンチ弁５１および４９は開かれ／加圧され、一方、ピンチ弁５２、５３および５９は閉じられたままである。ポンプユニット４５は、マニホールド装置４８、カラム５６およびフローセル５７を通じてプロセス溶液をくみ上げ、廃棄物容器または袋５７に収集する。いくつかのクロマトグラフィ用途では、フローセルを出る処理溶液は、再処理の可能性のために「プロセス受取袋」（図示されず）に別個に保存される必要がある。もう１つのピンチ弁（図示されず）は、このような「プロセス受取袋」へのアクセスを提供する。
【００４１】
負荷サイクルの後に、吸収されない材料をカラムから廃棄するために運び出す洗浄サイクル（弁５１および４９は開かれ／加圧され、他の全てのピンチ弁は閉じられる）が続く。ピンチ弁５３および４９を開くことによって、袋６３内の溶離緩衝液はカラム内に導入され、最初に廃棄するためにポンプでくみ上げられる。しかしながら、ＵＶ検出器５７からの信号が使用者定義値を超えると、ピンチ弁５９は開かれ、それによってピーク回収袋６１へのアクセスを提供し、一方弁４９は閉じられる。溶離ピークの後側では、弁５９は再び閉じられ、一方同時に弁４９は開かれる。
【００４２】
対象となる材料が袋６１に収集された後、クロマトグラフィカラム５６は再生および再平衡化を必要とする。カラム再生プロセスは、当技術分野では一般に既知の適切な緩衝溶液（図示されず）へのアクセスを介して簡単に自動化される。潜在するクロマトグラフィの複雑さに依存して、５つまたは６つの緩衝溶液へのアクセスが必要とされるかも知れず、これらは、所望の、それら自身のシングルユース袋で提供されることができる。同様に、もし複数の生成物ピークが回収されるべきであるならば、追加の（１又は複数の）ピーク回収袋が、追加の（１又は複数の）ピンチ弁と同様、マニホールドおよび移送配管アセンブリ４８に導入されることもありうる。
【００４３】
供給区分として示されるマニホールドおよび移送配管アセンブリ４８、ならびにクロマトグラフィ済み流体のための第２の管および袋アセンブリ６４の、シングルユース滅菌済み部品が図４に示される。図４に示されるシングルユース保存／収集袋５４、６２、６３の各々は３つの管接続部を有する。主要な入口配管６５は無菌コネクタ６６および手動遮断クランプ６７を備える。溶液保存中、無菌コネクタ６６は、該コネクタを汚染から保護するためにエンドキャップで覆われる。手動遮断クランプは、溶液保存中は閉じられる。
【００４４】
第２の管および袋アセンブリ６４は、閉じた手動遮断クランプ６８と共に袋に接続される短い配管部分６８を備える。第２の配管／クランプ構成７１は、充填操作中の袋内部のいかなる気体および／または圧力上昇をも取り除くように使用される。第３の管接続部７２は第２の配管／クランプ構成７１と同一であり、袋内容物の再循環のための補助入口／出口として使用される。
【００４５】
シングルユース保存／収集袋５８および６１は、図４および図５で示されるように、残りの管マニホールド７２に接続される。図５は、ピンチ弁５１、５２、５３、４９および５９の相対位置ならびに圧力センサ５５の位置を示す。図６は、マニホールド配管のぜん動ポンプヘッド４５への挿入とクロマトグラフィカラム５６および検出器５７への接続を示す。
【００４６】
典型的なクロマトグラフィ用途では、シングルユース保存袋５４（洗浄緩衝液のため）、５２（プロセス溶液のため）および６３（溶離緩衝液のため）は、例えば図１〜３の実施形態を使用することによって、あらかじめ充填された。クロマトグラフィの実行が完了すると、各収集袋５８（廃棄物のため）、６１（ピーク回収のため）上の、および（所望により）プロセス受取（図示されず）のための手動遮断クランプが閉じられ、無菌管接続部が非接続状態にされる。保存中、無菌コネクタ端部はエンドキャップで保護される。
【００４７】
クロマトグラフィのためのマニホールド構成を制御するためにプログラムされたサイプロ（ＳｃｉＰｒｏ）コントローラをさらに参照すると、そのモードは、一連の簡単な命令、即ち、実行（ＲＵＮ）、速度（ＲＡＴＥ）、時間（ＴＩＭＥ）、容量（ＶＯＬＵＭＥ）、Ｐ 限界（ＬＩＭＩＴ） １、および、Ｖ＝００００００（全ピンチ弁が閉じられる）またはＶ＝１２３４５６（全ピンチ弁が開かれる）などの弁状態（Ｖａｌｖｅ Ｓｔａｔｅｓ）の入力および保存を可能とする。
【００４８】
このコントローラモードはサブプログラムのブロックに整理される。１つのプログラムブロックの終了命令文は「容量（ＶＯＬＵＭＥ）」、「時間（ＴＩＭＥ）」、「Ｐ 限界（ＬＩＭＩＴ） Ｄ１（またはＤ２）」または「Ｎ 限界（ＬＩＭＩＴ） Ｄ１（またはＤ２）」命令文とすることができる。命令文「Ｐ 限界（ＬＩＭＩＴ） Ｄ１＝５％」は「５％フルスケール（ＦＳ）のしきい値を持つ検出器Ｄ１の正勾配信号」と読める。クロマトグラフィプログラムの実施例を参照されたい。
クロマトグラフィプログラムの実施例
【００４９】
【表２】
【００５０】
例えば、ライン０１４において、Ｄ１信号が正勾配および５％ＦＳより大きな値を有する（ライン０１３）と、コントローラは「廃棄」から「回収」へ切り換わる。命令文「Ｎ ＬＩＭＩＴ Ｄ１＝１０％」は「１０％ＦＳのしきい値を持つ検出器Ｄ１の負勾配信号」と読める。ライン０１６において、Ｄ１信号が負勾配（ピークの後側）および１０％ＦＳの値を有する（ライン１５）と、コントローラは「回収」から「廃棄」へ切り換わる。
【００５１】
使用者は、クロマトグラフィの実行中の任意の時刻に、ＲＵＮ、ＲＡＴＥ、ＴＩＭＥ、ＶＯＬＵＭＥ、Ｐ ＬＩＭＩＴ １、Ｎ ＬＩＭＩＴ Ｄ１および弁状態（Ｖａｌｖｅ Ｓｔａｔｅｓ）の値を編集および／または修正することができる。使用者定義の用途プログラムは、コンピュータのハイパーターミナルを利用することによって、任意の時刻に外部のコンピュータからアップロードまたはダウンロードすることができる。
【００５２】
この実施形態でもって、事象の逐次スケジューリングが達成されることが理解されるであろう。これらは、洗浄、負荷および溶離サイクルの逐次スケジューリングを含む。コントローラは、緩衝液選択、負荷およびピーク容積回収を開始することができる。典型的なインライン濃度検出器は、同時に監視可能な４〜２０ＭＡ出力の複数出力を有するウェッジウッド（Ｗｅｄｇｅｗｏｏｄ）のＵＶおよび／またはｐＨ検出器とすることができる。典型的なポンプは、１分間につき１５リッタ（１５×１０６ｍｍ３）のポンプ速度で４１３．６８５ＫＰａ（６０ｐｓｉ）を生成することができる、ワトソン・マーロウ（Ｗａｔｓｏｎ Ｍａｒｌｏｗ） ６２０Ｒぜん動ポンプヘッドである。
【００５３】
使用者定義の検出しきいレベルは、弁切換えおよびピーク容積回収のために使用される。ポンプ速度、カラム圧力、および弁位置などの、全ての溶液取扱いパラメータは、実時間で監視し、記録することができ、印刷するまたは電子的に保存することができる。
【００５４】
第３の実施形態では、この使用のために設計された変形装置を用いて、自動接線流濾過が実施される。先に参照された米国特許第５９４７６８９号および米国特許第６３５０３８２号ならびに米国公開特許出願第２００２／００４３４８７号は、接線流濾過（ＴＦＦ）手順の自動化を開示する。これらは、使い捨ての、シングルユースマニホールドの使用と組み合わせられ、このマニホールドはまた、使い捨て圧力センサおよび折りたたみ可能なシングルユース保存袋ならびに遠隔操作される（１または複数の）ピンチ弁の使用も含む。
【００５５】
シングルユース滅菌済みマニホールドを利用する典型的なＴＦＦ用途は図７〜９に示される。図７は、使い捨ての滅菌済み部品を示し、配管の濾過通液（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）区分内のプロセス溶液袋８２と同様、透過収集袋８１を有する配管濾過済み流体区分を含む。これらは無菌で密封され、予め滅菌された（例えば、放射線を受けた）梱包内にある。ＴＦＦ用途の最初、透過収集袋８１は空で、ガス抜きされており、無菌でＴＦＦマニホールドに接続された。プロセス溶液袋は、図１〜３のシステムを使用するなどによって、予め充填された。プロセス溶液袋８２は随意の計器８３上に置かれ、装置の残部に無菌で接続される。いくつかの用途では、重量情報が、制御ロジックを実行する際にコントローラに伝達されることができる。
【００５６】
この実施形態の滅菌済み部品は図７に示される。透過収集袋８１は３つの管接続部を有する。主要な入口配管８４は、無菌コネクタ８５および手動遮断クランプ８６を備える。溶液保存中、無菌コネクタ８５は、該コネクタを汚染から保護するために、エンドキャップで覆われる。手動遮断クランプは、溶液保存中は閉じられる。
【００５７】
第２の管接続部は、閉じた手動遮断クランプ８８と共に袋に接続される短い配管部分８７を備える。第２の配管およびクランプ構成は、充填操作中の袋内部のいかなる気体および／または圧力上昇も取り除くように使用される。第３の管接続部８９は第２の配管およびクランプ構成と同一とすることができ、袋内容物の再循環のための補助の入口および出口として使用される。
【００５８】
同様に、プロセス溶液袋８２は、３つの入口および／または出口管接続部を有する。第１の管接続部９１は、溶液を袋からポンプでくみ出すための出口として使用される。第２の管接続部９２は、再循環された未透過物（ｒｅｔｅｎｔａｔｅ）を収容するための戻り入口としての役目をする。第３の管接続部９３は再度、袋内部のいかなる過剰な気体および／または圧力上昇も取り除くように作用する。
【００５９】
透過収集袋およびプロセス溶液袋は、図７の９４で全体的に示される濾過管マニホールドに接続される。図８は、ピンチ弁９５および９６の相対的な位置ならびに３つの圧力センサ９７、９８、９９の位置を示す。図９は、ぜん動ポンプユニット４５のヘッドへのマニホールド配管の挿入を示す。
【００６０】
ポンプユニット４５を起動する前に、手動遮断クランプの全ては、袋内部の気体および／または圧力上昇を取り除くクランプを除いて、開かれる。最初に弁９５が閉じられ、弁９６が開き、一方、ポンプユニット４５は、接線流フィルタシステム１０１を通って、プロセス溶液袋８２内に含まれる溶液を再循環させ始める。配管および接線流フィルタシステム１０１内に含まれる空気容積は、最後にはプロセス溶液袋８２内へ行き、ここでそれは、滅菌空気フィルタ（図示されず）を通って外部に排気される。最適ポンプ再循環速度が安定化されるとすぐに、ピンチ弁９５が開かれ、透過物が収集される。
【００６１】
マイクロ濾過またはウルトラ濾過は、一定速度または一定圧力のどちらかによって実施されることができる。コントローラ４６の使用を通じて濾過処理を自動化するのに適するソフトウエアプロブラムは、米国特許第５９４７６８９号および第６３５０３８２号ならびに米国特許出願公開第２００２／００４３４４８７号に記載されている。
【００６２】
図１０、図１１、および図１２で全体的に例示される第４、第５、および第６の実施形態は、図１〜９で例示される第１の３つの実施形態に多くの点で類似している。しかしながら、図１０〜１２で示される装置は少なくとも１つの導電率センサを含む。任意の入手可能な電導率センサをこれらの装置で使用することができ、例えば、環状センサがある。本発明によれば、導電率センサは、滅菌済シングルユースの使い捨てインラインセンサである。図１３で示される実施形態は、電極を有するセンサである。
【００６３】
図１０は、図１〜３の装置に類似する無菌溶液移送装置を示し、同様の数字は同様の部品を示す。しかしながら、この実施形態では、インライン圧力センサ３２は、使い捨てインライン導電率センサ１０２に置き換えられている。操作中、溶液は、タンクまたはリザーバ４４からセンサ１０２、フィルタ３３を通って移動し、次いでシングルユース保存袋２１、２２および２３内へ連続的に分岐される。上述のピンチ弁４１、４２、および４３は、所望により含まれていてもよく、各保存袋へのラインを閉じるように遠隔操作されることができ、典型的には空気圧でまたは電気的に作動させられる。
【００６４】
導電率センサは溶液の導電率レベルを監視する。導電率レベルは、情報を表示するユーザインターフェースまたはマニホールドコントローラ４６のいずれかに折り返し報告される。１または複数の導電率センサによって提供される情報に基づいて、マニホールドコントローラ４６（またはいくつかの実施形態ではユーザインターフェース）は次いで、ポンプユニット４５の操作を変更し、様々なピンチ弁を開閉し、使用者決定プログラムを開始し、または使用者決定プログラムを停止することができる。
【００６５】
第５の実施形態は図１１で全体的に例示され、自動分取クロマトグラフィを達成するために利用される。上述のように、分取クロマトグラフィでは、対象となる生体分子を含むプロセス溶液は、液体内に懸濁されるゲル状粒子（固定相）のカラムを通ってポンプでくみ上げられる。対象となる生体分子は固定相と相互作用し、一方、プロセス溶液内のその他の生体分子はカラムから早急に抜け出る。マニホールドおよび移送配管アセンブリ４８は、図４〜６で示されるような一般化されたマニホールド装置を表す。図４〜６で示される装置とは異なり、第５の実施形態は、インライン圧力センサ５５、検出器５７、または両方が、インライン導電率センサ１５５、１５７に置き換えられている。
【００６６】
導電率センサは、クロマトグラフィカラム５６に入る溶液の導電率レベルおよび溶液がカラムから離れるときの導電率レベルを監視する。導電率レベルは、情報を表示するユーザインターフェースまたはマニホールドコントローラ４６のいずれかに折り返し報告される。導電率センサによって提供される情報に基づいて、マニホールドコントローラ４６（またはいくつかの実施形態ではユーザインターフェース）は次いで、ポンプユニット４５の操作を変更し、様々なピンチ弁を開閉し、使用者決定プログラムを開始し、または使用者決定プログラムを停止することができる。
【００６７】
図１２で示される第６の実施形態は、導電率センサが自動接線流濾過を実施するように設計された装置と併せて、どのように使用されるかを示す。第６の実施形態は、図７〜９で示される装置と同じ全体的な構成を有し、圧力センサ９８の後におよびピンチ弁９６の前に置かれるインライン導電率センサ１５８が追加されている。
【００６８】
導電率センサは、プロセス溶液袋８２に移動する流体の導電率レベルを監視する。導電率レベルは、情報を表示するユーザインターフェースまたはマニホールドコントローラ４６のいずれかに折り返し報告される。導電率センサによって提供される情報に基づいて、マニホールドコントローラ４６（またはいくつかの実施形態ではユーザインターフェース）は次いで、ポンプユニット４５の操作を変更し、様々なピンチ弁を開閉し、使用者決定プログラムを開始し、または使用者決定プログラムを停止することができる。導電率センサ１５８は、配管を通ってプロセス溶液袋８２へ移動する分子の濃度または不在を監視するので、ＴＦＦにおいて有用である。例えば、もし、接線流フィルタの洗浄または操作の間に、導電率センサが異常に高い導電率レベルを計測すると、該センサは、フィルタに不具合があることを、コントローラまたは使用者へ信号を発して知らせることができる。一方、もし、接線流フィルタの洗浄または操作の間に、導電率センサが異常に低い導電率レベルを計測すると、それは、フィルタまたは配管が閉塞していることを信号を発して知らせることができる。
【００６９】
インライン導電率センサの好ましい実施形態は、２つの部品、即ち、ユーザインターフェースまたはコントローラ４６および使い捨てセンサアセンブリモジュールを有する。インラインのシングルユースまたは使い捨ての導電率センサのさらなる説明は、参照により本明細書に組み込まれ、本出願と同時に出願された、題名「バイオプロセシング用の使い捨て較正済み確認済みセンサ（Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ、Ｐｒｅ−Ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ、Ｐｒｅ−Ｖａｌｉｄａｔｅｄ Ｓｅｎｓｏｒ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ Ｂｉｏ−ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」の同時係属の出願第 号で見いだされる。しかしながら、他の実施形態では、各部品の機能性はその他の部品と組み合わされ、またはその他の部品に移動される。
【００７０】
図１３で２００として全体的に示される使い捨てセンサアセンブリモジュールは、安価な部品を含む。典型的には、センサアセンブリモジュールは、短い管状流体導管２０２および全体的に２０１として示される検知部分を含み、この検知部分は、電極２０３、印刷回路基板（ＰＣＢ）２０４およびセンサ組み込み不揮発性メモリチップ（図示されず）を含む。この実施形態では、４つの電極ピン２０３は、流体導管壁２０２に直線状に配置された４つの穴を貫通して圧入され、流体導管２０２の両端部において接続される装置を通って進む流体の通路内に置かれる。電極２０３および穴は、漏洩または汚染を防止するために、所定の位置にエポキシ樹脂で接着され、接続されまたは密封される。ＰＣＢ１０４はシース２０５内に封入される。汚染を防止するために、およびアセンブリ２０１をいかなる流体にも影響されないようにするために、シース２０５、ＰＣＢ２０４、電極２０３およびある程度の流体導管２０２の組合せは、外部筐体２０６内に密封される。
【００７１】
環状導電率センサが、センサアセンブリ２０２内の電極の代わりに使用されてもよい。環状センサの環状部分は、流体回路の周りを閉塞しないように（ｎｏｎ−ｏｂｔｒｕｓｉｖｅ ｍａｎｎｅｒ）配置することができる。典型的には、２つの環状部分が使用される。１つの環状部分は、流体を通って電流を「駆動する」または誘起するために使用され、一方もう１つは、流体を通って誘起される電流を「検知する」または計測する。
【００７２】
電極または環状部分はＰＣＢ２０４に接続される。ＰＣＢは、流体回路２０２内の流体の温度を測定するためのサーミスタまたは不揮発性メモリチップもしくはＥＥＰＲＯＭなどの様々な部品を含んでもよい。ＰＣＢは、ユーザインターフェース、制御ユニット、またはコントローラ４６に接続される。コントローラ４６またはユーザインターフェースは、差し込み式ワイヤまたはリード線（図示されず）によって、ＰＣＢ２０４、その部品、および電極２０３に接続し、アクセスする。
【００７３】
コントローラ４６またはユーザインターフェースは、電極または環状部分を駆動する電流を生成し、「検知する」電極または環状部分で電流を測定することによって導電率を測定する。流体導管を通過する流体の導電率は、１つまたは複数の電極を通って電流を駆動し、次いで残りの電極を使用して流体を通過する電流を測定することによって測定される。測定される電流または電圧降下は、流体導管を通過する流体の導電率に比例する。
【００７４】
ユーザインターフェースまたはコントローラ４６は、センサの不揮発性メモリに保存される較正情報にアクセスしてもよい。使い捨てセンサ２００の製造中の、電極２０３の設計および配置における小さな変化は、サーミスタの精度の変化と同様、不正確な導電率測定につながるかもしれない。しかしながら、各センサは、これらの小さな変化による悪影響をなくすために個別に較正される。センサ固有の較正情報は、センサの不揮発性メモリに保存される。
【００７５】
この較正情報はオフセット温度および導電率定数を含んでもよい。オフセット温度は、流体の既知の温度と較正時のセンサによる温度基準との間の線形差を表す。導電率定数は、流体の既知の導電率と較正時のセンサによる導電率基準との間の差を表す。流体導管内の流体の導電率を測定するとき、ユーザインターフェースまたはコントローラ４６は、導電率を求める計算において使用するために、較正情報を引き出すことになる。オフセット温度および導電率定数は、流体導管２０２を通過する生物工学流体の実際の導電率を計算するために、ユーザインターフェースまたはコントローラ４６によって後に利用される。
【００７６】
較正情報はまた、較正の方法、同じロット内の異なるセンサ間の統計的ばらつき、およびセンサが最後に較正された日付についての情報も含んでよい。
【００７７】
較正情報に加えて、製造情報がセンサの不揮発性メモリに保存されてもよい。製造情報は、センサが製造された日付、時間、またはロット番号などの項目を含んでよい。
【００７８】
図１４は、全体的に２１０で示される、ユーザインターフェースの可能な一実施形態を示す。上述のように、センサ２００は、コントローラ４６かまたはユーザインターフェース２１０に接続されてもよい。ユーザインターフェース２１０もコントローラ４６も両方とも同じ機能を提供し、同様の情報を表示できるが、図１４におけるユーザインターフェース２１０の実施形態が有利でありうる。ユーザインターフェース２１０は、全体のマニホールド装置またはコントローラ４６と比較して、いくらかは携帯により便利であり、全体の装置から切り離して利用されてもよく、ユーザインターフェースまたは装置部品のいずれかが独立して改良されるまたは取り換えられることを可能とする。他の実施形態はコントローラ４６をユーザインターフェース２１０に置き換えることができる。これらの実施形態では、より小さなユーザインターフェース２１０はまた、装置からデータを受け取り、様々な弁およびポンプを操作するために制御ロジックも有する。本発明において、ユーザインターフェースおよびコントローラという用語は交換可能に使用されてもよい。
【００７９】
ユーザインターフェース２１０は、その表面に表示部２１１およびいくつかの入力キーを有する。これらのキーは、Ｍｅｎｕキー２２２、Ｕｐキー２２３、Ｄｏｗｎキー２２４、Ｒｅ−Ｃａｌキー２２５、Ｅｎｔｅｒキー２２６、Ｅｘｉｔキー２２７およびＳｅｎｓｏｒ Ｏｎ／Ｓｅｎｓｏｒ Ｓｔａｎｄｂｙキー２２８を含む。ユーザインターフェースをオンにするためには、使用者はＳｅｎｓｏｒ Ｏｎキー２２８を押さなければならない。通常の操作中は、表示部２１１は典型的には、装置によって測定されている流体の導電率をジーメンスで、流体の温度を℃で、全導電率の百分率を、および全導電率の百分率のグラフ表現を報告する。
【００８０】
Ｍｅｎｕキー２２２は、使用者が図１５で示されるように異なるメニューを経て進行することを可能にする。表示部画面２２１は最初「実行（ＲＵＮ）」画面２３０を提示し、これは典型的には、装置によって測定されている流体の導電率（ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ）をジーメンスで、流体の温度を℃で、全導電率の百分率を、および全導電率の百分率のグラフ表現を表示する。使用者がＭｅｎｕキー２２２を繰り返し押すと、画面２２１は、高導電率値２３１（例えば、８００００μＳ）を、次いで低導電率値２３２（例えば、０μＳ）を表示する。使用者がＭｅｎｕキー２２２を押し続けると、ユーザインターフェース２２０は、センサの不揮発性メモリから引き出された較正情報を表示する。
【００８１】
ユーザインターフェースは、必ずしもセンサに保存される較正情報を使用する必要はない。例示の実施形態では、使用者は、センサの不揮発性メモリに保存される情報を恒久的に変更することなく、ユーザインターフェース２２０によって利用される較正情報を変更してもよい。使用者は、ユーザインターフェース２２０によって利用される較正情報を、対応する画面が表示されたとき、上向きまたは下向きの矢印キー２２３、２２４を選択することによって、手動で変えてもよい。
【００８２】
変更可能な較正情報は、基準温度２３３、温度係数２３４、およびオフセット温度２３５を含んでもよい。Ｍｅｎｕキー２２２を押すことによって、使用者は、上向きまたは下向きの矢印キー２２３、２２４を使用して、導電率が表示される単位２３６、シリアルポートの設定２３７、印刷オプションのための異なる印刷時間２３８、ユーザインターフェース２２０が高警報音２３９または低警報音２４０を生成する点での最大導電率測定値を変更してもよい。使用者はまた、工場較正値２４１を再保存または再導入するように選択してもよく、または日付２４２および時間２４３を変えてもよい。任意の上述のオプションが提示されたとき、使用者は、Ｅｘｉｔキー２２７を押すことによって、オプションを変えることなくユーザインターフェースを通常の操作に戻してもよい。
【００８３】
使用者はまた、再較正プログラムを実行するＲｅ−ｃａｌキー２２５を選択することによって、センサを再較正してもよく、または不揮発性メモリチップに保存される較正情報を上書きしてもよい。図１６に示されるように、再較正プログラムは、表示部画面２２１上に較正情報を表示する。使用者は、上向きおよび下向きの矢印キー２２３、２２４を使用することによって、較正情報を走査することができる。Ｍｅｎｕキー２２２を押すことによって、使用者は、ポンプ低計算溶液２４４、外部較正データ２４５および２４６、ならびに高ポンプ較正２４７、２４８および２４９などの、較正情報の特定の部分を選択してもよい。使用者は次いで、上向きまたは下向きのキー２２３，２２４を選択することによって、較正情報の各部分に対する値を変更してもよい。
【００８４】
情報が変更された後、使用者がＥｎｔｅｒキー２２５を押すと、新しい値が、センサの不揮発性メモリに保存される情報を上書きする。表示部２１１は次いで、新しい較正情報を使用して計算されたものとして現在の読み２５０を報告する。将来は、使用者が「工場リセット」２４１を選択すると、ユーザインターフェースの現在の設定は、最後の再較正プログラム中に使用者によって入力された値と取り換えられる。しかしながら、もし使用者が、オプションを変えることなく再較正プログラムを終了させることを望むならば、使用者はＥｘｉｔキー２２７を押すだけでよい。
【００８５】
ユーザインターフェース２２０はまたＳｅｎｓｏｒキー（図示されず）も含んでよい。図１７に示されるように、使用者がＳｅｎｓｏｒキーを押すと、ユーザインターフェースは、センサの不揮発性メモリに保存される製造情報および較正情報を引き出す。較正情報は、再較正プログラムによって取り換えられた情報を含んでもよい。最初に、この操作は、センサ２５１に対する唯一のＩＤ番号を表示する。Ｍｅｎｕキー２２２を押すことによって、使用者は、示されるような較正中に使用される溶液の種類、較正溶液の温度、およびセンサに対する統計的情報などの、他の較正情報２５２を見てもよい。使用者はまた、センサが最後に較正されたまたは再較正された日付２５３を見てもよい。使用者は、Ｅｘｉｔキー２２７を押すことによって、ユーザインターフェースを通常の操作２５４に戻してもよい。
【００８６】
述べられてきた本発明の実施形態は、本発明の原理の応用のいくつかの例示であることが理解されるであろう。本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって多くの変更形態が実施されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】溶液の移送および収集に特に適しているシングルユース滅菌済み装置のやや概略的な図である。
【図２】そのうちの少なくとも１つが遠隔操作可能であるピンチ弁と作動的に関連する、図１のシングルユース装置の図である。
【図３】装置を通って溶液を移送するために使用する手段と共に示される、図１および図２の特徴の組合せを示す図である。
【図４】自動分取クロマトグラフィでの使用に特に適しているシングルユースの滅菌済み装置のやや概略的な図である。
【図５】そのうちの少なくとも１つが遠隔操作可能であるピンチ弁と作動的に関連する、図４のシングルユース装置の図である。
【図６】装置を通って溶液を移送するために使用する手段と共に示される、図４および図５の特徴の組合せを示す図である。
【図７】自動接線流濾過手順に特に適しているシングルユース滅菌済み装置のやや概略的な図である。
【図８】そのうちの少なくとも１つが遠隔操作可能であるピンチ弁と作動的に関連する、図７のシングルユース装置の説明図である。
【図９】装置を通って溶液を移送するために使用する手段と共に示される、図７および図８の特徴の組合せを示す図である。
【図１０】少なくとも１つの使い捨て導電率センサと作動的に関連する、溶液の移送および収集に特に適しているシングルユース装置の説明図である。
【図１１】使い捨て導電率センサと作動的に関連する、自動分取クロマトグラフィでの使用に特に適しているシングルユース装置の図である。
【図１２】少なくとも１つの使い捨て導電率センサと作動的に関連する、自動接線流濾過手順に特に適しているシングルユース装置の図である。
【図１３】使い捨て導電率センサの切り欠き図である。
【図１４】ユーザインターフェースの外観を示す図である。
【図１５】ユーザインターフェースによって提示される異なる画面を示すフローチャートの例である。
【図１６】使用者が再較正プログラムを実行するように選択するとき、ユーザインターフェースによって提示される異なる画面を示すフローチャートの例である。
【図１７】使用者が較正および生成情報を見るように選択するとき、ユーザインターフェースによって提示される異なる画面を示すフローチャートの例である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物工学用途のためのマニホールド装置であって、１回の使用に適合するように滅菌済みであり且つ使い捨てのマニホールドユニットを備えており、前記マニホールドユニットは、
（ａ）少なくとも１つの入口端部、少なくとも１つの出口端部、外側表面、および生物工学流体の通過のために滅菌された内側表面を有する少なくとも１つの配管部分と、
（ｂ）主要アクセスポートを有する少なくとも１つのシングルユース袋と、
（ｃ）前記シングルユース袋の前記主要アクセスポートに前記配管部分を作動的に接続するための無菌コネクタ手段と、
（ｄ）一回の使用に適合する１つまたは複数の滅菌済み使い捨て導電率センサと、を備える、マニホールド装置。
【請求項２】
前記装置が、自動化された無菌流体移送に用いられ、さらに、複数の前記シングルユース袋を備えており、前記シングルユース袋の各々が主要なアクセスポートを有しており、前記無菌コネクタ手段が、前記シングルユース袋のうち少なくとも１つの前記主要アクセスポートに、前記配管部分を作動的に接続し、前記配管部分の前記出口端部が、前記シングルユース袋との作動的な接続のための前記無菌コネクタ手段の１つを有する連続的に配置された複数の出口通路を有する、請求項１に記載のマニホールド装置。
【請求項３】
複数のピンチ弁をさらに含み、前記ピンチ弁のうち少なくとも１つが前記ピンチ弁から離れた信号に応答して遠隔操作可能であり、前記ピンチ弁の各々が前記配管部分の前記外側表面と該外側表面に沿った個別の位置で係合し、前記ピンチ弁の各々が、前記配管部分の前記内側表面を通過する生物工学流体の流れを、該ピンチ弁の前記個別の位置において独立して選択的に許容または停止する、請求項１または２に記載のマニホールド装置。
【請求項４】
前記使い捨て導電率センサが、
（ａ）生物工学流体を案内するための導管であって、少なくとも１つの前記配管部分に接続可能な導管と
（ｂ）前記生物工学流体の導電率を検知するように配置された検知部分と、
（ｃ）データを保存することが可能なメモリ部品と、
を備える、請求項１または２に記載のマニホールド装置。
【請求項５】
ユーザインターフェースユニットをさらに含み、前記使い捨て導電率センサが前記ユーザインターフェースユニットに電気的に接続される、請求項３に記載のマニホールド装置。
【請求項６】
前記ユーザインターフェースユニットが、前記マニホールド装置の外部操作を少なくとも部分的に命令するまたは制御する制御ロジックを含む、請求項５に記載のマニホールド装置。
【請求項７】
少なくとも１つの配管部分の前記外側表面と係合するポンプユニットをさらに備え、前記ポンプユニットが、少なくとも部分的に前記ユーザインターフェースユニットによって制御され、これにより、前記ユーザインターフェースユニットが、前記ポンプユニットに係合するまたは前記ポンプユニットを停止することにより前記マニホールド装置の外部操作を行う、請求項６に記載のマニホールド装置。
【請求項８】
１つまたは複数のピンチ弁をさらに備え、前記ピンチ弁のうち少なくとも１つが遠隔操作可能であり、前記ユーザインターフェースユニットが、前記ピンチ弁の操作を制御し、前記ユーザインターフェースユニットが、前記遠隔操作可能なピンチ弁の開閉のタイミングを制御または命令する制御ロジックを有し、これにより、前記ユーザインターフェースユニットが外部操作を行う、請求項６に記載のマニホールド装置。
【請求項９】
前記ユーザインターフェースユニットが、前記導電率センサを通過する前記生物工学流体の導電率に応答して、前記マニホールド装置の外部操作を制御する、請求項６に記載のマニホールド装置。
【請求項１０】
前記ユーザインターフェースユニットが、前記導電率センサの検知部分を通って電流を駆動することによって、前記導管を通過する前記生物工学流体の導電率を測定する、請求項６に記載のマニホールド装置。
【請求項１１】
使い捨て圧力センサであって、前記生物工学流体が前記出口端部より上流側の位置において前記圧力センサを通って流れるように前記配管に沿って位置決めされる使い捨て圧力センサ、をさらに含む、請求項１または２に記載のマニホールド装置。
【請求項１２】
前記装置が自動分取クロマトグラフィに用いられ、
（ａ）前記配管が、クロマトグラフィ供給区分およびクロマトグラフィ済み流体区分を含む少なくとも２つの区分にあり
（ｂ）前記クロマトグラフィ供給区分が、出口と、前記シングルユース袋との作動的な接続のための前記無菌コネクタ手段の１つを有する連続的に配置された複数の入口通路と、を有し、
（ｃ）前記クロマトグラフィ済み流体区分が、入口と、前記シングルユース袋との作動的な接続のための前記無菌コネクタ手段の１つを有する連続的に配置された複数の出口通路を有する前記配管の前記出口端部と、を有し、
さらに、前記クロマトグラフィ供給区分と前記クロマトグラフィ済み流体区分との間にクロマトグラフィカラムを備える、請求項１または２に記載のマニホールド装置。
【請求項１３】
前記使い捨て導電率センサのうち少なくとも１つが、前記クロマトグラフィカラムより下流側に配置される、請求項１２に記載のマニホールド装置。
【請求項１４】
前記使い捨て導電率センサのうち少なくとも１つが、前記クロマトグラフィカラムより上流側に配置される、請求項１２に記載のマニホールド装置。
【請求項１５】
ユーザインターフェースユニットをさらに含み、前記１つまたは複数の使い捨て導電率センサが、前記ユーザインターフェースユニットに電気的に接続される、請求項１２に記載のマニホールド装置。
【請求項１６】
前記ユーザインターフェースユニットが、前記導電率センサを通過する前記生物工学流体の導電率に応答して、前記マニホールド装置の外部操作を制御する、請求項１５に記載のマニホールド装置。
【請求項１７】
少なくとも１つの配管部分の前記外側表面と係合するポンプユニットをさらに備え、前記ポンプユニットが、少なくとも部分的に前記ユーザインターフェースユニットによって制御され、これにより、前記ユーザインターフェースユニットが、前記ポンプユニットに係合するまたは前記ポンプユニットを停止することによって、前記マニホールド装置の外部操作を行う、請求項１６に記載のマニホールド装置。
【請求項１８】
１つまたは複数のピンチ弁をさらに備え、前記ピンチ弁のうち少なくとも１つが遠隔操作可能であり、前記ユーザインターフェースユニットが前記ピンチ弁の操作を制御し、前記ユーザインターフェースユニットが、前記遠隔操作可能なピンチ弁の開閉のタイミングを制御または命令する制御ロジックを有し、これにより、前記ユーザインターフェースユニットが外部操作を行う、請求項１６に記載のマニホールド装置。
【請求項１９】
前記装置が接線流濾過に用いられ、
１つの前記シングルユース袋がプロセス溶液袋であり、もう１つのシングルユース袋が透過収集袋であり、
前記配管が、濾過通液区分および濾過済流体区分を含む少なくとも２つの区分内にあり、前記濾過通液区分が前記プロセス溶液袋を含み、
前記濾過済流体区分が、前記配管部分を前記シングルユース袋と作動的に接続するための前記無菌コネクタ手段を利用する前記透過収集袋を含み、
さらに、前記濾過通液区分と前記濾過済流体区分との間に使い捨てフィルタを備え、これにより、前記プロセス溶液袋からの流体が、前記使い捨てフィルタを通って濾過され、前記透過収集袋に収集される、請求項１または２に記載のマニホールド装置。
【請求項２０】
ユーザインターフェースユニットをさらに含み、前記使い捨て導電率センサが前記ユーザインターフェースユニットに電気的に接続され、前記ユーザインターフェースユニットが、前記導電率センサから信号を受け取り且つ解釈する制御ロジックを含む、請求項１９に記載のマニホールド装置。
【請求項２１】
前記使い捨て導電率センサのうち１つが前記使い捨てフィルタより下流側の位置に沿って位置決めされ、前記導電率センサが前記ユーザインターフェースユニットに接続され、これにより、前記ユーザインターフェースユニットが前記配管内の前記流体の導電率を監視する、請求項２０に記載のマニホールド装置。
【請求項２２】
１つまたは複数のピンチ弁をさらに備え、前記ピンチ弁のうち少なくとも１つが遠隔操作可能であり、前記ユーザインターフェースユニットが前記ピンチ弁の操作を制御し、前記ユーザインターフェースユニットが、前記遠隔操作可能なピンチ弁の開閉のタイミングを制御または命令する制御ロジックを有し、これにより、前記ユーザインターフェースユニットが外部操作を行う、請求項２０に記載のマニホールド装置。
【請求項２３】
前記ユーザインターフェースユニットが、前記マニホールド装置の外部操作を、少なくとも部分的に命令または制御する制御ロジックを含む、請求項２０に記載のマニホールド装置。
【請求項１】
生物工学用途のためのマニホールド装置であって、１回の使用に適合するように滅菌済みであり且つ使い捨てのマニホールドユニットを備えており、前記マニホールドユニットは、
（ａ）少なくとも１つの入口端部、少なくとも１つの出口端部、外側表面、および生物工学流体の通過のために滅菌された内側表面を有する少なくとも１つの配管部分と、
（ｂ）主要アクセスポートを有する少なくとも１つのシングルユース袋と、
（ｃ）前記シングルユース袋の前記主要アクセスポートに前記配管部分を作動的に接続するための無菌コネクタ手段と、
（ｄ）一回の使用に適合する１つまたは複数の滅菌済み使い捨て導電率センサと、を備える、マニホールド装置。
【請求項２】
前記装置が、自動化された無菌流体移送に用いられ、さらに、複数の前記シングルユース袋を備えており、前記シングルユース袋の各々が主要なアクセスポートを有しており、前記無菌コネクタ手段が、前記シングルユース袋のうち少なくとも１つの前記主要アクセスポートに、前記配管部分を作動的に接続し、前記配管部分の前記出口端部が、前記シングルユース袋との作動的な接続のための前記無菌コネクタ手段の１つを有する連続的に配置された複数の出口通路を有する、請求項１に記載のマニホールド装置。
【請求項３】
複数のピンチ弁をさらに含み、前記ピンチ弁のうち少なくとも１つが前記ピンチ弁から離れた信号に応答して遠隔操作可能であり、前記ピンチ弁の各々が前記配管部分の前記外側表面と該外側表面に沿った個別の位置で係合し、前記ピンチ弁の各々が、前記配管部分の前記内側表面を通過する生物工学流体の流れを、該ピンチ弁の前記個別の位置において独立して選択的に許容または停止する、請求項１または２に記載のマニホールド装置。
【請求項４】
前記使い捨て導電率センサが、
（ａ）生物工学流体を案内するための導管であって、少なくとも１つの前記配管部分に接続可能な導管と
（ｂ）前記生物工学流体の導電率を検知するように配置された検知部分と、
（ｃ）データを保存することが可能なメモリ部品と、
を備える、請求項１または２に記載のマニホールド装置。
【請求項５】
ユーザインターフェースユニットをさらに含み、前記使い捨て導電率センサが前記ユーザインターフェースユニットに電気的に接続される、請求項３に記載のマニホールド装置。
【請求項６】
前記ユーザインターフェースユニットが、前記マニホールド装置の外部操作を少なくとも部分的に命令するまたは制御する制御ロジックを含む、請求項５に記載のマニホールド装置。
【請求項７】
少なくとも１つの配管部分の前記外側表面と係合するポンプユニットをさらに備え、前記ポンプユニットが、少なくとも部分的に前記ユーザインターフェースユニットによって制御され、これにより、前記ユーザインターフェースユニットが、前記ポンプユニットに係合するまたは前記ポンプユニットを停止することにより前記マニホールド装置の外部操作を行う、請求項６に記載のマニホールド装置。
【請求項８】
１つまたは複数のピンチ弁をさらに備え、前記ピンチ弁のうち少なくとも１つが遠隔操作可能であり、前記ユーザインターフェースユニットが、前記ピンチ弁の操作を制御し、前記ユーザインターフェースユニットが、前記遠隔操作可能なピンチ弁の開閉のタイミングを制御または命令する制御ロジックを有し、これにより、前記ユーザインターフェースユニットが外部操作を行う、請求項６に記載のマニホールド装置。
【請求項９】
前記ユーザインターフェースユニットが、前記導電率センサを通過する前記生物工学流体の導電率に応答して、前記マニホールド装置の外部操作を制御する、請求項６に記載のマニホールド装置。
【請求項１０】
前記ユーザインターフェースユニットが、前記導電率センサの検知部分を通って電流を駆動することによって、前記導管を通過する前記生物工学流体の導電率を測定する、請求項６に記載のマニホールド装置。
【請求項１１】
使い捨て圧力センサであって、前記生物工学流体が前記出口端部より上流側の位置において前記圧力センサを通って流れるように前記配管に沿って位置決めされる使い捨て圧力センサ、をさらに含む、請求項１または２に記載のマニホールド装置。
【請求項１２】
前記装置が自動分取クロマトグラフィに用いられ、
（ａ）前記配管が、クロマトグラフィ供給区分およびクロマトグラフィ済み流体区分を含む少なくとも２つの区分にあり
（ｂ）前記クロマトグラフィ供給区分が、出口と、前記シングルユース袋との作動的な接続のための前記無菌コネクタ手段の１つを有する連続的に配置された複数の入口通路と、を有し、
（ｃ）前記クロマトグラフィ済み流体区分が、入口と、前記シングルユース袋との作動的な接続のための前記無菌コネクタ手段の１つを有する連続的に配置された複数の出口通路を有する前記配管の前記出口端部と、を有し、
さらに、前記クロマトグラフィ供給区分と前記クロマトグラフィ済み流体区分との間にクロマトグラフィカラムを備える、請求項１または２に記載のマニホールド装置。
【請求項１３】
前記使い捨て導電率センサのうち少なくとも１つが、前記クロマトグラフィカラムより下流側に配置される、請求項１２に記載のマニホールド装置。
【請求項１４】
前記使い捨て導電率センサのうち少なくとも１つが、前記クロマトグラフィカラムより上流側に配置される、請求項１２に記載のマニホールド装置。
【請求項１５】
ユーザインターフェースユニットをさらに含み、前記１つまたは複数の使い捨て導電率センサが、前記ユーザインターフェースユニットに電気的に接続される、請求項１２に記載のマニホールド装置。
【請求項１６】
前記ユーザインターフェースユニットが、前記導電率センサを通過する前記生物工学流体の導電率に応答して、前記マニホールド装置の外部操作を制御する、請求項１５に記載のマニホールド装置。
【請求項１７】
少なくとも１つの配管部分の前記外側表面と係合するポンプユニットをさらに備え、前記ポンプユニットが、少なくとも部分的に前記ユーザインターフェースユニットによって制御され、これにより、前記ユーザインターフェースユニットが、前記ポンプユニットに係合するまたは前記ポンプユニットを停止することによって、前記マニホールド装置の外部操作を行う、請求項１６に記載のマニホールド装置。
【請求項１８】
１つまたは複数のピンチ弁をさらに備え、前記ピンチ弁のうち少なくとも１つが遠隔操作可能であり、前記ユーザインターフェースユニットが前記ピンチ弁の操作を制御し、前記ユーザインターフェースユニットが、前記遠隔操作可能なピンチ弁の開閉のタイミングを制御または命令する制御ロジックを有し、これにより、前記ユーザインターフェースユニットが外部操作を行う、請求項１６に記載のマニホールド装置。
【請求項１９】
前記装置が接線流濾過に用いられ、
１つの前記シングルユース袋がプロセス溶液袋であり、もう１つのシングルユース袋が透過収集袋であり、
前記配管が、濾過通液区分および濾過済流体区分を含む少なくとも２つの区分内にあり、前記濾過通液区分が前記プロセス溶液袋を含み、
前記濾過済流体区分が、前記配管部分を前記シングルユース袋と作動的に接続するための前記無菌コネクタ手段を利用する前記透過収集袋を含み、
さらに、前記濾過通液区分と前記濾過済流体区分との間に使い捨てフィルタを備え、これにより、前記プロセス溶液袋からの流体が、前記使い捨てフィルタを通って濾過され、前記透過収集袋に収集される、請求項１または２に記載のマニホールド装置。
【請求項２０】
ユーザインターフェースユニットをさらに含み、前記使い捨て導電率センサが前記ユーザインターフェースユニットに電気的に接続され、前記ユーザインターフェースユニットが、前記導電率センサから信号を受け取り且つ解釈する制御ロジックを含む、請求項１９に記載のマニホールド装置。
【請求項２１】
前記使い捨て導電率センサのうち１つが前記使い捨てフィルタより下流側の位置に沿って位置決めされ、前記導電率センサが前記ユーザインターフェースユニットに接続され、これにより、前記ユーザインターフェースユニットが前記配管内の前記流体の導電率を監視する、請求項２０に記載のマニホールド装置。
【請求項２２】
１つまたは複数のピンチ弁をさらに備え、前記ピンチ弁のうち少なくとも１つが遠隔操作可能であり、前記ユーザインターフェースユニットが前記ピンチ弁の操作を制御し、前記ユーザインターフェースユニットが、前記遠隔操作可能なピンチ弁の開閉のタイミングを制御または命令する制御ロジックを有し、これにより、前記ユーザインターフェースユニットが外部操作を行う、請求項２０に記載のマニホールド装置。
【請求項２３】
前記ユーザインターフェースユニットが、前記マニホールド装置の外部操作を、少なくとも部分的に命令または制御する制御ロジックを含む、請求項２０に記載のマニホールド装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【公表番号】特表２００９−５１９４４０（Ｐ２００９−５１９４４０Ａ）
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４４６２３（Ｐ２００８−５４４６２３）
【出願日】平成１８年１２月４日（２００６．１２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６１５６５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６７８８２
【国際公開日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【出願人】（５０８１６８６７５）サイログ・インコーポレーテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月４日（２００６．１２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６１５６５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６７８８２
【国際公開日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【出願人】（５０８１６８６７５）サイログ・インコーポレーテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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