神経芽腫を処置するためのラパマイシン誘導体
所望により第２の薬剤と一緒に、神経芽細胞腫の処置において使用するためのラパマイシン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラパマイシン誘導体の使用による神経芽腫処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラパマイシン誘導体は、急性同種移植片拒絶反応の処置における、例えば、免疫抑制剤として有用であることが発見されており、さらに、特に固形腫瘍、とりわけ進行した固形腫瘍の処置のための、癌化学療法として役立つ強い抗増殖特性を有する。
【０００３】
神経芽腫は、悪性（癌）細胞が副腎、首、胸部、または脊髄の神経組織において形成される疾患である。
神経芽腫は最も一般的な頭蓋外小児癌および幼児期に発生する最も一般的な腫瘍である。それは神経芽細胞（多能性交感神経細胞）から生じる自立神経系の胚性悪性腫瘍である。発育している胚において、これらの細胞は陥入し、中枢神経軸に沿って拡散し、そして交感神経節、副腎髄質、および他の部位に居住し、例えば、副腎、首、胸、または脊髄の神経組織における悪性（癌）細胞を形成する。
【０００４】
神経芽腫は、しばしば副腎の神経組織において発生する。上腹部の背中側のそれぞれの腎臓の上に１個ずつ、２個の副腎が存在する。副腎は心拍、血圧、血糖、およびストレスに対する身体の応答の仕方の制御を助ける重要なホルモンを生産する。神経芽腫は、また、胸部、首の脊椎近くの神経組織、または脊髄で発生し得る。
多数の神経芽腫は、しばしば幼児期、通常、５歳未満の幼い子供で発症する。それはときどき誕生前に形成されるが、通常、遅れて、腫瘍が増殖し始め、症状を発症および引き起こすときに発見される。
【０００５】
胎児生育中の神経芽細胞の起源および移動パターンは、これらの腫瘍が発生する多数の解剖学的部位を説明する；腫瘍の位置は年齢で変化するようである。腫瘍が腹腔（例えば、４０％副腎、２５％傍脊椎神経節）または他の部位（例えば、１５％胸部、５％骨盤、３％頸部腫瘍、１２％混合型）で発生する。
神経芽腫と診断されるまでに、癌は通常、ほとんどのとき、リンパ節、骨、骨髄、肝臓および皮膚に転移（拡散）している。
小さい腫瘍が出生前超音波検査で幼児で検出されるが、多数の患者は腫瘍増殖に関連した徴候および症状を示す。大きな腹部腫瘍は、しばしば、腹部周りの増加および他の局所症状（例えば、疼痛）をもたらす。傍脊椎ダンベル状腫瘍は脊柱管へ伸長し、脊髄を侵し、そして神経機能障害を引き起こし得る。
【発明の開示】
【０００６】
本発明により、驚くべきことに、ラパマイシン誘導体が神経芽腫およびそれに関連する障害を処置する傾向があることを見いだした。
【０００７】
第１の局面において、本発明は下記を提供する：
１．１ 神経芽腫を処置するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１．２ 神経芽腫の増殖を阻害するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１．３ 神経芽腫の緩解、例えば、腫瘍質量低減を誘導するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１．４ 神経芽腫侵襲性または腫瘍増殖と関連する症状を処置するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
【０００８】
１．５ 神経芽腫の転移拡散を予防するまたは転移の増殖を予防もしくは阻害するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１．６ 神経芽腫と関連する障害を処置するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１．７ 神経芽腫を阻止または制御するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１．８ 神経芽腫に対する化学療法剤の活性を増強するか、または化学療法剤の耐性を克服するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。；
（例えば、ここで、上記１．１から１．８のラパマイシン誘導体は好ましくは単一の活性剤として使用する）
【０００９】
本発明の神経芽腫を処置するための方法は、上記１．２から１．８の下に定義されているいずれかの方法を含む。
【００１０】
他の局面において、本発明は下記を提供する：
２．１ 神経芽腫を処置するために使用するためのラパマイシン誘導体。
２．２ 神経芽腫の増殖を阻害するためのラパマイシン誘導体。
２．３ 神経芽腫の緩解、例えば、腫瘍質量低減を誘導するために使用するためのラパマイシン誘導体。
２．４ 神経芽腫侵襲性または腫瘍増殖と関連する症状を処置するために使用するためのラパマイシン誘導体。
２．５ 神経芽腫の転移拡散を予防するまたは転移の増殖を予防もしくは阻害するために使用するためのラパマイシン誘導体。
２．６ 神経芽腫と関連する障害を処置するために使用するためのラパマイシン誘導体。
２．７ 神経芽腫を抑制または制御するために使用するためのラパマイシン誘導体。
２．８ 化学療法剤の活性を増強するか、または神経芽腫に対する化学療法剤の抵抗性を克服するために使用するためのラパマイシン誘導体；
（例えば、ここで、上記２．１から２．８のラパマイシン誘導体は好ましくは単一の活性剤として使用する）。
【００１１】
本発明に従って神経芽腫を処置するために使用するためのラパマイシン誘導体は、上記２．２から２．８の下に定義されているいずれかの方法を含む。
さらなる局面において、本発明は下記を提供する：
３．１ 例えば、上記定義の好ましい局面を含む、上記１．１から１．８または２．１から２．８の下に定義されているいずれかの方法または使用で使用するための、薬剤の製造において使用するためのラパマイシン誘導体。
３．２ 例えば、上記定義の好ましい局面を含む、上記１．１から１．８または２．１から２．８の下に定義されているいずれかの方法または使用で使用するための、薬剤の製造のためのラパマイシン誘導体の使用。
【００１２】
本発明により提供される方法または使用において、ラパマイシン誘導体は、好ましくは、医薬組成物の形態で使用する。
【００１３】
他の局面において、本発明は、下記を提供する：
４．１ 例えば、上記定義の好ましい局面を含む、上記１．１から１．８または２．１から２．８の下に定義されているいずれかの方法または使用で使用するための、ラパマイシン誘導体を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば、増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、糖または甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／バッファーを含む、例えば、適当な担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【００１４】
本明細書で使用される神経芽腫は、例えば下記を含む：
−脱力、跛行、麻痺、および膀胱および大腸機能障害さえを含む神経症状の存在をもたらし得る、脊髄小孔を介して脊柱管へ傍脊椎交感神経節が成長し、脊髄を侵す腫瘍；
−無症候性であり得て、通常、他の理由のために得られた画像試験により診断される胸部神経芽腫（縦隔後部）。示される徴候または症状は、ほんのわずかであり得て、胸部Ｘ線検査に至る軽度の気道閉塞または慢性咳を含む；
−ホルネル症候群を発症し得る首へ伸長する胸部腫瘍。原発性頸部神経芽腫はまれであるが、とりわけ摂食または呼吸困難を有する１歳未満の幼児においては、首の塊の鑑別診断を考慮すべきである；
−６か月未満の幼児の低い割合で、神経芽腫は肝臓、皮膚および骨髄に限定された原発性小腫瘍および転移疾患を示す。腫瘍のこの型が新生児で発症したとき、皮膚損傷は先天性風疹と混同され得、患者が重度の皮膚への浸潤を有するとき、ブルーベリーマフィンなる用語を使用し得る；
−少数の患者はミオクローヌス痙攣およびランダムな眼球運動の存在により特徴付けられる腫瘍随伴症候群である眼球クローヌスおよびミオクローヌスを示す。
【００１５】
神経芽腫の最も一般的な症状は腫瘍が増殖するときの近くの組織への圧力、または骨へ拡散する癌により引き起こされる。神経芽腫の症状は、例えば、腹部（腹部腫瘤）、首、または胸における塊、眼球突出、腫瘍により引き起こされる制御できない眼球運動、転移（腫瘍拡散）により引き起こされる眼の周辺の膨張および挫傷、眼の周辺のくま（“眼瞼皮下出血”）、骨疼痛、幼児の腹部腫脹および呼吸障害、無痛、幼児の皮膚下の青みがかった塊、例えば、脊髄障害があるときに示される脱力または麻痺（身体の一部の運動する能力の喪失）疼痛を含む。神経芽腫のあまり一般的ではない症状は、例えば、熱、息切れ、疲労感、易内出血または易出血（貧血または内出血は、例えば骨髄障害があるときに存在し得る）、点状出血（出血により引き起こされる皮膚下の平らな細かい点）、高血圧、心拍数増加、重度の水様性下痢（腫瘍による腎臓または膀胱の圧迫が排尿の変化を引き起こし得る）、腫瘍により生産される物質により引き起こされる下痢（血管活性腸管ペプチドまたはＶＩＰ）、痙攣的な筋肉運動、制御できない眼球運動、足、足関節、足部または陰嚢の腫脹を含む。
前記および下記腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌が記載されているとき、元の臓器もしくは組織および／またはなんらかの他の位置の転移も、腫瘍および／または転移の位置がどこであれ、代わりにまたは加えて意味する。
【００１６】
本発明の方法または使用で提供されるラパマイシン誘導体は、４０および／または１６および／または３２位で置換されているラパマイシンを含む。
このようなラパマイシン誘導体は、４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、
４０位をヘテロシクリルにより置換されているラパマイシン誘導体、例えば、４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば、３２−デオキソラパマイシン、
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、
酸素基で４０位をアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９またはテムシロリムスとしても既知）、
例えば、ＡＰ２３５７３、例えば、４０−Ｏ−ジメチルホスフィニル−ラパマイシンを含む、ＷＯ９８０２４４１またはＷＯ０１１４３８７に記載されているようなラパマイシン誘導体（ときどきラパログとも称される）
４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン、およびＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１の名の下に記載されている化合物を含むバイオリムス（バイオリムスＡ９）の下に記載されている化合物；または
例えば、ＷＯ２００４１０１５８３、ＷＯ９２０５１７９、ＷＯ９４０２１３６、ＷＯ９４０２３８５およびＷＯ９６１３２７３に記載されているようなラパマイシン誘導体を含む。
【００１７】
本発明の方法または使用で提供される好ましいラパマイシン誘導体は、式
【化１】
で示される化合物、
例えば、式
【化２】
〔式中、
Ｒ１はＣＨ３またはＣ３−６アルキニルであり、
Ｒ２はＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
そして、
Ｘは＝Ｏ、（Ｈ、Ｈ）または（Ｈ、ＯＨ）である
（ただし、Ｘが＝Ｏであり、そしてＲ１がＣＨ３であるときＲ２はＨ以外である）〕
で示される化合物または化合物ＡＢＴ５７８（例えばゾタロリムスとも称される）、化合物ＣＣＩ７７９（例えばテムシロリムスとも称される）、化合物ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄの）、例えば、４０−（ジメチルホスフィニル）−ラパマイシンまたは化合物ＴＡＦＡ−９３（Ｉｓｏｔｅｃｈｎｉｋａの）を含む。
本発明の方法または使用において提供される好ましいラパマイシン誘導体は、Ｒ１、Ｒ２およびＸが上記定義のとおりである（ただし、Ｘが＝Ｏであり、そしてＲ１がＣＨ３であるときＲ２はＨ以外である）式Ｉの化合物を含む。
【００１８】
式Ｉの化合物は、バイオリムス、例えば、Ｒ１がメチルであり、Ｘが＝Ｏであり、そしてＲ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３である式Ｉの化合物であるバイオリムス−９を含む。
【００１９】
好ましくは式Ｉの化合物は、
ラパマイシン、および／または
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、例えば、
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンおよび／または３２−デオキソラパマイシン、
例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン（エバロリムスとしても既知）を含む。
【００２０】
本発明の方法または使用において提供されるラパマイシン誘導体は、“本発明の（による）化合物”としても本明細書に記載されている。
【００２１】
本発明のすべての化合物は、単独または１種またはそれ以上、少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせて、例えば、上記１．１から１．８、２．１から２．８、３．１、３．２または４で定義のとおりの、本発明により提供されるすべての方法、すべての使用およびすべての医薬組成物で使用できる（例えば、ラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【００２２】
他の局面において、本発明は下記を提供する：
５．１ 例えば、上記定義の好ましい局面を含む、例えば、上記１．１から１．８または２．１から２．８のいずれかの下に定義されている方法または使用のための、本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤の組合せ。
５．２ 例えば、上記定義の好ましい局面を含む、例えば、上記１．１から１．８または２．１から２．８のいずれかの下に定義されている方法または使用のための、本発明の化合物を少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせて含む医薬組合せ。
５．３ 例えば、上記定義の好ましい局面を含む、例えば、上記１．１から１．８または２．１から２．８のいずれかの下に定義されている方法または使用の下に定義の通りの方法または使用のための、本発明の化合物を少なくとも１種の第２の薬剤および１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
５．４ 例えば、上記定義の好ましい局面を含む、例えば、上記１．１から１．８または２．１から２．８のいずれかの下に定義されている方法または使用で使用するための、第２の薬剤と組み合わせて使用するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用。
５．５ 例えば、上記定義の好ましい局面を含む、例えば、上記１．１から１．８または２．１から２．８のいずれかの下に定義されている方法または使用で使用するための、薬剤の製造のための少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物。
５．６ 例えば、医薬組合せまたは組成物の形態で、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を共投与することを含む、上記定義の好ましい局面を含む、１．１から１．８または２．１から２．８の下に定義されているいずれかの方法。
５．７ 本発明の化合物を断続的に投与する、上記５．６のいずれかに記載の方法。
（例えば、ここで、上記５．１から５．７において、好ましくはラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【００２３】
組合せは本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が同じ製剤中である固定された組合せ；別々の製剤で本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を同じパッケージで、例えば、共投与の指示書と一緒に提供されるキット；および本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が別々にパッケージングされているが、同時にまたは連続して投与するための指示書が与えられる、自由な組合せを含む。
【００２４】
他の局面において、本発明は、下記を提供する：
例えば、上記１．１から１．８または２．１から２．８のいずれかの下に定義されている方法または使用で使用するための、
５．８ 本発明の化合物である第１の薬剤および少なくとも１種の第２の薬剤と組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
５．９ 本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤と組合せ投与するための指示書を含む医薬パッケージ；
５．１０ 少なくとも１種の第２の薬剤と本発明の化合物と組合せ投与するための指示書を含む医薬パッケージ
（例えば、ここで、上記５．８から５．１０において、好ましくはラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【００２５】
本発明の組合せ処置は単剤処置と比較しての改善を提供する。
他の局面において、本発明は、下記を提供する：
例えば、上記１．１から１．８または２．１から２．８のいずれかの下に定義されている方法または使用で使用するための、
５．１１ 相乗治療効果を得るために適当な量の本発明の化合物および第２の薬剤を含む医薬組合せ。
５．１２ 例えば、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および第２の薬剤を共投与することを含む本発明の化合物の治療有用性を改良するための方法。
５．１３ 例えば、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および第２の薬剤を共投与することを含む、第２の薬剤の治療有用性を改良するための方法
（例えば、ここで、上記５．１１から５．１３において、好ましくはラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【００２６】
上記５．１から５．１３の下に定義されている医薬組合せ、組成物、パッケージまたは方法において、本発明の化合物または第２の薬剤の活性を単剤処置と比較して増強することができ、例えば、上記１．１から１．８または２．１から２．８のいずれかの下に定義されている方法または使用で使用するとき、例えば、組合せ処置は相乗効果をもたらすか、または本発明の化合物または化学療法剤に対する耐性を克服できる。
【００２７】
５．１から５．１３の下に定義されている（医薬）組合せ、パッケージまたは組成物は下記を含む
ａ）本発明の化合物である第１の薬剤および
ｂ）例えば、上記または下記に定義の化学療法剤である、共薬剤としての第２の薬剤
（例えば、ここで、ラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【００２８】
本発明により提供される処置は防止（予防）を含む。本明細書で使用される障害は疾患を含む。
このような処置に関して、適当な用量はもちろん、例えば、使用される本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与経路および処置される状態の性質および重症度に依存して変化する。しかし、一般に、大型哺乳類、例えばヒトにおいて満足のいく結果のための指示される１日用量は
−約０．０００１ｇから約１．５ｇ、例えば０．００１ｇから１．５ｇ、
−約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から２０ｍｇ／ｋｇ体重、
の範囲を含み、
例えば１日に４回までの分割用量で投与される。
【００２９】
本発明により提供される方法、使用、組合せ、医薬組合せまたは医薬組成物において、本発明の化合物は、適当、例えば、本発明の化合物に対して既知である用量で、投与形路、例えば、経腸的、例えば、経口的、または非経腸的のいずれかにより投与できる。例えば、エベロリムスは、例えば、経口的に、０．１ｍｇから１５ｍｇ、例えば、０．１ｍｇから１０ｍｇ、例えば、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇから１０ｍｇの用量で、例えば、（分散できる）錠剤で；例えば、固体分散体の形態でエベロリムスを含んで投与でき；例えば、１週間の用量は処置すべき疾患に依存して７０ｍｇまで、例えば、１０から７０、例えば、３０から５０ｍｇであり得る。本発明の他のラパマイシン誘導体は同じ用量範囲で投与できる。
【００３０】
第２の薬剤は、適当に、例えば、慣用の方法に従って、例えば、特定の薬剤で単剤処置のために与えられた投与指示に準じて、組合せ治療において投与できる。
【００３１】
本明細書で使用される第２の薬剤は、なんらかの慣用の経路で、例えば、経鼻、経口内、経直腸、経口投与を例えば含む経腸；静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内注入、経皮（表皮を介する拡散）、経粘膜（粘膜を介する拡散）、吸入投与を含む非経腸で；腹腔内（腹腔への注入または注射）に；硬膜外（epidural）（硬膜上腔への注射または注入）に；髄腔内（髄液への注射または注入）に；硝子体内（眼を介する投与）に；または、例えば、局所送達のための医療デバイス、例えば、ステントを介して
例えば、被覆または非被覆錠剤、カプセル、（注射）溶液、注入溶液、固溶体、懸濁液、分散体、固体分散体の形態で；例えば、アンプル剤、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉末、泡状物、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレー状の形態で、または座薬の形態で投与できる。
【００３２】
本明細書で使用される第２の薬剤は、薬学的に許容される塩形、または遊離形；所望により溶媒和物形で投与できる。
本発明の医薬組成物は、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、例えば、混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥法により製造できる。単位用量形は、例えば、約０．１ｍｇから約１５００ｍｇ、例えば、１ｍｇから約１０００ｍｇを含み得る。
本発明の組合せを含む医薬組成物および本明細書に記載のとおりの第２の薬剤を含む医薬組成物は、適当なとき、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、または本発明の医薬組成物に対して本明細書で記載のとおりで提供され得る。
【００３３】
本明細書で使用される“第２の薬剤”なる用語は本発明の化合物以外の化学療法剤を意味する（ただし、ラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【００３４】
例えば、本明細書で使用される第２の薬剤は、例えば、抗癌剤、抗炎および／または免疫調節および／または抗アレルギー剤を含む。
例えば、本明細書で使用される第２の薬剤は例えば、神経芽腫またはそれらに関連する症状の処置において有用である薬剤を含む。
【００３５】
本発明の化合物との組合せパートナーとして有用でありそうな、例えば、本発明で有用でありそうな抗癌剤は、例えば、下記を含む
ｉ．ステロイド；例えば、プレドニゾン。
ｉｉ．アデノシンキナーゼ阻害剤；これは核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝物を標的、減少または阻害する、例えば、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシル−（９Ｃｌ）としても既知である５−ロドツベルシジン（lodotubercidin）。
ｉｉｉ．アジュバント；これは５−ＦＵ−ＴＳ結合ならびにアルカリホスファターゼを標的、減少または阻害する化合物を増強する、例えば、ロイコボリン、レバミゾール。
【００３６】
ｉｖ．副腎皮質アンタゴニスト；これは副腎皮質の活性を標的、減少または阻害し、コルチコステロイドの末梢代謝を変化させ、１７−ヒドロキシコルチコステロイドの減少をもたらす、例えば、ミトタン。
ｖ．ＡＫＴ経路阻害剤；例えば、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）としても既知であるＡｋｔを標的、減少または阻害する化合物；例えば、３Ｈ−ビス［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ：６’，５’−ｅ］ピラン−７（７ａＨ）−オン、１３，１３ａ−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３，３−ジメチル−、（７ａＳ、１３ａＳ）−（９Ｃｌ）としても既知であるデグエリンおよび１，４，５，６，８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミン、１，５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシル；ＫＰ３７２−１（ＱＬＴ３９４）としても既知であるトリシリビン。
【００３７】
ｖｉ．アルキル化剤；これはＤＮＡのアルキル化を中断し、ＤＮＡ分子ならびに二重らせんの架橋の破壊をもたらし、ＤＮＡ複製およびＲＮＡの転写を妨げる、例えば、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、エストラムスチン；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（ストレプトゾトシン、ＳＴＺ）、ＢＣＮＵ；Ｇｌｉａｄｅｌ；ダカルバジン、例えば、塩酸塩形態のメクロレタミン、例えば、塩酸塩形態のプロカルバジン、チオテパ、テモゾロマイド、窒素マスタード、マイトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、エストラムスチン、ウラムスチン。シクロホスファミドはＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（登録商標）；イフォスファミドは、ＨＯＬＯＸＡＮ（登録商標）の下に、テモゾロマイドは、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）の下に、窒素マスタードは、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標）の下に、エストラムスチンは、ＥＭＹＣＴ（登録商標）の下に、ストレプトゾシンは、ＺＡＮＯＳＡＲ（登録商標）の下に、例えば市販の形態で投与できる。
【００３８】
ｖｉｉ．血管形成阻害剤；これは新規血管の製造を標的、減少または阻害するか、例えば、これはメチオニンアミノペプチダーゼ−２（ＭｅｔＡＰ−２）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１α）、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−β、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、およびトポイソメラーゼを標的とするか、またはこれはｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成を間接的に標的とする、例えば、２，４，６，８−デカテトラエン二酸、モノ［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル］エステル、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（９ＣＩ）としても既知であるフマギリン；１，４−ナフタレンジオン、５，８−ジヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル］−（９ＣＩ）としても既知であるシコニン；安息香酸、２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−（９Ｃｌ）としても既知であるトラニラスト；スラミン；ベンガミドまたはその誘導体、サリドマイド、ＴＮＰ−４７０を含む。
【００３９】
ｖｉｉｉ．抗アンドロゲン；これは良性および悪性前立腺組織の増殖を刺激する副腎および精巣起源のアンドロゲンの作用をブロックする、例えば、ニルタミド；例えば、ＵＳ４６３６５０５に記載のとおりに製造できるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））。
【００４０】
ｉｘ．抗エストロゲン；これはエストロゲン受容体濃度でエストロゲンの作用に拮抗する、例えば、エストロゲン生産、例えば、エストロンおよびエストラジオール各々に対する基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの変換を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、アタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン、塩酸ラロキシフェン。タモキシフェンは、例えば、市販されている形態、例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）で；および塩酸ラロキシフェンはＥＶＩＳＴＡ（登録商標）として投与できる。フルベストラントはＵＳ４６５９５１６に記載のとおりに調剤でき、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）として販売されている。
【００４１】
ｘ．抗高カルシウム血症剤；これは高カルシウム血症を処置するために使用する、例えば、硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物；およびパミドロン酸ナトリウム。
【００４２】
ｘｉ．代謝拮抗剤；これは細胞死をもたらすＤＮＡの合成を阻害または崩壊させる、例えば、６−メルカプトプリン；シタラビン；フルダラビン；フレクスリジン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスリジン（５−ＦＵｄＲ）、カペシタビン；ラルチトレキセド；メトトレキサート；クラドリビン；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；チオグアニン；６−チオグアニン、ヒドロキシウレア；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン；エダトレキサート；葉酸アンタゴニスト、例えば、ペメトレキセド。カペシタビンおよびゲムシタビンは、例えば、市販の形態、例えば、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）およびＧＥＭＺＡＲ（登録商標）で投与できる。
【００４３】
ｘｉｉ．アポトーシス誘導物；これは、例えば、Ｘ連鎖アポトーシスタンパク質の哺乳動物の阻害剤（ＸＩＡＰ）を選択的に誘導するか、または、例えば、ＢＣＬ−ｘＬを下方制御し細胞死へ導く細胞の正常な一組の事象を誘導する；例えば、エタノール、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］−（９Ｃｌ）；ガンボジック酸；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン、２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシルとしても既知であるエンベリン；三酸化ヒ素（ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標））。
【００４４】
ｘｉｉｉ．オーロラキナーゼ阻害剤；これはＧ２／Ｍチェックポイントから有糸分裂チェックポイントおよび後期有糸分裂までの細胞周期の後期を標的、減少または阻害する；例えば、メタンイミドアミド、Ｎ’−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（９ＣＩ）としても既知であるビヌクレイン（binucleine）２。
【００４５】
ｘｉｖ．ブルートンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；これはヒトおよびマウスＢ細胞成長を標的、減少または阻害する；例えば、テレイック酸。
【００４６】
ｘｖ．カルシニューリン阻害剤；これはＴ細胞活性化経路を標的、減少または阻害する、例えば、シクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジクロロエテニル）−２，２−ジメチル−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル（９Ｃｌ）としても既知であるシペルメトリン；シクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジブロモエテニル）−２，２−ジメチル−（Ｓ）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル、（１Ｒ，３Ｒ）−（９Ｃｌ）としても既知であるデルタメトリン；ベンゼン酢酸、４−クロロ−α−（１−メチルエチル）−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル（９Ｃｌ）としても既知であるフェンバレレート；およびチルホスチン８（ただし、シクロスポリンまたはＦＫ５０６を除く）。
【００４７】
ｘｖｉ．ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；これはホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ、およびＣａＭキナーゼＩ−ＩＶを含む構造的に関連のある酵素のファミリーを構成するＣａＭキナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、５−イソキノリンスルホン酸、４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９ＣＩ）；ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）。
【００４８】
ｘｖｉｉ．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；これは様々な炎症性および免疫性障害の処置において働くＳｒｃ−ファミリータンパク質−チロシンキナーゼにおける脱リン酸調節ｐＴｙｒ残基を標的、減少または阻害する；例えば、ホスホン酸、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］−（９Ｃｌ）。
【００４９】
ｘｖｉｉｉ．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；これは腫瘍において過剰発現した脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、１，４−ナフタレンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−（９Ｃｌ）。
【００５０】
ｘｉｘ．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；これは抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現を標的、減少または阻害する；例えば、デブロモヒメニアルジシン。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的はＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。
【００５１】
ｘｘ．ゲニステイン、オロモウシンおよび／またはチルホスチンを調節するための調節剤；例えば、４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−（９Ｃｌ）としても既知であるダイゼイン；イソ−オロモウシン、およびチルホスチン１。
【００５２】
ｘｘｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤；これは酵素ｃｏｘ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）を標的、減少または阻害する；例えば、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−（９Ｃｌ）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコキシブ。
【００５３】
ｘｘｉｉ．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；これはＴＮＦにより誘導されるＥセレクチンおよび血管接着分子１の上方制御を標的、減少または阻害する；例えば、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドル−２−オン；およびベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）。Ｒａｆキナーゼは細胞分化、増殖およびアポトーシスにおいて細胞外シグナル調節キナーゼとして重要な役割を果たす。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＲＡＦ１を含む。
【００５４】
ｘｘｉｉｉ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；これは哺乳動物細胞周期の調節において役割を果たすサイクリン依存性キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；安息香酸、２−クロロ−４−［［２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−（９ＣＩ）としても既知であるプラバラノールＢ；ロスコビチン（roascovitine）；２Ｈ−インドル−２−オン、３−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドル−２−イリデン）−１，３−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても既知であるインディルビン；インドロ［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン、９−ブロモ−７，１２−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても既知であるケンパウロン；１−ブタノール、２−［［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−３−メチル−、（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても既知であるプラバラノールＡ；インディルビン−３’−モノオキシム。細胞周期進行はサイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋｓ）およびサイクリンの活性化そしてその後不活性化を含む一連の事象により調節される。Ｃｄｋｓはサイクリンである制御サブユニットに結合することにより活性ヘテロ二量体複合体を形成するセリン／スレオニンキナーゼのグループである。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３βおよびＥＲＫを含む。
【００５５】
ｘｘｉｖ．システインプロテアーゼ阻害剤；これは哺乳動物の細胞代謝回転およびアポトーシスにおける不可欠な役割を果たすシステインプロテアーゼを標的、減少または阻害する；例えば、４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−（９Ｃｌ）。
【００５６】
ｘｘｖ．ＤＮＡ挿入剤；これはＤＮＡに結合し、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害する；例えば、プリカマイシン、ダクチノマイシン。
【００５７】
ｘｘｖｉ．ＤＮＡ鎖破壊剤；これはＤＮＡ鎖切断を引き起こし、ＤＮＡ合成の阻害、ＲＮＡおよびタンパク質合成の阻害をする；例えば、ブレオマイシン。
【００５８】
ｘｘｖｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；これはプロテアソームでそれらを崩壊するためにマーキングするユビキチン鎖のタンパク質への移動を阻害するＥ３リガーゼを標的、減少または阻害する；例えば、Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミド。
【００５９】
ｘｘｖｉｉｉ．内分泌ホルモン；主に下垂体腺において作用するこれは男性において、正味の影響は去勢レベルまでのテストステロンの減少であるホルモンの抑制を引き起こす、；女性において、卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン両方の合成が阻害される；例えば、ロイプロライド；メゲストロール、酢酸メゲストロール。
【００６０】
ｘｘｉｘ．上皮細胞増殖因子ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９７０２２６６、例えば、実施例３９の化合物に一般的に具体的に記載されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ９８１０７６７、ＷＯ９７３００３４、ＷＯ９７４９６８８、ＷＯ９７３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６３０３４７、例えば、ＣＰ３５８７７４として既知の化合物、ＷＯ９６３３９８０、例えば、ＺＤ１８３９として既知の化合物；およびＷＯ９５０３２８３、例えば、ＺＭ１０５１８０として既知の化合物に記載されているもの、例えば、トラスツマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、例えば、ＷＯ０３０１３５４１に記載されている７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、エルロチニブ、ゲフィチニブ。エルロチニブは、例えば、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）として、ゲフィチニブはイレッサ（登録商標）として市販されている形態、ＡＢＸ−ＥＧＦＲを含む上皮細胞増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体を投与できる。
【００６１】
ｘｘｘ．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；例えば、チルホスチン２３、チルホスチン２５、チルホスチン４７、チルホスチン５１およびチルホスチンＡＧ８２５を含むＥＧＦＲキナーゼ阻害剤；２−プロペンアミド、２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）；チルホスチンＡｇ１４７８；ラベンダスチンＡ；３−ピリジンアセトニトリル、α−［（３，５−ジクロロフェニル）メチレン］−、（αＺ）−（９Ｃｌ）；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は、例えば、チルホスチン４６を含む。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はチルホスチン４６を含む。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的はグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンを含む。
【００６２】
ｘｘｘｉ．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；これはＲａｓタンパク質を標的、減少または阻害する；例えば、ａ−ヒドロキシファーネシルホスホン酸；ブタン酸、２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−，１−メチルエチルエステル、（２Ｓ）−（９ｃｌ）；マヌマイシンＡ；Ｌ−７４４，８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、ティピファニブ（Ｒ１１５７７７）、ＳＣＨ６６３３６（ロナファニブ）、ＢＭＳ−２１４６６２。
【００６３】
ｘｘｘｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；これはＦｌｋ−１チロシンキナーゼ活性を標的、減少または阻害する；例えば、２−プロペンアミド、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＫＤＲを含む。
【００６４】
ｘｘｘｉｉｉ．グリコーゲン合成キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；これはグリコーゲン合成キナーゼ−３（ＧＳＫ３）を標的、減少または阻害する；例えば、インディルビン−３’−モノオキシム。高度に保存され、普遍的に発現するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼであるグリコーゲン合成キナーゼ−３（ＧＳＫ−３；タウタンパク質キナーゼＩ）は多数の細胞過程のシグナル形質導入カスケードに関連する。これらはタンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管重合／分解、およびアポトーシスを含む様々な細胞機能の調節に関することを示したタンパク質キナーゼである。
【００６５】
ｘｘｘｉｖ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；これはヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する；例えば、ＷＯ０２２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびそれらの薬学的に許容される塩；スベロイラニリドハイドロザミック酸（ＳＡＨＡ）；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸、ペロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド；デプデシン；トラポキシン、シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（□Ｓ，２Ｓ）−□−アミノ−□−オキソオキシランオクラノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）としても既知であるＨＣトキシン；フェニル酪酸ナトリウム、ビスヒドロキサム酸スベロイル；トリコスタチンＡ、ＢＭＳ−２７２７５、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８、バルプロ酸。
【００６６】
ｘｘｘｖ．ＨＳＰ９０阻害剤；これはＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的、減少または阻害する。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の可能性のある間接的な標的は、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２を含む。
【００６７】
ｘｘｘｖｉ．Ｉ−κＢ−αキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；これはＮＦ−κＢを標的、減少または阻害する、例えば、２−プロペンニトリル、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）。
【００６８】
ｘｘｘｖｉｉ．インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；これはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管関連タンパク質およびＳ６キナーゼの活性を調節する；例えば、ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸、ＬＹ２９４００２。
【００６９】
ｘｘｘｖｉｉｉ．ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤；これはＪｕｎ Ｎ−末端キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、ピラゾールアントロンおよび／またはエピガロカテキンガレート。Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、セリン−指向性タンパク質キナーゼはｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関連し、代謝、成長、細胞分化およびアポトーシスにおける重要な役割を果たす。ＪＮＫキナーゼ阻害剤に対する対象は、限定はしないが、ＤＮＭＴを含む。
【００７０】
ｘｘｘｉｘ 微小管結合剤；これは有糸分裂および間期細胞機能に対して必須である微少管ネットワークを崩壊させることにより作用する；例えば、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩；ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビノレルビン；タキサン類、例えば、ドセタキセル；パクリタキセル；ディスコデルモライド；コルヒチン、エポチロンおよびその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはその誘導体。パクリタキセルはＴＡＸＯＬ（登録商標）として；ドセタキセルはＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として；硫酸ビンブラスチンはＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ（登録商標）として；および硫酸ビンクリスチンはＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（登録商標）として市販されている。また、一般形式のパクリタキセルならびに様々な投与形のパクリタキセルを含む。一般形式のパクリタキセルは、限定はしないが、塩化ベタキソロールを含む。様々な投与形のパクリタキセルは、限定はしないが、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）； ＯＮＸＯＬ（登録商標）、ＣＹＴＯＴＡＸ（登録商標）として市販されているアルブミンナノ粒子パクリタキセルを含む。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５０１００９９に記載のとおりに得ることができる。また、ＵＳ６１９４１８１、ＷＯ９８／０１２１、ＷＯ９８２５９２９、ＷＯ９８０８８４９、ＷＯ９９４３６５３、ＷＯ９８２２４６１およびＷＯ００３１２４７に記載されているエポチロン誘導体を含む。とりわけ好ましくはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【００７１】
ｘｌ．マイトージェン−活性タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；これはマイトージェン−活性タンパク質を標的、減少または阻害する、例えば、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）。マイトージェン−活性タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは様々な細胞外刺激に対する応答において活性化するタンパク質セリン／スレオニンキナーゼのグループであり、細胞表面から核へのシグナル形質導入を仲介する。それらは炎症、アポトーシス細胞死、発癌性形質転換、腫瘍細胞浸潤および転移を含むいくつかの生理学および病理学細胞現象を調節する。
【００７２】
ｘｌｉ．ＭＤＭ２阻害剤；これはＭＤＭ２とｐ５３腫瘍サプレッサーの相互作用を標的、減少または阻害する；例えば、トランス−４−ヨード、４’−ボラニル−カルコン。
【００７３】
ｘｌｉｉ．ＭＥＫ阻害剤；これはＭＡＰキナーゼＭＥＫのキナーゼ活性を標的、減少または阻害する；例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ トシラート）、ブタンジニトリル、ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−（９Ｃｌ）。ＭＥＫ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＥＲＫを含む。ＭＥＫ阻害剤の間接的な標的は、限定はしないが、サイクリンＤ１を含む。
【００７４】
ｘｌｉｉｉ：マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；これは腫瘍の周りの組織構造の喪失の促進ならびに腫瘍増殖、血管形成および転移の促進に関連する酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含むポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラスを標的、減少または阻害する、例えば、ブタンジアミド、Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−２−ペンチル−、（２Ｒ）−（９ＣＩ）；エピガロカテキンガレートとしても既知であるアクチノニン；コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤；テトラシクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣薬阻害剤、バチマスタット；およびその生物学的に経口利用可能な類似体、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６． ＭＭＰ阻害剤の標的は、限定はしないが、ポリペプチド脱ホルミル酵素を含む。
【００７５】
ｘｌｉｖ．ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤；これは神経増殖因子依存ｐ１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化を標的、減少または阻害する；例えば、チルホスチンＡＧ８７９。ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤の標的は、限定はしないが、ＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡ、および／またはＴｒｋＣを含む。間接的な目的はＲＡＦ１の発現を阻害する。
【００７６】
ｘｌｖ．ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；これはＭＡＰＫファミリーメンバーであるｐ３８−ＭＡＰＫを標的、減少または阻害する、例えば、フェノール、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−（９Ｃｌ）。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、ベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）を含む。ＭＡＰＫファミリーメンバーはチロシンおよびスレオニン残基のリン酸化により活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼはリン酸化され、多数の細胞ストレスおよび炎症性刺激により活性化され、重要な細胞応答、例えば、アポトーシスおよび炎症応答の調節に関連すると考えられる。
【００７７】
ｘｌｖｉ．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；これはＴ細胞成長および活性化に対して重要であるリンパ特異的ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼである酵素であるｐ５６チロシンキナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、２−アントラセンカルボキシアルデヒド，９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９，１０−ジオキソ−（９Ｃｌ）、チルホスチン４６としても既知であるダムナカンタール。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、Ｌｃｋを含む。ＬｃｋはＣＤ４、ＣＤ８およびＩＬ−２受容体のβ鎖の細胞質ドメインと関連し、そしてＴＣＲ介在Ｔ細胞活性化の最初の段階に関連すると考えられる。
【００７８】
ｘｌｖｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的、減少または阻害する、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴ；例えば、チルホスチンＡＧ１２９６；チルホスチン９；１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル，２−アミノ−４−（１Ｈ−インドル−５−イル）−（９Ｃｌ）；Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、イレッサ（登録商標）を含む。ＰＤＧＦは細胞増殖、走化性、および正常細胞の生存ならびに様々な疾患状態、例えば、癌、アテローム性動脈硬化症および線維症の調節において中心的な役割を果たす。ＰＤＧＦファミリーは二量体アイソフォーム（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣおよびＰＤＧＦ−ＤＤ）からなり、これは特異的に２個の受容体チロシンキナーゼに結合することによりこれらの細胞性効果を発揮する。ＰＤＧＦＲ−およびＰＤＧＦＲ−βはそれぞれ１７０および１８０ｋＤａの分子量を有する。
【００７９】
ｘｌｖｉｉｉ．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；これはＰＩ３−キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、３Ｈ−フロ［４，３，２−ｄｅ］インデノ［４，５−ｈ］−２−ベンゾピラン−３，６，９−トリオン、１１−（アセチルオキシ）−１，６ｂ，７，８，９ａ，１０，１１，１１ｂ−オクタヒドロ−１−（メトキシメチル）−９ａ，１１ｂ−ジメチル−、（１Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１１Ｒ，１１ｂＲ）−（９ＣＩ）としても既知であるウォルトマンニン；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン；ケルセチン、ケルセチン二水和物。ＰＩ３−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、上皮細胞増殖因子、コロニー刺激因子および肝細胞増殖因子を含む多くのホルモンおよび成長因子刺激に対する応答の増加を示し、細胞増殖および形質転換に関連するプロセスに影響を与えている。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、Ｐｉ３Ｋを含む。
【００８０】
ｘｌｉｘ．ホスファターゼ阻害剤；これはホスファターゼを標的、減少または阻害する；例えば、カンタリジン酸；カンタリジン；およびＬ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）−（９Ｃｌ）。ホスファターゼはホスホリル基を除去し、タンパク質を最初の脱リン酸化状態に戻す。したがって、リン酸化−脱リン酸化サイクルは分子の“オン−オフ”のスイッチと見なすことができる。
【００８１】
ｌ．白金剤；これは白金を含み、ＤＮＡ分子のインターストランドおよびインターストランド架橋を形成することによるＤＮＡ合成を阻害する；例えば、カルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラスチン；サトラプラチンおよびＺＤ０４７３のような白金剤。例えば、カルボプラチンは、例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（登録商標）の下に、例えば市販の形態で；および、オキサリプラチンは、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）の下に、例えば市販の形態で投与できる。
【００８２】
ｌｉ．ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤；これはタンパク質ホスファターゼを標的、減少または阻害する。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例はカンタリジン酸および／またはカンタリジンを含む。チロシンホスファターゼ阻害剤の例は、限定はしないが、シュウ酸Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソール；２（５Ｈ）−フラノン，４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−、（５Ｒ）−（９Ｃｌ）；およびベンジルホスホン酸を含む。
【００８３】
本明細書で使用される“ＰＰ１またはＰＰ２阻害剤”なる用語は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼは阻害剤１（Ｉ−１）および阻害剤２（Ｉ−２）として既知である２つの熱安定なタンパク質により阻害される。これらは選択的にホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを脱リン酸化する。ＩＩ型ホスファターゼは自然反応性（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ２＋依存（ＰＰ２Ｂ）およびＭｇ２＋依存（ＰＰ２Ｃ）ホスファターゼクラスに分類される。
【００８４】
本明細書で使用される“チロシンホスファターゼ阻害剤”なる用語は、チロシンホスファターゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は比較的最近ホスファターゼファミリーに加えられた。それらはタンパク質のリン酸化チロシン残基由来のリン酸基を除去する。ＰＴＰは様々な構造特性を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動の制御、ならびに細胞骨格機能における重要な役割を果たす。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ、ＰＴＰａｓｅ、および／または前立腺酸性ホスファターゼを含む。
【００８５】
ｌｉｉ．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδキナーゼ阻害剤：本明細書で使用される“ＰＫＣ阻害剤”なる用語は、タンパク質キナーゼＣならびにそのイソ酵素を標的、減少または阻害する化合物に関する。遍在するリン脂質依存酵素であるタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）は、細胞増殖、分化およびアポトーシスと関連するシグナル形質導入に関連する。ＰＫＣ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−κＢを含む。ＰＫＣ阻害剤の例は、限定はしないが、１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン，３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−（９Ｃｌ）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；４−オクタデカン−１，３−ジオール、２−アミノ−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−（９ＣＩ）としても既知であるスフィンゴシン；９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オンとしても既知であるスタウロスポリン、例えば、ＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）−、（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−（９ＣＩ）；チルホスチン５１；およびフェナントロ［１，１０，９，８−ｏｐｑｒａ］ペリレン−７，１４−ジオン、１，３，４，６，８，１３−ヘキサヒドロキシ−１０，１１−ジメチル−、立体異性体（６ＣＩ，７ＣＩ，８ＣＩ，９ＣＩ）としても既知であるヒペリシン、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；イルモフォジン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６を含む。本明細書で使用される“ＰＫＣδキナーゼ阻害剤”なる用語は、ＰＫＣのδイソ酵素を標的、減少または阻害する化合物に関する。δイソ酵素は慣用のＰＫＣイソ酵素であり、Ｃａ２＋依存である。ＰＫＣδキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、２−プロペン−１−オン、１−［６−［（３−アセチル−２，４，６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−３−フェニル−、（２Ｅ）−（９ＣＩ）としても既知であるロッテルリンを含む。
【００８６】
ｌｉｉｉ．ポリアミノ合成阻害剤；これはポリアミンスペルミジンを標的、減少または阻害する；例えば、（−）−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても既知であるＤＭＦＯ；Ｎ１、Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌ。ポリアミンスペルミジンおよびスペルミンは細胞増殖に対して非常に重要であるが、それらの作用の正確なメカニズムは明らかでない。腫瘍細胞は生合成酵素の活性を増加することおよびポリアミンプールを増加することにより影響する変化したポリアミンホメオスタシスを有する。
【００８７】
ｌｉｖ．プロテアソーム阻害剤；これはプロテアソームを標的、減少または阻害する、例えば、アクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ボルテゾミブ；ベルケイド。プロテアソーム阻害剤の標的の例は、限定はしないが、Ｏ（２）（−）−産生ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−カッパＢ、および／またはファーネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルトランスフェラーゼＩを含む。
【００８８】
ｌｖ．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；これはＰＴＰ１Ｂを標的、減少または阻害するタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；例えば、Ｌ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−，（Ｅ）−（９Ｃｌ）。
【００８９】
ｌｖｉ．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；ならびにＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤。
本明細書で使用される“タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、タンパク質チロシンキナーゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は細胞増殖、分化、代謝、遊走および生存の調節において重要な役割を果たす。それらは受容体ＰＴＫおよび非受容体ＰＴＫとして分類されている。受容体ＰＴＫは膜貫通領域を有する単ポリペプチド鎖を含む。この細胞外末端部分は高い親和力のリガンド結合ドメインを含み、一方、細胞質末端は触媒コアおよび調節塩基配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、ＪＡＫ２、ＥＲＫ１／２、ＰＤＧＦＲ、および／またはＦＬＴ３を含む。間接的な標的の例は、限定はしないが、ＴＮＦα、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯＳ、ＩＣＡＭ−１、および／またはＥ−セレクチンを含む。チロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、チルホスチンＡＧ１２６；チルホスチンＡｇ１２８８；チルホスチンＡｇ１２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインを含む。
【００９０】
非受容体チロシンキナーゼはＳｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅｓ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、ＣｓｋおよびＳｙｋファミリーメンバーを含む。それらは細胞質ならびに核に位置する。それらは明確なキナーゼ制御、基質リン酸化および機能を示す。これらのキナーゼの脱制御はまたいくつかのヒト疾患に関連してきた。
【００９１】
本明細書で使用される“ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、ＳＲＣを標的、減少または阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−ナフタレニル）−（９ＣＩ）としても既知であるＰＰ１；および１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−（９ＣＩ）としても既知であるＰＰ２を含む。
【００９２】
本明細書で使用される“Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、Ｓｙｋを標的、減少または阻害する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤に対する標的の例は、限定はしないが、Ｓｙｋ、ＳＴＡＴ３、および／またはＳＴＡＴ５を含む。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、１，２−ベンゼンジオール、４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−（９ＣＩ）としても既知であるピセアタンノールを含む。
【００９３】
本明細書で使用される“Ｊａｎｕｓ（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、ｊａｎｕｓチロシンキナーゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。Ｊａｎｕｓチロシンキナーゼ阻害剤は抗血栓、抗アレルギーおよび免疫抑制特性を有する抗白血病剤を示す。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３を含む。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接的な標的は、限定はしないが、ＣＤＫ２を含む。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、チルホスチンＡＧ４９０；および２−ナフチルビニルケトンを含む。
【００９４】
ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合生成物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０。
【００９５】
ｌｖｉｉ．レチノイド；これはレチノイド依存性受容体を標的、減少または阻害する；例えば、イソトレチノイン、トレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、例えば、ＤＮＡのレチノイン酸応答因子と相互作用する薬剤、例えば、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）を含む。
【００９６】
ｌｖｉｉｉ．ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；これはＣＨＯ細胞のインスリン刺激核および細胞質ｐ７０Ｓ６キナーゼを標的、減少または阻害する；カゼインキナーゼＩＩに依存しているＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写を標的、減少または阻害する；そしてウシ卵母細胞の卵核胞崩壊を標的、減少または阻害する；例えば、５，６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾール。
【００９７】
ｌｖｉｘ．セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；これはセリン／スレオニンキナーゼを阻害する；例えば、１Ｈ−プリン−２−アミン（９Ｃｌ）としても既知である２−アミノプリン。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ｄｓＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）を含む。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の間接的な標的の例は、限定はしないが、ＭＣＰ−１、ＮＦ−κＢ、ｅｌＦ２α、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ８，ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリスロポエチン、および／またはＣＹＰ１Ａ１を含む。
【００９８】
ｌｘ．ステロール生合成阻害剤；これはステロール、例えば、コレステロールの生合成を阻害する；例えば、テルビナフォン（terbinadine）。ステロール生合成阻害剤の標的の例は、限定はしないが、スクアレンエポキシダーゼ、およびＣＹＰ２Ｄ６を含む。
【００９９】
ｌｘｉ．トポイソメラーゼ阻害剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、限定はしないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトセシン接合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４のＡ１として記載されている化合物）；１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩；エトポシド；塩酸イダルビシン；塩酸イリノテカン；テニポシド；トポテカン、塩酸トポテカン；ドキソルビシン；エピルビシン、塩酸エピルビシン；ミトキサントロン、塩酸ミトキサントロン；ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）を含む。イリノテカンは、例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）の名の下に販売されている形態で投与できる。トポテカンは、例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）の名の下に販売されている形態で投与できる。本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”は、限定はしないが、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸ(登録商標)を含む）、ダウノルビシン（リポソーム製剤、例えば、ＤＡＵＮＯＳＯＭＥ（登録商標）を含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン；アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン；ならびにポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドはＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）として；テニポシドはＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（登録商標）は；ドキソルビシンはＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）として；エピルビシンはＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）として、イダルビシンはＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）として；およびミトキサントロンはＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（登録商標）として販売されている。
【０１００】
ｌｘｉｉ．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；これは既知の血管生成成長因子ならびに正常なおよび病的な血管形成の調節に関与しているサイトカインを標的、減少および／または阻害する。ＶＥＧＦファミリー（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ［ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）］は血管生成およびリンパ管生成過程の多相の調節における主要なおよび必要不可欠な役割を果たす。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンを含む。ＶＥＧＦＲの活性を標的、減少または増加する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するか、ＶＥＧＦ受容体を阻害するか、またはＶＥＧＦに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９８３５９５８に一般的に具体的に記載されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体であり、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその医薬的に許容される塩、例えば、コハク酸塩、またはＷＯ０００９４９５、ＷＯ００２７８２０、ＷＯ００５９５０９、ＷＯ９８１１２２３、ＷＯ００２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載のもの；例えば、M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58,1998,3209-3214、およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999；ＷＯ００３７５０２およびＷＯ９４１０２０２に記載のもの； M. S. O'Reilly et al, Cell 79,1994,315-328に記載のアンジオスタチン； M. S. O'Reilly et al, Cell 88,1997,277-285に記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ＲｈｕＭａｂ（ベバシズマブ）である。それらが所望の生物学的活性を示す限り、抗体は完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全抗体から形成される多特異的抗体、および抗体フラグメントを意味する。ＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤の例は、例えば、アクシチニブを含む。
【０１０１】
ｌｘｉｉｉ．ゴナドレリンアゴニスト、例えば、アバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン。
ｌｘｉｖ．細胞分化工程を誘導する化合物、例えば、レチノイン酸、α−、γ−もしくは８−トコフェロールまたはα−、γ−もしくは８−トコトリエノール。
ｌｘｖ．ビスホスホネート、例えば、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸。
ｌｘｖｉ．ヘパラナーゼ阻害剤、これはヘパリン硫酸塩分解を阻害する、例えば、ＰＩ−８８。
【０１０２】
ｌｘｖｉｉ．生体応答修飾物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンα。
ｌｘｖｉｉｉ．テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン。
ｌｘｉｘ．カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼのメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、エンタカポン。
ｌｘｘ：イスピネシブ、ペメトリキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ＢＭＳ２２４８１８（ＬＥＡ２９Ｙ）。
ｌｘｘｉ．ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド（サンドスタチン（登録商標）またはサンドスタチンＬＡＲ（登録商標））。
【０１０３】
ｌｘｘｉｉ．成長ホルモン受容体アンタゴニスト、例えば、ペグビソマント、フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチム、またはインターフェロンα。
【０１０４】
例えば、本明細書に記載の、抗癌剤と組み合わせての処置は、放射線治療と関連し得る。
【０１０５】
本発明の化合物と組み合わせて有用でありそうな、例えば、本発明にしたがって有用でありそうな抗炎症剤および／または免疫調節剤は、例えば、下記を含む、
−カルシニューリンのメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６；
−免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；
−コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；レフルノミド；ミゾルビン；
−ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；
−１５−デオキシスペルグアリンまたはそれらの免疫抑制性相同物、類似体もしくは誘導体；
−ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤；
−ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤；
−ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、グリーベック（イマチニブ）；
−ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−ＰＫＣ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＷＯ０２３８５６１またはＷＯ０３８２８５９に記載されているような、例えば、実施例５６または７０の化合物；
−ＪＡＫ３キナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（チルホスチンＡＧ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば、一クエン酸塩の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ２００４０５２３５９またはＷＯ２００５０６６１５６に記載されているような化合物；
−Ｓ１Ｐ受容体活性のメディエーター、例えば、アゴニストまたはモジュレーター、例えば、所望によりリン酸化されているＦＴＹ７２０またはそれらの類似体、例えば、所望によりリン酸化されている２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；
−免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、Ｂｌｙｓ／ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ６受容体（例えばトシリズマブ）、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；
−他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはそれらの変異体を有する、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合しているＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外ドメイン部分またはそれらの変異体を有する、組み換え結合分子、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ６８６２９で示される）またはそれらの変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ；または抗ＣＴＬＡ４剤、例えば、イピリムマブ：
【０１０６】
−接着分子活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、
−ＣＣＲ９活性のメディエーター、例えば、アンタゴニスト、
−ＭＩＦ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）剤、例えば、スルファサラジン、アザルフィジン（登録商標）、アサコール（登録商標）、ジペンタム（登録商標）、ペンタサ（登録商標）、ロワサ（登録商標）、カナサ（登録商標）、コラザール（登録商標）、例えば、メサラジン含有薬剤；例えば、ヘパリンと組み合わせたメサラジン；
−ＴＮＦ−α活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＴＮＦ−αに結合する抗体、例えば、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、サリドマイド、レナリドマイド、ゴリムマブ、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標）、ヒトＴＮＦαに対して特異的な完全ヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ１）モノクローナル抗体）、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、セルトリズマブペゴル（シムジア（登録商標）、ＣＤＰ ８７０）、
−酸化窒素放出非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ＮＯ供与型ＣＯＸ阻害剤（ＣＩＮＯＤ）；
−ホスホジエステラーゼ、例えば、ＰＤＥ４Ｂ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−カスパーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−Ｇタンパク質共役受容体、ＧＰＢＡＲ１のメディエーター、例えば、アゴニスト、
−セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−‘多機能性抗炎症’剤（ＭＦＡＩＤ）、例えば、グリコサミノグリカンと関連している細胞質型ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）阻害剤、例えば、膜結合型ホスホリパーゼＡ２阻害剤；
−抗生物質、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラシクリン、スルホンアミド、例えば、スルファジアジン、スルフイソキサゾール；スルホン、例えば、ダプソーン；プレウロムチリン、フルオロキノロン、例えば、メトロニダゾール、キノロン、例えば、シプロフロキサシン；レボフロキサシン；プロバイオティクスおよび共生細菌、例えば、乳酸菌；
−抗ウイルス剤、例えば、リビビリン、ビダラビン、アシクロビア、ガンシクロビル、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ディダノシン、エファビレンツ、フォスカルネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、シバシル（civacir）、ジドブジン、
−血液タンパク質“補体５ａ”の調節剤、例えば、阻害剤、例えば、ペキセリズマブ、
−血清リン調節剤、例えば、炭酸セベラマー（Ｒｅｎａｇｅｌ（登録商標））、；腎臓疾患の患者における高い血清リンレベルを減少させるリン結合剤、例えば、炭酸ランタン（フォスレノール（登録商標））。
【０１０７】
本発明の化合物と組み合わせて有用でありそうな、例えば、本発明にしたがって有用でありそうな抗炎症剤は、例えば、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ；ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；ケモカイン受容体のアンタゴニスト、とりわけＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、およびＣＣＲ−３；コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、およびプロブコール；抗コリン剤、例えば、ムスカリン性アンタゴニスト（臭化イプラトロピウム）；他の化合物、例えば、テオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチル酸、例えば、５−アミノサリチル酸およびそれらのプロドラッグ、抗リウマチ剤を含む。
【０１０８】
本発明の化合物と組み合わせて有用でありそうな、例えば、本発明にしたがって有用でありそうな抗アレルギー剤は、例えば、抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、サイプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、および非ステロイド系抗喘息剤、例えば、β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）；気管支拡張剤、抗喘息剤（肥満細胞安定剤）を含む。
【０１０９】
本発明の方法における好ましい化学療法剤は、例えば、下記を含む、
−アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、メルファラン、
−白金剤、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、
−トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エトポシド；
−微小管結合剤；例えば、ビンクリスチン、
−レチノイド；例えば、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）、
−成長ホルモン−受容体アンタゴニスト、例えば、フィルグラスチム、
−ＡＫＴ経路阻害剤；例えば、デグエリン、ＫＰ３７２−１（ＱＬＴ３９４）、
−ＨＳＰ９０阻害剤；例えば、ゲルダナマイシン、
−Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
−チロシンキナーゼ受容体、
−受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２）の活性を標的、減少または阻害する化合物。
【０１１０】
２種またはそれ以上の組合せ化合物、例えば、本発明の化合物および１種またはそれ以上の化学療法剤は、一緒にまたは連続して使用できる。
【０１１１】
上記神経芽腫を処置するための、例えば、第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物の有用性は、例えば、適当な神経芽腫細胞系試験（神経芽腫組織における神経芽細胞のアポトーシスアッセイ、細胞増殖アッセイおよびレーザーマイクロダイセクション）により、インビトロで動物試験法ならびに臨床的法で証明できる。このようなアッセイは既知であるか、または、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、適宜提供され得る。
【０１１２】
特許出願または科学刊行物が引用されたそれぞれの場合において、その化合物に関連する主題発明を、出典明示により本明細書に包含する、例えば、薬学的に許容されるそれらの塩、対応するラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体ならびに、存在するとき上記化合物の対応する結晶変態、例えば、溶媒和物、水和物および多形（これらはそれらの中に開示されている）を同様に含む。本発明の組合せにおける活性成分として使用される化合物は、それぞれ、引用文献または商品の説明書きにおいて記載されたように製造および投与され得る。また、上記２を超える別々の活性成分の組合せも本発明の範囲内である、すなわち、本発明の範囲内の医薬組合せは、３またはそれ以上の活性成分を含み得る。さらに、第１の剤および共薬剤の両方が同一の成分ということはない。
【０１１３】
コードナンバー、一般名または商標名により特定される活性化剤の構造は、標準概論“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばIMS World Publications）または上記および下記文献から得ることができる。それらの対応する内容を出典明示により本明細書に包含させる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラパマイシン誘導体の使用による神経芽腫処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラパマイシン誘導体は、急性同種移植片拒絶反応の処置における、例えば、免疫抑制剤として有用であることが発見されており、さらに、特に固形腫瘍、とりわけ進行した固形腫瘍の処置のための、癌化学療法として役立つ強い抗増殖特性を有する。
【０００３】
神経芽腫は、悪性（癌）細胞が副腎、首、胸部、または脊髄の神経組織において形成される疾患である。
神経芽腫は最も一般的な頭蓋外小児癌および幼児期に発生する最も一般的な腫瘍である。それは神経芽細胞（多能性交感神経細胞）から生じる自立神経系の胚性悪性腫瘍である。発育している胚において、これらの細胞は陥入し、中枢神経軸に沿って拡散し、そして交感神経節、副腎髄質、および他の部位に居住し、例えば、副腎、首、胸、または脊髄の神経組織における悪性（癌）細胞を形成する。
【０００４】
神経芽腫は、しばしば副腎の神経組織において発生する。上腹部の背中側のそれぞれの腎臓の上に１個ずつ、２個の副腎が存在する。副腎は心拍、血圧、血糖、およびストレスに対する身体の応答の仕方の制御を助ける重要なホルモンを生産する。神経芽腫は、また、胸部、首の脊椎近くの神経組織、または脊髄で発生し得る。
多数の神経芽腫は、しばしば幼児期、通常、５歳未満の幼い子供で発症する。それはときどき誕生前に形成されるが、通常、遅れて、腫瘍が増殖し始め、症状を発症および引き起こすときに発見される。
【０００５】
胎児生育中の神経芽細胞の起源および移動パターンは、これらの腫瘍が発生する多数の解剖学的部位を説明する；腫瘍の位置は年齢で変化するようである。腫瘍が腹腔（例えば、４０％副腎、２５％傍脊椎神経節）または他の部位（例えば、１５％胸部、５％骨盤、３％頸部腫瘍、１２％混合型）で発生する。
神経芽腫と診断されるまでに、癌は通常、ほとんどのとき、リンパ節、骨、骨髄、肝臓および皮膚に転移（拡散）している。
小さい腫瘍が出生前超音波検査で幼児で検出されるが、多数の患者は腫瘍増殖に関連した徴候および症状を示す。大きな腹部腫瘍は、しばしば、腹部周りの増加および他の局所症状（例えば、疼痛）をもたらす。傍脊椎ダンベル状腫瘍は脊柱管へ伸長し、脊髄を侵し、そして神経機能障害を引き起こし得る。
【発明の開示】
【０００６】
本発明により、驚くべきことに、ラパマイシン誘導体が神経芽腫およびそれに関連する障害を処置する傾向があることを見いだした。
【０００７】
第１の局面において、本発明は下記を提供する：
１．１ 神経芽腫を処置するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１．２ 神経芽腫の増殖を阻害するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１．３ 神経芽腫の緩解、例えば、腫瘍質量低減を誘導するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１．４ 神経芽腫侵襲性または腫瘍増殖と関連する症状を処置するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
【０００８】
１．５ 神経芽腫の転移拡散を予防するまたは転移の増殖を予防もしくは阻害するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１．６ 神経芽腫と関連する障害を処置するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１．７ 神経芽腫を阻止または制御するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１．８ 神経芽腫に対する化学療法剤の活性を増強するか、または化学療法剤の耐性を克服するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。；
（例えば、ここで、上記１．１から１．８のラパマイシン誘導体は好ましくは単一の活性剤として使用する）
【０００９】
本発明の神経芽腫を処置するための方法は、上記１．２から１．８の下に定義されているいずれかの方法を含む。
【００１０】
他の局面において、本発明は下記を提供する：
２．１ 神経芽腫を処置するために使用するためのラパマイシン誘導体。
２．２ 神経芽腫の増殖を阻害するためのラパマイシン誘導体。
２．３ 神経芽腫の緩解、例えば、腫瘍質量低減を誘導するために使用するためのラパマイシン誘導体。
２．４ 神経芽腫侵襲性または腫瘍増殖と関連する症状を処置するために使用するためのラパマイシン誘導体。
２．５ 神経芽腫の転移拡散を予防するまたは転移の増殖を予防もしくは阻害するために使用するためのラパマイシン誘導体。
２．６ 神経芽腫と関連する障害を処置するために使用するためのラパマイシン誘導体。
２．７ 神経芽腫を抑制または制御するために使用するためのラパマイシン誘導体。
２．８ 化学療法剤の活性を増強するか、または神経芽腫に対する化学療法剤の抵抗性を克服するために使用するためのラパマイシン誘導体；
（例えば、ここで、上記２．１から２．８のラパマイシン誘導体は好ましくは単一の活性剤として使用する）。
【００１１】
本発明に従って神経芽腫を処置するために使用するためのラパマイシン誘導体は、上記２．２から２．８の下に定義されているいずれかの方法を含む。
さらなる局面において、本発明は下記を提供する：
３．１ 例えば、上記定義の好ましい局面を含む、上記１．１から１．８または２．１から２．８の下に定義されているいずれかの方法または使用で使用するための、薬剤の製造において使用するためのラパマイシン誘導体。
３．２ 例えば、上記定義の好ましい局面を含む、上記１．１から１．８または２．１から２．８の下に定義されているいずれかの方法または使用で使用するための、薬剤の製造のためのラパマイシン誘導体の使用。
【００１２】
本発明により提供される方法または使用において、ラパマイシン誘導体は、好ましくは、医薬組成物の形態で使用する。
【００１３】
他の局面において、本発明は、下記を提供する：
４．１ 例えば、上記定義の好ましい局面を含む、上記１．１から１．８または２．１から２．８の下に定義されているいずれかの方法または使用で使用するための、ラパマイシン誘導体を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば、増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、糖または甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／バッファーを含む、例えば、適当な担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【００１４】
本明細書で使用される神経芽腫は、例えば下記を含む：
−脱力、跛行、麻痺、および膀胱および大腸機能障害さえを含む神経症状の存在をもたらし得る、脊髄小孔を介して脊柱管へ傍脊椎交感神経節が成長し、脊髄を侵す腫瘍；
−無症候性であり得て、通常、他の理由のために得られた画像試験により診断される胸部神経芽腫（縦隔後部）。示される徴候または症状は、ほんのわずかであり得て、胸部Ｘ線検査に至る軽度の気道閉塞または慢性咳を含む；
−ホルネル症候群を発症し得る首へ伸長する胸部腫瘍。原発性頸部神経芽腫はまれであるが、とりわけ摂食または呼吸困難を有する１歳未満の幼児においては、首の塊の鑑別診断を考慮すべきである；
−６か月未満の幼児の低い割合で、神経芽腫は肝臓、皮膚および骨髄に限定された原発性小腫瘍および転移疾患を示す。腫瘍のこの型が新生児で発症したとき、皮膚損傷は先天性風疹と混同され得、患者が重度の皮膚への浸潤を有するとき、ブルーベリーマフィンなる用語を使用し得る；
−少数の患者はミオクローヌス痙攣およびランダムな眼球運動の存在により特徴付けられる腫瘍随伴症候群である眼球クローヌスおよびミオクローヌスを示す。
【００１５】
神経芽腫の最も一般的な症状は腫瘍が増殖するときの近くの組織への圧力、または骨へ拡散する癌により引き起こされる。神経芽腫の症状は、例えば、腹部（腹部腫瘤）、首、または胸における塊、眼球突出、腫瘍により引き起こされる制御できない眼球運動、転移（腫瘍拡散）により引き起こされる眼の周辺の膨張および挫傷、眼の周辺のくま（“眼瞼皮下出血”）、骨疼痛、幼児の腹部腫脹および呼吸障害、無痛、幼児の皮膚下の青みがかった塊、例えば、脊髄障害があるときに示される脱力または麻痺（身体の一部の運動する能力の喪失）疼痛を含む。神経芽腫のあまり一般的ではない症状は、例えば、熱、息切れ、疲労感、易内出血または易出血（貧血または内出血は、例えば骨髄障害があるときに存在し得る）、点状出血（出血により引き起こされる皮膚下の平らな細かい点）、高血圧、心拍数増加、重度の水様性下痢（腫瘍による腎臓または膀胱の圧迫が排尿の変化を引き起こし得る）、腫瘍により生産される物質により引き起こされる下痢（血管活性腸管ペプチドまたはＶＩＰ）、痙攣的な筋肉運動、制御できない眼球運動、足、足関節、足部または陰嚢の腫脹を含む。
前記および下記腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌が記載されているとき、元の臓器もしくは組織および／またはなんらかの他の位置の転移も、腫瘍および／または転移の位置がどこであれ、代わりにまたは加えて意味する。
【００１６】
本発明の方法または使用で提供されるラパマイシン誘導体は、４０および／または１６および／または３２位で置換されているラパマイシンを含む。
このようなラパマイシン誘導体は、４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、
４０位をヘテロシクリルにより置換されているラパマイシン誘導体、例えば、４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば、３２−デオキソラパマイシン、
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、
酸素基で４０位をアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９またはテムシロリムスとしても既知）、
例えば、ＡＰ２３５７３、例えば、４０−Ｏ−ジメチルホスフィニル−ラパマイシンを含む、ＷＯ９８０２４４１またはＷＯ０１１４３８７に記載されているようなラパマイシン誘導体（ときどきラパログとも称される）
４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン、およびＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１の名の下に記載されている化合物を含むバイオリムス（バイオリムスＡ９）の下に記載されている化合物；または
例えば、ＷＯ２００４１０１５８３、ＷＯ９２０５１７９、ＷＯ９４０２１３６、ＷＯ９４０２３８５およびＷＯ９６１３２７３に記載されているようなラパマイシン誘導体を含む。
【００１７】
本発明の方法または使用で提供される好ましいラパマイシン誘導体は、式
【化１】
で示される化合物、
例えば、式
【化２】
〔式中、
Ｒ１はＣＨ３またはＣ３−６アルキニルであり、
Ｒ２はＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
そして、
Ｘは＝Ｏ、（Ｈ、Ｈ）または（Ｈ、ＯＨ）である
（ただし、Ｘが＝Ｏであり、そしてＲ１がＣＨ３であるときＲ２はＨ以外である）〕
で示される化合物または化合物ＡＢＴ５７８（例えばゾタロリムスとも称される）、化合物ＣＣＩ７７９（例えばテムシロリムスとも称される）、化合物ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄの）、例えば、４０−（ジメチルホスフィニル）−ラパマイシンまたは化合物ＴＡＦＡ−９３（Ｉｓｏｔｅｃｈｎｉｋａの）を含む。
本発明の方法または使用において提供される好ましいラパマイシン誘導体は、Ｒ１、Ｒ２およびＸが上記定義のとおりである（ただし、Ｘが＝Ｏであり、そしてＲ１がＣＨ３であるときＲ２はＨ以外である）式Ｉの化合物を含む。
【００１８】
式Ｉの化合物は、バイオリムス、例えば、Ｒ１がメチルであり、Ｘが＝Ｏであり、そしてＲ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３である式Ｉの化合物であるバイオリムス−９を含む。
【００１９】
好ましくは式Ｉの化合物は、
ラパマイシン、および／または
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、例えば、
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンおよび／または３２−デオキソラパマイシン、
例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン（エバロリムスとしても既知）を含む。
【００２０】
本発明の方法または使用において提供されるラパマイシン誘導体は、“本発明の（による）化合物”としても本明細書に記載されている。
【００２１】
本発明のすべての化合物は、単独または１種またはそれ以上、少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせて、例えば、上記１．１から１．８、２．１から２．８、３．１、３．２または４で定義のとおりの、本発明により提供されるすべての方法、すべての使用およびすべての医薬組成物で使用できる（例えば、ラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【００２２】
他の局面において、本発明は下記を提供する：
５．１ 例えば、上記定義の好ましい局面を含む、例えば、上記１．１から１．８または２．１から２．８のいずれかの下に定義されている方法または使用のための、本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤の組合せ。
５．２ 例えば、上記定義の好ましい局面を含む、例えば、上記１．１から１．８または２．１から２．８のいずれかの下に定義されている方法または使用のための、本発明の化合物を少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせて含む医薬組合せ。
５．３ 例えば、上記定義の好ましい局面を含む、例えば、上記１．１から１．８または２．１から２．８のいずれかの下に定義されている方法または使用の下に定義の通りの方法または使用のための、本発明の化合物を少なくとも１種の第２の薬剤および１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
５．４ 例えば、上記定義の好ましい局面を含む、例えば、上記１．１から１．８または２．１から２．８のいずれかの下に定義されている方法または使用で使用するための、第２の薬剤と組み合わせて使用するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用。
５．５ 例えば、上記定義の好ましい局面を含む、例えば、上記１．１から１．８または２．１から２．８のいずれかの下に定義されている方法または使用で使用するための、薬剤の製造のための少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物。
５．６ 例えば、医薬組合せまたは組成物の形態で、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を共投与することを含む、上記定義の好ましい局面を含む、１．１から１．８または２．１から２．８の下に定義されているいずれかの方法。
５．７ 本発明の化合物を断続的に投与する、上記５．６のいずれかに記載の方法。
（例えば、ここで、上記５．１から５．７において、好ましくはラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【００２３】
組合せは本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が同じ製剤中である固定された組合せ；別々の製剤で本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を同じパッケージで、例えば、共投与の指示書と一緒に提供されるキット；および本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が別々にパッケージングされているが、同時にまたは連続して投与するための指示書が与えられる、自由な組合せを含む。
【００２４】
他の局面において、本発明は、下記を提供する：
例えば、上記１．１から１．８または２．１から２．８のいずれかの下に定義されている方法または使用で使用するための、
５．８ 本発明の化合物である第１の薬剤および少なくとも１種の第２の薬剤と組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
５．９ 本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤と組合せ投与するための指示書を含む医薬パッケージ；
５．１０ 少なくとも１種の第２の薬剤と本発明の化合物と組合せ投与するための指示書を含む医薬パッケージ
（例えば、ここで、上記５．８から５．１０において、好ましくはラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【００２５】
本発明の組合せ処置は単剤処置と比較しての改善を提供する。
他の局面において、本発明は、下記を提供する：
例えば、上記１．１から１．８または２．１から２．８のいずれかの下に定義されている方法または使用で使用するための、
５．１１ 相乗治療効果を得るために適当な量の本発明の化合物および第２の薬剤を含む医薬組合せ。
５．１２ 例えば、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および第２の薬剤を共投与することを含む本発明の化合物の治療有用性を改良するための方法。
５．１３ 例えば、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および第２の薬剤を共投与することを含む、第２の薬剤の治療有用性を改良するための方法
（例えば、ここで、上記５．１１から５．１３において、好ましくはラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【００２６】
上記５．１から５．１３の下に定義されている医薬組合せ、組成物、パッケージまたは方法において、本発明の化合物または第２の薬剤の活性を単剤処置と比較して増強することができ、例えば、上記１．１から１．８または２．１から２．８のいずれかの下に定義されている方法または使用で使用するとき、例えば、組合せ処置は相乗効果をもたらすか、または本発明の化合物または化学療法剤に対する耐性を克服できる。
【００２７】
５．１から５．１３の下に定義されている（医薬）組合せ、パッケージまたは組成物は下記を含む
ａ）本発明の化合物である第１の薬剤および
ｂ）例えば、上記または下記に定義の化学療法剤である、共薬剤としての第２の薬剤
（例えば、ここで、ラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【００２８】
本発明により提供される処置は防止（予防）を含む。本明細書で使用される障害は疾患を含む。
このような処置に関して、適当な用量はもちろん、例えば、使用される本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与経路および処置される状態の性質および重症度に依存して変化する。しかし、一般に、大型哺乳類、例えばヒトにおいて満足のいく結果のための指示される１日用量は
−約０．０００１ｇから約１．５ｇ、例えば０．００１ｇから１．５ｇ、
−約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から２０ｍｇ／ｋｇ体重、
の範囲を含み、
例えば１日に４回までの分割用量で投与される。
【００２９】
本発明により提供される方法、使用、組合せ、医薬組合せまたは医薬組成物において、本発明の化合物は、適当、例えば、本発明の化合物に対して既知である用量で、投与形路、例えば、経腸的、例えば、経口的、または非経腸的のいずれかにより投与できる。例えば、エベロリムスは、例えば、経口的に、０．１ｍｇから１５ｍｇ、例えば、０．１ｍｇから１０ｍｇ、例えば、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇから１０ｍｇの用量で、例えば、（分散できる）錠剤で；例えば、固体分散体の形態でエベロリムスを含んで投与でき；例えば、１週間の用量は処置すべき疾患に依存して７０ｍｇまで、例えば、１０から７０、例えば、３０から５０ｍｇであり得る。本発明の他のラパマイシン誘導体は同じ用量範囲で投与できる。
【００３０】
第２の薬剤は、適当に、例えば、慣用の方法に従って、例えば、特定の薬剤で単剤処置のために与えられた投与指示に準じて、組合せ治療において投与できる。
【００３１】
本明細書で使用される第２の薬剤は、なんらかの慣用の経路で、例えば、経鼻、経口内、経直腸、経口投与を例えば含む経腸；静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内注入、経皮（表皮を介する拡散）、経粘膜（粘膜を介する拡散）、吸入投与を含む非経腸で；腹腔内（腹腔への注入または注射）に；硬膜外（epidural）（硬膜上腔への注射または注入）に；髄腔内（髄液への注射または注入）に；硝子体内（眼を介する投与）に；または、例えば、局所送達のための医療デバイス、例えば、ステントを介して
例えば、被覆または非被覆錠剤、カプセル、（注射）溶液、注入溶液、固溶体、懸濁液、分散体、固体分散体の形態で；例えば、アンプル剤、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉末、泡状物、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレー状の形態で、または座薬の形態で投与できる。
【００３２】
本明細書で使用される第２の薬剤は、薬学的に許容される塩形、または遊離形；所望により溶媒和物形で投与できる。
本発明の医薬組成物は、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、例えば、混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥法により製造できる。単位用量形は、例えば、約０．１ｍｇから約１５００ｍｇ、例えば、１ｍｇから約１０００ｍｇを含み得る。
本発明の組合せを含む医薬組成物および本明細書に記載のとおりの第２の薬剤を含む医薬組成物は、適当なとき、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、または本発明の医薬組成物に対して本明細書で記載のとおりで提供され得る。
【００３３】
本明細書で使用される“第２の薬剤”なる用語は本発明の化合物以外の化学療法剤を意味する（ただし、ラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【００３４】
例えば、本明細書で使用される第２の薬剤は、例えば、抗癌剤、抗炎および／または免疫調節および／または抗アレルギー剤を含む。
例えば、本明細書で使用される第２の薬剤は例えば、神経芽腫またはそれらに関連する症状の処置において有用である薬剤を含む。
【００３５】
本発明の化合物との組合せパートナーとして有用でありそうな、例えば、本発明で有用でありそうな抗癌剤は、例えば、下記を含む
ｉ．ステロイド；例えば、プレドニゾン。
ｉｉ．アデノシンキナーゼ阻害剤；これは核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝物を標的、減少または阻害する、例えば、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシル−（９Ｃｌ）としても既知である５−ロドツベルシジン（lodotubercidin）。
ｉｉｉ．アジュバント；これは５−ＦＵ−ＴＳ結合ならびにアルカリホスファターゼを標的、減少または阻害する化合物を増強する、例えば、ロイコボリン、レバミゾール。
【００３６】
ｉｖ．副腎皮質アンタゴニスト；これは副腎皮質の活性を標的、減少または阻害し、コルチコステロイドの末梢代謝を変化させ、１７−ヒドロキシコルチコステロイドの減少をもたらす、例えば、ミトタン。
ｖ．ＡＫＴ経路阻害剤；例えば、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）としても既知であるＡｋｔを標的、減少または阻害する化合物；例えば、３Ｈ−ビス［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ：６’，５’−ｅ］ピラン−７（７ａＨ）−オン、１３，１３ａ−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３，３−ジメチル−、（７ａＳ、１３ａＳ）−（９Ｃｌ）としても既知であるデグエリンおよび１，４，５，６，８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミン、１，５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシル；ＫＰ３７２−１（ＱＬＴ３９４）としても既知であるトリシリビン。
【００３７】
ｖｉ．アルキル化剤；これはＤＮＡのアルキル化を中断し、ＤＮＡ分子ならびに二重らせんの架橋の破壊をもたらし、ＤＮＡ複製およびＲＮＡの転写を妨げる、例えば、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、エストラムスチン；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（ストレプトゾトシン、ＳＴＺ）、ＢＣＮＵ；Ｇｌｉａｄｅｌ；ダカルバジン、例えば、塩酸塩形態のメクロレタミン、例えば、塩酸塩形態のプロカルバジン、チオテパ、テモゾロマイド、窒素マスタード、マイトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、エストラムスチン、ウラムスチン。シクロホスファミドはＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（登録商標）；イフォスファミドは、ＨＯＬＯＸＡＮ（登録商標）の下に、テモゾロマイドは、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）の下に、窒素マスタードは、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標）の下に、エストラムスチンは、ＥＭＹＣＴ（登録商標）の下に、ストレプトゾシンは、ＺＡＮＯＳＡＲ（登録商標）の下に、例えば市販の形態で投与できる。
【００３８】
ｖｉｉ．血管形成阻害剤；これは新規血管の製造を標的、減少または阻害するか、例えば、これはメチオニンアミノペプチダーゼ−２（ＭｅｔＡＰ−２）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１α）、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−β、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、およびトポイソメラーゼを標的とするか、またはこれはｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成を間接的に標的とする、例えば、２，４，６，８−デカテトラエン二酸、モノ［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル］エステル、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（９ＣＩ）としても既知であるフマギリン；１，４−ナフタレンジオン、５，８−ジヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル］−（９ＣＩ）としても既知であるシコニン；安息香酸、２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−（９Ｃｌ）としても既知であるトラニラスト；スラミン；ベンガミドまたはその誘導体、サリドマイド、ＴＮＰ−４７０を含む。
【００３９】
ｖｉｉｉ．抗アンドロゲン；これは良性および悪性前立腺組織の増殖を刺激する副腎および精巣起源のアンドロゲンの作用をブロックする、例えば、ニルタミド；例えば、ＵＳ４６３６５０５に記載のとおりに製造できるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））。
【００４０】
ｉｘ．抗エストロゲン；これはエストロゲン受容体濃度でエストロゲンの作用に拮抗する、例えば、エストロゲン生産、例えば、エストロンおよびエストラジオール各々に対する基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの変換を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、アタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン、塩酸ラロキシフェン。タモキシフェンは、例えば、市販されている形態、例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）で；および塩酸ラロキシフェンはＥＶＩＳＴＡ（登録商標）として投与できる。フルベストラントはＵＳ４６５９５１６に記載のとおりに調剤でき、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）として販売されている。
【００４１】
ｘ．抗高カルシウム血症剤；これは高カルシウム血症を処置するために使用する、例えば、硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物；およびパミドロン酸ナトリウム。
【００４２】
ｘｉ．代謝拮抗剤；これは細胞死をもたらすＤＮＡの合成を阻害または崩壊させる、例えば、６−メルカプトプリン；シタラビン；フルダラビン；フレクスリジン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスリジン（５−ＦＵｄＲ）、カペシタビン；ラルチトレキセド；メトトレキサート；クラドリビン；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；チオグアニン；６−チオグアニン、ヒドロキシウレア；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン；エダトレキサート；葉酸アンタゴニスト、例えば、ペメトレキセド。カペシタビンおよびゲムシタビンは、例えば、市販の形態、例えば、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）およびＧＥＭＺＡＲ（登録商標）で投与できる。
【００４３】
ｘｉｉ．アポトーシス誘導物；これは、例えば、Ｘ連鎖アポトーシスタンパク質の哺乳動物の阻害剤（ＸＩＡＰ）を選択的に誘導するか、または、例えば、ＢＣＬ−ｘＬを下方制御し細胞死へ導く細胞の正常な一組の事象を誘導する；例えば、エタノール、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］−（９Ｃｌ）；ガンボジック酸；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン、２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシルとしても既知であるエンベリン；三酸化ヒ素（ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標））。
【００４４】
ｘｉｉｉ．オーロラキナーゼ阻害剤；これはＧ２／Ｍチェックポイントから有糸分裂チェックポイントおよび後期有糸分裂までの細胞周期の後期を標的、減少または阻害する；例えば、メタンイミドアミド、Ｎ’−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（９ＣＩ）としても既知であるビヌクレイン（binucleine）２。
【００４５】
ｘｉｖ．ブルートンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；これはヒトおよびマウスＢ細胞成長を標的、減少または阻害する；例えば、テレイック酸。
【００４６】
ｘｖ．カルシニューリン阻害剤；これはＴ細胞活性化経路を標的、減少または阻害する、例えば、シクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジクロロエテニル）−２，２−ジメチル−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル（９Ｃｌ）としても既知であるシペルメトリン；シクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジブロモエテニル）−２，２−ジメチル−（Ｓ）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル、（１Ｒ，３Ｒ）−（９Ｃｌ）としても既知であるデルタメトリン；ベンゼン酢酸、４−クロロ−α−（１−メチルエチル）−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル（９Ｃｌ）としても既知であるフェンバレレート；およびチルホスチン８（ただし、シクロスポリンまたはＦＫ５０６を除く）。
【００４７】
ｘｖｉ．ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；これはホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ、およびＣａＭキナーゼＩ−ＩＶを含む構造的に関連のある酵素のファミリーを構成するＣａＭキナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、５−イソキノリンスルホン酸、４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９ＣＩ）；ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）。
【００４８】
ｘｖｉｉ．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；これは様々な炎症性および免疫性障害の処置において働くＳｒｃ−ファミリータンパク質−チロシンキナーゼにおける脱リン酸調節ｐＴｙｒ残基を標的、減少または阻害する；例えば、ホスホン酸、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］−（９Ｃｌ）。
【００４９】
ｘｖｉｉｉ．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；これは腫瘍において過剰発現した脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、１，４−ナフタレンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−（９Ｃｌ）。
【００５０】
ｘｉｘ．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；これは抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現を標的、減少または阻害する；例えば、デブロモヒメニアルジシン。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的はＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。
【００５１】
ｘｘ．ゲニステイン、オロモウシンおよび／またはチルホスチンを調節するための調節剤；例えば、４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−（９Ｃｌ）としても既知であるダイゼイン；イソ−オロモウシン、およびチルホスチン１。
【００５２】
ｘｘｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤；これは酵素ｃｏｘ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）を標的、減少または阻害する；例えば、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−（９Ｃｌ）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコキシブ。
【００５３】
ｘｘｉｉ．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；これはＴＮＦにより誘導されるＥセレクチンおよび血管接着分子１の上方制御を標的、減少または阻害する；例えば、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドル−２−オン；およびベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）。Ｒａｆキナーゼは細胞分化、増殖およびアポトーシスにおいて細胞外シグナル調節キナーゼとして重要な役割を果たす。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＲＡＦ１を含む。
【００５４】
ｘｘｉｉｉ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；これは哺乳動物細胞周期の調節において役割を果たすサイクリン依存性キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；安息香酸、２−クロロ−４−［［２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−（９ＣＩ）としても既知であるプラバラノールＢ；ロスコビチン（roascovitine）；２Ｈ−インドル−２−オン、３−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドル−２−イリデン）−１，３−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても既知であるインディルビン；インドロ［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン、９−ブロモ−７，１２−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても既知であるケンパウロン；１−ブタノール、２−［［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−３−メチル−、（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても既知であるプラバラノールＡ；インディルビン−３’−モノオキシム。細胞周期進行はサイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋｓ）およびサイクリンの活性化そしてその後不活性化を含む一連の事象により調節される。Ｃｄｋｓはサイクリンである制御サブユニットに結合することにより活性ヘテロ二量体複合体を形成するセリン／スレオニンキナーゼのグループである。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３βおよびＥＲＫを含む。
【００５５】
ｘｘｉｖ．システインプロテアーゼ阻害剤；これは哺乳動物の細胞代謝回転およびアポトーシスにおける不可欠な役割を果たすシステインプロテアーゼを標的、減少または阻害する；例えば、４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−（９Ｃｌ）。
【００５６】
ｘｘｖ．ＤＮＡ挿入剤；これはＤＮＡに結合し、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害する；例えば、プリカマイシン、ダクチノマイシン。
【００５７】
ｘｘｖｉ．ＤＮＡ鎖破壊剤；これはＤＮＡ鎖切断を引き起こし、ＤＮＡ合成の阻害、ＲＮＡおよびタンパク質合成の阻害をする；例えば、ブレオマイシン。
【００５８】
ｘｘｖｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；これはプロテアソームでそれらを崩壊するためにマーキングするユビキチン鎖のタンパク質への移動を阻害するＥ３リガーゼを標的、減少または阻害する；例えば、Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミド。
【００５９】
ｘｘｖｉｉｉ．内分泌ホルモン；主に下垂体腺において作用するこれは男性において、正味の影響は去勢レベルまでのテストステロンの減少であるホルモンの抑制を引き起こす、；女性において、卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン両方の合成が阻害される；例えば、ロイプロライド；メゲストロール、酢酸メゲストロール。
【００６０】
ｘｘｉｘ．上皮細胞増殖因子ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９７０２２６６、例えば、実施例３９の化合物に一般的に具体的に記載されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ９８１０７６７、ＷＯ９７３００３４、ＷＯ９７４９６８８、ＷＯ９７３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６３０３４７、例えば、ＣＰ３５８７７４として既知の化合物、ＷＯ９６３３９８０、例えば、ＺＤ１８３９として既知の化合物；およびＷＯ９５０３２８３、例えば、ＺＭ１０５１８０として既知の化合物に記載されているもの、例えば、トラスツマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、例えば、ＷＯ０３０１３５４１に記載されている７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、エルロチニブ、ゲフィチニブ。エルロチニブは、例えば、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）として、ゲフィチニブはイレッサ（登録商標）として市販されている形態、ＡＢＸ−ＥＧＦＲを含む上皮細胞増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体を投与できる。
【００６１】
ｘｘｘ．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；例えば、チルホスチン２３、チルホスチン２５、チルホスチン４７、チルホスチン５１およびチルホスチンＡＧ８２５を含むＥＧＦＲキナーゼ阻害剤；２−プロペンアミド、２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）；チルホスチンＡｇ１４７８；ラベンダスチンＡ；３−ピリジンアセトニトリル、α−［（３，５−ジクロロフェニル）メチレン］−、（αＺ）−（９Ｃｌ）；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は、例えば、チルホスチン４６を含む。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はチルホスチン４６を含む。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的はグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンを含む。
【００６２】
ｘｘｘｉ．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；これはＲａｓタンパク質を標的、減少または阻害する；例えば、ａ−ヒドロキシファーネシルホスホン酸；ブタン酸、２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−，１−メチルエチルエステル、（２Ｓ）−（９ｃｌ）；マヌマイシンＡ；Ｌ−７４４，８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、ティピファニブ（Ｒ１１５７７７）、ＳＣＨ６６３３６（ロナファニブ）、ＢＭＳ−２１４６６２。
【００６３】
ｘｘｘｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；これはＦｌｋ−１チロシンキナーゼ活性を標的、減少または阻害する；例えば、２−プロペンアミド、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＫＤＲを含む。
【００６４】
ｘｘｘｉｉｉ．グリコーゲン合成キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；これはグリコーゲン合成キナーゼ−３（ＧＳＫ３）を標的、減少または阻害する；例えば、インディルビン−３’−モノオキシム。高度に保存され、普遍的に発現するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼであるグリコーゲン合成キナーゼ−３（ＧＳＫ−３；タウタンパク質キナーゼＩ）は多数の細胞過程のシグナル形質導入カスケードに関連する。これらはタンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管重合／分解、およびアポトーシスを含む様々な細胞機能の調節に関することを示したタンパク質キナーゼである。
【００６５】
ｘｘｘｉｖ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；これはヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する；例えば、ＷＯ０２２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびそれらの薬学的に許容される塩；スベロイラニリドハイドロザミック酸（ＳＡＨＡ）；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸、ペロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド；デプデシン；トラポキシン、シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（□Ｓ，２Ｓ）−□−アミノ−□−オキソオキシランオクラノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）としても既知であるＨＣトキシン；フェニル酪酸ナトリウム、ビスヒドロキサム酸スベロイル；トリコスタチンＡ、ＢＭＳ−２７２７５、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８、バルプロ酸。
【００６６】
ｘｘｘｖ．ＨＳＰ９０阻害剤；これはＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的、減少または阻害する。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の可能性のある間接的な標的は、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２を含む。
【００６７】
ｘｘｘｖｉ．Ｉ−κＢ−αキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；これはＮＦ−κＢを標的、減少または阻害する、例えば、２−プロペンニトリル、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）。
【００６８】
ｘｘｘｖｉｉ．インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；これはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管関連タンパク質およびＳ６キナーゼの活性を調節する；例えば、ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸、ＬＹ２９４００２。
【００６９】
ｘｘｘｖｉｉｉ．ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤；これはＪｕｎ Ｎ−末端キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、ピラゾールアントロンおよび／またはエピガロカテキンガレート。Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、セリン−指向性タンパク質キナーゼはｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関連し、代謝、成長、細胞分化およびアポトーシスにおける重要な役割を果たす。ＪＮＫキナーゼ阻害剤に対する対象は、限定はしないが、ＤＮＭＴを含む。
【００７０】
ｘｘｘｉｘ 微小管結合剤；これは有糸分裂および間期細胞機能に対して必須である微少管ネットワークを崩壊させることにより作用する；例えば、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩；ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビノレルビン；タキサン類、例えば、ドセタキセル；パクリタキセル；ディスコデルモライド；コルヒチン、エポチロンおよびその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはその誘導体。パクリタキセルはＴＡＸＯＬ（登録商標）として；ドセタキセルはＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として；硫酸ビンブラスチンはＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ（登録商標）として；および硫酸ビンクリスチンはＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（登録商標）として市販されている。また、一般形式のパクリタキセルならびに様々な投与形のパクリタキセルを含む。一般形式のパクリタキセルは、限定はしないが、塩化ベタキソロールを含む。様々な投与形のパクリタキセルは、限定はしないが、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）； ＯＮＸＯＬ（登録商標）、ＣＹＴＯＴＡＸ（登録商標）として市販されているアルブミンナノ粒子パクリタキセルを含む。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５０１００９９に記載のとおりに得ることができる。また、ＵＳ６１９４１８１、ＷＯ９８／０１２１、ＷＯ９８２５９２９、ＷＯ９８０８８４９、ＷＯ９９４３６５３、ＷＯ９８２２４６１およびＷＯ００３１２４７に記載されているエポチロン誘導体を含む。とりわけ好ましくはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【００７１】
ｘｌ．マイトージェン−活性タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；これはマイトージェン−活性タンパク質を標的、減少または阻害する、例えば、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）。マイトージェン−活性タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは様々な細胞外刺激に対する応答において活性化するタンパク質セリン／スレオニンキナーゼのグループであり、細胞表面から核へのシグナル形質導入を仲介する。それらは炎症、アポトーシス細胞死、発癌性形質転換、腫瘍細胞浸潤および転移を含むいくつかの生理学および病理学細胞現象を調節する。
【００７２】
ｘｌｉ．ＭＤＭ２阻害剤；これはＭＤＭ２とｐ５３腫瘍サプレッサーの相互作用を標的、減少または阻害する；例えば、トランス−４−ヨード、４’−ボラニル−カルコン。
【００７３】
ｘｌｉｉ．ＭＥＫ阻害剤；これはＭＡＰキナーゼＭＥＫのキナーゼ活性を標的、減少または阻害する；例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ トシラート）、ブタンジニトリル、ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−（９Ｃｌ）。ＭＥＫ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＥＲＫを含む。ＭＥＫ阻害剤の間接的な標的は、限定はしないが、サイクリンＤ１を含む。
【００７４】
ｘｌｉｉｉ：マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；これは腫瘍の周りの組織構造の喪失の促進ならびに腫瘍増殖、血管形成および転移の促進に関連する酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含むポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラスを標的、減少または阻害する、例えば、ブタンジアミド、Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−２−ペンチル−、（２Ｒ）−（９ＣＩ）；エピガロカテキンガレートとしても既知であるアクチノニン；コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤；テトラシクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣薬阻害剤、バチマスタット；およびその生物学的に経口利用可能な類似体、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６． ＭＭＰ阻害剤の標的は、限定はしないが、ポリペプチド脱ホルミル酵素を含む。
【００７５】
ｘｌｉｖ．ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤；これは神経増殖因子依存ｐ１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化を標的、減少または阻害する；例えば、チルホスチンＡＧ８７９。ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤の標的は、限定はしないが、ＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡ、および／またはＴｒｋＣを含む。間接的な目的はＲＡＦ１の発現を阻害する。
【００７６】
ｘｌｖ．ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；これはＭＡＰＫファミリーメンバーであるｐ３８−ＭＡＰＫを標的、減少または阻害する、例えば、フェノール、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−（９Ｃｌ）。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、ベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）を含む。ＭＡＰＫファミリーメンバーはチロシンおよびスレオニン残基のリン酸化により活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼはリン酸化され、多数の細胞ストレスおよび炎症性刺激により活性化され、重要な細胞応答、例えば、アポトーシスおよび炎症応答の調節に関連すると考えられる。
【００７７】
ｘｌｖｉ．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；これはＴ細胞成長および活性化に対して重要であるリンパ特異的ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼである酵素であるｐ５６チロシンキナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、２−アントラセンカルボキシアルデヒド，９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９，１０−ジオキソ−（９Ｃｌ）、チルホスチン４６としても既知であるダムナカンタール。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、Ｌｃｋを含む。ＬｃｋはＣＤ４、ＣＤ８およびＩＬ−２受容体のβ鎖の細胞質ドメインと関連し、そしてＴＣＲ介在Ｔ細胞活性化の最初の段階に関連すると考えられる。
【００７８】
ｘｌｖｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的、減少または阻害する、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴ；例えば、チルホスチンＡＧ１２９６；チルホスチン９；１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル，２−アミノ−４−（１Ｈ−インドル−５−イル）−（９Ｃｌ）；Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、イレッサ（登録商標）を含む。ＰＤＧＦは細胞増殖、走化性、および正常細胞の生存ならびに様々な疾患状態、例えば、癌、アテローム性動脈硬化症および線維症の調節において中心的な役割を果たす。ＰＤＧＦファミリーは二量体アイソフォーム（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣおよびＰＤＧＦ−ＤＤ）からなり、これは特異的に２個の受容体チロシンキナーゼに結合することによりこれらの細胞性効果を発揮する。ＰＤＧＦＲ−およびＰＤＧＦＲ−βはそれぞれ１７０および１８０ｋＤａの分子量を有する。
【００７９】
ｘｌｖｉｉｉ．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；これはＰＩ３−キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、３Ｈ−フロ［４，３，２−ｄｅ］インデノ［４，５−ｈ］−２−ベンゾピラン−３，６，９−トリオン、１１−（アセチルオキシ）−１，６ｂ，７，８，９ａ，１０，１１，１１ｂ−オクタヒドロ−１−（メトキシメチル）−９ａ，１１ｂ−ジメチル−、（１Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１１Ｒ，１１ｂＲ）−（９ＣＩ）としても既知であるウォルトマンニン；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン；ケルセチン、ケルセチン二水和物。ＰＩ３−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、上皮細胞増殖因子、コロニー刺激因子および肝細胞増殖因子を含む多くのホルモンおよび成長因子刺激に対する応答の増加を示し、細胞増殖および形質転換に関連するプロセスに影響を与えている。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、Ｐｉ３Ｋを含む。
【００８０】
ｘｌｉｘ．ホスファターゼ阻害剤；これはホスファターゼを標的、減少または阻害する；例えば、カンタリジン酸；カンタリジン；およびＬ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）−（９Ｃｌ）。ホスファターゼはホスホリル基を除去し、タンパク質を最初の脱リン酸化状態に戻す。したがって、リン酸化−脱リン酸化サイクルは分子の“オン−オフ”のスイッチと見なすことができる。
【００８１】
ｌ．白金剤；これは白金を含み、ＤＮＡ分子のインターストランドおよびインターストランド架橋を形成することによるＤＮＡ合成を阻害する；例えば、カルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラスチン；サトラプラチンおよびＺＤ０４７３のような白金剤。例えば、カルボプラチンは、例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（登録商標）の下に、例えば市販の形態で；および、オキサリプラチンは、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）の下に、例えば市販の形態で投与できる。
【００８２】
ｌｉ．ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤；これはタンパク質ホスファターゼを標的、減少または阻害する。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例はカンタリジン酸および／またはカンタリジンを含む。チロシンホスファターゼ阻害剤の例は、限定はしないが、シュウ酸Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソール；２（５Ｈ）−フラノン，４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−、（５Ｒ）−（９Ｃｌ）；およびベンジルホスホン酸を含む。
【００８３】
本明細書で使用される“ＰＰ１またはＰＰ２阻害剤”なる用語は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼは阻害剤１（Ｉ−１）および阻害剤２（Ｉ−２）として既知である２つの熱安定なタンパク質により阻害される。これらは選択的にホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを脱リン酸化する。ＩＩ型ホスファターゼは自然反応性（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ２＋依存（ＰＰ２Ｂ）およびＭｇ２＋依存（ＰＰ２Ｃ）ホスファターゼクラスに分類される。
【００８４】
本明細書で使用される“チロシンホスファターゼ阻害剤”なる用語は、チロシンホスファターゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は比較的最近ホスファターゼファミリーに加えられた。それらはタンパク質のリン酸化チロシン残基由来のリン酸基を除去する。ＰＴＰは様々な構造特性を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動の制御、ならびに細胞骨格機能における重要な役割を果たす。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ、ＰＴＰａｓｅ、および／または前立腺酸性ホスファターゼを含む。
【００８５】
ｌｉｉ．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδキナーゼ阻害剤：本明細書で使用される“ＰＫＣ阻害剤”なる用語は、タンパク質キナーゼＣならびにそのイソ酵素を標的、減少または阻害する化合物に関する。遍在するリン脂質依存酵素であるタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）は、細胞増殖、分化およびアポトーシスと関連するシグナル形質導入に関連する。ＰＫＣ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−κＢを含む。ＰＫＣ阻害剤の例は、限定はしないが、１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン，３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−（９Ｃｌ）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；４−オクタデカン−１，３−ジオール、２−アミノ−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−（９ＣＩ）としても既知であるスフィンゴシン；９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オンとしても既知であるスタウロスポリン、例えば、ＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）−、（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−（９ＣＩ）；チルホスチン５１；およびフェナントロ［１，１０，９，８−ｏｐｑｒａ］ペリレン−７，１４−ジオン、１，３，４，６，８，１３−ヘキサヒドロキシ−１０，１１−ジメチル−、立体異性体（６ＣＩ，７ＣＩ，８ＣＩ，９ＣＩ）としても既知であるヒペリシン、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；イルモフォジン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６を含む。本明細書で使用される“ＰＫＣδキナーゼ阻害剤”なる用語は、ＰＫＣのδイソ酵素を標的、減少または阻害する化合物に関する。δイソ酵素は慣用のＰＫＣイソ酵素であり、Ｃａ２＋依存である。ＰＫＣδキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、２−プロペン−１−オン、１−［６−［（３−アセチル−２，４，６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−３−フェニル−、（２Ｅ）−（９ＣＩ）としても既知であるロッテルリンを含む。
【００８６】
ｌｉｉｉ．ポリアミノ合成阻害剤；これはポリアミンスペルミジンを標的、減少または阻害する；例えば、（−）−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても既知であるＤＭＦＯ；Ｎ１、Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌ。ポリアミンスペルミジンおよびスペルミンは細胞増殖に対して非常に重要であるが、それらの作用の正確なメカニズムは明らかでない。腫瘍細胞は生合成酵素の活性を増加することおよびポリアミンプールを増加することにより影響する変化したポリアミンホメオスタシスを有する。
【００８７】
ｌｉｖ．プロテアソーム阻害剤；これはプロテアソームを標的、減少または阻害する、例えば、アクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ボルテゾミブ；ベルケイド。プロテアソーム阻害剤の標的の例は、限定はしないが、Ｏ（２）（−）−産生ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−カッパＢ、および／またはファーネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルトランスフェラーゼＩを含む。
【００８８】
ｌｖ．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；これはＰＴＰ１Ｂを標的、減少または阻害するタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；例えば、Ｌ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−，（Ｅ）−（９Ｃｌ）。
【００８９】
ｌｖｉ．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；ならびにＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤。
本明細書で使用される“タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、タンパク質チロシンキナーゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は細胞増殖、分化、代謝、遊走および生存の調節において重要な役割を果たす。それらは受容体ＰＴＫおよび非受容体ＰＴＫとして分類されている。受容体ＰＴＫは膜貫通領域を有する単ポリペプチド鎖を含む。この細胞外末端部分は高い親和力のリガンド結合ドメインを含み、一方、細胞質末端は触媒コアおよび調節塩基配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、ＪＡＫ２、ＥＲＫ１／２、ＰＤＧＦＲ、および／またはＦＬＴ３を含む。間接的な標的の例は、限定はしないが、ＴＮＦα、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯＳ、ＩＣＡＭ−１、および／またはＥ−セレクチンを含む。チロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、チルホスチンＡＧ１２６；チルホスチンＡｇ１２８８；チルホスチンＡｇ１２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインを含む。
【００９０】
非受容体チロシンキナーゼはＳｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅｓ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、ＣｓｋおよびＳｙｋファミリーメンバーを含む。それらは細胞質ならびに核に位置する。それらは明確なキナーゼ制御、基質リン酸化および機能を示す。これらのキナーゼの脱制御はまたいくつかのヒト疾患に関連してきた。
【００９１】
本明細書で使用される“ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、ＳＲＣを標的、減少または阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−ナフタレニル）−（９ＣＩ）としても既知であるＰＰ１；および１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−（９ＣＩ）としても既知であるＰＰ２を含む。
【００９２】
本明細書で使用される“Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、Ｓｙｋを標的、減少または阻害する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤に対する標的の例は、限定はしないが、Ｓｙｋ、ＳＴＡＴ３、および／またはＳＴＡＴ５を含む。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、１，２−ベンゼンジオール、４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−（９ＣＩ）としても既知であるピセアタンノールを含む。
【００９３】
本明細書で使用される“Ｊａｎｕｓ（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、ｊａｎｕｓチロシンキナーゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。Ｊａｎｕｓチロシンキナーゼ阻害剤は抗血栓、抗アレルギーおよび免疫抑制特性を有する抗白血病剤を示す。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３を含む。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接的な標的は、限定はしないが、ＣＤＫ２を含む。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、チルホスチンＡＧ４９０；および２−ナフチルビニルケトンを含む。
【００９４】
ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合生成物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０。
【００９５】
ｌｖｉｉ．レチノイド；これはレチノイド依存性受容体を標的、減少または阻害する；例えば、イソトレチノイン、トレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、例えば、ＤＮＡのレチノイン酸応答因子と相互作用する薬剤、例えば、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）を含む。
【００９６】
ｌｖｉｉｉ．ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；これはＣＨＯ細胞のインスリン刺激核および細胞質ｐ７０Ｓ６キナーゼを標的、減少または阻害する；カゼインキナーゼＩＩに依存しているＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写を標的、減少または阻害する；そしてウシ卵母細胞の卵核胞崩壊を標的、減少または阻害する；例えば、５，６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾール。
【００９７】
ｌｖｉｘ．セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；これはセリン／スレオニンキナーゼを阻害する；例えば、１Ｈ−プリン−２−アミン（９Ｃｌ）としても既知である２−アミノプリン。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ｄｓＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）を含む。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の間接的な標的の例は、限定はしないが、ＭＣＰ−１、ＮＦ−κＢ、ｅｌＦ２α、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ８，ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリスロポエチン、および／またはＣＹＰ１Ａ１を含む。
【００９８】
ｌｘ．ステロール生合成阻害剤；これはステロール、例えば、コレステロールの生合成を阻害する；例えば、テルビナフォン（terbinadine）。ステロール生合成阻害剤の標的の例は、限定はしないが、スクアレンエポキシダーゼ、およびＣＹＰ２Ｄ６を含む。
【００９９】
ｌｘｉ．トポイソメラーゼ阻害剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、限定はしないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトセシン接合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４のＡ１として記載されている化合物）；１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩；エトポシド；塩酸イダルビシン；塩酸イリノテカン；テニポシド；トポテカン、塩酸トポテカン；ドキソルビシン；エピルビシン、塩酸エピルビシン；ミトキサントロン、塩酸ミトキサントロン；ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）を含む。イリノテカンは、例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）の名の下に販売されている形態で投与できる。トポテカンは、例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）の名の下に販売されている形態で投与できる。本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”は、限定はしないが、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸ(登録商標)を含む）、ダウノルビシン（リポソーム製剤、例えば、ＤＡＵＮＯＳＯＭＥ（登録商標）を含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン；アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン；ならびにポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドはＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）として；テニポシドはＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（登録商標）は；ドキソルビシンはＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）として；エピルビシンはＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）として、イダルビシンはＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）として；およびミトキサントロンはＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（登録商標）として販売されている。
【０１００】
ｌｘｉｉ．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；これは既知の血管生成成長因子ならびに正常なおよび病的な血管形成の調節に関与しているサイトカインを標的、減少および／または阻害する。ＶＥＧＦファミリー（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ［ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）］は血管生成およびリンパ管生成過程の多相の調節における主要なおよび必要不可欠な役割を果たす。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンを含む。ＶＥＧＦＲの活性を標的、減少または増加する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するか、ＶＥＧＦ受容体を阻害するか、またはＶＥＧＦに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９８３５９５８に一般的に具体的に記載されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体であり、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその医薬的に許容される塩、例えば、コハク酸塩、またはＷＯ０００９４９５、ＷＯ００２７８２０、ＷＯ００５９５０９、ＷＯ９８１１２２３、ＷＯ００２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載のもの；例えば、M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58,1998,3209-3214、およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999；ＷＯ００３７５０２およびＷＯ９４１０２０２に記載のもの； M. S. O'Reilly et al, Cell 79,1994,315-328に記載のアンジオスタチン； M. S. O'Reilly et al, Cell 88,1997,277-285に記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ＲｈｕＭａｂ（ベバシズマブ）である。それらが所望の生物学的活性を示す限り、抗体は完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全抗体から形成される多特異的抗体、および抗体フラグメントを意味する。ＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤の例は、例えば、アクシチニブを含む。
【０１０１】
ｌｘｉｉｉ．ゴナドレリンアゴニスト、例えば、アバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン。
ｌｘｉｖ．細胞分化工程を誘導する化合物、例えば、レチノイン酸、α−、γ−もしくは８−トコフェロールまたはα−、γ−もしくは８−トコトリエノール。
ｌｘｖ．ビスホスホネート、例えば、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸。
ｌｘｖｉ．ヘパラナーゼ阻害剤、これはヘパリン硫酸塩分解を阻害する、例えば、ＰＩ−８８。
【０１０２】
ｌｘｖｉｉ．生体応答修飾物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンα。
ｌｘｖｉｉｉ．テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン。
ｌｘｉｘ．カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼのメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、エンタカポン。
ｌｘｘ：イスピネシブ、ペメトリキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ＢＭＳ２２４８１８（ＬＥＡ２９Ｙ）。
ｌｘｘｉ．ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド（サンドスタチン（登録商標）またはサンドスタチンＬＡＲ（登録商標））。
【０１０３】
ｌｘｘｉｉ．成長ホルモン受容体アンタゴニスト、例えば、ペグビソマント、フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチム、またはインターフェロンα。
【０１０４】
例えば、本明細書に記載の、抗癌剤と組み合わせての処置は、放射線治療と関連し得る。
【０１０５】
本発明の化合物と組み合わせて有用でありそうな、例えば、本発明にしたがって有用でありそうな抗炎症剤および／または免疫調節剤は、例えば、下記を含む、
−カルシニューリンのメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６；
−免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；
−コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；レフルノミド；ミゾルビン；
−ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；
−１５−デオキシスペルグアリンまたはそれらの免疫抑制性相同物、類似体もしくは誘導体；
−ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤；
−ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤；
−ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、グリーベック（イマチニブ）；
−ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−ＰＫＣ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＷＯ０２３８５６１またはＷＯ０３８２８５９に記載されているような、例えば、実施例５６または７０の化合物；
−ＪＡＫ３キナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（チルホスチンＡＧ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば、一クエン酸塩の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ２００４０５２３５９またはＷＯ２００５０６６１５６に記載されているような化合物；
−Ｓ１Ｐ受容体活性のメディエーター、例えば、アゴニストまたはモジュレーター、例えば、所望によりリン酸化されているＦＴＹ７２０またはそれらの類似体、例えば、所望によりリン酸化されている２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；
−免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、Ｂｌｙｓ／ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ６受容体（例えばトシリズマブ）、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；
−他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはそれらの変異体を有する、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合しているＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外ドメイン部分またはそれらの変異体を有する、組み換え結合分子、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ６８６２９で示される）またはそれらの変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ；または抗ＣＴＬＡ４剤、例えば、イピリムマブ：
【０１０６】
−接着分子活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、
−ＣＣＲ９活性のメディエーター、例えば、アンタゴニスト、
−ＭＩＦ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）剤、例えば、スルファサラジン、アザルフィジン（登録商標）、アサコール（登録商標）、ジペンタム（登録商標）、ペンタサ（登録商標）、ロワサ（登録商標）、カナサ（登録商標）、コラザール（登録商標）、例えば、メサラジン含有薬剤；例えば、ヘパリンと組み合わせたメサラジン；
−ＴＮＦ−α活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＴＮＦ−αに結合する抗体、例えば、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、サリドマイド、レナリドマイド、ゴリムマブ、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標）、ヒトＴＮＦαに対して特異的な完全ヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ１）モノクローナル抗体）、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、セルトリズマブペゴル（シムジア（登録商標）、ＣＤＰ ８７０）、
−酸化窒素放出非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ＮＯ供与型ＣＯＸ阻害剤（ＣＩＮＯＤ）；
−ホスホジエステラーゼ、例えば、ＰＤＥ４Ｂ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−カスパーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−Ｇタンパク質共役受容体、ＧＰＢＡＲ１のメディエーター、例えば、アゴニスト、
−セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−‘多機能性抗炎症’剤（ＭＦＡＩＤ）、例えば、グリコサミノグリカンと関連している細胞質型ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）阻害剤、例えば、膜結合型ホスホリパーゼＡ２阻害剤；
−抗生物質、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラシクリン、スルホンアミド、例えば、スルファジアジン、スルフイソキサゾール；スルホン、例えば、ダプソーン；プレウロムチリン、フルオロキノロン、例えば、メトロニダゾール、キノロン、例えば、シプロフロキサシン；レボフロキサシン；プロバイオティクスおよび共生細菌、例えば、乳酸菌；
−抗ウイルス剤、例えば、リビビリン、ビダラビン、アシクロビア、ガンシクロビル、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ディダノシン、エファビレンツ、フォスカルネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、シバシル（civacir）、ジドブジン、
−血液タンパク質“補体５ａ”の調節剤、例えば、阻害剤、例えば、ペキセリズマブ、
−血清リン調節剤、例えば、炭酸セベラマー（Ｒｅｎａｇｅｌ（登録商標））、；腎臓疾患の患者における高い血清リンレベルを減少させるリン結合剤、例えば、炭酸ランタン（フォスレノール（登録商標））。
【０１０７】
本発明の化合物と組み合わせて有用でありそうな、例えば、本発明にしたがって有用でありそうな抗炎症剤は、例えば、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ；ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；ケモカイン受容体のアンタゴニスト、とりわけＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、およびＣＣＲ−３；コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、およびプロブコール；抗コリン剤、例えば、ムスカリン性アンタゴニスト（臭化イプラトロピウム）；他の化合物、例えば、テオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチル酸、例えば、５−アミノサリチル酸およびそれらのプロドラッグ、抗リウマチ剤を含む。
【０１０８】
本発明の化合物と組み合わせて有用でありそうな、例えば、本発明にしたがって有用でありそうな抗アレルギー剤は、例えば、抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、サイプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、および非ステロイド系抗喘息剤、例えば、β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）；気管支拡張剤、抗喘息剤（肥満細胞安定剤）を含む。
【０１０９】
本発明の方法における好ましい化学療法剤は、例えば、下記を含む、
−アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、メルファラン、
−白金剤、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、
−トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エトポシド；
−微小管結合剤；例えば、ビンクリスチン、
−レチノイド；例えば、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）、
−成長ホルモン−受容体アンタゴニスト、例えば、フィルグラスチム、
−ＡＫＴ経路阻害剤；例えば、デグエリン、ＫＰ３７２−１（ＱＬＴ３９４）、
−ＨＳＰ９０阻害剤；例えば、ゲルダナマイシン、
−Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
−チロシンキナーゼ受容体、
−受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２）の活性を標的、減少または阻害する化合物。
【０１１０】
２種またはそれ以上の組合せ化合物、例えば、本発明の化合物および１種またはそれ以上の化学療法剤は、一緒にまたは連続して使用できる。
【０１１１】
上記神経芽腫を処置するための、例えば、第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物の有用性は、例えば、適当な神経芽腫細胞系試験（神経芽腫組織における神経芽細胞のアポトーシスアッセイ、細胞増殖アッセイおよびレーザーマイクロダイセクション）により、インビトロで動物試験法ならびに臨床的法で証明できる。このようなアッセイは既知であるか、または、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、適宜提供され得る。
【０１１２】
特許出願または科学刊行物が引用されたそれぞれの場合において、その化合物に関連する主題発明を、出典明示により本明細書に包含する、例えば、薬学的に許容されるそれらの塩、対応するラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体ならびに、存在するとき上記化合物の対応する結晶変態、例えば、溶媒和物、水和物および多形（これらはそれらの中に開示されている）を同様に含む。本発明の組合せにおける活性成分として使用される化合物は、それぞれ、引用文献または商品の説明書きにおいて記載されたように製造および投与され得る。また、上記２を超える別々の活性成分の組合せも本発明の範囲内である、すなわち、本発明の範囲内の医薬組合せは、３またはそれ以上の活性成分を含み得る。さらに、第１の剤および共薬剤の両方が同一の成分ということはない。
【０１１３】
コードナンバー、一般名または商標名により特定される活性化剤の構造は、標準概論“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばIMS World Publications）または上記および下記文献から得ることができる。それらの対応する内容を出典明示により本明細書に包含させる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経芽腫を処置するための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
【請求項２】
神経芽腫を処置するために使用するためのラパマイシン誘導体。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法または使用における、薬剤の製造において使用するためのラパマイシン誘導体。
【請求項４】
請求項１または２に記載の方法または使用で使用するための、ラパマイシン誘導体と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を一緒に含む医薬組成物。
【請求項５】
ラパマイシン誘導体を単一の活性剤として使用する、請求項１から４のいずれかに記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項６】
ラパマイシン誘導体を第２の薬剤と組み合わせて使用する（ここで、ラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）、請求項１から５のいずれかに記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項７】
ラパマイシン誘導体である第１の薬剤および少なくとも１種の第２の薬剤と組合せ投与するための指示書を含む医薬パッケージ（ラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【請求項８】
ラパマイシン誘導体と少なくとも１種の第２の薬剤と組合せ投与するための指示書を含む医薬パッケージ（ラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【請求項９】
少なくとも１種の第２の薬剤とラパマイシン誘導体と組合せ投与するための指示書を含む医薬パッケージ（ラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【請求項１０】
ラパマイシン誘導体が式
【化１】
〔式中、
Ｒ１はＣＨ３またはＣ３−６アルキニルであり、
Ｒ２はＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
そして、
Ｘは＝Ｏ、（Ｈ、Ｈ）または（Ｈ、ＯＨ）である
（ただし、Ｘが＝Ｏであり、そしてＲ１がＣＨ３であるときＲ２はＨ以外である）〕
で示される化合物または化合物ＡＢＴ５７８、化合物ＣＣＩ７７９、化合物ＡＰ２３５７３または化合物ＴＡＦＡ−９３から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の方法、使用、医薬組成物または医薬パッケージ。
【請求項１】
神経芽腫を処置するための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
【請求項２】
神経芽腫を処置するために使用するためのラパマイシン誘導体。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法または使用における、薬剤の製造において使用するためのラパマイシン誘導体。
【請求項４】
請求項１または２に記載の方法または使用で使用するための、ラパマイシン誘導体と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を一緒に含む医薬組成物。
【請求項５】
ラパマイシン誘導体を単一の活性剤として使用する、請求項１から４のいずれかに記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項６】
ラパマイシン誘導体を第２の薬剤と組み合わせて使用する（ここで、ラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）、請求項１から５のいずれかに記載の方法、使用または医薬組成物。
【請求項７】
ラパマイシン誘導体である第１の薬剤および少なくとも１種の第２の薬剤と組合せ投与するための指示書を含む医薬パッケージ（ラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【請求項８】
ラパマイシン誘導体と少なくとも１種の第２の薬剤と組合せ投与するための指示書を含む医薬パッケージ（ラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【請求項９】
少なくとも１種の第２の薬剤とラパマイシン誘導体と組合せ投与するための指示書を含む医薬パッケージ（ラパマイシン誘導体とＬＦＡ−１阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤および／またはチロシンキナーゼ阻害剤の組合せを除く）。
【請求項１０】
ラパマイシン誘導体が式
【化１】
〔式中、
Ｒ１はＣＨ３またはＣ３−６アルキニルであり、
Ｒ２はＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
そして、
Ｘは＝Ｏ、（Ｈ、Ｈ）または（Ｈ、ＯＨ）である
（ただし、Ｘが＝Ｏであり、そしてＲ１がＣＨ３であるときＲ２はＨ以外である）〕
で示される化合物または化合物ＡＢＴ５７８、化合物ＣＣＩ７７９、化合物ＡＰ２３５７３または化合物ＴＡＦＡ−９３から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の方法、使用、医薬組成物または医薬パッケージ。
【公表番号】特表２００９−５２７５２０（Ｐ２００９−５２７５２０Ａ）
【公表日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５５７０３（Ｐ２００８−５５５７０３）
【出願日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００１５５１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９６１７４
【国際公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００１５５１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９６１７４
【国際公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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