粘膜又は皮膚医療又は衛生処理システム
【課題】投与性に優れた粘膜又は皮膚の医療処置又は衛生処置システムを提供する。
【解決手段】（ａ）気体駆動の発泡体ディスペンサ及び（ｂ）（ｉ）唯一の発泡剤として、１以上の多糖類、ゼラチン、少なくとも１０，０００の重量平均分子量をもつエチレンオキシドホモ−及びコ−ポリマー及びアクリル酸、アクリル酸塩、アクリルアミド、ビニルアルコール、酢酸ビニル、ビニルピロリドン又はビニルピリジンを重合した形でもつホモ−及びコ−ポリマーからなる群から選ばれる合成ポリマー、又はそれらの組合せ、（ｉｉ）液体希釈剤、及び（ｉｉｉ）粘膜又は皮膚の医療処置又は衛生処置用の活性成分を含有する流体組成物とを組合せる。
【解決手段】（ａ）気体駆動の発泡体ディスペンサ及び（ｂ）（ｉ）唯一の発泡剤として、１以上の多糖類、ゼラチン、少なくとも１０，０００の重量平均分子量をもつエチレンオキシドホモ−及びコ−ポリマー及びアクリル酸、アクリル酸塩、アクリルアミド、ビニルアルコール、酢酸ビニル、ビニルピロリドン又はビニルピリジンを重合した形でもつホモ−及びコ−ポリマーからなる群から選ばれる合成ポリマー、又はそれらの組合せ、（ｉｉ）液体希釈剤、及び（ｉｉｉ）粘膜又は皮膚の医療処置又は衛生処置用の活性成分を含有する流体組成物とを組合せる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は発泡体の形の粘膜又は皮膚医療又は衛生処置組成物を移送するシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与形の医療及び衛生処置用製品には、錠剤、カプセル、液体又はスプレー等の種々の形体のものが知られている。経口投与形の医療又は衛生処置用製品を液体形に投与する際には、通常、所定量の薬剤をスプーンで口腔に入れる。残念ながら、これらの液体は、特に子供や老人に投与する際にしばしばこぼしてしまう。こぼすと当然投与量が不正確になる。それ故、液体経口投与形医療や衛生処置用製品では新しい投与手段が検討されている。
【０００３】
特許文献１には、活性成分と少なくとも１つの発泡剤を含有し、発泡用機器から射出して用いる経口医薬組成物が開示されている。この医薬組成物は老人、子供又は飲み込むことに困難を伴う患者に有用とされている。そこには発泡剤として多くのモノマー状又は低分子量ポリマー状化合物が列記されており、好ましいものとしてポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物又はポリエチレングリコールとラウリル硫酸ナトリウムの混合物が記載されている。ポリエチレングリコール、たとえば分子量６，０００のポリエチレングリコール、を発泡剤として用いると、得られる自己支持性発泡体の寿命が短い。ウラリル硫酸ナトリウム又はポリソルベート（たとえば分子量約１，３００のポリソルベート８０）を発泡剤として用いると得られる自己支持性発泡体の寿命が長い。
【０００４】
特許文献１には、得られる自己支持性発泡体の寿命は発泡剤の平均分子量に影響されることが記載されている。これらの特性を利用して複数の発泡剤の組合せを用いたりブレンド比やブレンド量をかえて適用する医薬や患者に応じて得られる自己支持性発泡体の寿命を調節することが望ましい。またより長い自己支持性発泡体をもつ医薬組成物を発泡剤以外の適宜の粘性剤を加えて得ることができることも開示されている。ポリプロピレングリコールアルギネート、種々のセルロースエーテル、デンプン、ポリビニルピロリドン又は黄ロウ等の種々のポリマー化合物が粘性剤として列挙されている。しかし複数の発泡剤をブレンドしたり、さらに粘性剤をブレンドして得られる自己支持性発泡体の寿命をかえることは不便である。
また、さらに異なるタイプの発泡剤や増粘剤を経口医薬組成物に加えることは非相容性というリスクも伴う。
【０００５】
特許文献２には、発泡性界面活性剤を含む経口保健薬組成物が開示されている。発泡性界面活性剤は空気駆動の推進剤なしディスペンサによって発泡体の形で分配される。この組成物は経口界面活性剤、経口衛生処置製品に有効な化合物及び２５％以下のエタノールを含有する水からなる。ラウリル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤が、単独で又は非イオン性界面活性剤、たとえばポリ（オキシエチレン）−ポリオキシプロピレン）ブロックコポリマー、と組合せて用いられる。
残念なことに、上記２件の特許文献で好ましい発泡剤とされるラウリル硫酸ナトリウムは中程度の毒性をもつ物質である（非特許文献１）。
【０００６】
特許文献３には、推進剤なしの移送機器によって発泡剤として投与可能な経口性粘膜及び経皮性医薬組成物が開示されている。この医薬組成物は、界面活性剤、溶媒、活性成分及び所望により粘膜接着性ポリマーからなるものである。界面活性剤としては、アルキルアミドベタイン、４級アンモニウム塩、ポロキサマー（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン）コポリマー及びリン脂質が開示されている。残念なことに、これらの界面活性剤の使用はそれらと相溶性があって医薬組成物中に混入可能な活性成分のタイプを制限している。
発泡性の医療及び衛生処置システムでは多くの異なる適用がなされていることから、限られた公知の系ではすべての要求に答えられないといえる。
【０００７】
【特許文献１】ＥＰ１，２１０，９３５Ａｌ
【特許文献２】ＵＳ特許６，０８６，８５６号
【特許文献３】ＵＳ特許５，３６９，１３１号
【非特許文献１】Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、５６９頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的の１つは、発泡体の形の粘膜又は皮膚医療又は衛生処置組成物の新しいタイプの移送（デリバリー）システムを提供することにある。
本発明の好ましい目的は、スプーンを水平位置に保たない場合でもこぼさずにスプーンを用いて投与可能な発泡体の形の被膜又は皮膚の医療又は衛生処置用組成物の移送システムを提供することにある。
【０００９】
本発明の更に好ましい目的は、寿命を制御することができ且つ所望により複数の発泡剤を混合する必要なしに寿命をかえることができる自己支持性発泡体の移送システムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１は、（ａ）気体駆動の発泡体ディスペンサ、及び（ｂ）（ｉ）唯一の発泡剤として、１以上の多糖類、ゼラチン、少なくとも１０，０００の重量平均分子量をもつエチレンオキシドホモ−及びコ−ポリマー及びアクリル酸、アクリル酸塩、アクリルアミド、ビニルアルコール、酢酸ビニル、ビニルピロリドン又はビニルピリジンを重合した形でもつホモ−及びコ−ポリマーからなる群から選ばれる合成ポリマー、又はそれらの組合せ、（ｉｉ）液体希釈剤、及び（ｉｉｉ）粘膜又は皮膚の医療処置又は衛生処置（ｈｙｇｉｅｎｅ）用の活性成分を含有する流体組成物からなることを特徴とする粘膜又は皮膚の医療又は衛生処置システムである。
【００１１】
本発明の第２は、（ａ）気体駆動の発泡体ディスペンサ及び（ｂ）別途に包装した容量の上記の流体組成物からなる粘膜又は衛生処置システムを移送するためのキットである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
「粘膜又は皮膚の医療又は衛生処置システム」という用語は、経口での医療又は衛生処置、皮膚の医療又は衛生処置、及び耳、鼻、生殖器、鞘又は肛門の医療処置を主たる対象とするが、これらに限定されるものではない。経口での医療又は衛生処置システムは好まれており、医薬組成物等を摂取するためだけでなく、うがい剤、口腔洗浄剤又は歯みがき剤等の口腔処置用の医療組成物や経口衛生製品等の口腔に付与するための口腔又はその周辺へのシステムも包含される。
【００１３】
流体組成物は、唯一の発泡剤として、１以上の多糖類、１以上のゼラチン、少なくとも１０，０００の重量平均分子量をもつエチレンオキシドホモ−及びコ−ポリマー及びアクリル酸、アクリル酸塩、アクリルアミド、ビニルアルコール、酢酸ビニル、ビニルピロリドン又はビニルピリジンを重合した形でもつホモ−及びコ−ポリマーからなる群から選ばれる１以上の合成ポリマー、又は１以上の多糖類、１以上のゼラチン及び／又は１以上の上記合成ポリマーの組合せからなる。水溶性ポリマーが好ましい。
【００１４】
多糖類の例としては、アラビアガム、キサンタンガム、カラヤガム、トラガカンスガム、ガッチガム、カラギーナン、デキストラン、アルギネート、寒天、ゲランガム、ガラクトマンナン、たとえばグアーガム、ペクチン、デンプン、デンプン誘導体、グアー誘導体及びキサンタン誘導体がある。デンプン誘導体、グアー誘導体及びキサンタン誘導体についてはヨーロッパ特許ＥＰＯ ５０４ ８７０ Ｂ、３頁２５〜５６行及び４頁１〜３０行に詳述されている。好ましいデンプン誘導体の例としては、ヒドロキシプロピルデンプン又はカルボキシメチルデンプン等のデンプンエーテルがある。好ましいグアー誘導体の例としては、カルボキシメチルグアー、ヒドロキシプロピルグアー、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアー又はカチオン化したグアーがある。好ましいヒドロキシプロピルグアー及びそれらの製造法は米国特許第４，６４５，８１２号の４〜６欄に詳述されている。
【００１５】
好ましい多糖類はセルロースエステル又はセルロースエーテルがある。好ましいセルロースエーテルはカルボキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、たとえばカルボキシメチルセルロース、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、たとえばカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、たとえばメチルセルロース、Ｃ１−Ｃ３−アルキルヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、たとえばヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はエチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、たとえばヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、混合ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、たとえばヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース又はアルコキシヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースである。ここでアルコキシ基は直鎖でも分枝鎖でもよく、２〜８個の炭素原子をもつ。最も好ましい流体組成物は０．５〜３．０、好ましくは１〜２．５のメチル分子置換度ＤＳメトキシをもつメチルセルロース、又は０．５〜３．０、好ましくは１〜２．５のＤＳメトキシ及び０．０５〜２．０、好ましくは０．１〜１．５のＭＳヒドロキシプロピルをもつヒドロキシプロピルメチルセルロール等の水溶性セルロースエーテルからなる。
【００１６】
多糖類及び上記した合成ポリマーは、通常、少なくとも１０，０００、好ましくは少なくとも１２，０００、より好ましくは少なくとも１５，０００の重量平均分子量をもつ。重量平均分子量の好ましい上限は主にポリマーのタイプに依存する。一般には、ポリマーｉ）の重量平均分子量は１，０００，０００以下、好ましくは５００，０００以下、より好ましくは１００，０００以下である。最も好ましい多糖類及び上記合成ポリマーは１２，０００〜１００，０００の重量平均分子量をもつ。
【００１７】
多糖類と上記合成ポリマーは唯一の発泡剤である。これは流体組成物が、ラウリル硫酸ナトリウム等の公知のモノマー状界面活性剤又は、ポリエチレングリコールやポリソルベート等の８，０００以下、特に１０，０００以下の重量平均分子量をもつ低分子量のポリマー状界面活性剤を、空気と接触したときに流体組成物の発泡に寄与する十分な量では含有していないことを意味する。より好ましい流体組成物はこれらの界面活性剤を検知可能な量では含有しないものである。
【００１８】
流体組成物は、その合計重量基準で、好ましくは０．００１〜１０％、より好ましくは０．０１〜８％、最も好ましくは０．１〜５％の量で上記発泡剤を含有する。上記の発泡剤の分子量を、好ましくはセルロースエーテルによって、制御することによりまた所望によりかえることにより、又は流体組成物中のその濃度をかえること又はそれらの両者により、流体組成物が寿命を制御することができ、また所望によりかえることができる自己支持性発泡体を移送できることを見出した。
【００１９】
上記ポリマーは種々の分子量のものを入手しうる。流体組成物は２個以上の前記発泡剤を含有しうるが、自己支持性発泡体の寿命は、複数の発泡剤を混合することを必要とせずに、制御したりかえることができる。望む最終用途に応じて適した発泡体を提供できることは本発明の大きな利点である。より好ましい流体組成物は１つの単独発泡剤を含有する。単一発泡剤を用いる場合でも、本発明に従った発泡体は発泡剤の分子量や濃度を本発明の教示に従って選択することによって速やかにやぶれるようにつくることもまた長く維持されるようにもつくることができる。発泡剤の分子量及び濃度は、一般に流体組成物の粘度が２０℃で、０．１〜５００、好ましくは０．５〜４００、より好ましくは１〜２００ｍＰａ．ｓ、最も好ましくは２〜５０ｍＰａ．ｓになるように選択される。粘度は回転式粘度計を用いて測定できる。
【００２０】
２０℃で２〜５０Ｐａ．ｓの粘度をもつ流体組成物はスプーン又はそれに類する用具で投与したときに特にこぼす危険が少なく適切に投与できることが判明した。但し、本発明はスプーンで投与する発泡体の製造システムに限定されるものではない。発泡体はディスペンサから直接人又は動物に投与することもできる。この発泡体は口腔や処理される人又は動物の表面に容易に付与することができ、そこで発泡体は徐々に当初の流体形を回復する。
【００２１】
流体組成物はまた液体希釈剤を含有する「液体希釈剤」という用語は、常圧及び２５℃で液体である希釈剤を意味する。好ましい液体希釈剤はモノマー状化合物又は５００以下、好ましくは３００以下の分子量をもつオリゴマー状化合物である。好ましい有機液体希釈剤には、アルコール、好ましくはエタノール等の一価のアルコール、パラフィン油、動物油又は植物油等の油がある。好ましい流体希釈剤は水系のものである。これは組成物中の液体希釈剤の合計重量基準で好ましくは５０％以上、より好ましくは８０％以上の水含量をもつものをいう。最も好ましい液体希釈剤は水又は水−エタノール混合物である。
【００２２】
本発明の流体組成物はさらに粘膜又は皮膚医療又は衛生処置用の活性成分を含有する。
本発明の好ましい態様は、人又は動物用の経口医療処置システムである。これらに好ましい活性成分の例としては、アセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ（商標）及びそのゼネリック品）、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ（商標）、Ｍｏｔｒｉｎ（商標））、ビタミン、薬草系及びミネラル系サプリメント（Ｃｅｎｔｒｕｍ（商標）及びそのゼネリック品）、ナトリウムナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（商標））、制酸剤、ジフェニルヒドラミンＨＣｌ（Ｂｅｎａｄｒｙｌ（商標）及びそのゼネリック品）、かぜ薬、抗アレルギー剤、及び同処置剤、抗下痢剤（Ｉｍｏｄｉｕｍ（商標）、クロロフェニラミンマレエート、シメチジン、デキストロメトルファンＨＢｒ及びシメチコンがある。
【００２３】
本発明の更なる好ましい態様は人が用いる経口衛生処置システムである。経口衛生処置用の活性成分の例としては経口抗微生物剤（たとえば抗生剤、抗菌剤、防腐剤）、抗斑剤及び抗カリエス剤がある。経口衛生処置用の好ましい活性成分は米国特許第６，０８６，８５６号の６欄１４〜６７行及び７欄１〜９行に記載されている。
【００２４】
本発明の更なる好ましい態様は、獣医学分野で用いる粘膜又は皮膚医療又は衛生処置システムである。発泡体の形の局所流体組成物の付与は動物の処置に特に有効である。液体の処置システムを付与する場合には、システムが速やかにたれ落ちないように動物の表面に広げる必要がある。動物によってはこれは極めて困難であり危険でもある。発泡体の付与でこの欠点を防ぐことができる。これらに有効な活性成分も当該分野で周知である。
【００２５】
活性成分の濃度は最終用途及び活性成分のタイプによって大いに異なる。典型的な濃度は流体組成物の合計重量基準で０．００５〜５％である。
流体組成物はフィラー、顔料、着色剤、染料、香料等の１以上の追加の固体又は液体成分を含有しうる。存在させる場合のこれらの合計量は流体組成物の合計重量基準で、通常１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは２．５％以下である流体組成物は推進剤（プロペラント）を含有しうるが、通常は必要ないしそれらの存在は望ましくもない。好ましい流体組成物は推進剤を含有していない。
【００２６】
本発明の粘膜又は皮膚医療又は衛生処置システムは上記流体組成物を気体駆動（ｇａｓ−ｄｒｉｖｅｎ）発泡体ディスペンサ中にもつ。好ましい気体は酸素、窒素、二酸化炭素又は空気であり、空気がより好ましい。空気駆動の発泡体ディスペンサが好ましく、これは発泡体分野で周知である。それらの一例は米国特許第５，０４８，７５０号に記載されている。種々の空気駆動の発泡体ディスペンサが、オランダ国のＡｉｒｓｐｒａｙ Ｎ．Ｖ．又は米国のＡｉｒｓｐｒａｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．から販売されている。好ましいディスペンサはポンプ容器である。容器を必要に応じて単純に圧縮して容器内の空気を加圧状態にして容器から発泡体を分配するに十分な駆動力を生じさせる。このディスペンサはまた容器を放置して減圧にすることによって空気を自動的に充填できるように設計されている。好ましい発泡体ディスペンサは空気だけで駆動して発泡推進剤なしに機能する。
【００２７】
ディスペンサは非相容性成分又は反応性成分がディスペンサから射出して発泡体になる際に互いに接触するように多重室構造にすることもできる。流体組成物はディスペンサ中のガスと接触して組成物を発泡させ発泡した組成物をディスペンサから射出する。
【００２８】
気体駆動、好ましくは空気駆動の発泡体ディスペンサとで生成した発泡体は、不連続ガス相及び発泡剤、活性成分、所望により存在させた添加剤及び液体希釈剤からなる連続流体相、好ましくは水性相からなる。一般には、気泡の薄膜即ち流体フィルムは発泡剤の存在により粘性をもつ。水は気泡の薄膜中に保持される。薄膜からの排液が最小化し、減少し又は防がれる。これらの発泡体を当該分野では「非排液性発泡体」という。意外にも高い発泡体品質が得られることが判明した。通常、達成される発泡体品質は５２〜９５％、好ましくは６０〜９０％である。発泡体品質ＦＱは大気圧下２５℃での％で示され、次の定義をもつ。
【００２９】
ＦＱ（％）＝［気体容積／（気体容積＋液体容積）×１００］
発泡体品質は大気圧下で２５℃での流体の所定の容積から生ずる発泡体容積を測定して求めることができる。
これらの発泡体は通常０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３、典型的には０．１〜０．５ｇ／ｃｍ３の密度をもっている。
【００３０】
〔実施例〕
本発明を実施例で例記する。これらは本発明を限定するものではない。すべての部及び％は断わりのない限り重量基準である。以下の実施例に列記するセルロースエーテルのメチル及びヒドロキシプロピル置換度はＡＳＴＭ Ｄ ３８７６に従って測定し、計算した。以下の実施例に示す見掛け密度はウッベロード粘度計を用いて２０℃で２重量％水溶液について測定し正常化した。次に示すセルロースエーテルを次の実施例での発泡剤として用いた。
【００３１】
Ｅ３ＰＬＶ
２８〜３０％のメトキシ置換度及び７〜１２％のヒドロキシプロピル置換度と約３ｍＰａ．ｓの粘度をもつヒドロキシプロピルメチルセルロース。ザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｅ３ＰＬＶの商標で市販されている。
【００３２】
Ｋ３ＰＬＶ
１９〜２４％のメトキシ置換度、７〜１２％のヒドロキシプロピル置換度と約３ｍＰａ．ｓの粘度をもつヒドロキシプロピルメチルセルロース。ザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ３ＰＬＶの商標で市販されている。
【００３３】
Ｋ６ＰＬＶ
２８〜３０％のメトキシ置換度及び７〜１２％のヒドロキシプロピル置換度と約６ｍＰａ．ｓの粘度をもつヒドロキシプロピルメチルセルロース。ザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ６ＰＬＶの商標で市販されている。
【００３４】
Ａ１５ＰＬＶ
２８〜３１％のメトキシ置換度と約１５ｍＰａ．ｓの粘度をもつメチルセルロース。ザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからＭＥＴＨＯＣＥＬ Ａ１５ＰＬＶの商標で市販されている。
【００３５】
Ｋ１００ＰＬＶ
１９〜２４％のメトキシ置換度、７〜１２％のヒドロキシプロピル置換度と約１００ｍＰａ．ｓの粘度をもつヒドロキシプロピルメチルセルロース。ザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００ＰＬＶの商標で市販されている。
【００３６】
Ｅ４ＭＰ
２８〜３０％のメトキシ置換度及び７〜１２％のヒドロキシプロピル置換度と約４０００ｍＰａ．ｓの粘度をもつヒドロキシプロピルメチルセルロース。ザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｅ４ＭＰの商標で市販されている。
【００３７】
Ｋ４ＭＰ
１９〜２４％のメトキシ置換度、７〜１２％のヒドロキシプロピル置換度と約４０００ｍＰａ．ｓの粘度をもつヒドロキシプロピルメチルセルロース。ザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ４ＭＰの商標で市販されている。
【００３８】
種々のセルロースエーテルを水に溶解し発泡体ディスペンサ中に入れる水溶液の評価用に種々の範囲の化学特性と粘度のものを調製した。
次表にそれぞれのセルロースエーテルとそれらの濃度（水溶液の合計重量基準の％）を示す。これらは１００、５０、２５及び３ｍＰａ．ｓの溶液粘度にした。これらのセルロースエーテル水溶液から発泡体をつくり実施例１〜５に示すようにテストした。
【００３９】
【表１】
【実施例１】
【００４０】
０．１６％又は０．８６％の濃度のＫ４ＭＰ水溶液を、高密度ポリエチレン製で２５０ｍｌの容積をもち、Ａｉｒｓｐｒａｙ Ｎ．Ｖ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．からＴａｂｌｅ Ｔｏｐ ２５０ｍｌ ＨＤＰＥの名称で市販されている空気駆動のディスペンサに充填した。放出した発泡体の粘度変化及び溶液の粘度による影響を調べるため、容積５５．３６ｃｍ３の標準容器にディスペンサから射出した発泡体を充填した。次いで、充填容器の重量を測定した。発泡体の重量を容器の容積で割って発泡体密度を計算した。前記した式に従って発泡体品質を計算した。実験を８回繰り返した。結果を次表に示す。
【００４１】
【表２】
【実施例２】
【００４２】
０．１６、０．５４、０．６９及び０．８６％のＥ４ＭＰ水溶液を発泡体ディスペンサに充填した以外は、実施例１を繰り返した。結果を次表に示す。
【００４３】
【表３】
【実施例３】
【００４４】
０．３８、１．２７、１．６２及び２．０％のＫ１００ＰＬＶ水溶液を発泡体ディスペンサに充填した以外は、実施例１を繰り返した。結果を次表に示す。
【００４５】
【表４】
【実施例４】
【００４６】
０．７３、２．４６、３．１３及び３．８６％のＡ１５ＰＬＶ水溶液を発泡体ディスペンサに充填した以外は、実施例１を繰り返した。結果を次表に示す。
【００４７】
【表５】
【実施例５】
【００４８】
０．１７、３．９５、５．０２及び６．２０％のＥ６ＰＬＶ水溶液を発泡体ディスペンサに充填した以外は、実施例１を繰り返した。結果を次表に示す。
【００４９】
【表６】
【実施例６】
【００５０】
２．０及び１０．５７％のＫ３ＰＬＶ水溶液を発泡体ディスペンサに充填した以外は、実施例１を繰り返した。結果を次表に示す。
【００５１】
【表７】
【実施例７】
【００５２】
２．０、６．７９、８．５７及び１０．５７％のＥ３ＰＬＶ水溶液を発泡体ディスペンサに充填した以外は、実施例１を繰り返した。結果を次表に示す。
【００５３】
【表８】
【実施例８】
【００５４】
種々のセルロースエーテルの種々の濃度のセルロースエーテル水溶液を調製し発泡体の単一射出を行って発泡体ディスペンサから射出した発泡体品質の変化を評価した。各射出分の重量を測った。結果を次表に示す。
【００５５】
【表９】
【実施例９】
【００５６】
公知の抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミン塩酸塩の、ディスペンサから射出した発泡体の性能への影響を評価するために、次表に示すいくつかの溶液を調製した。品質評価の結果も次表に示す。少なくとも５０ｍｇ／ｍｌまでの医薬物質を特段の外観や流動性能の低下なしに流体組成物中に含有させうることが判った。
【００５７】
【表１０】
【実施例１０】
【００５８】
アセトアミノフェンのディスペンサから射出した発泡体の性能への影響を評価するために、次表に示すいくつかの溶液を調製した。品質評価の結果も次表に示す。少なくとも１４．２８ｍｇ／ｍｌまでの医薬物質を特段の外観や流動性能の低下なしに流体組成物中に含有させうることが判った。
【００５９】
【表１１】
【実施例１１】
【００６０】
発泡した調合物の最も重要な特性の一つはそれらのこぼれにくさ、即ちそれらがスプーン（又はその類似物）を逆さにしたときに直ちに落下しない特性をもつことである。無理といえるスプーンによる変動を排除するために、１００ｍｌのメスシリンダの頂部にプラスチック製のフィルターロートを配した落下テスト装置が開発されている。液滴が落下すると運動センサがタイマーを停止するようになっている。測定法は発泡体ディスペンサからメスシリンダに１部分の発泡体を射出してタイマーをスタートし、発泡体が周辺条件下に落下したり破れるままにしておき、最初の落下を測定する。測定した落下（ドリップ）時間が種々の発泡体の相対的安定性の指標となる。種々の化学的特性と２種の粘度をもつセルロースエーテルからつくった４種の発泡体の落下時間のテスト結果を次表に示す。低粘度級のセルロースエーテルからつくった低粘度溶液が最も長い落下時間を示した。落下時間はスプーンが完全に裏がえった極端な場合に発泡した調合物が落下すると思われるまでの時間に関係している。
【００６１】
【表１２】
【実施例１２】
【００６２】
ジフェンヒドラミン塩酸塩の発泡体の落下抵抗に対する影響を一連の落下テストで評価した。結果を次表に示す。
【００６３】
【表１３】
【実施例１３】
【００６４】
アセトアミノフェンの発泡体の落下抵抗に対する影響を一連の落下テストで評価した。結果を次表に示す。
【００６５】
【表１４】
【実施例１４】
【００６６】
０．０１、７、１０、１１及び１２％のＥ３ＰＬＶを含む水溶液をつくった。乾燥した粉末状ジフェンヒドラミンＨＣｌの０．２５％を各水溶液に加えた。得られた溶液２０ｍｌを実施例１に記載した空気駆動の発泡体ディスペンサに注入した。実施例１４Ａ及び１４Ｂでは発泡体ディスペンサを５回圧縮して５部分の発泡体を射出した。他のすべての実施例では発泡体ディスペンサを２回圧縮した。金属スプーン及びプラスチックスプーンを用いてチップオーバー時間を測定した。チップオーバー時間は逆さに保持したスプーンから発泡体が落下する時間をいう。結果を次表に示す。
【００６７】
【表１５】
【実施例１５】
【００６８】
Ｅ３ＰＬＶの１％溶液２０ｇを子供用かぜ処置用経口薬組成物３０ｇと混合した。経口薬組成物はＭｃＮｅｉｌ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ＆Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＳｉｍｐｌｙ Ｓｔｕｆｆｙの商品名で市販されているものである。得られた水溶液中のＥ３ＰＬＶの濃度は０．４％であった。水溶液を実施例１に記載した空気駆動の発泡体ディスペンサに注入した。各実験で発泡体ディスペンサを２回圧縮して２部分の発泡体を射出した。ドリップサーバー時間を実施例１４と同様に測定した。
【００６９】
【表１６】
【実施例１６】
【００７０】
次表に記載したポリマーの２％水溶液を実施例１に記載した空気駆動の発泡体ディスペンサに注入した。発泡体品質を実施例１と同様に測定した。結果を次表に示す。
【００７１】
ＰＶＰ
約５０，０００重量平均分子量をもつポリビニルピロリドン。
ＰＶＡ
１３，０００〜２３，０００の重量平均分子量、８７〜８９％の加水分解率をもつＡｌｄｒｉｃｈから市販されているポリビニルアルコール。
【００７２】
ＨＰＣ
２０℃で２重量％水溶液で測定して１５０〜４００ｍＰａ．ｓの粘度をもつＮｉｓｓｏ−ＨＰＣからタイプＭの名称で市販されているヒドロキシプロピルセルロース。
【表１７】
【００７３】
ポリマーの２％水溶液を実施例１に記載した空気駆動の発泡体ディスペンサに充填した。発泡体ディスペンサから射出した発泡体の落下時間を実施例１０に記載の方法で測定した。結果を次表に示す。
【００７４】
【表１８】
【００７５】
ポリマーの２％水溶液を実施例１に記載した空気駆動の発泡体ディスペンサに充填した。各水溶液には医薬としてジフェンヒドラミン塩酸塩（ＨＣｌ）を４．１７ｍｇ／ｍｌ加えた。発泡体ディスペンサから射出した発泡体の落下時間を実施例１０に記載の方法で測定した。結果を次表に示す。
【００７６】
【表１９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は発泡体の形の粘膜又は皮膚医療又は衛生処置組成物を移送するシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与形の医療及び衛生処置用製品には、錠剤、カプセル、液体又はスプレー等の種々の形体のものが知られている。経口投与形の医療又は衛生処置用製品を液体形に投与する際には、通常、所定量の薬剤をスプーンで口腔に入れる。残念ながら、これらの液体は、特に子供や老人に投与する際にしばしばこぼしてしまう。こぼすと当然投与量が不正確になる。それ故、液体経口投与形医療や衛生処置用製品では新しい投与手段が検討されている。
【０００３】
特許文献１には、活性成分と少なくとも１つの発泡剤を含有し、発泡用機器から射出して用いる経口医薬組成物が開示されている。この医薬組成物は老人、子供又は飲み込むことに困難を伴う患者に有用とされている。そこには発泡剤として多くのモノマー状又は低分子量ポリマー状化合物が列記されており、好ましいものとしてポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物又はポリエチレングリコールとラウリル硫酸ナトリウムの混合物が記載されている。ポリエチレングリコール、たとえば分子量６，０００のポリエチレングリコール、を発泡剤として用いると、得られる自己支持性発泡体の寿命が短い。ウラリル硫酸ナトリウム又はポリソルベート（たとえば分子量約１，３００のポリソルベート８０）を発泡剤として用いると得られる自己支持性発泡体の寿命が長い。
【０００４】
特許文献１には、得られる自己支持性発泡体の寿命は発泡剤の平均分子量に影響されることが記載されている。これらの特性を利用して複数の発泡剤の組合せを用いたりブレンド比やブレンド量をかえて適用する医薬や患者に応じて得られる自己支持性発泡体の寿命を調節することが望ましい。またより長い自己支持性発泡体をもつ医薬組成物を発泡剤以外の適宜の粘性剤を加えて得ることができることも開示されている。ポリプロピレングリコールアルギネート、種々のセルロースエーテル、デンプン、ポリビニルピロリドン又は黄ロウ等の種々のポリマー化合物が粘性剤として列挙されている。しかし複数の発泡剤をブレンドしたり、さらに粘性剤をブレンドして得られる自己支持性発泡体の寿命をかえることは不便である。
また、さらに異なるタイプの発泡剤や増粘剤を経口医薬組成物に加えることは非相容性というリスクも伴う。
【０００５】
特許文献２には、発泡性界面活性剤を含む経口保健薬組成物が開示されている。発泡性界面活性剤は空気駆動の推進剤なしディスペンサによって発泡体の形で分配される。この組成物は経口界面活性剤、経口衛生処置製品に有効な化合物及び２５％以下のエタノールを含有する水からなる。ラウリル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤が、単独で又は非イオン性界面活性剤、たとえばポリ（オキシエチレン）−ポリオキシプロピレン）ブロックコポリマー、と組合せて用いられる。
残念なことに、上記２件の特許文献で好ましい発泡剤とされるラウリル硫酸ナトリウムは中程度の毒性をもつ物質である（非特許文献１）。
【０００６】
特許文献３には、推進剤なしの移送機器によって発泡剤として投与可能な経口性粘膜及び経皮性医薬組成物が開示されている。この医薬組成物は、界面活性剤、溶媒、活性成分及び所望により粘膜接着性ポリマーからなるものである。界面活性剤としては、アルキルアミドベタイン、４級アンモニウム塩、ポロキサマー（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン）コポリマー及びリン脂質が開示されている。残念なことに、これらの界面活性剤の使用はそれらと相溶性があって医薬組成物中に混入可能な活性成分のタイプを制限している。
発泡性の医療及び衛生処置システムでは多くの異なる適用がなされていることから、限られた公知の系ではすべての要求に答えられないといえる。
【０００７】
【特許文献１】ＥＰ１，２１０，９３５Ａｌ
【特許文献２】ＵＳ特許６，０８６，８５６号
【特許文献３】ＵＳ特許５，３６９，１３１号
【非特許文献１】Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、５６９頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的の１つは、発泡体の形の粘膜又は皮膚医療又は衛生処置組成物の新しいタイプの移送（デリバリー）システムを提供することにある。
本発明の好ましい目的は、スプーンを水平位置に保たない場合でもこぼさずにスプーンを用いて投与可能な発泡体の形の被膜又は皮膚の医療又は衛生処置用組成物の移送システムを提供することにある。
【０００９】
本発明の更に好ましい目的は、寿命を制御することができ且つ所望により複数の発泡剤を混合する必要なしに寿命をかえることができる自己支持性発泡体の移送システムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１は、（ａ）気体駆動の発泡体ディスペンサ、及び（ｂ）（ｉ）唯一の発泡剤として、１以上の多糖類、ゼラチン、少なくとも１０，０００の重量平均分子量をもつエチレンオキシドホモ−及びコ−ポリマー及びアクリル酸、アクリル酸塩、アクリルアミド、ビニルアルコール、酢酸ビニル、ビニルピロリドン又はビニルピリジンを重合した形でもつホモ−及びコ−ポリマーからなる群から選ばれる合成ポリマー、又はそれらの組合せ、（ｉｉ）液体希釈剤、及び（ｉｉｉ）粘膜又は皮膚の医療処置又は衛生処置（ｈｙｇｉｅｎｅ）用の活性成分を含有する流体組成物からなることを特徴とする粘膜又は皮膚の医療又は衛生処置システムである。
【００１１】
本発明の第２は、（ａ）気体駆動の発泡体ディスペンサ及び（ｂ）別途に包装した容量の上記の流体組成物からなる粘膜又は衛生処置システムを移送するためのキットである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
「粘膜又は皮膚の医療又は衛生処置システム」という用語は、経口での医療又は衛生処置、皮膚の医療又は衛生処置、及び耳、鼻、生殖器、鞘又は肛門の医療処置を主たる対象とするが、これらに限定されるものではない。経口での医療又は衛生処置システムは好まれており、医薬組成物等を摂取するためだけでなく、うがい剤、口腔洗浄剤又は歯みがき剤等の口腔処置用の医療組成物や経口衛生製品等の口腔に付与するための口腔又はその周辺へのシステムも包含される。
【００１３】
流体組成物は、唯一の発泡剤として、１以上の多糖類、１以上のゼラチン、少なくとも１０，０００の重量平均分子量をもつエチレンオキシドホモ−及びコ−ポリマー及びアクリル酸、アクリル酸塩、アクリルアミド、ビニルアルコール、酢酸ビニル、ビニルピロリドン又はビニルピリジンを重合した形でもつホモ−及びコ−ポリマーからなる群から選ばれる１以上の合成ポリマー、又は１以上の多糖類、１以上のゼラチン及び／又は１以上の上記合成ポリマーの組合せからなる。水溶性ポリマーが好ましい。
【００１４】
多糖類の例としては、アラビアガム、キサンタンガム、カラヤガム、トラガカンスガム、ガッチガム、カラギーナン、デキストラン、アルギネート、寒天、ゲランガム、ガラクトマンナン、たとえばグアーガム、ペクチン、デンプン、デンプン誘導体、グアー誘導体及びキサンタン誘導体がある。デンプン誘導体、グアー誘導体及びキサンタン誘導体についてはヨーロッパ特許ＥＰＯ ５０４ ８７０ Ｂ、３頁２５〜５６行及び４頁１〜３０行に詳述されている。好ましいデンプン誘導体の例としては、ヒドロキシプロピルデンプン又はカルボキシメチルデンプン等のデンプンエーテルがある。好ましいグアー誘導体の例としては、カルボキシメチルグアー、ヒドロキシプロピルグアー、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアー又はカチオン化したグアーがある。好ましいヒドロキシプロピルグアー及びそれらの製造法は米国特許第４，６４５，８１２号の４〜６欄に詳述されている。
【００１５】
好ましい多糖類はセルロースエステル又はセルロースエーテルがある。好ましいセルロースエーテルはカルボキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、たとえばカルボキシメチルセルロース、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、たとえばカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、たとえばメチルセルロース、Ｃ１−Ｃ３−アルキルヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、たとえばヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はエチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、たとえばヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、混合ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、たとえばヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース又はアルコキシヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースである。ここでアルコキシ基は直鎖でも分枝鎖でもよく、２〜８個の炭素原子をもつ。最も好ましい流体組成物は０．５〜３．０、好ましくは１〜２．５のメチル分子置換度ＤＳメトキシをもつメチルセルロース、又は０．５〜３．０、好ましくは１〜２．５のＤＳメトキシ及び０．０５〜２．０、好ましくは０．１〜１．５のＭＳヒドロキシプロピルをもつヒドロキシプロピルメチルセルロール等の水溶性セルロースエーテルからなる。
【００１６】
多糖類及び上記した合成ポリマーは、通常、少なくとも１０，０００、好ましくは少なくとも１２，０００、より好ましくは少なくとも１５，０００の重量平均分子量をもつ。重量平均分子量の好ましい上限は主にポリマーのタイプに依存する。一般には、ポリマーｉ）の重量平均分子量は１，０００，０００以下、好ましくは５００，０００以下、より好ましくは１００，０００以下である。最も好ましい多糖類及び上記合成ポリマーは１２，０００〜１００，０００の重量平均分子量をもつ。
【００１７】
多糖類と上記合成ポリマーは唯一の発泡剤である。これは流体組成物が、ラウリル硫酸ナトリウム等の公知のモノマー状界面活性剤又は、ポリエチレングリコールやポリソルベート等の８，０００以下、特に１０，０００以下の重量平均分子量をもつ低分子量のポリマー状界面活性剤を、空気と接触したときに流体組成物の発泡に寄与する十分な量では含有していないことを意味する。より好ましい流体組成物はこれらの界面活性剤を検知可能な量では含有しないものである。
【００１８】
流体組成物は、その合計重量基準で、好ましくは０．００１〜１０％、より好ましくは０．０１〜８％、最も好ましくは０．１〜５％の量で上記発泡剤を含有する。上記の発泡剤の分子量を、好ましくはセルロースエーテルによって、制御することによりまた所望によりかえることにより、又は流体組成物中のその濃度をかえること又はそれらの両者により、流体組成物が寿命を制御することができ、また所望によりかえることができる自己支持性発泡体を移送できることを見出した。
【００１９】
上記ポリマーは種々の分子量のものを入手しうる。流体組成物は２個以上の前記発泡剤を含有しうるが、自己支持性発泡体の寿命は、複数の発泡剤を混合することを必要とせずに、制御したりかえることができる。望む最終用途に応じて適した発泡体を提供できることは本発明の大きな利点である。より好ましい流体組成物は１つの単独発泡剤を含有する。単一発泡剤を用いる場合でも、本発明に従った発泡体は発泡剤の分子量や濃度を本発明の教示に従って選択することによって速やかにやぶれるようにつくることもまた長く維持されるようにもつくることができる。発泡剤の分子量及び濃度は、一般に流体組成物の粘度が２０℃で、０．１〜５００、好ましくは０．５〜４００、より好ましくは１〜２００ｍＰａ．ｓ、最も好ましくは２〜５０ｍＰａ．ｓになるように選択される。粘度は回転式粘度計を用いて測定できる。
【００２０】
２０℃で２〜５０Ｐａ．ｓの粘度をもつ流体組成物はスプーン又はそれに類する用具で投与したときに特にこぼす危険が少なく適切に投与できることが判明した。但し、本発明はスプーンで投与する発泡体の製造システムに限定されるものではない。発泡体はディスペンサから直接人又は動物に投与することもできる。この発泡体は口腔や処理される人又は動物の表面に容易に付与することができ、そこで発泡体は徐々に当初の流体形を回復する。
【００２１】
流体組成物はまた液体希釈剤を含有する「液体希釈剤」という用語は、常圧及び２５℃で液体である希釈剤を意味する。好ましい液体希釈剤はモノマー状化合物又は５００以下、好ましくは３００以下の分子量をもつオリゴマー状化合物である。好ましい有機液体希釈剤には、アルコール、好ましくはエタノール等の一価のアルコール、パラフィン油、動物油又は植物油等の油がある。好ましい流体希釈剤は水系のものである。これは組成物中の液体希釈剤の合計重量基準で好ましくは５０％以上、より好ましくは８０％以上の水含量をもつものをいう。最も好ましい液体希釈剤は水又は水−エタノール混合物である。
【００２２】
本発明の流体組成物はさらに粘膜又は皮膚医療又は衛生処置用の活性成分を含有する。
本発明の好ましい態様は、人又は動物用の経口医療処置システムである。これらに好ましい活性成分の例としては、アセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ（商標）及びそのゼネリック品）、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ（商標）、Ｍｏｔｒｉｎ（商標））、ビタミン、薬草系及びミネラル系サプリメント（Ｃｅｎｔｒｕｍ（商標）及びそのゼネリック品）、ナトリウムナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（商標））、制酸剤、ジフェニルヒドラミンＨＣｌ（Ｂｅｎａｄｒｙｌ（商標）及びそのゼネリック品）、かぜ薬、抗アレルギー剤、及び同処置剤、抗下痢剤（Ｉｍｏｄｉｕｍ（商標）、クロロフェニラミンマレエート、シメチジン、デキストロメトルファンＨＢｒ及びシメチコンがある。
【００２３】
本発明の更なる好ましい態様は人が用いる経口衛生処置システムである。経口衛生処置用の活性成分の例としては経口抗微生物剤（たとえば抗生剤、抗菌剤、防腐剤）、抗斑剤及び抗カリエス剤がある。経口衛生処置用の好ましい活性成分は米国特許第６，０８６，８５６号の６欄１４〜６７行及び７欄１〜９行に記載されている。
【００２４】
本発明の更なる好ましい態様は、獣医学分野で用いる粘膜又は皮膚医療又は衛生処置システムである。発泡体の形の局所流体組成物の付与は動物の処置に特に有効である。液体の処置システムを付与する場合には、システムが速やかにたれ落ちないように動物の表面に広げる必要がある。動物によってはこれは極めて困難であり危険でもある。発泡体の付与でこの欠点を防ぐことができる。これらに有効な活性成分も当該分野で周知である。
【００２５】
活性成分の濃度は最終用途及び活性成分のタイプによって大いに異なる。典型的な濃度は流体組成物の合計重量基準で０．００５〜５％である。
流体組成物はフィラー、顔料、着色剤、染料、香料等の１以上の追加の固体又は液体成分を含有しうる。存在させる場合のこれらの合計量は流体組成物の合計重量基準で、通常１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは２．５％以下である流体組成物は推進剤（プロペラント）を含有しうるが、通常は必要ないしそれらの存在は望ましくもない。好ましい流体組成物は推進剤を含有していない。
【００２６】
本発明の粘膜又は皮膚医療又は衛生処置システムは上記流体組成物を気体駆動（ｇａｓ−ｄｒｉｖｅｎ）発泡体ディスペンサ中にもつ。好ましい気体は酸素、窒素、二酸化炭素又は空気であり、空気がより好ましい。空気駆動の発泡体ディスペンサが好ましく、これは発泡体分野で周知である。それらの一例は米国特許第５，０４８，７５０号に記載されている。種々の空気駆動の発泡体ディスペンサが、オランダ国のＡｉｒｓｐｒａｙ Ｎ．Ｖ．又は米国のＡｉｒｓｐｒａｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．から販売されている。好ましいディスペンサはポンプ容器である。容器を必要に応じて単純に圧縮して容器内の空気を加圧状態にして容器から発泡体を分配するに十分な駆動力を生じさせる。このディスペンサはまた容器を放置して減圧にすることによって空気を自動的に充填できるように設計されている。好ましい発泡体ディスペンサは空気だけで駆動して発泡推進剤なしに機能する。
【００２７】
ディスペンサは非相容性成分又は反応性成分がディスペンサから射出して発泡体になる際に互いに接触するように多重室構造にすることもできる。流体組成物はディスペンサ中のガスと接触して組成物を発泡させ発泡した組成物をディスペンサから射出する。
【００２８】
気体駆動、好ましくは空気駆動の発泡体ディスペンサとで生成した発泡体は、不連続ガス相及び発泡剤、活性成分、所望により存在させた添加剤及び液体希釈剤からなる連続流体相、好ましくは水性相からなる。一般には、気泡の薄膜即ち流体フィルムは発泡剤の存在により粘性をもつ。水は気泡の薄膜中に保持される。薄膜からの排液が最小化し、減少し又は防がれる。これらの発泡体を当該分野では「非排液性発泡体」という。意外にも高い発泡体品質が得られることが判明した。通常、達成される発泡体品質は５２〜９５％、好ましくは６０〜９０％である。発泡体品質ＦＱは大気圧下２５℃での％で示され、次の定義をもつ。
【００２９】
ＦＱ（％）＝［気体容積／（気体容積＋液体容積）×１００］
発泡体品質は大気圧下で２５℃での流体の所定の容積から生ずる発泡体容積を測定して求めることができる。
これらの発泡体は通常０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３、典型的には０．１〜０．５ｇ／ｃｍ３の密度をもっている。
【００３０】
〔実施例〕
本発明を実施例で例記する。これらは本発明を限定するものではない。すべての部及び％は断わりのない限り重量基準である。以下の実施例に列記するセルロースエーテルのメチル及びヒドロキシプロピル置換度はＡＳＴＭ Ｄ ３８７６に従って測定し、計算した。以下の実施例に示す見掛け密度はウッベロード粘度計を用いて２０℃で２重量％水溶液について測定し正常化した。次に示すセルロースエーテルを次の実施例での発泡剤として用いた。
【００３１】
Ｅ３ＰＬＶ
２８〜３０％のメトキシ置換度及び７〜１２％のヒドロキシプロピル置換度と約３ｍＰａ．ｓの粘度をもつヒドロキシプロピルメチルセルロース。ザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｅ３ＰＬＶの商標で市販されている。
【００３２】
Ｋ３ＰＬＶ
１９〜２４％のメトキシ置換度、７〜１２％のヒドロキシプロピル置換度と約３ｍＰａ．ｓの粘度をもつヒドロキシプロピルメチルセルロース。ザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ３ＰＬＶの商標で市販されている。
【００３３】
Ｋ６ＰＬＶ
２８〜３０％のメトキシ置換度及び７〜１２％のヒドロキシプロピル置換度と約６ｍＰａ．ｓの粘度をもつヒドロキシプロピルメチルセルロース。ザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ６ＰＬＶの商標で市販されている。
【００３４】
Ａ１５ＰＬＶ
２８〜３１％のメトキシ置換度と約１５ｍＰａ．ｓの粘度をもつメチルセルロース。ザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからＭＥＴＨＯＣＥＬ Ａ１５ＰＬＶの商標で市販されている。
【００３５】
Ｋ１００ＰＬＶ
１９〜２４％のメトキシ置換度、７〜１２％のヒドロキシプロピル置換度と約１００ｍＰａ．ｓの粘度をもつヒドロキシプロピルメチルセルロース。ザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００ＰＬＶの商標で市販されている。
【００３６】
Ｅ４ＭＰ
２８〜３０％のメトキシ置換度及び７〜１２％のヒドロキシプロピル置換度と約４０００ｍＰａ．ｓの粘度をもつヒドロキシプロピルメチルセルロース。ザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｅ４ＭＰの商標で市販されている。
【００３７】
Ｋ４ＭＰ
１９〜２４％のメトキシ置換度、７〜１２％のヒドロキシプロピル置換度と約４０００ｍＰａ．ｓの粘度をもつヒドロキシプロピルメチルセルロース。ザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ４ＭＰの商標で市販されている。
【００３８】
種々のセルロースエーテルを水に溶解し発泡体ディスペンサ中に入れる水溶液の評価用に種々の範囲の化学特性と粘度のものを調製した。
次表にそれぞれのセルロースエーテルとそれらの濃度（水溶液の合計重量基準の％）を示す。これらは１００、５０、２５及び３ｍＰａ．ｓの溶液粘度にした。これらのセルロースエーテル水溶液から発泡体をつくり実施例１〜５に示すようにテストした。
【００３９】
【表１】
【実施例１】
【００４０】
０．１６％又は０．８６％の濃度のＫ４ＭＰ水溶液を、高密度ポリエチレン製で２５０ｍｌの容積をもち、Ａｉｒｓｐｒａｙ Ｎ．Ｖ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．からＴａｂｌｅ Ｔｏｐ ２５０ｍｌ ＨＤＰＥの名称で市販されている空気駆動のディスペンサに充填した。放出した発泡体の粘度変化及び溶液の粘度による影響を調べるため、容積５５．３６ｃｍ３の標準容器にディスペンサから射出した発泡体を充填した。次いで、充填容器の重量を測定した。発泡体の重量を容器の容積で割って発泡体密度を計算した。前記した式に従って発泡体品質を計算した。実験を８回繰り返した。結果を次表に示す。
【００４１】
【表２】
【実施例２】
【００４２】
０．１６、０．５４、０．６９及び０．８６％のＥ４ＭＰ水溶液を発泡体ディスペンサに充填した以外は、実施例１を繰り返した。結果を次表に示す。
【００４３】
【表３】
【実施例３】
【００４４】
０．３８、１．２７、１．６２及び２．０％のＫ１００ＰＬＶ水溶液を発泡体ディスペンサに充填した以外は、実施例１を繰り返した。結果を次表に示す。
【００４５】
【表４】
【実施例４】
【００４６】
０．７３、２．４６、３．１３及び３．８６％のＡ１５ＰＬＶ水溶液を発泡体ディスペンサに充填した以外は、実施例１を繰り返した。結果を次表に示す。
【００４７】
【表５】
【実施例５】
【００４８】
０．１７、３．９５、５．０２及び６．２０％のＥ６ＰＬＶ水溶液を発泡体ディスペンサに充填した以外は、実施例１を繰り返した。結果を次表に示す。
【００４９】
【表６】
【実施例６】
【００５０】
２．０及び１０．５７％のＫ３ＰＬＶ水溶液を発泡体ディスペンサに充填した以外は、実施例１を繰り返した。結果を次表に示す。
【００５１】
【表７】
【実施例７】
【００５２】
２．０、６．７９、８．５７及び１０．５７％のＥ３ＰＬＶ水溶液を発泡体ディスペンサに充填した以外は、実施例１を繰り返した。結果を次表に示す。
【００５３】
【表８】
【実施例８】
【００５４】
種々のセルロースエーテルの種々の濃度のセルロースエーテル水溶液を調製し発泡体の単一射出を行って発泡体ディスペンサから射出した発泡体品質の変化を評価した。各射出分の重量を測った。結果を次表に示す。
【００５５】
【表９】
【実施例９】
【００５６】
公知の抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミン塩酸塩の、ディスペンサから射出した発泡体の性能への影響を評価するために、次表に示すいくつかの溶液を調製した。品質評価の結果も次表に示す。少なくとも５０ｍｇ／ｍｌまでの医薬物質を特段の外観や流動性能の低下なしに流体組成物中に含有させうることが判った。
【００５７】
【表１０】
【実施例１０】
【００５８】
アセトアミノフェンのディスペンサから射出した発泡体の性能への影響を評価するために、次表に示すいくつかの溶液を調製した。品質評価の結果も次表に示す。少なくとも１４．２８ｍｇ／ｍｌまでの医薬物質を特段の外観や流動性能の低下なしに流体組成物中に含有させうることが判った。
【００５９】
【表１１】
【実施例１１】
【００６０】
発泡した調合物の最も重要な特性の一つはそれらのこぼれにくさ、即ちそれらがスプーン（又はその類似物）を逆さにしたときに直ちに落下しない特性をもつことである。無理といえるスプーンによる変動を排除するために、１００ｍｌのメスシリンダの頂部にプラスチック製のフィルターロートを配した落下テスト装置が開発されている。液滴が落下すると運動センサがタイマーを停止するようになっている。測定法は発泡体ディスペンサからメスシリンダに１部分の発泡体を射出してタイマーをスタートし、発泡体が周辺条件下に落下したり破れるままにしておき、最初の落下を測定する。測定した落下（ドリップ）時間が種々の発泡体の相対的安定性の指標となる。種々の化学的特性と２種の粘度をもつセルロースエーテルからつくった４種の発泡体の落下時間のテスト結果を次表に示す。低粘度級のセルロースエーテルからつくった低粘度溶液が最も長い落下時間を示した。落下時間はスプーンが完全に裏がえった極端な場合に発泡した調合物が落下すると思われるまでの時間に関係している。
【００６１】
【表１２】
【実施例１２】
【００６２】
ジフェンヒドラミン塩酸塩の発泡体の落下抵抗に対する影響を一連の落下テストで評価した。結果を次表に示す。
【００６３】
【表１３】
【実施例１３】
【００６４】
アセトアミノフェンの発泡体の落下抵抗に対する影響を一連の落下テストで評価した。結果を次表に示す。
【００６５】
【表１４】
【実施例１４】
【００６６】
０．０１、７、１０、１１及び１２％のＥ３ＰＬＶを含む水溶液をつくった。乾燥した粉末状ジフェンヒドラミンＨＣｌの０．２５％を各水溶液に加えた。得られた溶液２０ｍｌを実施例１に記載した空気駆動の発泡体ディスペンサに注入した。実施例１４Ａ及び１４Ｂでは発泡体ディスペンサを５回圧縮して５部分の発泡体を射出した。他のすべての実施例では発泡体ディスペンサを２回圧縮した。金属スプーン及びプラスチックスプーンを用いてチップオーバー時間を測定した。チップオーバー時間は逆さに保持したスプーンから発泡体が落下する時間をいう。結果を次表に示す。
【００６７】
【表１５】
【実施例１５】
【００６８】
Ｅ３ＰＬＶの１％溶液２０ｇを子供用かぜ処置用経口薬組成物３０ｇと混合した。経口薬組成物はＭｃＮｅｉｌ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ＆Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＳｉｍｐｌｙ Ｓｔｕｆｆｙの商品名で市販されているものである。得られた水溶液中のＥ３ＰＬＶの濃度は０．４％であった。水溶液を実施例１に記載した空気駆動の発泡体ディスペンサに注入した。各実験で発泡体ディスペンサを２回圧縮して２部分の発泡体を射出した。ドリップサーバー時間を実施例１４と同様に測定した。
【００６９】
【表１６】
【実施例１６】
【００７０】
次表に記載したポリマーの２％水溶液を実施例１に記載した空気駆動の発泡体ディスペンサに注入した。発泡体品質を実施例１と同様に測定した。結果を次表に示す。
【００７１】
ＰＶＰ
約５０，０００重量平均分子量をもつポリビニルピロリドン。
ＰＶＡ
１３，０００〜２３，０００の重量平均分子量、８７〜８９％の加水分解率をもつＡｌｄｒｉｃｈから市販されているポリビニルアルコール。
【００７２】
ＨＰＣ
２０℃で２重量％水溶液で測定して１５０〜４００ｍＰａ．ｓの粘度をもつＮｉｓｓｏ−ＨＰＣからタイプＭの名称で市販されているヒドロキシプロピルセルロース。
【表１７】
【００７３】
ポリマーの２％水溶液を実施例１に記載した空気駆動の発泡体ディスペンサに充填した。発泡体ディスペンサから射出した発泡体の落下時間を実施例１０に記載の方法で測定した。結果を次表に示す。
【００７４】
【表１８】
【００７５】
ポリマーの２％水溶液を実施例１に記載した空気駆動の発泡体ディスペンサに充填した。各水溶液には医薬としてジフェンヒドラミン塩酸塩（ＨＣｌ）を４．１７ｍｇ／ｍｌ加えた。発泡体ディスペンサから射出した発泡体の落下時間を実施例１０に記載の方法で測定した。結果を次表に示す。
【００７６】
【表１９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）気体駆動の発泡体ディスペンサ、及び（ｂ）（ｉ）唯一の発泡剤として、１以上の多糖類、ゼラチン、少なくとも１０，０００の重量平均分子量をもつエチレンオキシドホモ−及びコ−ポリマー及びアクリル酸、アクリル酸塩、アクリルアミド、ビニルアルコール、酢酸ビニル、ビニルピロリドン又はビニルピリジンを重合した形でもつホモ−及びコ−ポリマーからなる群から選ばれる合成ポリマー、又はそれらの組合せ、（ｉｉ）液体希釈剤、及び（ｉｉｉ）粘膜又は皮膚の医療処置又は衛生処置用の活性成分を含有する流体組成物からなることを特徴とする粘膜又は皮膚の医療又は衛生処置システム。
【請求項２】
発泡剤が、多糖類、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドンである請求項１のシステム。
【請求項３】
多糖類がセルロースエーテルである請求項２のシステム。
【請求項４】
セルロースエーテルがＣ１−Ｃ３−アルキルセルロース、Ｃ１−Ｃ３−アルキルヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース又は１２，０００〜１００，０００の重量平均分子量をもつ混合ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロースである請求項３のシステム。
【請求項５】
流体組成物の粘度が２０℃で０．１〜５００ｍＰａ．ｓである請求項１〜４のいずれか１項のシステム。
【請求項６】
流体組成物の粘度が２０℃で２〜５０ｍＰａ．ｓである請求項５のシステム。
【請求項７】
空気駆動発泡体ディスペンサ（ａ）及び推進剤なしの流体組成物（ｂ）からなる請求項１〜６のいずれか１項のシステム。
【請求項８】
流体組成物が人又は動物の経口医療処置又は動物の医療的皮膚処置に有用な活性成分を含む請求項１〜７のいずれか１項のシステム。
【請求項９】
（ａ）気体駆動の発泡体ディスペンサ、及び（ｂ）（ｉ）唯一の発泡剤として、１以上の多糖類、ゼラチン、少なくとも１０，０００の重量平均分子量をもつエチレンオキシドホモ−及びコ−ポリマー及びアクリル酸、アクリル酸塩、アクリルアミド、ビニルアルコール、酢酸ビニル、ビニルピロリドン又はビニルピリジンを重合した形でもつホモ−及びコ−ポリマーからなる群から選ばれる合成ポリマー、又はそれらの組合せ、（ｉｉ）液体希釈剤、及び（ｉｉｉ）粘膜又は皮膚の医療処置又は衛生処置用の活性成分を含有する別途に包装した容量の流体組成物からなることを特徴とする粘膜又は皮膚の医療又は衛生処置システムの移送用キット。
【請求項１０】
請求項２〜８のいずれか１項の流体組成物を含有する請求項９のキット。
【請求項１】
（ａ）気体駆動の発泡体ディスペンサ、及び（ｂ）（ｉ）唯一の発泡剤として、１以上の多糖類、ゼラチン、少なくとも１０，０００の重量平均分子量をもつエチレンオキシドホモ−及びコ−ポリマー及びアクリル酸、アクリル酸塩、アクリルアミド、ビニルアルコール、酢酸ビニル、ビニルピロリドン又はビニルピリジンを重合した形でもつホモ−及びコ−ポリマーからなる群から選ばれる合成ポリマー、又はそれらの組合せ、（ｉｉ）液体希釈剤、及び（ｉｉｉ）粘膜又は皮膚の医療処置又は衛生処置用の活性成分を含有する流体組成物からなることを特徴とする粘膜又は皮膚の医療又は衛生処置システム。
【請求項２】
発泡剤が、多糖類、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドンである請求項１のシステム。
【請求項３】
多糖類がセルロースエーテルである請求項２のシステム。
【請求項４】
セルロースエーテルがＣ１−Ｃ３−アルキルセルロース、Ｃ１−Ｃ３−アルキルヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース又は１２，０００〜１００，０００の重量平均分子量をもつ混合ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロースである請求項３のシステム。
【請求項５】
流体組成物の粘度が２０℃で０．１〜５００ｍＰａ．ｓである請求項１〜４のいずれか１項のシステム。
【請求項６】
流体組成物の粘度が２０℃で２〜５０ｍＰａ．ｓである請求項５のシステム。
【請求項７】
空気駆動発泡体ディスペンサ（ａ）及び推進剤なしの流体組成物（ｂ）からなる請求項１〜６のいずれか１項のシステム。
【請求項８】
流体組成物が人又は動物の経口医療処置又は動物の医療的皮膚処置に有用な活性成分を含む請求項１〜７のいずれか１項のシステム。
【請求項９】
（ａ）気体駆動の発泡体ディスペンサ、及び（ｂ）（ｉ）唯一の発泡剤として、１以上の多糖類、ゼラチン、少なくとも１０，０００の重量平均分子量をもつエチレンオキシドホモ−及びコ−ポリマー及びアクリル酸、アクリル酸塩、アクリルアミド、ビニルアルコール、酢酸ビニル、ビニルピロリドン又はビニルピリジンを重合した形でもつホモ−及びコ−ポリマーからなる群から選ばれる合成ポリマー、又はそれらの組合せ、（ｉｉ）液体希釈剤、及び（ｉｉｉ）粘膜又は皮膚の医療処置又は衛生処置用の活性成分を含有する別途に包装した容量の流体組成物からなることを特徴とする粘膜又は皮膚の医療又は衛生処置システムの移送用キット。
【請求項１０】
請求項２〜８のいずれか１項の流体組成物を含有する請求項９のキット。
【公表番号】特表２００８−５１３４５０（Ｐ２００８−５１３４５０Ａ）
【公表日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３２３５１（Ｐ２００７−５３２３５１）
【出願日】平成１７年８月２５日（２００５．８．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３０４９３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３６４１７
【国際公開日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【出願人】（５０２１３０５８２）ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレーテッド (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月２５日（２００５．８．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３０４９３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３６４１７
【国際公開日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【出願人】（５０２１３０５８２）ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレーテッド (21)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]