糖尿病性血管疾患を治療するための化合物および方法
糖尿病性血管疾患、例えば、糖尿病性神経障害、腎症および網膜症を治療するための、式（Ｉ）の化合物およびこれらの塩を使用する組成物ならびに方法を記載する。前記化合物の置換基は、本出願の中でさらに詳述する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害および糖尿病性腎症を含む糖尿病性血管疾患を治療するための化合物、組成物および方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）は、糖尿病（ｄｉａｂａｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）とも呼ばれ、インスリン分泌および／またはインスリン作用の絶対的または相対的欠陥に起因する高血糖を特徴とする症候群である（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，１７ｔｈ Ｅｄ，Ｓｅｃｔｉｏｎ ２，Ｃｈａｐｔｅｒ １３； Ｂｅｒｋｏｗ，Ｒ．，Ｂｅｅｒｓ，Ｍ．Ｈ．，ａｎｄ Ｂｕｒｓ，Ｍ．，Ｅｄｓ．； Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９）。この疾患は、Ｉ型糖尿病（ＤＭ−１；インスリン依存性ＤＭ、ＩＤＤＭ）、またはインスリン非依存性糖尿病としても知られているＩＩ型糖尿病（ＤＭ−２）のいずれかとして、さらに分類される。一般に、Ｉ型ＤＭは、高血糖、および糖尿病性ケトアシドーシス（ＤＫＡ）を発現する傾向を臨床的特徴とする、３０歳未満の者の間で最も一般的なタイプの糖尿病として分類され、この場合、膵臓は、殆どまたは全くインスリンを生産しない。ＩＩ型ＤＭも高血糖およびインスリン抵抗性を特徴とし、これは、内臓／腹部の肥満を随伴することが多く、ケトアシドーシスへの傾向をほとんどまたは全く有さず、典型的に３０歳より高齢の患者において診断され、ならびに血漿グルコースレベルを基準にして有意ではあるが可変的なインスリン分泌レベルを有する。
【０００３】
糖尿病からの主な長期合併症は、糖尿病性血管疾患である。糖尿病性細小血管症は、小血管に影響し、また影響を受ける器官に依存して様々な病変を生じさせる。最も多く報告されている問題としては、神経障害、腎症および網膜症が挙げられる（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｒ．ら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ３２０：ｐｐ １０６２−１０６６（２０００））。
【０００４】
患者の網膜症の程度は糖尿病の期間と非常に相関することが判明した（Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｈ．９９，ｐｐ．７２９−７３１）。糖尿病網膜症には、一般に、３０歳から７０歳の年齢群の者が罹患する（Ａｉｅｌｌｏ，Ｌ．Ｐ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２１：ｐｐ １４３−１５６（１９９８））。網膜症が現れるか、現れないかは、主として、この患者が糖尿病を有していた期間の長さ、ならびにこの患者が保持している代謝制御度に依存する。実際、３０歳より前に糖尿病と診断される人のすべてが、この診断から２０年以内に糖尿病性網膜症を発現すると報告されている（Ｆｅｒｒｉｓ，Ｆ．Ｌ．ら，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３４１：ｐｐ．６６７−６７８（１９９９））。さらに、糖尿病と診断されるときまでに、この診断時に３０歳またはこれより高齢である全患者の約５％には糖尿病網膜症が既に存在している。インスリンを使用している患者の場合、この数字が８０％に上昇する。インスリンを必要としない患者についてはこの約２０％しか糖尿病性網膜症を示さないことが判明した（Ｎｅｅｌｙ，Ｋ．Ａ．ら，Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ，８２：ｐｐ．８４７−８７６（１９９８））。
【０００５】
糖尿病のこれらの合併症の高い罹患率のほかに、これらの重症性は、さらにもっと深刻な問題を生む：未治療の増殖性網膜症を有する全患者の５０％が、網膜症発症の５年以内に失明するであろう（Ｆｅｒｒｉｓ，Ｆ．Ｌ．ら，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４１：ｐｐ．６６７−６７８（１９９９））。さらに、網膜症が全糖尿病全患者における失明の唯一の原因ではないとはいえ、全ＤＭ−１患者の３．６％および全ＤＭ−２患者の１．６％が、最終的に盲目になると統計的に予測されることが報告された（Ｃｕｎｈａ−Ｖａｚ，Ｊ．Ｇ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２１４：ｐｐ．３７７７−３７８０（２０００））。
【０００６】
糖尿病性網膜症に対する現行治療アプローチは、外科手術的方法、例えば網膜の病変のレーザー光凝固術から、より化学療法系のアプローチに変わってきた。レーザー光凝固術を受けた患者のまるまる５０％において網膜症の進行が継続するため、レーザー治療は不十分であると一般に認識されている（Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１０３：ｐｐ．１７９６−１８０６（１９８５））。従って、糖尿病性網膜症の発生率が増加するにつれ、この疾病の予防および／または治療に対する様々なアプローチも増えてきた（Ｊｏｓｅ Ｐｅｄｒｏ Ｄｅ ｌａ Ｃｒｕｚ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ Ｒｅｖ．，２０：ｐｐ．９１−１１３（２００４））。これらの治療的アプローチの殆どが、糖尿病網膜症の生理病理における３つ期［高血糖によって生じる生化学的変化（第１期）；抗血栓機能の変化、血流調節の変化および成長因子の制御メカニズムの変化をはじめとする内皮機能不全（第２期）；ならびに形態学的変質、例えば網膜血管機能不全（第３期）］のうちの１つ以上に合わせて作られている。
【０００７】
糖尿病性網膜症の第１期をターゲットにした介入、特に、持続性高血糖に起因する生化学的障害をターゲットにするものは、この疾病の予防および治療における第一アプローチの１つである。これらの治療的処置は、幾つかのアプローチに分けることができる：ポリオール経路の阻害、ジアシルグリセロール−プロテインキナーゼＣ（ＤＡＧ−ＰＫＣ）経路の阻害、ＡＧＥの阻害、および抗酸化薬での酸化ストレスの抑制。
【０００８】
アルドースレダクターゼ（ＡＲ）は、ポリオール形成に重要な酵素である。細胞グルコース取り込みにインスリンを必要としない組織（例えば、網膜および内皮細胞）では、糖分解経路が、糖尿病性網膜症の持続性高血糖に圧倒される（Ｇａｂｂａｙ，Ｋ．Ｈ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２８８：ｐｐ．８３１−８３６（１９７３）， Ｖｌａｓｓａｒａ，Ｈ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４６（ｓｕｐｐｌ．２）：ｐｐ．Ｓ１９−Ｓ２５（１９９７）； Ｋｉｎｇ，Ｇ．Ｌ．ら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ，２５：ｐｐ．２５５−２７０（１９９６））。従って、ポリオール経路フラックスを阻害する薬物が研究され、様々な成功を収めている（Ｋａｔｏ，Ｎ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ，５０：ｐｐ．７７−８５（２０００））。こうした薬物としては、アルレスタチン、ソルビニル、トルレスタット、エパルレスタットおよびゼナレスタットが挙げられる。これらのアルドースレダクターゼ阻害剤の治療有用性は、未だ確立されていない（Ａｒｃｈ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ，１０８：ｐｐ．１２３４−１２４４（１９９０））。
【０００９】
ジアシルグリセロール−プロテインキナーゼＣ（ＤＡＧ−ＰＫＣ）経路の阻害剤は、よりよい将来性を見せており、ビタミンＥ（ｄ−アルファ−トコフェロール；Ｃｈａｐｐｅｙ，Ｏ．ら，Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２７：ｐｐ．９７−１０８（１９９７））およびＬＹ３３３ ５３１（大環状ビスインドリルマレイミド化合物；Ｗａｋａｓａｋｉ，Ｈ．ら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，９４：ｐｐ．９３２０−９３２５（１９９７）； Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｊ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４８：ｐｐ．２０９０−２０９５（１９９９））は、両方とも、ＰＫＣ−β２、プロテインキナーゼＣのベータアイソフォーム、に対して特異的阻害作用を有する。これらの結果により、試験した患者の８８％における網膜血流の増加が証明された（Ｂｕｒｓｅｌｌ，Ｓ．Ｅ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ，４５：ｐｐ．１６９−１７２（１９９９））。腎臓保護物質アミノグアニジンが腎性プロテインキナーゼＣ活性を低下させることも、最近報告されており（Ｏｓｉｃｋａ，Ｔ．Ｍ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４９：ｐｐ．８７−９３（２０００））、これは、糖尿病性網膜症での使用にこれが有望であることを示唆している。
【００１０】
最後に、抗酸化薬、特に抗酸化剤（例えば、ビタミンＣおよびＥ、β−カロチンならびにセレン）の混合物での細胞酸化ストレスの抑制は、網膜周皮細胞ゴーストの形成の６５％までの低減を示した（Ｋｏｗｌｕｒｕ，Ｒ．Ａ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０：ｐｐ．１９３８−１９４２（２００１）； Ｃｅｒｉｅｌｌｏ，Ａ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４４：ｐｐ．９２４−９２８（１９９５））。有用である可能性がある他の物質としては、α−リポ酸（Ｋｅｒｎ，Ｔ．Ｓ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０：ｐｐ．１６３６−１６４２（２００１））、アミノグアニジン（Ｍｏｒｃｏｓ，Ｍ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ，５２：ｐｐ．１７５−１８３（２００１））、ならびに単独のビタミンＣおよびＥが挙げられ、これらのすべてが、糖尿病性網膜症に随伴する酸化ストレスを低減し、インスリンの作用を促進するので、最初に有望視された（Ｐａｏｌｉｓｓｏ，Ｇ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，１６：ｐｐ．１４３３−１４３７（１９９３）； Ｒｅａｖｅｎ，Ｐ．Ｄ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，１８：ｐｐ．８０７−８１６（１９９５）。
【００１１】
異なる生化学的経路での高血糖に起因する変化が血管内皮において一緒に作用して、糖尿病の第二期（いわゆる、内皮機能不全）を生じさせる。この機能不全は、糖尿病網膜症の発生および進行に直接関与するので、内皮機能不全の作用を修正または低減することを目的とした予防的処置が、この疾病を制御する第二の有意なアプローチである。こうした目標を定めたアプローチとしては、血小板機能阻害剤、例えば、アスピリン（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，３８：ｐｐ．４９１−４９８（１９８９））、トリフューザル（ｔｒｉｆｕｓａｌ）、およびジタゾール（Ｅｓｍａｔｊｅｓ，Ｅ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ，７：ｐｐ．２８５−２９１（１９８９）； Ｐａｇａｎｉ，Ａ．ら，Ｃｕｒｒ Ｔｈｅｒ Ｒｅｓ，４５：ｐｐ．４０９−４１５（１９８９）； Ｍｏｒｅｎｏ，Ａ．ら，Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２５：ｐｐｌ６６−１７１（１９９５））のようなＴｘＡ２合成阻害剤の使用；ジピリダモール（Ｖｉｎｇｏｌｏ，Ｅ．Ｍ．ら，Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｃａｎｄ，７７：ｐｐ．３１５−３２９（１９９９））、硝酸塩および硝酸塩での環状ヌクレオチドレベルの増加；ならびにトリクロジピン（Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１０８：１５７７−１５８３（１９９０））およびクロピドグレル（Ｄｅ ｌａ Ｃｒｕｚ，Ｊ．Ｐ．ら，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，３６７：ｐｐ．２０４−２１０（２００２））のような薬物でのＤＰ経路の阻害が挙げられる。内皮を調節する他のアプローチとしては、ボセンタンでの内皮受容体（ＥＴＡ ａｎｄ ＥＴＢ）の非特異的遮断（Ｈｏｐｆｎｅｒ，Ｒ．Ｌ．ら，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４２：ｐｐ．１３８３−１３９４（１９９９））、プロスタサイクリン合成の調節（Ｓｈｉｎｄｏ，Ｈ．ら，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，４１：ｐｐ．８５−９６（１９９１）； Ｄｅ Ｌａ Ｃｒｕｚ，Ｊ．Ｐ．ら，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，９７：ｐｐ．１２５−１３１（２０００））、ドベシル酸カルシウムで窒素酸化物（ＮＯ）の生産および作用を刺激することによる窒素酸化物経路の調節（Ｌｅｉｔｅ，Ｅ．Ｂ．ら，Ｉｎｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１４：ｐｐ．８１−８８（１９９０）； Ｒｕｉｚ，Ｅ．ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１２１：ｐｐ．７１１−７１６（１９９７））、ならびにペントキシフィリンでの脈絡膜血流の増加（Ｓｅｂａｇ，Ｊ．ら，Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ，４５：ｐｐ．４２９−４３３（１９９４））が挙げられる。血小板機能阻害剤が、糖尿病性網膜症の進行を遅速させ得ることは証明されているが、これらは、この疾病の進行の最も初期から使用された場合にのみ有効であるように思われる。加えて、これらの薬物の高い推奨用量率は、これらの使用に関連する血栓性副鎖用の高い発生率を導く。
【００１２】
血糖の不適切な制御と共に、内皮機能の不全は、糖尿病性網膜症の形態学的病変を導く。これらの病変（糖尿病性網膜症の第三期）は、化学療法がもはや選択肢にならないほど重症であることが多い。この状況では、より積極的な治療的処置が求められることが多い。こうした介入の１つがレーザー凝固であり、これは、新しい血管の退行を誘導し、梗塞部を消し、脈絡網膜接着を誘導することにより、劇的な視力障害のリスクを低減することができる（Ｐｅｔｒｏｖｉｃ，Ｖ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｔｈｅｒ，１：ｐｐ．１７７−１８７（１９９９））。しかし、この治療アプローチの有用性は、網膜酸化を増加させることによる血管の退行および／または浮腫の退行に満たないものを生じさせることに限られることが多い（Ｏｏｉ，Ｃ．Ｇ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ Ｒｅｖ，１５：ｐｐ．３７３−３７７（１９９９））。類似のアプローチ、硝子体切除術は、硝子体出血の内容物を外科手術で除去し、増殖性糖尿病性網膜症における新血管成長に有利な媒質を除去する一方で、同時に網膜牽引を減少または最小化する（Ｓｍｉｄｄｙ，Ｗ．Ｅ．ら，Ｓｕｒｖｅｙｓ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，４３：ｐｐ．４９１−５０７（１９９９））。しかし、重ねて、今日までのこうした外科手術アプローチの使用の結果は、期待の持てるほどのものではない（Ｌｅｗｉｓ，Ｈ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１３１：ｐｐ．１２３−１２５（２００１））。
【００１３】
糖尿病性網膜症の治療に対する多数のアプローチが特許にも記載されている。米国特許第６，４４０，９３３号（２００２年８月２７日発行）には、逐次代謝により網膜に成長因子阻害活性を有するペプチドを送達するように設計されたペプチド誘導体、例えばソマトスタチン類似体が記載されている。これらのペプチド誘導体は、伝えられるところによるとジヒドロピリジンピリジニウム塩型レドックスターゲットまたは部分、バルキーな脂肪親和性官能基およびアミノ酸／ジペプチド／トリペプチドスペーサーを含むものであり、糖尿病性網膜症の予防および治療において使用するように提案されている。
【００１４】
糖尿病性神経障害は、糖尿病によって生じる神経障害の一科である。糖尿病の人は、時の経過とともに体中の神経に損傷をきたす場合がある。神経障害は、手、腕、足および下肢のしびれならびに時には疼痛および衰弱を導く。消化管、心臓および性器をはじめとするすべての器官系で問題が発生する場合もある。糖尿病の人は、いつでも神経異常を発現し得るが、糖尿病により長く罹患している人ほど、このリスクが高い。糖尿病の人の５０パーセントが、何らかの形態の神経障害を有すると統計学に予測されているが、神経障害の人のすべてが症状を有するとは限らない。血糖値制御の問題を有していた人、高い血中脂肪値および血圧を有する人、太りすぎの人ならびに４０歳より高齢の人においても、糖尿病性神経障害が、より一般的であるようである。最も一般的なタイプは、末梢性神経障害であり、これは遠位性対称性神経障害とも呼ばれ、腕および下肢を罹患させる。
【００１５】
糖尿病性神経障害の症状は、神経障害のタイプおよびどの神経が罹患するかによる。一部の被験者は、全く症状を有さない。他の者については、足のしびれ、刺痛または疼痛が最初の徴候となることが多い。１人の人が疼痛としびれの両方を経験する場合もある。多くの場合、症状は最初は小さく、ならびに殆どの神経損傷は数年をかけて発生するので、軽症が長期にわたって気づかれずにいることもある。症状は、知覚または運動神経系ならびに不随意（自律）神経系に影響し得る。一部の人（主として、巣状神経障害を有する人）において、疼痛の発症は、突然および重度であり得る。
【００１６】
糖尿病性神経障害は、末梢性神経障害、自立性神経障害、近位型神経障害および巣状神経障害に分類することができる。各々、身体の異なる部位を別様に罹患させる。末梢神経障害は、足指、足、下肢、手および腕の疼痛または感覚喪失を引き起こす。自立性神経障害は、消化、腸および膀胱機能、性的反応ならびに発汗の変化を引き起こす。心臓を仕え、血圧を制御する神経も罹患させることがある。自立性神経障害は、無自覚低血糖（低い血糖）、人々が低血糖の警告徴候をもはや経験しない状態も引き起こすことがある。近位型神経障害は、大腿、股関節または臀部の疼痛を引き起こし、下肢衰弱を導く。巣状神経障害は、結果として、一神経または神経群を突然衰弱させ、これに起因して筋肉の衰弱または疼痛が生じる。身体のあらゆる神経を罹患させ得る。
【００１７】
糖尿病性腎症は、３から６ヶ月空けて少なくとも２回の機会に確認される持続的アルブミン尿（＞３００ｍｇ／ｄまたは＞２００ｍｃｇ／分）、糸球体濾過率（ＧＦＲ）の容赦ない低下および動脈血圧上昇を特徴とする臨床症候群である。糖尿病性腎症は、米国および他の西洋諸国における慢性腎不全の主原因である。これは、個々の糖尿病患者についての罹病率および死亡率という点で最も有意な長期合併症の１つでもある。
【００１８】
高血圧は、糖尿病腎症ではほぼ常に発現または悪化し、ならびに発現するための第一の異常であり得る。糖尿病性腎症は、体全体の血管疾患を悪化させる徴候でもある。糖尿病性眼病は、通常この段階には存在しており、これは、より小さな血管の損傷を示す。より大きな血管（動脈）は、ほぼ常に罹患し、これが心臓発作、卒中および循環系疾患のより多くの、および通常より若年での発生を導く。一般に、糖尿病は、小神経も損傷させることとなり、これが「糖尿病性末梢性腎症」および「自立性神経障害」の原因となる。
【００１９】
米国特許第６，０８０，７３２号（２０００年６月２７日発行）は、糖尿病性網膜症に罹患している患者の治療における、スロデキシド（哺乳類の腸粘膜から抽出した天然由来のグリコサミノグリカン）およびこれを含有する組成物の使用を提案している。スロデキシドの有効度は、網膜の病変の改善を示すこの能力により、ならびにこの薬物を含有する医薬組成物で治療した糖尿病患者における微細毛細血管の膜の機能的完全性の回復度と続く毛細血管透過性低下により示されている。
【００２０】
米国特許第５，６３９，４８２号（１９９７年６月１７日発行）には、糖尿病患者の食事に、この糖尿病患者の視力が改善するまで２４から３５日間、１日に約１０００ｍｃｇの亜セレン酸ナトリウムおよび１００ＩＵのビタミンＥを補足することによる、糖尿病網膜症の治療方法およびこの再発を防止する手段が記載されている。このビタミン治療計画に従って、２５０ｍｃｇの亜セレン酸ナトリウムおよび４００ＩＵのビタミンＥのデイリー・メインテナンス・サプリメントを継続できると、患者も申し出ている。
【００２１】
米国特許第５，０１９，５９１号（１９９１年５月２８日発行）には、網膜症の治療および予防ならびに糖尿病に随伴する他の小血管合併症の治療および予防のための方法が記載されており、この方法は、網膜症を有する患者に抗ヒスタミン剤または抗ヒスタミン剤の医薬適合性誘導体を投与することを含む。この特許の１つの実施態様において、前記抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミン、テルフェナジン、メキタジン、アステミゾール、アクリバスチン、ＳＣＨ ２９８５１、ＳＫ＆Ｆ ９３９４４、クレマスチン、ケトチフェン、アザタジン、オキサトミド、アゼラスチン、ドキセピン、ピペロキサン（９３３Ｆ）、９２９Ｆ、１５７１Ｆ、メピラミン、クロルフェニラミン、トリプロリジンおよびプロメタジンの群から選択され、一方、第二の実施態様において、前記抗ヒスタミン剤は、ブリマミド、シメチジン、ラニチジン、ファモチジンまたはニザチジンであると記載されている。
【００２２】
ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された、Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙの米国特許第５，２６２，４３９号には、水溶性が増大したプロブコールの類似体が開示されており、この場合、一方または両方のヒドロキシル基が、この化合物の水溶性を増大させるエステル基で置換されている。１つの実施態様において、前記エステルは、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸またはマレイン酸のモノまたはジプロブコールエステルからなる群より選択されるジカルボン酸から形成される。もう１つの実施態様において、前記プロブコール誘導体は、モノまたはジエステルであり、この場合のエステルは、カルボン酸基、アミン基、アミン基の塩、アミド基、アミド基およびアルデヒド基から成る群より選択される官能基を含有するアルキルまたはアルケニル基を含有する。
【００２３】
Ｐａｒｋｅｒらの米国特許第５，１５５，２５０号には、２，６−ジアルキル−４−シリルフェノールは抗アテローム硬化症薬であると開示されている。同化合物は、１９９５年６月１５日に発行されたＰＣＴ国際公開第９５／１５７６０号において血清コレステロール低下剤として開示されている。Ｐａｒｋｅｒらの米国特許第５，６０８，０９５号には、アルキル化４−シリル−フェノールが、ＬＤＬの過酸化を抑制し、血漿コレステロールを低下させ、ＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、従って、アテローム硬化症の治療に有用であると開示されている。
【００２４】
２０００年９月１９日に発行された特許であり、ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．により出願され、１９９８年１１月１８日に発行された国際公開第９８／５１６６２号に対応する、米国特許第６，１２１，３１９号には、ＶＣＡＭ−１により媒介される疾患、ならびに炎症性疾患および心血管疾患の治療のための、式：
【００２５】
【化１４】
［式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（これらは、置換されていてもよい）、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキルまたは置換アラルキルをはじめとする、この分子の望ましい特性に別様に悪影響を及ぼさない任意の基であり；前記Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄ上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より選択され；Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、炭水化物基、−（ＣＨ２）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇおよび−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈから成る群より選択され、この場合、（ａ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各々が、ｔ−ブチルであるとき、Ｚは、水素ではなく；ならびに他の可変項は、これらの明細書において定義されているとおりである］
を有する式の一定の化合物が開示されている。
【００２６】
ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．により出願され、２００１年９月２７日に発行された国際公開第０１／７０７５７号には、次の式（Ｉ）の一定のチオエーテルおよびこれらの医薬的に許容される塩の使用が記載されている：
【００２７】
【化１５】
［式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキルまたは置換アラルキルをはじめとする、この分子の望ましい特性に悪影響を及ぼさない任意の基であり；ならびにＺは、（ｉ）置換もしくは非置換炭水化物、（ｉｉ）置換もしくは非置換アルジトール、（ｉｉｉ）スルホン酸を末端に有する、Ｃ１−１０アルキルもしくは置換Ｃ１−１０アルキル、（ｉｖ）ホスホン酸を末端に有する、Ｃ１−１０アルキルもしくは置換Ｃ１−１０アルキル、（ｖ）置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、（ｖｉ）直鎖ポリヒドロキシル化Ｃ３−１０アルキル、（ｖｉｉ）−（ＣＲ２）１−６−ＣＯＯＨ（この式中、Ｒは、水素、ハロ、アミノもしくはヒドロキシから独立して選択され、およびＲ置換基の少なくとも一方は、水素でない）、または（ｖｉｉｉ）−（ＣＲ２）１−６−Ｘ（この式中、Ｘは、アリール、ヘテロアリールもしくは複素環であり、およびＲは、独立して水素、ハロ、アミノもしくはヒドロキシである）である］。
【００２８】
２０００年１１月１４日、ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．に発行された米国特許第６，１４７，２５０号は、ＶＣＡＭ−１の発現を阻害する、および従って、ＶＣＡＭ−１により媒介される疾病の治療において使用することができる化合物、組成物および方法を提供しており、この方法は、場合によっては医薬的に許容される担体中の、式（ＩＩ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の投与を含む。前記式（ＩＩ）の化合物は、
【００２９】
【化１６】
［式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（これらは、置換されていてもよい）、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキルまたは置換アラルキルをはじめとする、この分子の望ましい特性に別様に悪影響を及ぼさない任意の基であり；前記Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄ上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より選択され；Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、炭水化物基、−−（ＣＨ２）−−Ｒｅ、−−Ｃ（Ｏ）−−Ｒｇ、および−−Ｃ（Ｏ）−−（ＣＨ２）ｎ−−Ｒｈから成る群より選択され、この場合、（ａ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各々が、ｔ−ブチルであるとき、Ｚは、水素ではなく；Ｒｅは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アキルオキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノもしくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から成る群より選択され；Ｒｇは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノもしくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから成る群より選択され；ならびにＲｈは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノもしくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｏ−ホスフェート、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から成る群より選択される］
、およびこの医薬的に許容される塩である。
【００３０】
Ｍｅｎｇらは、抗酸化剤特性と脂質調節特性を兼備する、血管細胞接着分子−Ｉ（ＶＣＡＭ−１）のＴＮＦ−α誘発性発現の強力な阻害剤として発見された一連のフェノール系化合物を開示している。前記開示化合物は、アテローム硬化症および高脂血症の動物モデルにおいて有効性を示した（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｔｒｓ．， １２（１８）：２５４５−２５４８（２００２））。
【００３１】
同様に、Ｓｕｎｄｅｌｌらは、プロブコール、（［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオール］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸）、から誘導される新規代謝安定性フェノール系抗酸化剤化合物を記載しており、この化合物は、ＩＣＡＭ−１より大きな程度に、ＶＣＡＭ−１およびＭＣＰ−１（関節リウマチ（ＲＡ）における関節への白血球の補充に重要な２つのレドックス感受性炎症性遺伝子）のＴＮＦ−α誘発内皮発現を阻害する（ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，１６：ｐ．Ａ１８２（２００２）； Ａｐｒ．２０−２４，２００２，Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ ｏｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ＩＳＳＮ ０８９２−６６３８）。
【００３２】
網膜症、神経障害および腎症をはじめとする糖尿病性血管疾患の治療において使用される、現行の推奨治療計画に随伴する強い副作用の範囲、ならびに今日までにこの病的異常の基礎となる状態の治療におけるこれらの計画の限られた成功からして、糖尿病性血管疾患、ならびに糖尿病に関連して生じる他の小血管合併症の治療に有用な新たな方法および組成物が必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
本発明の目的は、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害および糖尿病性腎症をはじめとする糖尿病性血管疾患、ならびにこうした糖尿病性血管疾患の進行に随伴する疾患の治療に使用するための新規組成物、方法および戦略を提供することである。
【００３４】
本発明のもう１つの目的は、ある患者において糖尿病性血管疾患に対して強い活性を示し、同時に、この患者の正常な細胞に対しては最小の作用しか示さない、新規組成物、方法および戦略を提供することである。
【００３５】
本発明のさらなる目的は、ある患者において糖尿病性血管疾患、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害および糖尿病性腎症の進行に対して強い活性を示し、同時に、この患者の正常な細胞に対しては最小の作用しか示さない、新規組成物、方法および戦略を提供することである。
【００３６】
本発明のなお、さらなる目的は、適切な組成物において使用するまで保管するために充分安定であり、任意の安定で望ましい様式により投与される、糖尿病性血管疾患、例えば糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害および糖尿病性腎症を有する患者を治療するための組成物、方法および戦略を提供することである。
【００３７】
本発明のさらなる目的では、糖尿病に随伴するものであってもよいし、なくてもよい眼の炎症性疾患、例えばブドウ膜炎、網膜血管炎または結膜、角膜、強膜、網膜および眼窩の他の炎症性疾患、ならびにこうした眼の炎症性疾患の進行に随伴する疾患を有する患者を治療するための組成物、方法および戦略を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００３８】
本発明は、１つの実施態様において、この必要がある宿主（典型的には哺乳類、さらに典型的にはヒト）において網膜症、神経障害および腎症をはじめとする糖尿病性血管疾患を抑制または治療する方法を提供し、この方法は、式Ｉ：
【００３９】
【化１７】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、直鎖、分枝鎖（例えば、ｔ−ブチル）もしくは環状アルキル（これらは、置換されていてもよい）、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より選択され；
Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、炭水化物基、−−（ＣＨ２）ｎ−−Ｒ５、−−Ｃ（Ｏ）−−Ｒ６、および−−Ｃ（Ｏ）−−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７から成る群より選択され、この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々がｔ−ブチルであるとき、Ｚは、水素でなく、ならびに（ｂ）ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノもしくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から成る群より選択され；
Ｒ６は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノもしくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノもしくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ８、ヒドロキシ、Ｏ−ホスフェート、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から成る群より選択される］
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を単独で、または他の医薬品と併用で投与することを含む。
【００４０】
ＲｋおよびＲ８は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノもしくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、モノもしくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より独立して選択される。
【００４１】
代替実施態様において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、この化合物の水溶性を改善する置換基であり得、こうした置換基としては、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ３Ｈ（この場合のスペーサーは、下で定義する）、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ３Ｍ（この場合、Ｍは、医薬的に許容される塩を形成するために用いられる金属、例えばナトリウムである）、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３Ｍ２、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３ＨＭ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ４Ｈ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ４Ｍ、ＳＯ３Ｍ、−−ＰＯ３Ｈ２、−−ＰＯ３Ｍ２、−−ＰＯ３ＨＭ、環状ホスフェート、ポリヒドロキシアルキル、炭水化物基、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−［Ｏ（Ｃ１−３−アルキル）ｐ］ｎ（この場合、ｎは、上で定義したとおりであり、ｐは、１、２または３である）、−−［Ｏ（Ｃ１−３−アルキル）ｐ］ｎ、カルボキシ低級アルキル、低級アルキルカルボニル低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、モルホリニル低級アルキル、ピロリジニル低級アルキル、チアゾリル低級アルキル、ピペリジニル低級アルキル、モルホリニル低級ヒドロキシアルキル、Ｎ−ピリル、ピペラジニル低級アルキル、Ｎ−アルキルピペラジニル低級アルキル、チアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級アルキル、テトラゾリルアミノ低級アルキル、またはチアゾリル低級アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
ここで用いるスペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２Ｏ）−、−（ＯＣＨ２）−、−（ＳＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｓ−）、−（アリール−Ｏ）−、−（Ｏ−アリール）−、−（アルキル−Ｏ）−、または−（Ｏ−アルキル）−から成る群より選択される基である。
【００４３】
上で定義した基にある置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ハロアルキル、アルコキシアルキル、モノ−またはポリヒドロキシアルキル、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＯＲ、Ｏ−ホスフェート、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、またはＳＯ２ＮＲ２から成る群より選択される。
【００４４】
本発明のもう１つの実施態様では、この必要がある宿主（典型的には哺乳類、さらに典型的にはヒト）において網膜症、神経障害および腎症をはじめとする糖尿病性血管疾患を抑制または治療する方法を提供し、この方法は、式（ＩＩ）：
【００４５】
【化１８】
（式中、
Ｙは、結合または
【００４６】
【化１９】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルカリールおよびアリールＣ１−１０アルキルから成る群より独立して選択され、この場合、すべての非水素およびヒドロキシ置換基は、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基の１個以上から置換されていてもよい；
Ｚは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヒドロキシルＣ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルカリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ジアルキルアミノＣ１−１０アルキル、アミノＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基およびアルジトール基（この場合、これらのすべてが、１個以上のＲ５により置換されていてもよい）から成る群より選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチルおよび環状ホスフェート（この場合、可能なときには、これらのすべてが１個以上のＲ６により置換されていてもよい）から選択される基から選択される基より独立して選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アリール、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキルおよびヘテロアリール（この場合、これらのすべてが、１個以上のＲ８により置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシから成る群より独立して選択される；２個のＲ７基が一緒になって、４から７員環を形成してもよい）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００４７】
本発明のさらなる実施態様では、この必要がある宿主において網膜症、神経障害および腎症をはじめとする糖尿病性血管疾患を抑制または治療する方法を記載し、この方法は、式ＩＩＩ：
【００４８】
【化２０】
（式中、
Ｙは、結合または
【００４９】
【化２１】
であり；
Ｚは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヒドロキシルＣ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルカリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ジアルキルアミノＣ１−１０アルキル、アミノＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基およびアルジトール基（この場合、これらのすべてが、１個以上のＲ５により置換されていてもよい）から成る群より選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチルおよび環状ホスフェート（この場合、可能なときには、これらのすべてが１個以上のＲ６により置換されていてもよい）から選択される基から選択される基より独立して選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アリール、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキルおよびヘテロアリール（この場合、これらのすべてが、１個以上のＲ８により置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシから成る群より独立して選択され；２個のＲ７基が一緒になって、４から７員環を形成してもよい）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を、単独でまたは他の医薬品と併用で投与することを含む。
【００５０】
本開示のさらにもう１つの実施態様では、この必要がある宿主において網膜症、神経障害および腎症をはじめとする糖尿病性血管疾患を抑制または治療する方法を記載し、この方法は、
【００５１】
【化２２】
から成る群より選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩を、単独でまたは他の医薬品と併用で投与することを含む。
【００５２】
本開示のさらなる実施態様では、患者おいて網膜症、神経障害および腎症をはじめとする糖尿病性血管疾患を、単独でまたは他の医薬品と併用で、抑制または治療する方法を記載し、この方法は、
【００５３】
【化２３】
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む。
【００５４】
本発明のさらなる実施態様では、糖尿病に随伴するものであってもよいし、なくてもよい眼の炎症性疾患、例えばブドウ膜炎、網膜血管炎または結膜、角膜、強膜、網膜および眼窩の他の炎症性疾患を治療および／または予防するための医薬組成物を記載し、この組成物は、本明細書中、前記いずれかの実施態様において開示したような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを、場合によっては、医薬的に許容される担体または希釈剤、および場合によっては、１つ以上の他の有効な治療薬とともに含む。
【００５５】
本発明のもう１つの実施態様では、糖尿病性血管疾患を哺乳類、特にこうした疾病を有するまたはこうした疾病のリスクがあると診断された哺乳類において治療および／または予防するための医薬組成物を記載し、この組成物は、本明細書中、前記いずれかの実施態様において開示したような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを、場合によっては、医薬的に許容される担体または希釈剤、および場合によっては、血管疾患治療用の１つ以上の他の有効な治療薬とともに含む。
【００５６】
本発明のさらなる実施態様として、哺乳類における糖尿病性血管疾患の治療方法を記載し、この方法は、前記いずれかの実施態様において開示したような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を、場合によっては、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに、ならびに場合によっては、血管疾患の治療用の１つ以上の他の有効な治療薬と併用および／または交代で投与することを含む。
【００５７】
本発明のもう１つの実施態様では、１つ以上の他の有効な治療薬と場合によっては併用および／または交代で、哺乳類において糖尿病性血管疾患を治療するための、前記いずれかの実施態様において開示したような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと場合によっては医薬適合性担体または希釈剤の使用を記載する。
【００５８】
本発明のさらなる実施態様では、哺乳類における糖尿病性血管疾患を治療するための医薬品の製造における、１つ以上の他の有効な治療薬と場合によっては併用および／または交代での、前記いずれかの実施態様において開示したような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと場合によっては医薬適合性担体または希釈剤の使用を記載する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５９】
糖尿病性血管疾患、特に糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害および糖尿病性腎症を、こうした疾病を有すると診断された患者において治療する方法を提供する。本発明に従って、網膜の血流を増加させることができ、血管収縮因子の過発現を減少させることができ、および／または網膜の微小血管異常を予防することができる。糖尿病性血管疾患および／または眼の炎症性疾患のための治療計画において本開示の化合物を含む薬物を併用することもここで考慮される。
【００６０】
本発明は、第１期、第２期および第３期糖尿病性網膜症を含む、糖尿病性神経障害、腎症および網膜症をはじめとする糖尿病性血管疾患を患者において治療するための方法を考えている。本開示に従って、糖尿病性血管疾患に現在罹患している患者を治療する方法は、こうした治療が必要な患者に、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩ：
【００６１】
【化２４】
（式中の可変項記号（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＺ）は、前に上で定義したとおりである）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む。投与される治療有効量は、好ましくは、前記化合物およびこれに適する担体または賦形剤を含む医薬調合物の形態である。本発明のこうした医薬調合物は、着香剤、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性または分散剤、および医薬調合技術分野では公知の多数の他の添加剤も含むことがある。
【００６２】
Ｉ．定義
用語「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケノキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルおよびＣ２−Ｃ１０アルキノキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキルが直鎖、分枝鎖および適する場合には環状のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル官能基を含み；Ｃ２−Ｃ１０アルケニルは、直鎖、分枝鎖および適する場合には環状のＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルケニル官能基を含み；Ｃ１−１０アルコキシは、直鎖、分枝鎖および適する場合には環状のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルコキシ官能基を含み；Ｃ２−Ｃ１０アルケノキシは、直鎖、分枝鎖および適する場合には環状のＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルケノキシ官能基を含み；Ｃ２−Ｃ１０アルキニルは、直鎖、分枝鎖および適する場合には環状のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキニル官能基を含み；ならびにＣ２−Ｃ１０アルキノキシは、直鎖、分枝鎖および適する場合には環状のＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキノキシ官能基を含むように、各数の基を独立して含むと考える。
【００６３】
単独でまたは複合語の中の用語「アルキル」は、１から１０個の炭素原子または１から６個の炭素原子を含有するものを含む、非環式飽和直鎖、分枝鎖または環状第一級、第二級もしくは第三級炭化水素を意味する。前記アルキル基は、下で定義するような基で置換されていてもよい。用語アルキルとしては、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、トリフルオロメチルならびにジフルオロメチルが挙げられるが、これらに限定されない。この用語は、置換アルキル基と非置換アルキル基の両方を包含する。アルキル基を置換することができる部分は、例えば、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、アルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、テトラゾリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、炭水化物、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、アルジトール、ハロアルキルチ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、イミド、スルホン酸、スルフェート、スルホネート、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、カルボン酸エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、スルホンアミド、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホニルイミド、またはこの化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の望ましい官能基であり、これらは未保護であるか、必要な場合には、当業者に知られているように、例えば本明細書に参照して組み込まれているＧｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９に教示されているように保護されている。
【００６４】
単独でまたは複合語の中の用語「アルケニル」は、２から１０個の炭素原子または２から６個の炭素原子を含有するものを含む、非環式直鎖、分枝鎖、または環状第一級、第二級または第三級炭化水素を意味し、この場合、この置換基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する。前記アルケニル基は、置換されていてもよい。こうした基の例としては、エチレン、メチルエチレンおよびイソプロピリデンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
用語「アルキニル」は、約２から１０個の炭素原子を含有するまたは２から６個の炭素原子を有するような基をはじめとする、１つ以上の三重結合を含有するほどの線状または分枝状不飽和非環式炭化水素基を指す。アルキニル基は、本明細書において定義するうような基で置換されていてもよい。適するアルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メトキシブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル基などが挙げられる。
【００６６】
単独でまたは複合語の中の用語「アシル」は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルコキシ、アリールチオおよびアルキルチオアルキルをはじめとする（しかし、これらに限定されない）任意の望ましい基に結合しているカルボニルまたはチオカルボニル基を意味する。「アシル」の例は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、フタロイル、マロニル、ニコチニルなどである。
【００６７】
用語「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」は、各々が炭素原子数１から約１０のアルキル部分を有する、線状または分枝状オキシ含有基、例えばメトキシ基を包含する。用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に結合した１つ以上のアルコキシ基を有する、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成する、アルキル基も包含する。他のアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。こうした基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシアルキルが挙げられる。「アルコキシ」基は、１個以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基をもたらすことができる。こうした基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが挙げられる。
【００６８】
用語「アルキルアミノ」は、アミノ基に結合しているアルキル基をそれぞれ１個または２個含有する、「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」を示す。用語アリールアミノは、アミノ基に結合しているアリール基をそれぞれ１個または２個含有する、「モノアリールアミノ」および「ジアリールアミノ」を示す。用語「アラルキルアミノ」は、アミノ基に結合しているアラルキル基を包含する。用語アラルキルアミノは、アミノ基に結合しているアラルキル基をそれぞれ１個または２個含有する、「モノアラルキルアミノ」および「ジアラルキルアミノ」を示す。用語アラルキルアミノは、アミノ基に結合している１個のアラルキル基および１個のアルキル基を含有する、「モノアラルキルモノアルキルアミノ」をさらに示す。
【００６９】
用語「アルコキシ」は、−−ＯＲと定義し、この場合のＲは、上で定義したような、シクロアルキルをはじめとするアルキルである。
【００７０】
用語「アルコキシアルキル」は、水素がアルコキシ基によって置換されたアルキル基と定義する。用語「（アルキルチオ）アルキル」は、酸素原子ではなく硫黄原子が存在することを除き、アルコキシアルキルと同様に定義する。
【００７１】
用語「アルキルチオ」および「アリールチオ」は、−−ＳＲと定義し、この場合のＲは、それぞれ、アルキルまたはアリールである。
【００７２】
用語「アルキルスルフィニル」は、Ｒ−−ＳＯ２と定義し、この場合のＲは、アルキルである。
【００７３】
用語「アルキルスルホニル」は、Ｒ−−ＳＯ３と定義し、この場合のＲは、アルキルである。
【００７４】
単独でまたは複合語の中の用語「アリール」は、１、２または３個の環を含有する炭素環式芳香族構造を意味し、この場合、こうした環は、ペンダント式に互いに結合していてもよいし、または縮合していてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ベンジルおよびビフェニルが挙げられる。「アリール」基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、アルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、テトラゾリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、炭水化物、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、アルジトール、ハロアルキルチ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、イミド、スルホン酸、スルフェート、スルホネート、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、カルボン酸エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、スルホンアミド、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホニルイミド、またはこの化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の望ましい官能基（これらは未保護であるか、必要な場合には、当業者に知られているように保護されている）をはじめとする（しかし、これらに限定されない）１つ以上の望ましい部分で、可能な場合には、置換されていてもよい。加えて、「アリール」環上の隣接する基が組み合わさって、５から７員飽和または部分不飽和炭素環、アリール環、ヘテロアリール環または複素環を形成することがあり、これらもまた上記のように置換されていることがある。
【００７５】
用語「カルボキシアルキル」は、アルキル基に結合しているカルボキシ基を指す。
【００７６】
ここで定義する用語「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【００７７】
用語「ヒドロキシアルキル」は、任意の１個または２個のアルキル炭素原子が、ヒドロキシル（−−ＯＨ）官能基で置換されている基を指す。ヒドロキシアルキルの非限定的な例としては、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキルおよびポリヒドロキシアルキル基が挙げられる。
【００７８】
用語「複素環式」は、部分的に飽和されていてもよいし（少なくとも１つの二重結合を含有する）、完全に飽和されていてもよく、ならびに環内に少なくとも１個のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄またはリンが存在する、非芳香族環基を指す。ここで用いる用語ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族は、芳香族環内に少なくとも１個の硫黄、酸素、窒素またはリンを含む芳香族を指す。複素環およびヘテロ芳香族の非限定的な例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、ジオキソラニルもしくは１，４−ジオキサニル、アジリジニル、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンズオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、インダゾリル、１，３，５−トリアジニル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリダジンまたはプテリジニルであり、この場合、前記ヘテロアリールまたは複素環基は、アリール基について上に記載したものと同じ置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基上の酸素および窒素官能基は、必要なまたは所望される場合には保護することができる。適する保護基としては、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチルもしくは置換トリチル、アルキル基、アシル基、例えばアセチルおよびプロピオニル、メタンスルホニル、ならびにｐ−トルエンスルホニルを挙げることができる。
【００７９】
用語「治療有効量」または「治療有効用量」は、求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または医薬の量を意味するものとする。用語「治療有効用量」は、結果として所望の効果を達成する化合物の量を指す。こうした化合物の毒性および治療有効度は、例えば、ＬＤ５０（この集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（この集団の５０％において治療的に有効な用量）を判定するための、細胞培養物または実験動物での標準的な薬学的手順により判定することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比が治療指数であり、これは、ＬＤ５０のＥＤ５０に対する比率として表される。高い治療指数（すなわち、有効用量より実質的に高い毒性用量）を示す化合物が好ましい。得られたデータは、ヒトで使用するための投薬量範囲を系統立てて述べる際に使用することができる。こうした化合物の投薬量は、好ましくは、毒性を殆どまたは全く伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に存する。投薬量は、利用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化し得る。
【００８０】
ここで用いる用語「糖尿病性血管疾患」は、大血管または小血管を罹患させる、糖尿病に関連した疾病および疾患を指す。末梢血管疾患ならびに神経障害、腎症（腎不全）および網膜所が、この分類に含まれる。
【００８１】
ここで用いる用語「糖尿病性網膜症」は、糖尿病または糖尿病の合併症が眼の網膜内の血管を損傷させる眼の疾患を指し、非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）と増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）の両方を包含する。
【００８２】
ここで用いる用語「宿主」は、糖尿病性血管疾患または眼の炎症性疾患に関連した特性を示す細胞または器官を指す。宿主は、典型的には、鳥類および哺乳類をはじめとする脊椎動物であり、さらに好ましくは哺乳類である。本開示における宿主または患者としての哺乳類は、霊長目、食肉目、長鼻目、奇蹄目、偶蹄目、齧歯目およびウサギ目の科からのものであるほうが好ましい。本発明の哺乳類脊椎動物は、Ｃａｎｉｓ ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ（犬）、Ｆｅｌｉｓ ｃａｔｕｓ（ネコ）、Ｅｌｅｐｈａｓ ｍａｘｉｍｕｓ（ゾウ）、Ｅｑｕｕｓ ｃａｂａｌｌｕｓ（ウマ）、Ｓｕｓ Ｄｍｅｓｔｉｃｕｓ（ブタ）、Ｃａｍｅｌｕｓ ｄｒｏｍｅｄａｒｉｏｕｓ（ラクダ）、Ｃｅｒｖｕｓ ａｘｉｓ（シカ）、Ｇｉｒａｆｆａ ｃａｍｅｌｏｐａｒｄａｌｉｓ（キリン）、Ｂｏｓ ｔａｕｒｕｓ（ウシ／雌牛）、Ｃａｐｒａ ｈｉｒｃｕｓ（ヤギ）、Ｏｖｉｓ ａｒｉｅｓ（ヒツジ）、Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ（マウス）、Ｌｅｐｕｓ ｂｒａｃｈｙｕｒｕｓ（ウサギ）、Ｍｅｓｏｃｒｉｃｅｔｕｓ ａｕｒａｔｕｓ（ハムスター）、Ｃａｖｉａ ｐｏｒｃｅｌｌｕｓ（モルモット）、Ｍｅｒｉｏｎｅｓ ｕｎｇｕｉｃｕｌａｔｕｓ（アレチネズミ）、およびＨｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ（ヒト）であると、さらにいっそう好適である。最も好ましくは、本発明の中で使用する宿主または患者は、Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ（ヒト）である。本発明の範囲内の宿主として適する鳥類としては、Ｇａｌｌｕｓ ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ（ニワトリ）およびＭｅｌｅａｇｒｉｓ ｇａｌｌｏｐａｖｏ（シチメンチョウ）が挙げられる。
【００８３】
ＩＩ．調合物および投与
１．調合物
糖尿病性血液疾患と眼の炎症性疾患の両方を含む本明細書に記載の疾患のいずれかに罹患している哺乳類、特にヒトをはじめとする宿主は、本明細書に記載する式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩの化合物またはこの医薬的に許容されるプロドラッグ、エステルおよび／もしくは塩の有効量を、場合によっては医薬適合性担体または希釈剤と併用で、この宿主に投与することにより治療することができる。これらの活性物質は、任意の適する経路によって投与する、例えば、経口投与、非経口投与、静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、皮下投与、舌下投与、経皮投与、気管支投与、咽喉投与、鼻腔内投与、クリームもしくは軟膏などにより局所投与、直腸内投与、関節内投与、槽内投与、髄腔内投与、膣内投与、腹腔内投与、眼内投与、吸入により投与、口腔内投与、または経口もしくは経鼻噴霧剤として投与することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される医薬的に許容される塩の形態で使用することができる。「医薬的に許容される塩」とは、正常な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用することに適し（過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わない）ならびに妥当な損益比に見合っている塩を意味する。医薬的に許容される塩は、当該技術分野では周知である。Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌらは、医薬的に許容される塩を「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：２００２）に詳細に記載している。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで調製することができ、または遊離塩基官能基を適する有機酸と反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アリールアルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチル他などの物質で四級化することができる。これによって、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性生成物が得られる。医薬的に許容される酸付加塩を形成するために利用することができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【００８５】
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を、適する塩基、例えば医薬適合性金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、あるいはアンモニアまたは有機第一、第二もしくは第三アミンと反応させることにより、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで調製することができる。医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムマグネシウムおよびアルミニウム塩など）ならびに非毒性第四アンモニアおよびアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基性付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。本発明の化合物の好ましい塩としては、リン酸塩、ｔｒｉｓおよび酢酸塩が挙げられる。
【００８６】
医薬的に許容される塩は、当該技術分野では周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミンなどの充分に塩基性の化合物を適する酸と反応させて生理学的に許容されるアニオンを生じさせることにより、得ることもできる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウムもしくはマグネシウム）塩を製造することもできる。
【００８７】
本調合物は、単位投薬形で適便に提供することができ、ならびに薬学技術分野では周知の任意の方法により調製することができる。すべての方法は、本発明の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（「活性成分」）と、１つ以上の補助成分を構成する担体とを会合させる段階を含む。一般に、本調合物は、活性成分を液体担体もしくは微粉個体担体または両方と均一および均質に会合させ、次いで、必要な場合にはこの生成物を所望の調合物に成形することによって調製する。
【００８８】
本化合物または医薬的に許容されるエステル、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、所望の作用を損なわせない他の活性物質と、または糖尿病性血管疾患もしくは眼の炎症性疾患に対する他の薬物を含む、所望の作用を補足する物質と、混合することができる。非経口適用、皮内適用、皮下適用または局所適用に使用される溶液または懸濁液は、例えば、次の成分を含むことがある：滅菌希釈剤、例えば注射用精製水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌薬、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸、クエン酸またはリン酸および張性の調節薬、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口製剤は、硝子またはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または多数回分バイアルに封入することができる。
【００８９】
静脈内投与の場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
【００９０】
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される滅菌水性または非水系溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射用溶液または懸濁液のための滅菌粉末を含む。適する水性および非水系担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの適する混合物、植物油（例えばオリーブ油）および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、または分散液の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、適正な流動性を維持することができる。
【００９１】
これらの組成物は、免疫促進因子（例えば、ＣｐＧ配列を有するものをはじめとする免疫刺激性核酸配列など）、保存薬、湿潤薬、乳化剤および分散剤をはじめとするアジュバントも含有することがある。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確保することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含めることが望ましい場合もある。注射用剤形の持続吸収は、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。
【００９２】
一部のケースでは、薬物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性が低い結晶質または非晶質材料の懸濁液の使用により達成することができる。このとき、薬物の吸収速度は、この解離速度に依存し、そしてまたこの解離速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与用薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることにより達成される。
【００９３】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴムおよびこれらの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。
【００９４】
不活性希釈剤に加えて、本調合組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、着香剤および香料などのアジュバントも含むことがある。
【００９５】
本活性化合物は、適切な場合には１つ以上の賦形剤を伴う、マイクロまたはナノカプセル化形態である場合もある。
【００９６】
注射用デポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中の薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより製造される。薬物のポリマーに対する比率、および利用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用調合物は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクリエマルジョン中に薬物を捕捉することによって作製することもできる。
【００９７】
注射用調合物は、細菌保留フィルターに通す濾過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは懸濁させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を配合することにより、滅菌することができる。注射用製剤（例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液）は、適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って調合することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）である場合もある。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩液などがある。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として従来利用されている。このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用薬物の調製に使用される。
【００９８】
非経口投与（皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、静脈内投与および関節内投与を含む）のための調合物としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬およびこの調合物を所期受容者の血液と等張性にする溶質を含有し得る、水性および非水系滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る、水性および非水系滅菌懸濁液が挙げられる。これらの調合物は、単位用量または複数回分の用量用の容器、例えば封止アンプルおよびバイアルで提供することができ、ならびに使用直前に滅菌液体担体（例えば、食塩水、注射用蒸留水）を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。以前に説明されている種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から、即時調合注射溶液および懸濁液を調製することができる。
【００９９】
本発明の方法は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を含有する医薬調合物を使用して実施することができる。ヒトでの糖尿病性血管疾患または眼の炎症性疾患の治療は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を投与して、既存の状態を、この事象の作用を緩和するように治療することによる治療的処置であり得る。代わりになるべきものとして、および同等に許容される、ヒトでの糖尿病性血管疾患または眼の炎症性疾患の治療は、糖尿病性血管疾患の悪化状態の予期において、例えば、糖尿病性血管疾患または眼の炎症性疾患の既存状態を悪化することが予想される職業、生活様式または刺激原への暴露を有する患者において、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を投与することによる、予防的処置であり得る。一部の症例では、本発明の方法を用いて式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物（およびこれらの調合物）を投与することにより、糖尿病状態の基礎原因を予防および治癒することはできないであろうが、重症度または程度を低減し、この症状を改善することはできる。
【０１００】
２．投与
本発明の化合物は、任意の適切な投与経路により投与、例えば、経口投与、非経口投与、静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、皮下投与、舌下投与、経皮投与、気管支投与、咽喉投与、鼻腔内投与、クリームもしくは軟膏などにより局所投与、直腸内投与、関節内投与、槽内投与、髄腔内投与、膣内投与、腹腔内投与、眼内投与、吸入により投与、口腔内投与、または経口もしくは経鼻噴霧剤として投与される。しかし、投与経路は、この糖尿病性血管疾患または眼の炎症の状態および重症度に依存して変化し得る。宿主または患者に投与される化合物の正確な量は、担当医の責任であろう。しかし、利用される用量は、患者の年齢および性別、治療する正確な疾患およびこの重症度をはじめとする多数の因子に依存するであろう。本発明の組成物によると、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから１日当たり約２５００ｍｇ／ｋｇの用量範囲が一般的である。例えば、用量範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから１日当たり約１０００ｍｇ／ｋｇである。場合によっては、用量範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから１日当たり約５００ｍｇ／ｋｇであり、これは、１日当たり１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ、ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、およびこの範囲内に与えた値のうちのいずれか２つの間の値を包含する。ヒトのための用量範囲は、例えば、約０．００５ｍｇから１００ｇ／日である。あるいは、本発明の用量範囲は、本発明の化合物の血液血清中レベルが、約０．０１μＭから約１００μＭ、好ましくは約０．１μＭから約１００μＭになるような範囲である。本発明による血液血清中レベルの適する値としては、約０．０１μＭ、約０．１μＭ、約０．５μＭ、約１μＭ、約５μＭ、約１０μＭ、約１５μＭ、約２０μＭ、約２５μＭ、約３０μＭ、約３５μＭ、約４０μＭ、約４５μＭ、約５０μＭ、約５５μＭ、約６０μＭ、約６５μＭ、約７０μＭ、約７５μＭ、約８０μＭ、約８５μＭ、約９０μＭ、約９５μＭおよび約１００μＭ、ならびにこれらの値のうちのいずれか２つの中（例えば、約１０μＭと約６０μＭの間）にある任意の血液血清レベルが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤または分割単位で提供される他の投薬量提示形態は、こうした投薬量範囲で、またはこれらの範囲の間にある範囲で有効である本発明の１つ以上の化合物の量を適便に含有し得る。
【０１０１】
３．併用
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、治療活性化合物の制御放出を可能ならしめる組成物の一部として投与してもよい。一般に、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはこの医薬的に許容される塩は、治療有効量が摂取されるように哺乳類、例えばヒトに投与されるであろう。適便には、治療有効量は、漸増用量で活性化合物を投与し、患者に対する効果、例えば特定の糖尿病性血管疾患に関連した症状の低減、を観察することにより、個々の患者ごとに決めることができる。一般に、化合物は、治療効果を示すために必要な式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の望ましい血液レベル濃度をこのヒトにおいて達成する様式および用量で投与しなければならない。
【０１０２】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することができる。当該技術分野では公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散されている単層または多層水和液晶により形成される。リポソームを形成することができるいずれの非毒性で生理学的に許容される代謝性脂質を使用してもよい。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存薬、賦形剤などを含有し得る。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該技術分野では公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（１９７６），ｐ ３３以降参照、および米国特許第４，５２２，８１１号参照。例えば、リポソーム調合物は、無機溶媒に適切な脂質（複数を含む）（例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロール）を溶解し、次いで、前記溶媒を蒸発させ、容器表面に乾燥した脂質の薄膜を残すことによって調製することができる。次に、活性化合物またはこの一リン酸塩、二リン酸塩および／または三リン酸塩誘導体の水溶液をこの容器に導入する。次に、手でこの容器を、渦を巻くように動かして、容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質凝集物を分散させ、これによってリポソーム懸濁液を作る。
【０１０３】
本発明の化合物は、単独で投与することができ、医薬組成物の状態で投与することができ、医薬的に許容される塩として投与することができ、または糖尿病性血管疾患、例えば糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害および糖尿病性腎症に関連して使用される任意の治療薬をはじめとする１つ以上の治療薬と併用でもしくは交代で投与することができる。「背景技術」で挙げたまたは「表Ａ」で挙げる化合物を特に含む。例えば、本発明の化合物は、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンおよびフルオシンドンアセトニド、シクロスポリン、カルシウムチャネル作動薬、トブラマイシン、プロテインキナーゼＣベータ阻害剤（ＰＫＣ−β阻害剤）、抗血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）、アスピリン、ジピリダモール、クロピドグレル、メロキシカムおよびエテルナセプト、ならびにこれらの誘導体から成る群より選択される１つ以上の薬物と共に投与することができる。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】
４．剤形
本発明の化合物および調合物は、当該技術分野では標準的な公知剤形のいずれかで、固体剤形、半固体剤形または液体剤形ならびにこれらの剤形の下位区分のもので投与することができる。
【０１０６】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、キャプレット、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジおよび顆粒が挙げられる。こうした固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性医薬適合性賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量材、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のシリケート、および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー；およびｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびのこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合の剤形は、緩衝剤も含むことがある。
【０１０７】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として利用することもできる。
【０１０８】
コーティングおよび剤皮（例えば、腸溶コーティングおよび医薬調合技術分野では周知の他のコーティング）を有する錠剤、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形を作製することができる。これらは、不透明化剤を場合によっては含有することがあり、活性成分（複数を含む）を単に放出する組成のものである場合もあり、または好適には腸管の一定の部分で遅延様式で放出する組成のものである場合もある。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質および蝋が挙げられる。
【０１０９】
錠剤は、場合によっては１つ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と場合によっては混合された易流動性形態（例えば、粉末または顆粒）の活性成分を適する機械で圧縮することにより作製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適する機械で成形することにより製造することができる。錠剤は、場合によっては、コーティングすることができ、または刻み目を入れることができ、ならびにこの中の活性成分の遅速または制御放出を生じさせるように調合することができる。
【０１１０】
直腸内または膣内投与のための組成物は、例えば座剤であり、これは、周囲温度で固体であるが体温では液体であり、従って直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する、適する非刺激性賦形剤または担体（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座剤用ワックス）と本発明の化合物を混合することにより作製することができる。
【０１１１】
半液体剤形は、固体と称するには構造が柔らかすぎるが、液体とみなすには濃稠である剤形を包含する。これらには、クリーム、ペースト、軟膏、ゲル、ローション、および本発明の活性化合物を含有する他の半固体エマルジョンが挙げられる。
【０１１２】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物および植物脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有し得る。
【０１１３】
経口投与のための液体剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。本活性化合物に加えて、これらの液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物）を含有し得る。
【０１１４】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、分解性または非分解性ポリマーと場合によっては混合された、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入薬またはパッチが挙げられる。本活性化合物は、医薬適合性担体および必要に応じて必要な任意の保存薬または緩衝液と無菌条件下で混合される。眼科用調合物、点耳剤、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内であると考えられる。
【０１１５】
本発明の化合物を含有する調合物は、経皮パッチなどの器具により皮膚を通して投与することができる。パッチは、マトリックス（例えば、ポリアシルアミド、ポリシロキサンまたは両方、および材料が皮膚に送達される速度を制御するために適するポリマーから製造された半透膜）で作ることができる。他の適する経皮パッチ調合物および構造は、米国特許第５，２９６，２２２号および同第５，２７１，９４０号、ならびにＳａｔａｓ，Ｄ．ら，「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ．」，Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９８９：Ｃｈａｐｔｅｒ ２５，ｐｐ．６２７−６４２に記載されている。
【０１１６】
粉末および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴射剤をさらに含有し得る。
【０１１７】
ＩＩＩ．制御放出調合物
１つの実施態様において、本発明の活性化合物は、身体からの急速な排泄または急速な放出から本化合物を護る担体、例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする制御放出調合物を用いて調製することができる。生分解性生体適合性ポリマー、例えば、酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸を使用することができる。こうした調合物の調製方法は、当業者には明らかであろう。
【０１１８】
生分解性ポリマーの分野は、ポリ乳酸の合成および生分解性がＫｕｌｋａｒｎｉら（「Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ ｆｏｒ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｉｍｐｌａｎｔｓ」，Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ，１９６６，９３，８３９）によって報告されて以来、急速に発展した。送達装置用のマトリックス材料として有用と報告されている他のポリマーの例としては、ポリ無水物、ポリエステル（例えば、ポリグリコリドおよびポリラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリアミノ酸（例えば、ポリリシン）、ポリエチレンオキシドのポリマーおよびコポリマー、アクリル酸を末端に有するポリエチレンオキシド、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオルトエステル、ポリアクリロニトリルならびにポリホスファゼンが挙げられる。例えば、Ｌａｎｇｅｒの米国特許第４，８９１，２２５号および同第４，９０６，４７４号（ポリ無水物）、Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎの同第４，７６７，６２８号（ポリラクチド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド酸）、ならびにＴｉｃｅらの同第４，５３０，８４０号（ポリラクチド、ポリグリコリド、およびコポリマー）参照。組織接触材料および制御放出担体として光重合性生分解性ヒドロゲル（重合および架橋することができるエンドキャップ用モノマーまたはオリゴマーである生分解性モノマーまたはオリゴマー伸長部を有する親水性オリゴマーを含む、重合され、架橋されたマクロマーのヒドロゲル）を記載しているＨｕｂｂｅｌｌらの米国特許第５，６２６，８６３号；ならびにＦｏｃａｌ，Ｉｎｃ．により出願された、薬物送達用の制御放出薬および組織治療薬として使用するためのマルチブロック生分解性ヒドロゲルに関するＰＣＴ国際公開第９７／０５１８５号も参照。
【０１１９】
生物由来の分解性材料、例えば架橋ゼラチンは、周知である。ヒアルロン酸は、架橋され、生物医学用途の分解性膨潤ポリマーとして使用されている（Ｄｅｌｌａ Ｖａｌｌｅらの米国特許第４，９５７，７４４号；「Ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｃｌｓ ｆｏｒ ｒｅｄｕｃｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｉｔｙ」，Ｐｏｌｙｍ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｅｎｇ．，１９９１，６２，７３１−７３５］）。
【０１２０】
多数の分散系が、物質の担体、特に生物活性化合物の担体、として現在使用されており、または現在開発中である。医薬および化粧品調合物に使用される分散系は、懸濁液またはエマルジョンのいずれかとして分類することができる。懸濁液は、懸濁化剤を使用して液体媒体に分散されている、粒径が数ナノメートルから数百マイクロメートルまでに及ぶ固体粒子と定義される。固体粒子としては、マイクロスフェア、マイクロカプセルおよびナノスフェアが挙げられる。エマルジョンは、界面活性剤および脂質などの乳化剤の界面膜によって安定化された、ある液体の別の液体への分散物と定義される。エマルジョン調合物としては、油中水型エマルジョンおよび水中油型エマルジョン、複合エマルジョン、マイクロエマルジョン、微細液滴およびリポソームが挙げられる。微細液滴は、Ｈａｙｎｅｓに対して発行された米国特許第４，６２２，２１９号および同第４，７２５，４４２号において定義されているように、内側に油相を有する球状液層から成る単層リン脂質小胞である。リポソームは、水不溶性極性脂質を水溶液と混合することによって作製されるリン脂質小胞である。水への不溶性脂質の混入に起因する逆エントロピーにより、水溶液が閉じ込められた同心性の閉じたリン脂質膜の非常に規則的な集合体が生じる。
【０１２１】
Ｄｕｎｎらの米国特許第４，９３８，７６３号には、非反応性水不溶性熱可塑性ポリマーを生体適合性水溶性溶媒に溶解して液体を形成し、この液体を体内に配置し、溶媒を散逸させて固体インプラントを作ることによる、インサイチューでのインプラント形成法が開示されている。前記ポリマー溶液は、注射により体内に配置することができる。このインプラントは、この周囲の腔の形を取ることができる。代替実施態様において、このインプラントは、溶媒を含有せず、および通常は硬化触媒の添加により適所で硬化して固体を形成する、反応性の液体オリゴマー系ポリマーから形成される。
【０１２２】
米国特許第５，７１８，９２１号には、ポリマーおよびこの中に分散された薬物を含むマイクロスフェアが開示されている。米国特許第５，６２９，００９号には、生物活性因子の制御放出用の送達システムが開示されている。米国特許第５，５７８，３２５号には、非線状親水性疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子および微小粒子が開示されている。米国特許第５，５４５，４０９号には、生物活性因子の制御放出用の送達システムが開示されている。米国特許第５，４９４，６８２号には、イオン架橋された高分子マイクロカプセルが開示されている。
【０１２３】
Ａｎｄｒｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の米国特許第５，７２８，４０２号には、ヒドロゲル形成剤との混合物で活性薬物、この塩、エステルまたはプロドラッグを含む内相および胃での溶解を阻止するコーティングを含む外相を含む、制御放出調合物が記載されている。Ａｎｄｒｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｃ．の米国特許第５，７３６，１５９号および同第５，５５８，８７９号には、通路がインサイチューで形成される、殆ど水溶性を有さない薬物のための制御放出調合物が開示されている。Ａｎｄｒｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の米国特許第５，５６７，４４１号には、１日１回用制御放出調合物が開示されている。米国特許第５，５０８，０４０号には、多粒子拍動型薬物送達システムが開示されている。米国特許第５，４７２，７０８号には、拍動型粒子系薬物送達システムが開示されている。米国特許第５，４５８，８８８号には、薬物を含有する内相と３，０００から１０，０００の重量平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマーを含む外相とを有するブレンドを使用して製造することができる制御放出錠剤調合物が記載されている。米国特許第５，４１９，９１７号には、ヒドロゲルを形成するように薬物の放出速度を改変する方法が開示されており、この方法は、ヒドロゲルからの実施的にゼロ次の薬物放出速度を生じさせることができる医薬適合性イオン性化合物の有効量の使用に基づく。米国特許第５，４５８，８８８号には、制御放出錠剤調合物が開示されている。
【０１２４】
Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ｐｌｃの米国特許第５，６４１，７４５号には、マイクロスフェアまたはナノスフェアを形成する生分解性ポリマーの中に活性薬物を含む、制御放出医薬調合物が開示されている。この生分解性ポリマーは、好適には、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチドまたはポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチドとポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリドのブレンドである。Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ｐｌｃの米国特許第５，６１６，３４５号には、１日１回投与用制御吸収調合物が記載されており、この調合物は、有機酸と会合している活性化合物と、コアを包囲し、大比率の医薬適合性被膜形成性水不溶性合成ポリマーと小比率の医薬適合性被膜形成性水溶性合成ポリマーを含有する多層膜とを含む。米国特許第５，６４１，５１５号には、生分解性ナノ粒子に基づく制御放出調合物が開示されている。米国特許第５，６３７，３２０号には、１日１回投与用制御吸収調合物が記載されている。米国特許第５，５８０，５８０号および同第５，５４０，９３８号は、調合物および神経疾患の治療におけるこれらの使用に関する。米国特許第５，５３３，９９５号は、薬物を制御送達する受動的経皮装置に関する。米国特許第５，５０５，９６２号には、制御放出医薬調合物が記載されている。
【０１２５】
ＩＶ．一般合成方法
本発明の化合物の調製方法は、中でも、例えば米国特許第６，１４７，２５０号および同第６，６７０，３９８号に開示されている。前記特許は、両方とも、本明細書に参照して組み込まれている。
【０１２６】
キラル中心を有する本発明の化合物が、光学活性形態およびラセミ形態で存在および単離できることは、理解される。一部の化合物は、多形も示すことがある。本発明が、本明細書に記載する有用な特性を有する、本発明の化合物のあらゆるラセミ形態、光学活性形態、ジアステレオマー形態、多形形態または立体異性体形態を包含することも理解されるはずであり、光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野では周知である（例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割による方法、光学活性出発原料からの合成による方法、キラル合成による方法、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離による方法）。
【０１２７】
光学活性材料を得るための方法の例は、当該技術分野では公知であり、ならびにこうした方法の例には、少なくとも次のものが挙げられる：
ｉ）結晶の物理的分離 −− 個々のエナンチオマーの肉眼で見える結晶を手で分離することによる技法。この技法は、異なるエナンチオマーの結晶が存在する場合、すなわち、この材料が集塊であり、これらの結晶が視覚的に異なる場合に用いることができる；
ｉｉ）同時結晶化 −− 個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別々に結晶させることによる技法であり、後者（ラセミ体）が固体状態で集塊である場合にのみ可能である技法；
ｉｉｉ）酵素的分割 ―― エナンチオマーと酵素の反応速度を変えることによりラセミ体を部分的または完全に分離することによる技法；
ｉｖ）酵素的不斉合成 ―― 少なくとも１つの合成段階で酵素反応を用いて、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に純粋なまたは富化された合成前駆体を得ることによる合成技法；
ｖ）キラル不斉合成 ―― キラル触媒またはキラル助剤を使用して達成することができる、生成物に不斉（すなわち、キラリティー）を生じさせる条件下で非キラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成することによる合成技法；
ｖｉ）ジアステレオマー分離 ―― 個々のエナンチオマーをジアステレオマーに転化させるエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル助剤）とラセミ化合物を反応させることによる技法。得られたジアステレオマーを、この後、この時にはより明瞭なこれらの構造の違いによりクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、この後、キラル助剤を除去して、所望のエナンチオマーを得る；
ｖｉｉ）１次および２次不斉変換 ―― ラセミ体からのジアステレオマーが平衡して、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーが溶液中で優勢となることによる技法、すなわち、この場合、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先結晶化が平衡を乱して、結局、原則的にすべての材料を所望のエナンチオマーからの結晶ジアステレオマーに転化させる。次に、所望のエナンチオマーをこのジアステレオマーから遊離させる；
ｖｉｉｉ）動力学的分割 ―― この技法は、動力学的条件下でのキラル非ラセミ試薬または触媒とエナンチオマーの不等反応速度によるラセミ体の部分的または完全な分割（または部分的に分割された化合物のさらなる分割）の達成を指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成 ―― 所望のエナンチオマーを非キラル出発原料から得ることによる合成技法であり、この場合、立体化学的完全性は、合成の過程で損なわれないまたは最小限にしか損なわれない；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー ―― ラセミ体のエナンチオマーを、固定相とこれらの相互作用の違いにより、液体移動相内で分離することによる技法。前記固定相は、キラル材料で造られていてもよいし、または前記固定相が、異なる相互作用を誘発する追加のキラル材料を含有してもよい；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー ―― ラセミ体を蒸発させ、エナンチオマーを、この気体移動相における固定非キラル吸着相を有するカラムとこれらの相互作用の違いにより、分離することによる技法；
ｘｉｉ）キラル溶媒での抽出 ―― エナンチオマーを特定のキラル溶媒への一方のエナンチオマーの優先溶解により、分離することによる技法；
ｘｉｉｉ）キラル膜を横断する輸送 ―― ラセミ体を薄膜障壁と接触させることによる技法。一般に、前記障壁は、２つの混和性液体（一方がラセミ体を含有する）を分けるものであり、濃度または圧力差などの駆動力により、前記膜障壁を横断する優先輸送が生じる。分離は、ラセミ体の一方のエナンチオマーしか通さないこの膜の非ラセミキラル性の結果として起こる。
【０１２８】
本発明の化合物の一部は、互変異性体、幾何異性体または立体異性体の形態で存在する場合がある。本発明は、シスおよびトランス幾何異性体、ＥおよびＺ幾何異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｄ−異性体、Ｌ−異性体、これらのラセミ混合物およびこれらの他の混合物をはじめとする、すべてのこうした化合物を、本発明の範囲に入ると考える。こうした互変異性体、幾何異性体または立体異性体の医薬的に許容される塩も本発明に包含される。用語「シス」および「トランス」は、二重結合により連結されている２つの炭素原子が、各々、この二重結合の同じ側に２つの高級基を有する（シス）またはこの二重結合の反対側に２つの高級基を有する（トランス）であろう、幾何異性の形態を示す。本明細書に記載する化合物の一部は、アルキル基を含有し、ならびにシスとトランス両方、または「Ｅ」と「Ｚ」両方の幾何異性体を含むことになる。記載する化合物の一部は、１つ以上の立体中心を有し、ならびに存在する各立体中心についてのＲ形、Ｓ形およびＲ形とＳ形の混合体を含むことになる。
【０１２９】
本明細書に記載する化合物の一部は、１つもしくはそれ以上のケトン系もしくはアルデヒド系カルボニル基またはこれらの組み合わせを単独でまたは複素環構造の一部として含有することがある。こうしたカルボニル基は、存在する各アルデヒドおよびケト基の、一部または主として「ケト」形で、および一部または主として１つ以上の「エノール」形で存在し得る。アルデヒド系またはケトン系カルボニル基を有する本発明の化合物は、「ケト」互変異性体形と「エノール」互変異性体形の両方を含むことになる。
【０１３０】
本明細書に記載する化合物の一部は、１つもしくはそれ以上のイミンもしくはエナミン基またはこれらの組み合わせを含有することがある。こうした基は、存在する各々の基の、一部または主として「イミン」形で、および一部または主として１つ以上の「エナミン」形で存在し得る。前記イミンまたはエナミン基を有する本発明の化合物は、「イミン」互変異性体の形態と「エナミン」互変異性体の形態の両方を含むことになる。
【０１３１】
本発明の好ましい実施態様を実証するために以下の実施例を含める。以下の実施態様で説明する技法が、本発明を実施する際に充分に機能する本発明者らが発見した技法の代表であり、従って、この実施に好ましい様式の構成要素となると考えることができることは、当業者には理解されるはずである。しかし、本開示に鑑みて、本発明の範囲から逸脱することなく、開示する特定の実施態様に多くの変更を施し、同様または類似の結果をなお得ることができることは、当業者には理解されるはずである。
【０１３２】
（実施例）
【実施例１】
【０１３３】
細胞内ＲＯＳの測定
ウシ網膜内皮細胞（ＢＲＥＣ）［ニューヨーク州、レンセリアーのＶＥＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．；またはペンシルバニア州立大学（Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）のＤｒ．Ｄａｖｉｄ］をＭＣＤＢ−１３１完全培地（ニューヨーク州、レンセリアーのＶＥＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）と共にフィブロネクチン被覆細胞培養フラスコで培養した。前集密細胞をＡＧＩＸ−４２０７化合物（５μＭまたは１０μＭのいずれか）で１時間処理し、続いて、ＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍＬ）で２時間、共処理（ｃｏ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）した。次に、細胞を溶解し、全ＲＮＡサンプルをＲＮｅａｓｙ試薬（ドイツ、ヒルデンのＱｕｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．）により単離した。ＶＣＡＭ−１またはＧＡＰＤＨに特異的なプライマーペアを用いて、現時間ＰＣＲアッセイを行った。値は、２つの独立した実験の平均値の代表である。
【０１３４】
２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセイン・二酢酸塩（Ｈ２ＤＣＦ−ＤＡ；オレゴン州、ユージーンのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）の細胞内酸化を用いて、基底細胞内反応性酸素分子種（ＲＯＳ）を測定した。この細胞内区画において、エステラーゼがＨ２ＤＣＦ−ＤＡの酢酸基を切断し、この結果、この細胞内区画内にＨ２ＤＣＦ−ＤＡが捕捉される。酸化剤への暴露により、細胞内Ｈ２ＤＣＦ−ＤＡが酸化されて蛍光性化合物（ＤＣＦ）になり、これは、サンプルを４８５ｎｍで励起させたときの５３０ｎｍで蛍光強度の増加により測定することができる。ウシ網膜内皮細胞（ＢＡＲＥＣＳ）を３時間、様々な濃度のＡＧＩＸ−４２０７で前処理し、この後、３０分間、１０ｍＭのＨ２ＤＣＦ−Ｄａで共処理した。この後、細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｔｒｉｓ緩衝食塩水（ＴＢＳ）−Ｔｗｅｅｎに溶解し、ＤＣＦ蛍光を測定した。結果を図１に示し、未処理サンプルに対する蛍光のパーセントとして報告する。
【実施例２】
【０１３５】
白血球停滞の測定
本開示の化合物の網膜白血球停滞を、Ｍｉｙａｍｏｔｏ（Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｋら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ，９６（１９）：ｐｐ．１０８３６−１０８４１（１９９９））が記載したような技法に従って測定した。アクリジン・オレンジ（ウィスコンシン州、ミルウォーキーのＳｉｇｍａ）、４ｍｇ／ｋｇを約１．５ｍＬ／分の速度で頚静脈カテーテルにより注入した。２０分後、基底部をＳＬＯにより撮像して、網膜における静止白血球を定量した。白血球停滞を図２に示し、大血管間の全白血球数／面積（ピクセル２）によって表す。３乳頭径以下の面積を表す９象限の平均を取った。
【実施例３】
【０１３６】
網膜血行動態の測定
当該技術分野において記載されている（Ｃｌｅｒｍｏｎｔ Ａ．Ｃ．ら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉａ Ｓｃｉ，３５：ｐｐ．９８１−９９０，（１９９４））ように、走査レーザー検眼鏡（ＳＬＯ）を使用するビデオ蛍光眼底血管造影法およびこのビデオ出力のデジタルキャプチャーにより、網膜パラメータをアッセイした。４０°視野および１０％フルオレセインナトリウムの５μＬボーラスを使用して、ビデオ血管造影図を対側的に記録した。Ｂｕｒｓｅｌｌにより記載された技法を用いて、色素希釈曲線を分析した。平均循環時間、ＭＣＴ、は、静脈の平均充満時間と動脈の平均充満時間の間の差として報告された。これは、網膜血流に逆比例する。このデータを図３に示す。
【実施例４】
【０１３７】
実時間ＰＣＲの測定
ストレプトゾトジン（ＳＴＺ）誘発糖尿病ラットからラット網膜組織を切り出し、Ｔｒｉｚｏｌ試薬中で保存した。網膜組織を均質化し、全ＲＮＡを抽出し、Ｔｒｉｚｏｌ法（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ； Ｃｈｏｍｃｚｙｎｓｋｉ，Ｐ．ら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１６２：ｐｐ．１５６−１５９（１９８７））を用いて精製した。ｉＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用してｃＤＮＡを作製した。ｃＤＮＡテンプレート、遺伝子特異的プライマー（例えば、ＶＣＡＭ−１またはＧＡＰＤＨ）およびコアミックス試薬（ＱｉａｇｅｎまたはＢｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）でのＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｍｅｔｈｏｄを用いる実時間ＰＣＲにより、前炎症性因子転写産物の初期量を定量分析した。各々の特異的ｍＲＮＡ発現レベルを、対応するＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡレベルにより正規化した。
【０１３８】
これらのインビトロ試験の結果を統計学的に平均＋／−ＳＥＭとして表した。ＳｔａｒＶｉｅｗ統計解析ソフトウェアプログラムによる分散分析（ＡＮＯＶＡ）の後、スチューデントの（Ｓｔｕｅｄｎｔ’ｓ）ｔ検定で統計学的比較を行った。すべてのインビボ結果は、平均＋／−ＳＤとして表す。ダン（Ｄｕｎｎ）の不等分散法を使用する階数でクラスカル・ウォリス（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ）片側分析の正規分布についてスチューデンツ・ニューマン・コイルス（Ｓｔｕｄｅｎｔｓ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ）検定を用いて多重比較を行った。結果は、Ｐ＜０．０５で有意差とみなした。図４は、これらの測定の結果を図示するものである。
【０１３９】
上の実験に伴うデータから明らかであるように、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α誘発ウシ網膜内皮細胞において反応性酸素分子種およびＶＣＡＭ−１ ｍＲＮＡ発現を減少させた。さらに、本発明の試験により、経口投与された本発明の化合物が、ＭＣＴとＲＢＦの両方を少なくとも５０％正規化し、白血球停滞を８７％正規化し、網膜血管透過性を少なくとも６９％正規化し、ならびに糖尿病患者における網膜ＶＣＡＭ−１ ｍＲＮＡレベルを少なくとも７０％正規化したことが例証される。
【実施例５】
【０１４０】
ＶＣＡＭ−１アッセイ
細胞の分割
４つの集密Ｐ１５０プレートのうちの２つをトリプシン処理し、細胞を５０ＭＬの円錐形遠心管に移入する。細胞をペレット化し、再び浮遊させ、トリパン・ブルー排除法を用いてカウントする。
【０１４１】
細胞を細胞数３６，０００／ｍＬの濃度で再び浮遊させ、各ウエルに１ｍＬを分取する。
【０１４２】
細胞を２４ウエル組織培養プレートに分割する。各ウエル内の細胞は、この翌日までに約９０から９５％の集密度になるはずである。細胞は、８代より高い継代にはならないはずである。
【０１４３】
化合物の調製：
水溶性化合物：
化合物は、最初、５０μＭおよび１０μＭでスクリーニングする。培地中の各化合物の５０ｍＭの保存溶液を調製する。この保存溶液を５ｍＭおよび１ｍＭに希釈する。１０μＬの５ｍＭ溶液を各ウエルに添加すると（培地１ｍＬ／ウエル）、最終濃度は、５０μＭとなる。ウエルに１０μＬの１ｍＭ溶液を添加すると、１０μＭの最終濃度が得られるだろう。
【０１４４】
低溶解性化合物
倍地中で溶液にならないであろう化合物は、２５ｍＭの濃度でＤＭＳＯに懸濁させる。次に、この保存溶液を培地中で最終濃度まで希釈する。古い培地を吸引し、１ｍＬの新たな培地と化合物を添加する。例えば、最終濃度が５０μＭである場合、培地１ｍＬにつき２ｍＬの２５ｍＭ保存溶液を添加する。より低い濃度については、この５０ｍＭ溶液を希釈する。
【０１４５】
化合物の添加
化合物をプレートに添加する（各化合物を二重重複で行う）。１つのプレートは、ＶＣＡＭ発現のために行い、１つのプレートは、ＩＣＡＭ発現のために行う。
【０１４６】
化合物の添加直後にＴＮＦを各ウエルに添加する。通常、１００単位／ｍＬのＴＮＦを各ウエルに添加する。ＴＮＦのロットによって単位数が異なるので、新しいロット各々を滴定して、最適な濃度を決定する。この結果、この濃度は変わるであろう。１００単位／ｍＬを使用すべき場合には、ＴＮＦを１０単位／μＬに希釈し、１０μＬを各ウエルに添加する。
【０１４７】
これらのプレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩（約１６時間）インキュベートする。翌日、これらのプレートを、毒性の何らかの視覚的徴候があるかどうか、顕微鏡のもとで確認する。あらゆる細胞死、破壊片または形態変化、ならびに不溶性化合物（微粒子または濁度）を記録する。
【実施例６】
【０１４８】
ＥＬＩＳＡアッセイ
ＭＣＰ−１を評価するために、培地（５００μＬ）を取り置き、−７０℃で冷凍する。細胞を１ｍＬ／ウエルのハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）またはＰＢＳで大雑把に洗浄する。この洗浄溶液を静かに出し、次いで、このプレートをペーパータオル上で軽くたたく。ＨＢＳＳ＋５％ＦＣＣＳの２５０μＬ／ウエルをブランク（１次抗体負含ウエル）に添加するか、ＨＢＳＳ＋５％ＦＣＣＳ中で希釈した１次抗体の２５０μＬ／ウエルを添加する。３０分間、３７℃でインキュベートする。これらのウエルを０．５ｍＬ／ウエルのＨＢＢＳまたはＰＢＳで２回洗浄し、最終洗浄後、これらのプレートをペーパータオル上で穏やかにたたく。ＨＢＢＳ＋５％ＦＣＳ中で希釈したＨＲＰコンジュゲート型二次抗体の２５０μＬ／ウエルを、ブランクウエル（１次抗体不含）を含むすべてのウエルに添加する。３７℃で３０分間インキュベートする。これらのウエルを０．５ｍＬ／ウエルのＨＢＳＳまたはＰＢＳで４回洗浄し、最終洗浄後、これらのプレートをペーパータオル上で穏やかにたたく。２５０μＬ／ウエルの基質溶液を添加する。適切な色（青）が発現されるまで、暗所、室温でインキュベートする。インキュベーションを行った時間長を書き留める（典型的には１５から３０分）。７５μＬ／ウエルの停止溶液（８Ｎの硫酸）を添加し、４５０ｎｍで読み取る。
【０１４９】
実施例５から６で説明したアッセイにより、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の阻害度を判定した。結果を表Ｉに提供する。
【０１５０】
【表２】
【０１５１】
ここで開示し、特許請求の範囲に記載する組成物および方法のすべてが、過度の実験を伴わずに本開示に鑑みて製造および実行できる。好ましい実施態様によって本発明の組成物および方法を説明したが、ここで説明した組成物および方法に、ならびに方法の段階または段階の順序に関して、本発明の概念および範囲を逸脱することなく変化をつけることができることは、当業者には理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１５２】
【図１】本開示の化合物での治療による基底細胞内ＲＯＳレベルの抑制を示す図である。
【図２】本発明の化合物での網膜の治療による白血球停滞の測定値を示す図である。
【図３】本発明の化合物での網膜の治療による血行動態の測定値を示す図である。
【図４】ＶＣＡＭ−１ ｍＲＮＡレベルについての試験に基づく治療効果の要約を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害および糖尿病性腎症を含む糖尿病性血管疾患を治療するための化合物、組成物および方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）は、糖尿病（ｄｉａｂａｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）とも呼ばれ、インスリン分泌および／またはインスリン作用の絶対的または相対的欠陥に起因する高血糖を特徴とする症候群である（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，１７ｔｈ Ｅｄ，Ｓｅｃｔｉｏｎ ２，Ｃｈａｐｔｅｒ １３； Ｂｅｒｋｏｗ，Ｒ．，Ｂｅｅｒｓ，Ｍ．Ｈ．，ａｎｄ Ｂｕｒｓ，Ｍ．，Ｅｄｓ．； Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９）。この疾患は、Ｉ型糖尿病（ＤＭ−１；インスリン依存性ＤＭ、ＩＤＤＭ）、またはインスリン非依存性糖尿病としても知られているＩＩ型糖尿病（ＤＭ−２）のいずれかとして、さらに分類される。一般に、Ｉ型ＤＭは、高血糖、および糖尿病性ケトアシドーシス（ＤＫＡ）を発現する傾向を臨床的特徴とする、３０歳未満の者の間で最も一般的なタイプの糖尿病として分類され、この場合、膵臓は、殆どまたは全くインスリンを生産しない。ＩＩ型ＤＭも高血糖およびインスリン抵抗性を特徴とし、これは、内臓／腹部の肥満を随伴することが多く、ケトアシドーシスへの傾向をほとんどまたは全く有さず、典型的に３０歳より高齢の患者において診断され、ならびに血漿グルコースレベルを基準にして有意ではあるが可変的なインスリン分泌レベルを有する。
【０００３】
糖尿病からの主な長期合併症は、糖尿病性血管疾患である。糖尿病性細小血管症は、小血管に影響し、また影響を受ける器官に依存して様々な病変を生じさせる。最も多く報告されている問題としては、神経障害、腎症および網膜症が挙げられる（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｒ．ら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ３２０：ｐｐ １０６２−１０６６（２０００））。
【０００４】
患者の網膜症の程度は糖尿病の期間と非常に相関することが判明した（Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｈ．９９，ｐｐ．７２９−７３１）。糖尿病網膜症には、一般に、３０歳から７０歳の年齢群の者が罹患する（Ａｉｅｌｌｏ，Ｌ．Ｐ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２１：ｐｐ １４３−１５６（１９９８））。網膜症が現れるか、現れないかは、主として、この患者が糖尿病を有していた期間の長さ、ならびにこの患者が保持している代謝制御度に依存する。実際、３０歳より前に糖尿病と診断される人のすべてが、この診断から２０年以内に糖尿病性網膜症を発現すると報告されている（Ｆｅｒｒｉｓ，Ｆ．Ｌ．ら，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３４１：ｐｐ．６６７−６７８（１９９９））。さらに、糖尿病と診断されるときまでに、この診断時に３０歳またはこれより高齢である全患者の約５％には糖尿病網膜症が既に存在している。インスリンを使用している患者の場合、この数字が８０％に上昇する。インスリンを必要としない患者についてはこの約２０％しか糖尿病性網膜症を示さないことが判明した（Ｎｅｅｌｙ，Ｋ．Ａ．ら，Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ，８２：ｐｐ．８４７−８７６（１９９８））。
【０００５】
糖尿病のこれらの合併症の高い罹患率のほかに、これらの重症性は、さらにもっと深刻な問題を生む：未治療の増殖性網膜症を有する全患者の５０％が、網膜症発症の５年以内に失明するであろう（Ｆｅｒｒｉｓ，Ｆ．Ｌ．ら，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４１：ｐｐ．６６７−６７８（１９９９））。さらに、網膜症が全糖尿病全患者における失明の唯一の原因ではないとはいえ、全ＤＭ−１患者の３．６％および全ＤＭ−２患者の１．６％が、最終的に盲目になると統計的に予測されることが報告された（Ｃｕｎｈａ−Ｖａｚ，Ｊ．Ｇ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２１４：ｐｐ．３７７７−３７８０（２０００））。
【０００６】
糖尿病性網膜症に対する現行治療アプローチは、外科手術的方法、例えば網膜の病変のレーザー光凝固術から、より化学療法系のアプローチに変わってきた。レーザー光凝固術を受けた患者のまるまる５０％において網膜症の進行が継続するため、レーザー治療は不十分であると一般に認識されている（Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１０３：ｐｐ．１７９６−１８０６（１９８５））。従って、糖尿病性網膜症の発生率が増加するにつれ、この疾病の予防および／または治療に対する様々なアプローチも増えてきた（Ｊｏｓｅ Ｐｅｄｒｏ Ｄｅ ｌａ Ｃｒｕｚ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ Ｒｅｖ．，２０：ｐｐ．９１−１１３（２００４））。これらの治療的アプローチの殆どが、糖尿病網膜症の生理病理における３つ期［高血糖によって生じる生化学的変化（第１期）；抗血栓機能の変化、血流調節の変化および成長因子の制御メカニズムの変化をはじめとする内皮機能不全（第２期）；ならびに形態学的変質、例えば網膜血管機能不全（第３期）］のうちの１つ以上に合わせて作られている。
【０００７】
糖尿病性網膜症の第１期をターゲットにした介入、特に、持続性高血糖に起因する生化学的障害をターゲットにするものは、この疾病の予防および治療における第一アプローチの１つである。これらの治療的処置は、幾つかのアプローチに分けることができる：ポリオール経路の阻害、ジアシルグリセロール−プロテインキナーゼＣ（ＤＡＧ−ＰＫＣ）経路の阻害、ＡＧＥの阻害、および抗酸化薬での酸化ストレスの抑制。
【０００８】
アルドースレダクターゼ（ＡＲ）は、ポリオール形成に重要な酵素である。細胞グルコース取り込みにインスリンを必要としない組織（例えば、網膜および内皮細胞）では、糖分解経路が、糖尿病性網膜症の持続性高血糖に圧倒される（Ｇａｂｂａｙ，Ｋ．Ｈ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２８８：ｐｐ．８３１−８３６（１９７３）， Ｖｌａｓｓａｒａ，Ｈ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４６（ｓｕｐｐｌ．２）：ｐｐ．Ｓ１９−Ｓ２５（１９９７）； Ｋｉｎｇ，Ｇ．Ｌ．ら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ，２５：ｐｐ．２５５−２７０（１９９６））。従って、ポリオール経路フラックスを阻害する薬物が研究され、様々な成功を収めている（Ｋａｔｏ，Ｎ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ，５０：ｐｐ．７７−８５（２０００））。こうした薬物としては、アルレスタチン、ソルビニル、トルレスタット、エパルレスタットおよびゼナレスタットが挙げられる。これらのアルドースレダクターゼ阻害剤の治療有用性は、未だ確立されていない（Ａｒｃｈ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ，１０８：ｐｐ．１２３４−１２４４（１９９０））。
【０００９】
ジアシルグリセロール−プロテインキナーゼＣ（ＤＡＧ−ＰＫＣ）経路の阻害剤は、よりよい将来性を見せており、ビタミンＥ（ｄ−アルファ−トコフェロール；Ｃｈａｐｐｅｙ，Ｏ．ら，Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２７：ｐｐ．９７−１０８（１９９７））およびＬＹ３３３ ５３１（大環状ビスインドリルマレイミド化合物；Ｗａｋａｓａｋｉ，Ｈ．ら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，９４：ｐｐ．９３２０−９３２５（１９９７）； Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｊ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４８：ｐｐ．２０９０−２０９５（１９９９））は、両方とも、ＰＫＣ−β２、プロテインキナーゼＣのベータアイソフォーム、に対して特異的阻害作用を有する。これらの結果により、試験した患者の８８％における網膜血流の増加が証明された（Ｂｕｒｓｅｌｌ，Ｓ．Ｅ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ，４５：ｐｐ．１６９−１７２（１９９９））。腎臓保護物質アミノグアニジンが腎性プロテインキナーゼＣ活性を低下させることも、最近報告されており（Ｏｓｉｃｋａ，Ｔ．Ｍ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４９：ｐｐ．８７−９３（２０００））、これは、糖尿病性網膜症での使用にこれが有望であることを示唆している。
【００１０】
最後に、抗酸化薬、特に抗酸化剤（例えば、ビタミンＣおよびＥ、β−カロチンならびにセレン）の混合物での細胞酸化ストレスの抑制は、網膜周皮細胞ゴーストの形成の６５％までの低減を示した（Ｋｏｗｌｕｒｕ，Ｒ．Ａ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０：ｐｐ．１９３８−１９４２（２００１）； Ｃｅｒｉｅｌｌｏ，Ａ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４４：ｐｐ．９２４−９２８（１９９５））。有用である可能性がある他の物質としては、α−リポ酸（Ｋｅｒｎ，Ｔ．Ｓ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０：ｐｐ．１６３６−１６４２（２００１））、アミノグアニジン（Ｍｏｒｃｏｓ，Ｍ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ，５２：ｐｐ．１７５−１８３（２００１））、ならびに単独のビタミンＣおよびＥが挙げられ、これらのすべてが、糖尿病性網膜症に随伴する酸化ストレスを低減し、インスリンの作用を促進するので、最初に有望視された（Ｐａｏｌｉｓｓｏ，Ｇ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，１６：ｐｐ．１４３３−１４３７（１９９３）； Ｒｅａｖｅｎ，Ｐ．Ｄ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，１８：ｐｐ．８０７−８１６（１９９５）。
【００１１】
異なる生化学的経路での高血糖に起因する変化が血管内皮において一緒に作用して、糖尿病の第二期（いわゆる、内皮機能不全）を生じさせる。この機能不全は、糖尿病網膜症の発生および進行に直接関与するので、内皮機能不全の作用を修正または低減することを目的とした予防的処置が、この疾病を制御する第二の有意なアプローチである。こうした目標を定めたアプローチとしては、血小板機能阻害剤、例えば、アスピリン（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，３８：ｐｐ．４９１−４９８（１９８９））、トリフューザル（ｔｒｉｆｕｓａｌ）、およびジタゾール（Ｅｓｍａｔｊｅｓ，Ｅ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ，７：ｐｐ．２８５−２９１（１９８９）； Ｐａｇａｎｉ，Ａ．ら，Ｃｕｒｒ Ｔｈｅｒ Ｒｅｓ，４５：ｐｐ．４０９−４１５（１９８９）； Ｍｏｒｅｎｏ，Ａ．ら，Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２５：ｐｐｌ６６−１７１（１９９５））のようなＴｘＡ２合成阻害剤の使用；ジピリダモール（Ｖｉｎｇｏｌｏ，Ｅ．Ｍ．ら，Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｃａｎｄ，７７：ｐｐ．３１５−３２９（１９９９））、硝酸塩および硝酸塩での環状ヌクレオチドレベルの増加；ならびにトリクロジピン（Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１０８：１５７７−１５８３（１９９０））およびクロピドグレル（Ｄｅ ｌａ Ｃｒｕｚ，Ｊ．Ｐ．ら，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，３６７：ｐｐ．２０４−２１０（２００２））のような薬物でのＤＰ経路の阻害が挙げられる。内皮を調節する他のアプローチとしては、ボセンタンでの内皮受容体（ＥＴＡ ａｎｄ ＥＴＢ）の非特異的遮断（Ｈｏｐｆｎｅｒ，Ｒ．Ｌ．ら，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４２：ｐｐ．１３８３−１３９４（１９９９））、プロスタサイクリン合成の調節（Ｓｈｉｎｄｏ，Ｈ．ら，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，４１：ｐｐ．８５−９６（１９９１）； Ｄｅ Ｌａ Ｃｒｕｚ，Ｊ．Ｐ．ら，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，９７：ｐｐ．１２５−１３１（２０００））、ドベシル酸カルシウムで窒素酸化物（ＮＯ）の生産および作用を刺激することによる窒素酸化物経路の調節（Ｌｅｉｔｅ，Ｅ．Ｂ．ら，Ｉｎｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１４：ｐｐ．８１−８８（１９９０）； Ｒｕｉｚ，Ｅ．ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１２１：ｐｐ．７１１−７１６（１９９７））、ならびにペントキシフィリンでの脈絡膜血流の増加（Ｓｅｂａｇ，Ｊ．ら，Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ，４５：ｐｐ．４２９−４３３（１９９４））が挙げられる。血小板機能阻害剤が、糖尿病性網膜症の進行を遅速させ得ることは証明されているが、これらは、この疾病の進行の最も初期から使用された場合にのみ有効であるように思われる。加えて、これらの薬物の高い推奨用量率は、これらの使用に関連する血栓性副鎖用の高い発生率を導く。
【００１２】
血糖の不適切な制御と共に、内皮機能の不全は、糖尿病性網膜症の形態学的病変を導く。これらの病変（糖尿病性網膜症の第三期）は、化学療法がもはや選択肢にならないほど重症であることが多い。この状況では、より積極的な治療的処置が求められることが多い。こうした介入の１つがレーザー凝固であり、これは、新しい血管の退行を誘導し、梗塞部を消し、脈絡網膜接着を誘導することにより、劇的な視力障害のリスクを低減することができる（Ｐｅｔｒｏｖｉｃ，Ｖ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｔｈｅｒ，１：ｐｐ．１７７−１８７（１９９９））。しかし、この治療アプローチの有用性は、網膜酸化を増加させることによる血管の退行および／または浮腫の退行に満たないものを生じさせることに限られることが多い（Ｏｏｉ，Ｃ．Ｇ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ Ｒｅｖ，１５：ｐｐ．３７３−３７７（１９９９））。類似のアプローチ、硝子体切除術は、硝子体出血の内容物を外科手術で除去し、増殖性糖尿病性網膜症における新血管成長に有利な媒質を除去する一方で、同時に網膜牽引を減少または最小化する（Ｓｍｉｄｄｙ，Ｗ．Ｅ．ら，Ｓｕｒｖｅｙｓ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，４３：ｐｐ．４９１−５０７（１９９９））。しかし、重ねて、今日までのこうした外科手術アプローチの使用の結果は、期待の持てるほどのものではない（Ｌｅｗｉｓ，Ｈ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１３１：ｐｐ．１２３−１２５（２００１））。
【００１３】
糖尿病性網膜症の治療に対する多数のアプローチが特許にも記載されている。米国特許第６，４４０，９３３号（２００２年８月２７日発行）には、逐次代謝により網膜に成長因子阻害活性を有するペプチドを送達するように設計されたペプチド誘導体、例えばソマトスタチン類似体が記載されている。これらのペプチド誘導体は、伝えられるところによるとジヒドロピリジンピリジニウム塩型レドックスターゲットまたは部分、バルキーな脂肪親和性官能基およびアミノ酸／ジペプチド／トリペプチドスペーサーを含むものであり、糖尿病性網膜症の予防および治療において使用するように提案されている。
【００１４】
糖尿病性神経障害は、糖尿病によって生じる神経障害の一科である。糖尿病の人は、時の経過とともに体中の神経に損傷をきたす場合がある。神経障害は、手、腕、足および下肢のしびれならびに時には疼痛および衰弱を導く。消化管、心臓および性器をはじめとするすべての器官系で問題が発生する場合もある。糖尿病の人は、いつでも神経異常を発現し得るが、糖尿病により長く罹患している人ほど、このリスクが高い。糖尿病の人の５０パーセントが、何らかの形態の神経障害を有すると統計学に予測されているが、神経障害の人のすべてが症状を有するとは限らない。血糖値制御の問題を有していた人、高い血中脂肪値および血圧を有する人、太りすぎの人ならびに４０歳より高齢の人においても、糖尿病性神経障害が、より一般的であるようである。最も一般的なタイプは、末梢性神経障害であり、これは遠位性対称性神経障害とも呼ばれ、腕および下肢を罹患させる。
【００１５】
糖尿病性神経障害の症状は、神経障害のタイプおよびどの神経が罹患するかによる。一部の被験者は、全く症状を有さない。他の者については、足のしびれ、刺痛または疼痛が最初の徴候となることが多い。１人の人が疼痛としびれの両方を経験する場合もある。多くの場合、症状は最初は小さく、ならびに殆どの神経損傷は数年をかけて発生するので、軽症が長期にわたって気づかれずにいることもある。症状は、知覚または運動神経系ならびに不随意（自律）神経系に影響し得る。一部の人（主として、巣状神経障害を有する人）において、疼痛の発症は、突然および重度であり得る。
【００１６】
糖尿病性神経障害は、末梢性神経障害、自立性神経障害、近位型神経障害および巣状神経障害に分類することができる。各々、身体の異なる部位を別様に罹患させる。末梢神経障害は、足指、足、下肢、手および腕の疼痛または感覚喪失を引き起こす。自立性神経障害は、消化、腸および膀胱機能、性的反応ならびに発汗の変化を引き起こす。心臓を仕え、血圧を制御する神経も罹患させることがある。自立性神経障害は、無自覚低血糖（低い血糖）、人々が低血糖の警告徴候をもはや経験しない状態も引き起こすことがある。近位型神経障害は、大腿、股関節または臀部の疼痛を引き起こし、下肢衰弱を導く。巣状神経障害は、結果として、一神経または神経群を突然衰弱させ、これに起因して筋肉の衰弱または疼痛が生じる。身体のあらゆる神経を罹患させ得る。
【００１７】
糖尿病性腎症は、３から６ヶ月空けて少なくとも２回の機会に確認される持続的アルブミン尿（＞３００ｍｇ／ｄまたは＞２００ｍｃｇ／分）、糸球体濾過率（ＧＦＲ）の容赦ない低下および動脈血圧上昇を特徴とする臨床症候群である。糖尿病性腎症は、米国および他の西洋諸国における慢性腎不全の主原因である。これは、個々の糖尿病患者についての罹病率および死亡率という点で最も有意な長期合併症の１つでもある。
【００１８】
高血圧は、糖尿病腎症ではほぼ常に発現または悪化し、ならびに発現するための第一の異常であり得る。糖尿病性腎症は、体全体の血管疾患を悪化させる徴候でもある。糖尿病性眼病は、通常この段階には存在しており、これは、より小さな血管の損傷を示す。より大きな血管（動脈）は、ほぼ常に罹患し、これが心臓発作、卒中および循環系疾患のより多くの、および通常より若年での発生を導く。一般に、糖尿病は、小神経も損傷させることとなり、これが「糖尿病性末梢性腎症」および「自立性神経障害」の原因となる。
【００１９】
米国特許第６，０８０，７３２号（２０００年６月２７日発行）は、糖尿病性網膜症に罹患している患者の治療における、スロデキシド（哺乳類の腸粘膜から抽出した天然由来のグリコサミノグリカン）およびこれを含有する組成物の使用を提案している。スロデキシドの有効度は、網膜の病変の改善を示すこの能力により、ならびにこの薬物を含有する医薬組成物で治療した糖尿病患者における微細毛細血管の膜の機能的完全性の回復度と続く毛細血管透過性低下により示されている。
【００２０】
米国特許第５，６３９，４８２号（１９９７年６月１７日発行）には、糖尿病患者の食事に、この糖尿病患者の視力が改善するまで２４から３５日間、１日に約１０００ｍｃｇの亜セレン酸ナトリウムおよび１００ＩＵのビタミンＥを補足することによる、糖尿病網膜症の治療方法およびこの再発を防止する手段が記載されている。このビタミン治療計画に従って、２５０ｍｃｇの亜セレン酸ナトリウムおよび４００ＩＵのビタミンＥのデイリー・メインテナンス・サプリメントを継続できると、患者も申し出ている。
【００２１】
米国特許第５，０１９，５９１号（１９９１年５月２８日発行）には、網膜症の治療および予防ならびに糖尿病に随伴する他の小血管合併症の治療および予防のための方法が記載されており、この方法は、網膜症を有する患者に抗ヒスタミン剤または抗ヒスタミン剤の医薬適合性誘導体を投与することを含む。この特許の１つの実施態様において、前記抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミン、テルフェナジン、メキタジン、アステミゾール、アクリバスチン、ＳＣＨ ２９８５１、ＳＫ＆Ｆ ９３９４４、クレマスチン、ケトチフェン、アザタジン、オキサトミド、アゼラスチン、ドキセピン、ピペロキサン（９３３Ｆ）、９２９Ｆ、１５７１Ｆ、メピラミン、クロルフェニラミン、トリプロリジンおよびプロメタジンの群から選択され、一方、第二の実施態様において、前記抗ヒスタミン剤は、ブリマミド、シメチジン、ラニチジン、ファモチジンまたはニザチジンであると記載されている。
【００２２】
ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された、Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙの米国特許第５，２６２，４３９号には、水溶性が増大したプロブコールの類似体が開示されており、この場合、一方または両方のヒドロキシル基が、この化合物の水溶性を増大させるエステル基で置換されている。１つの実施態様において、前記エステルは、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸またはマレイン酸のモノまたはジプロブコールエステルからなる群より選択されるジカルボン酸から形成される。もう１つの実施態様において、前記プロブコール誘導体は、モノまたはジエステルであり、この場合のエステルは、カルボン酸基、アミン基、アミン基の塩、アミド基、アミド基およびアルデヒド基から成る群より選択される官能基を含有するアルキルまたはアルケニル基を含有する。
【００２３】
Ｐａｒｋｅｒらの米国特許第５，１５５，２５０号には、２，６−ジアルキル−４−シリルフェノールは抗アテローム硬化症薬であると開示されている。同化合物は、１９９５年６月１５日に発行されたＰＣＴ国際公開第９５／１５７６０号において血清コレステロール低下剤として開示されている。Ｐａｒｋｅｒらの米国特許第５，６０８，０９５号には、アルキル化４−シリル−フェノールが、ＬＤＬの過酸化を抑制し、血漿コレステロールを低下させ、ＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、従って、アテローム硬化症の治療に有用であると開示されている。
【００２４】
２０００年９月１９日に発行された特許であり、ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．により出願され、１９９８年１１月１８日に発行された国際公開第９８／５１６６２号に対応する、米国特許第６，１２１，３１９号には、ＶＣＡＭ−１により媒介される疾患、ならびに炎症性疾患および心血管疾患の治療のための、式：
【００２５】
【化１４】
［式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（これらは、置換されていてもよい）、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキルまたは置換アラルキルをはじめとする、この分子の望ましい特性に別様に悪影響を及ぼさない任意の基であり；前記Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄ上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より選択され；Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、炭水化物基、−（ＣＨ２）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇおよび−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈから成る群より選択され、この場合、（ａ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各々が、ｔ−ブチルであるとき、Ｚは、水素ではなく；ならびに他の可変項は、これらの明細書において定義されているとおりである］
を有する式の一定の化合物が開示されている。
【００２６】
ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．により出願され、２００１年９月２７日に発行された国際公開第０１／７０７５７号には、次の式（Ｉ）の一定のチオエーテルおよびこれらの医薬的に許容される塩の使用が記載されている：
【００２７】
【化１５】
［式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキルまたは置換アラルキルをはじめとする、この分子の望ましい特性に悪影響を及ぼさない任意の基であり；ならびにＺは、（ｉ）置換もしくは非置換炭水化物、（ｉｉ）置換もしくは非置換アルジトール、（ｉｉｉ）スルホン酸を末端に有する、Ｃ１−１０アルキルもしくは置換Ｃ１−１０アルキル、（ｉｖ）ホスホン酸を末端に有する、Ｃ１−１０アルキルもしくは置換Ｃ１−１０アルキル、（ｖ）置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、（ｖｉ）直鎖ポリヒドロキシル化Ｃ３−１０アルキル、（ｖｉｉ）−（ＣＲ２）１−６−ＣＯＯＨ（この式中、Ｒは、水素、ハロ、アミノもしくはヒドロキシから独立して選択され、およびＲ置換基の少なくとも一方は、水素でない）、または（ｖｉｉｉ）−（ＣＲ２）１−６−Ｘ（この式中、Ｘは、アリール、ヘテロアリールもしくは複素環であり、およびＲは、独立して水素、ハロ、アミノもしくはヒドロキシである）である］。
【００２８】
２０００年１１月１４日、ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．に発行された米国特許第６，１４７，２５０号は、ＶＣＡＭ−１の発現を阻害する、および従って、ＶＣＡＭ−１により媒介される疾病の治療において使用することができる化合物、組成物および方法を提供しており、この方法は、場合によっては医薬的に許容される担体中の、式（ＩＩ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の投与を含む。前記式（ＩＩ）の化合物は、
【００２９】
【化１６】
［式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（これらは、置換されていてもよい）、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキルまたは置換アラルキルをはじめとする、この分子の望ましい特性に別様に悪影響を及ぼさない任意の基であり；前記Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄ上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より選択され；Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、炭水化物基、−−（ＣＨ２）−−Ｒｅ、−−Ｃ（Ｏ）−−Ｒｇ、および−−Ｃ（Ｏ）−−（ＣＨ２）ｎ−−Ｒｈから成る群より選択され、この場合、（ａ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各々が、ｔ−ブチルであるとき、Ｚは、水素ではなく；Ｒｅは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アキルオキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノもしくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から成る群より選択され；Ｒｇは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノもしくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから成る群より選択され；ならびにＲｈは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノもしくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｏ−ホスフェート、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から成る群より選択される］
、およびこの医薬的に許容される塩である。
【００３０】
Ｍｅｎｇらは、抗酸化剤特性と脂質調節特性を兼備する、血管細胞接着分子−Ｉ（ＶＣＡＭ−１）のＴＮＦ−α誘発性発現の強力な阻害剤として発見された一連のフェノール系化合物を開示している。前記開示化合物は、アテローム硬化症および高脂血症の動物モデルにおいて有効性を示した（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｔｒｓ．， １２（１８）：２５４５−２５４８（２００２））。
【００３１】
同様に、Ｓｕｎｄｅｌｌらは、プロブコール、（［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオール］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸）、から誘導される新規代謝安定性フェノール系抗酸化剤化合物を記載しており、この化合物は、ＩＣＡＭ−１より大きな程度に、ＶＣＡＭ−１およびＭＣＰ−１（関節リウマチ（ＲＡ）における関節への白血球の補充に重要な２つのレドックス感受性炎症性遺伝子）のＴＮＦ−α誘発内皮発現を阻害する（ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，１６：ｐ．Ａ１８２（２００２）； Ａｐｒ．２０−２４，２００２，Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ ｏｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ＩＳＳＮ ０８９２−６６３８）。
【００３２】
網膜症、神経障害および腎症をはじめとする糖尿病性血管疾患の治療において使用される、現行の推奨治療計画に随伴する強い副作用の範囲、ならびに今日までにこの病的異常の基礎となる状態の治療におけるこれらの計画の限られた成功からして、糖尿病性血管疾患、ならびに糖尿病に関連して生じる他の小血管合併症の治療に有用な新たな方法および組成物が必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
本発明の目的は、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害および糖尿病性腎症をはじめとする糖尿病性血管疾患、ならびにこうした糖尿病性血管疾患の進行に随伴する疾患の治療に使用するための新規組成物、方法および戦略を提供することである。
【００３４】
本発明のもう１つの目的は、ある患者において糖尿病性血管疾患に対して強い活性を示し、同時に、この患者の正常な細胞に対しては最小の作用しか示さない、新規組成物、方法および戦略を提供することである。
【００３５】
本発明のさらなる目的は、ある患者において糖尿病性血管疾患、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害および糖尿病性腎症の進行に対して強い活性を示し、同時に、この患者の正常な細胞に対しては最小の作用しか示さない、新規組成物、方法および戦略を提供することである。
【００３６】
本発明のなお、さらなる目的は、適切な組成物において使用するまで保管するために充分安定であり、任意の安定で望ましい様式により投与される、糖尿病性血管疾患、例えば糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害および糖尿病性腎症を有する患者を治療するための組成物、方法および戦略を提供することである。
【００３７】
本発明のさらなる目的では、糖尿病に随伴するものであってもよいし、なくてもよい眼の炎症性疾患、例えばブドウ膜炎、網膜血管炎または結膜、角膜、強膜、網膜および眼窩の他の炎症性疾患、ならびにこうした眼の炎症性疾患の進行に随伴する疾患を有する患者を治療するための組成物、方法および戦略を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００３８】
本発明は、１つの実施態様において、この必要がある宿主（典型的には哺乳類、さらに典型的にはヒト）において網膜症、神経障害および腎症をはじめとする糖尿病性血管疾患を抑制または治療する方法を提供し、この方法は、式Ｉ：
【００３９】
【化１７】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、直鎖、分枝鎖（例えば、ｔ−ブチル）もしくは環状アルキル（これらは、置換されていてもよい）、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より選択され；
Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、炭水化物基、−−（ＣＨ２）ｎ−−Ｒ５、−−Ｃ（Ｏ）−−Ｒ６、および−−Ｃ（Ｏ）−−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７から成る群より選択され、この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々がｔ−ブチルであるとき、Ｚは、水素でなく、ならびに（ｂ）ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノもしくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から成る群より選択され；
Ｒ６は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノもしくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノもしくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ８、ヒドロキシ、Ｏ−ホスフェート、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から成る群より選択される］
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を単独で、または他の医薬品と併用で投与することを含む。
【００４０】
ＲｋおよびＲ８は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノもしくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、モノもしくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より独立して選択される。
【００４１】
代替実施態様において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、この化合物の水溶性を改善する置換基であり得、こうした置換基としては、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ３Ｈ（この場合のスペーサーは、下で定義する）、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ３Ｍ（この場合、Ｍは、医薬的に許容される塩を形成するために用いられる金属、例えばナトリウムである）、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３Ｍ２、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３ＨＭ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ４Ｈ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ４Ｍ、ＳＯ３Ｍ、−−ＰＯ３Ｈ２、−−ＰＯ３Ｍ２、−−ＰＯ３ＨＭ、環状ホスフェート、ポリヒドロキシアルキル、炭水化物基、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−［Ｏ（Ｃ１−３−アルキル）ｐ］ｎ（この場合、ｎは、上で定義したとおりであり、ｐは、１、２または３である）、−−［Ｏ（Ｃ１−３−アルキル）ｐ］ｎ、カルボキシ低級アルキル、低級アルキルカルボニル低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、モルホリニル低級アルキル、ピロリジニル低級アルキル、チアゾリル低級アルキル、ピペリジニル低級アルキル、モルホリニル低級ヒドロキシアルキル、Ｎ−ピリル、ピペラジニル低級アルキル、Ｎ−アルキルピペラジニル低級アルキル、チアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級アルキル、テトラゾリルアミノ低級アルキル、またはチアゾリル低級アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
ここで用いるスペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２Ｏ）−、−（ＯＣＨ２）−、−（ＳＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｓ−）、−（アリール−Ｏ）−、−（Ｏ−アリール）−、−（アルキル−Ｏ）−、または−（Ｏ−アルキル）−から成る群より選択される基である。
【００４３】
上で定義した基にある置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ハロアルキル、アルコキシアルキル、モノ−またはポリヒドロキシアルキル、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＯＲ、Ｏ−ホスフェート、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、またはＳＯ２ＮＲ２から成る群より選択される。
【００４４】
本発明のもう１つの実施態様では、この必要がある宿主（典型的には哺乳類、さらに典型的にはヒト）において網膜症、神経障害および腎症をはじめとする糖尿病性血管疾患を抑制または治療する方法を提供し、この方法は、式（ＩＩ）：
【００４５】
【化１８】
（式中、
Ｙは、結合または
【００４６】
【化１９】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルカリールおよびアリールＣ１−１０アルキルから成る群より独立して選択され、この場合、すべての非水素およびヒドロキシ置換基は、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基の１個以上から置換されていてもよい；
Ｚは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヒドロキシルＣ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルカリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ジアルキルアミノＣ１−１０アルキル、アミノＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基およびアルジトール基（この場合、これらのすべてが、１個以上のＲ５により置換されていてもよい）から成る群より選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチルおよび環状ホスフェート（この場合、可能なときには、これらのすべてが１個以上のＲ６により置換されていてもよい）から選択される基から選択される基より独立して選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アリール、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキルおよびヘテロアリール（この場合、これらのすべてが、１個以上のＲ８により置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシから成る群より独立して選択される；２個のＲ７基が一緒になって、４から７員環を形成してもよい）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００４７】
本発明のさらなる実施態様では、この必要がある宿主において網膜症、神経障害および腎症をはじめとする糖尿病性血管疾患を抑制または治療する方法を記載し、この方法は、式ＩＩＩ：
【００４８】
【化２０】
（式中、
Ｙは、結合または
【００４９】
【化２１】
であり；
Ｚは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヒドロキシルＣ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルカリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ジアルキルアミノＣ１−１０アルキル、アミノＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基およびアルジトール基（この場合、これらのすべてが、１個以上のＲ５により置換されていてもよい）から成る群より選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチルおよび環状ホスフェート（この場合、可能なときには、これらのすべてが１個以上のＲ６により置換されていてもよい）から選択される基から選択される基より独立して選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アリール、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキルおよびヘテロアリール（この場合、これらのすべてが、１個以上のＲ８により置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシから成る群より独立して選択され；２個のＲ７基が一緒になって、４から７員環を形成してもよい）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を、単独でまたは他の医薬品と併用で投与することを含む。
【００５０】
本開示のさらにもう１つの実施態様では、この必要がある宿主において網膜症、神経障害および腎症をはじめとする糖尿病性血管疾患を抑制または治療する方法を記載し、この方法は、
【００５１】
【化２２】
から成る群より選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩を、単独でまたは他の医薬品と併用で投与することを含む。
【００５２】
本開示のさらなる実施態様では、患者おいて網膜症、神経障害および腎症をはじめとする糖尿病性血管疾患を、単独でまたは他の医薬品と併用で、抑制または治療する方法を記載し、この方法は、
【００５３】
【化２３】
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む。
【００５４】
本発明のさらなる実施態様では、糖尿病に随伴するものであってもよいし、なくてもよい眼の炎症性疾患、例えばブドウ膜炎、網膜血管炎または結膜、角膜、強膜、網膜および眼窩の他の炎症性疾患を治療および／または予防するための医薬組成物を記載し、この組成物は、本明細書中、前記いずれかの実施態様において開示したような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを、場合によっては、医薬的に許容される担体または希釈剤、および場合によっては、１つ以上の他の有効な治療薬とともに含む。
【００５５】
本発明のもう１つの実施態様では、糖尿病性血管疾患を哺乳類、特にこうした疾病を有するまたはこうした疾病のリスクがあると診断された哺乳類において治療および／または予防するための医薬組成物を記載し、この組成物は、本明細書中、前記いずれかの実施態様において開示したような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを、場合によっては、医薬的に許容される担体または希釈剤、および場合によっては、血管疾患治療用の１つ以上の他の有効な治療薬とともに含む。
【００５６】
本発明のさらなる実施態様として、哺乳類における糖尿病性血管疾患の治療方法を記載し、この方法は、前記いずれかの実施態様において開示したような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を、場合によっては、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに、ならびに場合によっては、血管疾患の治療用の１つ以上の他の有効な治療薬と併用および／または交代で投与することを含む。
【００５７】
本発明のもう１つの実施態様では、１つ以上の他の有効な治療薬と場合によっては併用および／または交代で、哺乳類において糖尿病性血管疾患を治療するための、前記いずれかの実施態様において開示したような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと場合によっては医薬適合性担体または希釈剤の使用を記載する。
【００５８】
本発明のさらなる実施態様では、哺乳類における糖尿病性血管疾患を治療するための医薬品の製造における、１つ以上の他の有効な治療薬と場合によっては併用および／または交代での、前記いずれかの実施態様において開示したような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと場合によっては医薬適合性担体または希釈剤の使用を記載する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５９】
糖尿病性血管疾患、特に糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害および糖尿病性腎症を、こうした疾病を有すると診断された患者において治療する方法を提供する。本発明に従って、網膜の血流を増加させることができ、血管収縮因子の過発現を減少させることができ、および／または網膜の微小血管異常を予防することができる。糖尿病性血管疾患および／または眼の炎症性疾患のための治療計画において本開示の化合物を含む薬物を併用することもここで考慮される。
【００６０】
本発明は、第１期、第２期および第３期糖尿病性網膜症を含む、糖尿病性神経障害、腎症および網膜症をはじめとする糖尿病性血管疾患を患者において治療するための方法を考えている。本開示に従って、糖尿病性血管疾患に現在罹患している患者を治療する方法は、こうした治療が必要な患者に、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩ：
【００６１】
【化２４】
（式中の可変項記号（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＺ）は、前に上で定義したとおりである）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む。投与される治療有効量は、好ましくは、前記化合物およびこれに適する担体または賦形剤を含む医薬調合物の形態である。本発明のこうした医薬調合物は、着香剤、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性または分散剤、および医薬調合技術分野では公知の多数の他の添加剤も含むことがある。
【００６２】
Ｉ．定義
用語「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケノキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルおよびＣ２−Ｃ１０アルキノキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキルが直鎖、分枝鎖および適する場合には環状のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル官能基を含み；Ｃ２−Ｃ１０アルケニルは、直鎖、分枝鎖および適する場合には環状のＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルケニル官能基を含み；Ｃ１−１０アルコキシは、直鎖、分枝鎖および適する場合には環状のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルコキシ官能基を含み；Ｃ２−Ｃ１０アルケノキシは、直鎖、分枝鎖および適する場合には環状のＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルケノキシ官能基を含み；Ｃ２−Ｃ１０アルキニルは、直鎖、分枝鎖および適する場合には環状のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキニル官能基を含み；ならびにＣ２−Ｃ１０アルキノキシは、直鎖、分枝鎖および適する場合には環状のＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキノキシ官能基を含むように、各数の基を独立して含むと考える。
【００６３】
単独でまたは複合語の中の用語「アルキル」は、１から１０個の炭素原子または１から６個の炭素原子を含有するものを含む、非環式飽和直鎖、分枝鎖または環状第一級、第二級もしくは第三級炭化水素を意味する。前記アルキル基は、下で定義するような基で置換されていてもよい。用語アルキルとしては、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、トリフルオロメチルならびにジフルオロメチルが挙げられるが、これらに限定されない。この用語は、置換アルキル基と非置換アルキル基の両方を包含する。アルキル基を置換することができる部分は、例えば、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、アルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、テトラゾリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、炭水化物、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、アルジトール、ハロアルキルチ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、イミド、スルホン酸、スルフェート、スルホネート、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、カルボン酸エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、スルホンアミド、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホニルイミド、またはこの化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の望ましい官能基であり、これらは未保護であるか、必要な場合には、当業者に知られているように、例えば本明細書に参照して組み込まれているＧｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９に教示されているように保護されている。
【００６４】
単独でまたは複合語の中の用語「アルケニル」は、２から１０個の炭素原子または２から６個の炭素原子を含有するものを含む、非環式直鎖、分枝鎖、または環状第一級、第二級または第三級炭化水素を意味し、この場合、この置換基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する。前記アルケニル基は、置換されていてもよい。こうした基の例としては、エチレン、メチルエチレンおよびイソプロピリデンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
用語「アルキニル」は、約２から１０個の炭素原子を含有するまたは２から６個の炭素原子を有するような基をはじめとする、１つ以上の三重結合を含有するほどの線状または分枝状不飽和非環式炭化水素基を指す。アルキニル基は、本明細書において定義するうような基で置換されていてもよい。適するアルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メトキシブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル基などが挙げられる。
【００６６】
単独でまたは複合語の中の用語「アシル」は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルコキシ、アリールチオおよびアルキルチオアルキルをはじめとする（しかし、これらに限定されない）任意の望ましい基に結合しているカルボニルまたはチオカルボニル基を意味する。「アシル」の例は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、フタロイル、マロニル、ニコチニルなどである。
【００６７】
用語「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」は、各々が炭素原子数１から約１０のアルキル部分を有する、線状または分枝状オキシ含有基、例えばメトキシ基を包含する。用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に結合した１つ以上のアルコキシ基を有する、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成する、アルキル基も包含する。他のアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。こうした基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシアルキルが挙げられる。「アルコキシ」基は、１個以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基をもたらすことができる。こうした基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが挙げられる。
【００６８】
用語「アルキルアミノ」は、アミノ基に結合しているアルキル基をそれぞれ１個または２個含有する、「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」を示す。用語アリールアミノは、アミノ基に結合しているアリール基をそれぞれ１個または２個含有する、「モノアリールアミノ」および「ジアリールアミノ」を示す。用語「アラルキルアミノ」は、アミノ基に結合しているアラルキル基を包含する。用語アラルキルアミノは、アミノ基に結合しているアラルキル基をそれぞれ１個または２個含有する、「モノアラルキルアミノ」および「ジアラルキルアミノ」を示す。用語アラルキルアミノは、アミノ基に結合している１個のアラルキル基および１個のアルキル基を含有する、「モノアラルキルモノアルキルアミノ」をさらに示す。
【００６９】
用語「アルコキシ」は、−−ＯＲと定義し、この場合のＲは、上で定義したような、シクロアルキルをはじめとするアルキルである。
【００７０】
用語「アルコキシアルキル」は、水素がアルコキシ基によって置換されたアルキル基と定義する。用語「（アルキルチオ）アルキル」は、酸素原子ではなく硫黄原子が存在することを除き、アルコキシアルキルと同様に定義する。
【００７１】
用語「アルキルチオ」および「アリールチオ」は、−−ＳＲと定義し、この場合のＲは、それぞれ、アルキルまたはアリールである。
【００７２】
用語「アルキルスルフィニル」は、Ｒ−−ＳＯ２と定義し、この場合のＲは、アルキルである。
【００７３】
用語「アルキルスルホニル」は、Ｒ−−ＳＯ３と定義し、この場合のＲは、アルキルである。
【００７４】
単独でまたは複合語の中の用語「アリール」は、１、２または３個の環を含有する炭素環式芳香族構造を意味し、この場合、こうした環は、ペンダント式に互いに結合していてもよいし、または縮合していてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ベンジルおよびビフェニルが挙げられる。「アリール」基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、アルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、テトラゾリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、炭水化物、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、アルジトール、ハロアルキルチ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、イミド、スルホン酸、スルフェート、スルホネート、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、カルボン酸エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、スルホンアミド、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホニルイミド、またはこの化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の望ましい官能基（これらは未保護であるか、必要な場合には、当業者に知られているように保護されている）をはじめとする（しかし、これらに限定されない）１つ以上の望ましい部分で、可能な場合には、置換されていてもよい。加えて、「アリール」環上の隣接する基が組み合わさって、５から７員飽和または部分不飽和炭素環、アリール環、ヘテロアリール環または複素環を形成することがあり、これらもまた上記のように置換されていることがある。
【００７５】
用語「カルボキシアルキル」は、アルキル基に結合しているカルボキシ基を指す。
【００７６】
ここで定義する用語「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【００７７】
用語「ヒドロキシアルキル」は、任意の１個または２個のアルキル炭素原子が、ヒドロキシル（−−ＯＨ）官能基で置換されている基を指す。ヒドロキシアルキルの非限定的な例としては、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキルおよびポリヒドロキシアルキル基が挙げられる。
【００７８】
用語「複素環式」は、部分的に飽和されていてもよいし（少なくとも１つの二重結合を含有する）、完全に飽和されていてもよく、ならびに環内に少なくとも１個のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄またはリンが存在する、非芳香族環基を指す。ここで用いる用語ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族は、芳香族環内に少なくとも１個の硫黄、酸素、窒素またはリンを含む芳香族を指す。複素環およびヘテロ芳香族の非限定的な例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、ジオキソラニルもしくは１，４−ジオキサニル、アジリジニル、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンズオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、インダゾリル、１，３，５−トリアジニル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリダジンまたはプテリジニルであり、この場合、前記ヘテロアリールまたは複素環基は、アリール基について上に記載したものと同じ置換基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基上の酸素および窒素官能基は、必要なまたは所望される場合には保護することができる。適する保護基としては、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチルもしくは置換トリチル、アルキル基、アシル基、例えばアセチルおよびプロピオニル、メタンスルホニル、ならびにｐ−トルエンスルホニルを挙げることができる。
【００７９】
用語「治療有効量」または「治療有効用量」は、求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または医薬の量を意味するものとする。用語「治療有効用量」は、結果として所望の効果を達成する化合物の量を指す。こうした化合物の毒性および治療有効度は、例えば、ＬＤ５０（この集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（この集団の５０％において治療的に有効な用量）を判定するための、細胞培養物または実験動物での標準的な薬学的手順により判定することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比が治療指数であり、これは、ＬＤ５０のＥＤ５０に対する比率として表される。高い治療指数（すなわち、有効用量より実質的に高い毒性用量）を示す化合物が好ましい。得られたデータは、ヒトで使用するための投薬量範囲を系統立てて述べる際に使用することができる。こうした化合物の投薬量は、好ましくは、毒性を殆どまたは全く伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に存する。投薬量は、利用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化し得る。
【００８０】
ここで用いる用語「糖尿病性血管疾患」は、大血管または小血管を罹患させる、糖尿病に関連した疾病および疾患を指す。末梢血管疾患ならびに神経障害、腎症（腎不全）および網膜所が、この分類に含まれる。
【００８１】
ここで用いる用語「糖尿病性網膜症」は、糖尿病または糖尿病の合併症が眼の網膜内の血管を損傷させる眼の疾患を指し、非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）と増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）の両方を包含する。
【００８２】
ここで用いる用語「宿主」は、糖尿病性血管疾患または眼の炎症性疾患に関連した特性を示す細胞または器官を指す。宿主は、典型的には、鳥類および哺乳類をはじめとする脊椎動物であり、さらに好ましくは哺乳類である。本開示における宿主または患者としての哺乳類は、霊長目、食肉目、長鼻目、奇蹄目、偶蹄目、齧歯目およびウサギ目の科からのものであるほうが好ましい。本発明の哺乳類脊椎動物は、Ｃａｎｉｓ ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ（犬）、Ｆｅｌｉｓ ｃａｔｕｓ（ネコ）、Ｅｌｅｐｈａｓ ｍａｘｉｍｕｓ（ゾウ）、Ｅｑｕｕｓ ｃａｂａｌｌｕｓ（ウマ）、Ｓｕｓ Ｄｍｅｓｔｉｃｕｓ（ブタ）、Ｃａｍｅｌｕｓ ｄｒｏｍｅｄａｒｉｏｕｓ（ラクダ）、Ｃｅｒｖｕｓ ａｘｉｓ（シカ）、Ｇｉｒａｆｆａ ｃａｍｅｌｏｐａｒｄａｌｉｓ（キリン）、Ｂｏｓ ｔａｕｒｕｓ（ウシ／雌牛）、Ｃａｐｒａ ｈｉｒｃｕｓ（ヤギ）、Ｏｖｉｓ ａｒｉｅｓ（ヒツジ）、Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ（マウス）、Ｌｅｐｕｓ ｂｒａｃｈｙｕｒｕｓ（ウサギ）、Ｍｅｓｏｃｒｉｃｅｔｕｓ ａｕｒａｔｕｓ（ハムスター）、Ｃａｖｉａ ｐｏｒｃｅｌｌｕｓ（モルモット）、Ｍｅｒｉｏｎｅｓ ｕｎｇｕｉｃｕｌａｔｕｓ（アレチネズミ）、およびＨｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ（ヒト）であると、さらにいっそう好適である。最も好ましくは、本発明の中で使用する宿主または患者は、Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ（ヒト）である。本発明の範囲内の宿主として適する鳥類としては、Ｇａｌｌｕｓ ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ（ニワトリ）およびＭｅｌｅａｇｒｉｓ ｇａｌｌｏｐａｖｏ（シチメンチョウ）が挙げられる。
【００８３】
ＩＩ．調合物および投与
１．調合物
糖尿病性血液疾患と眼の炎症性疾患の両方を含む本明細書に記載の疾患のいずれかに罹患している哺乳類、特にヒトをはじめとする宿主は、本明細書に記載する式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩの化合物またはこの医薬的に許容されるプロドラッグ、エステルおよび／もしくは塩の有効量を、場合によっては医薬適合性担体または希釈剤と併用で、この宿主に投与することにより治療することができる。これらの活性物質は、任意の適する経路によって投与する、例えば、経口投与、非経口投与、静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、皮下投与、舌下投与、経皮投与、気管支投与、咽喉投与、鼻腔内投与、クリームもしくは軟膏などにより局所投与、直腸内投与、関節内投与、槽内投与、髄腔内投与、膣内投与、腹腔内投与、眼内投与、吸入により投与、口腔内投与、または経口もしくは経鼻噴霧剤として投与することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される医薬的に許容される塩の形態で使用することができる。「医薬的に許容される塩」とは、正常な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用することに適し（過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わない）ならびに妥当な損益比に見合っている塩を意味する。医薬的に許容される塩は、当該技術分野では周知である。Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌらは、医薬的に許容される塩を「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：２００２）に詳細に記載している。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで調製することができ、または遊離塩基官能基を適する有機酸と反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アリールアルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチル他などの物質で四級化することができる。これによって、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性生成物が得られる。医薬的に許容される酸付加塩を形成するために利用することができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【００８５】
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を、適する塩基、例えば医薬適合性金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、あるいはアンモニアまたは有機第一、第二もしくは第三アミンと反応させることにより、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで調製することができる。医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムマグネシウムおよびアルミニウム塩など）ならびに非毒性第四アンモニアおよびアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基性付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。本発明の化合物の好ましい塩としては、リン酸塩、ｔｒｉｓおよび酢酸塩が挙げられる。
【００８６】
医薬的に許容される塩は、当該技術分野では周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミンなどの充分に塩基性の化合物を適する酸と反応させて生理学的に許容されるアニオンを生じさせることにより、得ることもできる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウムもしくはマグネシウム）塩を製造することもできる。
【００８７】
本調合物は、単位投薬形で適便に提供することができ、ならびに薬学技術分野では周知の任意の方法により調製することができる。すべての方法は、本発明の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（「活性成分」）と、１つ以上の補助成分を構成する担体とを会合させる段階を含む。一般に、本調合物は、活性成分を液体担体もしくは微粉個体担体または両方と均一および均質に会合させ、次いで、必要な場合にはこの生成物を所望の調合物に成形することによって調製する。
【００８８】
本化合物または医薬的に許容されるエステル、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、所望の作用を損なわせない他の活性物質と、または糖尿病性血管疾患もしくは眼の炎症性疾患に対する他の薬物を含む、所望の作用を補足する物質と、混合することができる。非経口適用、皮内適用、皮下適用または局所適用に使用される溶液または懸濁液は、例えば、次の成分を含むことがある：滅菌希釈剤、例えば注射用精製水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌薬、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸、クエン酸またはリン酸および張性の調節薬、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口製剤は、硝子またはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または多数回分バイアルに封入することができる。
【００８９】
静脈内投与の場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
【００９０】
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される滅菌水性または非水系溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射用溶液または懸濁液のための滅菌粉末を含む。適する水性および非水系担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの適する混合物、植物油（例えばオリーブ油）および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、または分散液の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、適正な流動性を維持することができる。
【００９１】
これらの組成物は、免疫促進因子（例えば、ＣｐＧ配列を有するものをはじめとする免疫刺激性核酸配列など）、保存薬、湿潤薬、乳化剤および分散剤をはじめとするアジュバントも含有することがある。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確保することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含めることが望ましい場合もある。注射用剤形の持続吸収は、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。
【００９２】
一部のケースでは、薬物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性が低い結晶質または非晶質材料の懸濁液の使用により達成することができる。このとき、薬物の吸収速度は、この解離速度に依存し、そしてまたこの解離速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与用薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることにより達成される。
【００９３】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴムおよびこれらの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。
【００９４】
不活性希釈剤に加えて、本調合組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、着香剤および香料などのアジュバントも含むことがある。
【００９５】
本活性化合物は、適切な場合には１つ以上の賦形剤を伴う、マイクロまたはナノカプセル化形態である場合もある。
【００９６】
注射用デポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中の薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより製造される。薬物のポリマーに対する比率、および利用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用調合物は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクリエマルジョン中に薬物を捕捉することによって作製することもできる。
【００９７】
注射用調合物は、細菌保留フィルターに通す濾過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは懸濁させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を配合することにより、滅菌することができる。注射用製剤（例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液）は、適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って調合することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）である場合もある。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩液などがある。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として従来利用されている。このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用薬物の調製に使用される。
【００９８】
非経口投与（皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、静脈内投与および関節内投与を含む）のための調合物としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬およびこの調合物を所期受容者の血液と等張性にする溶質を含有し得る、水性および非水系滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る、水性および非水系滅菌懸濁液が挙げられる。これらの調合物は、単位用量または複数回分の用量用の容器、例えば封止アンプルおよびバイアルで提供することができ、ならびに使用直前に滅菌液体担体（例えば、食塩水、注射用蒸留水）を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。以前に説明されている種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から、即時調合注射溶液および懸濁液を調製することができる。
【００９９】
本発明の方法は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を含有する医薬調合物を使用して実施することができる。ヒトでの糖尿病性血管疾患または眼の炎症性疾患の治療は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を投与して、既存の状態を、この事象の作用を緩和するように治療することによる治療的処置であり得る。代わりになるべきものとして、および同等に許容される、ヒトでの糖尿病性血管疾患または眼の炎症性疾患の治療は、糖尿病性血管疾患の悪化状態の予期において、例えば、糖尿病性血管疾患または眼の炎症性疾患の既存状態を悪化することが予想される職業、生活様式または刺激原への暴露を有する患者において、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を投与することによる、予防的処置であり得る。一部の症例では、本発明の方法を用いて式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物（およびこれらの調合物）を投与することにより、糖尿病状態の基礎原因を予防および治癒することはできないであろうが、重症度または程度を低減し、この症状を改善することはできる。
【０１００】
２．投与
本発明の化合物は、任意の適切な投与経路により投与、例えば、経口投与、非経口投与、静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、皮下投与、舌下投与、経皮投与、気管支投与、咽喉投与、鼻腔内投与、クリームもしくは軟膏などにより局所投与、直腸内投与、関節内投与、槽内投与、髄腔内投与、膣内投与、腹腔内投与、眼内投与、吸入により投与、口腔内投与、または経口もしくは経鼻噴霧剤として投与される。しかし、投与経路は、この糖尿病性血管疾患または眼の炎症の状態および重症度に依存して変化し得る。宿主または患者に投与される化合物の正確な量は、担当医の責任であろう。しかし、利用される用量は、患者の年齢および性別、治療する正確な疾患およびこの重症度をはじめとする多数の因子に依存するであろう。本発明の組成物によると、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから１日当たり約２５００ｍｇ／ｋｇの用量範囲が一般的である。例えば、用量範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから１日当たり約１０００ｍｇ／ｋｇである。場合によっては、用量範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから１日当たり約５００ｍｇ／ｋｇであり、これは、１日当たり１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ、ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、およびこの範囲内に与えた値のうちのいずれか２つの間の値を包含する。ヒトのための用量範囲は、例えば、約０．００５ｍｇから１００ｇ／日である。あるいは、本発明の用量範囲は、本発明の化合物の血液血清中レベルが、約０．０１μＭから約１００μＭ、好ましくは約０．１μＭから約１００μＭになるような範囲である。本発明による血液血清中レベルの適する値としては、約０．０１μＭ、約０．１μＭ、約０．５μＭ、約１μＭ、約５μＭ、約１０μＭ、約１５μＭ、約２０μＭ、約２５μＭ、約３０μＭ、約３５μＭ、約４０μＭ、約４５μＭ、約５０μＭ、約５５μＭ、約６０μＭ、約６５μＭ、約７０μＭ、約７５μＭ、約８０μＭ、約８５μＭ、約９０μＭ、約９５μＭおよび約１００μＭ、ならびにこれらの値のうちのいずれか２つの中（例えば、約１０μＭと約６０μＭの間）にある任意の血液血清レベルが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤または分割単位で提供される他の投薬量提示形態は、こうした投薬量範囲で、またはこれらの範囲の間にある範囲で有効である本発明の１つ以上の化合物の量を適便に含有し得る。
【０１０１】
３．併用
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、治療活性化合物の制御放出を可能ならしめる組成物の一部として投与してもよい。一般に、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはこの医薬的に許容される塩は、治療有効量が摂取されるように哺乳類、例えばヒトに投与されるであろう。適便には、治療有効量は、漸増用量で活性化合物を投与し、患者に対する効果、例えば特定の糖尿病性血管疾患に関連した症状の低減、を観察することにより、個々の患者ごとに決めることができる。一般に、化合物は、治療効果を示すために必要な式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の望ましい血液レベル濃度をこのヒトにおいて達成する様式および用量で投与しなければならない。
【０１０２】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することができる。当該技術分野では公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散されている単層または多層水和液晶により形成される。リポソームを形成することができるいずれの非毒性で生理学的に許容される代謝性脂質を使用してもよい。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存薬、賦形剤などを含有し得る。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該技術分野では公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（１９７６），ｐ ３３以降参照、および米国特許第４，５２２，８１１号参照。例えば、リポソーム調合物は、無機溶媒に適切な脂質（複数を含む）（例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロール）を溶解し、次いで、前記溶媒を蒸発させ、容器表面に乾燥した脂質の薄膜を残すことによって調製することができる。次に、活性化合物またはこの一リン酸塩、二リン酸塩および／または三リン酸塩誘導体の水溶液をこの容器に導入する。次に、手でこの容器を、渦を巻くように動かして、容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質凝集物を分散させ、これによってリポソーム懸濁液を作る。
【０１０３】
本発明の化合物は、単独で投与することができ、医薬組成物の状態で投与することができ、医薬的に許容される塩として投与することができ、または糖尿病性血管疾患、例えば糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害および糖尿病性腎症に関連して使用される任意の治療薬をはじめとする１つ以上の治療薬と併用でもしくは交代で投与することができる。「背景技術」で挙げたまたは「表Ａ」で挙げる化合物を特に含む。例えば、本発明の化合物は、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンおよびフルオシンドンアセトニド、シクロスポリン、カルシウムチャネル作動薬、トブラマイシン、プロテインキナーゼＣベータ阻害剤（ＰＫＣ−β阻害剤）、抗血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）、アスピリン、ジピリダモール、クロピドグレル、メロキシカムおよびエテルナセプト、ならびにこれらの誘導体から成る群より選択される１つ以上の薬物と共に投与することができる。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】
４．剤形
本発明の化合物および調合物は、当該技術分野では標準的な公知剤形のいずれかで、固体剤形、半固体剤形または液体剤形ならびにこれらの剤形の下位区分のもので投与することができる。
【０１０６】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、キャプレット、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジおよび顆粒が挙げられる。こうした固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性医薬適合性賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量材、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のシリケート、および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー；およびｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびのこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合の剤形は、緩衝剤も含むことがある。
【０１０７】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として利用することもできる。
【０１０８】
コーティングおよび剤皮（例えば、腸溶コーティングおよび医薬調合技術分野では周知の他のコーティング）を有する錠剤、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形を作製することができる。これらは、不透明化剤を場合によっては含有することがあり、活性成分（複数を含む）を単に放出する組成のものである場合もあり、または好適には腸管の一定の部分で遅延様式で放出する組成のものである場合もある。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質および蝋が挙げられる。
【０１０９】
錠剤は、場合によっては１つ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と場合によっては混合された易流動性形態（例えば、粉末または顆粒）の活性成分を適する機械で圧縮することにより作製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適する機械で成形することにより製造することができる。錠剤は、場合によっては、コーティングすることができ、または刻み目を入れることができ、ならびにこの中の活性成分の遅速または制御放出を生じさせるように調合することができる。
【０１１０】
直腸内または膣内投与のための組成物は、例えば座剤であり、これは、周囲温度で固体であるが体温では液体であり、従って直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する、適する非刺激性賦形剤または担体（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座剤用ワックス）と本発明の化合物を混合することにより作製することができる。
【０１１１】
半液体剤形は、固体と称するには構造が柔らかすぎるが、液体とみなすには濃稠である剤形を包含する。これらには、クリーム、ペースト、軟膏、ゲル、ローション、および本発明の活性化合物を含有する他の半固体エマルジョンが挙げられる。
【０１１２】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物および植物脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有し得る。
【０１１３】
経口投与のための液体剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。本活性化合物に加えて、これらの液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物）を含有し得る。
【０１１４】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、分解性または非分解性ポリマーと場合によっては混合された、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入薬またはパッチが挙げられる。本活性化合物は、医薬適合性担体および必要に応じて必要な任意の保存薬または緩衝液と無菌条件下で混合される。眼科用調合物、点耳剤、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内であると考えられる。
【０１１５】
本発明の化合物を含有する調合物は、経皮パッチなどの器具により皮膚を通して投与することができる。パッチは、マトリックス（例えば、ポリアシルアミド、ポリシロキサンまたは両方、および材料が皮膚に送達される速度を制御するために適するポリマーから製造された半透膜）で作ることができる。他の適する経皮パッチ調合物および構造は、米国特許第５，２９６，２２２号および同第５，２７１，９４０号、ならびにＳａｔａｓ，Ｄ．ら，「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ．」，Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９８９：Ｃｈａｐｔｅｒ ２５，ｐｐ．６２７−６４２に記載されている。
【０１１６】
粉末および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴射剤をさらに含有し得る。
【０１１７】
ＩＩＩ．制御放出調合物
１つの実施態様において、本発明の活性化合物は、身体からの急速な排泄または急速な放出から本化合物を護る担体、例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする制御放出調合物を用いて調製することができる。生分解性生体適合性ポリマー、例えば、酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸を使用することができる。こうした調合物の調製方法は、当業者には明らかであろう。
【０１１８】
生分解性ポリマーの分野は、ポリ乳酸の合成および生分解性がＫｕｌｋａｒｎｉら（「Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ ｆｏｒ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｉｍｐｌａｎｔｓ」，Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ，１９６６，９３，８３９）によって報告されて以来、急速に発展した。送達装置用のマトリックス材料として有用と報告されている他のポリマーの例としては、ポリ無水物、ポリエステル（例えば、ポリグリコリドおよびポリラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリアミノ酸（例えば、ポリリシン）、ポリエチレンオキシドのポリマーおよびコポリマー、アクリル酸を末端に有するポリエチレンオキシド、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオルトエステル、ポリアクリロニトリルならびにポリホスファゼンが挙げられる。例えば、Ｌａｎｇｅｒの米国特許第４，８９１，２２５号および同第４，９０６，４７４号（ポリ無水物）、Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎの同第４，７６７，６２８号（ポリラクチド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド酸）、ならびにＴｉｃｅらの同第４，５３０，８４０号（ポリラクチド、ポリグリコリド、およびコポリマー）参照。組織接触材料および制御放出担体として光重合性生分解性ヒドロゲル（重合および架橋することができるエンドキャップ用モノマーまたはオリゴマーである生分解性モノマーまたはオリゴマー伸長部を有する親水性オリゴマーを含む、重合され、架橋されたマクロマーのヒドロゲル）を記載しているＨｕｂｂｅｌｌらの米国特許第５，６２６，８６３号；ならびにＦｏｃａｌ，Ｉｎｃ．により出願された、薬物送達用の制御放出薬および組織治療薬として使用するためのマルチブロック生分解性ヒドロゲルに関するＰＣＴ国際公開第９７／０５１８５号も参照。
【０１１９】
生物由来の分解性材料、例えば架橋ゼラチンは、周知である。ヒアルロン酸は、架橋され、生物医学用途の分解性膨潤ポリマーとして使用されている（Ｄｅｌｌａ Ｖａｌｌｅらの米国特許第４，９５７，７４４号；「Ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｃｌｓ ｆｏｒ ｒｅｄｕｃｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｉｔｙ」，Ｐｏｌｙｍ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｅｎｇ．，１９９１，６２，７３１−７３５］）。
【０１２０】
多数の分散系が、物質の担体、特に生物活性化合物の担体、として現在使用されており、または現在開発中である。医薬および化粧品調合物に使用される分散系は、懸濁液またはエマルジョンのいずれかとして分類することができる。懸濁液は、懸濁化剤を使用して液体媒体に分散されている、粒径が数ナノメートルから数百マイクロメートルまでに及ぶ固体粒子と定義される。固体粒子としては、マイクロスフェア、マイクロカプセルおよびナノスフェアが挙げられる。エマルジョンは、界面活性剤および脂質などの乳化剤の界面膜によって安定化された、ある液体の別の液体への分散物と定義される。エマルジョン調合物としては、油中水型エマルジョンおよび水中油型エマルジョン、複合エマルジョン、マイクロエマルジョン、微細液滴およびリポソームが挙げられる。微細液滴は、Ｈａｙｎｅｓに対して発行された米国特許第４，６２２，２１９号および同第４，７２５，４４２号において定義されているように、内側に油相を有する球状液層から成る単層リン脂質小胞である。リポソームは、水不溶性極性脂質を水溶液と混合することによって作製されるリン脂質小胞である。水への不溶性脂質の混入に起因する逆エントロピーにより、水溶液が閉じ込められた同心性の閉じたリン脂質膜の非常に規則的な集合体が生じる。
【０１２１】
Ｄｕｎｎらの米国特許第４，９３８，７６３号には、非反応性水不溶性熱可塑性ポリマーを生体適合性水溶性溶媒に溶解して液体を形成し、この液体を体内に配置し、溶媒を散逸させて固体インプラントを作ることによる、インサイチューでのインプラント形成法が開示されている。前記ポリマー溶液は、注射により体内に配置することができる。このインプラントは、この周囲の腔の形を取ることができる。代替実施態様において、このインプラントは、溶媒を含有せず、および通常は硬化触媒の添加により適所で硬化して固体を形成する、反応性の液体オリゴマー系ポリマーから形成される。
【０１２２】
米国特許第５，７１８，９２１号には、ポリマーおよびこの中に分散された薬物を含むマイクロスフェアが開示されている。米国特許第５，６２９，００９号には、生物活性因子の制御放出用の送達システムが開示されている。米国特許第５，５７８，３２５号には、非線状親水性疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子および微小粒子が開示されている。米国特許第５，５４５，４０９号には、生物活性因子の制御放出用の送達システムが開示されている。米国特許第５，４９４，６８２号には、イオン架橋された高分子マイクロカプセルが開示されている。
【０１２３】
Ａｎｄｒｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の米国特許第５，７２８，４０２号には、ヒドロゲル形成剤との混合物で活性薬物、この塩、エステルまたはプロドラッグを含む内相および胃での溶解を阻止するコーティングを含む外相を含む、制御放出調合物が記載されている。Ａｎｄｒｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｃ．の米国特許第５，７３６，１５９号および同第５，５５８，８７９号には、通路がインサイチューで形成される、殆ど水溶性を有さない薬物のための制御放出調合物が開示されている。Ａｎｄｒｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の米国特許第５，５６７，４４１号には、１日１回用制御放出調合物が開示されている。米国特許第５，５０８，０４０号には、多粒子拍動型薬物送達システムが開示されている。米国特許第５，４７２，７０８号には、拍動型粒子系薬物送達システムが開示されている。米国特許第５，４５８，８８８号には、薬物を含有する内相と３，０００から１０，０００の重量平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマーを含む外相とを有するブレンドを使用して製造することができる制御放出錠剤調合物が記載されている。米国特許第５，４１９，９１７号には、ヒドロゲルを形成するように薬物の放出速度を改変する方法が開示されており、この方法は、ヒドロゲルからの実施的にゼロ次の薬物放出速度を生じさせることができる医薬適合性イオン性化合物の有効量の使用に基づく。米国特許第５，４５８，８８８号には、制御放出錠剤調合物が開示されている。
【０１２４】
Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ｐｌｃの米国特許第５，６４１，７４５号には、マイクロスフェアまたはナノスフェアを形成する生分解性ポリマーの中に活性薬物を含む、制御放出医薬調合物が開示されている。この生分解性ポリマーは、好適には、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチドまたはポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチドとポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリドのブレンドである。Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ｐｌｃの米国特許第５，６１６，３４５号には、１日１回投与用制御吸収調合物が記載されており、この調合物は、有機酸と会合している活性化合物と、コアを包囲し、大比率の医薬適合性被膜形成性水不溶性合成ポリマーと小比率の医薬適合性被膜形成性水溶性合成ポリマーを含有する多層膜とを含む。米国特許第５，６４１，５１５号には、生分解性ナノ粒子に基づく制御放出調合物が開示されている。米国特許第５，６３７，３２０号には、１日１回投与用制御吸収調合物が記載されている。米国特許第５，５８０，５８０号および同第５，５４０，９３８号は、調合物および神経疾患の治療におけるこれらの使用に関する。米国特許第５，５３３，９９５号は、薬物を制御送達する受動的経皮装置に関する。米国特許第５，５０５，９６２号には、制御放出医薬調合物が記載されている。
【０１２５】
ＩＶ．一般合成方法
本発明の化合物の調製方法は、中でも、例えば米国特許第６，１４７，２５０号および同第６，６７０，３９８号に開示されている。前記特許は、両方とも、本明細書に参照して組み込まれている。
【０１２６】
キラル中心を有する本発明の化合物が、光学活性形態およびラセミ形態で存在および単離できることは、理解される。一部の化合物は、多形も示すことがある。本発明が、本明細書に記載する有用な特性を有する、本発明の化合物のあらゆるラセミ形態、光学活性形態、ジアステレオマー形態、多形形態または立体異性体形態を包含することも理解されるはずであり、光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野では周知である（例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割による方法、光学活性出発原料からの合成による方法、キラル合成による方法、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離による方法）。
【０１２７】
光学活性材料を得るための方法の例は、当該技術分野では公知であり、ならびにこうした方法の例には、少なくとも次のものが挙げられる：
ｉ）結晶の物理的分離 −− 個々のエナンチオマーの肉眼で見える結晶を手で分離することによる技法。この技法は、異なるエナンチオマーの結晶が存在する場合、すなわち、この材料が集塊であり、これらの結晶が視覚的に異なる場合に用いることができる；
ｉｉ）同時結晶化 −− 個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別々に結晶させることによる技法であり、後者（ラセミ体）が固体状態で集塊である場合にのみ可能である技法；
ｉｉｉ）酵素的分割 ―― エナンチオマーと酵素の反応速度を変えることによりラセミ体を部分的または完全に分離することによる技法；
ｉｖ）酵素的不斉合成 ―― 少なくとも１つの合成段階で酵素反応を用いて、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に純粋なまたは富化された合成前駆体を得ることによる合成技法；
ｖ）キラル不斉合成 ―― キラル触媒またはキラル助剤を使用して達成することができる、生成物に不斉（すなわち、キラリティー）を生じさせる条件下で非キラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成することによる合成技法；
ｖｉ）ジアステレオマー分離 ―― 個々のエナンチオマーをジアステレオマーに転化させるエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル助剤）とラセミ化合物を反応させることによる技法。得られたジアステレオマーを、この後、この時にはより明瞭なこれらの構造の違いによりクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、この後、キラル助剤を除去して、所望のエナンチオマーを得る；
ｖｉｉ）１次および２次不斉変換 ―― ラセミ体からのジアステレオマーが平衡して、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーが溶液中で優勢となることによる技法、すなわち、この場合、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先結晶化が平衡を乱して、結局、原則的にすべての材料を所望のエナンチオマーからの結晶ジアステレオマーに転化させる。次に、所望のエナンチオマーをこのジアステレオマーから遊離させる；
ｖｉｉｉ）動力学的分割 ―― この技法は、動力学的条件下でのキラル非ラセミ試薬または触媒とエナンチオマーの不等反応速度によるラセミ体の部分的または完全な分割（または部分的に分割された化合物のさらなる分割）の達成を指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成 ―― 所望のエナンチオマーを非キラル出発原料から得ることによる合成技法であり、この場合、立体化学的完全性は、合成の過程で損なわれないまたは最小限にしか損なわれない；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー ―― ラセミ体のエナンチオマーを、固定相とこれらの相互作用の違いにより、液体移動相内で分離することによる技法。前記固定相は、キラル材料で造られていてもよいし、または前記固定相が、異なる相互作用を誘発する追加のキラル材料を含有してもよい；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー ―― ラセミ体を蒸発させ、エナンチオマーを、この気体移動相における固定非キラル吸着相を有するカラムとこれらの相互作用の違いにより、分離することによる技法；
ｘｉｉ）キラル溶媒での抽出 ―― エナンチオマーを特定のキラル溶媒への一方のエナンチオマーの優先溶解により、分離することによる技法；
ｘｉｉｉ）キラル膜を横断する輸送 ―― ラセミ体を薄膜障壁と接触させることによる技法。一般に、前記障壁は、２つの混和性液体（一方がラセミ体を含有する）を分けるものであり、濃度または圧力差などの駆動力により、前記膜障壁を横断する優先輸送が生じる。分離は、ラセミ体の一方のエナンチオマーしか通さないこの膜の非ラセミキラル性の結果として起こる。
【０１２８】
本発明の化合物の一部は、互変異性体、幾何異性体または立体異性体の形態で存在する場合がある。本発明は、シスおよびトランス幾何異性体、ＥおよびＺ幾何異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｄ−異性体、Ｌ−異性体、これらのラセミ混合物およびこれらの他の混合物をはじめとする、すべてのこうした化合物を、本発明の範囲に入ると考える。こうした互変異性体、幾何異性体または立体異性体の医薬的に許容される塩も本発明に包含される。用語「シス」および「トランス」は、二重結合により連結されている２つの炭素原子が、各々、この二重結合の同じ側に２つの高級基を有する（シス）またはこの二重結合の反対側に２つの高級基を有する（トランス）であろう、幾何異性の形態を示す。本明細書に記載する化合物の一部は、アルキル基を含有し、ならびにシスとトランス両方、または「Ｅ」と「Ｚ」両方の幾何異性体を含むことになる。記載する化合物の一部は、１つ以上の立体中心を有し、ならびに存在する各立体中心についてのＲ形、Ｓ形およびＲ形とＳ形の混合体を含むことになる。
【０１２９】
本明細書に記載する化合物の一部は、１つもしくはそれ以上のケトン系もしくはアルデヒド系カルボニル基またはこれらの組み合わせを単独でまたは複素環構造の一部として含有することがある。こうしたカルボニル基は、存在する各アルデヒドおよびケト基の、一部または主として「ケト」形で、および一部または主として１つ以上の「エノール」形で存在し得る。アルデヒド系またはケトン系カルボニル基を有する本発明の化合物は、「ケト」互変異性体形と「エノール」互変異性体形の両方を含むことになる。
【０１３０】
本明細書に記載する化合物の一部は、１つもしくはそれ以上のイミンもしくはエナミン基またはこれらの組み合わせを含有することがある。こうした基は、存在する各々の基の、一部または主として「イミン」形で、および一部または主として１つ以上の「エナミン」形で存在し得る。前記イミンまたはエナミン基を有する本発明の化合物は、「イミン」互変異性体の形態と「エナミン」互変異性体の形態の両方を含むことになる。
【０１３１】
本発明の好ましい実施態様を実証するために以下の実施例を含める。以下の実施態様で説明する技法が、本発明を実施する際に充分に機能する本発明者らが発見した技法の代表であり、従って、この実施に好ましい様式の構成要素となると考えることができることは、当業者には理解されるはずである。しかし、本開示に鑑みて、本発明の範囲から逸脱することなく、開示する特定の実施態様に多くの変更を施し、同様または類似の結果をなお得ることができることは、当業者には理解されるはずである。
【０１３２】
（実施例）
【実施例１】
【０１３３】
細胞内ＲＯＳの測定
ウシ網膜内皮細胞（ＢＲＥＣ）［ニューヨーク州、レンセリアーのＶＥＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．；またはペンシルバニア州立大学（Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）のＤｒ．Ｄａｖｉｄ］をＭＣＤＢ−１３１完全培地（ニューヨーク州、レンセリアーのＶＥＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）と共にフィブロネクチン被覆細胞培養フラスコで培養した。前集密細胞をＡＧＩＸ−４２０７化合物（５μＭまたは１０μＭのいずれか）で１時間処理し、続いて、ＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍＬ）で２時間、共処理（ｃｏ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）した。次に、細胞を溶解し、全ＲＮＡサンプルをＲＮｅａｓｙ試薬（ドイツ、ヒルデンのＱｕｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．）により単離した。ＶＣＡＭ−１またはＧＡＰＤＨに特異的なプライマーペアを用いて、現時間ＰＣＲアッセイを行った。値は、２つの独立した実験の平均値の代表である。
【０１３４】
２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセイン・二酢酸塩（Ｈ２ＤＣＦ−ＤＡ；オレゴン州、ユージーンのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）の細胞内酸化を用いて、基底細胞内反応性酸素分子種（ＲＯＳ）を測定した。この細胞内区画において、エステラーゼがＨ２ＤＣＦ−ＤＡの酢酸基を切断し、この結果、この細胞内区画内にＨ２ＤＣＦ−ＤＡが捕捉される。酸化剤への暴露により、細胞内Ｈ２ＤＣＦ−ＤＡが酸化されて蛍光性化合物（ＤＣＦ）になり、これは、サンプルを４８５ｎｍで励起させたときの５３０ｎｍで蛍光強度の増加により測定することができる。ウシ網膜内皮細胞（ＢＡＲＥＣＳ）を３時間、様々な濃度のＡＧＩＸ−４２０７で前処理し、この後、３０分間、１０ｍＭのＨ２ＤＣＦ−Ｄａで共処理した。この後、細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｔｒｉｓ緩衝食塩水（ＴＢＳ）−Ｔｗｅｅｎに溶解し、ＤＣＦ蛍光を測定した。結果を図１に示し、未処理サンプルに対する蛍光のパーセントとして報告する。
【実施例２】
【０１３５】
白血球停滞の測定
本開示の化合物の網膜白血球停滞を、Ｍｉｙａｍｏｔｏ（Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｋら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ，９６（１９）：ｐｐ．１０８３６−１０８４１（１９９９））が記載したような技法に従って測定した。アクリジン・オレンジ（ウィスコンシン州、ミルウォーキーのＳｉｇｍａ）、４ｍｇ／ｋｇを約１．５ｍＬ／分の速度で頚静脈カテーテルにより注入した。２０分後、基底部をＳＬＯにより撮像して、網膜における静止白血球を定量した。白血球停滞を図２に示し、大血管間の全白血球数／面積（ピクセル２）によって表す。３乳頭径以下の面積を表す９象限の平均を取った。
【実施例３】
【０１３６】
網膜血行動態の測定
当該技術分野において記載されている（Ｃｌｅｒｍｏｎｔ Ａ．Ｃ．ら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉａ Ｓｃｉ，３５：ｐｐ．９８１−９９０，（１９９４））ように、走査レーザー検眼鏡（ＳＬＯ）を使用するビデオ蛍光眼底血管造影法およびこのビデオ出力のデジタルキャプチャーにより、網膜パラメータをアッセイした。４０°視野および１０％フルオレセインナトリウムの５μＬボーラスを使用して、ビデオ血管造影図を対側的に記録した。Ｂｕｒｓｅｌｌにより記載された技法を用いて、色素希釈曲線を分析した。平均循環時間、ＭＣＴ、は、静脈の平均充満時間と動脈の平均充満時間の間の差として報告された。これは、網膜血流に逆比例する。このデータを図３に示す。
【実施例４】
【０１３７】
実時間ＰＣＲの測定
ストレプトゾトジン（ＳＴＺ）誘発糖尿病ラットからラット網膜組織を切り出し、Ｔｒｉｚｏｌ試薬中で保存した。網膜組織を均質化し、全ＲＮＡを抽出し、Ｔｒｉｚｏｌ法（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ； Ｃｈｏｍｃｚｙｎｓｋｉ，Ｐ．ら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１６２：ｐｐ．１５６−１５９（１９８７））を用いて精製した。ｉＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用してｃＤＮＡを作製した。ｃＤＮＡテンプレート、遺伝子特異的プライマー（例えば、ＶＣＡＭ−１またはＧＡＰＤＨ）およびコアミックス試薬（ＱｉａｇｅｎまたはＢｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）でのＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｍｅｔｈｏｄを用いる実時間ＰＣＲにより、前炎症性因子転写産物の初期量を定量分析した。各々の特異的ｍＲＮＡ発現レベルを、対応するＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡレベルにより正規化した。
【０１３８】
これらのインビトロ試験の結果を統計学的に平均＋／−ＳＥＭとして表した。ＳｔａｒＶｉｅｗ統計解析ソフトウェアプログラムによる分散分析（ＡＮＯＶＡ）の後、スチューデントの（Ｓｔｕｅｄｎｔ’ｓ）ｔ検定で統計学的比較を行った。すべてのインビボ結果は、平均＋／−ＳＤとして表す。ダン（Ｄｕｎｎ）の不等分散法を使用する階数でクラスカル・ウォリス（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ）片側分析の正規分布についてスチューデンツ・ニューマン・コイルス（Ｓｔｕｄｅｎｔｓ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ）検定を用いて多重比較を行った。結果は、Ｐ＜０．０５で有意差とみなした。図４は、これらの測定の結果を図示するものである。
【０１３９】
上の実験に伴うデータから明らかであるように、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α誘発ウシ網膜内皮細胞において反応性酸素分子種およびＶＣＡＭ−１ ｍＲＮＡ発現を減少させた。さらに、本発明の試験により、経口投与された本発明の化合物が、ＭＣＴとＲＢＦの両方を少なくとも５０％正規化し、白血球停滞を８７％正規化し、網膜血管透過性を少なくとも６９％正規化し、ならびに糖尿病患者における網膜ＶＣＡＭ−１ ｍＲＮＡレベルを少なくとも７０％正規化したことが例証される。
【実施例５】
【０１４０】
ＶＣＡＭ−１アッセイ
細胞の分割
４つの集密Ｐ１５０プレートのうちの２つをトリプシン処理し、細胞を５０ＭＬの円錐形遠心管に移入する。細胞をペレット化し、再び浮遊させ、トリパン・ブルー排除法を用いてカウントする。
【０１４１】
細胞を細胞数３６，０００／ｍＬの濃度で再び浮遊させ、各ウエルに１ｍＬを分取する。
【０１４２】
細胞を２４ウエル組織培養プレートに分割する。各ウエル内の細胞は、この翌日までに約９０から９５％の集密度になるはずである。細胞は、８代より高い継代にはならないはずである。
【０１４３】
化合物の調製：
水溶性化合物：
化合物は、最初、５０μＭおよび１０μＭでスクリーニングする。培地中の各化合物の５０ｍＭの保存溶液を調製する。この保存溶液を５ｍＭおよび１ｍＭに希釈する。１０μＬの５ｍＭ溶液を各ウエルに添加すると（培地１ｍＬ／ウエル）、最終濃度は、５０μＭとなる。ウエルに１０μＬの１ｍＭ溶液を添加すると、１０μＭの最終濃度が得られるだろう。
【０１４４】
低溶解性化合物
倍地中で溶液にならないであろう化合物は、２５ｍＭの濃度でＤＭＳＯに懸濁させる。次に、この保存溶液を培地中で最終濃度まで希釈する。古い培地を吸引し、１ｍＬの新たな培地と化合物を添加する。例えば、最終濃度が５０μＭである場合、培地１ｍＬにつき２ｍＬの２５ｍＭ保存溶液を添加する。より低い濃度については、この５０ｍＭ溶液を希釈する。
【０１４５】
化合物の添加
化合物をプレートに添加する（各化合物を二重重複で行う）。１つのプレートは、ＶＣＡＭ発現のために行い、１つのプレートは、ＩＣＡＭ発現のために行う。
【０１４６】
化合物の添加直後にＴＮＦを各ウエルに添加する。通常、１００単位／ｍＬのＴＮＦを各ウエルに添加する。ＴＮＦのロットによって単位数が異なるので、新しいロット各々を滴定して、最適な濃度を決定する。この結果、この濃度は変わるであろう。１００単位／ｍＬを使用すべき場合には、ＴＮＦを１０単位／μＬに希釈し、１０μＬを各ウエルに添加する。
【０１４７】
これらのプレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩（約１６時間）インキュベートする。翌日、これらのプレートを、毒性の何らかの視覚的徴候があるかどうか、顕微鏡のもとで確認する。あらゆる細胞死、破壊片または形態変化、ならびに不溶性化合物（微粒子または濁度）を記録する。
【実施例６】
【０１４８】
ＥＬＩＳＡアッセイ
ＭＣＰ−１を評価するために、培地（５００μＬ）を取り置き、−７０℃で冷凍する。細胞を１ｍＬ／ウエルのハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）またはＰＢＳで大雑把に洗浄する。この洗浄溶液を静かに出し、次いで、このプレートをペーパータオル上で軽くたたく。ＨＢＳＳ＋５％ＦＣＣＳの２５０μＬ／ウエルをブランク（１次抗体負含ウエル）に添加するか、ＨＢＳＳ＋５％ＦＣＣＳ中で希釈した１次抗体の２５０μＬ／ウエルを添加する。３０分間、３７℃でインキュベートする。これらのウエルを０．５ｍＬ／ウエルのＨＢＢＳまたはＰＢＳで２回洗浄し、最終洗浄後、これらのプレートをペーパータオル上で穏やかにたたく。ＨＢＢＳ＋５％ＦＣＳ中で希釈したＨＲＰコンジュゲート型二次抗体の２５０μＬ／ウエルを、ブランクウエル（１次抗体不含）を含むすべてのウエルに添加する。３７℃で３０分間インキュベートする。これらのウエルを０．５ｍＬ／ウエルのＨＢＳＳまたはＰＢＳで４回洗浄し、最終洗浄後、これらのプレートをペーパータオル上で穏やかにたたく。２５０μＬ／ウエルの基質溶液を添加する。適切な色（青）が発現されるまで、暗所、室温でインキュベートする。インキュベーションを行った時間長を書き留める（典型的には１５から３０分）。７５μＬ／ウエルの停止溶液（８Ｎの硫酸）を添加し、４５０ｎｍで読み取る。
【０１４９】
実施例５から６で説明したアッセイにより、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の阻害度を判定した。結果を表Ｉに提供する。
【０１５０】
【表２】
【０１５１】
ここで開示し、特許請求の範囲に記載する組成物および方法のすべてが、過度の実験を伴わずに本開示に鑑みて製造および実行できる。好ましい実施態様によって本発明の組成物および方法を説明したが、ここで説明した組成物および方法に、ならびに方法の段階または段階の順序に関して、本発明の概念および範囲を逸脱することなく変化をつけることができることは、当業者には理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１５２】
【図１】本開示の化合物での治療による基底細胞内ＲＯＳレベルの抑制を示す図である。
【図２】本発明の化合物での網膜の治療による白血球停滞の測定値を示す図である。
【図３】本発明の化合物での網膜の治療による血行動態の測定値を示す図である。
【図４】ＶＣＡＭ−１ ｍＲＮＡレベルについての試験に基づく治療効果の要約を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類における糖尿病性血管疾患、糖尿病性神経障害、腎症または網膜症を治療するための医薬品の製造における、式Ｉ：
【化１】
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用
（式中、
Ｙは、結合または
【化２】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリールおよびアリールアルキル（すべての非水素およびヒドロキシ置換基は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基の１個以上の基から置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；
Ｚは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、複素環、複素環アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基およびアルジトール基（すべて、１個以上のＲ５により置換されていてもよい）から成る群より選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチルおよび環状ホスフェート（可能な場合すべてが、１個以上のＲ６により置換されていてもよい）から選択される基より選択される基から独立して選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より独立して選択され；
Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシアルキル、アルキルカルボキシアリール、複素環、複素環アルキルおよびヘテロアリール（すべて、１個以上のＲ８で置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ８は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシから成る群より独立して選択され；
２個のＲ７基が一緒になって、４から７員環を形成してもよい）。
【請求項２】
哺乳類における糖尿病性血管疾患を治療するための医薬品の製造における式Ｉ：
【化３】
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用
（式中、
Ｙは、結合または
【化４】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルカリールおよびアリールＣ１−１０アルキル（すべての非水素およびヒドロキシ置換基は、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基の１個以上から置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヒドロキシルＣ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルカリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ジアルキルアミノＣ１−１０アルキル、アミノＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基およびアルジトール基（すべて、１個以上のＲ５により置換されていてもよい）から成る群より選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチルおよび環状ホスフェート（可能な場合すべてが、１個以上のＲ６により置換されていてもよい）から選択される基から選択される基より独立して選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アリール、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキルおよびヘテロアリール（すべて、１個以上のＲ８により置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシから成る群より独立して選択され；
２個のＲ７基が一緒になって、４から７員環を形成してもよい）。
【請求項３】
哺乳類における糖尿病性神経障害、腎症または網膜症を治療するための医薬品の製造における式Ｉ：
【化５】
またはこの医薬的に許容される塩の使用
（式中、
Ｙは、結合または
【化６】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルカリールおよびアリールＣ１−１０アルキル（すべての非水素およびヒドロキシ置換基は、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基の１個以上から置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヒドロキシルＣ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルカリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ジアルキルアミノＣ１−１０アルキル、アミノＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基およびアルジトール基（すべて、１個以上のＲ５により置換されていてもよい）から成る群より選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチルおよび環状ホスフェート（可能な場合すべて、１個以上のＲ６により置換されていてもよい）から選択される基から選択される基より独立して選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アリール、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキルおよびヘテロアリール（すべて、１個以上のＲ８により置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシから成る群より独立して選択され；
２個のＲ７基が一緒になって、４から７員環を形成してもよい）。
【請求項４】
哺乳類における糖尿病性血管疾患を治療するための医薬品の製造における式ＩＩ：
【化７】
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用
（式中、
Ｙは、結合または
【化８】
であり；
Ｚは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヒドロキシルＣ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルカリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ジアルキルアミノＣ１−１０アルキル、アミノＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基およびアルジトール基（すべて、１個以上のＲ５により置換されていてもよい）から成る群より選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチルおよび環状ホスフェート（可能な場合すべて、１個以上のＲ６により置換されていてもよい）から選択される基から選択される基より独立して選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アリール、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキルおよびヘテロアリール（すべて、１個以上のＲ８により置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシから成る群より独立して選択され；
２個のＲ７基が一緒になって、４から７員環を形成してもよい）。
【請求項５】
Ｙが、結合または
【化９】
であり；
Ｚが、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヒドロキシルＣ１−１０アルキル、アリールおよびヘテロアリール（すべて、１個以上のＲ５により置換されていてもよい）から成る群より選択され；
Ｒ５が、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ―Ｒ７から成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ７が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アリール、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキルおよびヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
２個のＲ７基が一緒になって、４から７員環を形成してもよい）、
請求項４に記載の使用。
【請求項６】
Ｙが、結合または
【化１０】
であり；
Ｚが、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヒドロキシルＣ１−１０アルキルおよびアリール（すべて、１個以上のＲ５により置換されていてもよい）から成る群より選択され；
Ｒ５が、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７から成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ７が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルおよびＣ１−１０アルコキシから成る群より独立して選択される、
請求項４に記載の使用。
【請求項７】
化合物またはこの医薬的に許容される塩が、
【化１１】
から成る群より選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項８】
化合物またはこの医薬的に許容される塩が、
【化１２】
である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
医薬品が、結膜投与、経鼻投与、口腔内投与、表皮投与または非経口投与に適する、請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
医薬品が、経口投与に適する、請求項４に記載の使用。
【請求項１１】
医薬品が、結膜投与に適する、請求項４に記載の使用。
【請求項１２】
医薬品が、眼科用溶液、眼科用懸濁液、眼科用ゲル、眼科用軟膏または眼科用ストリップもしくは挿入物の形態である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
医薬品が、投薬量の化合物を含む、請求項４に記載の使用。
【請求項１４】
医薬品が、適する担体を含む、請求項４に記載の使用。
【請求項１５】
糖尿病血管疾患に罹患しているヒトを治療するための医薬品の製造における、式：
【化１３】
によって表される化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用、ならびに医薬的に許容される担体中に存在してもよい該化合物の使用。
【請求項１】
哺乳類における糖尿病性血管疾患、糖尿病性神経障害、腎症または網膜症を治療するための医薬品の製造における、式Ｉ：
【化１】
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用
（式中、
Ｙは、結合または
【化２】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリールおよびアリールアルキル（すべての非水素およびヒドロキシ置換基は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基の１個以上の基から置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；
Ｚは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、複素環、複素環アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基およびアルジトール基（すべて、１個以上のＲ５により置換されていてもよい）から成る群より選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチルおよび環状ホスフェート（可能な場合すべてが、１個以上のＲ６により置換されていてもよい）から選択される基より選択される基から独立して選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より独立して選択され；
Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシアルキル、アルキルカルボキシアリール、複素環、複素環アルキルおよびヘテロアリール（すべて、１個以上のＲ８で置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ８は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシから成る群より独立して選択され；
２個のＲ７基が一緒になって、４から７員環を形成してもよい）。
【請求項２】
哺乳類における糖尿病性血管疾患を治療するための医薬品の製造における式Ｉ：
【化３】
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用
（式中、
Ｙは、結合または
【化４】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルカリールおよびアリールＣ１−１０アルキル（すべての非水素およびヒドロキシ置換基は、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基の１個以上から置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヒドロキシルＣ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルカリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ジアルキルアミノＣ１−１０アルキル、アミノＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基およびアルジトール基（すべて、１個以上のＲ５により置換されていてもよい）から成る群より選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチルおよび環状ホスフェート（可能な場合すべてが、１個以上のＲ６により置換されていてもよい）から選択される基から選択される基より独立して選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アリール、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキルおよびヘテロアリール（すべて、１個以上のＲ８により置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシから成る群より独立して選択され；
２個のＲ７基が一緒になって、４から７員環を形成してもよい）。
【請求項３】
哺乳類における糖尿病性神経障害、腎症または網膜症を治療するための医薬品の製造における式Ｉ：
【化５】
またはこの医薬的に許容される塩の使用
（式中、
Ｙは、結合または
【化６】
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルカリールおよびアリールＣ１−１０アルキル（すべての非水素およびヒドロキシ置換基は、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基の１個以上から置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヒドロキシルＣ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルカリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ジアルキルアミノＣ１−１０アルキル、アミノＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基およびアルジトール基（すべて、１個以上のＲ５により置換されていてもよい）から成る群より選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチルおよび環状ホスフェート（可能な場合すべて、１個以上のＲ６により置換されていてもよい）から選択される基から選択される基より独立して選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アリール、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキルおよびヘテロアリール（すべて、１個以上のＲ８により置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシから成る群より独立して選択され；
２個のＲ７基が一緒になって、４から７員環を形成してもよい）。
【請求項４】
哺乳類における糖尿病性血管疾患を治療するための医薬品の製造における式ＩＩ：
【化７】
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用
（式中、
Ｙは、結合または
【化８】
であり；
Ｚは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヒドロキシルＣ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルカリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ジアルキルアミノＣ１−１０アルキル、アミノＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、Ｒ７ＮＨ、Ｒ７Ｒ７Ｎ、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基およびアルジトール基（すべて、１個以上のＲ５により置換されていてもよい）から成る群より選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７、ＰＯ２Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ７、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ７（ＯＲ７）、ＯＰＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ヒドロキシメチルおよび環状ホスフェート（可能な場合すべて、１個以上のＲ６により置換されていてもよい）から選択される基から選択される基より独立して選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから成る群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アリール、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキルおよびヘテロアリール（すべて、１個以上のＲ８により置換されていてもよい）から成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシから成る群より独立して選択され；
２個のＲ７基が一緒になって、４から７員環を形成してもよい）。
【請求項５】
Ｙが、結合または
【化９】
であり；
Ｚが、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヒドロキシルＣ１−１０アルキル、アリールおよびヘテロアリール（すべて、１個以上のＲ５により置換されていてもよい）から成る群より選択され；
Ｒ５が、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ―Ｒ７から成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ７が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、アリール、カルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ１−１０アリール、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキルおよびヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
２個のＲ７基が一緒になって、４から７員環を形成してもよい）、
請求項４に記載の使用。
【請求項６】
Ｙが、結合または
【化１０】
であり；
Ｚが、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヒドロキシルＣ１−１０アルキルおよびアリール（すべて、１個以上のＲ５により置換されていてもよい）から成る群より選択され；
Ｒ５が、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７から成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ７が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルおよびＣ１−１０アルコキシから成る群より独立して選択される、
請求項４に記載の使用。
【請求項７】
化合物またはこの医薬的に許容される塩が、
【化１１】
から成る群より選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項８】
化合物またはこの医薬的に許容される塩が、
【化１２】
である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
医薬品が、結膜投与、経鼻投与、口腔内投与、表皮投与または非経口投与に適する、請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
医薬品が、経口投与に適する、請求項４に記載の使用。
【請求項１１】
医薬品が、結膜投与に適する、請求項４に記載の使用。
【請求項１２】
医薬品が、眼科用溶液、眼科用懸濁液、眼科用ゲル、眼科用軟膏または眼科用ストリップもしくは挿入物の形態である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
医薬品が、投薬量の化合物を含む、請求項４に記載の使用。
【請求項１４】
医薬品が、適する担体を含む、請求項４に記載の使用。
【請求項１５】
糖尿病血管疾患に罹患しているヒトを治療するための医薬品の製造における、式：
【化１３】
によって表される化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用、ならびに医薬的に許容される担体中に存在してもよい該化合物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００８−５０５０９７（Ｐ２００８−５０５０９７Ａ）
【公表日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１９３９１（Ｐ２００７−５１９３９１）
【出願日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２３１０３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００７５０８
【国際公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（５０１１８５９０３）アセロジエニクス・インコーポレイテツド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２３１０３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００７５０８
【国際公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（５０１１８５９０３）アセロジエニクス・インコーポレイテツド (8)
【Ｆターム（参考）】
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