本願は、ＲＡＧＥタンパク質に結合する単離されたタンパク質、特に、モノクローナル抗体、特に、ＣＤＲ移植された、ヒト化された抗体に関する。具体的には、これらの抗体は、ＲＡＧＥの様々なリガンドへのＲＡＧＥの結合を阻害する能力を有する。本願に記載されている抗体又はその一部は、ＲＡＧＥの病態生理学的リガンド（例えば、アミロイドβ及び終末糖化産物のような誤って折り畳まれたタンパク質）によって性質決定され又はＲＡＧＥの病態生理学的リガンドによって誘導される疾病又は疾患を治療するために有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗原結合ドメインを含み、ヒトＲＡＧＥ分子のエピトープを結合することが可能であり、前記抗原結合ドメインが
ａ）配列番号４、１２及び２０からなるアミノ酸配列のＣＤＲ−Ｈ３の群；前記配列の１つと少なくとも５０％の配列同一性を有する修飾されたＣＤＲアミノ酸配列；並びに／又は
ｂ）配列番号８、１６及び２４からなるアミノ酸配列のＣＤＲ−Ｌ３の群；並びに前記配列の１つと少なくとも５０％の配列同一性を有する修飾されたＣＤＲアミノ酸配列；
から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む、単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２】
配列番号２、１０、１８からなるＣＤＲ−Ｈ１の群から選択される、又は配列番号３、１１、１９からなるＣＤＲ−Ｈ２の群から選択される、又は配列番号６、１４、２２からなるＣＤＲ−Ｌ１の群から選択される、又は配列番号７、１５、２３からなるＣＤＲ−Ｌ２の群から選択されるアミノ酸配列、及び前記配列の１つと少なくとも５０％の配列同一性を有する修飾されたＣＤＲアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＣＤＲをさらに含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
【表１】

又は前記３つのＣＤＲの少なくとも１つが、親配列と少なくとも５０％の配列同一性を有する修飾されたＣＤＲアミノ酸配列である可変ドメインの組み
からなる可変ドメインＣＤＲの組みから選択される少なくとも３つのＣＤＲを含む、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
前記少なくとも２つの可変ドメインＣＤＲの組みが、
ＶＨ ７Ｆ９の組み及びＶＬ ７Ｆ９の組み；
ＶＨ ４Ｅ５の組み及びＶＬ ４Ｅ５の組み；並びに
ＶＨ １１Ｅ６の組み及びＶＬ １１Ｆ６の組み；
からなる群から選択される、請求項３に記載の抗体。
【請求項５】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項１から４の何れか一項に記載の抗体。
【請求項６】
配列番号５６と５７から選択される少なくとも１つの重鎖可変ドメイン及び／又は配列番号５８と５９から選択される少なくとも１つの軽鎖可変ドメインを含む、請求項１から５の何れか一項に記載の抗体。
【請求項７】
前記結合タンパク質が、
（重鎖配列位置）：１、２、６８、７０、７２、７６、８５、８９、９５
（軽鎖配列位置）１１、１３、４３、４９、５８、７０、８７
からなる群から選択される少なくとも１つのフレームワーク変異を含む、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
前記結合タンパク質が
（重鎖配列）配列番号６２、６７、６８及び６９；
（軽鎖配列）配列番号６３、６４、６５及び６６；
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの（フレームワーク変異された）可変ドメインを含む、請求項１から７の何れか一項に記載の抗体。
【請求項９】
抗体１１Ｅ６、４Ｅ５及び７Ｆ９からなる群から選択される、請求項１の抗体。
【請求項１０】
請求項１から９の何れか一項の抗体のアミノ酸配列をコードする単離された核酸。
【請求項１１】
請求項１０に記載の単離された核酸を含むベクター。
【請求項１２】
請求項１１に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項１３】
ＲＡＧＥを結合することができる結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、請求項１２に記載の宿主細胞を培地中で培養することを含む、ＲＡＧＥを結合することができるタンパク質を産生する方法。
【請求項１４】
請求項１３の方法に従って産生されたタンパク質。
【請求項１５】
（ａ）製剤（製剤は、結晶化された形態の請求項１から９の抗体を成分として含む。）及び
（ｂ）少なくとも１つのポリマー性担体
を含む、抗体を放出するための組成物。
【請求項１６】
請求項１から９の何れか一項の抗体及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
有効量の請求項１５又は１６に記載の組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物を治療する方法。
【請求項１８】
筋萎縮性側索硬化症、腕神経叢傷害、脳傷害（外傷性脳傷害を含む。）、脳性麻痺、フリードリッヒ失調症、ギラン・バレー、白質委縮症、多発性硬化症、ポリオ後症候群、二分脊椎、脊髄傷害、脊髄筋肉萎縮症、脊髄腫瘍、卒中、横断性脊髄炎、認知症、老年性認知症、軽度の認知障害、アルツハイマー関連認知症、ハンチントン舞踏病、晩発性運動障害、運動亢進症、躁病、パーキンソン病、スチール・リチャード症候群、ダウン症候群、重症筋無力症、神経外傷、血管アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血Ｉ、脳炎症、フリードリッヒ失調症、急性精神錯乱、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、アルツハイマー病、糖尿病性腎障害、敗血症、関節リウマチ及び関連炎症性疾患を含む群から選択される神経疾患を治療するための、請求項１７の方法。
【請求項１９】
アルツハイマー病を治療するための、請求項１７の方法。
【請求項２０】
組成物が１１Ｅ６を含む、請求項１９の方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図２】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図４】

【図５】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１３】

【公表番号】特表２０１１−５２２５１９（Ｐ２０１１−５２２５１９Ａ）
【公表日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０８０４５（Ｐ２０１１−５０８０４５）
【出願日】平成２１年５月８日（２００９．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５１９１５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３６３８２
【国際公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【出願人】（５０２１０４２２８）アボット　ゲーエムベーハー　ウント　カンパニー　カーゲー (89)
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ　ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】