経皮タバコアルカロイドリザーバパッチ
本発明は、タバコアルカロイドの経皮投与用タバコアルカロイドパッチ(10;41;42;43;51;52;53;54)であって、該パッチは、不浸透性支持体(11)及びそれとの間にリザーバ(12)を規定する膜(14)を含み、該膜は、タバコアルカロイドに浸透性であると共に、タバコアルカロイドと接触し、タバコアルカロイドが、粘性及び流動性を有するゲルと混合され、不浸透性支持体及び膜が、シールにより少なくとも一部接合され、タバコアルカロイドの量が10mgを上回る、タバコアルカロイドパッチに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、請求項1に記載の経皮リザーバパッチに関する。
【背景技術】
【0002】
本発明は、経皮リザーバパッチ、特に、経皮ニコチンパッチに関する。ニコチンパッチは、通常、禁断症状を回避するために、使用者の血中におけるニコチン又は対応するタバコアルカロイドを規則的に且つ比較的一定に維持するために適用されることを目的としている。
【0003】
多種多様な生理活性物質送達用経皮デバイスがこれまでに知られており、例えば、特許文献1にはリザーバパッチ形態の経皮デバイスが、例えば、特許文献2にはマトリクスパッチ形態の経皮デバイスが開示されている。かかるデバイスは、通常、不浸透性支持体、薬物リザーバ又は生理活性物質リザーバ、速度制御膜、及び接着剤層を含み、これらを何らかの手段によって相互にシールすることで、経皮送達デバイスを製造する。
【0004】
薬物を、膜の無い半固体及び薬物溶解型接着剤(drug-in-adhesive)(DIA)として提供するマトリクスデザインは現在、市場での有力な製品である。かかる技術の開発は比較的複雑であると共に、コストも高い。このデザインは、薬物、接着剤、及び賦形剤の間での長期に渡る相溶性を必要とする。したがって、接着剤に対して為される要求はリザーバ系に対するよりも幾分厳しくなり得る。一方、タバコアルカロイド放出パッチとして適用される場合、マトリクスパッチ又は薬物溶解型接着剤パッチと比較して、リザーバパッチには或る特定の欠点がある。
【0005】
マトリクスパッチの一般的な問題点は、所望量のニコチンを送達するために、かなり大きな面積が必要になることである。したがって、マトリクスパッチの中には、16時間の間に10mg〜20mgを送達するために、約30cm2の面積を有するものもある。
【0006】
マトリクスパッチに関しては特に、大きなパッチ面積及び硬さの組合せが、パッチの角が使用者の皮膚から剥離し、ニコチンに、大気中への蒸発により使用者の皮膚を回避させてしまう比較的高い危険性がある。
【0007】
パッチの不十分な貼付という問題を克服するために、マトリクスパッチの製造業者は大量の接着剤を添加しているが、これは後に使用者にさらなる炎症をもたらす。
【0008】
例えば、リザーバパッチをニコチン送達用に適用することの問題点は、リザーバデザインが対応するマトリクスデザインよりも硬く、不快な傾向があるので、リザーバパッチの快適度は、マトリクスデザインよりもずっと低いおそれがあることである。
【0009】
この問題点が、ニコチンリザーバパッチが未だに販売されていない理由の1つであると考えられる。
【0010】
リザーバ型パッチに関連したさらに大きな問題点は、パッチから漏出する危険性がより高いことであり、漏出する場合は当然に、例えば、ゲル又は他の流量(flux)制御物質中にニコチンが拘束されているマトリクス経皮パッチ及び薬物溶解型接着剤経皮パッチと比較すると、浪費されるニコチンがより多くなる。
【0011】
特に、揮発性が高く、極微量の漏出を介してリザーバから逃げるニコチン又はニコチン誘導体を扱う場合等には、かかる漏出が非常に低圧下であっても、この問題点は重大になっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0012】
【特許文献1】米国特許第5,254,346号明細書
【特許文献2】米国特許第6,165,497号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
本発明の目的は、使用者にとって安全であると同時に快適な、ニコチン又は対応するタバコアルカロイドの高用量放出に好適なパッチを構築することである。
【課題を解決するための手段】
【0014】
リザーバパッチは、特にタバコアルカロイドに好適であり、使用者に対し高濃度のニコチンを送達できることから、とりわけニコチンに好適である。
【0015】
本発明は、タバコアルカロイドの経皮投与用タバコアルカロイドパッチ(10;41;42;43;51;52;53;54)であって、該パッチは、不浸透性支持体(11)及びそれとの間に空洞(12)を規定する膜(14)を含み、該膜は、タバコアルカロイドに浸透性であると共に、タバコアルカロイドと接触し、不浸透性支持体及び膜が、シールにより少なくとも一部接合され、タバコアルカロイドの量が10mgを上回る、タバコアルカロイドパッチに関する。
【0016】
粘性及び流動性を有するゲル(viscous flowable gel)は、不浸透性支持体及び膜間のリザーバ内のタバコアルカロイドを固定化するように働き得る。
【0017】
本発明の一実施の形態によれば、タバコアルカロイドの量は20mgを上回る。
【0018】
本発明の一実施の形態によれば、タバコアルカロイドの量は40mgを上回る。
【0019】
本発明の一実施の形態によれば、タバコアルカロイドの量は、60mgを上回り、好ましくは80mgを上回り、最も好ましくは100mgを上回る。
【0020】
本発明の一実施の形態によれば、膜を介したタバコアルカロイドの初期流量は、10μg/cm2・hを上回る。
【0021】
本発明の一実施の形態によれば、膜を介したタバコアルカロイドの初期流量は、50μg/cm2・hを上回る。
【0022】
本発明の一実施の形態によれば、ここで、タバコアルカロイド流量が従来技術のパッチよりも高いパッチを得ることが可能である。現在市場に出ている2つのパッチの流量は共に約30μg/cm2・hである。これらの2つのパッチは、それぞれ薬物溶解型接着剤及びマトリクスパッチであり、本発明の実施の形態によるリザーバパッチを用いると、流量をより高くすることが可能である。
【0023】
本明細書全体にわたって、初期流量は、ライナーを剥離してパッチを身体に貼付した直後の流量として理解されるべきである。実際には、パッチの平均流量、即ち、放出されるニコチン量を、送達面積及びそのニコチン量が放出されている間の時間量で除したものとして算出され得る流量を算出する方が容易である。しかしながら、リザーバパッチの構造から、タバコアルカロイド放出プロファイルは通常均等であり、初期流量から始まる、有効期間の流量は、大体一定であり、平均流量に類似する。
【0024】
本発明の一実施の形態によれば、膜を介したタバコアルカロイドの初期流量は、100μg/cm2・hを上回る。
【0025】
本発明の一実施の形態によれば、膜を介したタバコアルカロイドの初期流量は、1000μg/cm2・hを上回る。
【0026】
本発明の一実施の形態によれば、膜を介したタバコアルカロイドの初期流量は、2500μg/cm2・hを上回る。
【0027】
本発明の一実施の形態によれば、パッチ中のタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比は、1mg/cm2を上回る。
【0028】
用語“パッチ中のタバコアルカロイド”は、総じてパッチ中に存在するタバコアルカロイド、即ち、リザーバ、膜及び接着剤中のタバコアルカロイド全てに及ぶ。タバコアルカロイドリザーバパッチでは、タバコアルカロイドの大半は常にリザーバ中に存在すると推測される。用語“パッチ送達面積”は、タバコアルカロイドが存在する皮膚の面積、即ち(総パッチ面積−シール面積)として解釈されるものとする。
【0029】
本発明の一実施の形態によれば、パッチ中のタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比は、2.5mg/cm2を上回る。
【0030】
本発明の一実施の形態によれば、送達されたタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比は、0.5mg/cm2を上回る。
【0031】
本発明の一実施の形態によれば、送達されたタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比は、1mg/cm2を上回る。
【0032】
本発明の一実施の形態によれば、送達面積当たりのタバコアルカロイドの送達量を高めることが可能である。現在市場に出ている2つのパッチの送達面積当たりの送達されるタバコアルカロイドは、それぞれ0.5mg/cm2及び0.9mg/cm2である。これらの2つのパッチは、それぞれ薬物溶解型接着剤及びマトリクスパッチであり、本発明の実施の形態によるリザーバパッチを用いると、送達面積当たりのタバコアルカロイドの送達量をより高くすることが可能である。
【0033】
本発明の一実施の形態によれば、送達されたタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比は、1.5mg/cm2を上回る。
【0034】
本発明の一実施の形態によれば、送達されたタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比は、2.5mg/cm2を上回る。
【0035】
本発明の一実施の形態によれば、膜のニコチン浸透性は20μg・100μm/cm2・hを上回る。
【0036】
本発明の一実施の形態によれば、膜のニコチン浸透性は50μg・100μm/cm2・hを上回る。
【0037】
本発明の一実施の形態によれば、膜のニコチン浸透性は220μg・100μm/cm2・hを上回る。
【0038】
本発明の実施の形態により、改善小面積タバコアルカロイドパッチが得られる。本発明の実施の形態によるパッチには、高用量、漏出の少なさ、及び使用者快適性の高さに由来する利点がある。
【0039】
本発明の一実施の形態によれば、シールは接着シールを含む。
【0040】
本発明の一実施の形態によれば、シールはヒートシールを含む。
【0041】
本発明の一実施の形態によれば、シールの幅は少なくとも1.5mmである。
【0042】
有利には、シールの幅が小さすぎることにより各層が分離することで生じる、パッチ内の接着剤又は孔を通してのリザーバ内容物の漏出を回避するために、或る特定の値を上回るシールの幅が維持される。
【0043】
本発明の一実施の形態によれば、シールの幅は少なくとも2.0mmである。
【0044】
本発明の一実施の形態によれば、シールの幅は最大で10.0mmである。
【0045】
シールの幅の増大による利益は殆どなく、仮にあるとしても、シールの幅が増大すると、リザーバパッチ全体の硬さが高まるために使用者にとってリザーバパッチの着け心地が悪くなることが分かっている。また、このように硬さが高まると、腕又は脚等の屈曲している表面上に貼付する場合、パッチの角又は側面が使用者の皮膚から剥離する危険性を増加させる。
【0046】
したがって、製造されるシールの幅が大きすぎても、小さすぎても問題点となる。
【0047】
本発明の一実施の形態によれば、膜及び支持体はパッチの外周で接合される。
【0048】
本発明の一実施の形態によれば、シールは、外周シールに加え、その中間の1つ又は複数のシール点を含む。
【0049】
パッチ中心で多数のシール点を形成することにより、パッチを安定化し、ゲル及びタバコアルカロイドのより均一な分布を確実にする。
【0050】
本発明の一実施の形態によれば、シールは、外周シールに加え、任意の種類のパターンを含む。
【0051】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは取り外し可能な剥離ライナー(16)を含む。
【0052】
本発明の一実施の形態において、取り外し可能な剥離ライナーは、使用前に接着剤層を保護し、且つタバコアルカロイドを保持するために設けられる。
【0053】
本発明の一実施の形態によれば、取り外し可能な剥離ライナーは1つ又は複数の剥離可能な角を含む。
【0054】
本発明の一実施の形態によれば、取り外し可能な剥離ライナーは、膜及び支持体間のシールにより得られる接着力よりも弱い接着力によってパッチの膜に取り付けられる。
【0055】
本発明の一実施の形態によれば、タバコアルカロイドはニコチンを含む。
【0056】
本明細書及び特許請求の範囲において使用する用語“タバコアルカロイド”は、遊離塩基形態又は薬理学的に許容可能な酸付加塩形態で存在する、ニコチン、又はノルニコチンやロベリン等のニコチン様アルカロイドを意味するものとする。この種の植物アルカロイドは、ニコチン及びノルニコチンの原料であるタバコ属(Nicotiana)、並びにロベリンの原料であるミゾカクシ属(Lobelia)及びミゾカクシ科(Lobeliaceae:キキョウ科)(ロベリアソウ(Indian tobacco))から得ることが可能である。
【0057】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは、ライナーを剥離してパッチを使用者の皮膚上に載せてから24時間以内に、全含有量の約50%より多いタバコアルカロイドを使用者に送達する。
【0058】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは、ライナーを剥離してパッチを使用者の皮膚上に載せてから24時間以内に、全含有量の約60%より多いタバコアルカロイドを使用者に送達する。
【0059】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは、ライナーを剥離してパッチを使用者の皮膚上に載せてから24時間以内に、全含有量の約70%より多いタバコアルカロイドを使用者に送達する。
【0060】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体は、不浸透性支持体の内側及び/又は外側に配置され得る浸透性層をさらに含む。
【0061】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体は多層フィルムから製造される。
【0062】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体は多層ポリエステルフィルムから製造される。
【0063】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体は、着色ポリオレフィン、アルミニウム蒸着ポリエステル、金属箔、及びヒートシール可能なポリオレフィン層の1つ又は複数の組合せから製造される。
【0064】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体の厚みは1μm〜500μmである。
【0065】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体の厚みは5μm〜200μmである。
【0066】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体の厚みは10μm〜100μmである。
【0067】
本発明の一実施の形態によれば、膜はポリエチレン膜を含む。
【0068】
本発明の一実施の形態によれば、膜は、ナイロン6,6等のポリアミド若しくは幾つかの等級のエチレン酢酸ビニル共重合体、又はこれらの機能的等価物を含む。
【0069】
本発明の一実施の形態によれば、膜の厚みは1μm〜500μmである。
【0070】
本発明の一実施の形態によれば、膜の厚みは5μm〜200μmである。
【0071】
本発明の一実施の形態によれば、膜の厚みは10μm〜100μmである。
【0072】
本発明の一実施の形態によれば、膜は非多孔性である。
【0073】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは接着剤を含む。
【0074】
本発明の実施の形態において、パッチの膜は、使用者の皮膚に固定してパッチを載せるのに適用し得る接着剤(例えば、テープ)が塗布されている。
【0075】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは、パッチの下部全体に実質的に均一に分布した接着剤を含む。
【0076】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは接着パターンを含む。
【0077】
接着パターンは任意の可能なパターンであり得る。ここで、パッチ下の接着剤分布の例としては、パッチの外周縁、外周縁+中心点、外周縁及び1つ又は複数の交差線、外周縁及びその中間の1つ又は複数の輪状縁が挙げられる。
【0078】
本発明の一実施の形態によれば、接着剤の厚みは3mmを下回る。
【0079】
本発明の一実施の形態によれば、接着剤の厚みは1mmを下回る。
【0080】
本発明の一実施の形態によれば、接着剤の厚みは0.01μmを上回る。
【0081】
本発明の一実施の形態によれば、接着剤の厚みは0.1μmを上回る。
【0082】
本発明の一実施の形態によれば、接着剤層は、パッチを使用者の皮膚に貼付するために膜に取り付けられる。
【0083】
本発明の一実施の形態によれば、空洞はタバコアルカロイドのリザーバを形成する。
【0084】
本発明の一実施の形態によれば、タバコアルカロイドは、液体形態でリザーバ内部に含有される。
【0085】
本発明の一実施の形態によれば、タバコアルカロイドは、粘性及び流動性を有するゲルにより実質的に固定化されたリザーバ内に、不浸透性支持体及び膜の間に閉じ込められる。
【0086】
ゲルは、例えば、精製水及びゲル化剤を適切な粘度を得るために好適な配分で含む。
【0087】
本発明の一実施の形態において、使用者がパッチを活性化すると、追加の用量を得ることが可能である。このようにして、使用者は、一日中通常の「低」用量ニコチンを受容し、禁断症状が生じれば、パッチを活性化して追加の用量を生み出し得る。 活性化は、例えば、パッチの圧縮又は任意の手動方法若しくは自動方法によって行われ得る。
【0088】
本発明の一実施の形態において、パッチは、マトリクスパッチ及びリザーバパッチの組合せを含んで両方の利点を利用するように供給される。
【0089】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのタバコアルカロイド含有量は0.5mgよりも多い。
【0090】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのゲル化剤含有量は20mg未満である。
【0091】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのゲル化剤含有量は10mg未満である。
【0092】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの精製水含有量は1000mg未満である。
【0093】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの精製水含有量は800mg未満である。
【0094】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのタバコアルカロイド、ゲル化剤、及び精製水の含有量は全部で1000mg未満である。
【0095】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのタバコアルカロイド、ゲル化剤、及び精製水の含有量は全部で800mg未満である。
【0096】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの形状は長方形、円形、又は楕円形である。
【0097】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバは、シールによって分離された幾つかの小リザーバから構成される。
【0098】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの形状はドーナツ形である。
【0099】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの形状は基本的に丸い角を有する長方形である。
【0100】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの容積は4000mm3未満、好ましくは3000mm3未満である。
【0101】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの容積は2000mm3未満、好ましくは1500mm3未満である。
【0102】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの容積は50mm3より大きく、好ましくは75mm3より大きい。
【0103】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは2つ以上の別個のリザーバパッチに分離され得る。
【0104】
パッチを剥離線に沿って切り裂くことにより、個々に機能し得る2つ以上のパッチが得られる。主パッチのみ又は各パッチに剥離角を設けることができる。
【0105】
本発明の一実施の形態によれば、2つ以上のリザーバパッチ間の境界領域(複数可)は所定の剥離線を含む。
【0106】
本発明の一実施の形態によれば、2つ以上の別個のリザーバパッチの角は予め丸められる。
【0107】
パッチは、剥離して皮膚に載せる際に、パッチのうち少なくとも1つが実質的に鋭角を持たないように、製造中にリザーバパッチ(複数可)の成形によって予め丸くすることができる。
【0108】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは丸い角を有する2つ以上の別個のパッチに分離され得る。
【0109】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバは流量制御ゲル(flux-controlling gel)を含む。
【0110】
本発明の一実施の形態によれば、ゲルは、精製水並びにヒドロキシエチルスターチ、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシエチルメチルセルロース(HEMC)、エチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(エチレンオキサイド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ピロリドン、及びプルロニック類の群から選択されるゲル化剤により構成される。
【0111】
本発明の一実施の形態によれば、ゲル化剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【0112】
本発明の一実施の形態によれば、ゲル化剤はメチルセルロースである。
【0113】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは使用者の皮膚と調和するように着色される。
【0114】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは基本的に透明である。
【0115】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは支持体上にパターン又は絵を付けて製造される。
【0116】
本発明の一実施の形態によれば、パッチ全体のサイズは40cm2未満である。
【0117】
本発明の実施の形態によるリザーバパッチの利点は、パッチのサイズを大幅に大きくして柔軟性を低下させる必要なしに、タバコアルカロイド量を増加可能なことである。したがって、高用量パッチが大型パッチと等価である、マトリクスパッチ及び薬物溶解型接着剤パッチと比較して、リザーバパッチは高用量パッチに特に好適である。薬物溶解型接着剤パッチ及びマトリクスパッチと比較して、リザーバパッチでのニコチン利用度が良好であるために、リザーバパッチでは多量のニコチンを送達可能な高用量パッチを製造することが可能である。
【0118】
全てのニコチンが接着剤中に効果的に含有されていなければならないために、接着剤中の多量の、例えば、ニコチンが、接着剤を破壊するか又は接着剤と反応する、例えば、薬物溶解型接着剤パッチと比較して、本発明の一実施の形態によるリザーバパッチは、非常に多量のニコチン又はタバコアルカロイドを含有することが可能である。接着剤の破壊は必然的にパッチを緩め、接着剤とタバコアルカロイドとの反応は、パッチを緩め且つ/又はタバコアルカロイドの放出量が意図するほど高くならない原因となる。
【0119】
本発明の一実施の形態によれば、パッチ全体のサイズは25cm2未満である。
【0120】
本発明の一実施の形態によれば、パッチ全体のサイズは1cm2を上回る。
【0121】
本発明の一実施の形態によれば、パッチ全体のサイズは2cm2を上回る。
【0122】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは長方形、円形、又は楕円形である。
【0123】
本発明によれば、任意のパッチ形状が内表面及び外表面の間の空洞を規定するのに好適である。
【0124】
本発明の一実施の形態によれば、パッチの曲げ強度は50mN/mmを下回る。
【0125】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバは別の活性成分をさらに含む。
【0126】
本発明の一実施の形態によれば、他の活性成分の取り込みを促進するために、1つ又は複数の促進剤が添加される。
【0127】
本発明の一実施の形態によれば、促進剤の存在量は2000mg未満である。
【0128】
異なる生理活性物質により、非常に多様な皮膚透過能が示される。ニコチンは容易に皮膚を浸透する一方、他の生理活性物質、典型的には分子サイズのより大きなものは、顕著な成分量に皮膚を通過させるには補助が必要となる。この目的のために、促進剤が本発明の一実施の形態において用いられる。
【0129】
好適な透過促進剤(流量促進剤)としては、好ましくは、炭素数4〜12の1価、飽和若しくは不飽和脂肪族、脂環式、若しくは芳香族アルコール(例えば、n−ヘキサノール若しくはシクロヘキサノール)、炭素数5〜12の脂肪族、脂環式、若しくは芳香族炭化水素(例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルベンゼン)、炭素数4〜10の脂環族若しくは芳香族アルデヒド及びケトン(例えば、シクロヘキサノン)、アセトアミド、N,N−ジ−低級アルキルアセトアミド(例えば、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN,N−ジエチルアセトアミド)、C10〜C20−アルカノイルアミド(例えば、N,N−ジメチルラウロイルアミド)、1−n−C10〜C20−アルキルアザシクロヘプタン−2−オン(例えば、1−n−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン(アゾン(Azone)(登録商標)ラウロカプラム))、又はN−2−ヒドロキシエチルアセトアミド、並びに既知のビヒクル及び/又は透過促進剤(例えば、脂肪族、脂環式、及び芳香族エステル、N,N−ジ−低級アルキルスルホキシド、不飽和油、ハロゲン化若しくはニトロ化脂肪族若しくは脂環式炭化水素、サリチル酸塩、ポリアルキレングリコールケイ酸エステル、及びそれらの混合物)である。
【0130】
本発明の実施の形態によるパッチは、使用者の皮膚に沿うのに最適な弾性を有する。 シールの幅がパッチの弾性を制限しているので、シールの幅を小さくできることにより、弾性が増大するため、使用者の快適性が増大する。
【0131】
本発明の一実施の形態において、パッチのヤング率は、シールの幅とは関係なく、50GPaを下回る。
【0132】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは、不浸透性支持体(17)及びそれとの間にリザーバ(12)を規定する膜(14)を含むパッチであって、膜(14)が、タバコアルカロイドに浸透性であると共に、タバコアルカロイドと接触し、不浸透性支持体(17)及び膜(14)が、シール(11)により少なくとも一部接合され、前記パッチの曲げ強度が約250mN/mm未満である。
【0133】
本発明の有利な実施の形態によれば、許容可能な膜面積を有し、且つ許容可能な使用者快適性を特徴とする、高用量のニコチンパッチを得ることができる。
【0134】
本発明の有利な実施の形態によれば、高度の柔軟性、即ち、小さい曲げ強度が有利である。これは特に、職人のようなよく動き回る人々又は運動中の人々の場合であり、即ち、制限されずに動くための自由度を求める人々に概して適している。
【0135】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は150mN/mm未満である。
【0136】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は100mN/mm未満である。
【0137】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は70mN/mm未満である。
【0138】
本発明の一実施の形態において、パッチは、不浸透性支持体(17)及びそれとの間にリザーバ(12)を規定する膜(14)を含むパッチであって、膜(14)が、タバコアルカロイドに浸透性であると共に、タバコアルカロイドと接触し、不浸透性支持体(17)及び膜(14)が、シール(11)により少なくとも一部接合され、上記パッチの曲げ強度が約50mN/mm未満のパッチである。
【0139】
本発明の実施の形態によれば、マトリクスパッチに匹敵する曲げ強度及びマトリクスパッチよりも優れた曲げ強度が、基本的なデザインパラメータによる適切なデザインを通して得られ得ることが立証された。さらに、曲げ剛性が、例えば、材料の選択に譲歩することなしにシールパターンの選択により、比較的容易に調整され得ることが立証された。
【0140】
具体的には、本発明の実施の形態により、安全且つ快適な高用量ニコチンパッチを、リザーバ型パッチを送達系として適用することにより得ることができることが分かった。
【0141】
したがって、全体の曲げ強度を低く保つように同時にシールパターンを設計すると、支持体により得られる保護を強化するために、重要な支持体層は、例えば、厚みが増大されるか、構造が変更され得ることが立証された。
【0142】
曲げ強度を低く保つことのさらなる利点は、パッチを使用者の皮膚に載た際、屈曲時にパッチが破壊される危険性を低減すること及び/又は縁若しくは角に沿ったパッチの部分的な剥離により漏出が生じる危険性を低減することにより、リザーバからのニコチンの漏出が最小化されることである。
【0143】
本発明のさらなる且つ重要な利点は、パッチのサイズを大きくしても、使用者快適性及び特にニコチン又は対応するアルカロイドの封入に関連した厳しい非漏出要件を損なわずに、曲げ強度が約50mN/mmより低く、好ましくは40mN/mmより低く保たれる限り、高用量ニコチンを得ることができることである。
【0144】
特に、パッチ全体の曲げ強度を最小化する場合、膜を介したパッチ内外への漏出、即ち、使用者の皮膚への装着が不十分なことによる漏出が最小化されることが立証された。
【0145】
本発明の好ましい実施の形態によれば、曲げ強度とは、パッチが使用者の皮膚に載せられた場合に「曲がる」能力を指す。
【0146】
特に、得られるタバコアルカロイド放出パッチは、高用量適用、並びにパッチ及び使用者の皮膚の間の界面における空気又は湿気の侵入に対する高保護性を示した。さらに、柔軟な構造により、支持体中又はシール中の漏出の最小化が達成された。
【0147】
本発明の一実施の形態において、不浸透性支持体(17)の曲げ強度は膜(14)の曲げ強度よりも大きい。
【0148】
本発明の一実施の形態において、不浸透性支持体の曲げ強度は少なくとも0.5mN/mmである。
【0149】
本発明の一実施の形態において、不浸透性支持体の曲げ強度は少なくとも1mN/mmである。
【0150】
本発明の好ましい実施の形態によれば、使用中の膜の適切な保護を確実にするために、曲げ強度は少なくとも1mN/mmでなければならない。したがって、漏出及び膜の損傷を回避するために、支持体は最小の曲げ強度に設計されるべきである。
【0151】
本発明の一実施の形態において、不浸透性支持体の曲げ強度は少なくとも0.5mN/mmであり、パッチの曲げ強度は約50mN/mm未満である。
【0152】
本発明の一実施の形態において、不浸透性支持体の曲げ強度は少なくとも0.5mN/mmであると共に、パッチの曲げ強度は約40mN/mm未満である。
【0153】
本発明の一実施の形態において、パッチの不浸透性支持体の曲げ強度は少なくとも約30mN/mm未満である。
【0154】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は約25mN/mm未満である。
【0155】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は約1mN/mm〜30mN/mmである。
【0156】
本発明の好ましい実施の形態によれば、パッチ強度、安全なパッチ貼付及び使用者快適性の有利な組合せを得るために、ニコチン放出パッチの曲げ強度は或る特定の所望の範囲内とすべきである。
【0157】
本発明の一実施の形態において支持体(17)は多層構造を含む。
【0158】
本発明の一実施の形態において、タバコアルカロイドパッチはニコチンリザーバパッチである。
【0159】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は約2mN/mmよりも大きい。
【0160】
本発明の好ましい実施の形態によれば、活性物質(複数可)、具体的には、タバコアルカロイドの適切な分布を容易にするために、或る特定の剛性が必要である。或る特定の剛性があると、リザーバは一定した又は少なくとも合理的で安定な形態を維持し得る。
【0161】
さらに、パッチを使用者に載せる際の取り扱いには最小限の剛性が必要となる。
【0162】
本発明の有利な実施の形態によれば、シールの幅が小さすぎると、支持体層及び膜の間のニコチンがシールを通って漏出する危険性をもたらすことが示された。シールの幅が小さいほど、シールの質が低下する。一方、実際には、シールの幅が予想よりも小さく製造されてもなお、確実なシールを特徴とすることも分かった。このことは、シールの幅の減少により、全体の経路のより高い柔軟性を引き起こす結果、シールの強化につながるという事実によると一部は考えられる。
【0163】
本発明の一実施の形態において、タバコアルカロイドの量は、110mgを上回り、好ましくは160mgを上回り、最も好ましくは210mgを上回る。
【0164】
本発明の一実施の形態において、パッチの(リザーバ容積)/(送達面積)比が1mm3/cm2よりも大きい。
【0165】
本発明の一実施の形態において、タバコアルカロイドパッチは、制御雰囲気中で包装される。
【0166】
タバコアルカロイドパッチを制御雰囲気中で梱包すると、パッチの貯蔵寿命を保証することに関して改善された特性を得ることができる。好ましくは、製造からパッチを使用者に載せるまで、パッチは制御雰囲気中で保持される。制御雰囲気として用いられる気体は、タバコアルカロイドとの反応を防止するために、不活性気体であることが好ましい。例えば、大気中の酸素と類似する量で酸素が存在する場合、ニコチンが酸素により分解するか又は酸素と反応して、パッチの効果が低下するおそれがある。
【0167】
本発明の一実施の形態において、制御雰囲気は窒素である。
【0168】
ここで、本発明を各図面を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【0169】
【図1】本発明の一実施形態を示す上面図である。
【図2a】本発明の一実施形態を示す側面図である。
【図2b】異なる構成要素を示すための図2aの拡大図である。
【図2c】ライナーを剥離し、表面上に載せた後の図2bのパッチを示す図である。
【図3a】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図3b】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図3c】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図4a】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図4b】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図4c】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図5a】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図5b】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図5c】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図5d】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図5e】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図5f】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図6a】パッチ又はパッチの構成要素の曲げ強度測定がどのように行われるかを示す図である。
【図6b】パッチ又はパッチの構成要素の曲げ強度測定がどのように行われるかを示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0170】
図1に、本発明の一実施形態による経皮リザーバパッチ10の上面図を示す。リザーバ内容物がリザーバパッチから背面を通って逃げるのを防止する支持体層はパッチ10の上面全体を覆うため、図示しない(例えば、図2bの支持体層17を参照)。さらに、支持体はリザーバの活性成分をUV照射及び水分から保護する。さらに、支持体は膜に対する機械的衝撃に対する保護体として機能する。パッチ10は支持体層の下にあるリザーバ12、剥離片13及びシール11を含む。パッチ10の各部について以下でさらに説明する。
【0171】
剥離片13は、パッチを使用者の皮膚に載せるのに先立ち、ライナー16を接着剤15から除去し易くする。図2bに見ることができる。
【0172】
図2aは、先に示した経皮リザーバパッチ10の図1のI−I線に沿った断面図である。異なる層を区別するために、各層を説明する拡大図を図2bに示す。経皮リザーバパッチ10は、リザーバ12の内容物が周囲に逃げるのを防止すると共に、リザーバの内容物が例えば、湿気又は日光に曝露されるのを防止する密閉層を提供する不浸透性支持体層17を含む。リザーバ12の内容物の目標とする経路は、膜層14を通過し、接着剤層15をさらに通過して最終的に使用者の皮膚を通過して伝わるものである。
【0173】
異なる複数の層が或るシールの幅wで相互にシールされシール11となる。
【0174】
不浸透性支持体層17は、使用するパッチの皮膚に面しない、即ち、皮膚から遠位の側を規定する。したがって、選択される材料は、ニコチン耐性であるべきであると共に、最小限のニコチン浸透性しか示すべきではない。紫外光に曝露された場合にニコチンが分解するので、支持体層は不透明であるべきである。
【0175】
好ましい材料は、着色ポリオレフィン、アルミニウム蒸着ポリエステル、及びヒートシール可能なポリオレフィン層の組合せである。ポリエステルのニコチン浸透性は0.2μg・100μm/cm2・h未満である。好ましい支持体は、例えば、Scotchpak(商標)9730として、3M Corporationから市販されている多層ポリエステルフィルムである。
【0176】
実際には、ニコチンに対して本当に十分不浸透性であり、貯蔵中又は使用中に十分にニコチン装填量を保持できる材料は比較的少ないので、試され得る他の低浸透性物質として、例えば、金属箔、金属性ポリマー箔、ポリエステルを含有する複合箔若しくは複合膜、テフロン(登録商標)(ポリテトラフルオロエチレン)型材料、又は同様の機能を発揮し得るそれらの等価物が挙げられる。
【0177】
リザーバ層12は、純粋ニコチン、液体で希釈したニコチン、又はゲルで固定化したニコチン等、様々な形態をとり得る。ゲルは異なる材料、好ましくは、メチルセルロースから製造され得る。リザーバ層12はニコチンの貯蔵槽となり、ニコチンと膜層14とを良好に接触させ続ける。リザーバ層12は測定可能な程度には速度制御機構に寄与しない。
【0178】
リザーバの内容物は任意のタバコアルカロイド、好ましくはニコチンであり得る。
【0179】
本明細書及び特許請求の範囲において使用する、タバコアルカロイドという用語は、例えば遊離塩基形態又は薬理学的に許容可能な酸付加塩形態で存在する、ニコチン、又はノルニコチンやロベリン等のニコチン様アルカロイドを意味するものとする。この種の植物アルカロイドは、例えばニコチン及びノルニコチンの原料であるタバコ属、並びにロベリンの原料であるミゾカクシ属及びミゾカクシ科(ロベリアソウ)から得ることが可能である。
【0180】
さらに、タバコアルカロイドは、パッチのタバコアルカロイドの身体的な誘起効果を補償するか又は単にパッチにさらなる機能性を付加するかいずれかのさらなる生理活性物質と組み合わされ得る。
【0181】
デバイスの主要活性成分を説明するために使用する「生理活性物質」という用語は、デバイス装着者に対する、治療効果、予防効果、又は他の有益な薬理学的効果及び/又は生理的効果を有する、生物活性化合物又は化合物の混合物を意味する。本発明のデバイスにおいて使用され得る薬物の種類の例としては、抗炎症薬、鎮痛薬、抗関節炎薬、鎮痙薬、抗うつ薬、抗精神病薬、精神安定剤、抗不安薬、麻薬拮抗薬、抗パーキンソン薬、コリン作動薬、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質製剤、食欲抑制剤、制吐薬、抗コリン作動薬、抗ヒスタミン薬、片頭痛薬、冠血管拡張薬、脳血管拡張薬又は末梢血管拡張薬、ホルモン剤、避妊薬、抗血栓剤、利尿薬、降圧剤、心臓脈管薬、ニトログリセリン又は任意の他の亜硝酸塩若しくは硝酸塩、スコポラミン又はその組合せ、エストラジオール、プロゲステロン、テストステロン、ジクロフェナク、オキシブチニン、メラトニン、クロニジン、リドカイン/リグノカイン、イブプロフェン、ロフェキシジン、ニフェジピン、モルヒネ、ナロキソン、アポモルヒネ、ジアゼパム、5−フルオロウラシル、ブプレノルフィン、ベタヒスチン、メトクロプラミド、タキソール、大麻等が挙げられる。かかる種類の適切な薬物は、本質的に又は皮膚を経皮吸収促進剤で処理することにより、皮膚を浸透することが可能である。使用者許容性のためにデバイスのサイズには限界があるので、薬物は低い血流中濃度で有効なものが好ましい。薬物の具体例としては、エストラジオール、プロゲステロン、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、3−ケトデソゲストレル、テストステロン等のステロイド及びそのエステル、ニトログリセリン及び硝酸イソソルビド等のニトロ化合物類、ニコチン、クロルフェニラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、ヒドロコルチゾン、ピロキシカム等のオキシカム誘導体、ケトプロフェン、チオムカーゼ等のムコポリサッカリダーゼ類、ブプレノルフィン、フェンタニル、ナロキソン、コデイン、ジヒドロエルゴタミン、ピゾチリン、サルブタモール、テルブタリン、ミソプロストール及びエンプロスチル等のプロスタグランジン類、オメプラゾール、イミプラミン、メトクロプラミド等のベンズアミド類、スコポラミン、成長ホルモン放出因子及びソマトスタチン等のペプチド類、クロニジン、ニフェジピン等のジヒドロピリジン類、ベラパミル、エフェドリン、ピンドロール、メトプロロール、スピロノラクトン、塩酸ニカルジピン、カルシトリオール、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系化合物類、フルナリジン、モルシドミン等のシドノニミン類、ヘパリン分画等の硫酸化多糖類、並びにかかる化合物と薬学的に許容可能な酸又は塩基の塩が挙げられる。なお、本発明の実施形態によるリザーバパッチは、上記のリストから選択される1つ若しくは複数の活性物質を単独で、又はタバコアルカロイドと併用して送達するのに実に好適である。
【0182】
膜層14は、ニコチンのパッチから皮膚への流量を調節する速度制御手段の一部を形成する。好適な材料は、ニコチンによる攻撃への耐性及びニコチンに対する適切な浸透性の保有を考慮して選択される。 膜層14用に選択されるポリマーはまた、他の構成成分と相溶性があり、且つキャスティング又はヒートシール等、パッチの加工において使用される標準的な技法により加工可能であるべきである。緻密な非多孔性膜は細孔性材料と比べて大きな利点を有する。細孔性膜は、孔流によってパッチの内容物を放出する。したがって、孔の領域において、皮膚が原料ニコチンに曝露される。
【0183】
また、ニコチン等の揮発性液体の場合、孔を通る流れが速やかに生じるので、系がすぐに枯渇し、パッチの寿命の間、皮膚は過剰のニコチンで溢れる。対照的に、非多孔質フィルムを介したニコチンの拡散は、ニコチンをフィルムへ溶解させた後、濃度勾配による拡散により起こる。好適な浸透性を有する材料を選択し、適切な厚みの膜を作製することによって、12時間又は24時間に渡って、安全且つ制御された様式で、ニコチン装填量を徐々に放出し得る系を仕立てることが可能である。さらに、溶解/拡散機構により、使用者の皮膚を過剰量の原料ニコチンへの曝露から保護する。
【0184】
膜ポリマーは、市販の低密度、中密度、又は高密度のポリエチレンが好ましい。3M CorporationからCoTran(商標)9728 EVAという商品名で入手可能な膜が特に好適であるが、3M Corporation製の粘着テープが付いた他のポリエチレン膜も非常に好適であり得る。他の可能な膜材料はナイロン6,6等のポリアミド、又は幾つかの等級のエチレン酢酸ビニル共重合体である。これらの機能的等価物は本発明の範囲内であることが意図される。膜層は、選択されるポリマーの有機溶媒溶液を調製し、ガラス板上又は金型中でキャスティングし、乾燥し溶媒を蒸発させることにより形成され得る。最終的なフィルムの厚みは、所望のニコチンの流量を生じるように仕立てられる。経皮パッチにおいて使用される膜の典型的な厚みは、約5μm〜約200μmの範囲である。代わりになるべき物として、既にフィルム状になった膜を購入することが可能である。この種の経皮パッチは、パッチの外周付近で支持体を膜層にヒートシールすることにより調製することができる。
【0185】
ニコチン製剤はヒートシールの前後いずれかで添加され得る。製剤をヒートシール前に添加すれば、ニコチン保持のための空洞を形成するように支持体を成形したり、又はニコチンをゲル化させるためには好都合である。製剤をヒートシール後に含有させれば、ニコチンはヒートシールプロセスにより形成されるパウチ内へ注入され、注入孔をシールすることができる。
【0186】
接着剤層15はニコチンと相溶性があるべきであり、有用なニコチンの流量を可能にする。また、接着剤は、生体適合性、適用及び除去の容易性等の観点から、経皮パッチに使用される接着剤の一般基準を満たすべきである。本発明の実施で使用するための好適な接着剤としては、医療用に承認された感圧性接着剤が挙げられる。接着剤がニコチンによって攻撃されないので、耐アミン系が好ましい。有用な接着剤の範囲は、Advanced Medical Solutions Ltd.により提示されている。特に好適なのは、AMS粘着剤No.10001875である。代わりになるべき物として、耐アミン性を有するアクリレート系接着剤を使用することができる。接着剤層は、膜またはモノリスの皮膚に面する側に薄膜として直接キャスティングされ得る。代わりになるべき物として、ニコチン流量制御特性を有する又は有さない医療用粘着テープが使用され得る。
【0187】
剥離ライナー16は単一又は複数の層から構成され得る。好適な剥離ライナーは、ポリエステル、低密度ポリエチレン(LDPE)、高密度ポリエチレン(HDPE)、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアミド、ナイロン、ポリ塩化ビニル、及び特殊紙等の材料から作製することができ、好適な剥離ライナーはとしては、Akrosilのバイオリリース(Biorelease)ライナー、スコッチパック(Scotchpak)1022剥離ライナー、Adhesives ResearchのAR5MS、Custom Coating and Laminatingの高密度ポリエチレン(HDPE)7000又はポリエチレンテレフタレート(PET)6020が挙げられる。有利には、接着剤層15及び剥離ライナー16の間の望ましくない固着を防ぐために、剥離ライナーのシリコン層等による処理が実施され得る。概して、ライナーを剥離する際にシール又は膜の損傷を回避するために、支持体に膜を保つ接着力よりも弱い接着力で、ライナーが膜に取り付けられるべきである。
【0188】
シール11は各層を相互に接着することにより、又は好ましくは、各層をヒートシールすることにより行われ得る。いずれの場合においても、シールは図2bに示すように或る特定のシールの幅wを有する。シールの幅wはリザーバパッチの機能性に重大な影響を有する。シールの幅が小さすぎる場合、リザーバ内容物がシールを通過して側方及び周辺へ漏出する危険性がある。一方、シールの幅が大きすぎると、リザーバパッチ全体がより硬くなるために、リザーバパッチは使用者にとって着け心地の悪いものとなる。また、このように硬さが高まると、例えば、腕又は脚のような屈曲した表面上にパッチを配置する場合、パッチの角又は側面が使用者の皮膚から剥離する危険性が増大する。リザーバパッチの角又は側面が皮膚から剥離すると、直ちにリザーバ内容物が周囲へ逃げる危険性がある。パッチの剥離部分は拡大して、ずっと大きな部分の剥離を引き起こす傾向があるので、この危険性は経時的に高くなる。
【0189】
図2cはライナー16を剥離し、表面20上に配置した後のパッチ10を示す図である。この表面は任意の表面で構わないが、リザーバパッチ使用者の皮膚である可能性が最も高い。パッチは皮膚に、好ましくは毛の量が少ない皮膚箇所に、及び好ましくは皮膚が薄い場所に配置される。パッチ10を接着剤層15の力を借りて皮膚に貼付する。
【0190】
図3a、図3b、図3c、図4a、図4b、図5a、図5b、図5c、図5d及び図5eは、本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。図3a、図3b及び図3cは、異なるサイズのリザーバパッチ31、32及び33の全体図である。図4aは本発明の一実施形態41を示す図である。図示のパッチ41は、支持体及び膜(図示せず)の間のリザーバを構築するように働くシール11を含む。図示のパッチは剥離角13を含む。さらなるパッチ構成要素は、例えば、図1〜図2cで既に記載されたパッチ構成要素に対応し得る。説明上の理由で、さらなる実施形態を説明する場合、パッチ41を開始点と称する。なお、サイズ、形状等における多数の変形形態が本発明の範囲内で適用され得る。図4bはさらなる剥離角13aを備えるパッチ42を示す図である。さらなるパッチ構成要素は、例えば、図1〜図2cで既に記載されたパッチ構成要素に対応し得る。この変形により、ライナーの剥離の容易さが促進される。さらなる数の剥離角、各種サイズの剥離角又は剥離面積を本発明の範囲内で適用し得る。概して、本発明の実施形態によれば、剥離角は好ましいが任意である。図4cは、パッチ43構造の柔軟性を増大させるため、及び/又は、パッチ43構造の曲げ強度を低下させるために、シール11のシールの幅wが減少した本発明のさらなる実施形態43を示す図である。
【0191】
図5a〜図5fは、シール構造における変形形態に関する、本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。図5aは、シール11及び剥離角13を有するパッチ51を示す図である。図5a〜図5f中のパッチのさらなるパッチ構成要素は、例えば、図1〜図2cで既に記載されたパッチ構成要素に対応し得る。パッチ51は、支持体及びリザーバを安定化させるために、リザーバの中央部にさらなるシール点520を備える。ここで、安定化により、リザーバの形状を保つと共に、ゲルの分布を維持する。さらなる変形は、2つのシール点521及び522を備える、図5bのパッチ52に示される。本発明の実施形態によるパッチを安定化させるために、このように任意の数のシール点が設けられ得る。
【0192】
図5cは、パッチを横切る膜及び支持体間にさらなるシールを備えるパッチ53を示す図であり、それによりパッチは、別個のリザーバ12a及び12bを有する2つの別個のパッチに分割される。さらなるシールが、2つのパッチを容易に分離し得る剥離線523により分割される。ここで、パッチ全体を単に皮膚上に配置すると、通常通りに使用することができる。その他、パッチを剥離線523に沿って切り裂くことにより、2つの別個のパッチ(各パッチは、例えば、半分の用量を与える)に分割することが可能である。図5dにさらなる実施形態を示す。図5dは、パッチを4つの別個のパッチ(各パッチは、例えば、全用量の4分の1を有する)に分離する2つのさらなるシールを備えるパッチ54を説明する図である。図5a〜図5eに示すパッチについて概して、サイズ、形状等における多数の変形形態が本発明の範囲内で適用され得ることに留意されたい。
【0193】
図5eは、図5c及び図5dに示す実施形態のさらなる実施形態を示す図である。剥離線524を介してパッチを分離する際、使用者が鋭角を回避するために、パッチ55では、パッチを分離する際、露出することとなる全ての角が予め丸められている。この丸み付けは好ましくはパッチ製造中に為され得る。図5fは、図5eのパッチ55のII−II線に沿った断面図であり、図5c及び図5dのパッチのいずれであっても同様である。リザーバが規定するシールの幅にw印を付けている。
【0194】
異なる生理活性物質により、非常に多様な皮膚透過能が示される。ニコチンは容易に皮膚を浸透するが、一方、他の生理活性物質、典型的には分子サイズのより大きなものは、顕著な成分量を皮膚通過させるのに補助が必要となる。この目的のために、促進剤が本発明の一実施形態において用いられる。
【0195】
好適な透過促進剤(流量促進剤)としては、好ましくは、炭素数4〜12の1価、飽和若しくは不飽和の脂肪族、脂環式、または芳香族アルコール(例えば、n−ヘキサノール若しくはシクロヘキサノール)、炭素数5〜12の脂肪族、脂環族若しくは芳香族炭化水素(例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルベンゼン)、炭素数4〜10の脂環式若しくは芳香族アルデヒド及びケトン(例えば、シクロヘキサノン)、アセトアミド、N,N−ジ−低級アルキルアセトアミド(例えば、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN,N−ジエチルアセトアミド)、C10〜C20−アルカノイルアミド(例えば、N,N−ジメチルラウロイルアミド)、1−n−C10〜C20−アルキルアザシクロヘプタン−2−オン(例えば、1−n−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン(アゾン(Azone)(登録商標)ラウロカプラム))、又はN−2−ヒドロキシエチルアセトアミド、並びに既知のビヒクル及び/又は透過促進剤(例えば、脂肪族、脂環式及び芳香族エステル、N,N−ジ−低級アルキルスルホキシド、不飽和油、ハロゲン化若しくはニトロ化脂肪族若しくは脂環式炭化水素、サリチル酸塩、ポリアルキレングリコールケイ酸エステル、及びそれらの混合物)である。
【0196】
以下の実施例により本発明の実施形態をさらに説明する。記載の実施例は例示的なものであり、本発明について限定するものでないことは理解されるべきである。
【実施例】
【0197】
実施例1:
本明細書による支持体層、膜及び接着剤を備え、パッチ送達面積が3.2cm2であり、リザーバ中に、170mgのゲル化剤中に混合される20mgのニコチンを含む、リザーバパッチを作製した。この意味で、得られたパッチの、タバコアルカロイド含量とパッチ送達面積との比は6.25mg/cm2であった。リザーバ中に存在するニコチンとパッチ送達面積とのこのような比を有するパッチは許容可能であることが判明した。
【0198】
実施例2:
9.52cm2の同じパッチ送達面積を有する一連のリザーバパッチを作製した。データは表1に示す。
【0199】
【表1】
【0200】
全てのパッチA〜Iは、ニコチンの解放を保持し、また人体へ有効に固定させるのに、許容可能であることが判明した。表1中、流量は、(時間×パッチ送達面積)当たりの総ニコチン含量の代わりに、(時間×パッチ送達面積)当たりの送達されたニコチンとして算出される。それゆえ、これは、送達される実際の量を示し、即ち、パッチAの場合、流量は15mg/16h*・cm2=0.10mg/h*・cm2となる。
【0201】
実施例3:
実施例1と同様の、より高い比の一連のリザーバパッチを作製した。この一連の比は、約10mg/cm2、20mg/cm2、40mg/cm2、60mg/cm2、80mg/cm2、100mg/cm2の比から成っている。パッチは、100mg/cm2と同程度の高さの比で許容可能であることが判明した。
【0202】
実施例4:
実施例1と同様の、パッチ面積が大きく、パッチ送達面積が3.2cm2、6.3cm2、9.52cm2、14.3cm2、20.1cm2、27.6cm2及び35.7cm2である、一連のリザーバパッチを作製した。パッチのサイズが大きいほど、多量のニコチンを含有及び送達し、ニコチンによって使用者の皮膚に炎症が起こる危険性を減らすことが可能となる。
【0203】
実施例5:
本明細書中で言う曲げ強度試験は、他に特段の言及がない限り、ISO178規格に基づいている。試験では、図6a及び図6bに示す三点荷重条件(3 point loading conditions)で材料を曲げるのに必要な力が測定される。曲げ強度を測定する材料62を、支持構造物60及び支持構造物61によって提供される支持スパン上に配置する。材料62の中央部において、ロール63により材料を下方へ押圧し、材料をd mm下方へ動かすのに必要な力を或る特定の範囲内で測定する。支持構造物60及び支持構造物61の間の間隔は30mmであった。ロール63が材料62を曲げる速度は5mm/分であった。値は、d=1mmからd=5mmまで材料を下方へ動かすのに必要な力を測定することにより得られた。他に特段の言及が無い限り、本発明の実施形態によるパッチの曲げ強度への言及では、上述した測定方法が参照される。
【技術分野】
【0001】
本発明は、請求項1に記載の経皮リザーバパッチに関する。
【背景技術】
【0002】
本発明は、経皮リザーバパッチ、特に、経皮ニコチンパッチに関する。ニコチンパッチは、通常、禁断症状を回避するために、使用者の血中におけるニコチン又は対応するタバコアルカロイドを規則的に且つ比較的一定に維持するために適用されることを目的としている。
【0003】
多種多様な生理活性物質送達用経皮デバイスがこれまでに知られており、例えば、特許文献1にはリザーバパッチ形態の経皮デバイスが、例えば、特許文献2にはマトリクスパッチ形態の経皮デバイスが開示されている。かかるデバイスは、通常、不浸透性支持体、薬物リザーバ又は生理活性物質リザーバ、速度制御膜、及び接着剤層を含み、これらを何らかの手段によって相互にシールすることで、経皮送達デバイスを製造する。
【0004】
薬物を、膜の無い半固体及び薬物溶解型接着剤(drug-in-adhesive)(DIA)として提供するマトリクスデザインは現在、市場での有力な製品である。かかる技術の開発は比較的複雑であると共に、コストも高い。このデザインは、薬物、接着剤、及び賦形剤の間での長期に渡る相溶性を必要とする。したがって、接着剤に対して為される要求はリザーバ系に対するよりも幾分厳しくなり得る。一方、タバコアルカロイド放出パッチとして適用される場合、マトリクスパッチ又は薬物溶解型接着剤パッチと比較して、リザーバパッチには或る特定の欠点がある。
【0005】
マトリクスパッチの一般的な問題点は、所望量のニコチンを送達するために、かなり大きな面積が必要になることである。したがって、マトリクスパッチの中には、16時間の間に10mg〜20mgを送達するために、約30cm2の面積を有するものもある。
【0006】
マトリクスパッチに関しては特に、大きなパッチ面積及び硬さの組合せが、パッチの角が使用者の皮膚から剥離し、ニコチンに、大気中への蒸発により使用者の皮膚を回避させてしまう比較的高い危険性がある。
【0007】
パッチの不十分な貼付という問題を克服するために、マトリクスパッチの製造業者は大量の接着剤を添加しているが、これは後に使用者にさらなる炎症をもたらす。
【0008】
例えば、リザーバパッチをニコチン送達用に適用することの問題点は、リザーバデザインが対応するマトリクスデザインよりも硬く、不快な傾向があるので、リザーバパッチの快適度は、マトリクスデザインよりもずっと低いおそれがあることである。
【0009】
この問題点が、ニコチンリザーバパッチが未だに販売されていない理由の1つであると考えられる。
【0010】
リザーバ型パッチに関連したさらに大きな問題点は、パッチから漏出する危険性がより高いことであり、漏出する場合は当然に、例えば、ゲル又は他の流量(flux)制御物質中にニコチンが拘束されているマトリクス経皮パッチ及び薬物溶解型接着剤経皮パッチと比較すると、浪費されるニコチンがより多くなる。
【0011】
特に、揮発性が高く、極微量の漏出を介してリザーバから逃げるニコチン又はニコチン誘導体を扱う場合等には、かかる漏出が非常に低圧下であっても、この問題点は重大になっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0012】
【特許文献1】米国特許第5,254,346号明細書
【特許文献2】米国特許第6,165,497号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
本発明の目的は、使用者にとって安全であると同時に快適な、ニコチン又は対応するタバコアルカロイドの高用量放出に好適なパッチを構築することである。
【課題を解決するための手段】
【0014】
リザーバパッチは、特にタバコアルカロイドに好適であり、使用者に対し高濃度のニコチンを送達できることから、とりわけニコチンに好適である。
【0015】
本発明は、タバコアルカロイドの経皮投与用タバコアルカロイドパッチ(10;41;42;43;51;52;53;54)であって、該パッチは、不浸透性支持体(11)及びそれとの間に空洞(12)を規定する膜(14)を含み、該膜は、タバコアルカロイドに浸透性であると共に、タバコアルカロイドと接触し、不浸透性支持体及び膜が、シールにより少なくとも一部接合され、タバコアルカロイドの量が10mgを上回る、タバコアルカロイドパッチに関する。
【0016】
粘性及び流動性を有するゲル(viscous flowable gel)は、不浸透性支持体及び膜間のリザーバ内のタバコアルカロイドを固定化するように働き得る。
【0017】
本発明の一実施の形態によれば、タバコアルカロイドの量は20mgを上回る。
【0018】
本発明の一実施の形態によれば、タバコアルカロイドの量は40mgを上回る。
【0019】
本発明の一実施の形態によれば、タバコアルカロイドの量は、60mgを上回り、好ましくは80mgを上回り、最も好ましくは100mgを上回る。
【0020】
本発明の一実施の形態によれば、膜を介したタバコアルカロイドの初期流量は、10μg/cm2・hを上回る。
【0021】
本発明の一実施の形態によれば、膜を介したタバコアルカロイドの初期流量は、50μg/cm2・hを上回る。
【0022】
本発明の一実施の形態によれば、ここで、タバコアルカロイド流量が従来技術のパッチよりも高いパッチを得ることが可能である。現在市場に出ている2つのパッチの流量は共に約30μg/cm2・hである。これらの2つのパッチは、それぞれ薬物溶解型接着剤及びマトリクスパッチであり、本発明の実施の形態によるリザーバパッチを用いると、流量をより高くすることが可能である。
【0023】
本明細書全体にわたって、初期流量は、ライナーを剥離してパッチを身体に貼付した直後の流量として理解されるべきである。実際には、パッチの平均流量、即ち、放出されるニコチン量を、送達面積及びそのニコチン量が放出されている間の時間量で除したものとして算出され得る流量を算出する方が容易である。しかしながら、リザーバパッチの構造から、タバコアルカロイド放出プロファイルは通常均等であり、初期流量から始まる、有効期間の流量は、大体一定であり、平均流量に類似する。
【0024】
本発明の一実施の形態によれば、膜を介したタバコアルカロイドの初期流量は、100μg/cm2・hを上回る。
【0025】
本発明の一実施の形態によれば、膜を介したタバコアルカロイドの初期流量は、1000μg/cm2・hを上回る。
【0026】
本発明の一実施の形態によれば、膜を介したタバコアルカロイドの初期流量は、2500μg/cm2・hを上回る。
【0027】
本発明の一実施の形態によれば、パッチ中のタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比は、1mg/cm2を上回る。
【0028】
用語“パッチ中のタバコアルカロイド”は、総じてパッチ中に存在するタバコアルカロイド、即ち、リザーバ、膜及び接着剤中のタバコアルカロイド全てに及ぶ。タバコアルカロイドリザーバパッチでは、タバコアルカロイドの大半は常にリザーバ中に存在すると推測される。用語“パッチ送達面積”は、タバコアルカロイドが存在する皮膚の面積、即ち(総パッチ面積−シール面積)として解釈されるものとする。
【0029】
本発明の一実施の形態によれば、パッチ中のタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比は、2.5mg/cm2を上回る。
【0030】
本発明の一実施の形態によれば、送達されたタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比は、0.5mg/cm2を上回る。
【0031】
本発明の一実施の形態によれば、送達されたタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比は、1mg/cm2を上回る。
【0032】
本発明の一実施の形態によれば、送達面積当たりのタバコアルカロイドの送達量を高めることが可能である。現在市場に出ている2つのパッチの送達面積当たりの送達されるタバコアルカロイドは、それぞれ0.5mg/cm2及び0.9mg/cm2である。これらの2つのパッチは、それぞれ薬物溶解型接着剤及びマトリクスパッチであり、本発明の実施の形態によるリザーバパッチを用いると、送達面積当たりのタバコアルカロイドの送達量をより高くすることが可能である。
【0033】
本発明の一実施の形態によれば、送達されたタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比は、1.5mg/cm2を上回る。
【0034】
本発明の一実施の形態によれば、送達されたタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比は、2.5mg/cm2を上回る。
【0035】
本発明の一実施の形態によれば、膜のニコチン浸透性は20μg・100μm/cm2・hを上回る。
【0036】
本発明の一実施の形態によれば、膜のニコチン浸透性は50μg・100μm/cm2・hを上回る。
【0037】
本発明の一実施の形態によれば、膜のニコチン浸透性は220μg・100μm/cm2・hを上回る。
【0038】
本発明の実施の形態により、改善小面積タバコアルカロイドパッチが得られる。本発明の実施の形態によるパッチには、高用量、漏出の少なさ、及び使用者快適性の高さに由来する利点がある。
【0039】
本発明の一実施の形態によれば、シールは接着シールを含む。
【0040】
本発明の一実施の形態によれば、シールはヒートシールを含む。
【0041】
本発明の一実施の形態によれば、シールの幅は少なくとも1.5mmである。
【0042】
有利には、シールの幅が小さすぎることにより各層が分離することで生じる、パッチ内の接着剤又は孔を通してのリザーバ内容物の漏出を回避するために、或る特定の値を上回るシールの幅が維持される。
【0043】
本発明の一実施の形態によれば、シールの幅は少なくとも2.0mmである。
【0044】
本発明の一実施の形態によれば、シールの幅は最大で10.0mmである。
【0045】
シールの幅の増大による利益は殆どなく、仮にあるとしても、シールの幅が増大すると、リザーバパッチ全体の硬さが高まるために使用者にとってリザーバパッチの着け心地が悪くなることが分かっている。また、このように硬さが高まると、腕又は脚等の屈曲している表面上に貼付する場合、パッチの角又は側面が使用者の皮膚から剥離する危険性を増加させる。
【0046】
したがって、製造されるシールの幅が大きすぎても、小さすぎても問題点となる。
【0047】
本発明の一実施の形態によれば、膜及び支持体はパッチの外周で接合される。
【0048】
本発明の一実施の形態によれば、シールは、外周シールに加え、その中間の1つ又は複数のシール点を含む。
【0049】
パッチ中心で多数のシール点を形成することにより、パッチを安定化し、ゲル及びタバコアルカロイドのより均一な分布を確実にする。
【0050】
本発明の一実施の形態によれば、シールは、外周シールに加え、任意の種類のパターンを含む。
【0051】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは取り外し可能な剥離ライナー(16)を含む。
【0052】
本発明の一実施の形態において、取り外し可能な剥離ライナーは、使用前に接着剤層を保護し、且つタバコアルカロイドを保持するために設けられる。
【0053】
本発明の一実施の形態によれば、取り外し可能な剥離ライナーは1つ又は複数の剥離可能な角を含む。
【0054】
本発明の一実施の形態によれば、取り外し可能な剥離ライナーは、膜及び支持体間のシールにより得られる接着力よりも弱い接着力によってパッチの膜に取り付けられる。
【0055】
本発明の一実施の形態によれば、タバコアルカロイドはニコチンを含む。
【0056】
本明細書及び特許請求の範囲において使用する用語“タバコアルカロイド”は、遊離塩基形態又は薬理学的に許容可能な酸付加塩形態で存在する、ニコチン、又はノルニコチンやロベリン等のニコチン様アルカロイドを意味するものとする。この種の植物アルカロイドは、ニコチン及びノルニコチンの原料であるタバコ属(Nicotiana)、並びにロベリンの原料であるミゾカクシ属(Lobelia)及びミゾカクシ科(Lobeliaceae:キキョウ科)(ロベリアソウ(Indian tobacco))から得ることが可能である。
【0057】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは、ライナーを剥離してパッチを使用者の皮膚上に載せてから24時間以内に、全含有量の約50%より多いタバコアルカロイドを使用者に送達する。
【0058】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは、ライナーを剥離してパッチを使用者の皮膚上に載せてから24時間以内に、全含有量の約60%より多いタバコアルカロイドを使用者に送達する。
【0059】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは、ライナーを剥離してパッチを使用者の皮膚上に載せてから24時間以内に、全含有量の約70%より多いタバコアルカロイドを使用者に送達する。
【0060】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体は、不浸透性支持体の内側及び/又は外側に配置され得る浸透性層をさらに含む。
【0061】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体は多層フィルムから製造される。
【0062】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体は多層ポリエステルフィルムから製造される。
【0063】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体は、着色ポリオレフィン、アルミニウム蒸着ポリエステル、金属箔、及びヒートシール可能なポリオレフィン層の1つ又は複数の組合せから製造される。
【0064】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体の厚みは1μm〜500μmである。
【0065】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体の厚みは5μm〜200μmである。
【0066】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体の厚みは10μm〜100μmである。
【0067】
本発明の一実施の形態によれば、膜はポリエチレン膜を含む。
【0068】
本発明の一実施の形態によれば、膜は、ナイロン6,6等のポリアミド若しくは幾つかの等級のエチレン酢酸ビニル共重合体、又はこれらの機能的等価物を含む。
【0069】
本発明の一実施の形態によれば、膜の厚みは1μm〜500μmである。
【0070】
本発明の一実施の形態によれば、膜の厚みは5μm〜200μmである。
【0071】
本発明の一実施の形態によれば、膜の厚みは10μm〜100μmである。
【0072】
本発明の一実施の形態によれば、膜は非多孔性である。
【0073】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは接着剤を含む。
【0074】
本発明の実施の形態において、パッチの膜は、使用者の皮膚に固定してパッチを載せるのに適用し得る接着剤(例えば、テープ)が塗布されている。
【0075】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは、パッチの下部全体に実質的に均一に分布した接着剤を含む。
【0076】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは接着パターンを含む。
【0077】
接着パターンは任意の可能なパターンであり得る。ここで、パッチ下の接着剤分布の例としては、パッチの外周縁、外周縁+中心点、外周縁及び1つ又は複数の交差線、外周縁及びその中間の1つ又は複数の輪状縁が挙げられる。
【0078】
本発明の一実施の形態によれば、接着剤の厚みは3mmを下回る。
【0079】
本発明の一実施の形態によれば、接着剤の厚みは1mmを下回る。
【0080】
本発明の一実施の形態によれば、接着剤の厚みは0.01μmを上回る。
【0081】
本発明の一実施の形態によれば、接着剤の厚みは0.1μmを上回る。
【0082】
本発明の一実施の形態によれば、接着剤層は、パッチを使用者の皮膚に貼付するために膜に取り付けられる。
【0083】
本発明の一実施の形態によれば、空洞はタバコアルカロイドのリザーバを形成する。
【0084】
本発明の一実施の形態によれば、タバコアルカロイドは、液体形態でリザーバ内部に含有される。
【0085】
本発明の一実施の形態によれば、タバコアルカロイドは、粘性及び流動性を有するゲルにより実質的に固定化されたリザーバ内に、不浸透性支持体及び膜の間に閉じ込められる。
【0086】
ゲルは、例えば、精製水及びゲル化剤を適切な粘度を得るために好適な配分で含む。
【0087】
本発明の一実施の形態において、使用者がパッチを活性化すると、追加の用量を得ることが可能である。このようにして、使用者は、一日中通常の「低」用量ニコチンを受容し、禁断症状が生じれば、パッチを活性化して追加の用量を生み出し得る。 活性化は、例えば、パッチの圧縮又は任意の手動方法若しくは自動方法によって行われ得る。
【0088】
本発明の一実施の形態において、パッチは、マトリクスパッチ及びリザーバパッチの組合せを含んで両方の利点を利用するように供給される。
【0089】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのタバコアルカロイド含有量は0.5mgよりも多い。
【0090】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのゲル化剤含有量は20mg未満である。
【0091】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのゲル化剤含有量は10mg未満である。
【0092】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの精製水含有量は1000mg未満である。
【0093】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの精製水含有量は800mg未満である。
【0094】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのタバコアルカロイド、ゲル化剤、及び精製水の含有量は全部で1000mg未満である。
【0095】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのタバコアルカロイド、ゲル化剤、及び精製水の含有量は全部で800mg未満である。
【0096】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの形状は長方形、円形、又は楕円形である。
【0097】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバは、シールによって分離された幾つかの小リザーバから構成される。
【0098】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの形状はドーナツ形である。
【0099】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの形状は基本的に丸い角を有する長方形である。
【0100】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの容積は4000mm3未満、好ましくは3000mm3未満である。
【0101】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの容積は2000mm3未満、好ましくは1500mm3未満である。
【0102】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの容積は50mm3より大きく、好ましくは75mm3より大きい。
【0103】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは2つ以上の別個のリザーバパッチに分離され得る。
【0104】
パッチを剥離線に沿って切り裂くことにより、個々に機能し得る2つ以上のパッチが得られる。主パッチのみ又は各パッチに剥離角を設けることができる。
【0105】
本発明の一実施の形態によれば、2つ以上のリザーバパッチ間の境界領域(複数可)は所定の剥離線を含む。
【0106】
本発明の一実施の形態によれば、2つ以上の別個のリザーバパッチの角は予め丸められる。
【0107】
パッチは、剥離して皮膚に載せる際に、パッチのうち少なくとも1つが実質的に鋭角を持たないように、製造中にリザーバパッチ(複数可)の成形によって予め丸くすることができる。
【0108】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは丸い角を有する2つ以上の別個のパッチに分離され得る。
【0109】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバは流量制御ゲル(flux-controlling gel)を含む。
【0110】
本発明の一実施の形態によれば、ゲルは、精製水並びにヒドロキシエチルスターチ、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシエチルメチルセルロース(HEMC)、エチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(エチレンオキサイド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ピロリドン、及びプルロニック類の群から選択されるゲル化剤により構成される。
【0111】
本発明の一実施の形態によれば、ゲル化剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【0112】
本発明の一実施の形態によれば、ゲル化剤はメチルセルロースである。
【0113】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは使用者の皮膚と調和するように着色される。
【0114】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは基本的に透明である。
【0115】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは支持体上にパターン又は絵を付けて製造される。
【0116】
本発明の一実施の形態によれば、パッチ全体のサイズは40cm2未満である。
【0117】
本発明の実施の形態によるリザーバパッチの利点は、パッチのサイズを大幅に大きくして柔軟性を低下させる必要なしに、タバコアルカロイド量を増加可能なことである。したがって、高用量パッチが大型パッチと等価である、マトリクスパッチ及び薬物溶解型接着剤パッチと比較して、リザーバパッチは高用量パッチに特に好適である。薬物溶解型接着剤パッチ及びマトリクスパッチと比較して、リザーバパッチでのニコチン利用度が良好であるために、リザーバパッチでは多量のニコチンを送達可能な高用量パッチを製造することが可能である。
【0118】
全てのニコチンが接着剤中に効果的に含有されていなければならないために、接着剤中の多量の、例えば、ニコチンが、接着剤を破壊するか又は接着剤と反応する、例えば、薬物溶解型接着剤パッチと比較して、本発明の一実施の形態によるリザーバパッチは、非常に多量のニコチン又はタバコアルカロイドを含有することが可能である。接着剤の破壊は必然的にパッチを緩め、接着剤とタバコアルカロイドとの反応は、パッチを緩め且つ/又はタバコアルカロイドの放出量が意図するほど高くならない原因となる。
【0119】
本発明の一実施の形態によれば、パッチ全体のサイズは25cm2未満である。
【0120】
本発明の一実施の形態によれば、パッチ全体のサイズは1cm2を上回る。
【0121】
本発明の一実施の形態によれば、パッチ全体のサイズは2cm2を上回る。
【0122】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは長方形、円形、又は楕円形である。
【0123】
本発明によれば、任意のパッチ形状が内表面及び外表面の間の空洞を規定するのに好適である。
【0124】
本発明の一実施の形態によれば、パッチの曲げ強度は50mN/mmを下回る。
【0125】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバは別の活性成分をさらに含む。
【0126】
本発明の一実施の形態によれば、他の活性成分の取り込みを促進するために、1つ又は複数の促進剤が添加される。
【0127】
本発明の一実施の形態によれば、促進剤の存在量は2000mg未満である。
【0128】
異なる生理活性物質により、非常に多様な皮膚透過能が示される。ニコチンは容易に皮膚を浸透する一方、他の生理活性物質、典型的には分子サイズのより大きなものは、顕著な成分量に皮膚を通過させるには補助が必要となる。この目的のために、促進剤が本発明の一実施の形態において用いられる。
【0129】
好適な透過促進剤(流量促進剤)としては、好ましくは、炭素数4〜12の1価、飽和若しくは不飽和脂肪族、脂環式、若しくは芳香族アルコール(例えば、n−ヘキサノール若しくはシクロヘキサノール)、炭素数5〜12の脂肪族、脂環式、若しくは芳香族炭化水素(例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルベンゼン)、炭素数4〜10の脂環族若しくは芳香族アルデヒド及びケトン(例えば、シクロヘキサノン)、アセトアミド、N,N−ジ−低級アルキルアセトアミド(例えば、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN,N−ジエチルアセトアミド)、C10〜C20−アルカノイルアミド(例えば、N,N−ジメチルラウロイルアミド)、1−n−C10〜C20−アルキルアザシクロヘプタン−2−オン(例えば、1−n−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン(アゾン(Azone)(登録商標)ラウロカプラム))、又はN−2−ヒドロキシエチルアセトアミド、並びに既知のビヒクル及び/又は透過促進剤(例えば、脂肪族、脂環式、及び芳香族エステル、N,N−ジ−低級アルキルスルホキシド、不飽和油、ハロゲン化若しくはニトロ化脂肪族若しくは脂環式炭化水素、サリチル酸塩、ポリアルキレングリコールケイ酸エステル、及びそれらの混合物)である。
【0130】
本発明の実施の形態によるパッチは、使用者の皮膚に沿うのに最適な弾性を有する。 シールの幅がパッチの弾性を制限しているので、シールの幅を小さくできることにより、弾性が増大するため、使用者の快適性が増大する。
【0131】
本発明の一実施の形態において、パッチのヤング率は、シールの幅とは関係なく、50GPaを下回る。
【0132】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは、不浸透性支持体(17)及びそれとの間にリザーバ(12)を規定する膜(14)を含むパッチであって、膜(14)が、タバコアルカロイドに浸透性であると共に、タバコアルカロイドと接触し、不浸透性支持体(17)及び膜(14)が、シール(11)により少なくとも一部接合され、前記パッチの曲げ強度が約250mN/mm未満である。
【0133】
本発明の有利な実施の形態によれば、許容可能な膜面積を有し、且つ許容可能な使用者快適性を特徴とする、高用量のニコチンパッチを得ることができる。
【0134】
本発明の有利な実施の形態によれば、高度の柔軟性、即ち、小さい曲げ強度が有利である。これは特に、職人のようなよく動き回る人々又は運動中の人々の場合であり、即ち、制限されずに動くための自由度を求める人々に概して適している。
【0135】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は150mN/mm未満である。
【0136】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は100mN/mm未満である。
【0137】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は70mN/mm未満である。
【0138】
本発明の一実施の形態において、パッチは、不浸透性支持体(17)及びそれとの間にリザーバ(12)を規定する膜(14)を含むパッチであって、膜(14)が、タバコアルカロイドに浸透性であると共に、タバコアルカロイドと接触し、不浸透性支持体(17)及び膜(14)が、シール(11)により少なくとも一部接合され、上記パッチの曲げ強度が約50mN/mm未満のパッチである。
【0139】
本発明の実施の形態によれば、マトリクスパッチに匹敵する曲げ強度及びマトリクスパッチよりも優れた曲げ強度が、基本的なデザインパラメータによる適切なデザインを通して得られ得ることが立証された。さらに、曲げ剛性が、例えば、材料の選択に譲歩することなしにシールパターンの選択により、比較的容易に調整され得ることが立証された。
【0140】
具体的には、本発明の実施の形態により、安全且つ快適な高用量ニコチンパッチを、リザーバ型パッチを送達系として適用することにより得ることができることが分かった。
【0141】
したがって、全体の曲げ強度を低く保つように同時にシールパターンを設計すると、支持体により得られる保護を強化するために、重要な支持体層は、例えば、厚みが増大されるか、構造が変更され得ることが立証された。
【0142】
曲げ強度を低く保つことのさらなる利点は、パッチを使用者の皮膚に載た際、屈曲時にパッチが破壊される危険性を低減すること及び/又は縁若しくは角に沿ったパッチの部分的な剥離により漏出が生じる危険性を低減することにより、リザーバからのニコチンの漏出が最小化されることである。
【0143】
本発明のさらなる且つ重要な利点は、パッチのサイズを大きくしても、使用者快適性及び特にニコチン又は対応するアルカロイドの封入に関連した厳しい非漏出要件を損なわずに、曲げ強度が約50mN/mmより低く、好ましくは40mN/mmより低く保たれる限り、高用量ニコチンを得ることができることである。
【0144】
特に、パッチ全体の曲げ強度を最小化する場合、膜を介したパッチ内外への漏出、即ち、使用者の皮膚への装着が不十分なことによる漏出が最小化されることが立証された。
【0145】
本発明の好ましい実施の形態によれば、曲げ強度とは、パッチが使用者の皮膚に載せられた場合に「曲がる」能力を指す。
【0146】
特に、得られるタバコアルカロイド放出パッチは、高用量適用、並びにパッチ及び使用者の皮膚の間の界面における空気又は湿気の侵入に対する高保護性を示した。さらに、柔軟な構造により、支持体中又はシール中の漏出の最小化が達成された。
【0147】
本発明の一実施の形態において、不浸透性支持体(17)の曲げ強度は膜(14)の曲げ強度よりも大きい。
【0148】
本発明の一実施の形態において、不浸透性支持体の曲げ強度は少なくとも0.5mN/mmである。
【0149】
本発明の一実施の形態において、不浸透性支持体の曲げ強度は少なくとも1mN/mmである。
【0150】
本発明の好ましい実施の形態によれば、使用中の膜の適切な保護を確実にするために、曲げ強度は少なくとも1mN/mmでなければならない。したがって、漏出及び膜の損傷を回避するために、支持体は最小の曲げ強度に設計されるべきである。
【0151】
本発明の一実施の形態において、不浸透性支持体の曲げ強度は少なくとも0.5mN/mmであり、パッチの曲げ強度は約50mN/mm未満である。
【0152】
本発明の一実施の形態において、不浸透性支持体の曲げ強度は少なくとも0.5mN/mmであると共に、パッチの曲げ強度は約40mN/mm未満である。
【0153】
本発明の一実施の形態において、パッチの不浸透性支持体の曲げ強度は少なくとも約30mN/mm未満である。
【0154】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は約25mN/mm未満である。
【0155】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は約1mN/mm〜30mN/mmである。
【0156】
本発明の好ましい実施の形態によれば、パッチ強度、安全なパッチ貼付及び使用者快適性の有利な組合せを得るために、ニコチン放出パッチの曲げ強度は或る特定の所望の範囲内とすべきである。
【0157】
本発明の一実施の形態において支持体(17)は多層構造を含む。
【0158】
本発明の一実施の形態において、タバコアルカロイドパッチはニコチンリザーバパッチである。
【0159】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は約2mN/mmよりも大きい。
【0160】
本発明の好ましい実施の形態によれば、活性物質(複数可)、具体的には、タバコアルカロイドの適切な分布を容易にするために、或る特定の剛性が必要である。或る特定の剛性があると、リザーバは一定した又は少なくとも合理的で安定な形態を維持し得る。
【0161】
さらに、パッチを使用者に載せる際の取り扱いには最小限の剛性が必要となる。
【0162】
本発明の有利な実施の形態によれば、シールの幅が小さすぎると、支持体層及び膜の間のニコチンがシールを通って漏出する危険性をもたらすことが示された。シールの幅が小さいほど、シールの質が低下する。一方、実際には、シールの幅が予想よりも小さく製造されてもなお、確実なシールを特徴とすることも分かった。このことは、シールの幅の減少により、全体の経路のより高い柔軟性を引き起こす結果、シールの強化につながるという事実によると一部は考えられる。
【0163】
本発明の一実施の形態において、タバコアルカロイドの量は、110mgを上回り、好ましくは160mgを上回り、最も好ましくは210mgを上回る。
【0164】
本発明の一実施の形態において、パッチの(リザーバ容積)/(送達面積)比が1mm3/cm2よりも大きい。
【0165】
本発明の一実施の形態において、タバコアルカロイドパッチは、制御雰囲気中で包装される。
【0166】
タバコアルカロイドパッチを制御雰囲気中で梱包すると、パッチの貯蔵寿命を保証することに関して改善された特性を得ることができる。好ましくは、製造からパッチを使用者に載せるまで、パッチは制御雰囲気中で保持される。制御雰囲気として用いられる気体は、タバコアルカロイドとの反応を防止するために、不活性気体であることが好ましい。例えば、大気中の酸素と類似する量で酸素が存在する場合、ニコチンが酸素により分解するか又は酸素と反応して、パッチの効果が低下するおそれがある。
【0167】
本発明の一実施の形態において、制御雰囲気は窒素である。
【0168】
ここで、本発明を各図面を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【0169】
【図1】本発明の一実施形態を示す上面図である。
【図2a】本発明の一実施形態を示す側面図である。
【図2b】異なる構成要素を示すための図2aの拡大図である。
【図2c】ライナーを剥離し、表面上に載せた後の図2bのパッチを示す図である。
【図3a】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図3b】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図3c】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図4a】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図4b】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図4c】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図5a】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図5b】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図5c】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図5d】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図5e】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図5f】本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。
【図6a】パッチ又はパッチの構成要素の曲げ強度測定がどのように行われるかを示す図である。
【図6b】パッチ又はパッチの構成要素の曲げ強度測定がどのように行われるかを示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0170】
図1に、本発明の一実施形態による経皮リザーバパッチ10の上面図を示す。リザーバ内容物がリザーバパッチから背面を通って逃げるのを防止する支持体層はパッチ10の上面全体を覆うため、図示しない(例えば、図2bの支持体層17を参照)。さらに、支持体はリザーバの活性成分をUV照射及び水分から保護する。さらに、支持体は膜に対する機械的衝撃に対する保護体として機能する。パッチ10は支持体層の下にあるリザーバ12、剥離片13及びシール11を含む。パッチ10の各部について以下でさらに説明する。
【0171】
剥離片13は、パッチを使用者の皮膚に載せるのに先立ち、ライナー16を接着剤15から除去し易くする。図2bに見ることができる。
【0172】
図2aは、先に示した経皮リザーバパッチ10の図1のI−I線に沿った断面図である。異なる層を区別するために、各層を説明する拡大図を図2bに示す。経皮リザーバパッチ10は、リザーバ12の内容物が周囲に逃げるのを防止すると共に、リザーバの内容物が例えば、湿気又は日光に曝露されるのを防止する密閉層を提供する不浸透性支持体層17を含む。リザーバ12の内容物の目標とする経路は、膜層14を通過し、接着剤層15をさらに通過して最終的に使用者の皮膚を通過して伝わるものである。
【0173】
異なる複数の層が或るシールの幅wで相互にシールされシール11となる。
【0174】
不浸透性支持体層17は、使用するパッチの皮膚に面しない、即ち、皮膚から遠位の側を規定する。したがって、選択される材料は、ニコチン耐性であるべきであると共に、最小限のニコチン浸透性しか示すべきではない。紫外光に曝露された場合にニコチンが分解するので、支持体層は不透明であるべきである。
【0175】
好ましい材料は、着色ポリオレフィン、アルミニウム蒸着ポリエステル、及びヒートシール可能なポリオレフィン層の組合せである。ポリエステルのニコチン浸透性は0.2μg・100μm/cm2・h未満である。好ましい支持体は、例えば、Scotchpak(商標)9730として、3M Corporationから市販されている多層ポリエステルフィルムである。
【0176】
実際には、ニコチンに対して本当に十分不浸透性であり、貯蔵中又は使用中に十分にニコチン装填量を保持できる材料は比較的少ないので、試され得る他の低浸透性物質として、例えば、金属箔、金属性ポリマー箔、ポリエステルを含有する複合箔若しくは複合膜、テフロン(登録商標)(ポリテトラフルオロエチレン)型材料、又は同様の機能を発揮し得るそれらの等価物が挙げられる。
【0177】
リザーバ層12は、純粋ニコチン、液体で希釈したニコチン、又はゲルで固定化したニコチン等、様々な形態をとり得る。ゲルは異なる材料、好ましくは、メチルセルロースから製造され得る。リザーバ層12はニコチンの貯蔵槽となり、ニコチンと膜層14とを良好に接触させ続ける。リザーバ層12は測定可能な程度には速度制御機構に寄与しない。
【0178】
リザーバの内容物は任意のタバコアルカロイド、好ましくはニコチンであり得る。
【0179】
本明細書及び特許請求の範囲において使用する、タバコアルカロイドという用語は、例えば遊離塩基形態又は薬理学的に許容可能な酸付加塩形態で存在する、ニコチン、又はノルニコチンやロベリン等のニコチン様アルカロイドを意味するものとする。この種の植物アルカロイドは、例えばニコチン及びノルニコチンの原料であるタバコ属、並びにロベリンの原料であるミゾカクシ属及びミゾカクシ科(ロベリアソウ)から得ることが可能である。
【0180】
さらに、タバコアルカロイドは、パッチのタバコアルカロイドの身体的な誘起効果を補償するか又は単にパッチにさらなる機能性を付加するかいずれかのさらなる生理活性物質と組み合わされ得る。
【0181】
デバイスの主要活性成分を説明するために使用する「生理活性物質」という用語は、デバイス装着者に対する、治療効果、予防効果、又は他の有益な薬理学的効果及び/又は生理的効果を有する、生物活性化合物又は化合物の混合物を意味する。本発明のデバイスにおいて使用され得る薬物の種類の例としては、抗炎症薬、鎮痛薬、抗関節炎薬、鎮痙薬、抗うつ薬、抗精神病薬、精神安定剤、抗不安薬、麻薬拮抗薬、抗パーキンソン薬、コリン作動薬、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質製剤、食欲抑制剤、制吐薬、抗コリン作動薬、抗ヒスタミン薬、片頭痛薬、冠血管拡張薬、脳血管拡張薬又は末梢血管拡張薬、ホルモン剤、避妊薬、抗血栓剤、利尿薬、降圧剤、心臓脈管薬、ニトログリセリン又は任意の他の亜硝酸塩若しくは硝酸塩、スコポラミン又はその組合せ、エストラジオール、プロゲステロン、テストステロン、ジクロフェナク、オキシブチニン、メラトニン、クロニジン、リドカイン/リグノカイン、イブプロフェン、ロフェキシジン、ニフェジピン、モルヒネ、ナロキソン、アポモルヒネ、ジアゼパム、5−フルオロウラシル、ブプレノルフィン、ベタヒスチン、メトクロプラミド、タキソール、大麻等が挙げられる。かかる種類の適切な薬物は、本質的に又は皮膚を経皮吸収促進剤で処理することにより、皮膚を浸透することが可能である。使用者許容性のためにデバイスのサイズには限界があるので、薬物は低い血流中濃度で有効なものが好ましい。薬物の具体例としては、エストラジオール、プロゲステロン、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、3−ケトデソゲストレル、テストステロン等のステロイド及びそのエステル、ニトログリセリン及び硝酸イソソルビド等のニトロ化合物類、ニコチン、クロルフェニラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、ヒドロコルチゾン、ピロキシカム等のオキシカム誘導体、ケトプロフェン、チオムカーゼ等のムコポリサッカリダーゼ類、ブプレノルフィン、フェンタニル、ナロキソン、コデイン、ジヒドロエルゴタミン、ピゾチリン、サルブタモール、テルブタリン、ミソプロストール及びエンプロスチル等のプロスタグランジン類、オメプラゾール、イミプラミン、メトクロプラミド等のベンズアミド類、スコポラミン、成長ホルモン放出因子及びソマトスタチン等のペプチド類、クロニジン、ニフェジピン等のジヒドロピリジン類、ベラパミル、エフェドリン、ピンドロール、メトプロロール、スピロノラクトン、塩酸ニカルジピン、カルシトリオール、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系化合物類、フルナリジン、モルシドミン等のシドノニミン類、ヘパリン分画等の硫酸化多糖類、並びにかかる化合物と薬学的に許容可能な酸又は塩基の塩が挙げられる。なお、本発明の実施形態によるリザーバパッチは、上記のリストから選択される1つ若しくは複数の活性物質を単独で、又はタバコアルカロイドと併用して送達するのに実に好適である。
【0182】
膜層14は、ニコチンのパッチから皮膚への流量を調節する速度制御手段の一部を形成する。好適な材料は、ニコチンによる攻撃への耐性及びニコチンに対する適切な浸透性の保有を考慮して選択される。 膜層14用に選択されるポリマーはまた、他の構成成分と相溶性があり、且つキャスティング又はヒートシール等、パッチの加工において使用される標準的な技法により加工可能であるべきである。緻密な非多孔性膜は細孔性材料と比べて大きな利点を有する。細孔性膜は、孔流によってパッチの内容物を放出する。したがって、孔の領域において、皮膚が原料ニコチンに曝露される。
【0183】
また、ニコチン等の揮発性液体の場合、孔を通る流れが速やかに生じるので、系がすぐに枯渇し、パッチの寿命の間、皮膚は過剰のニコチンで溢れる。対照的に、非多孔質フィルムを介したニコチンの拡散は、ニコチンをフィルムへ溶解させた後、濃度勾配による拡散により起こる。好適な浸透性を有する材料を選択し、適切な厚みの膜を作製することによって、12時間又は24時間に渡って、安全且つ制御された様式で、ニコチン装填量を徐々に放出し得る系を仕立てることが可能である。さらに、溶解/拡散機構により、使用者の皮膚を過剰量の原料ニコチンへの曝露から保護する。
【0184】
膜ポリマーは、市販の低密度、中密度、又は高密度のポリエチレンが好ましい。3M CorporationからCoTran(商標)9728 EVAという商品名で入手可能な膜が特に好適であるが、3M Corporation製の粘着テープが付いた他のポリエチレン膜も非常に好適であり得る。他の可能な膜材料はナイロン6,6等のポリアミド、又は幾つかの等級のエチレン酢酸ビニル共重合体である。これらの機能的等価物は本発明の範囲内であることが意図される。膜層は、選択されるポリマーの有機溶媒溶液を調製し、ガラス板上又は金型中でキャスティングし、乾燥し溶媒を蒸発させることにより形成され得る。最終的なフィルムの厚みは、所望のニコチンの流量を生じるように仕立てられる。経皮パッチにおいて使用される膜の典型的な厚みは、約5μm〜約200μmの範囲である。代わりになるべき物として、既にフィルム状になった膜を購入することが可能である。この種の経皮パッチは、パッチの外周付近で支持体を膜層にヒートシールすることにより調製することができる。
【0185】
ニコチン製剤はヒートシールの前後いずれかで添加され得る。製剤をヒートシール前に添加すれば、ニコチン保持のための空洞を形成するように支持体を成形したり、又はニコチンをゲル化させるためには好都合である。製剤をヒートシール後に含有させれば、ニコチンはヒートシールプロセスにより形成されるパウチ内へ注入され、注入孔をシールすることができる。
【0186】
接着剤層15はニコチンと相溶性があるべきであり、有用なニコチンの流量を可能にする。また、接着剤は、生体適合性、適用及び除去の容易性等の観点から、経皮パッチに使用される接着剤の一般基準を満たすべきである。本発明の実施で使用するための好適な接着剤としては、医療用に承認された感圧性接着剤が挙げられる。接着剤がニコチンによって攻撃されないので、耐アミン系が好ましい。有用な接着剤の範囲は、Advanced Medical Solutions Ltd.により提示されている。特に好適なのは、AMS粘着剤No.10001875である。代わりになるべき物として、耐アミン性を有するアクリレート系接着剤を使用することができる。接着剤層は、膜またはモノリスの皮膚に面する側に薄膜として直接キャスティングされ得る。代わりになるべき物として、ニコチン流量制御特性を有する又は有さない医療用粘着テープが使用され得る。
【0187】
剥離ライナー16は単一又は複数の層から構成され得る。好適な剥離ライナーは、ポリエステル、低密度ポリエチレン(LDPE)、高密度ポリエチレン(HDPE)、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアミド、ナイロン、ポリ塩化ビニル、及び特殊紙等の材料から作製することができ、好適な剥離ライナーはとしては、Akrosilのバイオリリース(Biorelease)ライナー、スコッチパック(Scotchpak)1022剥離ライナー、Adhesives ResearchのAR5MS、Custom Coating and Laminatingの高密度ポリエチレン(HDPE)7000又はポリエチレンテレフタレート(PET)6020が挙げられる。有利には、接着剤層15及び剥離ライナー16の間の望ましくない固着を防ぐために、剥離ライナーのシリコン層等による処理が実施され得る。概して、ライナーを剥離する際にシール又は膜の損傷を回避するために、支持体に膜を保つ接着力よりも弱い接着力で、ライナーが膜に取り付けられるべきである。
【0188】
シール11は各層を相互に接着することにより、又は好ましくは、各層をヒートシールすることにより行われ得る。いずれの場合においても、シールは図2bに示すように或る特定のシールの幅wを有する。シールの幅wはリザーバパッチの機能性に重大な影響を有する。シールの幅が小さすぎる場合、リザーバ内容物がシールを通過して側方及び周辺へ漏出する危険性がある。一方、シールの幅が大きすぎると、リザーバパッチ全体がより硬くなるために、リザーバパッチは使用者にとって着け心地の悪いものとなる。また、このように硬さが高まると、例えば、腕又は脚のような屈曲した表面上にパッチを配置する場合、パッチの角又は側面が使用者の皮膚から剥離する危険性が増大する。リザーバパッチの角又は側面が皮膚から剥離すると、直ちにリザーバ内容物が周囲へ逃げる危険性がある。パッチの剥離部分は拡大して、ずっと大きな部分の剥離を引き起こす傾向があるので、この危険性は経時的に高くなる。
【0189】
図2cはライナー16を剥離し、表面20上に配置した後のパッチ10を示す図である。この表面は任意の表面で構わないが、リザーバパッチ使用者の皮膚である可能性が最も高い。パッチは皮膚に、好ましくは毛の量が少ない皮膚箇所に、及び好ましくは皮膚が薄い場所に配置される。パッチ10を接着剤層15の力を借りて皮膚に貼付する。
【0190】
図3a、図3b、図3c、図4a、図4b、図5a、図5b、図5c、図5d及び図5eは、本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。図3a、図3b及び図3cは、異なるサイズのリザーバパッチ31、32及び33の全体図である。図4aは本発明の一実施形態41を示す図である。図示のパッチ41は、支持体及び膜(図示せず)の間のリザーバを構築するように働くシール11を含む。図示のパッチは剥離角13を含む。さらなるパッチ構成要素は、例えば、図1〜図2cで既に記載されたパッチ構成要素に対応し得る。説明上の理由で、さらなる実施形態を説明する場合、パッチ41を開始点と称する。なお、サイズ、形状等における多数の変形形態が本発明の範囲内で適用され得る。図4bはさらなる剥離角13aを備えるパッチ42を示す図である。さらなるパッチ構成要素は、例えば、図1〜図2cで既に記載されたパッチ構成要素に対応し得る。この変形により、ライナーの剥離の容易さが促進される。さらなる数の剥離角、各種サイズの剥離角又は剥離面積を本発明の範囲内で適用し得る。概して、本発明の実施形態によれば、剥離角は好ましいが任意である。図4cは、パッチ43構造の柔軟性を増大させるため、及び/又は、パッチ43構造の曲げ強度を低下させるために、シール11のシールの幅wが減少した本発明のさらなる実施形態43を示す図である。
【0191】
図5a〜図5fは、シール構造における変形形態に関する、本発明の実施形態のさらなる実施形態を示す図である。図5aは、シール11及び剥離角13を有するパッチ51を示す図である。図5a〜図5f中のパッチのさらなるパッチ構成要素は、例えば、図1〜図2cで既に記載されたパッチ構成要素に対応し得る。パッチ51は、支持体及びリザーバを安定化させるために、リザーバの中央部にさらなるシール点520を備える。ここで、安定化により、リザーバの形状を保つと共に、ゲルの分布を維持する。さらなる変形は、2つのシール点521及び522を備える、図5bのパッチ52に示される。本発明の実施形態によるパッチを安定化させるために、このように任意の数のシール点が設けられ得る。
【0192】
図5cは、パッチを横切る膜及び支持体間にさらなるシールを備えるパッチ53を示す図であり、それによりパッチは、別個のリザーバ12a及び12bを有する2つの別個のパッチに分割される。さらなるシールが、2つのパッチを容易に分離し得る剥離線523により分割される。ここで、パッチ全体を単に皮膚上に配置すると、通常通りに使用することができる。その他、パッチを剥離線523に沿って切り裂くことにより、2つの別個のパッチ(各パッチは、例えば、半分の用量を与える)に分割することが可能である。図5dにさらなる実施形態を示す。図5dは、パッチを4つの別個のパッチ(各パッチは、例えば、全用量の4分の1を有する)に分離する2つのさらなるシールを備えるパッチ54を説明する図である。図5a〜図5eに示すパッチについて概して、サイズ、形状等における多数の変形形態が本発明の範囲内で適用され得ることに留意されたい。
【0193】
図5eは、図5c及び図5dに示す実施形態のさらなる実施形態を示す図である。剥離線524を介してパッチを分離する際、使用者が鋭角を回避するために、パッチ55では、パッチを分離する際、露出することとなる全ての角が予め丸められている。この丸み付けは好ましくはパッチ製造中に為され得る。図5fは、図5eのパッチ55のII−II線に沿った断面図であり、図5c及び図5dのパッチのいずれであっても同様である。リザーバが規定するシールの幅にw印を付けている。
【0194】
異なる生理活性物質により、非常に多様な皮膚透過能が示される。ニコチンは容易に皮膚を浸透するが、一方、他の生理活性物質、典型的には分子サイズのより大きなものは、顕著な成分量を皮膚通過させるのに補助が必要となる。この目的のために、促進剤が本発明の一実施形態において用いられる。
【0195】
好適な透過促進剤(流量促進剤)としては、好ましくは、炭素数4〜12の1価、飽和若しくは不飽和の脂肪族、脂環式、または芳香族アルコール(例えば、n−ヘキサノール若しくはシクロヘキサノール)、炭素数5〜12の脂肪族、脂環族若しくは芳香族炭化水素(例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルベンゼン)、炭素数4〜10の脂環式若しくは芳香族アルデヒド及びケトン(例えば、シクロヘキサノン)、アセトアミド、N,N−ジ−低級アルキルアセトアミド(例えば、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN,N−ジエチルアセトアミド)、C10〜C20−アルカノイルアミド(例えば、N,N−ジメチルラウロイルアミド)、1−n−C10〜C20−アルキルアザシクロヘプタン−2−オン(例えば、1−n−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン(アゾン(Azone)(登録商標)ラウロカプラム))、又はN−2−ヒドロキシエチルアセトアミド、並びに既知のビヒクル及び/又は透過促進剤(例えば、脂肪族、脂環式及び芳香族エステル、N,N−ジ−低級アルキルスルホキシド、不飽和油、ハロゲン化若しくはニトロ化脂肪族若しくは脂環式炭化水素、サリチル酸塩、ポリアルキレングリコールケイ酸エステル、及びそれらの混合物)である。
【0196】
以下の実施例により本発明の実施形態をさらに説明する。記載の実施例は例示的なものであり、本発明について限定するものでないことは理解されるべきである。
【実施例】
【0197】
実施例1:
本明細書による支持体層、膜及び接着剤を備え、パッチ送達面積が3.2cm2であり、リザーバ中に、170mgのゲル化剤中に混合される20mgのニコチンを含む、リザーバパッチを作製した。この意味で、得られたパッチの、タバコアルカロイド含量とパッチ送達面積との比は6.25mg/cm2であった。リザーバ中に存在するニコチンとパッチ送達面積とのこのような比を有するパッチは許容可能であることが判明した。
【0198】
実施例2:
9.52cm2の同じパッチ送達面積を有する一連のリザーバパッチを作製した。データは表1に示す。
【0199】
【表1】
【0200】
全てのパッチA〜Iは、ニコチンの解放を保持し、また人体へ有効に固定させるのに、許容可能であることが判明した。表1中、流量は、(時間×パッチ送達面積)当たりの総ニコチン含量の代わりに、(時間×パッチ送達面積)当たりの送達されたニコチンとして算出される。それゆえ、これは、送達される実際の量を示し、即ち、パッチAの場合、流量は15mg/16h*・cm2=0.10mg/h*・cm2となる。
【0201】
実施例3:
実施例1と同様の、より高い比の一連のリザーバパッチを作製した。この一連の比は、約10mg/cm2、20mg/cm2、40mg/cm2、60mg/cm2、80mg/cm2、100mg/cm2の比から成っている。パッチは、100mg/cm2と同程度の高さの比で許容可能であることが判明した。
【0202】
実施例4:
実施例1と同様の、パッチ面積が大きく、パッチ送達面積が3.2cm2、6.3cm2、9.52cm2、14.3cm2、20.1cm2、27.6cm2及び35.7cm2である、一連のリザーバパッチを作製した。パッチのサイズが大きいほど、多量のニコチンを含有及び送達し、ニコチンによって使用者の皮膚に炎症が起こる危険性を減らすことが可能となる。
【0203】
実施例5:
本明細書中で言う曲げ強度試験は、他に特段の言及がない限り、ISO178規格に基づいている。試験では、図6a及び図6bに示す三点荷重条件(3 point loading conditions)で材料を曲げるのに必要な力が測定される。曲げ強度を測定する材料62を、支持構造物60及び支持構造物61によって提供される支持スパン上に配置する。材料62の中央部において、ロール63により材料を下方へ押圧し、材料をd mm下方へ動かすのに必要な力を或る特定の範囲内で測定する。支持構造物60及び支持構造物61の間の間隔は30mmであった。ロール63が材料62を曲げる速度は5mm/分であった。値は、d=1mmからd=5mmまで材料を下方へ動かすのに必要な力を測定することにより得られた。他に特段の言及が無い限り、本発明の実施形態によるパッチの曲げ強度への言及では、上述した測定方法が参照される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
タバコアルカロイドの経皮投与用タバコアルカロイドパッチ(10;41;42;43;51;52;53;54)であって、該パッチは、不浸透性支持体(11)及びそれとの間にリザーバ(12)を規定する膜(14)を含み、該膜は、前記タバコアルカロイドに浸透性であると共に、該タバコアルカロイドと接触し、該タバコアルカロイドが、粘性及び流動性を有するゲルと混合され、前記不浸透性支持体及び前記膜が、シールにより少なくとも一部接合され、前記タバコアルカロイドの量が10mgを上回る、タバコアルカロイドパッチ。
【請求項2】
前記タバコアルカロイドの量が20mgを上回る、請求項1に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項3】
前記タバコアルカロイドの量が40mgを上回る、請求項1又は2に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項4】
前記タバコアルカロイドの量が、60mgを上回り、好ましくは80mgを上回り、最も好ましくは100mgを上回る、請求項1〜3のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項5】
前記膜を介した前記タバコアルカロイドの初期流量が、10μg/cm2・hを上回る、請求項1〜4のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項6】
前記膜を介した前記タバコアルカロイドの初期流量が、50μg/cm2・hを上回る、請求項1〜5のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項7】
前記膜を介した前記タバコアルカロイドの初期流量が、100μg/cm2・hを上回る、請求項1〜6のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項8】
前記膜を介した前記タバコアルカロイドの初期流量が、400μg/cm2・hを上回る、請求項1〜7のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項9】
前記パッチ中の前記タバコアルカロイドとパッチ送達面積との比が、1mg/cm2を上回る、請求項1〜8のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項10】
前記パッチ中の前記タバコアルカロイドとパッチ送達面積との比が、2.5mg/cm2を上回る、請求項1〜9のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項11】
前記送達されたタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比が、0.5mg/cm2を上回る、請求項1〜10のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項12】
前記送達されたタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比が、1mg/cm2を上回る、請求項1〜11のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項13】
前記送達されたタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比が、1.5mg/cm2を上回る、請求項1〜12のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項14】
前記送達されたタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比が、2.5mg/cm2を上回る、請求項1〜13のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項15】
前記膜のニコチン浸透性が20μg・100μm/cm2・hを上回る、請求項1〜14のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項16】
前記膜のニコチン浸透性が50μg・100μm/cm2・hを上回る、請求項1〜15のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項17】
前記膜のニコチン浸透性が220μg・100μm/cm2・hを上回る、請求項1〜16のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項18】
前記シールが接着シールを含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項19】
前記シールがヒートシールを含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項20】
前記シールの幅が少なくとも1mm、好ましくは少なくとも1.5mmである、請求項1〜19のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項21】
前記シールの幅が少なくとも2.0mmである、請求項1〜20のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項22】
前記シールの幅が最大で10.0mmである、請求項1〜21のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項23】
前記膜及び前記支持体が前記パッチの外周で接合される、請求項1〜22のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項24】
前記シールが、外周シールに加え、その中間に1つ又は複数のシール点を含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項25】
前記シールが、外周シールに加え、任意の種類のパターンを含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項26】
前記パッチが取り外し可能な剥離ライナー(16)を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項27】
前記取り外し可能な剥離ライナーが1つ又は複数の剥離可能な角を含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項28】
前記取り外し可能な剥離ライナーが、前記膜及び前記支持体の間の前記シールにより得られる接着力よりも弱い接着力により、前記パッチの前記膜に取り付けられる、請求項1〜27のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項29】
前記タバコアルカロイドがニコチンを含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項30】
前記パッチが、前記ライナーを剥離して該パッチを使用者の皮膚上に載せてから24時間以内に、全含有量の約50%より多いタバコアルカロイドを該使用者に送達する、請求項1〜29のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項31】
前記パッチが、前記ライナーを剥離して該パッチを使用者の皮膚上に載せてから24時間以内に、全含有量の約60%より多いタバコアルカロイドを該使用者に送達する、請求項1〜30のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項32】
前記パッチが、前記ライナーを剥離して該パッチを使用者の皮膚上に載せてから24時間以内に、全含有量の約70%より多いタバコアルカロイドを該使用者に送達する、請求項1〜31のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項33】
前記不浸透性支持体が、浸透性層をさらに含み、該層が該不浸透性支持体の内側及び/又は外側に配置され得る、請求項1〜32のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項34】
前記不浸透性支持体が多層フィルムから製造される、請求項1〜33のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項35】
前記不浸透性支持体が多層ポリエステルフィルムから製造される、請求項1〜34のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項36】
前記不浸透性支持体が、着色ポリオレフィン、アルミニウム蒸着ポリエステル、金属箔、及びヒートシール可能なポリオレフィン層の1つ又は複数の組合せから製造される、請求項1〜35のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項37】
前記不浸透性支持体の厚みが1μm〜500μmである、請求項1〜36のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項38】
前記不浸透性支持体の厚みが5μm〜200μmである、請求項1〜37のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項39】
前記不浸透性支持体の厚みが10μm〜100μmである、請求項1〜38のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項40】
前記膜がポリエチレン膜を含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項41】
前記膜が、ナイロン6,6等のポリアミド若しくは幾つかの等級のエチレン酢酸ビニル共重合体、又はこれらの機能的等価物を含む、請求項1〜40のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項42】
前記膜の厚みが1μm〜500μmである、請求項1〜41のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項43】
前記膜の厚みが5μm〜200μmである、請求項1〜42のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項44】
前記膜の厚みが10μm〜100μmである、請求項1〜43のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項45】
前記膜が非多孔性である、請求項1〜44のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項46】
前記パッチが接着剤を含む、請求項1〜45のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項47】
前記パッチが該パッチの下部全体に実質的に均一に分布した接着剤を含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項48】
前記パッチが接着パターンを含む、請求項1〜47のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項49】
前記接着剤の厚みが3mmを下回る、請求項1〜48のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項50】
前記接着剤の厚みが1mmを下回る、請求項1〜49のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項51】
前記接着剤の厚みが0.01μmを上回る、請求項1〜50のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項52】
前記接着剤の厚みが0.1μmを上回る、請求項1〜51のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項53】
接着剤層が、前記パッチを使用者の皮膚に貼付するために前記膜に取り付けられる、請求項1〜52のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項54】
前記空洞が前記タバコアルカロイド用のリザーバを形成する、請求項1〜53のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項55】
前記タバコアルカロイドが、液体形態で前記リザーバ内に含有される、請求項1〜54のいずれか一項に記載タバコアルカロイドパッチ。
【請求項56】
前記タバコアルカロイドが、粘性及び流動性を有するゲルにより実質的に固定化された前記リザーバ内部で、前記不浸透性支持体及び前記膜の間に閉じ込められる、請求項1〜55のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項57】
前記リザーバのタバコアルカロイド含有量が0.5mgよりも多い、請求項1〜56のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項58】
前記リザーバのゲル化剤含有量が20mg未満である、請求項1〜57のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項59】
前記リザーバのゲル化剤含有量が10mg未満である、請求項1〜58のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項60】
前記リザーバの精製水含有量が1000mg未満である、請求項1〜59のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項61】
前記リザーバの精製水含有量が800mg未満である、請求項1〜60のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項62】
前記リザーバのタバコアルカロイド、ゲル化剤及び精製水の含有量が全部で1000mg未満である、請求項1〜61のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項63】
前記リザーバのタバコアルカロイド、ゲル化剤及び精製水の含有量が全部で800mg未満である、請求項1〜62のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項64】
前記リザーバの形状が長方形、円形、又は楕円形である、請求項1〜63のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項65】
前記リザーバが、シールにより分離された幾つかの小リザーバから構成される、請求項1〜64のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項66】
前記リザーバの形状がドーナツ形である、請求項1〜65のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項67】
前記リザーバの形状が実質的に丸い角を有する長方形である、請求項1〜66のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項68】
前記リザーバの容積が4000mm3未満、好ましくは3000mm3未満である、請求項1〜67のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項69】
前記リザーバの容積が2000mm3未満、好ましくは1500mm3未満である、請求項1〜68のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項70】
前記リザーバの容積が50mm3より大きく、好ましくは75mm3より大きい、請求項1〜69のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項71】
前記パッチが2つ以上の別個のリザーバパッチに分離され得る、請求項1〜70のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項72】
前記2つ以上のリザーバパッチ間の境界領域(複数可)が所定の剥離線(523)を含む、請求項1〜71のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項73】
前記2つ以上の別個のリザーバパッチの角が予め丸められる、請求項1〜72のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項74】
前記パッチが丸い角を有する2つ以上の別個のパッチに分離され得る、請求項1〜73のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項75】
前記リザーバが流量制御ゲルを含む、請求項1〜74のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項76】
前記ゲルが、精製水並びにヒドロキシエチルスターチ、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシエチルメチルセルロース(HEMC)、エチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(エチレンオキサイド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ピロリドン)、及びプルロニック類の群から選択されるゲル化剤により構成される、請求項1〜75のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項77】
前記ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1〜76のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項78】
前記ゲル化剤がメチルセルロースである、請求項1〜77のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項79】
前記パッチが使用者の皮膚と調和するように着色される、請求項1〜78のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項80】
前記パッチが基本的に透明である、請求項1〜79のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項81】
前記パッチが前記支持体上にパターン又は絵を付けて製造される、請求項1〜80のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項82】
前記パッチ全体のサイズが40cm2未満である、請求項1〜81のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項83】
前記パッチ全体のサイズが、25cm2未満である、請求項1〜82のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項84】
前記パッチ全体のサイズが、1cm2を上回る、請求項1〜83のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項85】
前記パッチ全体のサイズが、2cm2を上回る、請求項1〜84のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項86】
前記パッチが長方形、円形、又は楕円形である、請求項1〜85のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項87】
前記パッチの曲げ強度が50mN/mmを下回る、請求項1〜86のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項88】
前記リザーバが別の活性成分をさらに含有する、請求項1〜87のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項89】
1つ又は複数の促進剤が、前記他の活性成分の取り込みを促進するために添加される、請求項1〜88のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項90】
前記促進剤の存在量が2000mg未満である、請求項1〜89のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項91】
前記パッチの曲げ強度が約250mN/mm未満である、請求項1〜90のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項92】
前記パッチの曲げ強度が約50mN/mm未満である、請求項1〜91のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項93】
前記不浸透性支持体(17)の曲げ強度が前記膜(14)の曲げ強度よりも大きい、請求項1〜92のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項94】
前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも0.5mN/mmである、請求項1〜93のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項95】
前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも1mN/mmである、請求項1〜94のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項96】
前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも0.5mN/mmであると共に、前記パッチの曲げ強度が約50mN/mm未満である、請求項1〜95のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項97】
前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも0.5mN/mmであると共に、前記パッチの曲げ強度が約40mN/mm未満である、請求項1〜96のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項98】
前記パッチの前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも約30mN/mm未満である、請求項1〜97のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項99】
前記パッチの曲げ強度が約25mN/mm未満である、請求項1〜98のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項100】
前記パッチの曲げ強度が約1mN/mm〜30mN/mmである、請求項1〜99のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項101】
前記支持体(17)が多層構造を含む、請求項1〜100のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項102】
前記タバコアルカロイドパッチがニコチンリザーバパッチである、請求項1〜101のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項103】
前記パッチの曲げ強度が約2mN/mmよりも大きい、請求項1〜102のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項104】
前記タバコアルカロイドの量が、110mgを上回り、好ましくは160mgを上回り、最も好ましくは210mgを上回る、請求項1〜103のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項105】
前記パッチの(リザーバ容積)/(送達面積)比が1mm3/cm2よりも大きい、請求項1〜104のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項106】
制御雰囲気中で包装される、請求項1〜105のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項107】
前記制御雰囲気が窒素である、請求項106に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項1】
タバコアルカロイドの経皮投与用タバコアルカロイドパッチ(10;41;42;43;51;52;53;54)であって、該パッチは、不浸透性支持体(11)及びそれとの間にリザーバ(12)を規定する膜(14)を含み、該膜は、前記タバコアルカロイドに浸透性であると共に、該タバコアルカロイドと接触し、該タバコアルカロイドが、粘性及び流動性を有するゲルと混合され、前記不浸透性支持体及び前記膜が、シールにより少なくとも一部接合され、前記タバコアルカロイドの量が10mgを上回る、タバコアルカロイドパッチ。
【請求項2】
前記タバコアルカロイドの量が20mgを上回る、請求項1に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項3】
前記タバコアルカロイドの量が40mgを上回る、請求項1又は2に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項4】
前記タバコアルカロイドの量が、60mgを上回り、好ましくは80mgを上回り、最も好ましくは100mgを上回る、請求項1〜3のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項5】
前記膜を介した前記タバコアルカロイドの初期流量が、10μg/cm2・hを上回る、請求項1〜4のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項6】
前記膜を介した前記タバコアルカロイドの初期流量が、50μg/cm2・hを上回る、請求項1〜5のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項7】
前記膜を介した前記タバコアルカロイドの初期流量が、100μg/cm2・hを上回る、請求項1〜6のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項8】
前記膜を介した前記タバコアルカロイドの初期流量が、400μg/cm2・hを上回る、請求項1〜7のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項9】
前記パッチ中の前記タバコアルカロイドとパッチ送達面積との比が、1mg/cm2を上回る、請求項1〜8のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項10】
前記パッチ中の前記タバコアルカロイドとパッチ送達面積との比が、2.5mg/cm2を上回る、請求項1〜9のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項11】
前記送達されたタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比が、0.5mg/cm2を上回る、請求項1〜10のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項12】
前記送達されたタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比が、1mg/cm2を上回る、請求項1〜11のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項13】
前記送達されたタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比が、1.5mg/cm2を上回る、請求項1〜12のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項14】
前記送達されたタバコアルカロイドとパッチ送達面積との比が、2.5mg/cm2を上回る、請求項1〜13のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項15】
前記膜のニコチン浸透性が20μg・100μm/cm2・hを上回る、請求項1〜14のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項16】
前記膜のニコチン浸透性が50μg・100μm/cm2・hを上回る、請求項1〜15のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項17】
前記膜のニコチン浸透性が220μg・100μm/cm2・hを上回る、請求項1〜16のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項18】
前記シールが接着シールを含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項19】
前記シールがヒートシールを含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項20】
前記シールの幅が少なくとも1mm、好ましくは少なくとも1.5mmである、請求項1〜19のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項21】
前記シールの幅が少なくとも2.0mmである、請求項1〜20のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項22】
前記シールの幅が最大で10.0mmである、請求項1〜21のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項23】
前記膜及び前記支持体が前記パッチの外周で接合される、請求項1〜22のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項24】
前記シールが、外周シールに加え、その中間に1つ又は複数のシール点を含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項25】
前記シールが、外周シールに加え、任意の種類のパターンを含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項26】
前記パッチが取り外し可能な剥離ライナー(16)を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項27】
前記取り外し可能な剥離ライナーが1つ又は複数の剥離可能な角を含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項28】
前記取り外し可能な剥離ライナーが、前記膜及び前記支持体の間の前記シールにより得られる接着力よりも弱い接着力により、前記パッチの前記膜に取り付けられる、請求項1〜27のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項29】
前記タバコアルカロイドがニコチンを含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項30】
前記パッチが、前記ライナーを剥離して該パッチを使用者の皮膚上に載せてから24時間以内に、全含有量の約50%より多いタバコアルカロイドを該使用者に送達する、請求項1〜29のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項31】
前記パッチが、前記ライナーを剥離して該パッチを使用者の皮膚上に載せてから24時間以内に、全含有量の約60%より多いタバコアルカロイドを該使用者に送達する、請求項1〜30のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項32】
前記パッチが、前記ライナーを剥離して該パッチを使用者の皮膚上に載せてから24時間以内に、全含有量の約70%より多いタバコアルカロイドを該使用者に送達する、請求項1〜31のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項33】
前記不浸透性支持体が、浸透性層をさらに含み、該層が該不浸透性支持体の内側及び/又は外側に配置され得る、請求項1〜32のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項34】
前記不浸透性支持体が多層フィルムから製造される、請求項1〜33のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項35】
前記不浸透性支持体が多層ポリエステルフィルムから製造される、請求項1〜34のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項36】
前記不浸透性支持体が、着色ポリオレフィン、アルミニウム蒸着ポリエステル、金属箔、及びヒートシール可能なポリオレフィン層の1つ又は複数の組合せから製造される、請求項1〜35のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項37】
前記不浸透性支持体の厚みが1μm〜500μmである、請求項1〜36のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項38】
前記不浸透性支持体の厚みが5μm〜200μmである、請求項1〜37のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項39】
前記不浸透性支持体の厚みが10μm〜100μmである、請求項1〜38のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項40】
前記膜がポリエチレン膜を含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項41】
前記膜が、ナイロン6,6等のポリアミド若しくは幾つかの等級のエチレン酢酸ビニル共重合体、又はこれらの機能的等価物を含む、請求項1〜40のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項42】
前記膜の厚みが1μm〜500μmである、請求項1〜41のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項43】
前記膜の厚みが5μm〜200μmである、請求項1〜42のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項44】
前記膜の厚みが10μm〜100μmである、請求項1〜43のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項45】
前記膜が非多孔性である、請求項1〜44のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項46】
前記パッチが接着剤を含む、請求項1〜45のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項47】
前記パッチが該パッチの下部全体に実質的に均一に分布した接着剤を含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項48】
前記パッチが接着パターンを含む、請求項1〜47のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項49】
前記接着剤の厚みが3mmを下回る、請求項1〜48のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項50】
前記接着剤の厚みが1mmを下回る、請求項1〜49のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項51】
前記接着剤の厚みが0.01μmを上回る、請求項1〜50のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項52】
前記接着剤の厚みが0.1μmを上回る、請求項1〜51のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項53】
接着剤層が、前記パッチを使用者の皮膚に貼付するために前記膜に取り付けられる、請求項1〜52のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項54】
前記空洞が前記タバコアルカロイド用のリザーバを形成する、請求項1〜53のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項55】
前記タバコアルカロイドが、液体形態で前記リザーバ内に含有される、請求項1〜54のいずれか一項に記載タバコアルカロイドパッチ。
【請求項56】
前記タバコアルカロイドが、粘性及び流動性を有するゲルにより実質的に固定化された前記リザーバ内部で、前記不浸透性支持体及び前記膜の間に閉じ込められる、請求項1〜55のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項57】
前記リザーバのタバコアルカロイド含有量が0.5mgよりも多い、請求項1〜56のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項58】
前記リザーバのゲル化剤含有量が20mg未満である、請求項1〜57のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項59】
前記リザーバのゲル化剤含有量が10mg未満である、請求項1〜58のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項60】
前記リザーバの精製水含有量が1000mg未満である、請求項1〜59のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項61】
前記リザーバの精製水含有量が800mg未満である、請求項1〜60のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項62】
前記リザーバのタバコアルカロイド、ゲル化剤及び精製水の含有量が全部で1000mg未満である、請求項1〜61のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項63】
前記リザーバのタバコアルカロイド、ゲル化剤及び精製水の含有量が全部で800mg未満である、請求項1〜62のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項64】
前記リザーバの形状が長方形、円形、又は楕円形である、請求項1〜63のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項65】
前記リザーバが、シールにより分離された幾つかの小リザーバから構成される、請求項1〜64のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項66】
前記リザーバの形状がドーナツ形である、請求項1〜65のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項67】
前記リザーバの形状が実質的に丸い角を有する長方形である、請求項1〜66のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項68】
前記リザーバの容積が4000mm3未満、好ましくは3000mm3未満である、請求項1〜67のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項69】
前記リザーバの容積が2000mm3未満、好ましくは1500mm3未満である、請求項1〜68のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項70】
前記リザーバの容積が50mm3より大きく、好ましくは75mm3より大きい、請求項1〜69のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項71】
前記パッチが2つ以上の別個のリザーバパッチに分離され得る、請求項1〜70のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項72】
前記2つ以上のリザーバパッチ間の境界領域(複数可)が所定の剥離線(523)を含む、請求項1〜71のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項73】
前記2つ以上の別個のリザーバパッチの角が予め丸められる、請求項1〜72のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項74】
前記パッチが丸い角を有する2つ以上の別個のパッチに分離され得る、請求項1〜73のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項75】
前記リザーバが流量制御ゲルを含む、請求項1〜74のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項76】
前記ゲルが、精製水並びにヒドロキシエチルスターチ、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシエチルメチルセルロース(HEMC)、エチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(エチレンオキサイド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ピロリドン)、及びプルロニック類の群から選択されるゲル化剤により構成される、請求項1〜75のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項77】
前記ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1〜76のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項78】
前記ゲル化剤がメチルセルロースである、請求項1〜77のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項79】
前記パッチが使用者の皮膚と調和するように着色される、請求項1〜78のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項80】
前記パッチが基本的に透明である、請求項1〜79のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項81】
前記パッチが前記支持体上にパターン又は絵を付けて製造される、請求項1〜80のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項82】
前記パッチ全体のサイズが40cm2未満である、請求項1〜81のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項83】
前記パッチ全体のサイズが、25cm2未満である、請求項1〜82のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項84】
前記パッチ全体のサイズが、1cm2を上回る、請求項1〜83のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項85】
前記パッチ全体のサイズが、2cm2を上回る、請求項1〜84のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項86】
前記パッチが長方形、円形、又は楕円形である、請求項1〜85のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項87】
前記パッチの曲げ強度が50mN/mmを下回る、請求項1〜86のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項88】
前記リザーバが別の活性成分をさらに含有する、請求項1〜87のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項89】
1つ又は複数の促進剤が、前記他の活性成分の取り込みを促進するために添加される、請求項1〜88のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項90】
前記促進剤の存在量が2000mg未満である、請求項1〜89のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項91】
前記パッチの曲げ強度が約250mN/mm未満である、請求項1〜90のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項92】
前記パッチの曲げ強度が約50mN/mm未満である、請求項1〜91のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項93】
前記不浸透性支持体(17)の曲げ強度が前記膜(14)の曲げ強度よりも大きい、請求項1〜92のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項94】
前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも0.5mN/mmである、請求項1〜93のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項95】
前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも1mN/mmである、請求項1〜94のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項96】
前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも0.5mN/mmであると共に、前記パッチの曲げ強度が約50mN/mm未満である、請求項1〜95のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項97】
前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも0.5mN/mmであると共に、前記パッチの曲げ強度が約40mN/mm未満である、請求項1〜96のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項98】
前記パッチの前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも約30mN/mm未満である、請求項1〜97のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項99】
前記パッチの曲げ強度が約25mN/mm未満である、請求項1〜98のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項100】
前記パッチの曲げ強度が約1mN/mm〜30mN/mmである、請求項1〜99のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項101】
前記支持体(17)が多層構造を含む、請求項1〜100のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項102】
前記タバコアルカロイドパッチがニコチンリザーバパッチである、請求項1〜101のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項103】
前記パッチの曲げ強度が約2mN/mmよりも大きい、請求項1〜102のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項104】
前記タバコアルカロイドの量が、110mgを上回り、好ましくは160mgを上回り、最も好ましくは210mgを上回る、請求項1〜103のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項105】
前記パッチの(リザーバ容積)/(送達面積)比が1mm3/cm2よりも大きい、請求項1〜104のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項106】
制御雰囲気中で包装される、請求項1〜105のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項107】
前記制御雰囲気が窒素である、請求項106に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【図1】
【図2a】
【図2b】
【図2c】
【図3a】
【図3b】
【図3c】
【図4a】
【図4b】
【図4c】
【図5a】
【図5b】
【図5c】
【図5d】
【図5e】
【図5f】
【図6a】
【図6b】
【図2a】
【図2b】
【図2c】
【図3a】
【図3b】
【図3c】
【図4a】
【図4b】
【図4c】
【図5a】
【図5b】
【図5c】
【図5d】
【図5e】
【図5f】
【図6a】
【図6b】
【公表番号】特表2010−528064(P2010−528064A)
【公表日】平成22年8月19日(2010.8.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−509673(P2010−509673)
【出願日】平成19年5月31日(2007.5.31)
【国際出願番号】PCT/DK2007/000257
【国際公開番号】WO2008/145119
【国際公開日】平成20年12月4日(2008.12.4)
【出願人】(507002103)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年8月19日(2010.8.19)
【国際特許分類】
【出願日】平成19年5月31日(2007.5.31)
【国際出願番号】PCT/DK2007/000257
【国際公開番号】WO2008/145119
【国際公開日】平成20年12月4日(2008.12.4)
【出願人】(507002103)
【Fターム(参考)】
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