経皮吸収製剤、経皮吸収製剤保持シート、及び経皮吸収製剤保持用具
【課題】難経皮吸収性の薬物等を効率よく投与できる針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤等を提供することを課題とする。
【解決手段】タンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質からなる基剤を用い、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製する。表面に水不溶性の層を設けること、多孔性物質に目的物質を保持させること、又は長時間持続性の目的物質を使用することで、目的物質を徐放させることができる。支持体の少なくとも一方の面に本発明の経皮吸収製剤を保持する経皮吸収製剤保持シート、本発明の経皮吸収製剤を効率的に投与できる経皮吸収製剤保持用具も提供される。
【解決手段】タンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質からなる基剤を用い、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製する。表面に水不溶性の層を設けること、多孔性物質に目的物質を保持させること、又は長時間持続性の目的物質を使用することで、目的物質を徐放させることができる。支持体の少なくとも一方の面に本発明の経皮吸収製剤を保持する経皮吸収製剤保持シート、本発明の経皮吸収製剤を効率的に投与できる経皮吸収製剤保持用具も提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収製剤、経皮吸収製剤保持シート、及び経皮吸収製剤保持用具に関し、さらに詳細には、針状又は糸状の形状を有し、タンパク質、多糖類等からなる基剤と目的物質とを有し、皮膚に挿入して使用される針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤、シート状の支持体の少なくとも一方の面に該経皮吸収製剤が保持された経皮吸収製剤保持シート、及び、本体が有する貫通孔の中に針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤が保持された経皮吸収製剤保持用具に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物を非侵襲的に投与する手段の一つとして、経皮吸収製剤による経皮的な薬物投与が行なわれている。例えば、軟膏剤、クリーム、ローション剤、パップ剤、貼付剤等の剤型からなる経皮吸収製剤が従来から用いられている。これらの経皮吸収製剤は、通常、皮膚の疾患部位に対して局所的に投与する目的で使用される。これは、皮膚には極めて高度なバリアー機能が発達しているため、投与部位である皮膚から薬物を吸収させて、全身的な薬効を発現させることは一般に困難だからである。なお、経皮吸収システム（Transdermal Therapeutic System, TTS）による貼付剤が一部で実用化されているが、それは、エストロゲン、硝酸誘導体、ツロブテロール、ニコチン等の極めて皮膚透過性が高く、かつ有効血中薬物濃度が約２０ｎｇ/ｍＬ以下の極めて低濃度で薬効を発揮できる薬物についてのみである。つまり、インスリンのような高分子薬物の場合は、皮膚透過性が低く経皮的に吸収させることが困難であり、経皮吸収製剤への応用が困難である。よって、これらの高分子薬物については、依然として注射剤による投与が主流である。
【０００３】
このような背景の下、侵襲性が低い注射の技術開発が進められており、その一つとしてマイクロニードルが開発されている。マイクロニードルは、皮膚に刺しても痛みを感じないほどに微細化された針である。マイクロニードルの材質としては、従来の注射針と同じ金属製の他、シリコン等の材質からなるマイクロニードルが開発されている（非特許文献１、非特許文献２）。これらのマイクロニードルは、注射針と同様の中空構造を有するもので、薬液を注入するタイプである。さらに、生体内溶解性を有する物質からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルも開発されている。すなわち、基剤に目的物質を保持させておき、皮膚に挿入された際に基剤が自己溶解することにより、目的物質を皮内に投与することができる。例えば、麦芽糖からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルがすでに開示されている（特許文献１）。さらに、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、又はポリカプロラクトンからなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルも公知である。
【０００４】
さらに、インスリン等のクリアランスが速い薬物が目的物質の場合は、長時間に渡ってその薬効が持続することが好ましい場合も考えられる。そのためには、目的物質が徐放される自己溶解型のマイクロニードルが求められる。例えば、ポリ乳酸からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルは、目的物質を徐放させる作用を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００３−２３８３４７号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】D. K. アルミニ（Armini）とC. リュー（Lui），「マイクロファブリケーション・テクノロジー・フォー・ポリカプロラクトン，ア・バイオデグレイダブル・ポリマー（Microfabrication technology for polycaprolactone, a biodegradable polymer）」，ジャーナル・オブ・マイクロメカニクス・アンド・マイクロエンジニアリング（Journal of Micromechanics and Microengineering），２０００年，第１０巻，ｐ．８０−８４
【非特許文献２】M. R. プラウスニッツ（Prausnitz），「マイクロニードルズ・フォー・トランスダーマル・ドラッグ・デリバリー（Microneedles for transdermal drug delivery）」，アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビューズ（Advanced Drug Delivery Reviews），２００４年，第５６巻，ｐ．５８１−５８７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
麦芽糖からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルを製造する場合には、融点以上の熱をかけて融解した麦芽糖に目的物質を含有させ、その後、成形する。ここで、麦芽糖の融点は約１０２〜１０３℃と高温であり、麦芽糖からなる基剤を有するマイクロニードルでは、製造過程で目的物質が高温に曝される。しかし、高温で分解、変性、又は失活する薬物等の目的物質は多く、麦芽糖からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルにこのような目的物質を適用することは困難である。特に、目的物質がペプチドやタンパク質の場合は、熱による変性と失活が避けられず、麦芽糖からなる基剤を用いることが極めて困難である。なお、目的物質がインスリンである場合には、インスリン粉末を用いることで熱による変性と失活をある程度防ぐことは可能である。しかし、粉末を麦芽糖の中に分散させて硬化させると脆くなり、マイクロニードルの物理的強度を保つことが困難となる。さらに、麦芽糖は強い吸湿性を有するので、麦芽糖からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルは時間の経過とともに吸湿して先端部が軟化し、皮膚に刺さらなくなるという欠点を有する。そのため、麦芽糖からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルでは、目的物質を定量的に投与することが難しい場合がある。
【０００８】
またさらに、目的物質を徐放させる目的で、ポリ乳酸からなる基剤が用いられる場合、ポリ乳酸は水不溶性であり塩化メチレン等の有機溶媒を用いて溶解させる必要がある。しかし、目的物質の種類によっては、有機溶媒に接触することで変性又は失活する目的物質がある。例えば、インスリン等のペプチドやタンパク質が目的物質である場合には、有機溶媒に接触することで変性又は失活することが多い。したがって、水溶性の物質からなる基剤を有し、目的物質を徐放する自己溶解型のマイクロニードルが求められる。
【０００９】
本発明の目的は、高温に曝されることなく製造することができ、適当な物理的強度を有し、有機溶媒を用いることなく製造することができ、その結果、難経皮吸収性の薬物等の経皮的吸収を可能にする、針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ね、基剤を構成するための物質を多数検索し、室温又は低温条件下で製造可能な針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤を作製することに成功した。さらに、ポリ乳酸を用いることなく目的物質を徐放させる、針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤を作製することに成功した。さらに、該経皮吸収製剤を効率的に投与できる経皮吸収製剤保持シートを作製した。さらに、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を容易に皮膚に挿入することができる経皮吸収製剤保持用具を作製し、本発明を完成した。すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
【００１１】
本発明の経皮吸収製剤における第１の様相は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、前記高分子物質はタンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質であり、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤である。
【００１２】
本様相の経皮吸収製剤は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる自己溶解型の経皮吸収製剤にかかるものである。本様相の経皮吸収製剤においては、基剤がタンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質からなり、針状又は糸状の形状を有する。本様相の経皮吸収製剤においては、基剤がタンパク質等からなるので室温又は低温条件下で製造することができる。したがって、基剤に保持されている目的物質が製造過程で高温に曝されることがない。すなわち、熱に対して不安定な目的物質であっても、製造過程でその活性が損なわれることがない。その結果、本様相の経皮吸収製剤によれば、目的物質を高い効率で皮膚から吸収させることができる。
【００１３】
なお、本様相の経皮吸収製剤の基剤として用いられる、タンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムは、いずれも、少量の水に溶解されると糊状になる「曳糸性を有する物質」である。
【００１４】
本発明の経皮吸収製剤に第２の様相は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、表面に水不溶性の層が設けられ、前記目的物質が徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤である。
【００１５】
本様相の経皮吸収製剤は、目的物質の徐放性が付与された、針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤にかかるものである。すなわち、本様相の経皮吸収製剤は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、表面に水不溶性の層を有している。本様相の経皮吸収製剤においては、基剤が水溶性の物質からなるので、基剤を調製する際に有機溶媒を使用しない。すなわち、基剤に保持されている目的物質が有機溶媒に曝されないので、製造過程でその活性が損なわれることがない。その結果、本様相の経皮吸収製剤によれば、目的物質を高い効率で皮膚から目的物質を吸収させることができる。また、本様相の経皮吸収製剤においては、表面に水不溶性の層を設けるだけで目的物質を徐放させることができるので、製造が容易である。
【００１６】
好ましくは、前記水不溶性の層は、架橋反応によって形成されたものである。
【００１７】
この好ましい様相の経皮吸収製剤では、水不溶性の層が架橋反応によって形成されたものであり、製造が容易である。
【００１８】
本発明の経皮吸収製剤における第３の様相は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、前記基剤は多孔性物質を含有し、前記目的物質は前記多孔性物質に保持され、前記目的物質が徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤である。
【００１９】
好ましくは、前記多孔性物質は、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、多孔性炭酸カルシウム、多孔性リン酸カルシウム、及び多孔質シリコンからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である。
【００２０】
本様相の経皮吸収製剤も、目的物質の徐放性が付与された、針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤にかかるものである。すなわち、本様相の経皮吸収製剤は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、基剤に含有されている多孔性物質に目的物質が保持されている。本様相の経皮吸収製剤においても、基剤が水溶性の物質からなるので、基剤を調製する際に有機溶媒を使用しない。すなわち、基剤に保持されている目的物質が有機溶媒に曝されないので、製造過程でその活性が損なわれることがない。その結果、本様相の経皮吸収製剤によれば、目的物質を高い効率で皮膚から吸収させることができる。さらに、本様相の経皮吸収製剤では、基剤に含有されている多孔性物質に目的物質が保持されているので、目的物質を徐放させるための特別の処理を必要としない。
【００２１】
本発明の経皮吸収製剤における第４の様相は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、前記目的物質が長時間作用型の物質であり、前記目的物質が徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤である。
【００２２】
好ましくは、長時間作用型インスリン又はポリエチレングリコール架橋が施されたタンパク質である。
【００２３】
本様相の経皮吸収製剤も、目的物質の徐放性が付与された、針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤にかかるものである。すなわち、本様相の経皮吸収製剤は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、目的物質が長時間作用型の物質である。本様相の経皮吸収製剤においても、基剤が水溶性の物質からなるので、基剤を調製する際に有機溶媒を使用しない。すなわち、基剤に保持されている目的物質が有機溶媒に曝されないので、製造過程でその活性が損なわれることがない。その結果、本様相の経皮吸収製剤によれば、目的物質を高い効率で皮膚から吸収させることができる。さらに、本様相の経皮吸収製剤では、目的物質として長時間作用型の物質を使用するので、目的物質を徐放させるための特別の処理を必要としない。長時間作用型の物質の例としては、長時間作用型インスリンやポリエチレングリコール（ＰＥＧ）架橋が施されたタンパク質が挙げられる。
【００２４】
好ましくは、前記高分子物質は、タンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である。
【００２５】
この好ましい様相の経皮吸収製剤においては、基剤がタンパク質等からなるので室温又は低温条件下で製造されることができる。したがって、基剤に保持されている目的物質が製造過程で高温に曝されることがない。すなわち、熱に対して不安定な目的物質であっても、製造過程でその活性が損なわれることがない。その結果、本様相の経皮吸収製剤によれば、目的物質を高い効率で皮膚から吸収させることができる。
【００２６】
好ましくは、前記タンパク質は、血清アルブミン、血清α酸性糖タンパク質、及びゼラチンからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である。
【００２７】
好ましくは、前記多糖類は、グリコーゲン、デキストリン、デキストラン、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、アガロース、キチン、キトサン、プルラン、及びヒアルロン酸より選ばれた少なくとも１つの物質である。
【００２８】
これらの好ましい様相の経皮吸収製剤では、基剤が医薬品分野において種々の製剤で使用実績がある物質からなるので、人体に対する安全性が高い。
【００２９】
好ましくは、前記基剤は、さらに目的物質の吸収速度調節剤を含有する。
【００３０】
好ましくは、前記吸収速度調節剤は、吸収促進剤である。
【００３１】
好ましくは、前記吸収促進剤は、界面活性剤である。
【００３２】
これらの好ましい様相の経皮吸収製剤においては、基剤がさらに目的物質の吸収促進剤等の収速度調節剤を含有する。特に、吸収促進剤が界面活性剤である好ましい様相では、目的物質が皮膚の表皮又は真皮での溶解性や透過性が低いものである場合でも、界面活性剤の作用によって目的物質の溶解や透過が促進される。その結果、目的物質をより高い効率で皮膚から吸収させることができる。
【００３３】
好ましくは、前記基剤は、さらに曳糸性抑制剤を含有する。
【００３４】
好ましくは、前記曳糸性抑制剤は、ポリエチレングリコール又はＬ−グルタミン酸Ｌ−リジンである。
【００３５】
これらの好ましい様相の経皮吸収製剤では、基剤が有する曳糸性が抑制される。その結果、基剤の曳糸性を適度なレベルに調節することができ、製造が容易である。
【００３６】
好ましくは、前記目的物質は、薬物である。
【００３７】
この好ましい様相の経皮吸収製剤によれば、疾病の治療、予防、診断等を目的として目的物質を皮膚から吸収させることができる。
【００３８】
好ましくは、前記薬物は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、又はワクチンに属するものである。
【００３９】
この好ましい様相の経皮吸収製剤によれば、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、又はワクチンに属する難経皮吸収性の薬物を、皮膚から吸収させることができる。
【００４０】
好ましくは、前記基剤は、さらに目的物質の安定化剤を含有する。
【００４１】
この好ましい様相の経皮吸収製剤では、基剤に保持されている目的物質が安定化剤の作用により安定化される。その結果、目的物質の失活等が少ない。なお、目的物質がペプチド又はタンパク質である場合には、タンパク質分解酵素阻害剤（プロテアーゼインヒビター）が、目的物質が核酸の場合には、核酸分解酵素阻害剤（ヌクレアーゼインヒビター）が好ましく用いられる。
【００４２】
好ましくは、表面に防湿用の層が設けられている。
【００４３】
この好ましい様相の経皮吸収製剤では、表面に防湿用の層が設けられているので、吸湿が抑えられる。その結果、先端部が軟化して皮膚に刺さらなくなるようなことはなく、より定量的に目的物質を投与することができる。
【００４４】
好ましくは、表面の一部にくびれ又は割線を有する。
【００４５】
この好ましい様相の経皮吸収製剤においては、表面の一部にくびれ又は割線を有し、皮膚に挿入した後にくびれ又は割線に沿って切断することができる。その結果、くびれ又は割線より下の部分のみが皮膚に投与されるので、目的物質の投与量が正確である。
【００４６】
本発明の経皮吸収製剤における第５の様相は、上記したいずれかの様相の経皮吸収製剤が２個以上直列に連結された経皮吸収製剤である。
【００４７】
本様相の経皮吸収製剤は、上記したいずれかの様相の経皮吸収製剤が２個以上直列に連結されたものである。本様相の経皮吸収製剤によれば、上記したいずれかの様相の経皮吸収製剤を連続的に皮膚に挿入することができる。
【００４８】
本発明の経皮吸収製剤保持シートにおける１つの様相は、シート状の支持体の少なくとも一方の面に第５の様相以外の上記したいずれかの様相の経皮吸収製剤が保持され、皮膚に押し当てられることにより前記皮膚吸収製剤が皮膚に挿入される経皮吸収製剤保持シートである。
【００４９】
本様相は経皮吸収製剤保持シートにかかり、シート状の支持体の少なくとも一方の面に第５の様相以外の上記したいずれかの経皮吸収製剤が１又は２個以上保持され、皮膚に押し当てられることにより前記皮膚吸収製剤が皮膚に挿入される。その結果、シート状の支持体に保持された経皮吸収製剤が皮膚に挿入される。本様相の経皮吸収製剤保持シートによれば、本発明の経皮吸収製剤を簡便かつ効率的に投与することができる。
【００５０】
本発明の経皮吸収製剤保持用具における１つの様相は、貫通孔を有する本体と、該貫通孔の中に保持された針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤とを有し、前記経皮吸収製剤は水溶性かつ生体内溶解性の物質からなる基剤と該基剤に保持された目的物質とを有し皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させるものであり、前記経皮吸収製剤は前記貫通孔に沿って移動可能である経皮吸収製剤保持用具である。
【００５１】
また、本発明の経皮吸収製剤保持用具における他の様相は、貫通孔を有する本体と、該貫通孔の中に保持された針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤とを有し、前記経皮吸収製剤は上記したいずれかの様相の経皮吸収製剤であり、前記経皮吸収製剤は前記貫通孔に沿って移動可能である経皮吸収製剤保持用具である。
【００５２】
これらの様相の経皮吸収製剤保持用具においては、保持された経皮吸収製剤が貫通孔に沿って移動可能である。そして、貫通孔の一端から経皮吸収製剤を押圧して貫通孔の他端へ押し、皮膚に挿入することができる。その結果、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤をきわめて簡便かつ確実に皮膚に挿入することができる。
【００５３】
好ましくは、さらに前記貫通孔の中に前記経皮吸収製剤に接触可能なスペーサーを有し、該スペーサーは前記貫通孔に沿って移動可能である。
【００５４】
保持された経皮吸収製剤を押圧する際は、例えば、貫通孔の一端から押し出し用の部材を差し込んで押圧する。このとき、経皮吸収製剤が皮膚に完全に挿入された時点において、押し出し用の部材が皮膚に接触する。しかし、経皮吸収製剤が挿入された部位の皮膚には微量の体液の漏出があり得、その体液が押し出し用の部材に付着するおそれがある。すなわち、複数の経皮吸収製剤保持用具をカートリッジのように取り替えながら使用する際に、患者間での体液を介した感染のおそれが生じる。この好ましい様相の経皮吸収製剤保持用具は、さらに貫通孔の中に前記経皮吸収製剤に接触可能なスペーサーを有している。そして、スペーサーが貫通孔に沿って移動可能である。この好ましい様相の経皮吸収製剤保持用具によれば、押し出し用の部材を用いて経皮吸収製剤を押圧する際に、スペーサーを介して押圧することができる。その結果、経皮吸収製剤が皮膚に完全に挿入された時点においても、押し出し用の部材が皮膚に接触することはない。したがって、この好ましい様相の経皮吸収製剤保持用具によれば、複数の経皮吸収製剤保持用具をカートリッジのように取り替えながら使用しても、患者間での体液を介した感染のおそれはない。
【００５５】
好ましくは、前記本体は凹部を有し、前記貫通孔の一端は該凹部に開口している。
【００５６】
この好ましい様相の経皮吸収製剤は凹部を有するので、経皮吸収製剤の押し出しが容易である。さらに、凹部を利用して押し出し具に容易に装着することができる。
【００５７】
好ましくは、前記凹部に雌ネジが形成されている。
【００５８】
この好ましい様相の経皮吸収製剤においては、凹部に雌ネジが形成されているので、雄ネジを有する押し出し具に確実に装着することができる。
【００５９】
好ましくは、前記本体は、プラスチック製である。
【００６０】
この好ましい様相の経皮吸収製剤保持用具においては、本体がプラスチック製であるので、軽くて使い勝手がよい。さらに、金属性ではないので、金属アレルギーの心配もない。
【発明の効果】
【００６１】
本発明の経皮吸収製剤によれば、難経皮吸収性の薬物等であっても高い効率で皮膚から目的物質を吸収させることができる。
【００６２】
本発明の経皮吸収製剤保持シートによれば、本発明の経皮吸収製剤を簡便かつ効率的に投与することができる。
【００６３】
本発明の経皮吸収製剤保持用具によれば、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤をきわめて簡便かつ確実に投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】（ａ）は針状の形状を有する経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図、（ｂ）は針状の形状を有する経皮吸収製剤の他の実施形態を表す斜視図である。
【図２】（ａ）は図１（ａ）の経皮吸収製剤の変形例を表す斜視図、（ｂ）は図１（ａ）の経皮吸収製剤の他の変形例を表す斜視図、（ｃ）は図１（ｂ）の経皮吸収製剤の変形例を表す斜視図である。
【図３】糸状の形状を有する経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図である。
【図４】（ａ）は全周に割線を有する経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図、（ｂ）は（ａ）の割線を含む部分の拡大断面図、（ｃ）は周に一部に割線を有する経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図である。
【図５】くびれを含む部分の拡大断面図である。
【図６】第５の様相における経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図である。
【図７】（ａ）は製造の初期段階を模式的に表す側面図、（ｂ）は製造の中間段階を模式的に表す側面図、（ｃ）は製造の最終段階を模式的に表す側面図である。
【図８】（ａ）は製造の初期段階を模式的に表す側面図、（ｂ）は製造の最終段階を模式的に表す側面図である。
【図９】本発明の経皮吸収製剤を製造する方法の他の例を表す分解斜視図である。
【図１０】本発明の経皮吸収製剤保持シートの一実施形態を表す斜視図である。
【図１１】（ａ）は本発明の経皮吸収製剤保持用具の第一実施形態を表す分解斜視図、（ｂ）は本発明の経皮吸収製剤保持用具の第一実施形態を表す断面斜視図である。
【図１２】（ａ）は図１１の経皮吸収製剤保持用具の使用前の状態を模式的に表す断面図、（ｂ）は図１１の経皮吸収製剤保持用具の使用後の状態を模式的に表す断面図である。
【図１３】（ａ）は発明の経皮吸収製剤保持用具の第二実施形態を表す断面図、（ｂ）は発明の経皮吸収製剤保持用具の第三実施形態を表す断面図である。
【図１４】本発明の経皮吸収製剤保持用具の第四実施形態を表す断面図である。
【図１５】押し出し具と第四実施形態の経皮吸収製剤保持用具の関係を表す分解斜視図である。
【図１６】（ａ）は実施例２０−１，２０−２，又は２０−３の経皮吸収製剤を皮膚に挿入した場合における血糖値の経時変化を表すグラフ、（ｂ）は実施例２０−４，２０−５，又は２１の経皮吸収製剤を皮膚に挿入した場合における血糖値の経時変化を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
以下、本発明を実施するための最良の形態について詳細に説明する。
【００６６】
本発明の経皮吸収製剤は、全て、針状又は糸状の形状を有する。ここで、本発明の経皮吸収製剤における「針状」及び「糸状」の形状の例について、図面を参照しながら説明する。図１は針状の形状を有する経皮吸収製剤の例を表し、図１（ａ）は針状の形状を有する経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図であり、図１（ｂ）は針状の形状を有する経皮吸収製剤の他の実施形態を表す斜視図である。図２は、図１の針状の形状を有する経皮吸収製剤の変形例を表し、図２（ａ）は図１（ａ）の経皮吸収製剤の変形例を表す斜視図であり、図２（ｂ）は図１（ａ）の経皮吸収製剤の他の変形例を表す斜視図であり、図２（ｃ）は図１（ｂ）の経皮吸収製剤の変形例を表す斜視図である。図３は、糸状の形状を有する経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図である。
【００６７】
図１（ａ）に表される経皮吸収製剤１は、略円錐の形状を有しており、略円形の押圧部２と、曲面からなる表面３と、尖った先端部５を有する。そして、経皮吸収製剤１は、先端部５が皮膚に接触した状態で押圧部２が押圧されることにより、皮膚に挿入される。押圧部２の直径Ｄは０．１〜５００ミクロン程度の範囲であり、経皮吸収製剤１の長さＨは０．５〜１５００ミクロン程度の範囲である。なお、直径Ｄの上限である５００ミクロンや、長さＨの上限である１５００ミクロンといった数値は、一般的なマイクロニードルの直径や長さと比較して大きい。すなわち、経皮吸収製剤１は、一般的なマイクロニードルのサイズに加えて、それよりも大きいサイズも包含している。一方、図１（ｂ）に表される経皮吸収製剤１１は、略正四角錐の形状を有しており、略正方形の押圧部１２と、４つの平面からなる表面１３と、尖った先端部１５を有する。そして、先端部１５が皮膚に接触した状態で押圧部１２が押圧されることにより、皮膚に挿入される。経皮吸収製剤１１は、図１（ａ）に表される経皮吸収製剤１と同様の大きさを有している。なお、図１（ｂ）に表される経皮吸収製剤１１では押圧部１２が略正方形であるが、他の多角形であってもよい。
【００６８】
図２（ａ）に表される経皮吸収製剤２１は、図１（ａ）に表される経皮吸収製剤１の変形例であり、円柱の先を細めた釘のような形状を有している。経皮吸収製剤１と同様に、経皮吸収製剤２１においては、先端部２５が皮膚に接触した状態で押圧部２２が押圧されることにより、皮膚に挿入される。図２（ｂ）に表される経皮吸収製剤３１は、図１（ａ）に表される経皮吸収製剤１の他の変形例であり、図２（ａ）に表される経皮吸収製剤２１の押圧部２に円錐台が乗っているような形状である。経皮吸収製剤３１においても、先端部３５が皮膚に接触した状態で押圧部３２が押圧されることにより、皮膚に挿入される。図２（ｃ）に表される経皮吸収製剤４１は、図１（ｂ）に表される経皮吸収製剤２１の押圧部２に正四角錐台が乗っているような形状である。経皮吸収製剤４１においても、先端部４５が皮膚に接触した状態で押圧部４２が押圧されることにより、皮膚に挿入される。以上のように、図１及び図２に表された経皮吸収製剤は、全て、針状の形状を有するものである。
【００６９】
一方、図３に表される経皮吸収製剤５１は、円柱を斜めに切断したような形状からなる糸状の固形製剤である。経皮吸収製剤５１は、略円形の押圧部５２と、曲面からなる表面５３と、尖った先端部５５を有する。そして、経皮吸収製剤５１は、先端部５５が皮膚に接触した状態で押圧部５２が押圧されることにより、皮膚に挿入される。経皮吸収製剤５１は、図１（ａ）に示された経皮吸収製剤１又は図１（ｂ）に示された経皮吸収製剤１１と同様の大きさを有している。なお、「糸状」という表現は「棒状」という表現に置き換えることもできる。
【００７０】
本発明の経皮吸収製剤はいずれも自己溶解型の経皮吸収製剤であり、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、針状又は糸状の形状を有するものである。そして、本発明の経皮吸収製剤は５つの主な様相からなる。このうち、第１の様相は通常の製剤に関するものである。第２、第３、及び第４の様相は、徐放性製剤に関するものである。第５の様相は、２個以上の経皮吸収製剤が直列に連結された経皮吸収製剤に関するものである。
【００７１】
本発明の経皮吸収製剤の第１の様相では、基剤がタンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質からなる。これらの高分子物質については、１つだけを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。基剤に目的物質を保持させる方法としては特に限定はなく、種々の方法が適用可能である。例えば、目的物質を基剤中に超分子化して含有させることにより、目的物質を基剤に保持させることができる。その他の例をしては、溶解した基剤の中に目的物質を加えて懸濁状態とし、その後に硬化させることによっても目的物質を基剤に保持させることができる。
【００７２】
本発明の経皮吸収製剤の第２の様相では、表面に水不溶性の層が設けられ、前記目的物質が徐放される。本様相における好ましい実施形態では、水不溶性の層が架橋反応によって設けられている。表面に架橋反応を施す方法としては、例えば、表面をグルタルアルデヒド等で処理して架橋反応を行なう方法が挙げられる。具体的には、経皮吸収製剤をグルタルアルデヒド溶液に浸漬すればよい。一方、架橋反応以外の方法で表面に水不溶性の層を設ける方法としては、例えば、半導体分野で用いられている気相反応によるＳｉＯ薄膜形成反応を応用することもできる。その他の例としては、カプセルの分野で用いられている方法で、基剤がゼラチン等の場合に高温多湿の条件下に静置して表面を不溶化させる方法が適用可能である。その他の例としては、経皮吸収製剤を飽和塩化カルシウム溶液に浸漬する方法も挙げられる。一方、基剤に目的物質を保持させる方法としては、例えば、上記した第１の様相の経皮吸収製剤で適用される方法と同様の方法が適用可能である。
【００７３】
本発明の経皮吸収製剤の第３の様相では、基剤が多孔性物質を含有し、目的物質が多孔性物質に保持され、目的物質が徐放される。本様相の好ましい実施形態では、多孔性物質が、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、多孔性炭酸カルシウム、多孔性リン酸カルシウム、及び多孔質シリコンからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である。これらの多孔性物質については、１つだけを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。これらの多孔性物質は市販のものをそのまま用いることができる。例えば、ケイ酸カルシウムの例としてはエーザイ社のフローライト（Fluorite、商品名）、ケイ酸アルミニウム及びケイ酸マグネシウムの例としては富士化学工業社のノイシリン（登録商標）、無水ケイ酸の例としては富士シリシア化学社のサイリシア（Sylysia、商品名）、多孔質シリコンの例としてはpSivida社のBioSilicon（商品名）が挙げられる。さらに、多孔性炭酸カルシウム及び多孔性リン酸カルシウムは、例えば、独立行政法人 化学物質・材料研究機構から入手することができる。
【００７４】
本発明の経皮吸収製剤の第４の様相では、目的物質が長時間作用型の物質であり、目的物質が徐放される。本様相の好ましい実施形態では、長時間作用型の物質が、長時間作用型インスリン又はポリエチレングリコール架橋が施されたタンパク質である。長時間作用型インスリンの具体例としては、中間型、持続型、及び超持続型の各インスリンが挙げられる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）架橋が施されたタンパク質の具体例としては、ＰＥＧ−インターフェロンやＰＥＧ−エリスロポエチン等のＰＥＧ修飾タンパク質が挙げられる。
【００７５】
上記した第２、第３、及び第４の様相の経皮吸収製剤に共通の好ましい実施形態では、第１の様相の経皮吸収製剤と同様に、基剤がタンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質からなる。これらの高分子物質についても、１つだけを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。
【００７６】
以下に、上記した４つの様相の経皮吸収製剤に共通の好ましい実施形態を挙げる。好ましい実施形態では、上記タンパク質は、血清アルブミン、血清α酸性糖タンパク質、及びゼラチンからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である。これらのタンパク質については、１つだけを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。さらに、好ましい実施形態では、上記多糖類は、グリコーゲン、デキストリン、デキストラン、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、アガロース、キチン、キトサン、プルラン、及びヒアルロン酸より選ばれた少なくとも１つの物質である。これらの多糖類については、１つだけを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。多糖類の分子量としては、例えば、ヒアルロン酸の場合は分子量１２０万程度のものまで使用可能であるが、分子量９万程度の比較的低分子のヒアルロン酸が特に好ましい。デキストランの場合は、例えば分子量５万以上のものが使用可能である。デキストラン硫酸の場合は、例えば分子量５０万程度のものが使用可能である。ヒドロキシプロピルセルロースとしては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましく用いられる。
【００７７】
好ましい実施形態では、上記基剤が、さらに目的物質の吸収速度調節剤を含有する。またさらに好ましい実施形態では、上記吸収速度調節剤が吸収促進剤である。またさらに好ましい実施形態では、上記吸収促進剤が界面活性剤である。吸収促進剤の例としては、カプリル酸、カプリン酸及びその誘導体、N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylic acid (SNAC)、並びに、Sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]decanate (SNAD)等の脂肪酸；グリチルリチン；グリチルレチン酸；フェニルグリシンのアセト酢酸エチルエナミン誘導体等のアミノ酸エナミン誘導体；サリチル酸ナトリウム及びその誘導体；モノオレインとグリココール酸ナトリウムとの混合ミセル、モノオレインとタウロコール酸ナトリウムとの混合ミセル等の混合ミセル；Ｎ−アシルコラーゲンペプチド；Ｎ−アシルアミノ酸ナトリウム；延命皮サポニン；胆汁酸類；ＥＤＴＡ等のキレート化合物；クエン酸、酒石酸等の有機酸、等が挙げられる。しかし、本実施形態で用いられる吸収促進剤はこれらの物質に限定されるものではない。
【００７８】
吸収促進剤としての界面活性剤は、皮膚の表面や真皮での溶解性が低い目的物質の溶解を促進するとともに、皮膚からの吸収率が低い目的物質の吸収を促進して、バイオアベイラビリティや効果を高めるために用いられる。該界面活性剤の例としては、三菱化学フーズ社から「リョートー（登録商標）ポリグリエステル」なる商品名で販売されている以下のグリセリン脂肪酸エステル、すなわち、デカグリセリンラウリン酸エステルＬ−７Ｄ、同Ｌ−１０Ｄ、デカグリセリンミリスチン酸エステルＭ−１０Ｄ、デカグリセリンステアリン酸エステルＳＷＡ−１０Ｄ、同ＳＷＡ−１５Ｄ、同ＳＷＡ−２０Ｄ、同Ｓ−２４Ｄ、同Ｓ−２８Ｄ、デカグリセリンオレイン酸エステルＯ−１５Ｄ、同Ｏ−５０Ｄ、デカグリセリンベヘニン酸エステルＢ−７０Ｄ、同Ｂ−１００Ｄ、デカグリセリンエルカ酸エステルＥＲ−３０Ｄ、同ＥＲ−６０Ｄ、デカグリセリン混合脂肪酸エステルＬＯＰ−１２０ＤＰ、ポリグリセリンステアリン酸エステルＤＳ１３Ｗ、同ＤＳ３、同ＨＳ１１、同ＨＳ９、同 ＴＳ４、同ＴＳ２、ポリグリセリンラウリン酸エステルＤＬ１５、及び、ポリグリセリンオレイン酸エステルＤＯ１３、が挙げられる。
【００７９】
界面活性剤の例としては、さらに、ステアロイル乳酸カルシウム、ソルビタン脂肪酸エステル、及び、プロピレングリコール脂肪酸エステルが挙げられる。さらに、三菱化学フーズ社から「リョートー（登録商標）シュガーエステル」なる商品名で販売されている以下のショ糖脂肪酸エステル、すなわち、Ｓ−１６７０、Ｓ−１５７０、Ｓ−１１７０、Ｐ−１５７０、Ｐ−１６７０、Ｍ−１６９５、Ｏ−１５７０、ＯＷＡー１５７０、及び、Ｌ−１６９５が挙げられる。さらに、ＤＫエステルＦ−１６０、同Ｆ−１４０、及び同Ｆ−１１０等（以上、第一工業製薬社）が挙げられる。さらに、ポリソルベート８０、モノオレイン酸、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び、中鎖脂肪酸トリグリセライドが挙げられる。さらに、炭素数６−１２の飽和脂肪酸、すなわち、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸およびラウリル酸、及びレシチン等が挙げられる。
【００８０】
また、本実施形態では、上記した界面活性剤以外の液状、半固形又は固形の界面活性剤も採用可能である。そのような界面活性剤を、非イオン性界面活性剤、親水性界面活性剤、イオン性界面活性剤に分けて列挙する。
【００８１】
（ａ）非イオン界面活性剤
アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴールグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、又は多価アルコールと、脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油、及びステロールよりなる群から選ばれた少なくとも１つの物質との反応混合物；ショ糖エステル、ショ糖エーテル、スクログリセリド、及びそれらの混合物。
【００８２】
（ｂ）親水性界面活性剤
ＰＳＧ−１０ラウリン酸エステル、ＰＥＧ−１２ラウリン酸エステル、ＰＥＧ−２０ラウリン酸エステル、ＰＥＧ−３２ラウリン酸エステル、ＰＥＧ−３２ジラウリン酸エステル、ＰＥＧ−１２オレイン酸エステル、ＰＥＧ−１５オレイン酸エステル、ＰＥＧ−２０オレイン酸エステル、ＰＥＧ−２０ジオレイン酸エステル、ＰＥＧ−３２オレイン酸エステル、ＰＥＧ−２００オレイン酸エステル、ＰＥＧ−４００オレイン酸エステル、ＰＥＧ−１５ステアリン酸エステル、ＰＥＧ−３２ジステアリン酸エステル、ＰＥＧ−４０ステアリン酸エステル、ＰＥＧ−１００ステアリン酸エステル、ＰＥＧ−２０ジラウリン酸エステル、ＰＥＧ−２５グリセリルトリオレイン酸エステル、ＰＥＧ−３２ジオレイン酸エステル、ＰＥＧ−２０グリセリルラウリン酸エステル、ＰＥＧ−３０グリセリルラウリン酸エステル、ＰＥＧ−２０グリセリルステアリン酸エステル、ＰＥＧ−２０グリセリルオレイン酸エステル、ＰＥＧ−３０グリセリルオレイン酸エステル、ＰＥＧ−３０グリセリルラウリン酸エステル、ＰＥＧ−４０グリセリルラウリン酸エステル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０コーン油、ＰＥＧ−６カプレート／カプリレートグリセリド、ＰＥＧ−８カプレート／カプリレートグリセリド、ポリグリセリル−１０ラウリン酸エステル、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、ＰＥＧ−２０トリオレイン酸エステル、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレイン酸エステル、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウリン酸エステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ-９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００コハク酸エステル、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグリセリル−１０オレイン酸エステル、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、スクロースモノステアリン酸エステル、スクロースモノラウリン酸エステル、スクロースモノパルミチン酸エステル、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノール類、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノール類、及びポロキサマー、並びに、これらの混合物。
【００８３】
（ｃ）イオン性界面活性剤
アルキルアンモニウム塩、胆汁塩、フシジン酸、アミノ酸、オリゴペプチド又はポリペプチドの脂肪酸結合物、アミノ酸、オリゴペプチドのグリセリドエステル、ポリペプチドのグリセリドエステル、アシルラクチレート、モノグリセリドのモノアセチル化酒石酸エステル、モノグリセリドのジアセチル化酒石酸エステル、ジグリセリドのモノアセチル化酒石酸エステル、ジグリセリドのジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノグリセリド、モノグリセリドのクエン酸エステル、ジグリセリドのクエン酸エステル、アルギン酸塩、プロピレングリコールアルギン酸エステル、レシチン、水素化レシチン、リゾレシチン、水素化リゾレシチン、リゾリン脂質、リン脂質、アルキルサルフェートの塩、及び脂肪酸の塩。
【００８４】
イオン性界面活性剤の具体例としては、以下のものが挙げられる。すなわち、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノグリセリドのモノアセチル化酒石酸エステル、モノグリセリドのジアセチル化酒石酸エステル、ジグリセリドのモノアセチル化酒石酸エステル、ジグリセリドのジアセチル化酒石酸エステル、モノグリセリドのクエン酸エステル、ジグリセリドのクエン酸エステル、コール酸エステル、タウロコール酸エステル、グリココール酸エステル、デオキシコール酸エステル、タウロデオキシコール酸エステル、ケノデオキシコール酸エステル、グリコデオキシコール酸エステル、グリコケノデオキシコール酸エステル、タウロケノデオキシコール酸エステル、ウルソデオキシコール酸エステル、リトコール酸エステル、タウロウルソデオキシコール酸エステル、グリコウルソデオキシコール酸エステル、コリサルコシン、Ｎ−メチルタウロコール酸エステル、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレート、リノレート、リノレエート、ステアレート、ラウリルサルフェート、テトラアセチルサルフェート、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、及びこれらの塩、並びに、これら（塩を含む）の混合物。
【００８５】
なお、これらの界面活性剤は可塑剤としても機能することができる。例えば、血清アルブミンからなる基剤にポリソルベート８０を含有させることで、目的物質の吸収を促進する効果と、経皮吸収製剤自体の物理的強度を維持する効果の両方が得られる。
【００８６】
好ましい実施形態では、基剤がさらに曳糸性抑制剤を含有する。本実施形態では、基剤の曳糸性が程度に保たれるので、製造の際に有利である。曳糸性抑制剤の例としては、ポリエチレングリコール及びＬ−グルタミン酸Ｌ−リジンが挙げられる。
【００８７】
本発明の経皮吸収製剤における目的物質としては、特に限定はなく、例えば薬物、生理活性物質、化粧品、及び栄養素が挙げられる。目的物質が薬物である場合には、特に、難経皮吸収性の薬物に対して有用である。そのような難経皮吸収性の薬物のカテゴリーとしては、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、その他分子量１０００以上の物質、及びワクチン等が挙げられる。ペプチド及びタンパク質の例としては、インスリン、カルシトニン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロン、各種のインターロイキン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、バソプレッシン、デスモプレッシン、ウロキナーゼ、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、及びグレリン等の生理活性ペプチド・タンパク質が挙げられる。核酸の例としては、遺伝子治療用のベクター、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、及びｓｉＲＮＡ等が挙げられる。また、ワクチンとしては、弱毒化ワクチンや不活化ワクチンのような微生物を含むワクチン、ペプチドワクチン、及びＤＮＡワクチン等の核酸のワクチン等が挙げられる。多糖類の例としては、ヘパリン、及び低分子ヘパリン等が挙げられる。
【００８８】
本発明の経皮吸収製剤における目的物質の含量は、特に限定はないが、一般的には０．０１〜５０重量％程度である。
【００８９】
好ましい実施形態では、基剤が目的物質の安定化剤を含有する。特に、目的物質がペプチドやタンパク質の場合には、安定化剤としてタンパク質分解酵素阻害剤を含有することが好ましい。タンパク質分解酵素阻害剤の例としては、アプロチニン、及びトリプシンインヒビターが挙げられる。また、目的物質が核酸の場合には、安定化剤として核酸分解酵素阻害剤を含有することが好ましい。
【００９０】
さらに好ましい実施形態では、表面に防湿用の層が設けられている。防湿用の層は、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸等からなるポリマー液を表面に塗布し、コーティングすることにより設けられる。
【００９１】
上記したいずれの様相の経皮吸収製剤においても、表面にくびれ又は割線を設けることができる。すなわち、経皮吸収製剤を皮膚に挿入後、くびれ又は割線に沿って切断することにより、目的物質の投与量を正確にすることができる。くびれ又は割線は、経皮吸収製剤の全周に設けられていてもよく、表面の一部に設けられていてもよい。図４は、割線を有する経皮吸収製剤の例を表し、図４（ａ）は全周に割線を有する経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図であり、図４（ｂ）は、図４（ａ）の割線を含む部分の拡大断面図であり、図４（ｃ）は周の一部に割線を有する経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図である。図４（ａ）に表される経皮吸収製剤６１は、図１（ａ）に表される経皮吸収製剤１に割線が設けられたものであり、表面６３の上に全周にわたる割線６６を有している。図４（ｂ）に表されるように、割線６６は表面６３が四角状に削られたような形状を有している。一方、図４（ｃ）に表される経皮吸収製剤７１も、図１（ａ）に表される経皮吸収製剤１に割線が設けられたものであるが、その表面７３の対向する２箇所にそれぞれ割線７６ａ、７６ｂを有している。割線７６ａ，７６ｂの形状は図４（ｂ）に表される割線６１の形状と同じである。なお、図４（ａ）、図４（ｂ）、図４（ｃ）のいずれにおいても、割線７６ａ，７６ｂはそのサイズが誇張して描かれており、実際のサイズとは異なることがある。
【００９２】
図４（ａ）の経皮吸収製剤６１において、割線６６の代わりにくびれを設けた例を図５に示す。図５は、くびれを含む部分の拡大断面図である。図５に表されるように、くびれ６７は表面６３が三角状に削られたような形状を有している。もちろん、図４（ｃ）の経皮吸収製剤６１と同様に、図５のくびれ６７も表面６３の全周ではなく周の一部に設けられてもよい。なお、図５においても、くびれ６７はそのサイズが誇張して描かれており、実際のサイズとは異なることがある。
【００９３】
本発明の経皮吸収製剤の第５の様相は、第１〜第４の様相の経皮吸収製剤が２個以上直列に連結されたものである。図６は第５の様相における経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図である。図６に表される経皮吸収製剤８１では、図２（ｃ）に表される経皮吸収製剤４１が複数個連結されている。すなわち、図６に表される経皮吸収製剤８１は、４個の経皮吸収製剤４１ａ〜４１ｄが直列に連結されたものであり、連結部４８ａ〜４８ｃを有する。経皮吸収製剤８１を使用する際は、まず、経皮吸収製剤４１ａの部分まで皮膚に挿入し、連結部４８ａで切断する。次に、皮膚上の別の箇所に経皮吸収製剤４１ｂの部分まで挿入し、連結部４８ｂで切断する。同様に「皮膚への挿入」と「連結部での切断」とを繰り返す。本実施形態の経皮吸収製剤８１によれば、４個の経皮吸収製剤４１ａ〜４１ｄを連続的に投与することができる。
【００９４】
本発明の経皮吸収製剤を製造する方法について説明する。本発明の経皮吸収製剤を製造する方法は、特に限定されず、種々の方法が適用可能である。１つの例では、平板と棒を用いる。図７は、本発明の経皮吸収製剤を製造する手順を模式的に表し、図７（ａ）は製造の初期段階を模式的に表す側面図であり、図７（ｂ）は製造の中間段階を模式的に表す側面図であり、図７（ｃ）は製造の最終段階を模式的に表す側面図である。図７（ａ）〜（ｃ）に表されるように、本製造方法では、まず、フッ素樹脂等からなる平板９２の上に、目的物質を含有する基剤９１を載せる。このとき、基剤として、水に溶解させると曳糸性を示す物質からなるものを用い、糊状とすることが好ましい。次に、目的物質を含有する基剤９１にガラス棒９３の先端を接触させる（図７（ａ））。直ちにガラス棒９３を持ち上げて、ガラス棒９３の先端に付着した目的物質を含有する基剤９１を引き伸ばし（図７（ｂ））、さらにガラス棒９３を持ち上げて、目的物質を含有する基剤９１を針状又は糸状に成形する（図７（ｃ））。その後、針状又は糸状に成形した目的物質を含有する基剤９１を乾燥又は硬化させることにより、略円錐の形状を有する経皮吸収製剤１を製造する。このとき、ガラス棒としては、例えば直径５ｍｍ以下のものを用いることができる。また、ガラス棒に限らず、ポリプロピレン等の水不溶性の材質の棒であれば使用可能である。
【００９５】
図７（ａ）〜（ｃ）では１個の経皮吸収製剤を製造する方法の例を示したが、同様の原理で複数の経皮吸収製剤を製造することも可能である。そのような製造方法の例を図８に示す。図８は本発明の経皮吸収製剤を製造する別の方法を模式的に表し、図８（ａ）は製造の初期段階を模式的に表す側面図であり、図８（ｂ）は製造の最終段階を模式的に表す側面図である。すなわち、図８（ａ）に表されるように、この例では棒ではなく複数の突起を有する櫛状部材９５を用いる。そして、図８（ｂ）に表されるように、図７（ａ）〜図７（ｃ）と同様の操作を行うことによって、５個の経皮吸収製剤１ａ〜１ｅが製造される。もちろん、櫛状部剤９５の櫛の数を増やすことにより、さらに多数の経皮吸収製剤を製造することも可能である。
【００９６】
本発明の経皮吸収製剤を製造する方法の他の例としては、鋳型を用いる方法が挙げられる。図９に、鋳型を用いる経皮吸収製剤の製造方法の例を示す。図９は本発明の経皮吸収製剤を製造する方法の他の例を表す分解斜視図である。図９に表されるように、鋳型９７は、フッ素樹脂等からなる平板９２の正面に円錐状の孔９８ａ，９８ｂ，９８ｃを設けることにより作成されている。これらの孔９８ａ，９８ｂ，９８ｃに目的物質を含有する基剤を充填し、乾燥又は硬化後、取り出す。これにより、針状又は糸状の経皮吸収製剤１ｆ，１ｇ，１ｈを製造することができる。なお、目的物質を含有する基剤が糊状であれば、孔から取り出した後に乾燥又は硬化させることもできる。なお、平板９２はフッ素樹脂製以外でもよく、例えばシリコン樹脂製やＡＢＳ樹脂製のものでもよい。
【００９７】
本発明の経皮吸収製剤にくびれ又は割線を施す方法は、特に限定されず、種々の方法が適用可能である。鋳型を用いる場合には、くびれ又は割線が施されるような形状の鋳型を用いればよい。一方、平板と棒を用いる場合は、例えば、乾燥又は硬化前の段階で所望の箇所を押圧することにより、くびれ又は割線を施すことができる。また、乾燥又は硬化後に所望の箇所を削ることによっても、くびれ又は割線を施すことができる。
【００９８】
本発明の経皮吸収製剤保持シートにおける１つの様相は、シート状の支持体の少なくとも一方の面に第５の様相以外の上記したいずれかの様相の経皮吸収製剤が１又は２個以上保持され、皮膚に押し当てられることにより前記皮膚吸収製剤が皮膚に挿入される経皮吸収製剤保持シートである。本様相の経皮吸収製剤保持シートの一実施形態を、図１０に示す。図１０は、本発明の経皮吸収製剤保持シートの一実施形態を表す斜視図である。すなわち、本実施形態の経皮吸収製剤保持シート１００は、シート状の支持体１０２と９個の経皮吸収製剤１ｉ〜１ｑとからなり、支持体１０２の片面に９個の経皮吸収製剤１ｉ〜１ｑが保持されている。そして、経皮吸収製剤保持シート１００が皮膚に押し当てられることにより、９個の経皮吸収製剤１ｉ〜１ｑが皮膚に挿入される。なお、経皮吸収製剤保持シート１００が皮膚に押し当てられた後は、支持体１０２はそのまま皮膚に貼付されたままでもよいし、支持体１０２のみが剥がされて取り除かれてもよい。なお、図１０には９個の経皮吸収製剤１ｉ〜１ｑを有する経皮吸収製剤保持シート１００が示されたが、本発明の経皮吸収製剤保持シートが有する経皮吸収製剤の数に制限はなく、１個でもよいし、１０個以上でもよい。支持体１０２としては、貼付剤に一般的に使用されているものをそのまま使用することができる。
【００９９】
本発明の経皮吸収製剤保持用具における１つの様相は、貫通孔を有する本体と、該貫通孔の中に保持された針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤とを有し、前記経皮吸収製剤は水溶性かつ生体内溶解性の物質からなる基剤と該基剤に保持された目的物質とを有し皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させるものであり、前記経皮吸収製剤は前記貫通孔に沿って移動可能である経皮吸収製剤保持用具である。本様相の経皮吸収製剤保持用具の一実施形態について図１１〜図１３を参照しながら説明する。図１１は、本発明の経皮吸収製剤保持用具の第一実施形態を表し、図１１（ａ）は本発明の経皮吸収製剤保持用具の第一実施形態を表す分解斜視図であり、図１１（ｂ）は本発明の経皮吸収製剤保持用具の第一実施形態を表す断面斜視図である。図１２は図１１の経皮吸収製剤保持用具の使用前と使用後の状態を模式的に表し、図１２（ａ）は図１１の経皮吸収製剤保持用具の使用前の状態を模式的に表す断面図、図１２（ｂ）は図１１の経皮吸収製剤保持用具の使用後の状態を模式的に表す断面図である。図１３は本発明の経皮吸収製剤保持用具の他の実施形態を表し、図１３（ａ）は本発明の経皮吸収製剤保持用具の第二実施形態を表す断面図、図１３（ｂ）は本発明の経皮吸収製剤保持用具の第三実施形態を表す断面図である。図１４は本発明の経皮吸収製剤保持用具の第四実施形態を表す断面図である。図１５は押し出し具と第四実施形態の経皮吸収製剤保持用具の関係を表す分解斜視図である。
【０１００】
図１１（ａ）に表されるように、本実施形態の経皮吸収製剤保持用具１１０は、プラスチック製の本体１１２とビーズ１１５（スペーサー）と経皮吸収製剤１１１とからなる。本体１１２には上下に連通する貫通孔１１３が設けられており、ビーズ１１５と経皮吸収製剤１１１は、貫通孔１１３の中に保持されている。ビーズ１１５と経皮吸収製剤１１１は貫通孔１１３に沿って移動可能である。さらに、ビーズ１１５は経皮吸収製剤１１１に接触可能である。本体１１２はその外形が円錐台のような形状であり、大径が約２０ｍｍ、小径が約１０ｍｍ、高さが約２０ｍｍである。経皮吸収製剤１１１は、上記した第１〜第４のいずれかの様相の経皮吸収製剤である。経皮吸収製剤１１１は図２（ａ）の経皮吸収製剤２１と略同様の形状を有しており、直径が約０．２ｍｍ、長さが約１．０ｍｍである。ビーズ１１５は球状の部材であり、その直径は経皮吸収製剤１１１の直径と略同じである。ビーズ１１５はシリコン製であるが、ガラス、樹脂、金属製等でもよい。さらに、経皮吸収製剤保持用具１１０は小径側に皮膚接触面１１６を有している。皮膚接触面１１６は、経皮吸収製剤１１１が使用される際に皮膚に接触する面である。また、図１１（ｂ）に表されるように、本体１１２は凹部１１７を有している。そして、凹部１１７に貫通孔１１３の一端が開口している。凹部１１７は、経皮吸収製剤１１１をビーズ１１５を介して押し出すための押し出し具に容易に装着されるために設けられている。なお、図１１（ａ）、図１１（ｂ）では、理解を容易にするために、経皮吸収製剤１１１と貫通孔１１３の大きさは誇張して描かれている。
【０１０１】
図１２（ａ）に表されるように、使用前の経皮吸収製剤保持用具１１０では、貫通孔１１３の中にビーズ１１５と経皮吸収製剤１１１が収納されている。使用時には、経皮吸収製剤保持用具１１０の凹部１１７側からビーズ１１５の一端を押圧する。すると、ビーズ１１５が経皮吸収製剤１１に接触し、ビーズ１１５を介して経皮吸収製剤１１１が押圧される。本実施形態では、ワイヤー１１８によってビーズ１１５の一端を押圧している。ワイヤー１１８はステンレス製であり、ビーズ１１５と略同径のものである。そして、図１２（ｂ）に表されるように、ワイヤー１１８によってビーズ１１５を介して経皮吸収製剤１１１が完全に押し出され、皮膚１１９に挿入される。このとき、ビーズ１１５を介しているためにワイヤー１１８は皮膚１１９に接触しない。すなわち、ワイヤー１１８は皮膚１１９からの体液によって汚染されることはない。なお、図１２（ａ）、図１２（ｂ）においても、理解を容易にするために、経皮吸収製剤１１１、貫通孔１１３、ビーズ１１５、及びワイヤー１１８の大きさは誇張して描かれている。
【０１０２】
経皮吸収製剤保持用具１１０においては、保持される経皮吸収製剤が別の形状のものでもよい。図１３（ａ）に表される経皮吸収製剤保持用具１２０は、糸状の経皮吸収製剤１２１を保持している。経皮吸収製剤１２１は図３の経皮吸収製剤５１と略同様の形状を有しており、そのサイズは経皮吸収製剤１１１と略同じである。一方、図１３（ｂ）に表される経皮吸収製剤保持用具１３０は、図２（ｃ）で表される経皮吸収製剤４１が２個直列に連結された経皮吸収製剤１３１を保持している。経皮吸収製剤保持用具１３０によれば、経皮吸収製剤１３１を半分ずつ２回に分けて連続的に投与することができる。
【０１０３】
図１４に表される経皮吸収製剤保持用具１４０では、凹部１４７に雌ネジが形成されている。本実施形態の経皮吸収製剤保持用具１４０は、図１５に表されるような押し出し具１４１に装着して使用することができる。押し出し具１４１はワイヤー１１８を具備しており、ノック部１４３を押すことでワイヤー１１８が一定距離だけ押し出される。また、押し出し具１４１は、経皮吸収製剤保持用具１４０の凹部１４７と嵌合する凸部１４２を有している。凸部１４２には凹部１４７に形成されている雌ネジに係合する雄ネジが形成されている。押し出し具１４１は、例えば、筆記具のメカニカルペンがそのまま流用される。すなわち、カーボン芯の代わりに同径のワイヤー１１８を用いることで、メカニカルペンが押し出し具１４１として使用可能となる。また、ノック式のボールペンの機構を利用して押し出し具１４１を作製することもできる。なお、図１３（ａ）、図１３（ｂ）、図１４、及び図１５においても、理解を容易にするために、経皮吸収製剤１１１，１２１，１３１、ビーズ１１５、及びワイヤー１１８の大きさは誇張して描かれている。
【０１０４】
以上のように、経皮吸収製剤保持用具１１０，１２０，１３０，１４０は経皮吸収製剤保持カートリッジとして主に使用される。そして、経皮吸収製剤保持用具１１０，１２０，１３０，１４０は、１個ずつ包装されると必要な分だけ包装を破って取り出すことができ、衛生的である。
【０１０５】
以下に、実施例をもって本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【０１０６】
本実施例では、ヒト血清アルブミンからなる基剤にインターフェロン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１０７】
１５０ｍｇのヒト血清アルブミン（シグマ社）に約０．２ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、ヒト血清アルブミンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に１０μＬのインターフェロンアルファ注射液（登録商標スミフェロン、６００万単位／ｍＬ、住友製薬社）（６万ＩＵに相当）を加え、よく混和し、インターフェロンを保持させた。このインターフェロンが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１０８】
体重約３０gのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施した後、手術台に固定した。この時点でまず頸静脈より約０．２５ｍＬ採血した。次に、本実施例で調製した経皮吸収製剤を、除毛したマウスの腹部に挿入し、インターフェロンを皮膚から投与した。投与量は１０，０００ＩＵ／ｋｇとした。投与後４時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サンプルを調製し、各血清サンプル中のインターフェロン濃度を、ＥＬＩＳＡにて測定した。全てのデータは１群当たり３〜４匹のマウスの平均値±標準偏差（ＳＤ）として算出した。結果を第１表に示す。ＮＤは検出限界以下を表す（以下の表においても同じ）。その結果、投与１時間目からインターフェロン濃度が上昇し始め、投与３時間目に最高濃度（２２．９±７．９ＩＵ／ｍＬ）を示した。以上より、本実施例の経皮吸収製剤によってインターフェロンを皮膚から投与できることが示された。
【表１】
【実施例２】
【０１０９】
本実施例では、ウシ血清α-酸性糖タンパク質（ＡＡＧ）からなる基剤にインターフェロン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１１０】
５０ｍｇのウシＡＡＧ（シグマ社）に約５０μＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、水分を蒸発させ、ウシＡＡＧからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に１０μＬのインターフェロンアルファ注射液（登録商標スミフェロン、６００万単位／ｍＬ、住友製薬社）（６万ＩＵに相当）を加え、よく混和し、インターフェロンを保持させた。実施例１と同様にして、ガラス棒を用いて、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例３】
【０１１１】
本実施例では、ヒト血清アルブミンからなる基剤にＦＩＴＣラベル化アルブミン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。ＦＩＴＣラベル化アルブミンはモデルワクチンとして用いた。
【０１１２】
ヒト血清アルブミンをフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）で蛍光ラベルし、ＦＩＴＣラベル化アルブミンを調製した。一方、１３０ｍｇのヒト血清アルブミン（シグマ社）に約０．２ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、ヒト血清アルブミンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に２０ｍｇのＦＩＴＣラベル化アルブミンを加え、よく混和し、ＦＩＴＣラベル化アルブミンを保持させた。このＦＩＴＣラベル化アルブミンが保持された糊状の基剤に、直径約２ｍｍのポリプロピレン製棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１１３】
体重約３０gのマウスをエーテル麻酔下で、腹部の除毛を施した後、手術台に固定した。この時点でまず頸静脈より約０．２５ｍＬ採血した。次に、本実施例で作製した経皮吸収製剤５本を、除毛したマウスの腹部に挿入し、ＦＩＴＣラベル化アルブミンを皮膚から投与した。翌日、全血を採取した。得られた各血液から血清サンプルを調製した。各血清サンプルを精製水で２０倍希釈し、蛍光分光光度計にて励起波長４９０ｎｍ、蛍光波長５１０ｎｍの条件で蛍光強度を測定した。その結果、投与後の血清サンプルは、投与前の血清サンプルに比べて２０倍の蛍光強度を示した。以上より、本実施例の経皮吸収製剤によって、モデルワクチンとしてのＦＩＴＣラベル化アルブミンを皮膚から投与できることが示された。
【実施例４】
【０１１４】
本実施例では、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１１５】
２００ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（ナカライテスク社）に約０．１ｍＬの精製水を加え、加温しながらよく溶解及び混和し、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる糊状の基剤を調製した。この基剤を室温に戻した後、１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このインスリンが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのポリプロピレン製棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。さらに、直径２０μｍのワイヤーにて表面に割線を入れた。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１１６】
マウスにおける血糖降下作用を指標として、本実施例で作製した経皮吸収製剤を評価した。体重約３０gのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施した後、手術台に固定した。この時点でまず頸静脈より約０．２５ｍＬ採血した。次に、本実施例で作製した経皮吸収製剤５本（１．０ ＩＵ／ｋｇに相当）を、除毛したマウスの腹部に挿入し、インスリンを皮膚から投与した。投与後３時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サンプルを調製し、各血清サンプル中のグルコース濃度（血糖値）を、グルコースアッセイキット（グルコースＣ−ＩＩテストワコー、和光純薬社）を用いて測定した。各血糖値は、投与前における血糖値を１００％としたときの相対値で表した。全てのデータは１群当たり３〜４匹のマウスの平均値±ＳＤとして算出した。結果を第２表に示す。その結果、わずか投与１時間目で血糖値が最低値を示しており、インスリンの効果が認められた。以上より、本実施例の経皮吸収製剤によってインスリンを皮膚から投与できることが示された。
【表２】
【実施例５】
【０１１７】
本実施例では、デキストリンからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１１８】
２ｇのデキストリン（和光純薬社）に約１ｍＬの精製水を加え、乳鉢内にて乳棒によりよく溶解及び混和し、デキストリンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このインスリンが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。さらに、直径２０μｍのワイヤーにて表面に割線を入れた。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１１９】
実施例４と同様にして、マウスを使った動物実験を行った。結果を第３表に示す。その結果、わずか投与１時間目で血糖値が最低値を示しており、インスリンの効果が認められた。以上より、本実施例の経皮吸収製剤によってインスリンを皮膚から投与できることが示された。
【表３】
【実施例６】
【０１２０】
本実施例では、ヒドロキシプロピルセルロースからなる基剤にエリスロポエチン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１２１】
２ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、日本曹達社）に約１ｍＬの精製水を加え、乳鉢内にて乳棒によりよく溶解及び混和し、ヒドロキシプロピルセルロースからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのエリスロポエチンＥＰＯ注射液（商品名エスポー、２４，０００ＩＵ／ｍＬ、キリンビール社）を加え、よく混和し、エリスロポエチンを保持させた。このエリスロポエチンが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１２２】
体重約３０gのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施した後、手術台に固定した。本実施例で作製した経皮吸収製剤を、除毛したマウスの腹部に挿入し、エリスロポエチンを皮膚から投与した。投与量は１００ ＩＵ／ｋｇとした。投与前および投与後５時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サンプルを調製し、各血清サンプル中のエリスロポエチン濃度をＥＬＩＳＡにて測定した。結果を第４表に示す。すなわち、投与１時間目からエリスロポエチン濃度が上昇し始め、投与５時間目まで上昇し続けていた。以上より、本実施例の経皮吸収製剤によってエリスロポエチンを皮膚から投与できることが示された。
【表４】
【実施例７】
【０１２３】
本実施例では、ヒト血清アルブミン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１２４】
１５０ｍｇのヒト血清アルブミンと２５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、日本曹達社）に約０．２ｍＬの精製水を加えよく溶解及び混和し、ヒト血清アルブミン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このインスリンが保持された糊状の基剤に、直径約２ｍｍのポリプロピレン製棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。さらに、直径２０μｍのワイヤーを基剤と棒との境界近くに押し当てて回転させ、切断用のくびれを入れた。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例８】
【０１２５】
本実施例では、デキストリンからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持され、さらにポリエチレングリコールからなる防湿用の層が設けられた、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１２６】
２ｇのデキストリン（和光純薬社）に約１ｍＬの精製水を加え、乳鉢内にて乳棒によりよく溶解及び混和し、デキストリンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このインスリンが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。さらに、直径２０μｍのワイヤーを基剤と棒との境界近くに押し当てて回転させ、切断用のくびれを入れた。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する固形物を得た。一方、５％ポリエチレングリコール２００００（ＰＥＧ２００００、ナカライテスク社）の塩化メチレン溶液を調製した。この溶液に、得られた針状又は棒状の固形物をくびれ部分まで浸漬した後に風乾し、固形物の表面をＰＥＧ２００００でコーティングした。このようにして、表面に防湿用の層が設けられた針状又は棒状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例９】
【０１２７】
本実施例では、ゼラチン及びデキストリンからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持され、さらにポリエチレングリコールからなる防湿用の層が設けられた、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１２８】
３ｇのゼラチン（和光純薬社）及び０．８ｇのデキストリン（和光純薬社）に約３ｍＬの精製水を加え、約５０℃に加温しながら乳鉢内にて乳棒によりよく溶解及び混和し、ゼラチン及びデキストリンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。その後、実施例８と同様にして、くびれを有する針状又は糸状の固形物を得た。さらに、実施例８と同様にして固形物の表面をＰＥＧ２００００でコーティングした。このようにして、表面に防湿用の層が設けられた針状又は棒状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例１０】
【０１２９】
本実施例では、ゼラチン及びデキストリンからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持され、さらに大豆トリプシンインヒビター（安定化剤）を含有する針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１３０】
３ｇのゼラチン（和光純薬社）、０．８ｇのデキストリン（和光純薬社）、及び１ｍｇの大豆トリプシンインヒビター（シグマ社）に約３ｍＬの精製水を加え、約４０℃に加温しながら乳鉢内にて乳棒によりよく溶解及び混和し、大豆トリプシンインヒビターを含有するゼラチン及びデキストリンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。一方、ハンマーにてパーフルオロアルコキシＰＦＡ樹脂板に木綿針を打ちつけ、針状又は糸状の鋳型を形成した。この鋳型に、インスリンを保持させた基剤を約４０℃に加温しながら流し込んだ。そのまま室温に放置して冷却し、インスリンを保持させた基剤を硬化させた。鋳型から硬化した固形物を取り出し、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を得た。
【実施例１１】
【０１３１】
本実施例では、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる基剤に低分子へパリン（目的物質）が保持され、さらにＰＥＧ２００００（曳糸性抑制剤）及びカプリル酸（吸収促進剤）を含有する針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１３２】
１００ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（ナカライテスク社）に５０μＬの５％ＰＥＧ２００００水溶液（ナカライテスク社）を加えてよく溶解及び混和し、ＰＥＧ２００００を含有するコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に５ｍｇの低分子ヘパリン（Parnaparin）及び５ｍｇのカプリル酸（和光純薬社）を加え、よく混練し、低分子ヘパリンとカプリル酸を保持させた。この低分子ヘパリンとカプリル酸が保持された糊状の基剤に、直径約２ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。さらに、直径２０μｍのワイヤーにて表面に割線を入れた。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。マウスを使った動物実験による評価は、後述の実施例１２で同時に行った。
【実施例１２】
【０１３３】
本実施例では、実施例１１と同様の経皮吸収製剤であって、割線のない経皮吸収製剤を作製した。
【０１３４】
実施例１１と同様にして、ＰＥＧ２００００を含有するコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる糊状の基剤を調製し、さらに低分子ヘパリンとカプリル酸を保持させた。この低分子ヘパリンとカプリル酸が保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１３５】
実施例１１及び実施例１２の比較例として、カプリル酸を含有しない以外は実施例１１と同様の針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１３６】
体重約３０gのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施した後、手術台に固定した。実施例１１、実施例１２、及び比較例で作製した各経皮吸収製剤を、除毛したマウスの腹部に挿入し、低分子ヘパリンを皮膚から投与した。投与量は１００ ＩＵ／ｋｇとした。投与前および投与後４時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サンプルを調製し、各血清サンプル中のヘパリン活性（抗Ｘａ活性）をヒーモスアイエル・ヘパリン・アッセイキット（米国インスツルメンテーションラボラトリーズ社、輸入販売元（株）三菱化学ヤトロン）を用いて測定した。結果を第５表に示す。実施例１１及び実施例１２の経皮吸収製剤では、投与１時間目あるいは２時間目から抗Ｘａ活性が上昇し始め、投与３時間目に最高活性を示した。一方、比較例の経皮吸収製剤では、投与後４時間目でも抗Ｘａ活性が検出されなかった。以上より、低分子ヘパリンが目的物質の場合は、カプリル酸のような吸収促進剤が必要であることがわかった。
【表５】
【実施例１３】
【０１３７】
本実施例では、グリコーゲンからなる基剤にインターフェロン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１３８】
１ｇのグリコーゲン（ナカライテスク社）に約１ｍＬの精製水を加え、加温しながらよく溶解及び混和し、グリコーゲンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に１０μＬのインターフェロンアルファ注射液（登録商標スミフェロン、６００万単位／ｍＬ、住友製薬社）（６万ＩＵに相当）を加え、よく混和し、インターフェロンを保持させた。このインターフェロンが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例１４】
【０１３９】
本実施例では、カルボキシビニルポリマーからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持され、さらにＰＥＧ２００００（曳糸性抑制剤）を含有する針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４０】
３ｇのカルボキシビニルポリマー（商品名ハイビスワコー１０３、和光純薬社）に２ｍＬの１％ＰＥＧ２００００水溶液（ナカライテスク社）を加えてよく溶解及び混和し、ＰＥＧ２００００を含有するカルボキシビニルポリマーからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。直径約３ｍｍのポリプロピレン製棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。実施例８と同様にして切断用のくびれを入れ、そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を得た。
【実施例１５】
【０１４１】
本実施例では、デキストラン及びヒアルロン酸からなる基剤にビタミンＣ（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４２】
８０ｍｇのデキストラン（分子量１７万〜２０万、ナカライテスク社）、２ｍｇのヒアルロン酸（平均分子量９万、商品コードＦＣＨ−ＳＵ、紀文フードケミファ社）、及び５ｍｇのビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸、和光純薬社）に約５０μＬの精製水を加えて溶解及び混和した。これにより、ビタミンＣを保持し、デキストラン及びヒアルロン酸からなる糊状の基剤を調製した。このビタミンＣが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例１６】
【０１４３】
本実施例では、プルラン及びヒアルロン酸からなる基剤にビタミンＣ（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４４】
５０ｍｇのプルラン（商品コードＰＩ−２０、林原社）、１ｍｇのヒアルロン酸（平均分子量９万、商品コードＦＣＨ−ＳＵ、紀文フードケミファ社）、及び２ｍｇのビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸、和光純薬社）に約５０μＬの精製水を加えて溶解及び混和した。これにより、ビタミンＣを保持し、プルラン及びヒアルロン酸からなる糊状の基剤を調製した。このビタミンＣが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例１７】
【０１４５】
本実施例では、ヒト血清アルブミンからなる基剤に低分子ヘパリン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４６】
１５０ｍｇのヒト血清アルブミンに約０．２ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、血清アルブミンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に５ｍｇの低分子ヘパリン（Parnaparin）を加えてよく混練し、低分子ヘパリンを保持させた。この低分子ヘパリンが保持された糊状の基剤に、直径約２ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま風乾させることにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４７】
体重約３０gのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施した後、手術台に固定した。本実施例で作製した経皮吸収製剤を、除毛したマウスの腹部に挿入し、低分子へパリンを皮膚から投与した。投与量は１００ ＩＵ／ｋｇとした。投与前および投与後６時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サンプルを調製し、各血清サンプル中のへパリン活性（抗Ｘａ活性）を、ヒーモスアイエル・ヘパリン・アッセイキット（米国インスツルメンテーションラボラトリーズ社、輸入販売元（株）三菱化学ヤトロン）を用いて測定した。結果を第６表に示す。すなわち、投与前と投与後１時間目においては、血清中の抗Ｘａ活性は検出限界（０．１ Ｕ／ｍＬ）以下であり、その後、４時間目まで徐々に抗Ｘａ活性が上昇していた。以上より、本実施例の経皮吸収製剤によって低分子ヘパリンを皮膚から投与できることが示された。
【表６】
【実施例１８】
【０１４８】
本実施例では、ヒト血清アルブミンからなる基剤に低分子ヘパリン（目的物質）が保持され、低分子ヘパリンが徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４９】
実施例１７と同様の手順で、針状又は糸状の形状を有する固形物を得た。一方、１０ｍＬのエタノールに２ｍＬの２５％グルタルアルデヒド水溶液（ナカライテスク社）を加えてよく混和した。この混和液に、得られた針状又は棒状の固形物を５分間浸漬し、固形物の表面に架橋処理を施した。処理後の固形物をエタノールと蒸留水にそれぞれ３０秒ずつ浸漬し、表面を洗浄した。洗浄後、該固形物を風乾させることにより、針状又は棒状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１５０】
本実施例で作製した経皮吸収製剤について、３７℃で５時間の条件で溶出試験を行なった。溶出液としてラット皮膚組織のホモジネートを等張リン酸バッファー（ｐＨ７．４）にて１０倍に希釈した液１０ｍＬを用いた。溶出液の抗Ｘａ活性を上記のヒーモスアイエル・ヘパリン・アッセイキットを用いて測定した。比較例として実施例１７で作製した経皮吸収製剤を用いて同様の試験を行なった。結果を第７表に示す。すなわち、本実施例で作製した経皮吸収製剤では、試験開始から試験開始後１０分経過時までは抗Ｘａ活性が検出されず、試験開始後３０分経過時にようやく抗Ｘａ活性が検出された。また、抗Ｘａ活性は試験開始後３時間経過時においても高い値を示していた。一方、実施例１７で作製した経皮吸収製剤においては、試験開始後２分経過時から抗Ｘａ活性が検出された。以上より、本実施例の経皮吸収製剤においては、低分子ヘパリンが徐々に溶出されていることが示された。
【表７】
【実施例１９】
【０１５１】
本実施例では、ヒト血清アルブミンからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持され、インスリンが徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１５２】
１５０ｍｇのヒト血清アルブミンに約０．２ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、ヒト血清アルブミンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このインスリンが保持された糊状の基剤に、直径約２ｍｍのポリプロピレン製棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。その後、実施例１８と同様にしてグルタルアルデヒド処理を施すことにより、針状又は糸状の経皮吸収製剤を作製した。
【実施例２０】
【０１５３】
本実施例では、多孔性無水ケイ酸又は多孔性ケイ酸カルシウム（多孔性物質）にインスリンが保持され、インスリンが徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１５４】
多孔性物質として、４種の多孔性無水ケイ酸（商品名Sylysia350, Sylysia440, Sylysia550, 及びSylysia730、富士シリシア化学社）と１種の多孔性ケイ酸カルシウム（商品名Fluorite、エーザイ社）を検討した。以下、Sylysia350を用いた実施例を実施例２０−１、Sylysia440を用いた実施例を実施例２０−２、Sylysia550を用いた実施例を実施例２０−３、Sylysia730を用いた実施例を実施例２０−４、Fluoriteを用いた実施例を実施例２０−５とする。一方、ウシ膵臓インスリン（和光純薬社）を精製水に溶解し、濃度９．６ｍｇ／ｍＬのインスリン溶液を調製した。１５．９ｍｇの多孔性物質に０．１ｍＬのインスリン溶液を加え、よく混和した後、乾燥させて、インスリン吸着粉末を調製した。一方、３１７．５ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（ナカライテスク社）に約０．１５ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に１６．８６ｍｇのインスリン吸着粉末を加えてよく混和した。このインスリンを保持した多孔性物質を含有する基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を５種作製した。マウスを使った動物実験による評価は、後述の実施例２１で同時に行った。
【実施例２１】
【０１５５】
本実施例では、中間型インスリン（長時間作用型の物質）が保持され、さらにＬ−グルタミン酸Ｌ−リジン（曳糸性抑制剤）を含有し、インスリンが徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１５６】
３１２．８ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（ナカライテスク社）及び１５３．８ｍｇのＬ−グルタミン酸Ｌ−リジン（味の素社）に約０．４５ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に０．１６７ＩＵの中間型インスリン（ペンフィルＮ、ノボ社）を加えてよく混和した。この中間型インスリンを保持した基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１５７】
マウスにおける血糖降下作用を指標として、実施例２０及び実施例２１で作製した経皮吸収製剤を評価した。すなわち、体重約３０gのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施した後、手術台に固定した。実施例２０又は実施例２１で作製した各経皮吸収製剤を、除毛したマウスの腹部に挿入し、インスリンを皮膚から投与した。投与量は２．５ ＩＵ／ｋｇとした。投与前および投与後２４時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サンプルを調製し、各血清サンプル中のグルコース濃度（血糖値）をグルコースアッセイキット（グルコースＣ−ＩＩテストワコー、和光純薬）を用いて測定した。各血糖値は、投与前における血糖値を１００％としたときの相対値で表した。全てのデータは１群当たり３〜４匹のマウスの平均値±ＳＤとして算出した。結果を図１６に示す。図１６は、実施例２０と実施例２１の経皮吸収製剤を皮膚に挿入した場合における血糖値の経時変化を表すグラフであり、図１６（ａ）は実施例２０−１，２０−２，又は２０−３の経皮吸収製剤を皮膚に挿入した場合における血糖値の経時変化を表すグラフであり、図１６（ｂ）は実施例２０−４，２０−５，又は２１の経皮吸収製剤を皮膚に挿入した場合における血糖値の経時変化を表すグラフである。図１６（ａ）（ｂ）のグラフの縦軸は血糖値、横軸は時間である。コントロールは、基剤のみからなる経皮吸収製剤を用いた場合である。その結果、実施例２０で作製した５種の経皮吸収製剤では、投与後１２時間に渡って血糖値が低下していた。また、実施例２１で作製した経皮吸収製剤では、投与後９時間に渡って血糖値が低下していた。以上より、実施例２０又は２１の経皮吸収製剤によってインスリンを皮膚から徐放的に投与できることが示された。
【実施例２２】
【０１５８】
本実施例では、ヒアルロン酸及びデキストランからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１５９】
厚さ約２．０ｍｍのアクリル板に直径約１ｍｍの穴を３０個開けた。これらの穴に木綿針を貫通させ、針先がアクリル板の表面から２００μｍ程度出る状態とした。さらに、接着剤を針の挿入側から注入し、針をアクリル板に固定した。一方、シャーレにシリコン樹脂を入れた。このシャーレ内のシリコン樹脂の上面に上記の針付きアクリル板を乗せ、そのまま一晩放置した。シリコン樹脂が硬化したことを確認した後、針付きアクリル板を取り除き、シリコン樹脂製の鋳型を作製した。
【０１６０】
２．４ｍｇのヒアルロン酸（平均分子量９万、商品コードＦＣＨ−ＳＵ、紀文フードケミファ社）及び２．４ｍｇのデキストラン（分子量５万〜７万、ナカライテスク社）に２．５μＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、ヒアルロン酸及びデキストランからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に０．２ｍｇのインスリンナトリウム（自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このインスリンが保持された糊状の基剤を、上記のシリコン製の鋳型に押し付けて充填した。基剤をそのまま低温で乾燥することにより硬化させた。硬化させた基剤を鋳型から剥がすことにより、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例２３】
【０１６１】
本実施例では、キトサンからなる基剤にビタミンＣ（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１６２】
０．３ｇのキトサン（ダイキトサンＶＬ、大日精化社）に１００μＬの酢酸及び約１ｍＬの精製水を加え、ホットスターラー上にて攪拌して溶解させた。さらに、１Ｎ ＮａＯＨを加えていき、ｐＨを約６．５に調整した。この溶液を温風下で攪拌して水分を蒸発させ、キトサンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に５ｍｇのビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸、和光純薬社）を加え、よく混和し、ビタミンＣを保持させた。このビタミンＣが保持された糊状の基剤を、実施例２２と同様にして鋳型に押し付けて充填した。基剤をそのまま低温で乾燥して硬化させた。硬化させた基剤を鋳型から剥がすことにより、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例２４】
【０１６３】
本実施例では、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持され、インスリンが徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１６４】
４．８ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（ナカライテスク社）に２．５μＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に０．２ｍｇのインスリンナトリウム（自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムが保持された糊状の基剤に、ポリプロピレン製の棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。この針状又は糸状の基剤を飽和塩化カルシウム水溶液中に浸漬し、４℃にて１時間放置して硬化させた。これにより、表面に水不溶性の層が形成された。該固形物を風乾させることにより、針状又は棒状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【符号の説明】
【０１６５】
１，１ａ〜１ｑ 経皮吸収製剤
２１ 経皮吸収製剤
３１ 経皮吸収製剤
４１，４１ａ〜４１ｄ 経皮吸収製剤
５１ 経皮吸収製剤
６１ 経皮吸収製剤
６６ 割線
６７ くびれ
７１ 経皮吸収製剤
７６ａ，７６ｂ 割線
８１ 経皮吸収製剤
９１ 基剤
１００ 経皮吸収製剤保持シート
１０２ 支持体
１１０ 経皮吸収製剤保持用具
１１１ 経皮吸収製剤
１１２ 本体
１１３ 貫通孔
１１５ ビーズ（スペーサー）
１１７ 凹部
１２０ 経皮吸収製剤保持用具
１２１ 経皮吸収製剤
１３０ 経皮吸収製剤保持用具
１３１ 経皮吸収製剤
１４０ 経皮吸収製剤保持用具
１４７ 凹部
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収製剤、経皮吸収製剤保持シート、及び経皮吸収製剤保持用具に関し、さらに詳細には、針状又は糸状の形状を有し、タンパク質、多糖類等からなる基剤と目的物質とを有し、皮膚に挿入して使用される針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤、シート状の支持体の少なくとも一方の面に該経皮吸収製剤が保持された経皮吸収製剤保持シート、及び、本体が有する貫通孔の中に針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤が保持された経皮吸収製剤保持用具に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物を非侵襲的に投与する手段の一つとして、経皮吸収製剤による経皮的な薬物投与が行なわれている。例えば、軟膏剤、クリーム、ローション剤、パップ剤、貼付剤等の剤型からなる経皮吸収製剤が従来から用いられている。これらの経皮吸収製剤は、通常、皮膚の疾患部位に対して局所的に投与する目的で使用される。これは、皮膚には極めて高度なバリアー機能が発達しているため、投与部位である皮膚から薬物を吸収させて、全身的な薬効を発現させることは一般に困難だからである。なお、経皮吸収システム（Transdermal Therapeutic System, TTS）による貼付剤が一部で実用化されているが、それは、エストロゲン、硝酸誘導体、ツロブテロール、ニコチン等の極めて皮膚透過性が高く、かつ有効血中薬物濃度が約２０ｎｇ/ｍＬ以下の極めて低濃度で薬効を発揮できる薬物についてのみである。つまり、インスリンのような高分子薬物の場合は、皮膚透過性が低く経皮的に吸収させることが困難であり、経皮吸収製剤への応用が困難である。よって、これらの高分子薬物については、依然として注射剤による投与が主流である。
【０００３】
このような背景の下、侵襲性が低い注射の技術開発が進められており、その一つとしてマイクロニードルが開発されている。マイクロニードルは、皮膚に刺しても痛みを感じないほどに微細化された針である。マイクロニードルの材質としては、従来の注射針と同じ金属製の他、シリコン等の材質からなるマイクロニードルが開発されている（非特許文献１、非特許文献２）。これらのマイクロニードルは、注射針と同様の中空構造を有するもので、薬液を注入するタイプである。さらに、生体内溶解性を有する物質からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルも開発されている。すなわち、基剤に目的物質を保持させておき、皮膚に挿入された際に基剤が自己溶解することにより、目的物質を皮内に投与することができる。例えば、麦芽糖からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルがすでに開示されている（特許文献１）。さらに、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、又はポリカプロラクトンからなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルも公知である。
【０００４】
さらに、インスリン等のクリアランスが速い薬物が目的物質の場合は、長時間に渡ってその薬効が持続することが好ましい場合も考えられる。そのためには、目的物質が徐放される自己溶解型のマイクロニードルが求められる。例えば、ポリ乳酸からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルは、目的物質を徐放させる作用を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００３−２３８３４７号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】D. K. アルミニ（Armini）とC. リュー（Lui），「マイクロファブリケーション・テクノロジー・フォー・ポリカプロラクトン，ア・バイオデグレイダブル・ポリマー（Microfabrication technology for polycaprolactone, a biodegradable polymer）」，ジャーナル・オブ・マイクロメカニクス・アンド・マイクロエンジニアリング（Journal of Micromechanics and Microengineering），２０００年，第１０巻，ｐ．８０−８４
【非特許文献２】M. R. プラウスニッツ（Prausnitz），「マイクロニードルズ・フォー・トランスダーマル・ドラッグ・デリバリー（Microneedles for transdermal drug delivery）」，アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビューズ（Advanced Drug Delivery Reviews），２００４年，第５６巻，ｐ．５８１−５８７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
麦芽糖からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルを製造する場合には、融点以上の熱をかけて融解した麦芽糖に目的物質を含有させ、その後、成形する。ここで、麦芽糖の融点は約１０２〜１０３℃と高温であり、麦芽糖からなる基剤を有するマイクロニードルでは、製造過程で目的物質が高温に曝される。しかし、高温で分解、変性、又は失活する薬物等の目的物質は多く、麦芽糖からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルにこのような目的物質を適用することは困難である。特に、目的物質がペプチドやタンパク質の場合は、熱による変性と失活が避けられず、麦芽糖からなる基剤を用いることが極めて困難である。なお、目的物質がインスリンである場合には、インスリン粉末を用いることで熱による変性と失活をある程度防ぐことは可能である。しかし、粉末を麦芽糖の中に分散させて硬化させると脆くなり、マイクロニードルの物理的強度を保つことが困難となる。さらに、麦芽糖は強い吸湿性を有するので、麦芽糖からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルは時間の経過とともに吸湿して先端部が軟化し、皮膚に刺さらなくなるという欠点を有する。そのため、麦芽糖からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルでは、目的物質を定量的に投与することが難しい場合がある。
【０００８】
またさらに、目的物質を徐放させる目的で、ポリ乳酸からなる基剤が用いられる場合、ポリ乳酸は水不溶性であり塩化メチレン等の有機溶媒を用いて溶解させる必要がある。しかし、目的物質の種類によっては、有機溶媒に接触することで変性又は失活する目的物質がある。例えば、インスリン等のペプチドやタンパク質が目的物質である場合には、有機溶媒に接触することで変性又は失活することが多い。したがって、水溶性の物質からなる基剤を有し、目的物質を徐放する自己溶解型のマイクロニードルが求められる。
【０００９】
本発明の目的は、高温に曝されることなく製造することができ、適当な物理的強度を有し、有機溶媒を用いることなく製造することができ、その結果、難経皮吸収性の薬物等の経皮的吸収を可能にする、針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ね、基剤を構成するための物質を多数検索し、室温又は低温条件下で製造可能な針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤を作製することに成功した。さらに、ポリ乳酸を用いることなく目的物質を徐放させる、針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤を作製することに成功した。さらに、該経皮吸収製剤を効率的に投与できる経皮吸収製剤保持シートを作製した。さらに、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を容易に皮膚に挿入することができる経皮吸収製剤保持用具を作製し、本発明を完成した。すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
【００１１】
本発明の経皮吸収製剤における第１の様相は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、前記高分子物質はタンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質であり、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤である。
【００１２】
本様相の経皮吸収製剤は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる自己溶解型の経皮吸収製剤にかかるものである。本様相の経皮吸収製剤においては、基剤がタンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質からなり、針状又は糸状の形状を有する。本様相の経皮吸収製剤においては、基剤がタンパク質等からなるので室温又は低温条件下で製造することができる。したがって、基剤に保持されている目的物質が製造過程で高温に曝されることがない。すなわち、熱に対して不安定な目的物質であっても、製造過程でその活性が損なわれることがない。その結果、本様相の経皮吸収製剤によれば、目的物質を高い効率で皮膚から吸収させることができる。
【００１３】
なお、本様相の経皮吸収製剤の基剤として用いられる、タンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムは、いずれも、少量の水に溶解されると糊状になる「曳糸性を有する物質」である。
【００１４】
本発明の経皮吸収製剤に第２の様相は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、表面に水不溶性の層が設けられ、前記目的物質が徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤である。
【００１５】
本様相の経皮吸収製剤は、目的物質の徐放性が付与された、針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤にかかるものである。すなわち、本様相の経皮吸収製剤は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、表面に水不溶性の層を有している。本様相の経皮吸収製剤においては、基剤が水溶性の物質からなるので、基剤を調製する際に有機溶媒を使用しない。すなわち、基剤に保持されている目的物質が有機溶媒に曝されないので、製造過程でその活性が損なわれることがない。その結果、本様相の経皮吸収製剤によれば、目的物質を高い効率で皮膚から目的物質を吸収させることができる。また、本様相の経皮吸収製剤においては、表面に水不溶性の層を設けるだけで目的物質を徐放させることができるので、製造が容易である。
【００１６】
好ましくは、前記水不溶性の層は、架橋反応によって形成されたものである。
【００１７】
この好ましい様相の経皮吸収製剤では、水不溶性の層が架橋反応によって形成されたものであり、製造が容易である。
【００１８】
本発明の経皮吸収製剤における第３の様相は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、前記基剤は多孔性物質を含有し、前記目的物質は前記多孔性物質に保持され、前記目的物質が徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤である。
【００１９】
好ましくは、前記多孔性物質は、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、多孔性炭酸カルシウム、多孔性リン酸カルシウム、及び多孔質シリコンからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である。
【００２０】
本様相の経皮吸収製剤も、目的物質の徐放性が付与された、針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤にかかるものである。すなわち、本様相の経皮吸収製剤は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、基剤に含有されている多孔性物質に目的物質が保持されている。本様相の経皮吸収製剤においても、基剤が水溶性の物質からなるので、基剤を調製する際に有機溶媒を使用しない。すなわち、基剤に保持されている目的物質が有機溶媒に曝されないので、製造過程でその活性が損なわれることがない。その結果、本様相の経皮吸収製剤によれば、目的物質を高い効率で皮膚から吸収させることができる。さらに、本様相の経皮吸収製剤では、基剤に含有されている多孔性物質に目的物質が保持されているので、目的物質を徐放させるための特別の処理を必要としない。
【００２１】
本発明の経皮吸収製剤における第４の様相は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、前記目的物質が長時間作用型の物質であり、前記目的物質が徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤である。
【００２２】
好ましくは、長時間作用型インスリン又はポリエチレングリコール架橋が施されたタンパク質である。
【００２３】
本様相の経皮吸収製剤も、目的物質の徐放性が付与された、針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤にかかるものである。すなわち、本様相の経皮吸収製剤は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、目的物質が長時間作用型の物質である。本様相の経皮吸収製剤においても、基剤が水溶性の物質からなるので、基剤を調製する際に有機溶媒を使用しない。すなわち、基剤に保持されている目的物質が有機溶媒に曝されないので、製造過程でその活性が損なわれることがない。その結果、本様相の経皮吸収製剤によれば、目的物質を高い効率で皮膚から吸収させることができる。さらに、本様相の経皮吸収製剤では、目的物質として長時間作用型の物質を使用するので、目的物質を徐放させるための特別の処理を必要としない。長時間作用型の物質の例としては、長時間作用型インスリンやポリエチレングリコール（ＰＥＧ）架橋が施されたタンパク質が挙げられる。
【００２４】
好ましくは、前記高分子物質は、タンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である。
【００２５】
この好ましい様相の経皮吸収製剤においては、基剤がタンパク質等からなるので室温又は低温条件下で製造されることができる。したがって、基剤に保持されている目的物質が製造過程で高温に曝されることがない。すなわち、熱に対して不安定な目的物質であっても、製造過程でその活性が損なわれることがない。その結果、本様相の経皮吸収製剤によれば、目的物質を高い効率で皮膚から吸収させることができる。
【００２６】
好ましくは、前記タンパク質は、血清アルブミン、血清α酸性糖タンパク質、及びゼラチンからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である。
【００２７】
好ましくは、前記多糖類は、グリコーゲン、デキストリン、デキストラン、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、アガロース、キチン、キトサン、プルラン、及びヒアルロン酸より選ばれた少なくとも１つの物質である。
【００２８】
これらの好ましい様相の経皮吸収製剤では、基剤が医薬品分野において種々の製剤で使用実績がある物質からなるので、人体に対する安全性が高い。
【００２９】
好ましくは、前記基剤は、さらに目的物質の吸収速度調節剤を含有する。
【００３０】
好ましくは、前記吸収速度調節剤は、吸収促進剤である。
【００３１】
好ましくは、前記吸収促進剤は、界面活性剤である。
【００３２】
これらの好ましい様相の経皮吸収製剤においては、基剤がさらに目的物質の吸収促進剤等の収速度調節剤を含有する。特に、吸収促進剤が界面活性剤である好ましい様相では、目的物質が皮膚の表皮又は真皮での溶解性や透過性が低いものである場合でも、界面活性剤の作用によって目的物質の溶解や透過が促進される。その結果、目的物質をより高い効率で皮膚から吸収させることができる。
【００３３】
好ましくは、前記基剤は、さらに曳糸性抑制剤を含有する。
【００３４】
好ましくは、前記曳糸性抑制剤は、ポリエチレングリコール又はＬ−グルタミン酸Ｌ−リジンである。
【００３５】
これらの好ましい様相の経皮吸収製剤では、基剤が有する曳糸性が抑制される。その結果、基剤の曳糸性を適度なレベルに調節することができ、製造が容易である。
【００３６】
好ましくは、前記目的物質は、薬物である。
【００３７】
この好ましい様相の経皮吸収製剤によれば、疾病の治療、予防、診断等を目的として目的物質を皮膚から吸収させることができる。
【００３８】
好ましくは、前記薬物は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、又はワクチンに属するものである。
【００３９】
この好ましい様相の経皮吸収製剤によれば、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、又はワクチンに属する難経皮吸収性の薬物を、皮膚から吸収させることができる。
【００４０】
好ましくは、前記基剤は、さらに目的物質の安定化剤を含有する。
【００４１】
この好ましい様相の経皮吸収製剤では、基剤に保持されている目的物質が安定化剤の作用により安定化される。その結果、目的物質の失活等が少ない。なお、目的物質がペプチド又はタンパク質である場合には、タンパク質分解酵素阻害剤（プロテアーゼインヒビター）が、目的物質が核酸の場合には、核酸分解酵素阻害剤（ヌクレアーゼインヒビター）が好ましく用いられる。
【００４２】
好ましくは、表面に防湿用の層が設けられている。
【００４３】
この好ましい様相の経皮吸収製剤では、表面に防湿用の層が設けられているので、吸湿が抑えられる。その結果、先端部が軟化して皮膚に刺さらなくなるようなことはなく、より定量的に目的物質を投与することができる。
【００４４】
好ましくは、表面の一部にくびれ又は割線を有する。
【００４５】
この好ましい様相の経皮吸収製剤においては、表面の一部にくびれ又は割線を有し、皮膚に挿入した後にくびれ又は割線に沿って切断することができる。その結果、くびれ又は割線より下の部分のみが皮膚に投与されるので、目的物質の投与量が正確である。
【００４６】
本発明の経皮吸収製剤における第５の様相は、上記したいずれかの様相の経皮吸収製剤が２個以上直列に連結された経皮吸収製剤である。
【００４７】
本様相の経皮吸収製剤は、上記したいずれかの様相の経皮吸収製剤が２個以上直列に連結されたものである。本様相の経皮吸収製剤によれば、上記したいずれかの様相の経皮吸収製剤を連続的に皮膚に挿入することができる。
【００４８】
本発明の経皮吸収製剤保持シートにおける１つの様相は、シート状の支持体の少なくとも一方の面に第５の様相以外の上記したいずれかの様相の経皮吸収製剤が保持され、皮膚に押し当てられることにより前記皮膚吸収製剤が皮膚に挿入される経皮吸収製剤保持シートである。
【００４９】
本様相は経皮吸収製剤保持シートにかかり、シート状の支持体の少なくとも一方の面に第５の様相以外の上記したいずれかの経皮吸収製剤が１又は２個以上保持され、皮膚に押し当てられることにより前記皮膚吸収製剤が皮膚に挿入される。その結果、シート状の支持体に保持された経皮吸収製剤が皮膚に挿入される。本様相の経皮吸収製剤保持シートによれば、本発明の経皮吸収製剤を簡便かつ効率的に投与することができる。
【００５０】
本発明の経皮吸収製剤保持用具における１つの様相は、貫通孔を有する本体と、該貫通孔の中に保持された針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤とを有し、前記経皮吸収製剤は水溶性かつ生体内溶解性の物質からなる基剤と該基剤に保持された目的物質とを有し皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させるものであり、前記経皮吸収製剤は前記貫通孔に沿って移動可能である経皮吸収製剤保持用具である。
【００５１】
また、本発明の経皮吸収製剤保持用具における他の様相は、貫通孔を有する本体と、該貫通孔の中に保持された針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤とを有し、前記経皮吸収製剤は上記したいずれかの様相の経皮吸収製剤であり、前記経皮吸収製剤は前記貫通孔に沿って移動可能である経皮吸収製剤保持用具である。
【００５２】
これらの様相の経皮吸収製剤保持用具においては、保持された経皮吸収製剤が貫通孔に沿って移動可能である。そして、貫通孔の一端から経皮吸収製剤を押圧して貫通孔の他端へ押し、皮膚に挿入することができる。その結果、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤をきわめて簡便かつ確実に皮膚に挿入することができる。
【００５３】
好ましくは、さらに前記貫通孔の中に前記経皮吸収製剤に接触可能なスペーサーを有し、該スペーサーは前記貫通孔に沿って移動可能である。
【００５４】
保持された経皮吸収製剤を押圧する際は、例えば、貫通孔の一端から押し出し用の部材を差し込んで押圧する。このとき、経皮吸収製剤が皮膚に完全に挿入された時点において、押し出し用の部材が皮膚に接触する。しかし、経皮吸収製剤が挿入された部位の皮膚には微量の体液の漏出があり得、その体液が押し出し用の部材に付着するおそれがある。すなわち、複数の経皮吸収製剤保持用具をカートリッジのように取り替えながら使用する際に、患者間での体液を介した感染のおそれが生じる。この好ましい様相の経皮吸収製剤保持用具は、さらに貫通孔の中に前記経皮吸収製剤に接触可能なスペーサーを有している。そして、スペーサーが貫通孔に沿って移動可能である。この好ましい様相の経皮吸収製剤保持用具によれば、押し出し用の部材を用いて経皮吸収製剤を押圧する際に、スペーサーを介して押圧することができる。その結果、経皮吸収製剤が皮膚に完全に挿入された時点においても、押し出し用の部材が皮膚に接触することはない。したがって、この好ましい様相の経皮吸収製剤保持用具によれば、複数の経皮吸収製剤保持用具をカートリッジのように取り替えながら使用しても、患者間での体液を介した感染のおそれはない。
【００５５】
好ましくは、前記本体は凹部を有し、前記貫通孔の一端は該凹部に開口している。
【００５６】
この好ましい様相の経皮吸収製剤は凹部を有するので、経皮吸収製剤の押し出しが容易である。さらに、凹部を利用して押し出し具に容易に装着することができる。
【００５７】
好ましくは、前記凹部に雌ネジが形成されている。
【００５８】
この好ましい様相の経皮吸収製剤においては、凹部に雌ネジが形成されているので、雄ネジを有する押し出し具に確実に装着することができる。
【００５９】
好ましくは、前記本体は、プラスチック製である。
【００６０】
この好ましい様相の経皮吸収製剤保持用具においては、本体がプラスチック製であるので、軽くて使い勝手がよい。さらに、金属性ではないので、金属アレルギーの心配もない。
【発明の効果】
【００６１】
本発明の経皮吸収製剤によれば、難経皮吸収性の薬物等であっても高い効率で皮膚から目的物質を吸収させることができる。
【００６２】
本発明の経皮吸収製剤保持シートによれば、本発明の経皮吸収製剤を簡便かつ効率的に投与することができる。
【００６３】
本発明の経皮吸収製剤保持用具によれば、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤をきわめて簡便かつ確実に投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】（ａ）は針状の形状を有する経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図、（ｂ）は針状の形状を有する経皮吸収製剤の他の実施形態を表す斜視図である。
【図２】（ａ）は図１（ａ）の経皮吸収製剤の変形例を表す斜視図、（ｂ）は図１（ａ）の経皮吸収製剤の他の変形例を表す斜視図、（ｃ）は図１（ｂ）の経皮吸収製剤の変形例を表す斜視図である。
【図３】糸状の形状を有する経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図である。
【図４】（ａ）は全周に割線を有する経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図、（ｂ）は（ａ）の割線を含む部分の拡大断面図、（ｃ）は周に一部に割線を有する経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図である。
【図５】くびれを含む部分の拡大断面図である。
【図６】第５の様相における経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図である。
【図７】（ａ）は製造の初期段階を模式的に表す側面図、（ｂ）は製造の中間段階を模式的に表す側面図、（ｃ）は製造の最終段階を模式的に表す側面図である。
【図８】（ａ）は製造の初期段階を模式的に表す側面図、（ｂ）は製造の最終段階を模式的に表す側面図である。
【図９】本発明の経皮吸収製剤を製造する方法の他の例を表す分解斜視図である。
【図１０】本発明の経皮吸収製剤保持シートの一実施形態を表す斜視図である。
【図１１】（ａ）は本発明の経皮吸収製剤保持用具の第一実施形態を表す分解斜視図、（ｂ）は本発明の経皮吸収製剤保持用具の第一実施形態を表す断面斜視図である。
【図１２】（ａ）は図１１の経皮吸収製剤保持用具の使用前の状態を模式的に表す断面図、（ｂ）は図１１の経皮吸収製剤保持用具の使用後の状態を模式的に表す断面図である。
【図１３】（ａ）は発明の経皮吸収製剤保持用具の第二実施形態を表す断面図、（ｂ）は発明の経皮吸収製剤保持用具の第三実施形態を表す断面図である。
【図１４】本発明の経皮吸収製剤保持用具の第四実施形態を表す断面図である。
【図１５】押し出し具と第四実施形態の経皮吸収製剤保持用具の関係を表す分解斜視図である。
【図１６】（ａ）は実施例２０−１，２０−２，又は２０−３の経皮吸収製剤を皮膚に挿入した場合における血糖値の経時変化を表すグラフ、（ｂ）は実施例２０−４，２０−５，又は２１の経皮吸収製剤を皮膚に挿入した場合における血糖値の経時変化を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
以下、本発明を実施するための最良の形態について詳細に説明する。
【００６６】
本発明の経皮吸収製剤は、全て、針状又は糸状の形状を有する。ここで、本発明の経皮吸収製剤における「針状」及び「糸状」の形状の例について、図面を参照しながら説明する。図１は針状の形状を有する経皮吸収製剤の例を表し、図１（ａ）は針状の形状を有する経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図であり、図１（ｂ）は針状の形状を有する経皮吸収製剤の他の実施形態を表す斜視図である。図２は、図１の針状の形状を有する経皮吸収製剤の変形例を表し、図２（ａ）は図１（ａ）の経皮吸収製剤の変形例を表す斜視図であり、図２（ｂ）は図１（ａ）の経皮吸収製剤の他の変形例を表す斜視図であり、図２（ｃ）は図１（ｂ）の経皮吸収製剤の変形例を表す斜視図である。図３は、糸状の形状を有する経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図である。
【００６７】
図１（ａ）に表される経皮吸収製剤１は、略円錐の形状を有しており、略円形の押圧部２と、曲面からなる表面３と、尖った先端部５を有する。そして、経皮吸収製剤１は、先端部５が皮膚に接触した状態で押圧部２が押圧されることにより、皮膚に挿入される。押圧部２の直径Ｄは０．１〜５００ミクロン程度の範囲であり、経皮吸収製剤１の長さＨは０．５〜１５００ミクロン程度の範囲である。なお、直径Ｄの上限である５００ミクロンや、長さＨの上限である１５００ミクロンといった数値は、一般的なマイクロニードルの直径や長さと比較して大きい。すなわち、経皮吸収製剤１は、一般的なマイクロニードルのサイズに加えて、それよりも大きいサイズも包含している。一方、図１（ｂ）に表される経皮吸収製剤１１は、略正四角錐の形状を有しており、略正方形の押圧部１２と、４つの平面からなる表面１３と、尖った先端部１５を有する。そして、先端部１５が皮膚に接触した状態で押圧部１２が押圧されることにより、皮膚に挿入される。経皮吸収製剤１１は、図１（ａ）に表される経皮吸収製剤１と同様の大きさを有している。なお、図１（ｂ）に表される経皮吸収製剤１１では押圧部１２が略正方形であるが、他の多角形であってもよい。
【００６８】
図２（ａ）に表される経皮吸収製剤２１は、図１（ａ）に表される経皮吸収製剤１の変形例であり、円柱の先を細めた釘のような形状を有している。経皮吸収製剤１と同様に、経皮吸収製剤２１においては、先端部２５が皮膚に接触した状態で押圧部２２が押圧されることにより、皮膚に挿入される。図２（ｂ）に表される経皮吸収製剤３１は、図１（ａ）に表される経皮吸収製剤１の他の変形例であり、図２（ａ）に表される経皮吸収製剤２１の押圧部２に円錐台が乗っているような形状である。経皮吸収製剤３１においても、先端部３５が皮膚に接触した状態で押圧部３２が押圧されることにより、皮膚に挿入される。図２（ｃ）に表される経皮吸収製剤４１は、図１（ｂ）に表される経皮吸収製剤２１の押圧部２に正四角錐台が乗っているような形状である。経皮吸収製剤４１においても、先端部４５が皮膚に接触した状態で押圧部４２が押圧されることにより、皮膚に挿入される。以上のように、図１及び図２に表された経皮吸収製剤は、全て、針状の形状を有するものである。
【００６９】
一方、図３に表される経皮吸収製剤５１は、円柱を斜めに切断したような形状からなる糸状の固形製剤である。経皮吸収製剤５１は、略円形の押圧部５２と、曲面からなる表面５３と、尖った先端部５５を有する。そして、経皮吸収製剤５１は、先端部５５が皮膚に接触した状態で押圧部５２が押圧されることにより、皮膚に挿入される。経皮吸収製剤５１は、図１（ａ）に示された経皮吸収製剤１又は図１（ｂ）に示された経皮吸収製剤１１と同様の大きさを有している。なお、「糸状」という表現は「棒状」という表現に置き換えることもできる。
【００７０】
本発明の経皮吸収製剤はいずれも自己溶解型の経皮吸収製剤であり、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、針状又は糸状の形状を有するものである。そして、本発明の経皮吸収製剤は５つの主な様相からなる。このうち、第１の様相は通常の製剤に関するものである。第２、第３、及び第４の様相は、徐放性製剤に関するものである。第５の様相は、２個以上の経皮吸収製剤が直列に連結された経皮吸収製剤に関するものである。
【００７１】
本発明の経皮吸収製剤の第１の様相では、基剤がタンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質からなる。これらの高分子物質については、１つだけを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。基剤に目的物質を保持させる方法としては特に限定はなく、種々の方法が適用可能である。例えば、目的物質を基剤中に超分子化して含有させることにより、目的物質を基剤に保持させることができる。その他の例をしては、溶解した基剤の中に目的物質を加えて懸濁状態とし、その後に硬化させることによっても目的物質を基剤に保持させることができる。
【００７２】
本発明の経皮吸収製剤の第２の様相では、表面に水不溶性の層が設けられ、前記目的物質が徐放される。本様相における好ましい実施形態では、水不溶性の層が架橋反応によって設けられている。表面に架橋反応を施す方法としては、例えば、表面をグルタルアルデヒド等で処理して架橋反応を行なう方法が挙げられる。具体的には、経皮吸収製剤をグルタルアルデヒド溶液に浸漬すればよい。一方、架橋反応以外の方法で表面に水不溶性の層を設ける方法としては、例えば、半導体分野で用いられている気相反応によるＳｉＯ薄膜形成反応を応用することもできる。その他の例としては、カプセルの分野で用いられている方法で、基剤がゼラチン等の場合に高温多湿の条件下に静置して表面を不溶化させる方法が適用可能である。その他の例としては、経皮吸収製剤を飽和塩化カルシウム溶液に浸漬する方法も挙げられる。一方、基剤に目的物質を保持させる方法としては、例えば、上記した第１の様相の経皮吸収製剤で適用される方法と同様の方法が適用可能である。
【００７３】
本発明の経皮吸収製剤の第３の様相では、基剤が多孔性物質を含有し、目的物質が多孔性物質に保持され、目的物質が徐放される。本様相の好ましい実施形態では、多孔性物質が、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、多孔性炭酸カルシウム、多孔性リン酸カルシウム、及び多孔質シリコンからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である。これらの多孔性物質については、１つだけを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。これらの多孔性物質は市販のものをそのまま用いることができる。例えば、ケイ酸カルシウムの例としてはエーザイ社のフローライト（Fluorite、商品名）、ケイ酸アルミニウム及びケイ酸マグネシウムの例としては富士化学工業社のノイシリン（登録商標）、無水ケイ酸の例としては富士シリシア化学社のサイリシア（Sylysia、商品名）、多孔質シリコンの例としてはpSivida社のBioSilicon（商品名）が挙げられる。さらに、多孔性炭酸カルシウム及び多孔性リン酸カルシウムは、例えば、独立行政法人 化学物質・材料研究機構から入手することができる。
【００７４】
本発明の経皮吸収製剤の第４の様相では、目的物質が長時間作用型の物質であり、目的物質が徐放される。本様相の好ましい実施形態では、長時間作用型の物質が、長時間作用型インスリン又はポリエチレングリコール架橋が施されたタンパク質である。長時間作用型インスリンの具体例としては、中間型、持続型、及び超持続型の各インスリンが挙げられる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）架橋が施されたタンパク質の具体例としては、ＰＥＧ−インターフェロンやＰＥＧ−エリスロポエチン等のＰＥＧ修飾タンパク質が挙げられる。
【００７５】
上記した第２、第３、及び第４の様相の経皮吸収製剤に共通の好ましい実施形態では、第１の様相の経皮吸収製剤と同様に、基剤がタンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質からなる。これらの高分子物質についても、１つだけを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。
【００７６】
以下に、上記した４つの様相の経皮吸収製剤に共通の好ましい実施形態を挙げる。好ましい実施形態では、上記タンパク質は、血清アルブミン、血清α酸性糖タンパク質、及びゼラチンからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である。これらのタンパク質については、１つだけを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。さらに、好ましい実施形態では、上記多糖類は、グリコーゲン、デキストリン、デキストラン、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、アガロース、キチン、キトサン、プルラン、及びヒアルロン酸より選ばれた少なくとも１つの物質である。これらの多糖類については、１つだけを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。多糖類の分子量としては、例えば、ヒアルロン酸の場合は分子量１２０万程度のものまで使用可能であるが、分子量９万程度の比較的低分子のヒアルロン酸が特に好ましい。デキストランの場合は、例えば分子量５万以上のものが使用可能である。デキストラン硫酸の場合は、例えば分子量５０万程度のものが使用可能である。ヒドロキシプロピルセルロースとしては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましく用いられる。
【００７７】
好ましい実施形態では、上記基剤が、さらに目的物質の吸収速度調節剤を含有する。またさらに好ましい実施形態では、上記吸収速度調節剤が吸収促進剤である。またさらに好ましい実施形態では、上記吸収促進剤が界面活性剤である。吸収促進剤の例としては、カプリル酸、カプリン酸及びその誘導体、N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylic acid (SNAC)、並びに、Sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]decanate (SNAD)等の脂肪酸；グリチルリチン；グリチルレチン酸；フェニルグリシンのアセト酢酸エチルエナミン誘導体等のアミノ酸エナミン誘導体；サリチル酸ナトリウム及びその誘導体；モノオレインとグリココール酸ナトリウムとの混合ミセル、モノオレインとタウロコール酸ナトリウムとの混合ミセル等の混合ミセル；Ｎ−アシルコラーゲンペプチド；Ｎ−アシルアミノ酸ナトリウム；延命皮サポニン；胆汁酸類；ＥＤＴＡ等のキレート化合物；クエン酸、酒石酸等の有機酸、等が挙げられる。しかし、本実施形態で用いられる吸収促進剤はこれらの物質に限定されるものではない。
【００７８】
吸収促進剤としての界面活性剤は、皮膚の表面や真皮での溶解性が低い目的物質の溶解を促進するとともに、皮膚からの吸収率が低い目的物質の吸収を促進して、バイオアベイラビリティや効果を高めるために用いられる。該界面活性剤の例としては、三菱化学フーズ社から「リョートー（登録商標）ポリグリエステル」なる商品名で販売されている以下のグリセリン脂肪酸エステル、すなわち、デカグリセリンラウリン酸エステルＬ−７Ｄ、同Ｌ−１０Ｄ、デカグリセリンミリスチン酸エステルＭ−１０Ｄ、デカグリセリンステアリン酸エステルＳＷＡ−１０Ｄ、同ＳＷＡ−１５Ｄ、同ＳＷＡ−２０Ｄ、同Ｓ−２４Ｄ、同Ｓ−２８Ｄ、デカグリセリンオレイン酸エステルＯ−１５Ｄ、同Ｏ−５０Ｄ、デカグリセリンベヘニン酸エステルＢ−７０Ｄ、同Ｂ−１００Ｄ、デカグリセリンエルカ酸エステルＥＲ−３０Ｄ、同ＥＲ−６０Ｄ、デカグリセリン混合脂肪酸エステルＬＯＰ−１２０ＤＰ、ポリグリセリンステアリン酸エステルＤＳ１３Ｗ、同ＤＳ３、同ＨＳ１１、同ＨＳ９、同 ＴＳ４、同ＴＳ２、ポリグリセリンラウリン酸エステルＤＬ１５、及び、ポリグリセリンオレイン酸エステルＤＯ１３、が挙げられる。
【００７９】
界面活性剤の例としては、さらに、ステアロイル乳酸カルシウム、ソルビタン脂肪酸エステル、及び、プロピレングリコール脂肪酸エステルが挙げられる。さらに、三菱化学フーズ社から「リョートー（登録商標）シュガーエステル」なる商品名で販売されている以下のショ糖脂肪酸エステル、すなわち、Ｓ−１６７０、Ｓ−１５７０、Ｓ−１１７０、Ｐ−１５７０、Ｐ−１６７０、Ｍ−１６９５、Ｏ−１５７０、ＯＷＡー１５７０、及び、Ｌ−１６９５が挙げられる。さらに、ＤＫエステルＦ−１６０、同Ｆ−１４０、及び同Ｆ−１１０等（以上、第一工業製薬社）が挙げられる。さらに、ポリソルベート８０、モノオレイン酸、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び、中鎖脂肪酸トリグリセライドが挙げられる。さらに、炭素数６−１２の飽和脂肪酸、すなわち、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸およびラウリル酸、及びレシチン等が挙げられる。
【００８０】
また、本実施形態では、上記した界面活性剤以外の液状、半固形又は固形の界面活性剤も採用可能である。そのような界面活性剤を、非イオン性界面活性剤、親水性界面活性剤、イオン性界面活性剤に分けて列挙する。
【００８１】
（ａ）非イオン界面活性剤
アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴールグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、又は多価アルコールと、脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油、及びステロールよりなる群から選ばれた少なくとも１つの物質との反応混合物；ショ糖エステル、ショ糖エーテル、スクログリセリド、及びそれらの混合物。
【００８２】
（ｂ）親水性界面活性剤
ＰＳＧ−１０ラウリン酸エステル、ＰＥＧ−１２ラウリン酸エステル、ＰＥＧ−２０ラウリン酸エステル、ＰＥＧ−３２ラウリン酸エステル、ＰＥＧ−３２ジラウリン酸エステル、ＰＥＧ−１２オレイン酸エステル、ＰＥＧ−１５オレイン酸エステル、ＰＥＧ−２０オレイン酸エステル、ＰＥＧ−２０ジオレイン酸エステル、ＰＥＧ−３２オレイン酸エステル、ＰＥＧ−２００オレイン酸エステル、ＰＥＧ−４００オレイン酸エステル、ＰＥＧ−１５ステアリン酸エステル、ＰＥＧ−３２ジステアリン酸エステル、ＰＥＧ−４０ステアリン酸エステル、ＰＥＧ−１００ステアリン酸エステル、ＰＥＧ−２０ジラウリン酸エステル、ＰＥＧ−２５グリセリルトリオレイン酸エステル、ＰＥＧ−３２ジオレイン酸エステル、ＰＥＧ−２０グリセリルラウリン酸エステル、ＰＥＧ−３０グリセリルラウリン酸エステル、ＰＥＧ−２０グリセリルステアリン酸エステル、ＰＥＧ−２０グリセリルオレイン酸エステル、ＰＥＧ−３０グリセリルオレイン酸エステル、ＰＥＧ−３０グリセリルラウリン酸エステル、ＰＥＧ−４０グリセリルラウリン酸エステル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０コーン油、ＰＥＧ−６カプレート／カプリレートグリセリド、ＰＥＧ−８カプレート／カプリレートグリセリド、ポリグリセリル−１０ラウリン酸エステル、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、ＰＥＧ−２０トリオレイン酸エステル、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレイン酸エステル、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウリン酸エステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ-９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００コハク酸エステル、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグリセリル−１０オレイン酸エステル、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、スクロースモノステアリン酸エステル、スクロースモノラウリン酸エステル、スクロースモノパルミチン酸エステル、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノール類、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノール類、及びポロキサマー、並びに、これらの混合物。
【００８３】
（ｃ）イオン性界面活性剤
アルキルアンモニウム塩、胆汁塩、フシジン酸、アミノ酸、オリゴペプチド又はポリペプチドの脂肪酸結合物、アミノ酸、オリゴペプチドのグリセリドエステル、ポリペプチドのグリセリドエステル、アシルラクチレート、モノグリセリドのモノアセチル化酒石酸エステル、モノグリセリドのジアセチル化酒石酸エステル、ジグリセリドのモノアセチル化酒石酸エステル、ジグリセリドのジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノグリセリド、モノグリセリドのクエン酸エステル、ジグリセリドのクエン酸エステル、アルギン酸塩、プロピレングリコールアルギン酸エステル、レシチン、水素化レシチン、リゾレシチン、水素化リゾレシチン、リゾリン脂質、リン脂質、アルキルサルフェートの塩、及び脂肪酸の塩。
【００８４】
イオン性界面活性剤の具体例としては、以下のものが挙げられる。すなわち、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノグリセリドのモノアセチル化酒石酸エステル、モノグリセリドのジアセチル化酒石酸エステル、ジグリセリドのモノアセチル化酒石酸エステル、ジグリセリドのジアセチル化酒石酸エステル、モノグリセリドのクエン酸エステル、ジグリセリドのクエン酸エステル、コール酸エステル、タウロコール酸エステル、グリココール酸エステル、デオキシコール酸エステル、タウロデオキシコール酸エステル、ケノデオキシコール酸エステル、グリコデオキシコール酸エステル、グリコケノデオキシコール酸エステル、タウロケノデオキシコール酸エステル、ウルソデオキシコール酸エステル、リトコール酸エステル、タウロウルソデオキシコール酸エステル、グリコウルソデオキシコール酸エステル、コリサルコシン、Ｎ−メチルタウロコール酸エステル、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレート、リノレート、リノレエート、ステアレート、ラウリルサルフェート、テトラアセチルサルフェート、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、及びこれらの塩、並びに、これら（塩を含む）の混合物。
【００８５】
なお、これらの界面活性剤は可塑剤としても機能することができる。例えば、血清アルブミンからなる基剤にポリソルベート８０を含有させることで、目的物質の吸収を促進する効果と、経皮吸収製剤自体の物理的強度を維持する効果の両方が得られる。
【００８６】
好ましい実施形態では、基剤がさらに曳糸性抑制剤を含有する。本実施形態では、基剤の曳糸性が程度に保たれるので、製造の際に有利である。曳糸性抑制剤の例としては、ポリエチレングリコール及びＬ−グルタミン酸Ｌ−リジンが挙げられる。
【００８７】
本発明の経皮吸収製剤における目的物質としては、特に限定はなく、例えば薬物、生理活性物質、化粧品、及び栄養素が挙げられる。目的物質が薬物である場合には、特に、難経皮吸収性の薬物に対して有用である。そのような難経皮吸収性の薬物のカテゴリーとしては、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、その他分子量１０００以上の物質、及びワクチン等が挙げられる。ペプチド及びタンパク質の例としては、インスリン、カルシトニン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロン、各種のインターロイキン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、バソプレッシン、デスモプレッシン、ウロキナーゼ、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、及びグレリン等の生理活性ペプチド・タンパク質が挙げられる。核酸の例としては、遺伝子治療用のベクター、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、及びｓｉＲＮＡ等が挙げられる。また、ワクチンとしては、弱毒化ワクチンや不活化ワクチンのような微生物を含むワクチン、ペプチドワクチン、及びＤＮＡワクチン等の核酸のワクチン等が挙げられる。多糖類の例としては、ヘパリン、及び低分子ヘパリン等が挙げられる。
【００８８】
本発明の経皮吸収製剤における目的物質の含量は、特に限定はないが、一般的には０．０１〜５０重量％程度である。
【００８９】
好ましい実施形態では、基剤が目的物質の安定化剤を含有する。特に、目的物質がペプチドやタンパク質の場合には、安定化剤としてタンパク質分解酵素阻害剤を含有することが好ましい。タンパク質分解酵素阻害剤の例としては、アプロチニン、及びトリプシンインヒビターが挙げられる。また、目的物質が核酸の場合には、安定化剤として核酸分解酵素阻害剤を含有することが好ましい。
【００９０】
さらに好ましい実施形態では、表面に防湿用の層が設けられている。防湿用の層は、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸等からなるポリマー液を表面に塗布し、コーティングすることにより設けられる。
【００９１】
上記したいずれの様相の経皮吸収製剤においても、表面にくびれ又は割線を設けることができる。すなわち、経皮吸収製剤を皮膚に挿入後、くびれ又は割線に沿って切断することにより、目的物質の投与量を正確にすることができる。くびれ又は割線は、経皮吸収製剤の全周に設けられていてもよく、表面の一部に設けられていてもよい。図４は、割線を有する経皮吸収製剤の例を表し、図４（ａ）は全周に割線を有する経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図であり、図４（ｂ）は、図４（ａ）の割線を含む部分の拡大断面図であり、図４（ｃ）は周の一部に割線を有する経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図である。図４（ａ）に表される経皮吸収製剤６１は、図１（ａ）に表される経皮吸収製剤１に割線が設けられたものであり、表面６３の上に全周にわたる割線６６を有している。図４（ｂ）に表されるように、割線６６は表面６３が四角状に削られたような形状を有している。一方、図４（ｃ）に表される経皮吸収製剤７１も、図１（ａ）に表される経皮吸収製剤１に割線が設けられたものであるが、その表面７３の対向する２箇所にそれぞれ割線７６ａ、７６ｂを有している。割線７６ａ，７６ｂの形状は図４（ｂ）に表される割線６１の形状と同じである。なお、図４（ａ）、図４（ｂ）、図４（ｃ）のいずれにおいても、割線７６ａ，７６ｂはそのサイズが誇張して描かれており、実際のサイズとは異なることがある。
【００９２】
図４（ａ）の経皮吸収製剤６１において、割線６６の代わりにくびれを設けた例を図５に示す。図５は、くびれを含む部分の拡大断面図である。図５に表されるように、くびれ６７は表面６３が三角状に削られたような形状を有している。もちろん、図４（ｃ）の経皮吸収製剤６１と同様に、図５のくびれ６７も表面６３の全周ではなく周の一部に設けられてもよい。なお、図５においても、くびれ６７はそのサイズが誇張して描かれており、実際のサイズとは異なることがある。
【００９３】
本発明の経皮吸収製剤の第５の様相は、第１〜第４の様相の経皮吸収製剤が２個以上直列に連結されたものである。図６は第５の様相における経皮吸収製剤の一実施形態を表す斜視図である。図６に表される経皮吸収製剤８１では、図２（ｃ）に表される経皮吸収製剤４１が複数個連結されている。すなわち、図６に表される経皮吸収製剤８１は、４個の経皮吸収製剤４１ａ〜４１ｄが直列に連結されたものであり、連結部４８ａ〜４８ｃを有する。経皮吸収製剤８１を使用する際は、まず、経皮吸収製剤４１ａの部分まで皮膚に挿入し、連結部４８ａで切断する。次に、皮膚上の別の箇所に経皮吸収製剤４１ｂの部分まで挿入し、連結部４８ｂで切断する。同様に「皮膚への挿入」と「連結部での切断」とを繰り返す。本実施形態の経皮吸収製剤８１によれば、４個の経皮吸収製剤４１ａ〜４１ｄを連続的に投与することができる。
【００９４】
本発明の経皮吸収製剤を製造する方法について説明する。本発明の経皮吸収製剤を製造する方法は、特に限定されず、種々の方法が適用可能である。１つの例では、平板と棒を用いる。図７は、本発明の経皮吸収製剤を製造する手順を模式的に表し、図７（ａ）は製造の初期段階を模式的に表す側面図であり、図７（ｂ）は製造の中間段階を模式的に表す側面図であり、図７（ｃ）は製造の最終段階を模式的に表す側面図である。図７（ａ）〜（ｃ）に表されるように、本製造方法では、まず、フッ素樹脂等からなる平板９２の上に、目的物質を含有する基剤９１を載せる。このとき、基剤として、水に溶解させると曳糸性を示す物質からなるものを用い、糊状とすることが好ましい。次に、目的物質を含有する基剤９１にガラス棒９３の先端を接触させる（図７（ａ））。直ちにガラス棒９３を持ち上げて、ガラス棒９３の先端に付着した目的物質を含有する基剤９１を引き伸ばし（図７（ｂ））、さらにガラス棒９３を持ち上げて、目的物質を含有する基剤９１を針状又は糸状に成形する（図７（ｃ））。その後、針状又は糸状に成形した目的物質を含有する基剤９１を乾燥又は硬化させることにより、略円錐の形状を有する経皮吸収製剤１を製造する。このとき、ガラス棒としては、例えば直径５ｍｍ以下のものを用いることができる。また、ガラス棒に限らず、ポリプロピレン等の水不溶性の材質の棒であれば使用可能である。
【００９５】
図７（ａ）〜（ｃ）では１個の経皮吸収製剤を製造する方法の例を示したが、同様の原理で複数の経皮吸収製剤を製造することも可能である。そのような製造方法の例を図８に示す。図８は本発明の経皮吸収製剤を製造する別の方法を模式的に表し、図８（ａ）は製造の初期段階を模式的に表す側面図であり、図８（ｂ）は製造の最終段階を模式的に表す側面図である。すなわち、図８（ａ）に表されるように、この例では棒ではなく複数の突起を有する櫛状部材９５を用いる。そして、図８（ｂ）に表されるように、図７（ａ）〜図７（ｃ）と同様の操作を行うことによって、５個の経皮吸収製剤１ａ〜１ｅが製造される。もちろん、櫛状部剤９５の櫛の数を増やすことにより、さらに多数の経皮吸収製剤を製造することも可能である。
【００９６】
本発明の経皮吸収製剤を製造する方法の他の例としては、鋳型を用いる方法が挙げられる。図９に、鋳型を用いる経皮吸収製剤の製造方法の例を示す。図９は本発明の経皮吸収製剤を製造する方法の他の例を表す分解斜視図である。図９に表されるように、鋳型９７は、フッ素樹脂等からなる平板９２の正面に円錐状の孔９８ａ，９８ｂ，９８ｃを設けることにより作成されている。これらの孔９８ａ，９８ｂ，９８ｃに目的物質を含有する基剤を充填し、乾燥又は硬化後、取り出す。これにより、針状又は糸状の経皮吸収製剤１ｆ，１ｇ，１ｈを製造することができる。なお、目的物質を含有する基剤が糊状であれば、孔から取り出した後に乾燥又は硬化させることもできる。なお、平板９２はフッ素樹脂製以外でもよく、例えばシリコン樹脂製やＡＢＳ樹脂製のものでもよい。
【００９７】
本発明の経皮吸収製剤にくびれ又は割線を施す方法は、特に限定されず、種々の方法が適用可能である。鋳型を用いる場合には、くびれ又は割線が施されるような形状の鋳型を用いればよい。一方、平板と棒を用いる場合は、例えば、乾燥又は硬化前の段階で所望の箇所を押圧することにより、くびれ又は割線を施すことができる。また、乾燥又は硬化後に所望の箇所を削ることによっても、くびれ又は割線を施すことができる。
【００９８】
本発明の経皮吸収製剤保持シートにおける１つの様相は、シート状の支持体の少なくとも一方の面に第５の様相以外の上記したいずれかの様相の経皮吸収製剤が１又は２個以上保持され、皮膚に押し当てられることにより前記皮膚吸収製剤が皮膚に挿入される経皮吸収製剤保持シートである。本様相の経皮吸収製剤保持シートの一実施形態を、図１０に示す。図１０は、本発明の経皮吸収製剤保持シートの一実施形態を表す斜視図である。すなわち、本実施形態の経皮吸収製剤保持シート１００は、シート状の支持体１０２と９個の経皮吸収製剤１ｉ〜１ｑとからなり、支持体１０２の片面に９個の経皮吸収製剤１ｉ〜１ｑが保持されている。そして、経皮吸収製剤保持シート１００が皮膚に押し当てられることにより、９個の経皮吸収製剤１ｉ〜１ｑが皮膚に挿入される。なお、経皮吸収製剤保持シート１００が皮膚に押し当てられた後は、支持体１０２はそのまま皮膚に貼付されたままでもよいし、支持体１０２のみが剥がされて取り除かれてもよい。なお、図１０には９個の経皮吸収製剤１ｉ〜１ｑを有する経皮吸収製剤保持シート１００が示されたが、本発明の経皮吸収製剤保持シートが有する経皮吸収製剤の数に制限はなく、１個でもよいし、１０個以上でもよい。支持体１０２としては、貼付剤に一般的に使用されているものをそのまま使用することができる。
【００９９】
本発明の経皮吸収製剤保持用具における１つの様相は、貫通孔を有する本体と、該貫通孔の中に保持された針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤とを有し、前記経皮吸収製剤は水溶性かつ生体内溶解性の物質からなる基剤と該基剤に保持された目的物質とを有し皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させるものであり、前記経皮吸収製剤は前記貫通孔に沿って移動可能である経皮吸収製剤保持用具である。本様相の経皮吸収製剤保持用具の一実施形態について図１１〜図１３を参照しながら説明する。図１１は、本発明の経皮吸収製剤保持用具の第一実施形態を表し、図１１（ａ）は本発明の経皮吸収製剤保持用具の第一実施形態を表す分解斜視図であり、図１１（ｂ）は本発明の経皮吸収製剤保持用具の第一実施形態を表す断面斜視図である。図１２は図１１の経皮吸収製剤保持用具の使用前と使用後の状態を模式的に表し、図１２（ａ）は図１１の経皮吸収製剤保持用具の使用前の状態を模式的に表す断面図、図１２（ｂ）は図１１の経皮吸収製剤保持用具の使用後の状態を模式的に表す断面図である。図１３は本発明の経皮吸収製剤保持用具の他の実施形態を表し、図１３（ａ）は本発明の経皮吸収製剤保持用具の第二実施形態を表す断面図、図１３（ｂ）は本発明の経皮吸収製剤保持用具の第三実施形態を表す断面図である。図１４は本発明の経皮吸収製剤保持用具の第四実施形態を表す断面図である。図１５は押し出し具と第四実施形態の経皮吸収製剤保持用具の関係を表す分解斜視図である。
【０１００】
図１１（ａ）に表されるように、本実施形態の経皮吸収製剤保持用具１１０は、プラスチック製の本体１１２とビーズ１１５（スペーサー）と経皮吸収製剤１１１とからなる。本体１１２には上下に連通する貫通孔１１３が設けられており、ビーズ１１５と経皮吸収製剤１１１は、貫通孔１１３の中に保持されている。ビーズ１１５と経皮吸収製剤１１１は貫通孔１１３に沿って移動可能である。さらに、ビーズ１１５は経皮吸収製剤１１１に接触可能である。本体１１２はその外形が円錐台のような形状であり、大径が約２０ｍｍ、小径が約１０ｍｍ、高さが約２０ｍｍである。経皮吸収製剤１１１は、上記した第１〜第４のいずれかの様相の経皮吸収製剤である。経皮吸収製剤１１１は図２（ａ）の経皮吸収製剤２１と略同様の形状を有しており、直径が約０．２ｍｍ、長さが約１．０ｍｍである。ビーズ１１５は球状の部材であり、その直径は経皮吸収製剤１１１の直径と略同じである。ビーズ１１５はシリコン製であるが、ガラス、樹脂、金属製等でもよい。さらに、経皮吸収製剤保持用具１１０は小径側に皮膚接触面１１６を有している。皮膚接触面１１６は、経皮吸収製剤１１１が使用される際に皮膚に接触する面である。また、図１１（ｂ）に表されるように、本体１１２は凹部１１７を有している。そして、凹部１１７に貫通孔１１３の一端が開口している。凹部１１７は、経皮吸収製剤１１１をビーズ１１５を介して押し出すための押し出し具に容易に装着されるために設けられている。なお、図１１（ａ）、図１１（ｂ）では、理解を容易にするために、経皮吸収製剤１１１と貫通孔１１３の大きさは誇張して描かれている。
【０１０１】
図１２（ａ）に表されるように、使用前の経皮吸収製剤保持用具１１０では、貫通孔１１３の中にビーズ１１５と経皮吸収製剤１１１が収納されている。使用時には、経皮吸収製剤保持用具１１０の凹部１１７側からビーズ１１５の一端を押圧する。すると、ビーズ１１５が経皮吸収製剤１１に接触し、ビーズ１１５を介して経皮吸収製剤１１１が押圧される。本実施形態では、ワイヤー１１８によってビーズ１１５の一端を押圧している。ワイヤー１１８はステンレス製であり、ビーズ１１５と略同径のものである。そして、図１２（ｂ）に表されるように、ワイヤー１１８によってビーズ１１５を介して経皮吸収製剤１１１が完全に押し出され、皮膚１１９に挿入される。このとき、ビーズ１１５を介しているためにワイヤー１１８は皮膚１１９に接触しない。すなわち、ワイヤー１１８は皮膚１１９からの体液によって汚染されることはない。なお、図１２（ａ）、図１２（ｂ）においても、理解を容易にするために、経皮吸収製剤１１１、貫通孔１１３、ビーズ１１５、及びワイヤー１１８の大きさは誇張して描かれている。
【０１０２】
経皮吸収製剤保持用具１１０においては、保持される経皮吸収製剤が別の形状のものでもよい。図１３（ａ）に表される経皮吸収製剤保持用具１２０は、糸状の経皮吸収製剤１２１を保持している。経皮吸収製剤１２１は図３の経皮吸収製剤５１と略同様の形状を有しており、そのサイズは経皮吸収製剤１１１と略同じである。一方、図１３（ｂ）に表される経皮吸収製剤保持用具１３０は、図２（ｃ）で表される経皮吸収製剤４１が２個直列に連結された経皮吸収製剤１３１を保持している。経皮吸収製剤保持用具１３０によれば、経皮吸収製剤１３１を半分ずつ２回に分けて連続的に投与することができる。
【０１０３】
図１４に表される経皮吸収製剤保持用具１４０では、凹部１４７に雌ネジが形成されている。本実施形態の経皮吸収製剤保持用具１４０は、図１５に表されるような押し出し具１４１に装着して使用することができる。押し出し具１４１はワイヤー１１８を具備しており、ノック部１４３を押すことでワイヤー１１８が一定距離だけ押し出される。また、押し出し具１４１は、経皮吸収製剤保持用具１４０の凹部１４７と嵌合する凸部１４２を有している。凸部１４２には凹部１４７に形成されている雌ネジに係合する雄ネジが形成されている。押し出し具１４１は、例えば、筆記具のメカニカルペンがそのまま流用される。すなわち、カーボン芯の代わりに同径のワイヤー１１８を用いることで、メカニカルペンが押し出し具１４１として使用可能となる。また、ノック式のボールペンの機構を利用して押し出し具１４１を作製することもできる。なお、図１３（ａ）、図１３（ｂ）、図１４、及び図１５においても、理解を容易にするために、経皮吸収製剤１１１，１２１，１３１、ビーズ１１５、及びワイヤー１１８の大きさは誇張して描かれている。
【０１０４】
以上のように、経皮吸収製剤保持用具１１０，１２０，１３０，１４０は経皮吸収製剤保持カートリッジとして主に使用される。そして、経皮吸収製剤保持用具１１０，１２０，１３０，１４０は、１個ずつ包装されると必要な分だけ包装を破って取り出すことができ、衛生的である。
【０１０５】
以下に、実施例をもって本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【０１０６】
本実施例では、ヒト血清アルブミンからなる基剤にインターフェロン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１０７】
１５０ｍｇのヒト血清アルブミン（シグマ社）に約０．２ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、ヒト血清アルブミンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に１０μＬのインターフェロンアルファ注射液（登録商標スミフェロン、６００万単位／ｍＬ、住友製薬社）（６万ＩＵに相当）を加え、よく混和し、インターフェロンを保持させた。このインターフェロンが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１０８】
体重約３０gのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施した後、手術台に固定した。この時点でまず頸静脈より約０．２５ｍＬ採血した。次に、本実施例で調製した経皮吸収製剤を、除毛したマウスの腹部に挿入し、インターフェロンを皮膚から投与した。投与量は１０，０００ＩＵ／ｋｇとした。投与後４時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サンプルを調製し、各血清サンプル中のインターフェロン濃度を、ＥＬＩＳＡにて測定した。全てのデータは１群当たり３〜４匹のマウスの平均値±標準偏差（ＳＤ）として算出した。結果を第１表に示す。ＮＤは検出限界以下を表す（以下の表においても同じ）。その結果、投与１時間目からインターフェロン濃度が上昇し始め、投与３時間目に最高濃度（２２．９±７．９ＩＵ／ｍＬ）を示した。以上より、本実施例の経皮吸収製剤によってインターフェロンを皮膚から投与できることが示された。
【表１】
【実施例２】
【０１０９】
本実施例では、ウシ血清α-酸性糖タンパク質（ＡＡＧ）からなる基剤にインターフェロン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１１０】
５０ｍｇのウシＡＡＧ（シグマ社）に約５０μＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、水分を蒸発させ、ウシＡＡＧからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に１０μＬのインターフェロンアルファ注射液（登録商標スミフェロン、６００万単位／ｍＬ、住友製薬社）（６万ＩＵに相当）を加え、よく混和し、インターフェロンを保持させた。実施例１と同様にして、ガラス棒を用いて、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例３】
【０１１１】
本実施例では、ヒト血清アルブミンからなる基剤にＦＩＴＣラベル化アルブミン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。ＦＩＴＣラベル化アルブミンはモデルワクチンとして用いた。
【０１１２】
ヒト血清アルブミンをフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）で蛍光ラベルし、ＦＩＴＣラベル化アルブミンを調製した。一方、１３０ｍｇのヒト血清アルブミン（シグマ社）に約０．２ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、ヒト血清アルブミンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に２０ｍｇのＦＩＴＣラベル化アルブミンを加え、よく混和し、ＦＩＴＣラベル化アルブミンを保持させた。このＦＩＴＣラベル化アルブミンが保持された糊状の基剤に、直径約２ｍｍのポリプロピレン製棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１１３】
体重約３０gのマウスをエーテル麻酔下で、腹部の除毛を施した後、手術台に固定した。この時点でまず頸静脈より約０．２５ｍＬ採血した。次に、本実施例で作製した経皮吸収製剤５本を、除毛したマウスの腹部に挿入し、ＦＩＴＣラベル化アルブミンを皮膚から投与した。翌日、全血を採取した。得られた各血液から血清サンプルを調製した。各血清サンプルを精製水で２０倍希釈し、蛍光分光光度計にて励起波長４９０ｎｍ、蛍光波長５１０ｎｍの条件で蛍光強度を測定した。その結果、投与後の血清サンプルは、投与前の血清サンプルに比べて２０倍の蛍光強度を示した。以上より、本実施例の経皮吸収製剤によって、モデルワクチンとしてのＦＩＴＣラベル化アルブミンを皮膚から投与できることが示された。
【実施例４】
【０１１４】
本実施例では、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１１５】
２００ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（ナカライテスク社）に約０．１ｍＬの精製水を加え、加温しながらよく溶解及び混和し、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる糊状の基剤を調製した。この基剤を室温に戻した後、１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このインスリンが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのポリプロピレン製棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。さらに、直径２０μｍのワイヤーにて表面に割線を入れた。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１１６】
マウスにおける血糖降下作用を指標として、本実施例で作製した経皮吸収製剤を評価した。体重約３０gのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施した後、手術台に固定した。この時点でまず頸静脈より約０．２５ｍＬ採血した。次に、本実施例で作製した経皮吸収製剤５本（１．０ ＩＵ／ｋｇに相当）を、除毛したマウスの腹部に挿入し、インスリンを皮膚から投与した。投与後３時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サンプルを調製し、各血清サンプル中のグルコース濃度（血糖値）を、グルコースアッセイキット（グルコースＣ−ＩＩテストワコー、和光純薬社）を用いて測定した。各血糖値は、投与前における血糖値を１００％としたときの相対値で表した。全てのデータは１群当たり３〜４匹のマウスの平均値±ＳＤとして算出した。結果を第２表に示す。その結果、わずか投与１時間目で血糖値が最低値を示しており、インスリンの効果が認められた。以上より、本実施例の経皮吸収製剤によってインスリンを皮膚から投与できることが示された。
【表２】
【実施例５】
【０１１７】
本実施例では、デキストリンからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１１８】
２ｇのデキストリン（和光純薬社）に約１ｍＬの精製水を加え、乳鉢内にて乳棒によりよく溶解及び混和し、デキストリンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このインスリンが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。さらに、直径２０μｍのワイヤーにて表面に割線を入れた。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１１９】
実施例４と同様にして、マウスを使った動物実験を行った。結果を第３表に示す。その結果、わずか投与１時間目で血糖値が最低値を示しており、インスリンの効果が認められた。以上より、本実施例の経皮吸収製剤によってインスリンを皮膚から投与できることが示された。
【表３】
【実施例６】
【０１２０】
本実施例では、ヒドロキシプロピルセルロースからなる基剤にエリスロポエチン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１２１】
２ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、日本曹達社）に約１ｍＬの精製水を加え、乳鉢内にて乳棒によりよく溶解及び混和し、ヒドロキシプロピルセルロースからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのエリスロポエチンＥＰＯ注射液（商品名エスポー、２４，０００ＩＵ／ｍＬ、キリンビール社）を加え、よく混和し、エリスロポエチンを保持させた。このエリスロポエチンが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１２２】
体重約３０gのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施した後、手術台に固定した。本実施例で作製した経皮吸収製剤を、除毛したマウスの腹部に挿入し、エリスロポエチンを皮膚から投与した。投与量は１００ ＩＵ／ｋｇとした。投与前および投与後５時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サンプルを調製し、各血清サンプル中のエリスロポエチン濃度をＥＬＩＳＡにて測定した。結果を第４表に示す。すなわち、投与１時間目からエリスロポエチン濃度が上昇し始め、投与５時間目まで上昇し続けていた。以上より、本実施例の経皮吸収製剤によってエリスロポエチンを皮膚から投与できることが示された。
【表４】
【実施例７】
【０１２３】
本実施例では、ヒト血清アルブミン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１２４】
１５０ｍｇのヒト血清アルブミンと２５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、日本曹達社）に約０．２ｍＬの精製水を加えよく溶解及び混和し、ヒト血清アルブミン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このインスリンが保持された糊状の基剤に、直径約２ｍｍのポリプロピレン製棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。さらに、直径２０μｍのワイヤーを基剤と棒との境界近くに押し当てて回転させ、切断用のくびれを入れた。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例８】
【０１２５】
本実施例では、デキストリンからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持され、さらにポリエチレングリコールからなる防湿用の層が設けられた、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１２６】
２ｇのデキストリン（和光純薬社）に約１ｍＬの精製水を加え、乳鉢内にて乳棒によりよく溶解及び混和し、デキストリンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このインスリンが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。さらに、直径２０μｍのワイヤーを基剤と棒との境界近くに押し当てて回転させ、切断用のくびれを入れた。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する固形物を得た。一方、５％ポリエチレングリコール２００００（ＰＥＧ２００００、ナカライテスク社）の塩化メチレン溶液を調製した。この溶液に、得られた針状又は棒状の固形物をくびれ部分まで浸漬した後に風乾し、固形物の表面をＰＥＧ２００００でコーティングした。このようにして、表面に防湿用の層が設けられた針状又は棒状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例９】
【０１２７】
本実施例では、ゼラチン及びデキストリンからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持され、さらにポリエチレングリコールからなる防湿用の層が設けられた、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１２８】
３ｇのゼラチン（和光純薬社）及び０．８ｇのデキストリン（和光純薬社）に約３ｍＬの精製水を加え、約５０℃に加温しながら乳鉢内にて乳棒によりよく溶解及び混和し、ゼラチン及びデキストリンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。その後、実施例８と同様にして、くびれを有する針状又は糸状の固形物を得た。さらに、実施例８と同様にして固形物の表面をＰＥＧ２００００でコーティングした。このようにして、表面に防湿用の層が設けられた針状又は棒状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例１０】
【０１２９】
本実施例では、ゼラチン及びデキストリンからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持され、さらに大豆トリプシンインヒビター（安定化剤）を含有する針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１３０】
３ｇのゼラチン（和光純薬社）、０．８ｇのデキストリン（和光純薬社）、及び１ｍｇの大豆トリプシンインヒビター（シグマ社）に約３ｍＬの精製水を加え、約４０℃に加温しながら乳鉢内にて乳棒によりよく溶解及び混和し、大豆トリプシンインヒビターを含有するゼラチン及びデキストリンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。一方、ハンマーにてパーフルオロアルコキシＰＦＡ樹脂板に木綿針を打ちつけ、針状又は糸状の鋳型を形成した。この鋳型に、インスリンを保持させた基剤を約４０℃に加温しながら流し込んだ。そのまま室温に放置して冷却し、インスリンを保持させた基剤を硬化させた。鋳型から硬化した固形物を取り出し、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を得た。
【実施例１１】
【０１３１】
本実施例では、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる基剤に低分子へパリン（目的物質）が保持され、さらにＰＥＧ２００００（曳糸性抑制剤）及びカプリル酸（吸収促進剤）を含有する針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１３２】
１００ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（ナカライテスク社）に５０μＬの５％ＰＥＧ２００００水溶液（ナカライテスク社）を加えてよく溶解及び混和し、ＰＥＧ２００００を含有するコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に５ｍｇの低分子ヘパリン（Parnaparin）及び５ｍｇのカプリル酸（和光純薬社）を加え、よく混練し、低分子ヘパリンとカプリル酸を保持させた。この低分子ヘパリンとカプリル酸が保持された糊状の基剤に、直径約２ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。さらに、直径２０μｍのワイヤーにて表面に割線を入れた。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。マウスを使った動物実験による評価は、後述の実施例１２で同時に行った。
【実施例１２】
【０１３３】
本実施例では、実施例１１と同様の経皮吸収製剤であって、割線のない経皮吸収製剤を作製した。
【０１３４】
実施例１１と同様にして、ＰＥＧ２００００を含有するコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる糊状の基剤を調製し、さらに低分子ヘパリンとカプリル酸を保持させた。この低分子ヘパリンとカプリル酸が保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１３５】
実施例１１及び実施例１２の比較例として、カプリル酸を含有しない以外は実施例１１と同様の針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１３６】
体重約３０gのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施した後、手術台に固定した。実施例１１、実施例１２、及び比較例で作製した各経皮吸収製剤を、除毛したマウスの腹部に挿入し、低分子ヘパリンを皮膚から投与した。投与量は１００ ＩＵ／ｋｇとした。投与前および投与後４時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サンプルを調製し、各血清サンプル中のヘパリン活性（抗Ｘａ活性）をヒーモスアイエル・ヘパリン・アッセイキット（米国インスツルメンテーションラボラトリーズ社、輸入販売元（株）三菱化学ヤトロン）を用いて測定した。結果を第５表に示す。実施例１１及び実施例１２の経皮吸収製剤では、投与１時間目あるいは２時間目から抗Ｘａ活性が上昇し始め、投与３時間目に最高活性を示した。一方、比較例の経皮吸収製剤では、投与後４時間目でも抗Ｘａ活性が検出されなかった。以上より、低分子ヘパリンが目的物質の場合は、カプリル酸のような吸収促進剤が必要であることがわかった。
【表５】
【実施例１３】
【０１３７】
本実施例では、グリコーゲンからなる基剤にインターフェロン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１３８】
１ｇのグリコーゲン（ナカライテスク社）に約１ｍＬの精製水を加え、加温しながらよく溶解及び混和し、グリコーゲンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に１０μＬのインターフェロンアルファ注射液（登録商標スミフェロン、６００万単位／ｍＬ、住友製薬社）（６万ＩＵに相当）を加え、よく混和し、インターフェロンを保持させた。このインターフェロンが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例１４】
【０１３９】
本実施例では、カルボキシビニルポリマーからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持され、さらにＰＥＧ２００００（曳糸性抑制剤）を含有する針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４０】
３ｇのカルボキシビニルポリマー（商品名ハイビスワコー１０３、和光純薬社）に２ｍＬの１％ＰＥＧ２００００水溶液（ナカライテスク社）を加えてよく溶解及び混和し、ＰＥＧ２００００を含有するカルボキシビニルポリマーからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。直径約３ｍｍのポリプロピレン製棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。実施例８と同様にして切断用のくびれを入れ、そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を得た。
【実施例１５】
【０１４１】
本実施例では、デキストラン及びヒアルロン酸からなる基剤にビタミンＣ（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４２】
８０ｍｇのデキストラン（分子量１７万〜２０万、ナカライテスク社）、２ｍｇのヒアルロン酸（平均分子量９万、商品コードＦＣＨ−ＳＵ、紀文フードケミファ社）、及び５ｍｇのビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸、和光純薬社）に約５０μＬの精製水を加えて溶解及び混和した。これにより、ビタミンＣを保持し、デキストラン及びヒアルロン酸からなる糊状の基剤を調製した。このビタミンＣが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例１６】
【０１４３】
本実施例では、プルラン及びヒアルロン酸からなる基剤にビタミンＣ（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４４】
５０ｍｇのプルラン（商品コードＰＩ−２０、林原社）、１ｍｇのヒアルロン酸（平均分子量９万、商品コードＦＣＨ−ＳＵ、紀文フードケミファ社）、及び２ｍｇのビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸、和光純薬社）に約５０μＬの精製水を加えて溶解及び混和した。これにより、ビタミンＣを保持し、プルラン及びヒアルロン酸からなる糊状の基剤を調製した。このビタミンＣが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例１７】
【０１４５】
本実施例では、ヒト血清アルブミンからなる基剤に低分子ヘパリン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４６】
１５０ｍｇのヒト血清アルブミンに約０．２ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、血清アルブミンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に５ｍｇの低分子ヘパリン（Parnaparin）を加えてよく混練し、低分子ヘパリンを保持させた。この低分子ヘパリンが保持された糊状の基剤に、直径約２ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま風乾させることにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４７】
体重約３０gのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施した後、手術台に固定した。本実施例で作製した経皮吸収製剤を、除毛したマウスの腹部に挿入し、低分子へパリンを皮膚から投与した。投与量は１００ ＩＵ／ｋｇとした。投与前および投与後６時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サンプルを調製し、各血清サンプル中のへパリン活性（抗Ｘａ活性）を、ヒーモスアイエル・ヘパリン・アッセイキット（米国インスツルメンテーションラボラトリーズ社、輸入販売元（株）三菱化学ヤトロン）を用いて測定した。結果を第６表に示す。すなわち、投与前と投与後１時間目においては、血清中の抗Ｘａ活性は検出限界（０．１ Ｕ／ｍＬ）以下であり、その後、４時間目まで徐々に抗Ｘａ活性が上昇していた。以上より、本実施例の経皮吸収製剤によって低分子ヘパリンを皮膚から投与できることが示された。
【表６】
【実施例１８】
【０１４８】
本実施例では、ヒト血清アルブミンからなる基剤に低分子ヘパリン（目的物質）が保持され、低分子ヘパリンが徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４９】
実施例１７と同様の手順で、針状又は糸状の形状を有する固形物を得た。一方、１０ｍＬのエタノールに２ｍＬの２５％グルタルアルデヒド水溶液（ナカライテスク社）を加えてよく混和した。この混和液に、得られた針状又は棒状の固形物を５分間浸漬し、固形物の表面に架橋処理を施した。処理後の固形物をエタノールと蒸留水にそれぞれ３０秒ずつ浸漬し、表面を洗浄した。洗浄後、該固形物を風乾させることにより、針状又は棒状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１５０】
本実施例で作製した経皮吸収製剤について、３７℃で５時間の条件で溶出試験を行なった。溶出液としてラット皮膚組織のホモジネートを等張リン酸バッファー（ｐＨ７．４）にて１０倍に希釈した液１０ｍＬを用いた。溶出液の抗Ｘａ活性を上記のヒーモスアイエル・ヘパリン・アッセイキットを用いて測定した。比較例として実施例１７で作製した経皮吸収製剤を用いて同様の試験を行なった。結果を第７表に示す。すなわち、本実施例で作製した経皮吸収製剤では、試験開始から試験開始後１０分経過時までは抗Ｘａ活性が検出されず、試験開始後３０分経過時にようやく抗Ｘａ活性が検出された。また、抗Ｘａ活性は試験開始後３時間経過時においても高い値を示していた。一方、実施例１７で作製した経皮吸収製剤においては、試験開始後２分経過時から抗Ｘａ活性が検出された。以上より、本実施例の経皮吸収製剤においては、低分子ヘパリンが徐々に溶出されていることが示された。
【表７】
【実施例１９】
【０１５１】
本実施例では、ヒト血清アルブミンからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持され、インスリンが徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１５２】
１５０ｍｇのヒト血清アルブミンに約０．２ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、ヒト血清アルブミンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このインスリンが保持された糊状の基剤に、直径約２ｍｍのポリプロピレン製棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。その後、実施例１８と同様にしてグルタルアルデヒド処理を施すことにより、針状又は糸状の経皮吸収製剤を作製した。
【実施例２０】
【０１５３】
本実施例では、多孔性無水ケイ酸又は多孔性ケイ酸カルシウム（多孔性物質）にインスリンが保持され、インスリンが徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１５４】
多孔性物質として、４種の多孔性無水ケイ酸（商品名Sylysia350, Sylysia440, Sylysia550, 及びSylysia730、富士シリシア化学社）と１種の多孔性ケイ酸カルシウム（商品名Fluorite、エーザイ社）を検討した。以下、Sylysia350を用いた実施例を実施例２０−１、Sylysia440を用いた実施例を実施例２０−２、Sylysia550を用いた実施例を実施例２０−３、Sylysia730を用いた実施例を実施例２０−４、Fluoriteを用いた実施例を実施例２０−５とする。一方、ウシ膵臓インスリン（和光純薬社）を精製水に溶解し、濃度９．６ｍｇ／ｍＬのインスリン溶液を調製した。１５．９ｍｇの多孔性物質に０．１ｍＬのインスリン溶液を加え、よく混和した後、乾燥させて、インスリン吸着粉末を調製した。一方、３１７．５ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（ナカライテスク社）に約０．１５ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に１６．８６ｍｇのインスリン吸着粉末を加えてよく混和した。このインスリンを保持した多孔性物質を含有する基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を５種作製した。マウスを使った動物実験による評価は、後述の実施例２１で同時に行った。
【実施例２１】
【０１５５】
本実施例では、中間型インスリン（長時間作用型の物質）が保持され、さらにＬ−グルタミン酸Ｌ−リジン（曳糸性抑制剤）を含有し、インスリンが徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１５６】
３１２．８ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（ナカライテスク社）及び１５３．８ｍｇのＬ−グルタミン酸Ｌ−リジン（味の素社）に約０．４５ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に０．１６７ＩＵの中間型インスリン（ペンフィルＮ、ノボ社）を加えてよく混和した。この中間型インスリンを保持した基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１５７】
マウスにおける血糖降下作用を指標として、実施例２０及び実施例２１で作製した経皮吸収製剤を評価した。すなわち、体重約３０gのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施した後、手術台に固定した。実施例２０又は実施例２１で作製した各経皮吸収製剤を、除毛したマウスの腹部に挿入し、インスリンを皮膚から投与した。投与量は２．５ ＩＵ／ｋｇとした。投与前および投与後２４時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サンプルを調製し、各血清サンプル中のグルコース濃度（血糖値）をグルコースアッセイキット（グルコースＣ−ＩＩテストワコー、和光純薬）を用いて測定した。各血糖値は、投与前における血糖値を１００％としたときの相対値で表した。全てのデータは１群当たり３〜４匹のマウスの平均値±ＳＤとして算出した。結果を図１６に示す。図１６は、実施例２０と実施例２１の経皮吸収製剤を皮膚に挿入した場合における血糖値の経時変化を表すグラフであり、図１６（ａ）は実施例２０−１，２０−２，又は２０−３の経皮吸収製剤を皮膚に挿入した場合における血糖値の経時変化を表すグラフであり、図１６（ｂ）は実施例２０−４，２０−５，又は２１の経皮吸収製剤を皮膚に挿入した場合における血糖値の経時変化を表すグラフである。図１６（ａ）（ｂ）のグラフの縦軸は血糖値、横軸は時間である。コントロールは、基剤のみからなる経皮吸収製剤を用いた場合である。その結果、実施例２０で作製した５種の経皮吸収製剤では、投与後１２時間に渡って血糖値が低下していた。また、実施例２１で作製した経皮吸収製剤では、投与後９時間に渡って血糖値が低下していた。以上より、実施例２０又は２１の経皮吸収製剤によってインスリンを皮膚から徐放的に投与できることが示された。
【実施例２２】
【０１５８】
本実施例では、ヒアルロン酸及びデキストランからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１５９】
厚さ約２．０ｍｍのアクリル板に直径約１ｍｍの穴を３０個開けた。これらの穴に木綿針を貫通させ、針先がアクリル板の表面から２００μｍ程度出る状態とした。さらに、接着剤を針の挿入側から注入し、針をアクリル板に固定した。一方、シャーレにシリコン樹脂を入れた。このシャーレ内のシリコン樹脂の上面に上記の針付きアクリル板を乗せ、そのまま一晩放置した。シリコン樹脂が硬化したことを確認した後、針付きアクリル板を取り除き、シリコン樹脂製の鋳型を作製した。
【０１６０】
２．４ｍｇのヒアルロン酸（平均分子量９万、商品コードＦＣＨ−ＳＵ、紀文フードケミファ社）及び２．４ｍｇのデキストラン（分子量５万〜７万、ナカライテスク社）に２．５μＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、ヒアルロン酸及びデキストランからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に０．２ｍｇのインスリンナトリウム（自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このインスリンが保持された糊状の基剤を、上記のシリコン製の鋳型に押し付けて充填した。基剤をそのまま低温で乾燥することにより硬化させた。硬化させた基剤を鋳型から剥がすことにより、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例２３】
【０１６１】
本実施例では、キトサンからなる基剤にビタミンＣ（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１６２】
０．３ｇのキトサン（ダイキトサンＶＬ、大日精化社）に１００μＬの酢酸及び約１ｍＬの精製水を加え、ホットスターラー上にて攪拌して溶解させた。さらに、１Ｎ ＮａＯＨを加えていき、ｐＨを約６．５に調整した。この溶液を温風下で攪拌して水分を蒸発させ、キトサンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に５ｍｇのビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸、和光純薬社）を加え、よく混和し、ビタミンＣを保持させた。このビタミンＣが保持された糊状の基剤を、実施例２２と同様にして鋳型に押し付けて充填した。基剤をそのまま低温で乾燥して硬化させた。硬化させた基剤を鋳型から剥がすことにより、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例２４】
【０１６３】
本実施例では、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持され、インスリンが徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１６４】
４．８ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（ナカライテスク社）に２．５μＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に０．２ｍｇのインスリンナトリウム（自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムが保持された糊状の基剤に、ポリプロピレン製の棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。この針状又は糸状の基剤を飽和塩化カルシウム水溶液中に浸漬し、４℃にて１時間放置して硬化させた。これにより、表面に水不溶性の層が形成された。該固形物を風乾させることにより、針状又は棒状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【符号の説明】
【０１６５】
１，１ａ〜１ｑ 経皮吸収製剤
２１ 経皮吸収製剤
３１ 経皮吸収製剤
４１，４１ａ〜４１ｄ 経皮吸収製剤
５１ 経皮吸収製剤
６１ 経皮吸収製剤
６６ 割線
６７ くびれ
７１ 経皮吸収製剤
７６ａ，７６ｂ 割線
８１ 経皮吸収製剤
９１ 基剤
１００ 経皮吸収製剤保持シート
１０２ 支持体
１１０ 経皮吸収製剤保持用具
１１１ 経皮吸収製剤
１１２ 本体
１１３ 貫通孔
１１５ ビーズ（スペーサー）
１１７ 凹部
１２０ 経皮吸収製剤保持用具
１２１ 経皮吸収製剤
１３０ 経皮吸収製剤保持用具
１３１ 経皮吸収製剤
１４０ 経皮吸収製剤保持用具
１４７ 凹部
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、前記高分子物質はタンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質であり、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤。
【請求項２】
水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、表面に水不溶性の層が設けられ、前記目的物質が徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤。
【請求項３】
前記水不溶性の層は、架橋反応によって形成されたものである請求項２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、前記基剤は多孔性物質を含有し、前記目的物質は前記多孔性物質に保持され、前記目的物質が徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤。
【請求項５】
前記多孔性物質は、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、多孔性炭酸カルシウム、多孔性リン酸カルシウム、及び多孔質シリコンからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である請求項４に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、前記目的物質が長時間作用型の物質であり、前記目的物質が徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤。
【請求項７】
前記長時間作用型の物質は、長時間作用型インスリン又はポリエチレングリコール架橋が施されたタンパク質である請求項６に記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
前記高分子物質は、タンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である請求項２〜７のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項９】
前記タンパク質は、血清アルブミン、血清α酸性糖タンパク質、及びゼラチンからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である請求項１又は８に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１０】
前記多糖類は、グリコーゲン、デキストリン、デキストラン、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、アガロース、キチン、キトサン、プルラン、及びヒアルロン酸より選ばれた少なくとも１つの物質である請求項１、８又は９に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１１】
前記基剤は、さらに目的物質の吸収速度調節剤を含有する請求項１〜１０のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項１２】
前記吸収速度調節剤は、吸収促進剤である請求項１１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１３】
前記吸収促進剤は、界面活性剤である請求項１２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１４】
前記基剤は、さらに曳糸性抑制剤を含有する請求項１〜１３のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項１５】
前記曳糸性抑制剤は、ポリエチレングリコール又はＬ−グルタミン酸Ｌ−リジンである請求項１４に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１６】
前記目的物質は、薬物である請求項１〜１５のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項１７】
前記薬物は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、又はワクチンに属するものである請求項１６に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１８】
前記基剤は、さらに目的物質の安定化剤を含有する請求項１〜１７のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項１９】
表面に防湿用の層が設けられた請求項１〜１８のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項２０】
表面の一部にくびれ又は割線を有する請求項１〜１９のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の経皮吸収製剤が２個以上直列に連結された経皮吸収製剤。
【請求項２２】
シート状の支持体の少なくとも一方の面に請求項１〜２０のいずれかに記載の経皮吸収製剤が１又は２個以上保持され、皮膚に押し当てられることにより前記皮膚吸収製剤が皮膚に挿入される経皮吸収製剤保持シート。
【請求項２３】
貫通孔を有する本体と、該貫通孔の中に保持された針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤とを有し、前記経皮吸収製剤は水溶性かつ生体内溶解性の物質からなる基剤と該基剤に保持された目的物質とを有し皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させるものであり、前記経皮吸収製剤は前記貫通孔に沿って移動可能である経皮吸収製剤保持用具。
【請求項２４】
貫通孔を有する本体と、該貫通孔の中に保持された針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤とを有し、前記経皮吸収製剤は請求項１〜２１のいずれかに記載の経皮吸収製剤であり、前記経皮吸収製剤は前記貫通孔に沿って移動可能である経皮吸収製剤保持用具。
【請求項２５】
さらに前記貫通孔の中に前記経皮吸収製剤に接触可能なスペーサーを有し、該スペーサーは前記貫通孔に沿って移動可能である請求項２３又は２４に記載の経皮吸収製剤保持用具。
【請求項２６】
前記本体は凹部を有し、前記貫通孔の一端は該凹部に開口している請求項２３〜２５のいずれかに記載の経皮吸収製剤保持用具。
【請求項２７】
前記凹部に雌ネジが形成されている請求項２６に記載の経皮吸収製剤保持用具。
【請求項２８】
前記本体は、プラスチック製である請求項２３〜２７のいずれかに記載の経皮吸収製剤保持用具。
【請求項１】
水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、前記高分子物質はタンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質であり、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤。
【請求項２】
水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、表面に水不溶性の層が設けられ、前記目的物質が徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤。
【請求項３】
前記水不溶性の層は、架橋反応によって形成されたものである請求項２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、前記基剤は多孔性物質を含有し、前記目的物質は前記多孔性物質に保持され、前記目的物質が徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤。
【請求項５】
前記多孔性物質は、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、多孔性炭酸カルシウム、多孔性リン酸カルシウム、及び多孔質シリコンからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である請求項４に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、前記目的物質が長時間作用型の物質であり、前記目的物質が徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤。
【請求項７】
前記長時間作用型の物質は、長時間作用型インスリン又はポリエチレングリコール架橋が施されたタンパク質である請求項６に記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
前記高分子物質は、タンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である請求項２〜７のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項９】
前記タンパク質は、血清アルブミン、血清α酸性糖タンパク質、及びゼラチンからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である請求項１又は８に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１０】
前記多糖類は、グリコーゲン、デキストリン、デキストラン、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、アガロース、キチン、キトサン、プルラン、及びヒアルロン酸より選ばれた少なくとも１つの物質である請求項１、８又は９に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１１】
前記基剤は、さらに目的物質の吸収速度調節剤を含有する請求項１〜１０のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項１２】
前記吸収速度調節剤は、吸収促進剤である請求項１１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１３】
前記吸収促進剤は、界面活性剤である請求項１２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１４】
前記基剤は、さらに曳糸性抑制剤を含有する請求項１〜１３のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項１５】
前記曳糸性抑制剤は、ポリエチレングリコール又はＬ−グルタミン酸Ｌ−リジンである請求項１４に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１６】
前記目的物質は、薬物である請求項１〜１５のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項１７】
前記薬物は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、又はワクチンに属するものである請求項１６に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１８】
前記基剤は、さらに目的物質の安定化剤を含有する請求項１〜１７のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項１９】
表面に防湿用の層が設けられた請求項１〜１８のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項２０】
表面の一部にくびれ又は割線を有する請求項１〜１９のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の経皮吸収製剤が２個以上直列に連結された経皮吸収製剤。
【請求項２２】
シート状の支持体の少なくとも一方の面に請求項１〜２０のいずれかに記載の経皮吸収製剤が１又は２個以上保持され、皮膚に押し当てられることにより前記皮膚吸収製剤が皮膚に挿入される経皮吸収製剤保持シート。
【請求項２３】
貫通孔を有する本体と、該貫通孔の中に保持された針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤とを有し、前記経皮吸収製剤は水溶性かつ生体内溶解性の物質からなる基剤と該基剤に保持された目的物質とを有し皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させるものであり、前記経皮吸収製剤は前記貫通孔に沿って移動可能である経皮吸収製剤保持用具。
【請求項２４】
貫通孔を有する本体と、該貫通孔の中に保持された針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤とを有し、前記経皮吸収製剤は請求項１〜２１のいずれかに記載の経皮吸収製剤であり、前記経皮吸収製剤は前記貫通孔に沿って移動可能である経皮吸収製剤保持用具。
【請求項２５】
さらに前記貫通孔の中に前記経皮吸収製剤に接触可能なスペーサーを有し、該スペーサーは前記貫通孔に沿って移動可能である請求項２３又は２４に記載の経皮吸収製剤保持用具。
【請求項２６】
前記本体は凹部を有し、前記貫通孔の一端は該凹部に開口している請求項２３〜２５のいずれかに記載の経皮吸収製剤保持用具。
【請求項２７】
前記凹部に雌ネジが形成されている請求項２６に記載の経皮吸収製剤保持用具。
【請求項２８】
前記本体は、プラスチック製である請求項２３〜２７のいずれかに記載の経皮吸収製剤保持用具。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【公開番号】特開２００９−１３８０１０（Ｐ２００９−１３８０１０Ａ）
【公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２７３５１（Ｐ２００９−２７３５１）
【出願日】平成２１年２月９日（２００９．２．９）
【分割の表示】特願２００７−５００６３８（Ｐ２００７−５００６３８）の分割
【原出願日】平成１８年１月３０日（２００６．１．３０）
【出願人】（５０２４１４３８９）株式会社バイオセレンタック (24)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月９日（２００９．２．９）
【分割の表示】特願２００７−５００６３８（Ｐ２００７−５００６３８）の分割
【原出願日】平成１８年１月３０日（２００６．１．３０）
【出願人】（５０２４１４３８９）株式会社バイオセレンタック (24)
【Ｆターム（参考）】
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