経皮投与用医薬組成物
【課題】経皮吸収性に優れた非ステロイド性抗炎症薬含有医薬組成物を提供する。
【解決手段】次の成分(A)〜(C)を混合粉砕して得られる平均粒子径が３００ｎｍ以下の微粒子を含有する経皮投与用医薬組成物。
(A)ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬
(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子
(C)アルキル硫酸塩
【解決手段】次の成分(A)〜(C)を混合粉砕して得られる平均粒子径が３００ｎｍ以下の微粒子を含有する経皮投与用医薬組成物。
(A)ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬
(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子
(C)アルキル硫酸塩
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収性に優れた医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ピロキシカム及びプラノプロフェンは、優れた抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用を有し、安全性も高い非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として知られている。
【０００３】
ピロキシカム及びプラノプロフェンは、通常、錠剤やカプセル剤等の経口投与用剤として投与されるが、経口投与による胃粘膜刺激が問題となっていた。経口投与時の胃粘膜刺激を低減するため、例えば、非ステロイド性抗炎症薬粒子の表面上に表面改質剤を吸着させる方法（特許文献１参照）やメロキシカム粒子の表面に吸着または会合された少なくとも１つの表面安定剤を含有させたナノ粒子を用いる方法（特許文献２参照）が報告されている。
【０００４】
しかし、従来の方法では、胃粘膜刺激問題を完全に解決することが困難である。一方、経皮投与は、経口投与に比較して胃粘膜刺激の問題が生じない点、投与頻度を減少させることができる点及び薬効の持続時間を延長できる点において有利である。かかる視点から、ＮＳＡＩＤを経皮投与製剤とすることが試みられており、例えば、ピロキシカムにミリスチン酸イソプロピルと抗酸化剤を添加して経皮吸収を促進させる方法（特許文献３参照）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４４３９５９０号公報
【特許文献２】特表２００７−５０５１５４号公報
【特許文献３】特開２００６−１８８５００号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、従来の方法では、十分な経皮吸収促進効果を得ることができず、また、保存中にピロキシカム含量が減少し、安定性が低下する問題が発生していた。
【０００７】
したがって、本発明の課題は、経皮吸収性に優れ、かつ安定性に優れた非ステロイド性抗炎症薬含有経皮投与用医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで、本発明者は、前記課題を解決すべく数々検討した結果、(A)ピロキシカム又はプラノプロフェンと(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はメチルセルロースと(C)アルキル硫酸塩とを混合粉砕して、平均粒子径が３００ｎｍ以下の微粒子とすることによって、優れた経皮吸収性が得られ、かつ安定な経皮投与用医薬組成物が得られることを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、次の成分(A)〜(C)を混合粉砕して得られる平均粒子径が３００ｎｍ以下の微粒子を含有する経皮投与用医薬組成物を提供するものである。
(A)ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬
(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子
(C)アルキル硫酸塩
【００１０】
また、本発明は、成分(A)ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬、成分(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子及び成分(C)アルキル硫酸塩を混合する工程と、前記工程の混合物を平均粒子径が３００ｎｍ以下となるように微粉砕する工程と、を有する経皮投与用医薬組成物の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、成分(A)、(B)及び(C)の３成分の混合物を粉砕し、ナノ粒子化することにより、経皮吸収性を大幅に改善することができる。さらに、保存安定性も良好である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】試験例１の皮膚透過試験結果を示す図である。
【図２】試験例２の皮膚透過試験結果を示す図である。
【図３】試験例３の皮膚透過試験結果を示す図である。
【図４】試験例４の皮膚透過試験結果を示す図である。
【図５】試験例５の皮膚透過試験結果を示す図である。
【図６】試験例６の皮膚透過試験結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の実施の形態を詳細に説明する。
【００１４】
本発明の経皮投与用医薬組成物は、(A)ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬；(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子；及び(C)アルキル硫酸塩を混合粉砕して得られる平均粒子径３００ｎｍ以下の微粒子を含有する。
【００１５】
本発明で使用する成分(A)の抗炎症薬はピロキシカムである。ピロキシカムは、化学名「４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド」の非ステロイド性抗炎症薬である。ピロキシカムは、各種方法により合成して得ることができ、また市販品を入手することもできる。ピロキシカムは、ケト形及びエノール形の互変異性を示すが、そのいずれの形をも使用することができる。
【００１６】
本発明では成分(A)の抗炎症薬としてプラノプロフェンが使用される。プラノプロフェンは、化学名「α−メチル−５Ｈ−[１]ベンゾピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−７−酢酸」の非ステロイド性抗炎症薬である。プラノプロフェンは、各種方法により合成して得ることができ、また市販品を入手することもできる。
【００１７】
本発明の成分(A)の抗炎症薬は、前記のピロキシカム及びプラノプロフェンからなる群から少なくとも１種が選択されて使用してもよく、任意に組み合わせて２種以上として使用してもよい。
【００１８】
本発明の成分(B)の水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと略す）及びメチルセルロース（以下、ＭＣと略す）から選ばれる１種又は２種を使用する。ＨＰＭＣ又はＭＣを使用することにより、微粉砕化が可能となる。水溶性高分子としては、ヒドロキシエチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール等が知られているが、これらの水溶性高分子を用いて混合粉砕しても本発明のような平均粒子径３００ｎｍ以下の微粒子は得られない。
【００１９】
成分(B)として使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトキシ基含有率が好ましくは１９〜３０質量％、より好ましくは２７〜３０質量％であり、ヒドロキシプロポキシ基含有率が好ましくは４〜１２質量％、より好ましくは７〜１２質量％であるものが好ましい。また、粘度は３〜５０ｍＰａ・ｓ（２％、２０℃）のものが好ましい。ここで、粘度は、試料４ｇを水２００mLに溶解した水溶液を、日本薬局方の粘度測定法第一法（毛細管粘度計法）により、２０℃で測定した値をいう。
【００２０】
市販品としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、具体的には、ＳＢ−４、メトローズ６５ＳＨ、メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５（信越化学工業株式会社製）、メトセルＥ（ダウ・ケミカル日本株式会社製）、マーポローズ（松本油脂製薬株式会社製）を使用することができる。
【００２１】
また、成分(B)として使用するメチルセルロースとしては、メトキシ基含有率が好ましくは１９〜３０質量％、より好ましくは２６〜３３質量％のものが好ましい。なお、粘度は３〜５０ｍＰａ・ｓ（２％、２０℃）のものが好ましい。市販品としては、例えば、メトローズＳＭ（信越化学工業株式会社製）、メトセルＡ（ダウ・ケミカル日本株式会社製）、マーポローズＭ（松本油脂製薬株式会社製）等が挙げられる。本発明において使用するヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースは水溶性である。
【００２２】
本発明の成分(C)として使用するアルキル硫酸塩は、陰イオン界面活性剤である。アルキル硫酸塩としては、アルキル基の炭素数が８〜２２であるアルキル硫酸塩が好ましく、具体的には、ドデシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム等が挙げられる。このうち、微粒子化の点及び経皮吸収性向上の点から、ドデシル硫酸ナトリウム（以下、ＳＤＳと略す）が、特に好ましい。ＳＤＳは市販のものを使用することができる。例えば、和光純薬工業株式会社製、キシダ化学株式会社製、東京化成工業株式会社製等が挙げられる。
【００２３】
本発明における成分(A)、成分(B)及び成分(C)の質量比率は、平均粒子径３００ｎｍ以下の微粒子を得る点及び経皮吸収性の点から、Ａ：Ｂ：Ｃ＝１：（１〜５）：（０．１〜３）が好ましく、１：（１〜５）：（０．５〜３）がより好ましく、１：（２〜４）：（０．５〜２）がさらに好ましい。
【００２４】
本発明に用いられる微粒子は、成分(A)、(B)及び(C)を混合粉砕することにより得られる。その工程は、成分(A)、(B)及び(C)を混合する工程と、得られた混合物を粉砕する工程とを含む。
【００２５】
成分(A)、(B)及び(C)の混合物を微粉砕する手段として、分散ミルを使用してもよい。分散ミルとしては、ボールミル、アトリッターミル、振動ミル、遊星形ミル、サンドミル及びビーズミル等の媒体ミルが挙げられる。媒体ミルは、微粉砕時間を短縮化できるので好ましい。媒体ミルで使用する粉砕媒体は、ロッド状、球状、粒状の硬質媒体を使用することができる。粉砕媒体は、ステンレススチール、タングステン、ジルコニア等が好ましく使用される。粉砕時間は、３０〜３６０分が好ましく、６０〜２４０分がより好ましい。
【００２６】
前記混合粉砕により、成分(A)、(B)及び(C)を含有する平均粒子径３００ｎｍ以下の微粒子が得られる。より好ましい平均粒子径は２００ｎｍ以下である。さらに、経皮吸収性の点から、平均粒子径は、１〜３００ｎｍが好ましく、５〜２００ｎｍがより好ましい。
なお、平均粒子径は、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ ＵＰＡ（日機装株式会社製）を用いた動的光散乱法により測定された値であり、平均は、体積平均径の値である。
【００２７】
本発明の微粒子は、成分(A)、(B)及び(C)を含有する微粒子であり、成分(A)、(B)及び(C)が吸着又は会合してなり、その結果、優れた経皮吸収性を発揮するものと考えられる。
【００２８】
本発明の経皮投与用医薬組成物は、前記微粒子を含有していればよく、その剤形としては、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、プラスター剤、パッチ剤、テープ剤等が挙げられる。経皮投与用医薬組成物中の微粒子の含有量は、０．０１〜５０質量％が好ましく、さらに、０．０５〜３０質量％がより好ましい。また、これらの剤形とするには、前記微粒子以外に、当該剤形に適した外用剤基剤を配合し、剤形に応じた製法により製造することができる。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、これらの実施例により本発明が限定されるものではない。尚、表中の数値は含有量（質量％）を示す。実施例に先立ち、各実施例で採用した物理的混合方法、微粉砕化方法、粒子径測定方法、皮膚透過試験について説明する。
（１）試薬
【００３０】
ピロキシカム（以下、ＰＸＣと略す）は、和光純薬工業株式会社製の市販品を使用した。プラノプロフェン（以下、ＰＰＦと略す）は、株式会社エーピーアイコーポレーション製の市販品を使用した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと略す）は、信越化学工業株式会社製の市販品を使用した。メチルセルロース（以下、ＭＣと略す）は、信越化学工業株式会社製の市販品を使用した。ドデシル硫酸ナトリウム（以下、ＳＤＳと略す）は和光純薬工業株式会社製の市販品を使用した。
（２）物理的混合
【００３１】
ＰＸＣ（０．５ｇ）又はＰＰＦ（０．５ｇ）、ＨＰＭＣ（１．５ｇ）又はＭＣ（１．５ｇ）とＳＤＳ（０．５ｇ）を質量比で１：３：１となるようにガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。
（３）微粉砕化（ナノ粒子化）
【００３２】
前記混合処理後、混合試料を振動ロッドミル（ＴＩ−２００、株式会社シー・エム・ティー製）を用いて、９０分間混合粉砕した。
（４）粒子径測定方法
【００３３】
サンプルは精製水中で２分間ソニケーションした。
【００３４】
前記混合物が分散させられた試験液を、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ ＵＰＡ（日機装株式会社製、測定レンジ：０．８〜６５００ｎｍ）を用いて２５℃で動的光散乱法により平均粒子径を測定した。また、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ ＨＲＡ（日機装株式会社製、測定レンジ：０．１〜７００μｍ）を用いて、２５℃でレーザー回折・散乱法により平均粒子径を測定した。
（５）皮膚透過試験
【００３５】
ＨＲ−１ ヘアレスマウス（８週齢、雄 日本エスエルシー株式会社）を頸椎脱臼による安楽死後、背部から皮膚試料を切り取り、フランツ型拡散セル（有効面積：３．１４ｃｍ2、垂直型拡散セル）による皮膚透過試験を行った。
【００３６】
試験検体としては、各試料を３０％プロピレングリコール水溶液に分散させた分散液を使用した。
Ｉ．フランツ型拡散セルのドナーとレシーバーの間に、表皮側が上になるように皮膚試料をはさみ、固定した。
ＩＩ．レシーバーセル（セル容積約１６ｍｌ）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４）で満たし、ドナーセルを各試料分散液１．０ｍｌで満たした。
ＩＩＩ．レシーバーセルは、３２℃に保温され、所定時間毎にリン酸緩衝生理食塩水０．４ｍｌをサンプリングし、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣポンプ：Ｌ−６０００、ＵＶ検出器：Ｌ−４０００ 各株式会社日立製作所製、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−４（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ） ＧＬサイエンス株式会社製）にて、レシーバー液中の薬効成分（ＰＸＣ又はＰＰＦ）の濃度を測定した。
＜実施例１＞
【００３７】
ＰＸＣ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇ、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇとＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。前記混合処理後、混合試料を振動ロッドミル（ＴＩ−２００、株式会社シー・エム・ティー製）によって９０分間混合粉砕した。得られた３成分の混合物の平均粒子径は、約８０ｎｍであった。
＜実施例２＞
【００３８】
ＰＸＣ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇ、ＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇとＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。実施例１と同様にして３成分の混合物を得た。得られた３成分の混合物の平均粒子径は、約８０ｎｍであった。
＜実施例３＞
【００３９】
ＰＰＦ（株式会社エーピーアイコーポレーション製）０．５ｇ、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇとＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。実施例１と同様にして３成分の混合物を得た。得られた３成分の混合物の平均粒子径は、約１５０ｎｍであった。
＜実施例４＞
【００４０】
ＰＰＦ（株式会社エーピーアイコーポレーション製）０．５ｇ、ＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇとＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。実施例１と同様にして３成分の混合物を得た。得られた３成分の混合物の平均粒子径は、約１５０ｎｍであった。
＜比較例１＞
【００４１】
ＰＸＣ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇ、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇとＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。微粉砕化処理は行わなかった。得られた３成分の混合物の平均粒子径は、約１０μｍであった。
＜比較例２＞
【００４２】
ＰＸＣ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇ、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。前記混合処理後、２成分の混合試料を振動ロッドミル（ＴＩ−２００、株式会社シー・エム・ティー製）によって９０分間混合粉砕した。得られた２成分の混合物の平均粒子径は、約１５０ｎｍであった。
＜比較例３＞
【００４３】
ＰＸＣ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇ、ＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。ＨＰＭＣを使用しなかった以外は比較例２と同様にして２成分の混合物を得た。得られた２成分の混合物の平均粒子径は、約４００ｎｍであった。
＜比較例４＞
【００４４】
ＰＸＣ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇ、ＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇとＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。微粉砕化処理は行わなかった。得られた３成分の混合物の平均粒子径は、約１０μｍであった。
＜比較例５＞
【００４５】
ＰＰＦ（株式会社エーピーアイコーポレーション製）０．５ｇ、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇとＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。微粉砕化処理は行わなかった。得られた３成分の混合物の平均粒子径は、約１２μｍであった。
＜比較例６＞
【００４６】
ＰＰＦ（株式会社エーピーアイコーポレーション製）０．５ｇ、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。前記混合処理後、２成分の混合試料を振動ロッドミル（ＴＩ−２００、株式会社シー・エム・ティー製）によって９０分間混合粉砕した。得られた２成分の混合物の平均粒子径は、約１μｍであった。
＜比較例７＞
【００４７】
ＰＰＦ（株式会社エーピーアイコーポレーション製）０．５ｇ、ＳＤＳ（信越化学工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。比較例６と同様にして微粉砕処理を行い、２成分の混合物を得た。得られた２成分の混合物の平均粒子径は、約４００ｎｍであった。
＜比較例８＞
【００４８】
ＰＰＦ（株式会社エーピーアイコーポレーション製）０．５ｇ、ＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇとＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。微粉砕化処理は行わなかった。得られた３成分の混合物の平均粒子径は、約１２μｍであった。
＜対照例１＞
【００４９】
ＰＸＣの未粉砕物の平均粒子径は、約１６μｍであった。
＜対照例２＞
【００５０】
ＰＰＦの未粉砕物の平均粒子径は、約２３μｍであった。
＜試験例１＞
【００５１】
前記の実施例１及び比較例１で得た３成分の混合物の皮膚透過試験（経皮吸収性試験）を行った。この結果を図１に示す。この結果より、比較例１の３成分の混合物は、成分と成分比率は実施例１と同様でありながら、微粉砕化処理がなされていないため、経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。
＜試験例２＞
【００５２】
前記の実施例１、比較例２、比較例３及び対照例１で得た混合物等の皮膚透過試験（経皮吸収性試験）を行った。この結果を図２に示す。この結果より、比較例２の２成分混合物は、ＳＤＳを含まないため、実施例１の３成分の混合物と比較して経皮吸収性に劣り、比較例３の２成分の混合物は、ＨＰＭＣを含まないため、実施例１の３成分の混合物と比較して経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。
＜試験例３＞
【００５３】
前記の実施例２、比較例４で得た混合物等の皮膚透過試験（経皮吸収性試験）を行った。この結果を図３に示す。この結果より、比較例４のＭＣを使用した３成分の混合物は、成分と成分比率は実施例２と同様でありながら、微粉砕化処理がなされていないため、経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。
＜試験例４＞
【００５４】
前記の実施例３、比較例５で得た混合物等の皮膚透過試験（経皮吸収性試験）を行った。この結果を図４に示す。この結果より、比較例５は、成分と成分比率が実施例３と同様でありながら、微粉砕化処理がなされていないため、経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。
＜試験例５＞
【００５５】
前記の実施例３、比較例６、比較例７及び対照例２で得た混合物等の皮膚透過試験（経皮吸収性試験）を行った。この結果を図５に示す。この結果より、比較例６の２成分の混合物は、ＳＤＳを含まないため、実施例３の３成分の混合物と比較して経皮吸収性に劣り、比較例７の２成分の混合物は、ＨＰＭＣを含まないため、実施例３の３成分の混合物と比較して経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。
＜試験例６＞
【００５６】
前記の実施例４、比較例８で得た混合物等の皮膚透過試験（経皮吸収性試験）を行った。この結果を図６に示す。この結果より、比較例８の３成分の混合物は、成分と成分比率は実施例４と同様でありながら、微粉砕化処理がなされていないため、経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。
＜試験例７＞
【００５７】
本発明における成分(B)による微粉砕化の効果を確認するための試験を行った。成分(A)のピロキシカムとプラノプロフェンは、前記各実施例で使用したものと同一のものを使用した。成分(B)の水溶性高分子は、表１に示した。成分(C)は各実施例１と同じものを使用した。成分(A)、成分(B)、成分(C)を質量比で、１：３：１となるように混合し、実施例１の振動ミルと同じものを使用し、６０分間粉砕処理を施した。結果を併せて表１に示す。
【表１】
成分(B)として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとメチルセルロースを使用した場合は、平均粒子径が３００ｎｍ以下となったが、その他のサンプルを使用すると、平均粒子径が３００ｎｍを超えて、ナノ粒子とすることができなかった。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明の医薬組成物は、経皮吸収性に優れた非ステロイド性抗炎症薬として、液剤、ゲル剤等に利用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収性に優れた医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ピロキシカム及びプラノプロフェンは、優れた抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用を有し、安全性も高い非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として知られている。
【０００３】
ピロキシカム及びプラノプロフェンは、通常、錠剤やカプセル剤等の経口投与用剤として投与されるが、経口投与による胃粘膜刺激が問題となっていた。経口投与時の胃粘膜刺激を低減するため、例えば、非ステロイド性抗炎症薬粒子の表面上に表面改質剤を吸着させる方法（特許文献１参照）やメロキシカム粒子の表面に吸着または会合された少なくとも１つの表面安定剤を含有させたナノ粒子を用いる方法（特許文献２参照）が報告されている。
【０００４】
しかし、従来の方法では、胃粘膜刺激問題を完全に解決することが困難である。一方、経皮投与は、経口投与に比較して胃粘膜刺激の問題が生じない点、投与頻度を減少させることができる点及び薬効の持続時間を延長できる点において有利である。かかる視点から、ＮＳＡＩＤを経皮投与製剤とすることが試みられており、例えば、ピロキシカムにミリスチン酸イソプロピルと抗酸化剤を添加して経皮吸収を促進させる方法（特許文献３参照）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４４３９５９０号公報
【特許文献２】特表２００７−５０５１５４号公報
【特許文献３】特開２００６−１８８５００号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、従来の方法では、十分な経皮吸収促進効果を得ることができず、また、保存中にピロキシカム含量が減少し、安定性が低下する問題が発生していた。
【０００７】
したがって、本発明の課題は、経皮吸収性に優れ、かつ安定性に優れた非ステロイド性抗炎症薬含有経皮投与用医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで、本発明者は、前記課題を解決すべく数々検討した結果、(A)ピロキシカム又はプラノプロフェンと(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はメチルセルロースと(C)アルキル硫酸塩とを混合粉砕して、平均粒子径が３００ｎｍ以下の微粒子とすることによって、優れた経皮吸収性が得られ、かつ安定な経皮投与用医薬組成物が得られることを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、次の成分(A)〜(C)を混合粉砕して得られる平均粒子径が３００ｎｍ以下の微粒子を含有する経皮投与用医薬組成物を提供するものである。
(A)ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬
(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子
(C)アルキル硫酸塩
【００１０】
また、本発明は、成分(A)ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬、成分(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子及び成分(C)アルキル硫酸塩を混合する工程と、前記工程の混合物を平均粒子径が３００ｎｍ以下となるように微粉砕する工程と、を有する経皮投与用医薬組成物の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、成分(A)、(B)及び(C)の３成分の混合物を粉砕し、ナノ粒子化することにより、経皮吸収性を大幅に改善することができる。さらに、保存安定性も良好である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】試験例１の皮膚透過試験結果を示す図である。
【図２】試験例２の皮膚透過試験結果を示す図である。
【図３】試験例３の皮膚透過試験結果を示す図である。
【図４】試験例４の皮膚透過試験結果を示す図である。
【図５】試験例５の皮膚透過試験結果を示す図である。
【図６】試験例６の皮膚透過試験結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の実施の形態を詳細に説明する。
【００１４】
本発明の経皮投与用医薬組成物は、(A)ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬；(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子；及び(C)アルキル硫酸塩を混合粉砕して得られる平均粒子径３００ｎｍ以下の微粒子を含有する。
【００１５】
本発明で使用する成分(A)の抗炎症薬はピロキシカムである。ピロキシカムは、化学名「４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド」の非ステロイド性抗炎症薬である。ピロキシカムは、各種方法により合成して得ることができ、また市販品を入手することもできる。ピロキシカムは、ケト形及びエノール形の互変異性を示すが、そのいずれの形をも使用することができる。
【００１６】
本発明では成分(A)の抗炎症薬としてプラノプロフェンが使用される。プラノプロフェンは、化学名「α−メチル−５Ｈ−[１]ベンゾピラノ[２，３−ｂ]ピリジン−７−酢酸」の非ステロイド性抗炎症薬である。プラノプロフェンは、各種方法により合成して得ることができ、また市販品を入手することもできる。
【００１７】
本発明の成分(A)の抗炎症薬は、前記のピロキシカム及びプラノプロフェンからなる群から少なくとも１種が選択されて使用してもよく、任意に組み合わせて２種以上として使用してもよい。
【００１８】
本発明の成分(B)の水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと略す）及びメチルセルロース（以下、ＭＣと略す）から選ばれる１種又は２種を使用する。ＨＰＭＣ又はＭＣを使用することにより、微粉砕化が可能となる。水溶性高分子としては、ヒドロキシエチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール等が知られているが、これらの水溶性高分子を用いて混合粉砕しても本発明のような平均粒子径３００ｎｍ以下の微粒子は得られない。
【００１９】
成分(B)として使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトキシ基含有率が好ましくは１９〜３０質量％、より好ましくは２７〜３０質量％であり、ヒドロキシプロポキシ基含有率が好ましくは４〜１２質量％、より好ましくは７〜１２質量％であるものが好ましい。また、粘度は３〜５０ｍＰａ・ｓ（２％、２０℃）のものが好ましい。ここで、粘度は、試料４ｇを水２００mLに溶解した水溶液を、日本薬局方の粘度測定法第一法（毛細管粘度計法）により、２０℃で測定した値をいう。
【００２０】
市販品としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、具体的には、ＳＢ−４、メトローズ６５ＳＨ、メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５（信越化学工業株式会社製）、メトセルＥ（ダウ・ケミカル日本株式会社製）、マーポローズ（松本油脂製薬株式会社製）を使用することができる。
【００２１】
また、成分(B)として使用するメチルセルロースとしては、メトキシ基含有率が好ましくは１９〜３０質量％、より好ましくは２６〜３３質量％のものが好ましい。なお、粘度は３〜５０ｍＰａ・ｓ（２％、２０℃）のものが好ましい。市販品としては、例えば、メトローズＳＭ（信越化学工業株式会社製）、メトセルＡ（ダウ・ケミカル日本株式会社製）、マーポローズＭ（松本油脂製薬株式会社製）等が挙げられる。本発明において使用するヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースは水溶性である。
【００２２】
本発明の成分(C)として使用するアルキル硫酸塩は、陰イオン界面活性剤である。アルキル硫酸塩としては、アルキル基の炭素数が８〜２２であるアルキル硫酸塩が好ましく、具体的には、ドデシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム等が挙げられる。このうち、微粒子化の点及び経皮吸収性向上の点から、ドデシル硫酸ナトリウム（以下、ＳＤＳと略す）が、特に好ましい。ＳＤＳは市販のものを使用することができる。例えば、和光純薬工業株式会社製、キシダ化学株式会社製、東京化成工業株式会社製等が挙げられる。
【００２３】
本発明における成分(A)、成分(B)及び成分(C)の質量比率は、平均粒子径３００ｎｍ以下の微粒子を得る点及び経皮吸収性の点から、Ａ：Ｂ：Ｃ＝１：（１〜５）：（０．１〜３）が好ましく、１：（１〜５）：（０．５〜３）がより好ましく、１：（２〜４）：（０．５〜２）がさらに好ましい。
【００２４】
本発明に用いられる微粒子は、成分(A)、(B)及び(C)を混合粉砕することにより得られる。その工程は、成分(A)、(B)及び(C)を混合する工程と、得られた混合物を粉砕する工程とを含む。
【００２５】
成分(A)、(B)及び(C)の混合物を微粉砕する手段として、分散ミルを使用してもよい。分散ミルとしては、ボールミル、アトリッターミル、振動ミル、遊星形ミル、サンドミル及びビーズミル等の媒体ミルが挙げられる。媒体ミルは、微粉砕時間を短縮化できるので好ましい。媒体ミルで使用する粉砕媒体は、ロッド状、球状、粒状の硬質媒体を使用することができる。粉砕媒体は、ステンレススチール、タングステン、ジルコニア等が好ましく使用される。粉砕時間は、３０〜３６０分が好ましく、６０〜２４０分がより好ましい。
【００２６】
前記混合粉砕により、成分(A)、(B)及び(C)を含有する平均粒子径３００ｎｍ以下の微粒子が得られる。より好ましい平均粒子径は２００ｎｍ以下である。さらに、経皮吸収性の点から、平均粒子径は、１〜３００ｎｍが好ましく、５〜２００ｎｍがより好ましい。
なお、平均粒子径は、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ ＵＰＡ（日機装株式会社製）を用いた動的光散乱法により測定された値であり、平均は、体積平均径の値である。
【００２７】
本発明の微粒子は、成分(A)、(B)及び(C)を含有する微粒子であり、成分(A)、(B)及び(C)が吸着又は会合してなり、その結果、優れた経皮吸収性を発揮するものと考えられる。
【００２８】
本発明の経皮投与用医薬組成物は、前記微粒子を含有していればよく、その剤形としては、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、プラスター剤、パッチ剤、テープ剤等が挙げられる。経皮投与用医薬組成物中の微粒子の含有量は、０．０１〜５０質量％が好ましく、さらに、０．０５〜３０質量％がより好ましい。また、これらの剤形とするには、前記微粒子以外に、当該剤形に適した外用剤基剤を配合し、剤形に応じた製法により製造することができる。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、これらの実施例により本発明が限定されるものではない。尚、表中の数値は含有量（質量％）を示す。実施例に先立ち、各実施例で採用した物理的混合方法、微粉砕化方法、粒子径測定方法、皮膚透過試験について説明する。
（１）試薬
【００３０】
ピロキシカム（以下、ＰＸＣと略す）は、和光純薬工業株式会社製の市販品を使用した。プラノプロフェン（以下、ＰＰＦと略す）は、株式会社エーピーアイコーポレーション製の市販品を使用した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと略す）は、信越化学工業株式会社製の市販品を使用した。メチルセルロース（以下、ＭＣと略す）は、信越化学工業株式会社製の市販品を使用した。ドデシル硫酸ナトリウム（以下、ＳＤＳと略す）は和光純薬工業株式会社製の市販品を使用した。
（２）物理的混合
【００３１】
ＰＸＣ（０．５ｇ）又はＰＰＦ（０．５ｇ）、ＨＰＭＣ（１．５ｇ）又はＭＣ（１．５ｇ）とＳＤＳ（０．５ｇ）を質量比で１：３：１となるようにガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。
（３）微粉砕化（ナノ粒子化）
【００３２】
前記混合処理後、混合試料を振動ロッドミル（ＴＩ−２００、株式会社シー・エム・ティー製）を用いて、９０分間混合粉砕した。
（４）粒子径測定方法
【００３３】
サンプルは精製水中で２分間ソニケーションした。
【００３４】
前記混合物が分散させられた試験液を、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ ＵＰＡ（日機装株式会社製、測定レンジ：０．８〜６５００ｎｍ）を用いて２５℃で動的光散乱法により平均粒子径を測定した。また、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ ＨＲＡ（日機装株式会社製、測定レンジ：０．１〜７００μｍ）を用いて、２５℃でレーザー回折・散乱法により平均粒子径を測定した。
（５）皮膚透過試験
【００３５】
ＨＲ−１ ヘアレスマウス（８週齢、雄 日本エスエルシー株式会社）を頸椎脱臼による安楽死後、背部から皮膚試料を切り取り、フランツ型拡散セル（有効面積：３．１４ｃｍ2、垂直型拡散セル）による皮膚透過試験を行った。
【００３６】
試験検体としては、各試料を３０％プロピレングリコール水溶液に分散させた分散液を使用した。
Ｉ．フランツ型拡散セルのドナーとレシーバーの間に、表皮側が上になるように皮膚試料をはさみ、固定した。
ＩＩ．レシーバーセル（セル容積約１６ｍｌ）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４）で満たし、ドナーセルを各試料分散液１．０ｍｌで満たした。
ＩＩＩ．レシーバーセルは、３２℃に保温され、所定時間毎にリン酸緩衝生理食塩水０．４ｍｌをサンプリングし、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣポンプ：Ｌ−６０００、ＵＶ検出器：Ｌ−４０００ 各株式会社日立製作所製、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−４（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ） ＧＬサイエンス株式会社製）にて、レシーバー液中の薬効成分（ＰＸＣ又はＰＰＦ）の濃度を測定した。
＜実施例１＞
【００３７】
ＰＸＣ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇ、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇとＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。前記混合処理後、混合試料を振動ロッドミル（ＴＩ−２００、株式会社シー・エム・ティー製）によって９０分間混合粉砕した。得られた３成分の混合物の平均粒子径は、約８０ｎｍであった。
＜実施例２＞
【００３８】
ＰＸＣ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇ、ＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇとＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。実施例１と同様にして３成分の混合物を得た。得られた３成分の混合物の平均粒子径は、約８０ｎｍであった。
＜実施例３＞
【００３９】
ＰＰＦ（株式会社エーピーアイコーポレーション製）０．５ｇ、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇとＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。実施例１と同様にして３成分の混合物を得た。得られた３成分の混合物の平均粒子径は、約１５０ｎｍであった。
＜実施例４＞
【００４０】
ＰＰＦ（株式会社エーピーアイコーポレーション製）０．５ｇ、ＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇとＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。実施例１と同様にして３成分の混合物を得た。得られた３成分の混合物の平均粒子径は、約１５０ｎｍであった。
＜比較例１＞
【００４１】
ＰＸＣ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇ、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇとＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。微粉砕化処理は行わなかった。得られた３成分の混合物の平均粒子径は、約１０μｍであった。
＜比較例２＞
【００４２】
ＰＸＣ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇ、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。前記混合処理後、２成分の混合試料を振動ロッドミル（ＴＩ−２００、株式会社シー・エム・ティー製）によって９０分間混合粉砕した。得られた２成分の混合物の平均粒子径は、約１５０ｎｍであった。
＜比較例３＞
【００４３】
ＰＸＣ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇ、ＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。ＨＰＭＣを使用しなかった以外は比較例２と同様にして２成分の混合物を得た。得られた２成分の混合物の平均粒子径は、約４００ｎｍであった。
＜比較例４＞
【００４４】
ＰＸＣ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇ、ＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇとＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。微粉砕化処理は行わなかった。得られた３成分の混合物の平均粒子径は、約１０μｍであった。
＜比較例５＞
【００４５】
ＰＰＦ（株式会社エーピーアイコーポレーション製）０．５ｇ、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇとＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。微粉砕化処理は行わなかった。得られた３成分の混合物の平均粒子径は、約１２μｍであった。
＜比較例６＞
【００４６】
ＰＰＦ（株式会社エーピーアイコーポレーション製）０．５ｇ、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。前記混合処理後、２成分の混合試料を振動ロッドミル（ＴＩ−２００、株式会社シー・エム・ティー製）によって９０分間混合粉砕した。得られた２成分の混合物の平均粒子径は、約１μｍであった。
＜比較例７＞
【００４７】
ＰＰＦ（株式会社エーピーアイコーポレーション製）０．５ｇ、ＳＤＳ（信越化学工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。比較例６と同様にして微粉砕処理を行い、２成分の混合物を得た。得られた２成分の混合物の平均粒子径は、約４００ｎｍであった。
＜比較例８＞
【００４８】
ＰＰＦ（株式会社エーピーアイコーポレーション製）０．５ｇ、ＭＣ（信越化学工業株式会社製）１．５ｇとＳＤＳ（和光純薬工業株式会社製）０．５ｇをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて５分間混合した。微粉砕化処理は行わなかった。得られた３成分の混合物の平均粒子径は、約１２μｍであった。
＜対照例１＞
【００４９】
ＰＸＣの未粉砕物の平均粒子径は、約１６μｍであった。
＜対照例２＞
【００５０】
ＰＰＦの未粉砕物の平均粒子径は、約２３μｍであった。
＜試験例１＞
【００５１】
前記の実施例１及び比較例１で得た３成分の混合物の皮膚透過試験（経皮吸収性試験）を行った。この結果を図１に示す。この結果より、比較例１の３成分の混合物は、成分と成分比率は実施例１と同様でありながら、微粉砕化処理がなされていないため、経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。
＜試験例２＞
【００５２】
前記の実施例１、比較例２、比較例３及び対照例１で得た混合物等の皮膚透過試験（経皮吸収性試験）を行った。この結果を図２に示す。この結果より、比較例２の２成分混合物は、ＳＤＳを含まないため、実施例１の３成分の混合物と比較して経皮吸収性に劣り、比較例３の２成分の混合物は、ＨＰＭＣを含まないため、実施例１の３成分の混合物と比較して経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。
＜試験例３＞
【００５３】
前記の実施例２、比較例４で得た混合物等の皮膚透過試験（経皮吸収性試験）を行った。この結果を図３に示す。この結果より、比較例４のＭＣを使用した３成分の混合物は、成分と成分比率は実施例２と同様でありながら、微粉砕化処理がなされていないため、経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。
＜試験例４＞
【００５４】
前記の実施例３、比較例５で得た混合物等の皮膚透過試験（経皮吸収性試験）を行った。この結果を図４に示す。この結果より、比較例５は、成分と成分比率が実施例３と同様でありながら、微粉砕化処理がなされていないため、経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。
＜試験例５＞
【００５５】
前記の実施例３、比較例６、比較例７及び対照例２で得た混合物等の皮膚透過試験（経皮吸収性試験）を行った。この結果を図５に示す。この結果より、比較例６の２成分の混合物は、ＳＤＳを含まないため、実施例３の３成分の混合物と比較して経皮吸収性に劣り、比較例７の２成分の混合物は、ＨＰＭＣを含まないため、実施例３の３成分の混合物と比較して経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。
＜試験例６＞
【００５６】
前記の実施例４、比較例８で得た混合物等の皮膚透過試験（経皮吸収性試験）を行った。この結果を図６に示す。この結果より、比較例８の３成分の混合物は、成分と成分比率は実施例４と同様でありながら、微粉砕化処理がなされていないため、経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。
＜試験例７＞
【００５７】
本発明における成分(B)による微粉砕化の効果を確認するための試験を行った。成分(A)のピロキシカムとプラノプロフェンは、前記各実施例で使用したものと同一のものを使用した。成分(B)の水溶性高分子は、表１に示した。成分(C)は各実施例１と同じものを使用した。成分(A)、成分(B)、成分(C)を質量比で、１：３：１となるように混合し、実施例１の振動ミルと同じものを使用し、６０分間粉砕処理を施した。結果を併せて表１に示す。
【表１】
成分(B)として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとメチルセルロースを使用した場合は、平均粒子径が３００ｎｍ以下となったが、その他のサンプルを使用すると、平均粒子径が３００ｎｍを超えて、ナノ粒子とすることができなかった。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明の医薬組成物は、経皮吸収性に優れた非ステロイド性抗炎症薬として、液剤、ゲル剤等に利用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分(A)〜(C) を混合粉砕して得られる平均粒子径が３００ｎｍ以下の微粒子を含有する経皮投与用医薬組成物。
(A)ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬
(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子
(C)アルキル硫酸塩
【請求項２】
微粒子の平均粒子径が２００ｎｍ以下である請求項１記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項３】
成分(A)、成分(B)及び成分(C)の質量比率が、Ａ：Ｂ：Ｃ＝１：（１〜５）：（０．１〜３）である請求項１又は２記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項４】
成分(A)ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬、成分(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子及び成分(C)アルキル硫酸塩を混合する工程と、
前記工程の混合物を平均粒子径が３００ｎｍ以下となるように微粉砕する工程と、
を有する経皮投与用医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
成分(A)、成分(B)及び成分(C)の質量比率を、Ａ：Ｂ：Ｃ＝１：（１〜５）：（０．１〜３）とする請求項４記載の経皮投与用医薬組成物の製造方法。
【請求項１】
次の成分(A)〜(C) を混合粉砕して得られる平均粒子径が３００ｎｍ以下の微粒子を含有する経皮投与用医薬組成物。
(A)ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬
(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子
(C)アルキル硫酸塩
【請求項２】
微粒子の平均粒子径が２００ｎｍ以下である請求項１記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項３】
成分(A)、成分(B)及び成分(C)の質量比率が、Ａ：Ｂ：Ｃ＝１：（１〜５）：（０．１〜３）である請求項１又は２記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項４】
成分(A)ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬、成分(B)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子及び成分(C)アルキル硫酸塩を混合する工程と、
前記工程の混合物を平均粒子径が３００ｎｍ以下となるように微粉砕する工程と、
を有する経皮投与用医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
成分(A)、成分(B)及び成分(C)の質量比率を、Ａ：Ｂ：Ｃ＝１：（１〜５）：（０．１〜３）とする請求項４記載の経皮投与用医薬組成物の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１２−２０６９７９（Ｐ２０１２−２０６９７９Ａ）
【公開日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−７３９８８（Ｐ２０１１−７３９８８）
【出願日】平成２３年３月３０日（２０１１．３．３０）
【出願人】（０００１０２４９６）エスエス製薬株式会社 (50)
【出願人】（３０４０２１８３１）国立大学法人 千葉大学 (601)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月３０日（２０１１．３．３０）
【出願人】（０００１０２４９６）エスエス製薬株式会社 (50)
【出願人】（３０４０２１８３１）国立大学法人 千葉大学 (601)
【Ｆターム（参考）】
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