結晶性カルバペネム化合物
【課題】式（Ｉ）の構造を示すカルバペネム化合物において、保存安定性が著しく改善されている結晶形態の物質を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）の構造を示すカルバペネム化合物またはその溶媒和物の結晶性物質を提供する。
【化１】
【解決手段】式（Ｉ）の構造を示すカルバペネム化合物またはその溶媒和物の結晶性物質を提供する。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバペネム系抗生物質に関し、さらに詳細には医薬品として有用な1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-[[2-[(4S,5R,6S)-2-カルボキシ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-3-イル]イミダゾ[5,1-b]チアゾール-7-イル]カルボニル]ピリジニウム,分子内塩またはその溶媒和物の結晶、及び該結晶を含んでなる抗菌性医薬組成物並びに該結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-[[2-[(4S,5R,6S)-2-カルボキシ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-3-イル]イミダゾ[5,1-b]チアゾール-7-イル]カルボニル]ピリジニウム,分子内塩（以下、本明細書において「化合物（Ｉ）」と称する。）は、下記の化学構造を示す化合物であり、ＷＯ０２/４２３１２号公報（特許文献１）、ＷＯ２００４/０５５０２７号公報（特許文献２）にその製造方法とともに開示されている。
【化１】
【０００３】
化合物（Ｉ）はグラム陰性菌のみならずグラム陽性菌にも優れた抗菌活性を示し、抗菌剤としての有用性が期待できる。
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ０２/４２３１２号公報
【特許文献２】ＷＯ２００４/０５５０２７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
一方で、医薬品として製品化する場合において化合物（Ｉ）の工業的製造における取り扱い易さと、製剤化検討や製品の保存期間に関わる化合物（Ｉ）の物理的安定性の向上が望まれていた。
そこで本発明者らはこれらの問題点を解決すべく、鋭意検討を行った結果、化合物（Ｉ）の結晶性物質を得ることに成功した。
本発明者らは、化合物（Ｉ）の結晶が、工業的規模での製造において取り扱いやすく、また保存安定性が著しく改善されており、医薬、特に抗菌剤としてきわめて有用な結晶であることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、次式（Ｉ）：
【化２】
で示される1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-[[2-[(4S,5R,6S)-2-カルボキシ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-3-イル]イミダゾ[5,1-b]チアゾール-7-イル]カルボニル]ピリジニウム,分子内塩またはその溶媒和物の結晶性物質を提供するものである。
【０００７】
本発明による化合物（Ｉ）の結晶性物質は医薬品、特に抗菌剤の原末として有利である。具体的には本化合物（Ｉ）の結晶性物質は細菌感染症の予防または治療に用いることができる。従って本発明の別の態様によれば本発明による本化合物（Ｉ）の結晶性物質を薬学上許容される担体とともに含んでなる医薬組成物が提供される。
さらに、本発明の別の態様によれば、本発明による化合物（Ｉ）の結晶性物質をヒトを含む動物に投与することを含んでなる、細菌感染症の予防または治療方法が提供される。また、本発明による別の態様によれば、抗生剤製造のための、本発明による化合物（Ｉ）の結晶性物質の使用が提供される。
【０００８】
また、本発明により式（Ｉ）の化合物の結晶性物質を製造する方法であって式（Ｉ）の化合物１重量部に対して２〜１００重量部のハロゲン化アルカリ金属塩水溶液を添加し、加温下に溶解させた後、低温下に置くことによって析出したハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体中の式（Ｉ）の化合物を結晶化する工程を含む、方法が提供される。
【０００９】
ハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体は、式（Ｉ）の化合物がハロゲン化アルカリ金属塩水溶液中で溶解、分散した後、形成されるものであり、単なる物理的混合物とは区別される。
さらに、該固体は、式（Ｉ）の化合物の水に対する溶解性が向上していることから、式（Ｉ）の化合物の結晶を製造する上で重要な中間体であり、また、製剤用原料として用いることも期待できる。従って本発明により式（Ｉ）の化合物１．０molに対して０．９〜１．１molのハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体組成物が提供され、さらに該固体組成物は後述の製剤用添加剤を含有してもよく、０〜２０％の水分を含んでいてもよい。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により得られる化合物（Ｉ）の結晶性物質は、従来の凍結乾燥粉末（非晶体）に比較して工業的規模での製造において取り扱いやすく、また保存安定性が著しく改善されており、医薬、特に抗菌剤としてきわめて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
同じ化合物の結晶であっても、結晶化の条件によって複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）が生成することがあるが、本発明の結晶性物質はこれらの結晶多形のいずれであってもよく、２以上の結晶多形の混合物であってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合がある。また、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合もある。従って本発明のひとつの実施態様としては、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物の結晶性物質が挙げられ、溶媒和物の具体例としては、水和物、エタノール和物等が挙げられ、好ましい溶媒和物としては、水和物が挙げられる。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の結晶性物質は、粉末Ｘ線回折測定、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)などによって結晶形態であることを確認することが出来る。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶性物質の物理化学的特性を以下に説明する。
１）結晶形態
黄色プリズム状晶
２）粉末Ｘ線回折パターン
式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶性物質は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下の回折角[2θ（°）]にその特徴的なピークを示す。
回折角（２θ）：６．９±０．１°、７．２±０．１°、７．９±０．１°、９．０±０．１°、１０．４±０．１°、１３．９±０．１°、１９．５±０．１°、２３．５±０．１°
第１図として、後記の実施例２で得られた式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶性物質の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
ただし、この回折パターンはあくまで参考として挙げられたものであり、式（Ｉ）の化合物の結晶であってその粉末X線回折パターンが本質的にこの回折パターンと同じであるものはいかなるものも、式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶性物質と同定されるものである。
３）示差走査熱量曲線
式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶性物質は、３０℃〜３００℃までの５℃／分の昇温速度で得られる示差走査熱量曲線において、１１０℃から１３５℃付近に幅の広い吸熱ピークを示す。
第２図として、後記の実施例２で得られた式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶性物質の示差走査熱量曲線を示す。
【００１４】
本発明による化合物（Ｉ）の結晶性物質を含んでなる医薬組成物は、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。
本発明による化合物（Ｉ）の結晶性物質を含んでなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注等の注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤等のいずれかの製剤形態に調製することができる。
これらの製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等の製剤用添加剤を用いて常法により製造することができる。
使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、累糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、またはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム等が挙げられる。
投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮して適宜決定されるが、感染症の治療のためには、通常成入１日1人当たり約２５ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜１０００ｍｇの投与量であり、これを１日１回または数回にわけて投与することができる。
【００１５】
本発明による化合物（Ｉ）の結晶性物質は以下のスキームに従って好ましく製造することができる。
【化３】
【００１６】
すなわち、本発明の結晶性物質は、式（（Ｉ）の化合物１重量部に対して２〜１００重量部のハロゲン化アルカリ金属塩水溶液を添加し、加温下に溶解させた後、低温下に置くことによって析出したハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体中の式（Ｉ）の化合物を結晶化することによって得ることができる。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ０２/４２３１２号公報及びＷＯ２００４/０５５０２７号公報に開示された方法またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
添加するハロゲン化アルカリ金属塩水溶液の濃度は、１０％〜飽和であり、式（Ｉ）の化合物１重量部に対して４〜５０重量部添加することが好ましく、加温する温度としては、４５〜６０℃が好ましい。式（Ｉ）の化合物の溶解後、必要に応じて活性炭などの固体吸着剤を用いて処理することにより不純物を減らす操作を行ってもよく、低温下に置く冷却温度としては０〜１０℃が好ましい。ハロゲン化アルカリ金属塩としては、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、沃化リチウム、沃化ナトリウム、沃化カリウムなどが挙げられ、塩化ナトリウムが好ましい。
析出したハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体は、例えば、濾過、遠心分離、または傾斜法によって単離することができる。単離した固体は、必要に応じて、適当な溶媒で洗浄してもよい。洗浄溶媒としては、１０％〜飽和ハロゲン化アルカリ金属塩水溶液の他、水、アセトン、メタノール、エタノール、または２−プロパノール、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００１８】
このようにして得られる固体は、単離乾燥後式（Ｉ）の化合物１．０molに対して０．９〜１．１molのハロゲン化アルカリ金属塩を含有する。また、該固体は、水に対する溶解性においてＷＯ２００４/０５５０２７号公報に開示された方法に準じて製造した式（Ｉ）の化合物が室温で５ｍｇ／ｍｌ以下であるのに比較して室温で５０ｍｇ／ｍｌ
以上であり、優れている。
【００１９】
ハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体から式（Ｉ）の化合物の結晶性物質を製造するための結晶化方法としては、例えば、該固体を適当な溶媒（良溶媒）に溶解し、必要に応じて活性炭などの固体吸着剤を用いて処理することにより不純物を減らす操作を行い、必要に応じて濃縮し、必要に応じて貧溶媒を加え、必要に応じて冷却する等して、化合物（Ｉ）を過飽和状態に導き、結晶を析出させ、次いで、析出した結晶を単離し、乾燥させることによって達成される。
【００２０】
化合物（Ｉ）の溶液を扱う場合、化合物（Ｉ）の分解を抑えるため、通常０〜６０℃の温度で取り扱うことが好ましい。
結晶化させるための冷却温度としては０〜１０℃が好適である。
ハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体を溶解させるための良溶媒としては、例えば、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノールが挙げられ、好ましくは水である。
化合物（Ｉ）を結晶化させるための貧溶媒としては、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類が挙げられる。
過飽和状態は、例えば、化合物（Ｉ）の水溶液を３０〜６０℃の加温下に飽和状態まで濃縮し、０〜１０℃まで、徐々に冷却することによって、あるいは、飽和状態の水溶液にエタノールまたはアセトンのような貧溶媒を徐々に加え、必要に応じて冷却することによって実施し、結晶を析出させる。
【００２１】
本発明の好ましい態様としては、化合物（Ｉ）の水和物の結晶性物質が挙げられ、その製造方法として好ましくは、ハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体１重量部に対して５〜２０重量部の水を加え、室温〜４０℃で溶解させた後、０〜１０℃の低温下に置くことによって結晶化する、方法が挙げられる。
このようにして得られた化合物（Ｉ）の結晶性物質は、実用的に取り扱いやすい安定な結晶であり、ＷＯ０２/４２３１２号公報による方法で得られる凍結乾燥粉末（非晶体）と比較して、著しく保存安定性の改善が認められた。また、ＷＯ０２/４２３１２号公報による方法で得られる凍結乾燥粉末およびＷＯ２００４/０５５０２７号公報による方法で得られた固体（沈殿物）に比較して、より高い化合物（Ｉ）の純度（含量）を有する。
【実施例】
【００２２】
以下本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例において得られた固体または結晶中の化合物（Ｉ）の含量は、下記の方法による高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって得られるピーク面積から下記の式に従って算出した。
【００２３】
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ナカライテスクＣｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ１８−ＭＳ、４．６ｘ１５０ｍｍ
移動相組成：１／１５ｍｏｌ／ｌ
リン酸緩衝液：メタノール＝８：２
和光純薬リン酸緩衝剤粉末（１／１５ｍｏｌ／ｌ、ｐＨ６．８）を溶解させて１．０Ｌとした。
検出波長：３１５ｎｍ
流速：１ｍｌ／分
カラム温度 ３０℃
［ＨＰＬＣ分析］
各実施例で得られたサンプルおよび化合物（Ｉ）標準サンプル約５ｍｇを正確に秤量し水に溶解させて１０ｍｌとした溶液を用いてＨＰＬＣ分析を行った。
［算出式］
化合物（Ｉ）標準品（Ｌｏｔ：ＹＫ０２１１２５）の含量（８４．８％）は下記の算出式に従って求めた
化合物（Ｉ）標準品の含量（％）＝
（化合物（Ｉ）標準品のピーク面積／全ピーク面積（＝０．９９７）ｘ（１００（％）−水分含量（１４．９％））
ＨＰＬＣ分析による結晶中の化合物（Ｉ）の含量（％）の算出式
各実施例サンプル中の化合物（Ｉ）の濃度（ｍｇ／ｍｌ）＝
（各実施例サンプルのピーク面積／化合物（Ｉ）標準品のピーク面積）ｘ化合物（Ｉ）標準品の濃度ｘ化合物（Ｉ）標準品の含量
各実施例サンプルの含量（％）＝
（各実施例サンプル中の化合物（Ｉ）の濃度（ｍｇ／ｍｌ）／各実施例サンプルの濃度（ｍｇ／ｍｌ））ｘ１００
【００２４】
実施例サンプルの水分含量は下記の条件を用いて電量滴定法で測定した。
三菱化学製ＣＡ−０３、陽極液：アクアミクロンＡＸ、陰極液：アクアミクロンＣＸＵ
【００２５】
実施例サンプルの塩化ナトリウム含量は下記の条件のイオンカラムクロマトグラフィーでナトリウムイオンを定量することによって測定した。
測定条件
島津製作所製ＰＩＡ−１０００
カラム：島津製作所 Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ ＩＣ−Ｃ３（Ｓ） ２．０ｘ１００ｍｍ
移動相：島津製作所 ＩＣ−ＭＣ３−１
流速：０．２ｍｌ／分
塩化ナトリウム含量の算出方法
塩化ナトリウム１９．８１ｍｇを水１００ｍｌに溶解させ標準液とした。この標準液１μｌをイオンクロマトグラフィーにより分析するとナトリウムイオンの保持時間は約４．０分、ピーク面積値は２８４６６２３であった。
各サンプルは約１０ｍｇを水１０ｍｌに溶解させ、その１μｌをイオンクロマトグラフィーにより分析した。
各サンプル中の塩化ナトリウム濃度（ｍｇ／ｍｌ）＝
（各サンプルのナトリウムイオンのピーク面積／標準液のピーク面積）ｘ標準液の濃度
各サンプル中の塩化ナトリウム含量（％）＝
各サンプルの塩化ナトリウム濃度（ｍｇ／ｍｌ）／各サンプルの化合物（Ｉ）の濃度（ｍｇ／ｍｌ）ｘ１００
【００２６】
実施例における粉末Ｘ線回折測定条件は以下の通りである。
装置：ＲＩＮＴ２１００（理学電気株式会社製）
測定条件：Ｘ線：ＣｕＫα1、管電圧：４０ｋＶ、管電流：２０ｍＡ、スキャンステップ：０．０２°、スキャンスピード：４°／ｍｉｎ、走査軸：２θ／θ、走査範囲：２θ＝３〜４０°
【００２７】
また、示差走査熱量(ＤＳＣ)の測定条件は下記の通りである。
装置：ＤＳＣ２２０Ｕ（セイコーインスツルメント製）
測定条件：パン；アルミニウム製開放パン、雰囲気；窒素、ガス流量；５０ｍＬ／ｍｉｎ、昇温速度；５℃／ｍｉｎ、測定温度範囲；３０〜３００℃
【００２８】
実施例１ 塩化ナトリウムを含有する固体の製造方法
化合物（Ｉ）（化合物（Ｉ）の含量８６．０％、水分１３．１％）８．５３ｇ（正味７．３３６ｇ）に３０％塩化ナトリウム ３６．７ｍｌを加え加温攪拌した。液温が５２℃に達した時点で溶解を確認した。蒸留水７３．４ｍｌを加えた後、３０−３５℃で３時間攪拌したところ固体が析出した。さらに５−１０℃で１時間、０℃で１時間攪拌した後析出した固体をろ過し、冷却した１０％塩化ナトリウム１４．７ｍｌで洗浄した。得られた固体を５％含水アセトンに加え室温で３０分攪拌した後ろ過し、乾燥することにより、固体６．６５１ｇを得た。
得られた固体の分析結果
ＨＰＬＣピーク面積比９９．５％、化合物（Ｉ）の含量７８．１％、水分１２．４％、塩化ナトリウム９．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２０（６Ｈ， ｍ）、３．１８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２０，６．８６Ｈｚ）、３．４５−３．５５（１Ｈ， ｍ）、３．９１−４．０１（１Ｈ、ｍ）、４．１２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２０，９．３４Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．９５Ｈｚ）、５．６５（２Ｈ， ｓ）、７．７６（１Ｈ， ｓ）、８．３５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．０４，７．９７Ｈｚ）、８．３８−８．４４（３Ｈ， ｍ）、９．２２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０４Ｈｚ）、９．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９７Ｈｚ）、９．７８（１Ｈ， ｓ）
得られた固体の溶解性をみるため、約５０ｍｇを取り、蒸留水１ｍｌを加えたところ、約１分間の振とうで溶解したことを目視で確認した。
【００２９】
実施例２ 化合物（Ｉ）の水和物の結晶性物質の製造方法１
化合物（Ｉ）（化合物（Ｉ）の含量８０．９％、水分５．０％）１６６８ｇを５０℃に加温した１６．７％塩化ナトリウム水溶液１６．１Ｌに投入し４８−５３℃で攪拌して溶解させた。活性炭６７ｇを入れ同温度で５分間攪拌した後ろ過した。ろ過した活性炭を１６．７％塩化ナトリウム水溶液４．０３Ｌで洗浄した。ろ液、洗浄液を併せ冷却したところ固体が析出した。０−５℃でさらに１２時間攪拌した後析出した固体をろ過し、冷却した１６．７％塩化ナトリウム水溶液２．６９Ｌで洗浄した。得られた固体を３０−３５℃に加温した蒸留水１６．１Ｌに溶解した。活性炭６７ｇを投入し同温度で５分間攪拌した後ろ過した。ろ過した活性炭を蒸留水４．０３Ｌで洗浄した。ろ液、洗浄液を併せて冷却したところ結晶が析出した。０−５℃で更に１８時間攪拌した後析出した結晶をろ過し、冷却した蒸留水５．４Ｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥して化合物（Ｉ）の水和物の結晶性物質を１３５２．５５ｇ得た。
得られた結晶性物質の分析結果は以下のとおりである。
ＨＰＬＣピーク面積比９９．７％、化合物（Ｉ）の含量 ８４．６％、水分１５．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２０（６Ｈ， ｍ）、３．１３−３．１８（１Ｈ， ｍ）、３．４５−３．５５（１Ｈ， ｍ）、３．９１−４．０１（１Ｈ、ｍ）、４．０８−４．１３（１Ｈ， ｍ）、５．１０（１Ｈ， ｓ）、５．５８−５．７５（２Ｈ， ｍ）、７．７６（１Ｈ， ｓ）、８．２８（１Ｈ， ｓ）、８．３２−８．３７（２Ｈ， ｍ）、８．４０（１Ｈ， ｓ）、９．１６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．５０Ｈｚ）、９．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）、９．８０（１Ｈ， ｓ）
また、粉末Ｘ線回折パターンを第１図に、および示差走査熱量(ＤＳＣ)曲線を第２図に示した。
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の水和物の結晶性物質は、単結晶Ｘ線回折の結果から２〜３水和物と推定される。
【００３０】
試験例１ 安定性試験
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の結晶性物質および対照としてＷＯ０２/４２３１２号公報による方法で得られた凍結乾燥粉末を４０℃±２℃、相対湿度７５％の無色透明、アルミホイルで遮光のガラス製気密容器中に保存し、１ヶ月、および２ヶ月後に前述の液体クロマトグラフィ法によって残存率を測定した。なお、ＷＯ０２/４２３１２号公報による方法で得られた凍結乾燥粉末は第３図に示すとおり、その粉末Ｘ線回折パターンが実質的にピークを示さないハローパターンであることから非晶体であると推定される。
結果を表１に示す。
【表１】
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】第１図は、実施例２により得られた化合物（Ｉ）の結晶性物質の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】第２図は、実施例２により得られた化合物（Ｉ）の結晶性物質の示差走査熱量測定曲線である。
【図３】第３図は、ＷＯ０２/４２３１２号公報による方法で得られた凍結乾燥粉末の粉末Ｘ線回折パターンである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバペネム系抗生物質に関し、さらに詳細には医薬品として有用な1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-[[2-[(4S,5R,6S)-2-カルボキシ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-3-イル]イミダゾ[5,1-b]チアゾール-7-イル]カルボニル]ピリジニウム,分子内塩またはその溶媒和物の結晶、及び該結晶を含んでなる抗菌性医薬組成物並びに該結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-[[2-[(4S,5R,6S)-2-カルボキシ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-3-イル]イミダゾ[5,1-b]チアゾール-7-イル]カルボニル]ピリジニウム,分子内塩（以下、本明細書において「化合物（Ｉ）」と称する。）は、下記の化学構造を示す化合物であり、ＷＯ０２/４２３１２号公報（特許文献１）、ＷＯ２００４/０５５０２７号公報（特許文献２）にその製造方法とともに開示されている。
【化１】
【０００３】
化合物（Ｉ）はグラム陰性菌のみならずグラム陽性菌にも優れた抗菌活性を示し、抗菌剤としての有用性が期待できる。
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ０２/４２３１２号公報
【特許文献２】ＷＯ２００４/０５５０２７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
一方で、医薬品として製品化する場合において化合物（Ｉ）の工業的製造における取り扱い易さと、製剤化検討や製品の保存期間に関わる化合物（Ｉ）の物理的安定性の向上が望まれていた。
そこで本発明者らはこれらの問題点を解決すべく、鋭意検討を行った結果、化合物（Ｉ）の結晶性物質を得ることに成功した。
本発明者らは、化合物（Ｉ）の結晶が、工業的規模での製造において取り扱いやすく、また保存安定性が著しく改善されており、医薬、特に抗菌剤としてきわめて有用な結晶であることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、次式（Ｉ）：
【化２】
で示される1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-[[2-[(4S,5R,6S)-2-カルボキシ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-3-イル]イミダゾ[5,1-b]チアゾール-7-イル]カルボニル]ピリジニウム,分子内塩またはその溶媒和物の結晶性物質を提供するものである。
【０００７】
本発明による化合物（Ｉ）の結晶性物質は医薬品、特に抗菌剤の原末として有利である。具体的には本化合物（Ｉ）の結晶性物質は細菌感染症の予防または治療に用いることができる。従って本発明の別の態様によれば本発明による本化合物（Ｉ）の結晶性物質を薬学上許容される担体とともに含んでなる医薬組成物が提供される。
さらに、本発明の別の態様によれば、本発明による化合物（Ｉ）の結晶性物質をヒトを含む動物に投与することを含んでなる、細菌感染症の予防または治療方法が提供される。また、本発明による別の態様によれば、抗生剤製造のための、本発明による化合物（Ｉ）の結晶性物質の使用が提供される。
【０００８】
また、本発明により式（Ｉ）の化合物の結晶性物質を製造する方法であって式（Ｉ）の化合物１重量部に対して２〜１００重量部のハロゲン化アルカリ金属塩水溶液を添加し、加温下に溶解させた後、低温下に置くことによって析出したハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体中の式（Ｉ）の化合物を結晶化する工程を含む、方法が提供される。
【０００９】
ハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体は、式（Ｉ）の化合物がハロゲン化アルカリ金属塩水溶液中で溶解、分散した後、形成されるものであり、単なる物理的混合物とは区別される。
さらに、該固体は、式（Ｉ）の化合物の水に対する溶解性が向上していることから、式（Ｉ）の化合物の結晶を製造する上で重要な中間体であり、また、製剤用原料として用いることも期待できる。従って本発明により式（Ｉ）の化合物１．０molに対して０．９〜１．１molのハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体組成物が提供され、さらに該固体組成物は後述の製剤用添加剤を含有してもよく、０〜２０％の水分を含んでいてもよい。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により得られる化合物（Ｉ）の結晶性物質は、従来の凍結乾燥粉末（非晶体）に比較して工業的規模での製造において取り扱いやすく、また保存安定性が著しく改善されており、医薬、特に抗菌剤としてきわめて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
同じ化合物の結晶であっても、結晶化の条件によって複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）が生成することがあるが、本発明の結晶性物質はこれらの結晶多形のいずれであってもよく、２以上の結晶多形の混合物であってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合がある。また、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合もある。従って本発明のひとつの実施態様としては、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物の結晶性物質が挙げられ、溶媒和物の具体例としては、水和物、エタノール和物等が挙げられ、好ましい溶媒和物としては、水和物が挙げられる。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の結晶性物質は、粉末Ｘ線回折測定、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)などによって結晶形態であることを確認することが出来る。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶性物質の物理化学的特性を以下に説明する。
１）結晶形態
黄色プリズム状晶
２）粉末Ｘ線回折パターン
式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶性物質は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下の回折角[2θ（°）]にその特徴的なピークを示す。
回折角（２θ）：６．９±０．１°、７．２±０．１°、７．９±０．１°、９．０±０．１°、１０．４±０．１°、１３．９±０．１°、１９．５±０．１°、２３．５±０．１°
第１図として、後記の実施例２で得られた式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶性物質の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
ただし、この回折パターンはあくまで参考として挙げられたものであり、式（Ｉ）の化合物の結晶であってその粉末X線回折パターンが本質的にこの回折パターンと同じであるものはいかなるものも、式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶性物質と同定されるものである。
３）示差走査熱量曲線
式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶性物質は、３０℃〜３００℃までの５℃／分の昇温速度で得られる示差走査熱量曲線において、１１０℃から１３５℃付近に幅の広い吸熱ピークを示す。
第２図として、後記の実施例２で得られた式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶性物質の示差走査熱量曲線を示す。
【００１４】
本発明による化合物（Ｉ）の結晶性物質を含んでなる医薬組成物は、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。
本発明による化合物（Ｉ）の結晶性物質を含んでなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注等の注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤等のいずれかの製剤形態に調製することができる。
これらの製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等の製剤用添加剤を用いて常法により製造することができる。
使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、累糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、またはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム等が挙げられる。
投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮して適宜決定されるが、感染症の治療のためには、通常成入１日1人当たり約２５ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜１０００ｍｇの投与量であり、これを１日１回または数回にわけて投与することができる。
【００１５】
本発明による化合物（Ｉ）の結晶性物質は以下のスキームに従って好ましく製造することができる。
【化３】
【００１６】
すなわち、本発明の結晶性物質は、式（（Ｉ）の化合物１重量部に対して２〜１００重量部のハロゲン化アルカリ金属塩水溶液を添加し、加温下に溶解させた後、低温下に置くことによって析出したハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体中の式（Ｉ）の化合物を結晶化することによって得ることができる。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ０２/４２３１２号公報及びＷＯ２００４/０５５０２７号公報に開示された方法またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
添加するハロゲン化アルカリ金属塩水溶液の濃度は、１０％〜飽和であり、式（Ｉ）の化合物１重量部に対して４〜５０重量部添加することが好ましく、加温する温度としては、４５〜６０℃が好ましい。式（Ｉ）の化合物の溶解後、必要に応じて活性炭などの固体吸着剤を用いて処理することにより不純物を減らす操作を行ってもよく、低温下に置く冷却温度としては０〜１０℃が好ましい。ハロゲン化アルカリ金属塩としては、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、沃化リチウム、沃化ナトリウム、沃化カリウムなどが挙げられ、塩化ナトリウムが好ましい。
析出したハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体は、例えば、濾過、遠心分離、または傾斜法によって単離することができる。単離した固体は、必要に応じて、適当な溶媒で洗浄してもよい。洗浄溶媒としては、１０％〜飽和ハロゲン化アルカリ金属塩水溶液の他、水、アセトン、メタノール、エタノール、または２−プロパノール、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００１８】
このようにして得られる固体は、単離乾燥後式（Ｉ）の化合物１．０molに対して０．９〜１．１molのハロゲン化アルカリ金属塩を含有する。また、該固体は、水に対する溶解性においてＷＯ２００４/０５５０２７号公報に開示された方法に準じて製造した式（Ｉ）の化合物が室温で５ｍｇ／ｍｌ以下であるのに比較して室温で５０ｍｇ／ｍｌ
以上であり、優れている。
【００１９】
ハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体から式（Ｉ）の化合物の結晶性物質を製造するための結晶化方法としては、例えば、該固体を適当な溶媒（良溶媒）に溶解し、必要に応じて活性炭などの固体吸着剤を用いて処理することにより不純物を減らす操作を行い、必要に応じて濃縮し、必要に応じて貧溶媒を加え、必要に応じて冷却する等して、化合物（Ｉ）を過飽和状態に導き、結晶を析出させ、次いで、析出した結晶を単離し、乾燥させることによって達成される。
【００２０】
化合物（Ｉ）の溶液を扱う場合、化合物（Ｉ）の分解を抑えるため、通常０〜６０℃の温度で取り扱うことが好ましい。
結晶化させるための冷却温度としては０〜１０℃が好適である。
ハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体を溶解させるための良溶媒としては、例えば、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノールが挙げられ、好ましくは水である。
化合物（Ｉ）を結晶化させるための貧溶媒としては、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類が挙げられる。
過飽和状態は、例えば、化合物（Ｉ）の水溶液を３０〜６０℃の加温下に飽和状態まで濃縮し、０〜１０℃まで、徐々に冷却することによって、あるいは、飽和状態の水溶液にエタノールまたはアセトンのような貧溶媒を徐々に加え、必要に応じて冷却することによって実施し、結晶を析出させる。
【００２１】
本発明の好ましい態様としては、化合物（Ｉ）の水和物の結晶性物質が挙げられ、その製造方法として好ましくは、ハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体１重量部に対して５〜２０重量部の水を加え、室温〜４０℃で溶解させた後、０〜１０℃の低温下に置くことによって結晶化する、方法が挙げられる。
このようにして得られた化合物（Ｉ）の結晶性物質は、実用的に取り扱いやすい安定な結晶であり、ＷＯ０２/４２３１２号公報による方法で得られる凍結乾燥粉末（非晶体）と比較して、著しく保存安定性の改善が認められた。また、ＷＯ０２/４２３１２号公報による方法で得られる凍結乾燥粉末およびＷＯ２００４/０５５０２７号公報による方法で得られた固体（沈殿物）に比較して、より高い化合物（Ｉ）の純度（含量）を有する。
【実施例】
【００２２】
以下本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例において得られた固体または結晶中の化合物（Ｉ）の含量は、下記の方法による高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって得られるピーク面積から下記の式に従って算出した。
【００２３】
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ナカライテスクＣｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ１８−ＭＳ、４．６ｘ１５０ｍｍ
移動相組成：１／１５ｍｏｌ／ｌ
リン酸緩衝液：メタノール＝８：２
和光純薬リン酸緩衝剤粉末（１／１５ｍｏｌ／ｌ、ｐＨ６．８）を溶解させて１．０Ｌとした。
検出波長：３１５ｎｍ
流速：１ｍｌ／分
カラム温度 ３０℃
［ＨＰＬＣ分析］
各実施例で得られたサンプルおよび化合物（Ｉ）標準サンプル約５ｍｇを正確に秤量し水に溶解させて１０ｍｌとした溶液を用いてＨＰＬＣ分析を行った。
［算出式］
化合物（Ｉ）標準品（Ｌｏｔ：ＹＫ０２１１２５）の含量（８４．８％）は下記の算出式に従って求めた
化合物（Ｉ）標準品の含量（％）＝
（化合物（Ｉ）標準品のピーク面積／全ピーク面積（＝０．９９７）ｘ（１００（％）−水分含量（１４．９％））
ＨＰＬＣ分析による結晶中の化合物（Ｉ）の含量（％）の算出式
各実施例サンプル中の化合物（Ｉ）の濃度（ｍｇ／ｍｌ）＝
（各実施例サンプルのピーク面積／化合物（Ｉ）標準品のピーク面積）ｘ化合物（Ｉ）標準品の濃度ｘ化合物（Ｉ）標準品の含量
各実施例サンプルの含量（％）＝
（各実施例サンプル中の化合物（Ｉ）の濃度（ｍｇ／ｍｌ）／各実施例サンプルの濃度（ｍｇ／ｍｌ））ｘ１００
【００２４】
実施例サンプルの水分含量は下記の条件を用いて電量滴定法で測定した。
三菱化学製ＣＡ−０３、陽極液：アクアミクロンＡＸ、陰極液：アクアミクロンＣＸＵ
【００２５】
実施例サンプルの塩化ナトリウム含量は下記の条件のイオンカラムクロマトグラフィーでナトリウムイオンを定量することによって測定した。
測定条件
島津製作所製ＰＩＡ−１０００
カラム：島津製作所 Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ ＩＣ−Ｃ３（Ｓ） ２．０ｘ１００ｍｍ
移動相：島津製作所 ＩＣ−ＭＣ３−１
流速：０．２ｍｌ／分
塩化ナトリウム含量の算出方法
塩化ナトリウム１９．８１ｍｇを水１００ｍｌに溶解させ標準液とした。この標準液１μｌをイオンクロマトグラフィーにより分析するとナトリウムイオンの保持時間は約４．０分、ピーク面積値は２８４６６２３であった。
各サンプルは約１０ｍｇを水１０ｍｌに溶解させ、その１μｌをイオンクロマトグラフィーにより分析した。
各サンプル中の塩化ナトリウム濃度（ｍｇ／ｍｌ）＝
（各サンプルのナトリウムイオンのピーク面積／標準液のピーク面積）ｘ標準液の濃度
各サンプル中の塩化ナトリウム含量（％）＝
各サンプルの塩化ナトリウム濃度（ｍｇ／ｍｌ）／各サンプルの化合物（Ｉ）の濃度（ｍｇ／ｍｌ）ｘ１００
【００２６】
実施例における粉末Ｘ線回折測定条件は以下の通りである。
装置：ＲＩＮＴ２１００（理学電気株式会社製）
測定条件：Ｘ線：ＣｕＫα1、管電圧：４０ｋＶ、管電流：２０ｍＡ、スキャンステップ：０．０２°、スキャンスピード：４°／ｍｉｎ、走査軸：２θ／θ、走査範囲：２θ＝３〜４０°
【００２７】
また、示差走査熱量(ＤＳＣ)の測定条件は下記の通りである。
装置：ＤＳＣ２２０Ｕ（セイコーインスツルメント製）
測定条件：パン；アルミニウム製開放パン、雰囲気；窒素、ガス流量；５０ｍＬ／ｍｉｎ、昇温速度；５℃／ｍｉｎ、測定温度範囲；３０〜３００℃
【００２８】
実施例１ 塩化ナトリウムを含有する固体の製造方法
化合物（Ｉ）（化合物（Ｉ）の含量８６．０％、水分１３．１％）８．５３ｇ（正味７．３３６ｇ）に３０％塩化ナトリウム ３６．７ｍｌを加え加温攪拌した。液温が５２℃に達した時点で溶解を確認した。蒸留水７３．４ｍｌを加えた後、３０−３５℃で３時間攪拌したところ固体が析出した。さらに５−１０℃で１時間、０℃で１時間攪拌した後析出した固体をろ過し、冷却した１０％塩化ナトリウム１４．７ｍｌで洗浄した。得られた固体を５％含水アセトンに加え室温で３０分攪拌した後ろ過し、乾燥することにより、固体６．６５１ｇを得た。
得られた固体の分析結果
ＨＰＬＣピーク面積比９９．５％、化合物（Ｉ）の含量７８．１％、水分１２．４％、塩化ナトリウム９．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２０（６Ｈ， ｍ）、３．１８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２０，６．８６Ｈｚ）、３．４５−３．５５（１Ｈ， ｍ）、３．９１−４．０１（１Ｈ、ｍ）、４．１２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２０，９．３４Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．９５Ｈｚ）、５．６５（２Ｈ， ｓ）、７．７６（１Ｈ， ｓ）、８．３５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．０４，７．９７Ｈｚ）、８．３８−８．４４（３Ｈ， ｍ）、９．２２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０４Ｈｚ）、９．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９７Ｈｚ）、９．７８（１Ｈ， ｓ）
得られた固体の溶解性をみるため、約５０ｍｇを取り、蒸留水１ｍｌを加えたところ、約１分間の振とうで溶解したことを目視で確認した。
【００２９】
実施例２ 化合物（Ｉ）の水和物の結晶性物質の製造方法１
化合物（Ｉ）（化合物（Ｉ）の含量８０．９％、水分５．０％）１６６８ｇを５０℃に加温した１６．７％塩化ナトリウム水溶液１６．１Ｌに投入し４８−５３℃で攪拌して溶解させた。活性炭６７ｇを入れ同温度で５分間攪拌した後ろ過した。ろ過した活性炭を１６．７％塩化ナトリウム水溶液４．０３Ｌで洗浄した。ろ液、洗浄液を併せ冷却したところ固体が析出した。０−５℃でさらに１２時間攪拌した後析出した固体をろ過し、冷却した１６．７％塩化ナトリウム水溶液２．６９Ｌで洗浄した。得られた固体を３０−３５℃に加温した蒸留水１６．１Ｌに溶解した。活性炭６７ｇを投入し同温度で５分間攪拌した後ろ過した。ろ過した活性炭を蒸留水４．０３Ｌで洗浄した。ろ液、洗浄液を併せて冷却したところ結晶が析出した。０−５℃で更に１８時間攪拌した後析出した結晶をろ過し、冷却した蒸留水５．４Ｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥して化合物（Ｉ）の水和物の結晶性物質を１３５２．５５ｇ得た。
得られた結晶性物質の分析結果は以下のとおりである。
ＨＰＬＣピーク面積比９９．７％、化合物（Ｉ）の含量 ８４．６％、水分１５．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２０（６Ｈ， ｍ）、３．１３−３．１８（１Ｈ， ｍ）、３．４５−３．５５（１Ｈ， ｍ）、３．９１−４．０１（１Ｈ、ｍ）、４．０８−４．１３（１Ｈ， ｍ）、５．１０（１Ｈ， ｓ）、５．５８−５．７５（２Ｈ， ｍ）、７．７６（１Ｈ， ｓ）、８．２８（１Ｈ， ｓ）、８．３２−８．３７（２Ｈ， ｍ）、８．４０（１Ｈ， ｓ）、９．１６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．５０Ｈｚ）、９．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）、９．８０（１Ｈ， ｓ）
また、粉末Ｘ線回折パターンを第１図に、および示差走査熱量(ＤＳＣ)曲線を第２図に示した。
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の水和物の結晶性物質は、単結晶Ｘ線回折の結果から２〜３水和物と推定される。
【００３０】
試験例１ 安定性試験
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の結晶性物質および対照としてＷＯ０２/４２３１２号公報による方法で得られた凍結乾燥粉末を４０℃±２℃、相対湿度７５％の無色透明、アルミホイルで遮光のガラス製気密容器中に保存し、１ヶ月、および２ヶ月後に前述の液体クロマトグラフィ法によって残存率を測定した。なお、ＷＯ０２/４２３１２号公報による方法で得られた凍結乾燥粉末は第３図に示すとおり、その粉末Ｘ線回折パターンが実質的にピークを示さないハローパターンであることから非晶体であると推定される。
結果を表１に示す。
【表１】
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】第１図は、実施例２により得られた化合物（Ｉ）の結晶性物質の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】第２図は、実施例２により得られた化合物（Ｉ）の結晶性物質の示差走査熱量測定曲線である。
【図３】第３図は、ＷＯ０２/４２３１２号公報による方法で得られた凍結乾燥粉末の粉末Ｘ線回折パターンである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
で示される1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-[[2-[(4S,5R,6S)-2-カルボキシ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-3-イル]イミダゾ[5,1-b]チアゾール-7-イル]カルボニル]ピリジニウム,分子内塩またはその溶媒和物の結晶性物質。
【請求項２】
水和物である請求項１に記載の結晶性物質。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折による回折パターンにおいて、回折角（２θ）：６．９±０．１°、７．２±０．１°、７．９±０．１°、９．０±０．１°、１０．４±０．１°、１３．９±０．１°、１９．５±０．１°、２３．５±０．１°に回折ピークを示す、請求項１に記載の結晶性物質。
【請求項４】
３０℃〜３００℃までの５℃／分の昇温速度で得られる示差走査熱量測定曲線において、１１０℃から１３５℃付近に吸熱ピークを示すことを特徴とする請求項１に記載の結晶性物質。
【請求項５】
請求項１に記載の結晶性物質を薬学上許容される担体とともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物１重量部に対して２〜１００重量部のハロゲン化アルカリ金属塩水溶液を添加し、加温下に溶解させた後、低温下に置くことによって析出したハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体中の式（Ｉ）の化合物を結晶化する工程を含む、請求項１に記載の結晶性物質を製造する方法。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物１．０molに対して０．９〜１．１molのハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体組成物。
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
で示される1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-[[2-[(4S,5R,6S)-2-カルボキシ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-3-イル]イミダゾ[5,1-b]チアゾール-7-イル]カルボニル]ピリジニウム,分子内塩またはその溶媒和物の結晶性物質。
【請求項２】
水和物である請求項１に記載の結晶性物質。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折による回折パターンにおいて、回折角（２θ）：６．９±０．１°、７．２±０．１°、７．９±０．１°、９．０±０．１°、１０．４±０．１°、１３．９±０．１°、１９．５±０．１°、２３．５±０．１°に回折ピークを示す、請求項１に記載の結晶性物質。
【請求項４】
３０℃〜３００℃までの５℃／分の昇温速度で得られる示差走査熱量測定曲線において、１１０℃から１３５℃付近に吸熱ピークを示すことを特徴とする請求項１に記載の結晶性物質。
【請求項５】
請求項１に記載の結晶性物質を薬学上許容される担体とともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物１重量部に対して２〜１００重量部のハロゲン化アルカリ金属塩水溶液を添加し、加温下に溶解させた後、低温下に置くことによって析出したハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体中の式（Ｉ）の化合物を結晶化する工程を含む、請求項１に記載の結晶性物質を製造する方法。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物１．０molに対して０．９〜１．１molのハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１０−１３３５６（Ｐ２０１０−１３３５６Ａ）
【公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２９０６４３（Ｐ２００６−２９０６４３）
【出願日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（０００００６０９１）明治製菓株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（０００００６０９１）明治製菓株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
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