置換された３−アリールブチル−アミン−化合物の製造方法
本発明は、置換された1-アミノ-3-アリール-ブタン-3-オール-化合物を脱水して置換された3-アリールブチル-アミン-化合物を製造する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された3-アリールブチル-アミン-化合物を製造するために、置換された1-アミノ-3-アリール-ブタン-3-オール-化合物を脱水する方法に関する。
【従来技術】
【０００２】
慢性及び非慢性苦痛状態の治療は、医療において極めて重要である。このことは多くの刊行物に開示されている。
【０００３】
特許文献1から、優れた鎮痛効果及び極めて良好な適合性を有する、3-アリール-ブチル-アミン-化合物の有効物質クラス, 特にジメチル-(3-アリール-ブチル)-アミン-化合物は公知である。
【０００４】
これらの医薬有効物質の製造は、第三アルコールから出発し, この場合このアルコールを先ず対応するクロライド化合物に変え、ついで水素化ホウ素亜鉛, 水素化シアノホウ素亜鉛又は水素化シアノホウ素錫を用いて還元する。この方法は、クロライド化合物の製造を比較的に攻撃的な塩素化剤、たとえば塩化チオニルの使用下に行い、そしてこの塩化チオニルを大過剰でさえも使用しなければならないという欠点がある。更に、水素添加試薬によって火事を起こすというかなりの危険及び健康へのかなりのリスクが生じる。それ以上にこの方法は全ての場合に満足のいく収率で進行しない。
【特許文献１】欧州特許第 0 693 475号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって本発明の課題は, 置換された4-アミノ-2-アリール-ブタン-2-オール-化合物から第三アルコール官能基を離脱する方法を提供することにあって、この方法によれば対応する置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物を環境に配慮した条件下で良好な収率で得られる。この方法の別の目的は, 置換された立体化学に純粋な化合物を使用した場合対掌体純粋を得ることにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、この課題は下記 一般式 IIで表わされる置換された1-アミノ-3-アリール-ブタン-3-オール-化合物を脱水して、下記 一般式 I で表わされる置換された3-アリールブチル-アミン-化合物を製造する下記方法を提供することによって解決される。一般式Iで表わされる化合物は、好ましくは 医薬有効物質として医薬中に使用され、そして特に痛みの克服 に適する。
【０００７】
したがって、本発明の対象は、それぞれその純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか, 又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 I
【０００８】
【化１】
【０００９】
｛式中、
R1 はH, C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ,
R2 及び R3 はそれぞれ相互に無関係にH 又は C1-4-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれるか,
又は
R2 及び R3 は一緒になって飽和の C4-7-シクロアルキル基（置換されていないか又は1回以上置換されている）を形成し,
R4 は H, C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ,
R7 及び R8 はそれぞれ相互に無関係にH 又は C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ、
R9 〜 R13 はそれぞれ相互に無関係にH, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18;C1-6-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）; フェニル（置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ、
R14 は C1-6-アルキル; ピリジル, チエニル, チアゾリル, フェニル, ベンジル又はフェネチル, （これらはそれぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）; PO(O-C1-4-アルキル)2, CO(OC1-5-アルキル), CONH-C6H4-(C1-3-アルキル), CO(C1-5-アルキル), CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15 [式中、 R15 はオルト-OCOC1-3-アルキル又はメタ- 又はパラ-CH2N(R16)2（式中、 R16 はC1-4-アルキル 又は4-モルホリノを示す。）を示す。]から選ばれ, 但し in den 基R14, R15及び R16 においてアルキル基は 分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、
R17及び R18 はそれぞれ相互に無関係にH; C1-6-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）; フェニル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれるか,
あるいは
R9及び R10 又は R10 及び R11 は一緒になって OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- 又は OCH=CHO-環を形成する。｝
で表わされる置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物の製造方法において、
第一工程a)で、それぞれ場合によりその純粋な立体異性体, 特に対掌体又はジアステレオマー, そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 II
【００１０】
【化２】
【００１１】
（式中、 R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12 及び R13 は上述の意味を有する。）
で表わされる1-アミノ-3-アリール-ブタン-3-オール-化合物を使用し、ついで酸の作用下で離脱させて、それぞれ場合によりその純粋な立体異性体, 特に対掌体又はジアステレオマー, そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 III
【００１２】
【化３】
【００１３】
（式中、R1, R2, R3,R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12 及び R13 は上述の意味を有する。）
で表わされる 置換された3-アリール-ブト-3-エニル-アミン-化合物とし、ついで第二工程b)で、一般式 IIIで表わされる 生じた置換された3-アリール-ブト-3-エニル-アミン-化合物を金属触媒及び水素の関与下に水素添加して 、一般式 I で表わされる置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物とすることを特徴とする、上記一般式Iで表わされる化合物の製造方法である。
【００１４】
この方法は高収率、良好な環境との調和及び高い立体選択性を可能にする。
【００１５】
本発明の範囲において、アルキル基又はシクロアルキル基は飽和及び不飽和（しかし芳香族ではない）の、分枝状又は非分枝状及び環状炭化水素（これは置換されていないか、１回又は多数回置換されていてよい。）を意味する。C1-2-アルキルはC1- 又はC2-アルキル; C1-3-アルキルはC1-, C2- 又は C3-アルキル; C1-4-アルキルはC1-, C2-, C3- 又は C4-アルキル; C1-5-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4- 又はC5-アルキル; C1-6-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4-, C5- 又は C6-アルキル; C1-7-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- 又は C7-アルキル; C1-8-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- 又はC8-アルキル; C1-10-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- 又はC10-アルキル; 及び C1-18-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- 又は C18-アルキルを示す。更にC3-4-シクロアルキルはC3- 又はC4-シクロアルキル; C3-5-シクロアルキルはC3-, C4- 又はC5-シクロアルキル; C3-6-シクロアルキルはC3-, C4-, C5- 又はC6-シクロアルキル; C3-7-シクロアルキルはC3-, C4-, C5-, C6- 又は C7-シクロアルキル; C3-8-シクロアルキルはC3-, C4-, C5-, C6-, C7- 又は C8-シクロアルキル; C4-5-シクロアルキルは C4- 又はC5-シクロアルキル; C4-6-シクロアルキル C4-, C5- 又はC6-シクロアルキル; C4-7-シクロアルキルはC4-, C5-, C6- 又はC7-シクロアルキル; C5-6-シクロアルキルはC5- 又は C6-シクロアルキル; 及び C5-7-シクロアルキルはC5-, C6- 又は C7-シクロアルキルを示す。シクロアルキルに関しては、シクロアルキルは飽和シクロアルキル（炭素原子１又は２個がヘテロ原子S，N又はOによって置き換えられている）も含む。しかしこのシクロアルキルは、シクロアルキルが芳香族系でない場合にかぎり環中のヘテロ原子のない、１回又は多数回、好ましくは１回不飽和のシクロアルキルを含む。アルキル基又はシクロアルキル基はメチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、しかもまたアダマンチル、CHF2, CF3又はCH2OHならびにピラゾリノン、オキソピラゾリノン、[1,4]ジオキサン又はジオキソランであるのが好ましい。
【００１６】
この場合、本発明の範囲においてアルキルとシクロアルキルの関係で------その他に明記しない限り--------“置換された”という用語は、少なくとも１個（場合により１個以上）の水素原子基がF, Cl, Br, I, NH2, SH 又はOHによって置換されることを意味する。この際“多数回置換された”又は多数回置換での“置換された”とは、置換を異なる及び同一の原子に同一又は異なる置換基によって多数回行うことを意味する。たとえば３回、たとえばCF3の場合のように同一のＣ−原子に又は-CH(OH)-CH=CH-CHCl2の場合ように異なる位置で置換を行うことを意味する。特に好ましい置換基はこの場合F, Cl 及び OHである。シクロアルキルに関して、水素基をOC1-3−アルキル又はC1-3−アルキル（それぞれ１回以上置換されているか又は置換されていない）、特にメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、CF3、メトキシ又はエトキシによって置換することができる。
【００１７】
(CH2)3-6なる表現は-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 及び -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を、 (CH2)1-4 なる表現は-CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 及び -CH2-CH2-CH2-CH2-を、 (CH2)4-5 なる表現は -CH2-CH2-CH2-CH2- 及び-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等々を意味すると解される。
【００１８】
アリール基は環系のうちの１つにもヘテロ原子のない、少なくとも１種の芳香族環を有しなる環系を意味すると解される。たとえばフェニル−、ナフチル−、フルオロアンセニル−，フルオレニル−，テトラリニル−又はインダニル、特に9H-フルオレニル−又はアントラセニル−残基であって、これらは置換されていないか又は１回又は多数回置換されていてよい。
【００１９】
ヘテロアリール基は、少なくとも１種の不飽和環を有するヘテロ環状環系を意味し、この環系は窒素原子、酸素原子及び（又は）イオウ原子から選ばれたヘテロ原子１個以上を有し、１回又は多数回置換されていてもよい。上記ヘテロアリール基の例は、ヘテロアリール：フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1,2,5チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール、インドール及びキナゾリンを含む。
【００２０】
この場合、アリール及びヘテロアリールに関連して、“置換された”という用語は、R23, OR23, ハロゲン, 好ましくは F 及び（又は） Cl, CF3, CN, NO2, NR24R25, C1-6-アルキル (飽和), C1-6-アルコキシ, C3-8-シクロアルコキシ, C3-8-シクロアルキル 又は C2-6-アルキレンによるアリール又はヘテロアリールの置換を意味すると解される。
【００２１】
この場合、残基R23 はH, C1-10-アルキル基、好ましくはC1-6-アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はC1-3-アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない；
基R24 及び R25は同一か又は相違し、H, C1-10-アルキル基、好ましくはC1-6-アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はC1-3-アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない；
又は
基R24 及び R25は一緒になってCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2 又は (CH2)3-6を意味し、
基R26はH、C1-10-アルキル基、好ましくはC1-6-アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はC1-3-アルキルを介して結合する, 飽和又は不飽和、又はC1-3-アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基によって置換されてはならない。
【００２２】
“塩”なる用語は、本発明の有効物質のあらゆる形態を意味し、この際これはイオン形をとるか又は荷電され、対向イオン（カチオン又はアニオン）とカップリングするか又は溶解された状態にある。この用語は有効物質と他の分子及びイオンの錯体、特にイオン相互作用を経て錯化された錯体を含むと解される。
【００２３】
（特にカチオン又は塩基との）生理学的に許容し得る塩の概念は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１種の本発明の化合物［大抵（脱プロトン化された）酸］と少なくとも１種のカチオン、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に ------- 特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合 --------- 許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまたNH4+ との塩、特に（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
【００２４】
（特にアニオン又は酸との）生理学的に許容し得る塩の概念は、本発明の範囲においてカチオンとして少なくとも１種の本発明の化合物 ------- ほとんど、たとえば窒素がプロトン化されている ------- と少なくとも１種のアニオンとの塩を意味し、これは生理学的に ---- 特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合 ----- 許容し得る。特にこれは本発明の範囲において生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩、すなわちそれぞれの有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に ------- 特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合 ------ 許容し得る。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ1λ6−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。塩酸塩が特に好ましい。
【００２５】
本発明の範囲、各々記載される使用法及び記載される医薬のそれぞれにおいて、適する塩は、その都度の有効物質と無機酸又は有機酸及び（又は）糖代替物、たとえばサッカリン, シクラマート 又はアセスルファームとの塩である。しかし特に好ましいのはその塩酸塩である。
【００２６】
式I 並びに 式 IIで表わされる化合物及びその製造は、ドイツ特許第44 26 245 A1号明細書又は米国特許第6,248,737 号明細書から公知である。式 IIIで表わされる化合物は、欧州特許第799 819号明細書又は米国特許第5,811,582 号明細書から公知である。
【００２７】
多くの場合、生成物を工程 a と工程 b の間で単離するのが好ましい。更に、工程a) の離脱後塩基, 好ましくはアンモニウム化合物 又は水酸化化合物, 特に水酸化アルカリ金属溶液又は水酸化アルカリ土類金属溶液, 好ましくはNaOH- 又は KOH-溶液を用いて先ず中和させるか 及び（又は）先ず塩基性pH, 好ましくは > pH 9, 特に > pH 10, 好ましくはpH 10 〜pH 12,5に調整する。ついで有機溶剤, 好ましくは弱水溶性, 極性有機溶剤, 特に有機酸エステル, 好ましくは酢酸エチルエステル又は 酢酸メチルエステルを添加し、攪拌する。この工程は溶剤の不在下でも又はジイソプロピルエステルの使用下でも可能である。ついで残存する水相を除き、ついで所望の生成物を有機相から, 好ましくは蒸留によって, 特に減圧で蒸留して単離する。
【００２８】
本発明の方法において、R4 はH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R4 はH を意味する、式 I, 式 II 及び式 III で表わされる化合物であるのが好ましい。
【００２９】
本発明の方法において、R1 はC1-3-アルキル（飽和又は不飽和, 置換されているか又は置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる、式 I, 式 II 及び式 III で表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３０】
本発明の方法において、R4 はH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R4 はH を意味するか, 及び（又は） R1 は C1-3-アルキル（飽和又は不飽和, 置換されているか又は置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる、式 I, 式 II 及び式 III で表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３１】
本発明の方法において、 R7 及び R8 はそれぞれ相互に無関係にH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R7 及び R8 はH を意味するか又は R7 及び R8 はCH3 を意味するか又は R7 はH を、そしてR8 はCH3 を意味し,特に R7 及び R8 はCH3 を意味する、
式I, 式 II 及び式 III で表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３２】
本発明の方法において、R1 はC1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から, 好ましくはCH3, C2H5, i-プロピル 又はn-プロピルから, 特に CH3 又は C2H5から選ばれる、式 I, 式 II 及び式 III で表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３３】
本発明の方法において, R2 及びR3 は相互に無関係にH, C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から、 好ましくは H, CH3, C2H5, i-プロピル 又はt-ブチルから, 特にH 又は CH3 又は C2H5から選ばれる、式 I, 式 II 及び式 III で表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３４】
本発明の方法において, R3 = H 及びR2 ≠ H, 好ましくはR3 =H 及び R2 = CH3又は C2H5, 特に R3 = H 及び R2 = CH3 を示す、式 I, 式 II 及び式 III で表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３５】
本発明の方法において、R2 及び R3 は一緒になって C5-6-シクロアルキル基を形成し, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換され, 好ましくは 飽和及び置換されていない）, 特に シクロヘキシルを形成する、式 I, 式 II 及び式 III で表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３６】
本発明の方法において、R9 〜 R13 （式中、 基 R9 〜 R13 のうちの3 又は 4 個は H に相当しなければならない）は相互に無関係にH, Cl, F, OH, CF2H, CF3又は C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状） ; OR14 又は SR14 [式中、 R14 は C1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる]から選ばれ、好ましくはH, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 又は SCH3から選ばれるか、
又は
R12 及びR11 は3,4-OCH=CH-環を形成し、
特に R9, R11 及び R13 がHに相当する場合, R10又は R12 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つはCl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 又はSR14, 好ましくはOH, CF2H, OCH3 又は SCH3から選ばれるか
又は
R9 及びR13 がH に相当し、そして R11がOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Cl に相当する場合, R10 又は R12 のうちの１つも H に相当し, 一方もう１つは OH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Cl に相当するか、
又は
R9, R10, R12 及びR13 がH に相当する場合、 R11は CF3, CF2H, Cl 又は Fから, 好ましくはFから選ばれるか,
又は
R10, R11及び R12 がH に相当する場合, R9 又は R13 のうちの１つも Hに相当し, 一方もう１つは OH, OC2H5又は OC3H7から選ばれる、
式I, 式 II及び式 IIIで表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３７】
本発明の方法において、R1 はC1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）、 好ましくは CH3, C2H5又は C3H7, 特に CH3 又は C2H5から選ばれるか、
及び（又は）
R2及び R3 は相互に無関係にH, C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から、好ましくはH, CH3, C2H5, i-プロピル 又はt-ブチルから, 特にH 又は CH3 又は C2H5から選ばれ、好ましくはR3 = H 及び R2 ≠ H, 好ましくは R3 =H 及び R2 = CH3 又は C2H5, 特に R3 = H 及び R2 = CH3から選ばれるか、又はR2 及び R3 は一緒になって C5-6-シクロアルキル基（飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換され, 好ましくは 飽和及び置換されていない）, 特に シクロヘキシルを形成するか、
及び（又は）
R4は Hから選ばれるか,
及び（又は）
R7及び R8 はそれぞれ相互に無関係にH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R7 及び R8 はH を意味するか 又は R7 及び R8 はCH3 を意味するか又は R7 はHを、そして R8 はCH3 を意味し, 特に R7 及び R8 はCH3 を意味するか、
及び（又は）
R9〜 R13 （ 基R9 〜 R13 のうちの3 又は 4個はHに相当しなければならない）は相互に無関係にH, Cl, F, OH, CF2H, CF3又は C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状） ; OR14 又は SR14 [式中、 R14 は C1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる。]から、好ましくは H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 又は SCH3から選ばれるか
又は
R12及び R11 は3,4-OCH=CH-環を形成し、
特に
R9, R11 及び R13 がH に相当する場合, R10又は R12 のうちの１つもHに相当し, 一方もう１つはCl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 又はSR14から、 好ましくはOH, CF2H, OCH3 又は SCH3から選ばれるか、
又は
R9及び R13 がH に相当し、そしてR11がOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当する場合, R10 又は R12 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つは OH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当するか,
又は
R9, R10, R12 及びR13 がH に相当する場合、 R11は CF3, CF2H, Cl 又は Fから, 好ましくはFから選ばれるか,
又は
R10, R11及び R12 がH に相当する場合, R9 又は R13 のうちの１つも Hに相当し, 一方もう１つは OH, OC2H5又は OC3H7から選ばれる、
式I, 式 II及び式 IIIで表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３８】
本発明の方法において、 式 Iで表わされる化合物（式中、 R3 = H 及び R2 ≠ H ）に関して, これは立体配置 Ia 又は Ib
【００３９】
【化４】
【００４０】
で存在するのが好ましい。
【００４１】
本発明の方法において、式 II で表わされる化合物（式中、R3 = H 及び R2 ≠ H ）に関して、これは立体配置 IIa 又は IIb
【００４２】
【化５】
【００４３】
あるいは立体配置 IIc 及び IId
【００４４】
【化６】
【００４５】
の形で存在するのが好ましい。
本発明の方法において、 式 III で表わされる化合物（式中、 R3= H, R2 ≠ H, R4 = H 及び R1 ≠ H）に関して、これは立体配置 IIIa 又は IIIb
【００４６】
【化７】
【００４７】
の形で存在するか、又は式III で表わされる化合物（式中、R3= H, R2 ≠H, R4 = H 及びR1≠ H ）に関して, 立体配置 IIIc 又は IIId
【００４８】
【化８】
【００４９】
の形で存在するのが好ましい。
発明の方法において, 式 I で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つは、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2RS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
rac(2RS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
3{[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2R,3R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2S,3S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2SR,3SR)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン
から選ばれるのが好ましい。
本発明の方法において、式 II で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つは、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,(1RS,2SS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1RS,2RR)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2S,3R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2S,3S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2SS,3RS)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2R,3S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2R,3R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2RR,3RS)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン.
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,(1RS,2SS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1RS,2RR)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
好ましくは
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
又は
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
又は
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
から選ばれるのが好ましい。
【００５０】
本発明の方法において、式 III で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つは、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン.
{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
好ましくは
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
又は
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン
から選ばれるのが好ましい。
【００５１】
本発明の方法に関して、使用される式 II で表わされる化合物において 式 IIの2位にキラル中心があるのが特に好ましい。
【００５２】
本発明の方法に関して、使用される式 I で表わされる化合物において 式 I の2位にキラル中心があるのが特に好ましい。
【００５３】
本発明の方法に関して、使用される式III で表わされる化合物において 式III の2位にキラル中心があるのが好ましい。
【００５４】
本発明の方法において, 使用される式 II で表わされる化合物が対掌体純粋であるのが好ましい。
【００５５】
本発明の方法において、使用される式 II で表わされる化合物がジアステレオマー純粋であるのが好ましい。
【００５６】
本発明の方法において、使用される式 II で表わされる化合物が対掌体純粋及び ジアステレオマー純粋であるのが好ましい。
【００５７】
本発明の方法において、使用される式 IIで表わされる化合物 は次の群:
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
から選ばれるか
又は
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
及び
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
又は
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミンの混合物であるのが特に好ましい。
【００５８】
本発明の方法において、使用される式 IIで表わされる化合物は次の群:
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
から選ばれるか、
又は
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
及び
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
又は
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミンの混合物である
のが特に好ましい。
【００５９】
使用される式IIで表わされる化合物は次の群:
(2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール,
(2S,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール
から選ばれるか、
又は
(2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール
及び
(2S,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール
又は
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミンの混合物であるのが好ましい。
【００６０】
本発明の方法において、使用される式 IIで表わされる化合物は次の群:
(2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール,
(2R,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール
から選ばれるか、
又は
(2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール
及び
(2R,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール
又は
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミンの混合物であるのが好ましい。
【００６１】
本発明の方法において、工程a)で 有機酸 又は ハロゲン/水素酸 を使用するのが好ましい。
【００６２】
本発明の方法において、 工程a)で ギ酸, 塩酸 又は臭化水素酸 を使用するのが好ましい。
【００６３】
本発明の方法において、 工程a)で ギ酸を使用するのが好ましい。
【００６４】
本発明の方法において、 工程a)で 塩酸を使用するのが好ましい。
本発明の方法において、工程a)で 臭化水素酸を使用するのが好ましい。
【００６５】
本発明の方法において、酸を 工程a)で高濃度で使用するのが好ましい。
【００６６】
本発明の方法において、塩酸は工程a)で >20%, 好ましくは > 30%, 特に > 35%濃度であるのが好ましい。
【００６７】
本発明の方法において、工程a)の後 、式 IIIで表わされる離脱された化合物を 塩酸ガスを用いて結晶化させるのが好ましい。
【００６８】
本発明の方法において、工程a)の反応時間 は2〜10時間 好ましくは 3〜8時間, 特に4〜6時間であるのが好ましい。
【００６９】
本発明の方法において、 工程a)で反応温度は35 〜100°C, 好ましくは 45〜80°C, 特に50 〜60°C であるのが好ましい。
【００７０】
本発明の方法において、工程a)で 溶剤はH2O 又はアルコール又はアルコール性水溶液から選ばれるのが好ましい。
【００７１】
本発明の方法において、工程a)で溶剤は 酸性水溶液であるのが好ましい。
【００７２】
本発明の方法において、工程a)で使用される式 IIで表わされる化合物 を酸性水溶液に溶解させるのが好ましい。
【００７３】
本発明の方法において、 工程a)で 使用される式 IIで表わされる化合物を塩酸水溶液に溶解させるのが好ましい。
【００７４】
本発明の方法において、工程b)で 溶剤はH2O 又は アルコール又は アルコール性水溶液又は酸性水溶液から, 好ましくは 酸性水溶液から選ばれるのが好ましい。
【００７５】
本発明の方法において、工程b) で 溶剤はH2O 又は エタノール又は エタノール性水溶液又は塩酸水溶液から, 好ましくは塩酸水溶液から選ばれるのが好ましい。
【００７６】
本発明の方法において、 工程b)で 使用される触媒は貴金属 , 好ましくは 白金、金又はパラジウム, 特にパラジウムを含むのが好ましい。
【００７７】
本発明の方法において、工程b)で 使用される触媒は活性炭に担持されたパラジウム又は塩化パラジウム(II) であるのが好ましい。
【００７８】
本発明の方法において、工程b)で 使用される触媒は活性炭に担持されたパラジウム(1 - 10 重量％, 好ましくは 5 重量％)である のが好ましい。
【００７９】
本発明の方法において、温度は工程b)で20 〜40°C, 好ましくは20 〜35, 特に 25°Cで維持されるのが好ましい。
【００８０】
本発明の方法において, 工程b)で 水素添加の前に保護ガス雰囲気, 特に窒素保護ガスを供給するのが好ましい。
【００８１】
本発明の方法において、工程b)で水素添加工程を3-10バール, 好ましくは 4-7 バール, 特に 5 バールの水素予備圧（Wasserstoffvordruck）で行うか、及び（又は）水素添加工程を0,5-3 バール , 好ましくは 0,75-2 バール, 特に1 バールの水素予備圧で行うのが好ましい。
【００８２】
本発明の方法において、工程b)で最初に出発化合物は溶剤で著しく希釈されているか/出発化合物を溶剤で著しく希釈させる 。
【００８３】
本発明の方法において、溶剤は２つの工程 a) 及び b)に対して 酸性水溶液, 好ましくは塩酸水溶液であるのが好ましい。
【００８４】
本発明の方法において、工程a)と工程b)の間で 生成物を単離しないのが好ましい。 この場合、最初に出発化合物は溶剤で著しく希釈されているか/出発化合物を溶剤で著しく希釈させるか、又は使用される式 IIで表わされる化合物を酸性水溶液に溶解させ, 特に使用される式 IIで表わされる化合物を塩酸水溶液に溶解させるのが特に好ましい。
本発明の別の対象は、それぞれその純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか, 又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 I
【００８５】
【化９】
【００８６】
｛式中、
R1 は H, C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ,
R2 及び R3 はそれぞれ相互に無関係に H 又は C1-4-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれるか,
又は
R2 及び R3 は一緒になって飽和の C4-7-シクロアルキル基（置換されていないか又は1回以上置換されている）を形成し,
R4 は H, C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ,
R7 及び R8 はそれぞれ相互に無関係にH 又は C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ、
R9 〜 R13 はそれぞれ相互に無関係にH, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18;C1-6-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）; フェニル（置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ、
R14 はC1-6-アルキル; ピリジル, チエニル, チアゾリル, フェニル, ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）; PO(O-C1-4-アルキル)2, CO(OC1-5-アルキル), CONH−C6H4−(C1-3-アルキル), CO(C1-5-アルキル), CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15[式中、 R15 はオルト-OCOC1-3-アルキル又はメタ- 又はパラ-CH2N(R16)2（式中、 R16 はC1-4-アルキル又は4−モルホリノを示す。）を示す。]から選ばれ, 但し基 R14, R15及びR16 においてアルキル基は 分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、
R17及びR18 はそれぞれ相互に無関係にH; C1-6-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）; フェニル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれるか,
あるいは
R9及び R10 又は R10 及び R11 は一緒になって OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH−, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- 又は OCH=CHO−環を形成する。｝
で表わされる置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物の製造方法において、それぞれ場合によりその純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、 又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩のにあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 III
【００８７】
【化１０】
【００８８】
（式中、 R1, R2, R3,R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12 及び R13 は上述の意味を有する。）
で表わされる置換された3-アリール-ブト-3-エニル-アミン-化合物を金属触媒及び水素の関与下に水素添加して、一般式Iで表わされる 置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物とすることを特徴とする、上記部分方法に挙げられる、上記一般式Iで表わされる化合物の製造方法である。
【００８９】
本発明の部分方法において、式I 及び 式 III で表わされる化合物に関して、R4はH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R4 はH を意味するのが特に好ましい。
【００９０】
本発明の部分方法において、式 I 及び 式 IIIで表わされる化合物に関して、R1はC1-3-アルキル（飽和又は不飽和, 置換されているか又は置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれるのが特に好ましい。
【００９１】
本発明の部分方法において、式 I 及び 式 IIIで表わされる化合物に関して、R4 はH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R4 はHを意味するか, 及び（又は）R1 は C1-3-アルキル（飽和又は不飽和, 置換されているか又は置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれるのが特に好ましい。
【００９２】
本発明の部分方法において、式 I 及び 式 IIIで表わされる化合物に関して、R7 及び R8 はそれぞれ相互に無関係にH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R7 及び R8 はH を意味するか又は R7 及び R8 はCH3 を意味するか又は R7 はH を、そして R8 はCH3 を意味し、特に R7及び R8 はCH3 を意味するのが好ましい。
【００９３】
本発明の部分方法において、式 I 及び 式 III で表わされる化合物に関して, R1 はC1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から , 好ましくは CH3, C2H5, i-プロピル 又はn-プロピル, 特にCH3 又はC2H5から選ばれるのが特に好ましい。
【００９４】
本発明の部分方法において、式 I 及び 式 III で表わされる化合物に関して,R2 及び R3 は相互に無関係にH, C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から、 好ましくは H, CH3, C2H5, i-プロピル 又はt-ブチルから, 特に H 又は CH3 又は C2H5から選ばれるのが特に好ましい。
【００９５】
本発明の部分方法において、式 I 及び 式 III で表わされる化合物に関して, R3 = H 及び R2 ≠ H, 好ましくは R3 =H 及び R2 = CH3 又は C2H5,特に R3 = H 及び R2 = CH3であるのが特に好ましい。
【００９６】
本発明の部分方法において、式 I 及び 式 III で表わされる化合物に関して、R2 及び R3 は一緒になって C5-6-シクロアルキル基（飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換され, 好ましくは 飽和及び置換されていない）, 特にシクロヘキシルを形成するのが特に好ましい。
【００９７】
本発明の部分方法において、式 I 及び 式 III で表わされる化合物に関して、R9 〜 R13 （ 基R9 〜 R13 のうちの3 又は 4 個は H に相当しなければならない）は相互に無関係にH, Cl, F, OH, CF2H, CF3又は C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状） ; OR14 又は SR14 [ 式中、R14は C1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる] から選ばれ、好ましくはH, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 又は SCH3
から選ばれるか、
又は
R12及び R11 が3,4-OCH=CH-環を形成し、
特に
R9, R11 及び R13 がH に相当する場合, R10又は R12 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つはCl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 又はSR14から、 好ましくはOH, CF2H, OCH3 又は SCH3から選ばれるか、
又は
R9及び R13 がH に相当し、そして R11がOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当する場合, R10 又は R12 のうちの１つも Hに相当し, 一方もう１つはOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当するか,
又は
R9, R10, R12 及びR13 がH に相当する場合, R11はCF3, CF2H, Cl 又は Fから, 好ましくはFから選ばれるか,
又は
R10, R11 及び R12 がHに相当する場合, R9又は R13 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つはOH, OC2H5 又はOC3H7から選ばれるのが特に好ましい。
【００９８】
本発明の部分方法において、式 I及び式 IIIで表わされる化合物に関して、R1 がC1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）、 好ましくは CH3, C2H5又は C3H7, 特に CH3 又は C2H5から選ばれるか、
及び（又は）
R2及び R3 が相互に無関係にH, C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から、好ましくはH, CH3, C2H5, i-プロピル 又はt-ブチルから, 特にH 又は CH3 又は C2H5から選ばれ、好ましくはR3 = H 及び R2 ≠ Hから選ばれ, 好ましくは R3 =H 及び R2 = CH3 又は C2H5, 特に R3 = H 及び R2 = CH3、又はR2 及び R3 は一緒になって C5-6-シクロアルキル基（飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換され, 好ましくは 飽和及び置換されていない）, 特に シクロヘキシルを形成するか、
及び（又は）
R4が Hから選ばれるか,
及び（又は）
R7及び R8 がそれぞれ相互に無関係にH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R7 及び R8 はH を意味するか 又は R7 及び R8 はCH3 を意味するか又は R7 はHを、そして R8 はCH3 を意味し, 特に R7 及び R8 はCH3 を意味するか、
及び（又は）
R9〜 R13 （ 基R9 〜 R13 のうちの3 又は 4個はHに相当しなければならない）が相互に無関係にH, Cl, F, OH, CF2H, CF3又は C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状） ; OR14 又は SR14 [式中、 R14 は C1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる。]から、好ましくは H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 又は SCH3から選ばれるか
又は
R12及び R11 が3,4-OCH=CH-環を形成し、
特に
R9, R11 及び R13 がH に相当する場合, R10又は R12 のうちの１つもHに相当し, 一方もう１つはCl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 又はSR14から、 好ましくはOH, CF2H, OCH3 又は SCH3から選ばれるか、
又は
R9及び R13 がH に相当し、そしてR11がOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当する場合, R10 又は R12 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つは OH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当するか,
又は
R9, R10, R12 及びR13 がH に相当する場合、 R11は CF3, CF2H, Cl 又は Fから, 好ましくはFから選ばれるか,
又は
R10, R11及び R12 がH に相当する場合, R9 又は R13 のうちの１つも Hに相当し、一方、もう１つは OH, OC2H5又は OC3H7から選ばれるのが特に好ましい。
【００９９】
本発明の部分方法において、式 Iで表わされる化合物（式中、 R3= H 及び R2 ≠ H）に関して, これが立体配置 Ia 又は Ib
【０１００】
【化１１】
【０１０１】
の形で存在するのが特に好ましい。
【０１０２】
本発明の部分方法において、式 III で表わされる化合物（式中、R3 = H, R2 ≠ H, R4= H 及び R1 ≠ H ）に関して、これは立体配置IIIa 又はIIIb
【０１０３】
【化１２】
【０１０４】
の形で存在するか、又は式IIIで表わされる化合物（式中、R3 = H, R2 ≠ H, R4 = H 及び R1 ≠ H）に関して、これは立体配置 IIIc 又は IIId
【０１０５】
【化１３】
【０１０６】
の形で存在するのが特に好ましい。
【０１０７】
本発明の部分方法において、式 I で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つは、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2RS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
rac(2RS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
3{[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2R,3R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2S,3S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2SR,3SR)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン
から選ばれるのが特に好ましい。
【０１０８】
本発明の部分方法において、式III で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つは、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン.
{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル--2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
好ましくは
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
又は
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン.
から選ばれるのが特に好ましい。
【０１０９】
本発明の部分方法において、使用される式 III で表わされる化合物で 式 III の2位にキラル中心はあるのが特に好ましい。
本発明の部分方法において、式 I で表わされる化合物で式 Iの2位にキラル中心はあるのが特に好ましい。
【０１１０】
本発明の部分方法において、使用される式 IIIで表わされる化合物は対掌体純粋であるのが特に好ましい。
【０１１１】
本発明の部分方法において、使用される式IIIで表わされる化合物はジアステレオマー純粋であるのが特に好ましい。
本発明の部分方法において、使用される式 IIIで表わされる化合物は対掌体純粋及びジアステレオマー純粋であるのが特に好ましい。
【０１１２】
本発明の部分方法において、使用される式IIIで表わされる化合物は次の群:
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン
から選ばれるか、
又は
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 及び (E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は (Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン の混合物であるのが特に好ましい。
【０１１３】
本発明の部分方法において、使用される式IIIで表わされる化合物は次の群:
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン
から選ばれるか、
又は
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 及び (E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン又は (Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミンの混合物であるのが特に好ましい。
【０１１４】
本発明の部分方法において、溶剤はH2O 又は アルコール又は アルコール性水溶液から, 好ましくは酸性水溶液から選ばれるのが特に好ましい。
【０１１５】
本発明の部分方法において、溶剤はH2O 又は エタノール又は エタノール性水溶液又は塩酸水溶液から, 好ましくは塩酸水溶液から選ばれるのが特に好ましい。
【０１１６】
本発明の部分方法において、使用される触媒は貴金属, 好ましくは 白金、金又はパラジウム, 特に パラジウムを含むのが特に好ましい。
【０１１７】
本発明の部分方法において、使用される触媒は活性炭に担持されたパラジウム又は塩化パラジウム(II) であるのが特に好ましい。
【０１１８】
本発明の部分方法において、使用される触媒は活性炭に担持されたパラジウム(1 - 10重量％, 好ましくは 5 重量％)であるのが特に好ましい。
本発明の部分方法において、温度は 20〜40°C, 好ましくは 20〜35°C, 特に25°Cを保つのが特に好ましい。
【０１１９】
本発明の方法において、工程b) で水素添加の前に保護ガス雰囲気, 特に窒素保護ガスを供給するのが特に好ましい。
【０１２０】
本発明の部分方法において、水素添加工程を3-10バール, 好ましくは 4-7 バール , 特に 5 バール の水素予備圧（Wasserstoffvordruck）で行うか及び（又は）水素添加工程を0,5-3 バール, 好ましくは 0,75-2 バール , 特に 1 バールの水素内圧 で行うのが特に好ましい。
【０１２１】
本発明の部分方法において、最初に出発化合物は溶剤で著しく希釈されているか/出発化合物を溶剤で著しく希釈させるのが特に好ましい。
本発明の部分方法において、使用される式 IIIで表わされる化合物を酸性水溶液に溶解させるのが特に好ましい。
【０１２２】
本発明の部分方法において、使用される式 IIIで表わされる化合物を塩酸水溶液に溶解させるのが特に好ましい。
【０１２３】
本発明の方法及び本発明の部分方法において、当該処理の最後に生成物を有機溶剤中で沈殿させるのが特に好ましい。
【０１２４】
本発明の方法及び本発明の部分方法において、当該処理の最後に生成物を酸又は酸のガス, 好ましくは 塩酸又は塩酸ガスを用いて, 特に塩酸ガスを用いて沈殿させるのが特に好ましい。
【０１２５】
本発明の方法及び本発明の部分方法において、当該処理の最後に生成物を有機溶剤中で 酸又は酸のガス, 好ましくは 塩酸 又は塩酸ガスを用いて, 特に 塩酸ガスを用いて沈殿させるのが特に好ましい。
【０１２６】
通則:
本発明の方法における離脱法(工程a)
本発明の方法における工程a)でギ酸, 塩酸及び臭化水素酸が第三OH-基を離脱させ、そして高い収率を得るのに極めて良好に適することが分かる。
【０１２７】
この OH-基に隣接してキラル中心がある場合, キラルインフォメーションが失われていくのを防ぐために、離脱を位置選択的に実施する必要がある。ギ酸, 塩酸及び臭化水素酸の使用によってこれが極めてうまく行くのは驚くべきことである。特にこの方法において価格の低い塩酸を使用するのが好ましく、反応の最後に塩化ナトリウム中で中和することによって塩酸を変化させることができる。反応時間, 反応温度及び酸の濃度の変更によって離脱の位置選択性にさらに積極的に影響を与えることができる。酸の高い濃度は、より一層多くの所望の化合物を生じる。 最適な反応条件は、5 時間の反応時間及び55°Cの温度で36%塩酸である。
【０１２８】
離脱された化合物を溶剤中で塩酸ガスを用いて結晶化させることによって、良好な収率でZ-異性体が得られる。この方法に望まれない(Z,E)-ジメチル-(3-アリール-ペント-2-エニル)-アミン化合物の僅かな量は、溶液中に残存するか又は再結晶によって減少させることができる。
【０１２９】
本発明の方法及び本発明の部分方法における水素添加工程 (工程b)
この部分方法又は工程b)は、OH-基に隣接してキラル中心を有する化合物に重要である。
【０１３０】
上述の離脱工程のように、キラル中心がほんの僅かな程度でしか離脱に関与しないように離脱を調整することができる。OH-基に隣接するC-原子でラセミ化が生じないように、離脱された化合物の結晶化によって(Z,E)-ジメチル-(3-アリール-ペント-2-エニル)-アミノ化合物を減少させることができる。
【０１３１】
驚くべきことに、(Z,E)-ジメチル-(3-アリール-ペント-2-エニル)-アミノ化合物は、この方法に記載した水素添加条件下で二重結合が水素添加されず, むしろ第一反応でジメチルアミノ基の損失が起こり、ついで水素添加が起こる。
この理由から、離脱された生成物は精製することなく水素添加に使用することができる。離脱粗生成物中に含まれる(Z,E)-ジメチル-(3-アリール-ペント-2-エニル)-アミノ化合物の残量を、離脱の間ジメチルアミン分解させる。
【０１３２】
水素添加された化合物を有機溶剤中で塩酸ガスを用いて沈殿させる場合、脱アミノ化化合物は全く塩を形成せず、そしてしたがって有機母液中に溶解残存することができる。
【０１３３】
それによってラセミ化が、たとえ水素添加工程の出発化合物がまだ(Z,E)-ジメチル-(3-アリール-ペント-2-エニル)-アミノ化合物の残部を含んでいても、生じないことも驚くべきことである。
【０１３４】
最初の水素添加をエタノール中でパラジウム/C 10% の添加下に実施し、ついで 驚くべきことに70:30 のジアステレオマー割合をこの方法で所望されるジアステレオマー, (R,R)-(3-アリール-2-メチル-ペンチル)-アミンのために保つ。
出発化合物を溶剤で多量に希釈した場合、所望のジアステレオマーの割合が 90% までに更に増加することを見出した。驚くべきことに、二重結合成分を予め存在する溶剤中に触媒及び水素と共に徐々に添加することによって75%のジアステレオマー増加を得ることができる。
【０１３５】
触媒量の塩酸の添加は、 少量の希釈でも85%への所望のジアステレオマーの増大をもたらす。
【０１３６】
希釈と塩酸水溶液による酸性化の組み合わせは、90%への所望のジアステレオマーの増大をもたらす。
【０１３７】
パラジウムと共に塩化パラジウムも使用することができる。この場合も良好な収率で70% のジアステレオマー過剰の所望の生成物が得られる。この方法は、存在するパラジウムを水素添加の後に再び硝酸に溶解させることができ、ついでほとんど損失なく次の水素添加に使用することができるという利点を有する。
【０１３８】
２つの処理の組み合わせ (本発明の方法)
特に離脱及び水素添加をバッチ法（ 一槽法：Eintopfverfahren）で実施することができることは、驚くべきであり、かつ好ましいことである。
驚くべきことに(Z,E)-(2RS)-ジメチル-(3-アリール-2-メチル-ペント-3-エニル)-アミン化合物のZ,E-割合 が水素添加された最終生成物のジアステレオマー割合に何ら影響を与えないという知見をもたらす。したがって結晶化によって離脱されら純粋なZ-生成物を単離する必要はない。
【０１３９】
先ず、離脱を塩酸水溶液中で実施し,ついで パラジウム触媒を添加し、ついで水素添加する。所望の(R,R)-ジアステレオマー が73%で得られる。
【０１４０】
以下に本発明を例によって説明する。しかしながらこれらの説明は単に本発明を例示するにすぎず、本発明の思想全体を制限するものではない。
【０１４１】
例1:
電動式攪拌器、Pt100 温度計装置及び油に基づく冷却/加熱系を有する100Lの二重ジャケット反応装置中に、15kg (59,7 モル)の(2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを20°C及び攪拌回転数100 U/分で予め入れ、10 分以内に 26,25 Lの36 重量% (308 モル) 塩酸水溶液 を添加する。反応混合物を 50°Cに20分以内に温め、ついでこの温度で 4-6 時間攪拌する。その後反応混合物を25°Cに冷却させ、13Lの水で希釈する。5°Cのジャケット温度で冷却下に、20°Cの内部温度で 約 32 L の32 重量% (256 モル) 苛性ソーダ溶液を、pH -値10 - 12,5 が達成されるまで添加する。その後22,5 L の酢酸エチルエステルを添加し、ついで攪拌器の攪拌下で10 分後、相分離のためにスイッチを切る。下方の水相を除き、上方の有機相を50°Cの最高の内部温度で10ミリバールまでの減圧で蒸留する。残存する淡い黄色の油状残留物は、所望の (Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンである。収量は、90% のHPLC 純度及び70:30のZ/E 割合で13,6 kg (理論値の98%)である。
【０１４２】
例 2:
電動式攪拌器、Pt100 温度計装置及び油に基づく冷却/加熱系を有する100Lの二重ジャケット反応装置中に、15kgの(52,15 モル) (2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール塩酸塩を、20°C 及び攪拌回転数100 U/分で予め入れ、ついで10 分以内に 26,25 L の36 重量% (308 モル) 塩酸水溶液を添加する。反応混合物を 50°Cに20分以内に温め、ついでこの温度で4-6 時間攪拌する。その後反応混合物を25°Cに冷却させ、13Lの水で希釈する。5°Cのジャケット温度で冷却下に、 20°Cの内部温度で 約 32Lの 32 重量% (256 モル) 苛性ソーダ溶液 をpH -値 10 - 12,5が達成されるまで添加する。その後22,5 Lの酢酸エチルエステルを添加し、ついで攪拌器の攪拌下で10 分後、相分離のためにスイッチを切る。下方の水相を除き、上方の有機相を50°Cの最高の内部温度で10ミリバールまでの減圧で蒸留する。残存する淡い黄色の油状残留物は、所望の (Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンである。収量は、90% のHPLC 純度及び70:30のZ/E 割合で11,9kg (理論値の98%) (54,4 モル)である。
【０１４３】
例3:
電動式攪拌器、Pt100 温度計装置及び油に基づく冷却/加熱系を有する100Lの二重ジャケット反応装置中に、(2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 及び(2S,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールからなる70:30 混合物 15kg(59,68 モル)を、20°C 及び攪拌回転数100 U/分で予め入れ、ついで10 分以内に26,25 L の36 重量% (307,9 モル) 塩酸水溶液を添加する。反応混合物を 50°Cに20分以内に温め、ついでこの温度で4-6 時間攪拌する。その後反応混合物を25°Cに冷却させ、13Lの水で希釈する。5°Cのジャケット温度で冷却下に、 20°Cの内部温度で 約 32Lの 32 重量% (256 モル) 苛性ソーダ溶液 をpH -値 10 - 12,5が達成されるまで添加する。その後22,5 Lの酢酸エチルエステルを添加し、ついで攪拌器の攪拌下で10 分後、相分離のためにスイッチを切る。下方の水相を除き、上方の有機相を50°Cの最高の内部温度で10ミリバールまでの減圧で蒸留する。残存する淡い黄色の油状残留物は、所望の (Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンである。 収量は、90% のHPLC 純度及び70:30のZ/E 割合で13,6 kg (58,3 モル) (理論値の98% )である。
【０１４４】
例 4:
電動式攪拌器、Pt100 温度計装置及び油に基づく冷却/加熱系を有する100Lの二重ジャケット反応装置中に、(2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール (35 重量%), (2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール (35 重量%), (2R,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール (15 重量%) 及び (2S,3R) -1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール(15 重量%)からなる混合物15kg (59,68 モル)を 20°C 及び攪拌回転数100 U/分で予め入れ、ついで10 分以内に26,25 L の36 重量% (307,9 モル) 塩酸水溶液を添加する。反応混合物を 50°Cに20分以内に温め、ついでこの温度で4-6 時間攪拌する。その後反応混合物を25°Cに冷却させ、13Lの水で希釈する。5°Cのジャケット温度で冷却下に、 20°Cの内部温度で 約 32Lの 32 重量% (256 モル) 苛性ソーダ溶液 をpH -値 10 - 12,5が達成されるまで添加する。その後22,5 Lの酢酸エチルエステルを添加し、ついで攪拌器の攪拌下で10 分後、相分離のためにスイッチを切る。下方の水相を除き、上方の有機相を50°Cの最高の内部温度で10ミリバールまでの減圧で蒸留する。残存する淡い黄色の油状残留物は、(Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミン及び (Z,E)-(2S)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンからなる所望の混合物である。収量は、90% のHPLC 純度及び70:30のZ/E 割合で13,6 kg (理論値の98% )である。
【０１４５】
例5:
温度計, 機械的圧縮空気攪拌器, 還流攪拌器及び 油浴加熱器を有する250 ml の三頚フラスコ中に、28,7g (0,1mol)の (2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール塩酸塩を予め入れ、ついで150 mlの ギ酸を添加する。4時間還流で沸騰加熱する。混合物を冷却し, 500mlの丸底フラスコ中に注ぎ、 Buchi の5Lの回転蒸発器で 60°Cで 10ミリバールの圧力までギ酸 を蒸留する。油状残留物に150ml の酢酸エーテルエステル 及び100mLの水を添加する。33重量% 苛性ソーダ溶液を用いてpH-値11に調整し, 相を分離し、酢酸エチルエステルを回転蒸発器で60°Cで10 ミリバールの圧力まで蒸留する。油状残留物は、GC-純度92% , 2,2:1のZ/E-割合 及び収量 21,0 g (理論値の90%)を有する (Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンからなる。純度検査でまだ 0,37% が未反応の出発化合物であり、そして2,01%の(Z,E)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-2-エニル]-ジメチル -アミン塩酸塩が見出された。
【０１４６】
例6:
温度計, 機械的圧縮空気攪拌器, 還流攪拌器及び 油浴加熱器を有する250 ml の三頚フラスコ中に、28,7g (0,1mol)の (2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール塩酸塩を予め入れ、ついで75 mlの臭化水素酸（ 47 重量%）を添加する。1 時間50°Cに加温する。混合物を20°Cに冷却し、 20°Cで冷却下に33 重量%苛性ソーダ溶液を用いて pH-値11に調整する。150mlの酢酸エチルエステルを添加し、10 分攪拌し, 攪拌器を止め, 相を分離し、酢酸エチルエステルを回転蒸発器で60°Cで10 ミリバールの圧力まで蒸留する。 油状残留物は、GC-純度 93% , 4:1のZ/E-割合及び収量 21g (理論値の90%)を有する(Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンからなる。純度検査でまだ 1,52% の未反応出発化合物及び 2,1% の(Z,E)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-2-エニル]-ジメチル -アミン塩酸塩が見出された。
【０１４７】
例7:
温度計, 機械的圧縮空気攪拌器, 還流攪拌器及び 油浴加熱器を有する250 ml の三頚フラスコ中に、28,7g (0,1モル)の (2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 塩酸塩を予め入れ、ついで 75 mlの 臭化水素酸 （47 重量%）を添加する。4 時間35°Cに加温する。混合物を20°Cに冷却し、20°Cで冷却下で33 重量％苛性ソーダ溶液を用いて pH-値11に調整する。150mlの酢酸エチルエステルを添加し、10 分攪拌し, 攪拌器を止め, 相を分離し、酢酸エチルエステルを回転蒸発器で60°Cで10 ミリバールの圧力まで蒸留する。 油状残留物は、GC-純度90,5% , 2,9:1のZ/E-割合及び収量 21g (理論値の90%)を有する(Z,E)-(2S)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンからなる。純度検査でまだ4,92% の未反応出発化合物及び 1,5% の(Z,E)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-2-エニル]-ジメチル -アミン塩酸塩が見出された。
【０１４８】
例8:
温度計, 機械的圧縮空気攪拌器, 還流攪拌器及び 油浴加熱器を有する250 ml の三頚フラスコ中に、28,7g (0,1モル)の (2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 塩酸塩を予め入れ、ついで 75 mlの 臭化水素酸 （47 重量%）を添加する。4 時間35°Cに加温する。混合物を20°Cに冷却し、20°Cで冷却下で33 重量％苛性ソーダ溶液を用いて pH-値11に調整する。150mlの酢酸エチルエステルを添加し、10 分攪拌し, 攪拌器を止め, 相を分離し、酢酸エチルエステルを回転蒸発器で60°Cで10 ミリバールの圧力まで蒸留する。 油状残留物は、GC-純度90,5% , 2,9:1のZ/E-割合及び収量 21g (理論値の90%)を有する(Z,E)-(2S)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンからなる。純度検査でまだ4,92% の未反応出発化合物及び 1,5% の(Z,E)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-2-エニル]-ジメチル -アミン塩酸塩が見出された。
【０１４９】
例9:
温度計, 機械的圧縮空気攪拌器, 還流攪拌器及び 油浴加熱器を有する250 ml の三頚フラスコ中に、28,7g (0,1モル)の (2S,3R) -1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 塩酸塩を予め入れ、ついで 150 mlの36 重量%塩酸水溶液を添加する。19 時間55°Cに加温する。混合物を20°Cに冷却し、20°Cで冷却下で33 重量％苛性ソーダ溶液を用いて pH-値11に調整する。150mlの酢酸エチルエステルを添加し、10 分攪拌し, 攪拌器を止め, 相を分離し、酢酸エチルエステルを回転蒸発器で60°Cで10 ミリバールの圧力まで蒸留する。 油状残留物は、GC-純度40% , 3,5:1のZ/E-割合及び収量 21g (理論値の90%)を有する(Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンからなる。純度検査で反応出発化合物は全くなく、そして40% の(Z,E)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-2-エニル]-ジメチル -アミン塩酸塩が見出された。
【０１５０】
例10:
温度計, 機械的圧縮空気攪拌器, 還流攪拌器及び 油浴加熱器を有する250 ml の三頚フラスコ中に、28,7g (0,1モル)の (2S,3R) -1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 塩酸塩を予め入れ、ついで 150 mlの36 重量%塩酸水溶液を添加する。1 時間100°Cに加温する。混合物を20°Cに冷却し、20°Cで冷却下で33 重量％苛性ソーダ溶液を用いて pH-値11に調整する。150mlの酢酸エチルエステルを添加し、10 分攪拌し, 攪拌器を止め, 相を分離し、酢酸エチルエステルを回転蒸発器で60°Cで10 ミリバールの圧力まで蒸留する。 油状残留物は、GC-純度86% , 6,5:1のZ/E-割合及び収量 21g (理論値の90%)を有する(Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンからなる。純度検査で反応出発化合物は全くなく、そして8.5% の(Z,E)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-2-エニル]-ジメチル -アミン塩酸塩が見出された。
【０１５１】
例11
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー（Stromstorer）, PT 100温度計装置, 観察窓（Schauglas）,ハンドホール（ Handloch） 及び ガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中で、10 kg (42,85 モル) の(Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンを25° C 及び攪拌回転数 850 ±150 U/分で25 Lの変性された無水エタノールに溶解させる。反応装置を窒素で不活性化する。窒素保護ガス下で、この溶液に5Lの エタノール中に活性炭(5 重量%)に担持されたパラジウム 750 g を有する懸濁液を添加する。新たに不活性化した後、水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土（Filtererde）で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液を、回転蒸発器で量が一定になるまで減圧で蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度90 %で9,96 kg (42,3 モル) (理論値の99 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、2,8:1である。
【０１５２】
例 12
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー, PT 100温度計装置, 観察窓, ハンドホール及び ガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中で、0,8 kg (3,43 モル)の (Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンを25° C 及び攪拌回転数 850 ±150 U/分で25 Lの変性された無水エタノールに溶解させる。反応装置を窒素で不活性化する。窒素保護ガス下で、この溶液に5Lの エタノール中に活性炭(5 重量%)に担持されたパラジウム 60 g を有する懸濁液を添加する。新たに不活性化した後、水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液を、回転蒸発器で量が一定になるまで減圧で蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度94 %で0,80 kg (42,3 モル) (理論値の99 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、5,9:1である。
【０１５３】
例 13:
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー, PT 100温度計装置, 観察窓,ハンドホール及び ガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中で、5 kg (21,43 モル)の (Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンを25° C 及び攪拌回転数 850 ±150 U/分で13 Lの変性された無水エタノールに溶解させる。反応装置を窒素で不活性化する。
【０１５４】
窒素保護ガス下で、この溶液に活性炭(5 重量%)に担持されたパラジウム 375 g を32 重量%塩酸0,675 kg中に懸濁させる。触媒懸濁液を攪拌下に 反応溶液に添加する。新たに不活性化した後、水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。
【０１５５】
反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液を、回転蒸発器で量が一定になるまで減圧で蒸発させる。残存する白色固体懸濁液を10Lの酢酸エチルに取り、 20° Cで10 重量%苛性ソーダ溶液3,7Lを添加し、 pH 10 - 12に調整する。下方の水相を分離し、廃棄する。上方の有機相を回転蒸発器中で45 - 50° C 及び連続減圧で量が一定になるまで蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度90 %で4,5 kg (理論値の99 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、塩基の単離後5,5:1である。
【０１５６】
例 14
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー、 PT 100温度計装置, 観察窓、ハンドホール 及び ガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中で、5 kg (21,43 モル) の(Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンを25° C 及び攪拌回転数 850 ±150 U/分で12,5 Lの変性された無水エタノールに溶解させる。反応装置を窒素で不活性化する。窒素保護ガス下で、この溶液に2,5Lの エタノール中に活性炭に担持されたパラジウム(1 重量%)1,87kg を有する懸濁液及び水630gを添加する。新たに不活性化した後、水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。
【０１５７】
反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液を、回転蒸発器で連続的に減圧下、量が一定になるまで蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(-)(2R, 3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度89 %で4,90 kg (理論値の98 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、2,7:1である。
【０１５８】
例 15
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー, PT 100温度計装置, 観察窓, ハンドホール及びガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中で、5kg (21,43 モル)の (Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンを25° C 及び攪拌回転数 850 ±150 U/分で12,5 Lの変性された無水エタノールに溶解させる。反応装置を窒素で不活性化する。窒素保護ガス下で、この溶液に2,5Lの エタノール中に活性炭に担持されたパラジウム(10 重量%)0,19kg を有する懸濁液及び水630gを添加する。新たに不活性化した後、水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。
【０１５９】
反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液を、回転蒸発器で連続的に減圧下、量が一定になるまで蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度87 %で4,90 kg (理論値の98 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、3,0:1である。
【０１６０】
例 16
電動式攪拌器、Pt100 温度計装置及び油に基づく冷却/加熱系を有する100Lの二重ジャケット反応装置中に、5,76kg (22,9 モル) の(2S,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを20°C及び攪拌回転数100 U/分で予め入れ、10 分以内に 12,22Lの 36 重量％塩酸水溶液を添加する。反応混合物を70°Cに30分以内に温め、ついでこの温度で 1 時間攪拌する。
【０１６１】
ついで溶液を20°C に冷却し、10Lの25 重量% 苛性ソーダ溶液 及び 5kg のNaCl を添加する。白色懸濁液が生じる。この懸濁液を水素添加装置に入れる。
【０１６２】
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー, PT 100温度計装置, 観察窓、ハンドホール及びガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中で、この懸濁液に窒素保護ガス下に2,5Lの水中に活性炭に担持されたパラジウム(1 重量%) 0,230kg を有する懸濁液を添加し、25°C 及び 攪拌回転数850 ±150 U/分で混合する。ついで水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。
【０１６３】
反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液に18L の32 重量%苛性ソーダ溶液を添加し、 pH-値11 - 12に調整し、この際に沈殿が生じる。tert. ブチルメチルエーテルを添加して相分離を行う。有機相を回転蒸発器で連続的に減圧下、量が一定になるまで蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度90 %で4,10 kg (理論値の76 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、2,7:1である。
【０１６４】
例 17
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー, PT 100温度計装置, 観察窓, ハンドホール及びガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中で、5,42kg (20 モル)の (Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミン塩酸塩を 45° C 及び 攪拌回転数 850 ±150 U/分で25Lの水に溶解させる。反応装置を窒素で不活性化する。窒素保護ガス下で、この溶液に2,5Lの 水中に活性炭(5 重量%)に担持されたパラジウム0,086kg を有する懸濁液を添加する。新たに不活性化した後、水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。
【０１６５】
反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液に1,5L の10 重量%苛性ソーダ溶を添加し、この際に沈殿が生じる。tert. ブチルメチルエーテルを添加して相分離を行う。有機相を回転蒸発器で連続的に減圧下、量が一定になるまで蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度85 %で4,10 kg (理論値の87 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、2,6:1である。
【０１６６】
例 18
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー, PT 100温度計装置, 観察窓、ハンドホール及び ガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中に、5,76kg (22,9 モル)の (2S,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを25° C 及び及び 攪拌回転数850 ±150 U/分で予め入れ、25 Lの変性された無水エタノールに溶解させる。反応装置を窒素で不活性化する。
【０１６７】
窒素保護ガス下で、活性炭(5 重量%)に担持されたパラジウム60g を32 重量%塩酸0,675 kgに懸濁させる。触媒懸濁液を攪拌下に反応溶液に添加する。新たに不活性化した後、水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。
【０１６８】
反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液を、回転蒸発器で連続的に減圧下、量が一定になるまで蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度94 %で0,80 kg (理論値の99 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、8,5:1である。
【０１６９】
例 19
電動式攪拌器、Pt100 温度計装置及び 油に基づく冷却/加熱系を有する100Lの二重ジャケット反応装置中に、5,76kg (22,9 モル) の(2S,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを20° C 及び攪拌回転数100 U/分で予め入れ、10分以内に36 重量%塩酸水溶液12,22Lを添加する。反応混合物を 70°Cに30分以内に温め、ついでこの温度で 1 時間攪拌する。
【０１７０】
ついで溶液を20° C に冷却し、10Lの25 重量% 苛性ソーダ溶液 及び 5kg のNaCl を添加する。白色懸濁液が生じる。この懸濁液を水素添加装置に入れる。
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー、 PT 100温度計装置, 観察窓、ハンドホール及びガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中で、この懸濁液に窒素保護ガス下に2,5Lの水中に活性炭に担持されたパラジウム0,288kg を有する懸濁液を添加し25° C 及び 攪拌回転数850 ±150 U/分で混合する。ついで水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。
【０１７１】
反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液に18L の32 重量%苛性ソーダ溶液を添加し、 pH-値11 - 12に調整し、この際に沈殿が生じる。tert. ブチルメチルエーテルを添加して相分離を行う。有機相を回転蒸発器で連続的に減圧下、量が一定になるまで蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度90 %で4,10 kg (理論値の76 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、10:1である。
【０１７２】
例 17: 分析のためのGC-法
検査準備:
検査試料にtert.-BMEを添加する。塩酸塩を Dowex MWA-1を用いてベースに遊離させる。澄明な有機相を注入する。
【０１７３】
ガスクロマトグラフィー条件:
キャピラルカラム : 6% シアノプロピル-フェニル- 94 % ジメチルポリシラン
たとえば OPTIMA 1301-DF1,0 μm; 30m x 0.32 mm I. D.
キャリヤーガス : ヘリウム
予備圧 : 70 kPa; スプリット: 20 ml/分
オーブン温度プログラム : 初期 160°C / 5 分
速度 5°C / 分
190°C / 9 分
速度 10 ° / 分
250 °C / 14 分
検出器 : FID
検出温度 : 260 °C
注入温度 : 250 °C
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された3-アリールブチル-アミン-化合物を製造するために、置換された1-アミノ-3-アリール-ブタン-3-オール-化合物を脱水する方法に関する。
【従来技術】
【０００２】
慢性及び非慢性苦痛状態の治療は、医療において極めて重要である。このことは多くの刊行物に開示されている。
【０００３】
特許文献1から、優れた鎮痛効果及び極めて良好な適合性を有する、3-アリール-ブチル-アミン-化合物の有効物質クラス, 特にジメチル-(3-アリール-ブチル)-アミン-化合物は公知である。
【０００４】
これらの医薬有効物質の製造は、第三アルコールから出発し, この場合このアルコールを先ず対応するクロライド化合物に変え、ついで水素化ホウ素亜鉛, 水素化シアノホウ素亜鉛又は水素化シアノホウ素錫を用いて還元する。この方法は、クロライド化合物の製造を比較的に攻撃的な塩素化剤、たとえば塩化チオニルの使用下に行い、そしてこの塩化チオニルを大過剰でさえも使用しなければならないという欠点がある。更に、水素添加試薬によって火事を起こすというかなりの危険及び健康へのかなりのリスクが生じる。それ以上にこの方法は全ての場合に満足のいく収率で進行しない。
【特許文献１】欧州特許第 0 693 475号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって本発明の課題は, 置換された4-アミノ-2-アリール-ブタン-2-オール-化合物から第三アルコール官能基を離脱する方法を提供することにあって、この方法によれば対応する置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物を環境に配慮した条件下で良好な収率で得られる。この方法の別の目的は, 置換された立体化学に純粋な化合物を使用した場合対掌体純粋を得ることにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、この課題は下記 一般式 IIで表わされる置換された1-アミノ-3-アリール-ブタン-3-オール-化合物を脱水して、下記 一般式 I で表わされる置換された3-アリールブチル-アミン-化合物を製造する下記方法を提供することによって解決される。一般式Iで表わされる化合物は、好ましくは 医薬有効物質として医薬中に使用され、そして特に痛みの克服 に適する。
【０００７】
したがって、本発明の対象は、それぞれその純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか, 又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 I
【０００８】
【化１】
【０００９】
｛式中、
R1 はH, C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ,
R2 及び R3 はそれぞれ相互に無関係にH 又は C1-4-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれるか,
又は
R2 及び R3 は一緒になって飽和の C4-7-シクロアルキル基（置換されていないか又は1回以上置換されている）を形成し,
R4 は H, C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ,
R7 及び R8 はそれぞれ相互に無関係にH 又は C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ、
R9 〜 R13 はそれぞれ相互に無関係にH, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18;C1-6-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）; フェニル（置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ、
R14 は C1-6-アルキル; ピリジル, チエニル, チアゾリル, フェニル, ベンジル又はフェネチル, （これらはそれぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）; PO(O-C1-4-アルキル)2, CO(OC1-5-アルキル), CONH-C6H4-(C1-3-アルキル), CO(C1-5-アルキル), CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15 [式中、 R15 はオルト-OCOC1-3-アルキル又はメタ- 又はパラ-CH2N(R16)2（式中、 R16 はC1-4-アルキル 又は4-モルホリノを示す。）を示す。]から選ばれ, 但し in den 基R14, R15及び R16 においてアルキル基は 分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、
R17及び R18 はそれぞれ相互に無関係にH; C1-6-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）; フェニル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれるか,
あるいは
R9及び R10 又は R10 及び R11 は一緒になって OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- 又は OCH=CHO-環を形成する。｝
で表わされる置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物の製造方法において、
第一工程a)で、それぞれ場合によりその純粋な立体異性体, 特に対掌体又はジアステレオマー, そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 II
【００１０】
【化２】
【００１１】
（式中、 R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12 及び R13 は上述の意味を有する。）
で表わされる1-アミノ-3-アリール-ブタン-3-オール-化合物を使用し、ついで酸の作用下で離脱させて、それぞれ場合によりその純粋な立体異性体, 特に対掌体又はジアステレオマー, そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 III
【００１２】
【化３】
【００１３】
（式中、R1, R2, R3,R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12 及び R13 は上述の意味を有する。）
で表わされる 置換された3-アリール-ブト-3-エニル-アミン-化合物とし、ついで第二工程b)で、一般式 IIIで表わされる 生じた置換された3-アリール-ブト-3-エニル-アミン-化合物を金属触媒及び水素の関与下に水素添加して 、一般式 I で表わされる置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物とすることを特徴とする、上記一般式Iで表わされる化合物の製造方法である。
【００１４】
この方法は高収率、良好な環境との調和及び高い立体選択性を可能にする。
【００１５】
本発明の範囲において、アルキル基又はシクロアルキル基は飽和及び不飽和（しかし芳香族ではない）の、分枝状又は非分枝状及び環状炭化水素（これは置換されていないか、１回又は多数回置換されていてよい。）を意味する。C1-2-アルキルはC1- 又はC2-アルキル; C1-3-アルキルはC1-, C2- 又は C3-アルキル; C1-4-アルキルはC1-, C2-, C3- 又は C4-アルキル; C1-5-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4- 又はC5-アルキル; C1-6-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4-, C5- 又は C6-アルキル; C1-7-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- 又は C7-アルキル; C1-8-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- 又はC8-アルキル; C1-10-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- 又はC10-アルキル; 及び C1-18-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- 又は C18-アルキルを示す。更にC3-4-シクロアルキルはC3- 又はC4-シクロアルキル; C3-5-シクロアルキルはC3-, C4- 又はC5-シクロアルキル; C3-6-シクロアルキルはC3-, C4-, C5- 又はC6-シクロアルキル; C3-7-シクロアルキルはC3-, C4-, C5-, C6- 又は C7-シクロアルキル; C3-8-シクロアルキルはC3-, C4-, C5-, C6-, C7- 又は C8-シクロアルキル; C4-5-シクロアルキルは C4- 又はC5-シクロアルキル; C4-6-シクロアルキル C4-, C5- 又はC6-シクロアルキル; C4-7-シクロアルキルはC4-, C5-, C6- 又はC7-シクロアルキル; C5-6-シクロアルキルはC5- 又は C6-シクロアルキル; 及び C5-7-シクロアルキルはC5-, C6- 又は C7-シクロアルキルを示す。シクロアルキルに関しては、シクロアルキルは飽和シクロアルキル（炭素原子１又は２個がヘテロ原子S，N又はOによって置き換えられている）も含む。しかしこのシクロアルキルは、シクロアルキルが芳香族系でない場合にかぎり環中のヘテロ原子のない、１回又は多数回、好ましくは１回不飽和のシクロアルキルを含む。アルキル基又はシクロアルキル基はメチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、しかもまたアダマンチル、CHF2, CF3又はCH2OHならびにピラゾリノン、オキソピラゾリノン、[1,4]ジオキサン又はジオキソランであるのが好ましい。
【００１６】
この場合、本発明の範囲においてアルキルとシクロアルキルの関係で------その他に明記しない限り--------“置換された”という用語は、少なくとも１個（場合により１個以上）の水素原子基がF, Cl, Br, I, NH2, SH 又はOHによって置換されることを意味する。この際“多数回置換された”又は多数回置換での“置換された”とは、置換を異なる及び同一の原子に同一又は異なる置換基によって多数回行うことを意味する。たとえば３回、たとえばCF3の場合のように同一のＣ−原子に又は-CH(OH)-CH=CH-CHCl2の場合ように異なる位置で置換を行うことを意味する。特に好ましい置換基はこの場合F, Cl 及び OHである。シクロアルキルに関して、水素基をOC1-3−アルキル又はC1-3−アルキル（それぞれ１回以上置換されているか又は置換されていない）、特にメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、CF3、メトキシ又はエトキシによって置換することができる。
【００１７】
(CH2)3-6なる表現は-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 及び -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を、 (CH2)1-4 なる表現は-CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 及び -CH2-CH2-CH2-CH2-を、 (CH2)4-5 なる表現は -CH2-CH2-CH2-CH2- 及び-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等々を意味すると解される。
【００１８】
アリール基は環系のうちの１つにもヘテロ原子のない、少なくとも１種の芳香族環を有しなる環系を意味すると解される。たとえばフェニル−、ナフチル−、フルオロアンセニル−，フルオレニル−，テトラリニル−又はインダニル、特に9H-フルオレニル−又はアントラセニル−残基であって、これらは置換されていないか又は１回又は多数回置換されていてよい。
【００１９】
ヘテロアリール基は、少なくとも１種の不飽和環を有するヘテロ環状環系を意味し、この環系は窒素原子、酸素原子及び（又は）イオウ原子から選ばれたヘテロ原子１個以上を有し、１回又は多数回置換されていてもよい。上記ヘテロアリール基の例は、ヘテロアリール：フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1,2,5チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール、インドール及びキナゾリンを含む。
【００２０】
この場合、アリール及びヘテロアリールに関連して、“置換された”という用語は、R23, OR23, ハロゲン, 好ましくは F 及び（又は） Cl, CF3, CN, NO2, NR24R25, C1-6-アルキル (飽和), C1-6-アルコキシ, C3-8-シクロアルコキシ, C3-8-シクロアルキル 又は C2-6-アルキレンによるアリール又はヘテロアリールの置換を意味すると解される。
【００２１】
この場合、残基R23 はH, C1-10-アルキル基、好ましくはC1-6-アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はC1-3-アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない；
基R24 及び R25は同一か又は相違し、H, C1-10-アルキル基、好ましくはC1-6-アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はC1-3-アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない；
又は
基R24 及び R25は一緒になってCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2 又は (CH2)3-6を意味し、
基R26はH、C1-10-アルキル基、好ましくはC1-6-アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はC1-3-アルキルを介して結合する, 飽和又は不飽和、又はC1-3-アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基によって置換されてはならない。
【００２２】
“塩”なる用語は、本発明の有効物質のあらゆる形態を意味し、この際これはイオン形をとるか又は荷電され、対向イオン（カチオン又はアニオン）とカップリングするか又は溶解された状態にある。この用語は有効物質と他の分子及びイオンの錯体、特にイオン相互作用を経て錯化された錯体を含むと解される。
【００２３】
（特にカチオン又は塩基との）生理学的に許容し得る塩の概念は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１種の本発明の化合物［大抵（脱プロトン化された）酸］と少なくとも１種のカチオン、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に ------- 特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合 --------- 許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまたNH4+ との塩、特に（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
【００２４】
（特にアニオン又は酸との）生理学的に許容し得る塩の概念は、本発明の範囲においてカチオンとして少なくとも１種の本発明の化合物 ------- ほとんど、たとえば窒素がプロトン化されている ------- と少なくとも１種のアニオンとの塩を意味し、これは生理学的に ---- 特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合 ----- 許容し得る。特にこれは本発明の範囲において生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩、すなわちそれぞれの有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に ------- 特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合 ------ 許容し得る。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ1λ6−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。塩酸塩が特に好ましい。
【００２５】
本発明の範囲、各々記載される使用法及び記載される医薬のそれぞれにおいて、適する塩は、その都度の有効物質と無機酸又は有機酸及び（又は）糖代替物、たとえばサッカリン, シクラマート 又はアセスルファームとの塩である。しかし特に好ましいのはその塩酸塩である。
【００２６】
式I 並びに 式 IIで表わされる化合物及びその製造は、ドイツ特許第44 26 245 A1号明細書又は米国特許第6,248,737 号明細書から公知である。式 IIIで表わされる化合物は、欧州特許第799 819号明細書又は米国特許第5,811,582 号明細書から公知である。
【００２７】
多くの場合、生成物を工程 a と工程 b の間で単離するのが好ましい。更に、工程a) の離脱後塩基, 好ましくはアンモニウム化合物 又は水酸化化合物, 特に水酸化アルカリ金属溶液又は水酸化アルカリ土類金属溶液, 好ましくはNaOH- 又は KOH-溶液を用いて先ず中和させるか 及び（又は）先ず塩基性pH, 好ましくは > pH 9, 特に > pH 10, 好ましくはpH 10 〜pH 12,5に調整する。ついで有機溶剤, 好ましくは弱水溶性, 極性有機溶剤, 特に有機酸エステル, 好ましくは酢酸エチルエステル又は 酢酸メチルエステルを添加し、攪拌する。この工程は溶剤の不在下でも又はジイソプロピルエステルの使用下でも可能である。ついで残存する水相を除き、ついで所望の生成物を有機相から, 好ましくは蒸留によって, 特に減圧で蒸留して単離する。
【００２８】
本発明の方法において、R4 はH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R4 はH を意味する、式 I, 式 II 及び式 III で表わされる化合物であるのが好ましい。
【００２９】
本発明の方法において、R1 はC1-3-アルキル（飽和又は不飽和, 置換されているか又は置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる、式 I, 式 II 及び式 III で表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３０】
本発明の方法において、R4 はH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R4 はH を意味するか, 及び（又は） R1 は C1-3-アルキル（飽和又は不飽和, 置換されているか又は置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる、式 I, 式 II 及び式 III で表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３１】
本発明の方法において、 R7 及び R8 はそれぞれ相互に無関係にH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R7 及び R8 はH を意味するか又は R7 及び R8 はCH3 を意味するか又は R7 はH を、そしてR8 はCH3 を意味し,特に R7 及び R8 はCH3 を意味する、
式I, 式 II 及び式 III で表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３２】
本発明の方法において、R1 はC1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から, 好ましくはCH3, C2H5, i-プロピル 又はn-プロピルから, 特に CH3 又は C2H5から選ばれる、式 I, 式 II 及び式 III で表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３３】
本発明の方法において, R2 及びR3 は相互に無関係にH, C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から、 好ましくは H, CH3, C2H5, i-プロピル 又はt-ブチルから, 特にH 又は CH3 又は C2H5から選ばれる、式 I, 式 II 及び式 III で表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３４】
本発明の方法において, R3 = H 及びR2 ≠ H, 好ましくはR3 =H 及び R2 = CH3又は C2H5, 特に R3 = H 及び R2 = CH3 を示す、式 I, 式 II 及び式 III で表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３５】
本発明の方法において、R2 及び R3 は一緒になって C5-6-シクロアルキル基を形成し, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換され, 好ましくは 飽和及び置換されていない）, 特に シクロヘキシルを形成する、式 I, 式 II 及び式 III で表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３６】
本発明の方法において、R9 〜 R13 （式中、 基 R9 〜 R13 のうちの3 又は 4 個は H に相当しなければならない）は相互に無関係にH, Cl, F, OH, CF2H, CF3又は C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状） ; OR14 又は SR14 [式中、 R14 は C1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる]から選ばれ、好ましくはH, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 又は SCH3から選ばれるか、
又は
R12 及びR11 は3,4-OCH=CH-環を形成し、
特に R9, R11 及び R13 がHに相当する場合, R10又は R12 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つはCl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 又はSR14, 好ましくはOH, CF2H, OCH3 又は SCH3から選ばれるか
又は
R9 及びR13 がH に相当し、そして R11がOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Cl に相当する場合, R10 又は R12 のうちの１つも H に相当し, 一方もう１つは OH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Cl に相当するか、
又は
R9, R10, R12 及びR13 がH に相当する場合、 R11は CF3, CF2H, Cl 又は Fから, 好ましくはFから選ばれるか,
又は
R10, R11及び R12 がH に相当する場合, R9 又は R13 のうちの１つも Hに相当し, 一方もう１つは OH, OC2H5又は OC3H7から選ばれる、
式I, 式 II及び式 IIIで表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３７】
本発明の方法において、R1 はC1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）、 好ましくは CH3, C2H5又は C3H7, 特に CH3 又は C2H5から選ばれるか、
及び（又は）
R2及び R3 は相互に無関係にH, C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から、好ましくはH, CH3, C2H5, i-プロピル 又はt-ブチルから, 特にH 又は CH3 又は C2H5から選ばれ、好ましくはR3 = H 及び R2 ≠ H, 好ましくは R3 =H 及び R2 = CH3 又は C2H5, 特に R3 = H 及び R2 = CH3から選ばれるか、又はR2 及び R3 は一緒になって C5-6-シクロアルキル基（飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換され, 好ましくは 飽和及び置換されていない）, 特に シクロヘキシルを形成するか、
及び（又は）
R4は Hから選ばれるか,
及び（又は）
R7及び R8 はそれぞれ相互に無関係にH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R7 及び R8 はH を意味するか 又は R7 及び R8 はCH3 を意味するか又は R7 はHを、そして R8 はCH3 を意味し, 特に R7 及び R8 はCH3 を意味するか、
及び（又は）
R9〜 R13 （ 基R9 〜 R13 のうちの3 又は 4個はHに相当しなければならない）は相互に無関係にH, Cl, F, OH, CF2H, CF3又は C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状） ; OR14 又は SR14 [式中、 R14 は C1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる。]から、好ましくは H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 又は SCH3から選ばれるか
又は
R12及び R11 は3,4-OCH=CH-環を形成し、
特に
R9, R11 及び R13 がH に相当する場合, R10又は R12 のうちの１つもHに相当し, 一方もう１つはCl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 又はSR14から、 好ましくはOH, CF2H, OCH3 又は SCH3から選ばれるか、
又は
R9及び R13 がH に相当し、そしてR11がOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当する場合, R10 又は R12 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つは OH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当するか,
又は
R9, R10, R12 及びR13 がH に相当する場合、 R11は CF3, CF2H, Cl 又は Fから, 好ましくはFから選ばれるか,
又は
R10, R11及び R12 がH に相当する場合, R9 又は R13 のうちの１つも Hに相当し, 一方もう１つは OH, OC2H5又は OC3H7から選ばれる、
式I, 式 II及び式 IIIで表わされる化合物であるのが好ましい。
【００３８】
本発明の方法において、 式 Iで表わされる化合物（式中、 R3 = H 及び R2 ≠ H ）に関して, これは立体配置 Ia 又は Ib
【００３９】
【化４】
【００４０】
で存在するのが好ましい。
【００４１】
本発明の方法において、式 II で表わされる化合物（式中、R3 = H 及び R2 ≠ H ）に関して、これは立体配置 IIa 又は IIb
【００４２】
【化５】
【００４３】
あるいは立体配置 IIc 及び IId
【００４４】
【化６】
【００４５】
の形で存在するのが好ましい。
本発明の方法において、 式 III で表わされる化合物（式中、 R3= H, R2 ≠ H, R4 = H 及び R1 ≠ H）に関して、これは立体配置 IIIa 又は IIIb
【００４６】
【化７】
【００４７】
の形で存在するか、又は式III で表わされる化合物（式中、R3= H, R2 ≠H, R4 = H 及びR1≠ H ）に関して, 立体配置 IIIc 又は IIId
【００４８】
【化８】
【００４９】
の形で存在するのが好ましい。
発明の方法において, 式 I で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つは、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2RS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
rac(2RS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
3{[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2R,3R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2S,3S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2SR,3SR)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン
から選ばれるのが好ましい。
本発明の方法において、式 II で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つは、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,(1RS,2SS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1RS,2RR)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2S,3R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2S,3S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2SS,3RS)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2R,3S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2R,3R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2RR,3RS)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン.
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,(1RS,2SS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1RS,2RR)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
好ましくは
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
又は
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
又は
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
から選ばれるのが好ましい。
【００５０】
本発明の方法において、式 III で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つは、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン.
{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
好ましくは
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
又は
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン
から選ばれるのが好ましい。
【００５１】
本発明の方法に関して、使用される式 II で表わされる化合物において 式 IIの2位にキラル中心があるのが特に好ましい。
【００５２】
本発明の方法に関して、使用される式 I で表わされる化合物において 式 I の2位にキラル中心があるのが特に好ましい。
【００５３】
本発明の方法に関して、使用される式III で表わされる化合物において 式III の2位にキラル中心があるのが好ましい。
【００５４】
本発明の方法において, 使用される式 II で表わされる化合物が対掌体純粋であるのが好ましい。
【００５５】
本発明の方法において、使用される式 II で表わされる化合物がジアステレオマー純粋であるのが好ましい。
【００５６】
本発明の方法において、使用される式 II で表わされる化合物が対掌体純粋及び ジアステレオマー純粋であるのが好ましい。
【００５７】
本発明の方法において、使用される式 IIで表わされる化合物 は次の群:
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
から選ばれるか
又は
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
及び
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
又は
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミンの混合物であるのが特に好ましい。
【００５８】
本発明の方法において、使用される式 IIで表わされる化合物は次の群:
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
から選ばれるか、
又は
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
及び
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
又は
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミンの混合物である
のが特に好ましい。
【００５９】
使用される式IIで表わされる化合物は次の群:
(2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール,
(2S,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール
から選ばれるか、
又は
(2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール
及び
(2S,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール
又は
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミンの混合物であるのが好ましい。
【００６０】
本発明の方法において、使用される式 IIで表わされる化合物は次の群:
(2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール,
(2R,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール
から選ばれるか、
又は
(2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール
及び
(2R,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール
又は
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミンの混合物であるのが好ましい。
【００６１】
本発明の方法において、工程a)で 有機酸 又は ハロゲン/水素酸 を使用するのが好ましい。
【００６２】
本発明の方法において、 工程a)で ギ酸, 塩酸 又は臭化水素酸 を使用するのが好ましい。
【００６３】
本発明の方法において、 工程a)で ギ酸を使用するのが好ましい。
【００６４】
本発明の方法において、 工程a)で 塩酸を使用するのが好ましい。
本発明の方法において、工程a)で 臭化水素酸を使用するのが好ましい。
【００６５】
本発明の方法において、酸を 工程a)で高濃度で使用するのが好ましい。
【００６６】
本発明の方法において、塩酸は工程a)で >20%, 好ましくは > 30%, 特に > 35%濃度であるのが好ましい。
【００６７】
本発明の方法において、工程a)の後 、式 IIIで表わされる離脱された化合物を 塩酸ガスを用いて結晶化させるのが好ましい。
【００６８】
本発明の方法において、工程a)の反応時間 は2〜10時間 好ましくは 3〜8時間, 特に4〜6時間であるのが好ましい。
【００６９】
本発明の方法において、 工程a)で反応温度は35 〜100°C, 好ましくは 45〜80°C, 特に50 〜60°C であるのが好ましい。
【００７０】
本発明の方法において、工程a)で 溶剤はH2O 又はアルコール又はアルコール性水溶液から選ばれるのが好ましい。
【００７１】
本発明の方法において、工程a)で溶剤は 酸性水溶液であるのが好ましい。
【００７２】
本発明の方法において、工程a)で使用される式 IIで表わされる化合物 を酸性水溶液に溶解させるのが好ましい。
【００７３】
本発明の方法において、 工程a)で 使用される式 IIで表わされる化合物を塩酸水溶液に溶解させるのが好ましい。
【００７４】
本発明の方法において、工程b)で 溶剤はH2O 又は アルコール又は アルコール性水溶液又は酸性水溶液から, 好ましくは 酸性水溶液から選ばれるのが好ましい。
【００７５】
本発明の方法において、工程b) で 溶剤はH2O 又は エタノール又は エタノール性水溶液又は塩酸水溶液から, 好ましくは塩酸水溶液から選ばれるのが好ましい。
【００７６】
本発明の方法において、 工程b)で 使用される触媒は貴金属 , 好ましくは 白金、金又はパラジウム, 特にパラジウムを含むのが好ましい。
【００７７】
本発明の方法において、工程b)で 使用される触媒は活性炭に担持されたパラジウム又は塩化パラジウム(II) であるのが好ましい。
【００７８】
本発明の方法において、工程b)で 使用される触媒は活性炭に担持されたパラジウム(1 - 10 重量％, 好ましくは 5 重量％)である のが好ましい。
【００７９】
本発明の方法において、温度は工程b)で20 〜40°C, 好ましくは20 〜35, 特に 25°Cで維持されるのが好ましい。
【００８０】
本発明の方法において, 工程b)で 水素添加の前に保護ガス雰囲気, 特に窒素保護ガスを供給するのが好ましい。
【００８１】
本発明の方法において、工程b)で水素添加工程を3-10バール, 好ましくは 4-7 バール, 特に 5 バールの水素予備圧（Wasserstoffvordruck）で行うか、及び（又は）水素添加工程を0,5-3 バール , 好ましくは 0,75-2 バール, 特に1 バールの水素予備圧で行うのが好ましい。
【００８２】
本発明の方法において、工程b)で最初に出発化合物は溶剤で著しく希釈されているか/出発化合物を溶剤で著しく希釈させる 。
【００８３】
本発明の方法において、溶剤は２つの工程 a) 及び b)に対して 酸性水溶液, 好ましくは塩酸水溶液であるのが好ましい。
【００８４】
本発明の方法において、工程a)と工程b)の間で 生成物を単離しないのが好ましい。 この場合、最初に出発化合物は溶剤で著しく希釈されているか/出発化合物を溶剤で著しく希釈させるか、又は使用される式 IIで表わされる化合物を酸性水溶液に溶解させ, 特に使用される式 IIで表わされる化合物を塩酸水溶液に溶解させるのが特に好ましい。
本発明の別の対象は、それぞれその純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか, 又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 I
【００８５】
【化９】
【００８６】
｛式中、
R1 は H, C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ,
R2 及び R3 はそれぞれ相互に無関係に H 又は C1-4-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれるか,
又は
R2 及び R3 は一緒になって飽和の C4-7-シクロアルキル基（置換されていないか又は1回以上置換されている）を形成し,
R4 は H, C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ,
R7 及び R8 はそれぞれ相互に無関係にH 又は C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ、
R9 〜 R13 はそれぞれ相互に無関係にH, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18;C1-6-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）; フェニル（置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ、
R14 はC1-6-アルキル; ピリジル, チエニル, チアゾリル, フェニル, ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）; PO(O-C1-4-アルキル)2, CO(OC1-5-アルキル), CONH−C6H4−(C1-3-アルキル), CO(C1-5-アルキル), CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15[式中、 R15 はオルト-OCOC1-3-アルキル又はメタ- 又はパラ-CH2N(R16)2（式中、 R16 はC1-4-アルキル又は4−モルホリノを示す。）を示す。]から選ばれ, 但し基 R14, R15及びR16 においてアルキル基は 分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、
R17及びR18 はそれぞれ相互に無関係にH; C1-6-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）; フェニル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれるか,
あるいは
R9及び R10 又は R10 及び R11 は一緒になって OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH−, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- 又は OCH=CHO−環を形成する。｝
で表わされる置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物の製造方法において、それぞれ場合によりその純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、 又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩のにあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 III
【００８７】
【化１０】
【００８８】
（式中、 R1, R2, R3,R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12 及び R13 は上述の意味を有する。）
で表わされる置換された3-アリール-ブト-3-エニル-アミン-化合物を金属触媒及び水素の関与下に水素添加して、一般式Iで表わされる 置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物とすることを特徴とする、上記部分方法に挙げられる、上記一般式Iで表わされる化合物の製造方法である。
【００８９】
本発明の部分方法において、式I 及び 式 III で表わされる化合物に関して、R4はH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R4 はH を意味するのが特に好ましい。
【００９０】
本発明の部分方法において、式 I 及び 式 IIIで表わされる化合物に関して、R1はC1-3-アルキル（飽和又は不飽和, 置換されているか又は置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれるのが特に好ましい。
【００９１】
本発明の部分方法において、式 I 及び 式 IIIで表わされる化合物に関して、R4 はH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R4 はHを意味するか, 及び（又は）R1 は C1-3-アルキル（飽和又は不飽和, 置換されているか又は置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれるのが特に好ましい。
【００９２】
本発明の部分方法において、式 I 及び 式 IIIで表わされる化合物に関して、R7 及び R8 はそれぞれ相互に無関係にH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R7 及び R8 はH を意味するか又は R7 及び R8 はCH3 を意味するか又は R7 はH を、そして R8 はCH3 を意味し、特に R7及び R8 はCH3 を意味するのが好ましい。
【００９３】
本発明の部分方法において、式 I 及び 式 III で表わされる化合物に関して, R1 はC1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から , 好ましくは CH3, C2H5, i-プロピル 又はn-プロピル, 特にCH3 又はC2H5から選ばれるのが特に好ましい。
【００９４】
本発明の部分方法において、式 I 及び 式 III で表わされる化合物に関して,R2 及び R3 は相互に無関係にH, C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から、 好ましくは H, CH3, C2H5, i-プロピル 又はt-ブチルから, 特に H 又は CH3 又は C2H5から選ばれるのが特に好ましい。
【００９５】
本発明の部分方法において、式 I 及び 式 III で表わされる化合物に関して, R3 = H 及び R2 ≠ H, 好ましくは R3 =H 及び R2 = CH3 又は C2H5,特に R3 = H 及び R2 = CH3であるのが特に好ましい。
【００９６】
本発明の部分方法において、式 I 及び 式 III で表わされる化合物に関して、R2 及び R3 は一緒になって C5-6-シクロアルキル基（飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換され, 好ましくは 飽和及び置換されていない）, 特にシクロヘキシルを形成するのが特に好ましい。
【００９７】
本発明の部分方法において、式 I 及び 式 III で表わされる化合物に関して、R9 〜 R13 （ 基R9 〜 R13 のうちの3 又は 4 個は H に相当しなければならない）は相互に無関係にH, Cl, F, OH, CF2H, CF3又は C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状） ; OR14 又は SR14 [ 式中、R14は C1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる] から選ばれ、好ましくはH, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 又は SCH3
から選ばれるか、
又は
R12及び R11 が3,4-OCH=CH-環を形成し、
特に
R9, R11 及び R13 がH に相当する場合, R10又は R12 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つはCl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 又はSR14から、 好ましくはOH, CF2H, OCH3 又は SCH3から選ばれるか、
又は
R9及び R13 がH に相当し、そして R11がOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当する場合, R10 又は R12 のうちの１つも Hに相当し, 一方もう１つはOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当するか,
又は
R9, R10, R12 及びR13 がH に相当する場合, R11はCF3, CF2H, Cl 又は Fから, 好ましくはFから選ばれるか,
又は
R10, R11 及び R12 がHに相当する場合, R9又は R13 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つはOH, OC2H5 又はOC3H7から選ばれるのが特に好ましい。
【００９８】
本発明の部分方法において、式 I及び式 IIIで表わされる化合物に関して、R1 がC1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）、 好ましくは CH3, C2H5又は C3H7, 特に CH3 又は C2H5から選ばれるか、
及び（又は）
R2及び R3 が相互に無関係にH, C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から、好ましくはH, CH3, C2H5, i-プロピル 又はt-ブチルから, 特にH 又は CH3 又は C2H5から選ばれ、好ましくはR3 = H 及び R2 ≠ Hから選ばれ, 好ましくは R3 =H 及び R2 = CH3 又は C2H5, 特に R3 = H 及び R2 = CH3、又はR2 及び R3 は一緒になって C5-6-シクロアルキル基（飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換され, 好ましくは 飽和及び置換されていない）, 特に シクロヘキシルを形成するか、
及び（又は）
R4が Hから選ばれるか,
及び（又は）
R7及び R8 がそれぞれ相互に無関係にH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R7 及び R8 はH を意味するか 又は R7 及び R8 はCH3 を意味するか又は R7 はHを、そして R8 はCH3 を意味し, 特に R7 及び R8 はCH3 を意味するか、
及び（又は）
R9〜 R13 （ 基R9 〜 R13 のうちの3 又は 4個はHに相当しなければならない）が相互に無関係にH, Cl, F, OH, CF2H, CF3又は C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状） ; OR14 又は SR14 [式中、 R14 は C1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる。]から、好ましくは H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 又は SCH3から選ばれるか
又は
R12及び R11 が3,4-OCH=CH-環を形成し、
特に
R9, R11 及び R13 がH に相当する場合, R10又は R12 のうちの１つもHに相当し, 一方もう１つはCl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 又はSR14から、 好ましくはOH, CF2H, OCH3 又は SCH3から選ばれるか、
又は
R9及び R13 がH に相当し、そしてR11がOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当する場合, R10 又は R12 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つは OH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当するか,
又は
R9, R10, R12 及びR13 がH に相当する場合、 R11は CF3, CF2H, Cl 又は Fから, 好ましくはFから選ばれるか,
又は
R10, R11及び R12 がH に相当する場合, R9 又は R13 のうちの１つも Hに相当し、一方、もう１つは OH, OC2H5又は OC3H7から選ばれるのが特に好ましい。
【００９９】
本発明の部分方法において、式 Iで表わされる化合物（式中、 R3= H 及び R2 ≠ H）に関して, これが立体配置 Ia 又は Ib
【０１００】
【化１１】
【０１０１】
の形で存在するのが特に好ましい。
【０１０２】
本発明の部分方法において、式 III で表わされる化合物（式中、R3 = H, R2 ≠ H, R4= H 及び R1 ≠ H ）に関して、これは立体配置IIIa 又はIIIb
【０１０３】
【化１２】
【０１０４】
の形で存在するか、又は式IIIで表わされる化合物（式中、R3 = H, R2 ≠ H, R4 = H 及び R1 ≠ H）に関して、これは立体配置 IIIc 又は IIId
【０１０５】
【化１３】
【０１０６】
の形で存在するのが特に好ましい。
【０１０７】
本発明の部分方法において、式 I で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つは、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2RS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
rac(2RS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
3{[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2R,3R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2S,3S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2SR,3SR)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン
から選ばれるのが特に好ましい。
【０１０８】
本発明の部分方法において、式III で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つは、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン.
{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル--2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
好ましくは
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
又は
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン.
から選ばれるのが特に好ましい。
【０１０９】
本発明の部分方法において、使用される式 III で表わされる化合物で 式 III の2位にキラル中心はあるのが特に好ましい。
本発明の部分方法において、式 I で表わされる化合物で式 Iの2位にキラル中心はあるのが特に好ましい。
【０１１０】
本発明の部分方法において、使用される式 IIIで表わされる化合物は対掌体純粋であるのが特に好ましい。
【０１１１】
本発明の部分方法において、使用される式IIIで表わされる化合物はジアステレオマー純粋であるのが特に好ましい。
本発明の部分方法において、使用される式 IIIで表わされる化合物は対掌体純粋及びジアステレオマー純粋であるのが特に好ましい。
【０１１２】
本発明の部分方法において、使用される式IIIで表わされる化合物は次の群:
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン
から選ばれるか、
又は
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 及び (E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は (Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン の混合物であるのが特に好ましい。
【０１１３】
本発明の部分方法において、使用される式IIIで表わされる化合物は次の群:
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン
から選ばれるか、
又は
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 及び (E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン又は (Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミンの混合物であるのが特に好ましい。
【０１１４】
本発明の部分方法において、溶剤はH2O 又は アルコール又は アルコール性水溶液から, 好ましくは酸性水溶液から選ばれるのが特に好ましい。
【０１１５】
本発明の部分方法において、溶剤はH2O 又は エタノール又は エタノール性水溶液又は塩酸水溶液から, 好ましくは塩酸水溶液から選ばれるのが特に好ましい。
【０１１６】
本発明の部分方法において、使用される触媒は貴金属, 好ましくは 白金、金又はパラジウム, 特に パラジウムを含むのが特に好ましい。
【０１１７】
本発明の部分方法において、使用される触媒は活性炭に担持されたパラジウム又は塩化パラジウム(II) であるのが特に好ましい。
【０１１８】
本発明の部分方法において、使用される触媒は活性炭に担持されたパラジウム(1 - 10重量％, 好ましくは 5 重量％)であるのが特に好ましい。
本発明の部分方法において、温度は 20〜40°C, 好ましくは 20〜35°C, 特に25°Cを保つのが特に好ましい。
【０１１９】
本発明の方法において、工程b) で水素添加の前に保護ガス雰囲気, 特に窒素保護ガスを供給するのが特に好ましい。
【０１２０】
本発明の部分方法において、水素添加工程を3-10バール, 好ましくは 4-7 バール , 特に 5 バール の水素予備圧（Wasserstoffvordruck）で行うか及び（又は）水素添加工程を0,5-3 バール, 好ましくは 0,75-2 バール , 特に 1 バールの水素内圧 で行うのが特に好ましい。
【０１２１】
本発明の部分方法において、最初に出発化合物は溶剤で著しく希釈されているか/出発化合物を溶剤で著しく希釈させるのが特に好ましい。
本発明の部分方法において、使用される式 IIIで表わされる化合物を酸性水溶液に溶解させるのが特に好ましい。
【０１２２】
本発明の部分方法において、使用される式 IIIで表わされる化合物を塩酸水溶液に溶解させるのが特に好ましい。
【０１２３】
本発明の方法及び本発明の部分方法において、当該処理の最後に生成物を有機溶剤中で沈殿させるのが特に好ましい。
【０１２４】
本発明の方法及び本発明の部分方法において、当該処理の最後に生成物を酸又は酸のガス, 好ましくは 塩酸又は塩酸ガスを用いて, 特に塩酸ガスを用いて沈殿させるのが特に好ましい。
【０１２５】
本発明の方法及び本発明の部分方法において、当該処理の最後に生成物を有機溶剤中で 酸又は酸のガス, 好ましくは 塩酸 又は塩酸ガスを用いて, 特に 塩酸ガスを用いて沈殿させるのが特に好ましい。
【０１２６】
通則:
本発明の方法における離脱法(工程a)
本発明の方法における工程a)でギ酸, 塩酸及び臭化水素酸が第三OH-基を離脱させ、そして高い収率を得るのに極めて良好に適することが分かる。
【０１２７】
この OH-基に隣接してキラル中心がある場合, キラルインフォメーションが失われていくのを防ぐために、離脱を位置選択的に実施する必要がある。ギ酸, 塩酸及び臭化水素酸の使用によってこれが極めてうまく行くのは驚くべきことである。特にこの方法において価格の低い塩酸を使用するのが好ましく、反応の最後に塩化ナトリウム中で中和することによって塩酸を変化させることができる。反応時間, 反応温度及び酸の濃度の変更によって離脱の位置選択性にさらに積極的に影響を与えることができる。酸の高い濃度は、より一層多くの所望の化合物を生じる。 最適な反応条件は、5 時間の反応時間及び55°Cの温度で36%塩酸である。
【０１２８】
離脱された化合物を溶剤中で塩酸ガスを用いて結晶化させることによって、良好な収率でZ-異性体が得られる。この方法に望まれない(Z,E)-ジメチル-(3-アリール-ペント-2-エニル)-アミン化合物の僅かな量は、溶液中に残存するか又は再結晶によって減少させることができる。
【０１２９】
本発明の方法及び本発明の部分方法における水素添加工程 (工程b)
この部分方法又は工程b)は、OH-基に隣接してキラル中心を有する化合物に重要である。
【０１３０】
上述の離脱工程のように、キラル中心がほんの僅かな程度でしか離脱に関与しないように離脱を調整することができる。OH-基に隣接するC-原子でラセミ化が生じないように、離脱された化合物の結晶化によって(Z,E)-ジメチル-(3-アリール-ペント-2-エニル)-アミノ化合物を減少させることができる。
【０１３１】
驚くべきことに、(Z,E)-ジメチル-(3-アリール-ペント-2-エニル)-アミノ化合物は、この方法に記載した水素添加条件下で二重結合が水素添加されず, むしろ第一反応でジメチルアミノ基の損失が起こり、ついで水素添加が起こる。
この理由から、離脱された生成物は精製することなく水素添加に使用することができる。離脱粗生成物中に含まれる(Z,E)-ジメチル-(3-アリール-ペント-2-エニル)-アミノ化合物の残量を、離脱の間ジメチルアミン分解させる。
【０１３２】
水素添加された化合物を有機溶剤中で塩酸ガスを用いて沈殿させる場合、脱アミノ化化合物は全く塩を形成せず、そしてしたがって有機母液中に溶解残存することができる。
【０１３３】
それによってラセミ化が、たとえ水素添加工程の出発化合物がまだ(Z,E)-ジメチル-(3-アリール-ペント-2-エニル)-アミノ化合物の残部を含んでいても、生じないことも驚くべきことである。
【０１３４】
最初の水素添加をエタノール中でパラジウム/C 10% の添加下に実施し、ついで 驚くべきことに70:30 のジアステレオマー割合をこの方法で所望されるジアステレオマー, (R,R)-(3-アリール-2-メチル-ペンチル)-アミンのために保つ。
出発化合物を溶剤で多量に希釈した場合、所望のジアステレオマーの割合が 90% までに更に増加することを見出した。驚くべきことに、二重結合成分を予め存在する溶剤中に触媒及び水素と共に徐々に添加することによって75%のジアステレオマー増加を得ることができる。
【０１３５】
触媒量の塩酸の添加は、 少量の希釈でも85%への所望のジアステレオマーの増大をもたらす。
【０１３６】
希釈と塩酸水溶液による酸性化の組み合わせは、90%への所望のジアステレオマーの増大をもたらす。
【０１３７】
パラジウムと共に塩化パラジウムも使用することができる。この場合も良好な収率で70% のジアステレオマー過剰の所望の生成物が得られる。この方法は、存在するパラジウムを水素添加の後に再び硝酸に溶解させることができ、ついでほとんど損失なく次の水素添加に使用することができるという利点を有する。
【０１３８】
２つの処理の組み合わせ (本発明の方法)
特に離脱及び水素添加をバッチ法（ 一槽法：Eintopfverfahren）で実施することができることは、驚くべきであり、かつ好ましいことである。
驚くべきことに(Z,E)-(2RS)-ジメチル-(3-アリール-2-メチル-ペント-3-エニル)-アミン化合物のZ,E-割合 が水素添加された最終生成物のジアステレオマー割合に何ら影響を与えないという知見をもたらす。したがって結晶化によって離脱されら純粋なZ-生成物を単離する必要はない。
【０１３９】
先ず、離脱を塩酸水溶液中で実施し,ついで パラジウム触媒を添加し、ついで水素添加する。所望の(R,R)-ジアステレオマー が73%で得られる。
【０１４０】
以下に本発明を例によって説明する。しかしながらこれらの説明は単に本発明を例示するにすぎず、本発明の思想全体を制限するものではない。
【０１４１】
例1:
電動式攪拌器、Pt100 温度計装置及び油に基づく冷却/加熱系を有する100Lの二重ジャケット反応装置中に、15kg (59,7 モル)の(2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを20°C及び攪拌回転数100 U/分で予め入れ、10 分以内に 26,25 Lの36 重量% (308 モル) 塩酸水溶液 を添加する。反応混合物を 50°Cに20分以内に温め、ついでこの温度で 4-6 時間攪拌する。その後反応混合物を25°Cに冷却させ、13Lの水で希釈する。5°Cのジャケット温度で冷却下に、20°Cの内部温度で 約 32 L の32 重量% (256 モル) 苛性ソーダ溶液を、pH -値10 - 12,5 が達成されるまで添加する。その後22,5 L の酢酸エチルエステルを添加し、ついで攪拌器の攪拌下で10 分後、相分離のためにスイッチを切る。下方の水相を除き、上方の有機相を50°Cの最高の内部温度で10ミリバールまでの減圧で蒸留する。残存する淡い黄色の油状残留物は、所望の (Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンである。収量は、90% のHPLC 純度及び70:30のZ/E 割合で13,6 kg (理論値の98%)である。
【０１４２】
例 2:
電動式攪拌器、Pt100 温度計装置及び油に基づく冷却/加熱系を有する100Lの二重ジャケット反応装置中に、15kgの(52,15 モル) (2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール塩酸塩を、20°C 及び攪拌回転数100 U/分で予め入れ、ついで10 分以内に 26,25 L の36 重量% (308 モル) 塩酸水溶液を添加する。反応混合物を 50°Cに20分以内に温め、ついでこの温度で4-6 時間攪拌する。その後反応混合物を25°Cに冷却させ、13Lの水で希釈する。5°Cのジャケット温度で冷却下に、 20°Cの内部温度で 約 32Lの 32 重量% (256 モル) 苛性ソーダ溶液 をpH -値 10 - 12,5が達成されるまで添加する。その後22,5 Lの酢酸エチルエステルを添加し、ついで攪拌器の攪拌下で10 分後、相分離のためにスイッチを切る。下方の水相を除き、上方の有機相を50°Cの最高の内部温度で10ミリバールまでの減圧で蒸留する。残存する淡い黄色の油状残留物は、所望の (Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンである。収量は、90% のHPLC 純度及び70:30のZ/E 割合で11,9kg (理論値の98%) (54,4 モル)である。
【０１４３】
例3:
電動式攪拌器、Pt100 温度計装置及び油に基づく冷却/加熱系を有する100Lの二重ジャケット反応装置中に、(2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 及び(2S,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールからなる70:30 混合物 15kg(59,68 モル)を、20°C 及び攪拌回転数100 U/分で予め入れ、ついで10 分以内に26,25 L の36 重量% (307,9 モル) 塩酸水溶液を添加する。反応混合物を 50°Cに20分以内に温め、ついでこの温度で4-6 時間攪拌する。その後反応混合物を25°Cに冷却させ、13Lの水で希釈する。5°Cのジャケット温度で冷却下に、 20°Cの内部温度で 約 32Lの 32 重量% (256 モル) 苛性ソーダ溶液 をpH -値 10 - 12,5が達成されるまで添加する。その後22,5 Lの酢酸エチルエステルを添加し、ついで攪拌器の攪拌下で10 分後、相分離のためにスイッチを切る。下方の水相を除き、上方の有機相を50°Cの最高の内部温度で10ミリバールまでの減圧で蒸留する。残存する淡い黄色の油状残留物は、所望の (Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンである。 収量は、90% のHPLC 純度及び70:30のZ/E 割合で13,6 kg (58,3 モル) (理論値の98% )である。
【０１４４】
例 4:
電動式攪拌器、Pt100 温度計装置及び油に基づく冷却/加熱系を有する100Lの二重ジャケット反応装置中に、(2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール (35 重量%), (2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール (35 重量%), (2R,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール (15 重量%) 及び (2S,3R) -1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール(15 重量%)からなる混合物15kg (59,68 モル)を 20°C 及び攪拌回転数100 U/分で予め入れ、ついで10 分以内に26,25 L の36 重量% (307,9 モル) 塩酸水溶液を添加する。反応混合物を 50°Cに20分以内に温め、ついでこの温度で4-6 時間攪拌する。その後反応混合物を25°Cに冷却させ、13Lの水で希釈する。5°Cのジャケット温度で冷却下に、 20°Cの内部温度で 約 32Lの 32 重量% (256 モル) 苛性ソーダ溶液 をpH -値 10 - 12,5が達成されるまで添加する。その後22,5 Lの酢酸エチルエステルを添加し、ついで攪拌器の攪拌下で10 分後、相分離のためにスイッチを切る。下方の水相を除き、上方の有機相を50°Cの最高の内部温度で10ミリバールまでの減圧で蒸留する。残存する淡い黄色の油状残留物は、(Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミン及び (Z,E)-(2S)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンからなる所望の混合物である。収量は、90% のHPLC 純度及び70:30のZ/E 割合で13,6 kg (理論値の98% )である。
【０１４５】
例5:
温度計, 機械的圧縮空気攪拌器, 還流攪拌器及び 油浴加熱器を有する250 ml の三頚フラスコ中に、28,7g (0,1mol)の (2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール塩酸塩を予め入れ、ついで150 mlの ギ酸を添加する。4時間還流で沸騰加熱する。混合物を冷却し, 500mlの丸底フラスコ中に注ぎ、 Buchi の5Lの回転蒸発器で 60°Cで 10ミリバールの圧力までギ酸 を蒸留する。油状残留物に150ml の酢酸エーテルエステル 及び100mLの水を添加する。33重量% 苛性ソーダ溶液を用いてpH-値11に調整し, 相を分離し、酢酸エチルエステルを回転蒸発器で60°Cで10 ミリバールの圧力まで蒸留する。油状残留物は、GC-純度92% , 2,2:1のZ/E-割合 及び収量 21,0 g (理論値の90%)を有する (Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンからなる。純度検査でまだ 0,37% が未反応の出発化合物であり、そして2,01%の(Z,E)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-2-エニル]-ジメチル -アミン塩酸塩が見出された。
【０１４６】
例6:
温度計, 機械的圧縮空気攪拌器, 還流攪拌器及び 油浴加熱器を有する250 ml の三頚フラスコ中に、28,7g (0,1mol)の (2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール塩酸塩を予め入れ、ついで75 mlの臭化水素酸（ 47 重量%）を添加する。1 時間50°Cに加温する。混合物を20°Cに冷却し、 20°Cで冷却下に33 重量%苛性ソーダ溶液を用いて pH-値11に調整する。150mlの酢酸エチルエステルを添加し、10 分攪拌し, 攪拌器を止め, 相を分離し、酢酸エチルエステルを回転蒸発器で60°Cで10 ミリバールの圧力まで蒸留する。 油状残留物は、GC-純度 93% , 4:1のZ/E-割合及び収量 21g (理論値の90%)を有する(Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンからなる。純度検査でまだ 1,52% の未反応出発化合物及び 2,1% の(Z,E)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-2-エニル]-ジメチル -アミン塩酸塩が見出された。
【０１４７】
例7:
温度計, 機械的圧縮空気攪拌器, 還流攪拌器及び 油浴加熱器を有する250 ml の三頚フラスコ中に、28,7g (0,1モル)の (2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 塩酸塩を予め入れ、ついで 75 mlの 臭化水素酸 （47 重量%）を添加する。4 時間35°Cに加温する。混合物を20°Cに冷却し、20°Cで冷却下で33 重量％苛性ソーダ溶液を用いて pH-値11に調整する。150mlの酢酸エチルエステルを添加し、10 分攪拌し, 攪拌器を止め, 相を分離し、酢酸エチルエステルを回転蒸発器で60°Cで10 ミリバールの圧力まで蒸留する。 油状残留物は、GC-純度90,5% , 2,9:1のZ/E-割合及び収量 21g (理論値の90%)を有する(Z,E)-(2S)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンからなる。純度検査でまだ4,92% の未反応出発化合物及び 1,5% の(Z,E)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-2-エニル]-ジメチル -アミン塩酸塩が見出された。
【０１４８】
例8:
温度計, 機械的圧縮空気攪拌器, 還流攪拌器及び 油浴加熱器を有する250 ml の三頚フラスコ中に、28,7g (0,1モル)の (2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 塩酸塩を予め入れ、ついで 75 mlの 臭化水素酸 （47 重量%）を添加する。4 時間35°Cに加温する。混合物を20°Cに冷却し、20°Cで冷却下で33 重量％苛性ソーダ溶液を用いて pH-値11に調整する。150mlの酢酸エチルエステルを添加し、10 分攪拌し, 攪拌器を止め, 相を分離し、酢酸エチルエステルを回転蒸発器で60°Cで10 ミリバールの圧力まで蒸留する。 油状残留物は、GC-純度90,5% , 2,9:1のZ/E-割合及び収量 21g (理論値の90%)を有する(Z,E)-(2S)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンからなる。純度検査でまだ4,92% の未反応出発化合物及び 1,5% の(Z,E)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-2-エニル]-ジメチル -アミン塩酸塩が見出された。
【０１４９】
例9:
温度計, 機械的圧縮空気攪拌器, 還流攪拌器及び 油浴加熱器を有する250 ml の三頚フラスコ中に、28,7g (0,1モル)の (2S,3R) -1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 塩酸塩を予め入れ、ついで 150 mlの36 重量%塩酸水溶液を添加する。19 時間55°Cに加温する。混合物を20°Cに冷却し、20°Cで冷却下で33 重量％苛性ソーダ溶液を用いて pH-値11に調整する。150mlの酢酸エチルエステルを添加し、10 分攪拌し, 攪拌器を止め, 相を分離し、酢酸エチルエステルを回転蒸発器で60°Cで10 ミリバールの圧力まで蒸留する。 油状残留物は、GC-純度40% , 3,5:1のZ/E-割合及び収量 21g (理論値の90%)を有する(Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンからなる。純度検査で反応出発化合物は全くなく、そして40% の(Z,E)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-2-エニル]-ジメチル -アミン塩酸塩が見出された。
【０１５０】
例10:
温度計, 機械的圧縮空気攪拌器, 還流攪拌器及び 油浴加熱器を有する250 ml の三頚フラスコ中に、28,7g (0,1モル)の (2S,3R) -1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 塩酸塩を予め入れ、ついで 150 mlの36 重量%塩酸水溶液を添加する。1 時間100°Cに加温する。混合物を20°Cに冷却し、20°Cで冷却下で33 重量％苛性ソーダ溶液を用いて pH-値11に調整する。150mlの酢酸エチルエステルを添加し、10 分攪拌し, 攪拌器を止め, 相を分離し、酢酸エチルエステルを回転蒸発器で60°Cで10 ミリバールの圧力まで蒸留する。 油状残留物は、GC-純度86% , 6,5:1のZ/E-割合及び収量 21g (理論値の90%)を有する(Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンからなる。純度検査で反応出発化合物は全くなく、そして8.5% の(Z,E)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-2-エニル]-ジメチル -アミン塩酸塩が見出された。
【０１５１】
例11
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー（Stromstorer）, PT 100温度計装置, 観察窓（Schauglas）,ハンドホール（ Handloch） 及び ガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中で、10 kg (42,85 モル) の(Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンを25° C 及び攪拌回転数 850 ±150 U/分で25 Lの変性された無水エタノールに溶解させる。反応装置を窒素で不活性化する。窒素保護ガス下で、この溶液に5Lの エタノール中に活性炭(5 重量%)に担持されたパラジウム 750 g を有する懸濁液を添加する。新たに不活性化した後、水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土（Filtererde）で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液を、回転蒸発器で量が一定になるまで減圧で蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度90 %で9,96 kg (42,3 モル) (理論値の99 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、2,8:1である。
【０１５２】
例 12
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー, PT 100温度計装置, 観察窓, ハンドホール及び ガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中で、0,8 kg (3,43 モル)の (Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンを25° C 及び攪拌回転数 850 ±150 U/分で25 Lの変性された無水エタノールに溶解させる。反応装置を窒素で不活性化する。窒素保護ガス下で、この溶液に5Lの エタノール中に活性炭(5 重量%)に担持されたパラジウム 60 g を有する懸濁液を添加する。新たに不活性化した後、水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液を、回転蒸発器で量が一定になるまで減圧で蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度94 %で0,80 kg (42,3 モル) (理論値の99 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、5,9:1である。
【０１５３】
例 13:
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー, PT 100温度計装置, 観察窓,ハンドホール及び ガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中で、5 kg (21,43 モル)の (Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンを25° C 及び攪拌回転数 850 ±150 U/分で13 Lの変性された無水エタノールに溶解させる。反応装置を窒素で不活性化する。
【０１５４】
窒素保護ガス下で、この溶液に活性炭(5 重量%)に担持されたパラジウム 375 g を32 重量%塩酸0,675 kg中に懸濁させる。触媒懸濁液を攪拌下に 反応溶液に添加する。新たに不活性化した後、水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。
【０１５５】
反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液を、回転蒸発器で量が一定になるまで減圧で蒸発させる。残存する白色固体懸濁液を10Lの酢酸エチルに取り、 20° Cで10 重量%苛性ソーダ溶液3,7Lを添加し、 pH 10 - 12に調整する。下方の水相を分離し、廃棄する。上方の有機相を回転蒸発器中で45 - 50° C 及び連続減圧で量が一定になるまで蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度90 %で4,5 kg (理論値の99 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、塩基の単離後5,5:1である。
【０１５６】
例 14
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー、 PT 100温度計装置, 観察窓、ハンドホール 及び ガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中で、5 kg (21,43 モル) の(Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンを25° C 及び攪拌回転数 850 ±150 U/分で12,5 Lの変性された無水エタノールに溶解させる。反応装置を窒素で不活性化する。窒素保護ガス下で、この溶液に2,5Lの エタノール中に活性炭に担持されたパラジウム(1 重量%)1,87kg を有する懸濁液及び水630gを添加する。新たに不活性化した後、水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。
【０１５７】
反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液を、回転蒸発器で連続的に減圧下、量が一定になるまで蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(-)(2R, 3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度89 %で4,90 kg (理論値の98 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、2,7:1である。
【０１５８】
例 15
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー, PT 100温度計装置, 観察窓, ハンドホール及びガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中で、5kg (21,43 モル)の (Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミンを25° C 及び攪拌回転数 850 ±150 U/分で12,5 Lの変性された無水エタノールに溶解させる。反応装置を窒素で不活性化する。窒素保護ガス下で、この溶液に2,5Lの エタノール中に活性炭に担持されたパラジウム(10 重量%)0,19kg を有する懸濁液及び水630gを添加する。新たに不活性化した後、水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。
【０１５９】
反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液を、回転蒸発器で連続的に減圧下、量が一定になるまで蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度87 %で4,90 kg (理論値の98 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、3,0:1である。
【０１６０】
例 16
電動式攪拌器、Pt100 温度計装置及び油に基づく冷却/加熱系を有する100Lの二重ジャケット反応装置中に、5,76kg (22,9 モル) の(2S,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを20°C及び攪拌回転数100 U/分で予め入れ、10 分以内に 12,22Lの 36 重量％塩酸水溶液を添加する。反応混合物を70°Cに30分以内に温め、ついでこの温度で 1 時間攪拌する。
【０１６１】
ついで溶液を20°C に冷却し、10Lの25 重量% 苛性ソーダ溶液 及び 5kg のNaCl を添加する。白色懸濁液が生じる。この懸濁液を水素添加装置に入れる。
【０１６２】
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー, PT 100温度計装置, 観察窓、ハンドホール及びガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中で、この懸濁液に窒素保護ガス下に2,5Lの水中に活性炭に担持されたパラジウム(1 重量%) 0,230kg を有する懸濁液を添加し、25°C 及び 攪拌回転数850 ±150 U/分で混合する。ついで水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。
【０１６３】
反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液に18L の32 重量%苛性ソーダ溶液を添加し、 pH-値11 - 12に調整し、この際に沈殿が生じる。tert. ブチルメチルエーテルを添加して相分離を行う。有機相を回転蒸発器で連続的に減圧下、量が一定になるまで蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度90 %で4,10 kg (理論値の76 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、2,7:1である。
【０１６４】
例 17
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー, PT 100温度計装置, 観察窓, ハンドホール及びガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中で、5,42kg (20 モル)の (Z,E)-(2R)- [3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチル-アミン塩酸塩を 45° C 及び 攪拌回転数 850 ±150 U/分で25Lの水に溶解させる。反応装置を窒素で不活性化する。窒素保護ガス下で、この溶液に2,5Lの 水中に活性炭(5 重量%)に担持されたパラジウム0,086kg を有する懸濁液を添加する。新たに不活性化した後、水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。
【０１６５】
反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液に1,5L の10 重量%苛性ソーダ溶を添加し、この際に沈殿が生じる。tert. ブチルメチルエーテルを添加して相分離を行う。有機相を回転蒸発器で連続的に減圧下、量が一定になるまで蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度85 %で4,10 kg (理論値の87 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、2,6:1である。
【０１６６】
例 18
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー, PT 100温度計装置, 観察窓、ハンドホール及び ガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中に、5,76kg (22,9 モル)の (2S,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを25° C 及び及び 攪拌回転数850 ±150 U/分で予め入れ、25 Lの変性された無水エタノールに溶解させる。反応装置を窒素で不活性化する。
【０１６７】
窒素保護ガス下で、活性炭(5 重量%)に担持されたパラジウム60g を32 重量%塩酸0,675 kgに懸濁させる。触媒懸濁液を攪拌下に反応溶液に添加する。新たに不活性化した後、水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。
【０１６８】
反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液を、回転蒸発器で連続的に減圧下、量が一定になるまで蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度94 %で0,80 kg (理論値の99 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、8,5:1である。
【０１６９】
例 19
電動式攪拌器、Pt100 温度計装置及び 油に基づく冷却/加熱系を有する100Lの二重ジャケット反応装置中に、5,76kg (22,9 モル) の(2S,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを20° C 及び攪拌回転数100 U/分で予め入れ、10分以内に36 重量%塩酸水溶液12,22Lを添加する。反応混合物を 70°Cに30分以内に温め、ついでこの温度で 1 時間攪拌する。
【０１７０】
ついで溶液を20° C に冷却し、10Lの25 重量% 苛性ソーダ溶液 及び 5kg のNaCl を添加する。白色懸濁液が生じる。この懸濁液を水素添加装置に入れる。
水素- 及び 窒素供給口のある、しっかり取り付けられ蓋板, 電動式ガス処理攪拌器, フロースポイラー、 PT 100温度計装置, 観察窓、ハンドホール及びガス調節器 “Buchi bpc”を備えた、冷却及び加熱可能な 50 Lの 二重ジャケット水素添加装置中で、この懸濁液に窒素保護ガス下に2,5Lの水中に活性炭に担持されたパラジウム0,288kg を有する懸濁液を添加し25° C 及び 攪拌回転数850 ±150 U/分で混合する。ついで水素吸収が終了するまで、 5 バールの水素予備圧 及び1 バール の内部圧で水素添加する。
【０１７１】
反応が終了した後、装置を新たに窒素で不活性化し、反応混合物をフィルター土で覆われた単層フィルターを介して濾過し, 触媒を除去する。澄明な濾液に18L の32 重量%苛性ソーダ溶液を添加し、 pH-値11 - 12に調整し、この際に沈殿が生じる。tert. ブチルメチルエーテルを添加して相分離を行う。有機相を回転蒸発器で連続的に減圧下、量が一定になるまで蒸発させる。残存する澄明な油状物は、所望の(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミン 及び (2R,3S)-[ 3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]ジメチルアミンからなる混合物である。収量は、 GC-純度90 %で4,10 kg (理論値の76 %) である。そのジアステレオマー割合 (R,S 対掌体に対するR,R 対掌体)は、10:1である。
【０１７２】
例 17: 分析のためのGC-法
検査準備:
検査試料にtert.-BMEを添加する。塩酸塩を Dowex MWA-1を用いてベースに遊離させる。澄明な有機相を注入する。
【０１７３】
ガスクロマトグラフィー条件:
キャピラルカラム : 6% シアノプロピル-フェニル- 94 % ジメチルポリシラン
たとえば OPTIMA 1301-DF1,0 μm; 30m x 0.32 mm I. D.
キャリヤーガス : ヘリウム
予備圧 : 70 kPa; スプリット: 20 ml/分
オーブン温度プログラム : 初期 160°C / 5 分
速度 5°C / 分
190°C / 9 分
速度 10 ° / 分
250 °C / 14 分
検出器 : FID
検出温度 : 260 °C
注入温度 : 250 °C
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれその純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか, 又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 I
【化１】
｛式中、
R1 は H, C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ,
R2 及び R3 はそれぞれ相互に無関係に H 又は C1-4-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれるか,
又は
R2 及び R3 は一緒になって飽和の C4-7-シクロアルキル基（置換されていないか又は1回以上置換されている）を形成し,
R4 は H, C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ,
R7 及び R8 はそれぞれ相互に無関係にH 又は C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ、
R9 〜 R13 はそれぞれ相互に無関係にH, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18;C1-6-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）; フェニル（置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ、
R14 はC1-6-アルキル; ピリジル, チエニル, チアゾリル, フェニル, ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）; PO(O-C1-4-アルキル)2, CO(OC1-5-アルキル), CONH-C6H4-(C1-3-アルキル), CO(C1-5-アルキル), CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15[式中、 R15 はオルト-OCOC1-3-アルキル又はメタ- 又はパラ-CH2N(R16)2（式中、 R16 はC1-4-アルキル又は4-モルホリノを示す。）を示す。]から選ばれ, 但し基 R14, R15及びR16 においてアルキル基は 分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、
R17及びR18 はそれぞれ相互に無関係にH; C1-6-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）; フェニル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれるか,
あるいは
R9及び R10 又は R10 及び R11 は一緒になって OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4-又は OCH=CHO-環を形成する。｝
で表わされる置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物の製造方法において、
第一工程a)で、それぞれ場合によりその純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は 任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか, 又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 II
【化２】
（式中、R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12 及び R13 は上述の意味を有する。）
で表わされる1-アミノ-3-アリール-ブタン-3-オール-化合物を使用し、ついで酸の作用下で離脱させて、それぞれ場合によりその純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は 任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか, 又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 III
【化３】
（式中、R1, R2, R3,R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12 及び R13 は上述の意味を有する。）
で表わされる置換された3-アリール-ブト-3-エニル-アミン-化合物とし、ついで第二工程 b)で、 一般式III で表わされる生じた置換された3-アリール-ブト-3-エニル-アミン-化合物を金属触媒及び水素の関与下に水素添加して、一般式Iで表わされる 置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物とすることを特徴とする、上記一般式Iで表わされる化合物の製造方法。
【請求項２】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R4がH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R4 がH を意味する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R1がC1-3-アルキル（飽和又は不飽和, 置換されているか又は置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる、請求項1記載の方法。
【請求項４】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R4がH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R4 がHを意味するか, 及び（又は）R1 が C1-3-アルキル（飽和又は不飽和, 置換されているか又は置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる、請求項1記載の方法。
【請求項５】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R7及び R8 がそれぞれ相互に無関係にH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R7 及び R8 がH を意味するか 又は R7 及び R8 がCH3 を意味するか又は R7 がH を、そして R8 がCH3 を意味し、特に R7及び R8 がCH3 を意味する、請求項 1 〜 4のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R1がC1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から , 好ましくは CH3, C2H5, i-プロピル 又はn-プロピル, 特にCH3 又はC2H5から選ばれる、請求項1 〜 5のいずれか1つに記載の方法。
【請求項７】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R2及び R3 が相互に無関係にH, C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から、 好ましくは H, CH3, C2H5, i-プロピル 又はt-ブチルから, 特に H 又は CH3 又は C2H5から選ばれる、請求項1 〜 6のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R3= H 及び R2 ≠ H, 好ましくは R3 =H 及び R2 = CH3 又は C2H5,特に R3 = H 及び R2 = CH3である、請求項 7記載の方法。
【請求項９】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R2及び R3 が一緒になって C5-6-シクロアルキル基（飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換され, 好ましくは 飽和及び置換されていない）, 特にシクロヘキシルを形成する、請求項1 〜 6のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１０】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R9〜 R13 （ 基R9 〜 R13 のうちの3 又は 4 個は H に相当しなければならない）が相互に無関係にH, Cl, F, OH, CF2H, CF3又は C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状） ; OR14 又は SR14 [ 式中、R14は C1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる] から選ばれ、好ましくはH, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 又は SCH3
から選ばれるか
又は
R12及び R11 が3,4-OCH=CH-環を形成し、
特に
R9, R11 及び R13 がH に相当する場合, R10又は R12 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つがCl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 又はSR14から、 好ましくはOH, CF2H, OCH3 又は SCH3から選ばれるか、
又は
R9及び R13 がH に相当し、そして R11がOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当する場合, R10 又は R12 のうちの１つも Hに相当し, 一方もう１つがOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当するか,
又は
R9, R10, R12 及びR13 がH に相当する場合, R11はCF3, CF2H, Cl 又は Fから, 好ましくはFから選ばれるか,
又は
R10, R11 及び R12 がHに相当する場合, R9又は R13 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つがOH, OC2H5 又はOC3H7から選ばれる、
請求項1 〜9のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１１】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、
R1がC1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）、 好ましくは CH3, C2H5又は C3H7, 特に CH3 又は C2H5から選ばれるか、
及び（又は）
R2及び R3 が相互に無関係にH, C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から、好ましくはH, CH3, C2H5, i-プロピル 又はt-ブチルから, 特にH 又は CH3 又は C2H5から選ばれ、好ましくはR3 = H 及び R2 ≠ H, 好ましくは R3 =H 及び R2 = CH3 又は C2H5, 特に R3 = H 及び R2 = CH3であるか、
又は
R2及び R3 は一緒になって C5-6-シクロアルキル基（飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換され, 好ましくは 飽和及び置換されていない）, 特に シクロヘキシルを形成するか、
及び（又は）
R4が Hから選ばれるか,
及び（又は）
R7及び R8 がそれぞれ相互に無関係にH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R7 及び R8 がH を意味するか 又は R7 及び R8 がCH3 を意味するか又は R7 がHを、そして R8 がCH3 を意味し, 特に R7 及び R8 がCH3 を意味するか、
及び（又は）
R9〜 R13 （ 基R9 〜 R13 のうちの3 又は 4個はHに相当しなければならない）が相互に無関係にH, Cl, F, OH, CF2H, CF3又は C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状） ; OR14 又は SR14 [式中、 R14 は C1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる。]から、好ましくは H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 又は SCH3から選ばれるか
又は
R12及び R11 が3,4-OCH=CH-環を形成し、
特に
R9, R11 及び R13 がH に相当する場合, R10又は R12 のうちの１つもHに相当し, 一方もう１つがCl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 又はSR14から、 好ましくはOH, CF2H, OCH3 又は SCH3から選ばれるか、
又は
R9及び R13 がH に相当し、そしてR11がOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当する場合, R10 又は R12 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つが OH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当するか,
又は
R9, R10, R12 及びR13 がH に相当する場合、 R11は CF3, CF2H, Cl 又は Fから, 好ましくはFから選ばれるか,
又は
R10, R11及び R12 がH に相当する場合, R9 又は R13 のうちの１つも Hに相当し, 一方もう１つが OH, OC2H5又は OC3H7から選ばれる、
請求項1記載の方法。
【請求項１２】
式 Iで表わされる化合物（式中、 R3= H 及び R2 ≠ H）に関して, これが立体配置 Ia 又は Ib
【化４】
の形で存在する、請求項 1 〜 11のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
式 II で表わされる化合物（式中、 R3 = H 及び R2 ≠ H ）に関して、これが立体配置 IIa 又は IIb
【化５】
の形で存在するか、あるいは立体配置 IIc 又は IId
【化６】
の形で存在する、請求項 1 〜12のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
式IIIで表わされる化合物 （式中、R3 = H, R2 ≠ H, R4 = H 及び R1 ≠ H ）に関して, これが立体配置 IIIa 又は IIIb
【化７】
の形で存在するか、又は式III で表わされる化合物（式中、R3= H, R2 ≠H, R4 = H 及びR1≠ H ）に関して, 立体配置 IIIc 又は IIId
【化８】
の形で存在する、請求項 1 〜 13のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
式 I で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つが、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2RS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
rac(2RS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
3{[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2R,3R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2S,3S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2SR,3SR)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン
から選ばれる、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
式 II で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つが、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1RS,2SS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,(1RS,2RR)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2S,3R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2S,3S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2SS,3RS)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2R,3S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2R,3R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2RR,3RS)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン、
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,(1RS,2SS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1RS,2RR)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン.
{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
好ましくは
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
又は
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン 又は(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
から選ばれる、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
式 III で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つが、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
好ましくは
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
又は
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン.
から選ばれる、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
使用される式 II で表わされる化合物において 式 II の2位にキラル中心がある、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
式 I で表わされる化合物において、式 Iの2位にキラル中心がある、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
式 III で表わされる化合物において、式 III の2位にキラル中心がある、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
使用される式 IIで表わされる化合物が対掌体純粋である、請求項1記載の方法。
【請求項２２】
使用される式 IIで表わされる化合物がジアステレオマー純粋である、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
使用される式 IIで表わされる化合物が 対掌体純粋及びジアステレオマー純粋である、請求項1記載の方法。.
【請求項２４】
使用される式 IIで表わされる化合物が次の群:
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
から選ばれるか,
又は
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン 及び
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン 又は(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミンの混合物である、
請求項1記載の方法。
【請求項２５】
使用される式 IIで表わされる化合物が次の群:
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
から選ばれるか
又は
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン 及び
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン又は
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミンの混合物である、
請求項1記載の方法。
【請求項２６】
使用される式 IIで表わされる化合物が次の群:
(2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール,
(2S,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール
から選ばれるか、
又は
(2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 及び
(2S,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール又は
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミンの混合物である、
請求項1記載の方法。
【請求項２７】
使用される式 IIで表わされる化合物が次の群:
(2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール,
(2R,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール
から選ばれるか、
又は
(2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 及び
(2R,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール又は
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミンの混合物である、
請求項1記載の方法。
【請求項２８】
工程 a)で 有機酸又はハロゲン/水素酸を使用する、請求項1 〜 17のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２９】
工程 a)で ギ酸, 塩酸又は臭化水素酸を使用する、請求項18記載の方法。
【請求項３０】
工程 a)でギ酸を使用する、請求項18記載の方法。
【請求項３１】
工程 a)で 塩酸を使用する、請求項18記載の方法。
【請求項３２】
工程a)で 臭化水素酸を使用する, 請求項18記載の方法。
【請求項３３】
酸を工程a)で高濃度で使用する、請求項18記載の方法。
【請求項３４】
塩酸が工程a)で >20%, 好ましくは > 30%, 特に > 35%の濃度である、請求項21記載の方法。
【請求項３５】
工程a) の後、式 III で表わされる離脱された化合物を塩酸ガスを用いて 結晶化させる、請求項1 〜24のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３６】
工程a)の反応時間 が2〜10時間, 好ましくは3 〜 8 時間、特に4〜6時間である、請求項1 〜25のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３７】
工程 a)で 反応温度が35 〜100°C, 好ましくは45〜 80°C, 特に50 〜60°C である、請求項1 〜26のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３８】
工程a)で 溶剤がH2O 又は アルコール又は アルコール性水溶液から選ばれる、請求項1 〜27のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３９】
工程 a)で溶剤が酸性水溶液である、請求項18 〜24のいずれか1つに記載の方法。
【請求項４０】
工程 a)で 使用される式 IIで表わされる化合物を酸性水溶液に溶解させる、請求項18 〜24のいずれか1つに記載の方法。
【請求項４１】
工程 a)で 使用される式 IIで表わされる化合物を塩酸水溶液に溶解させる、請求項21 又は 24記載の方法。
【請求項４２】
工程b)で 溶剤がH2O 又は アルコール又は アルコール性水溶液又は酸性水溶液から, 好ましくは 酸性水溶液から選ばれる、請求項1記載の方法。
【請求項４３】
工程b) で 溶剤がH2O 又は エタノール又は エタノール性水溶液又は塩酸水溶液から, 好ましくは塩酸水溶液から選ばれる、請求項1記載の方法。
【請求項４４】
工程b) で使用される触媒が 貴金属, 好ましくは 白金、金又はパラジウム, 特に パラジウムを含む、請求項1記載の方法。
【請求項４５】
工程b)で使用される触媒が活性炭に担持されたパラジウム又は塩化パラジウム(II) である、請求項 44記載の方法。
【請求項４６】
工程b)で使用される触媒が 活性炭に担持されたパラジウム(1 - 10重量％, 好ましくは 5 重量％)である、請求項 44記載の方法。
【請求項４７】
温度が工程b)で 20〜40°C, 好ましくは 20〜35°C, 特に25°Cを保つ、請求項1記載の方法。
【請求項４８】
工程b)で水素添加の前に保護ガス雰囲気, 特に窒素保護ガスを供給する、請求項1記載の方法。
【請求項４９】
工程b) で水素添加工程を 3-10バール, 好ましくは 4-7 バール , 特に 5 バールの水素予備圧（Wasserstoffvordruck）で行うか及び（又は）水素添加工程を0,5-3 バール, 好ましくは 0,75-2 バール , 特に1 バールの水素内圧で行う、請求項1記載の方法。
【請求項５０】
工程b) で最初に出発化合物が溶剤で著しく希釈されているか/出発化合物を溶剤で著しく希釈させる 、請求項1記載の方法。
【請求項５１】
溶剤が ２つの工程a) 及び b) に対して酸性水溶液, 好ましくは 塩酸水溶液である、請求項1記載の方法。
【請求項５２】
工程a) と工程b) の間で生成物を単離しない、請求項1又は 51記載の方法。
【請求項５３】
最初に出発化合物が溶剤中に十分に希釈されているか/出発化合物を溶剤で著しく希釈させる、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
使用される式 IIで表わされる化合物を酸性水溶液に溶解させる、請求項1 又は 52記載の方法。
【請求項５５】
使用される式 IIで表わされる化合物を塩酸水溶液に溶解させる、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
それぞれその純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか, 又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 I
【化９】
｛式中、
R1 は H, C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ,
R2 及び R3 はそれぞれ相互に無関係に H 又は C1-4-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれるか,
又は
R2 及び R3 は一緒になって飽和の C4-7-シクロアルキル基（置換されていないか又は1回以上置換されている）を形成し,
R4 は H, C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ,
R7 及び R8 はそれぞれ相互に無関係にH 又は C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ、
R9 〜 R13 はそれぞれ相互に無関係にH, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18;C1-6-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）; フェニル（置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ、
R14 はC1-6-アルキル; ピリジル, チエニル, チアゾリル, フェニル, ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）; PO(O-C1-4-アルキル)2, CO(OC1-5-アルキル), CONH-C6H4-(C1-3-アルキル), CO(C1-5-アルキル), CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15[式中、 R15 はオルト-OCOC1-3-アルキル又はメタ- 又はパラ-CH2N(R16)2（式中、 R16 はC1-4-アルキル又は4-モルホリノを示す。）を示す。]から選ばれ, 但し基 R14, R15及びR16 においてアルキル基は 分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、
R17及びR18 はそれぞれ相互に無関係にH; C1-6-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）; フェニル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれるか,
あるいは
R9及び R10 又は R10 及び R11 は一緒になって OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- 又は OCH=CHO-環を形成する。｝
で表わされる置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物の製造方法において、それぞれ場合によりその純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は 任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか, 又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある,一般式 III
【化１０】
（式中、 R1, R2, R3,R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12 及び R13 は上述の意味を有する。）
で表わされる置換された3-アリール-ブト-3-エニル-アミン-化合物を金属触媒及び水素の関与下に水素添加して、一般式Iで表わされる 置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物とすることを特徴とする、上記一般式Iで表わされる化合物の製造方法。
【請求項５７】
式I 及び 式 III で表わされる化合物において、R4 がH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R4 がH を意味する、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
式 I 及び 式 IIIで表わされる化合物において、R1 がC1-3-アルキル（飽和又は不飽和, 置換されているか又は置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる、請求項56記載の方法。
【請求項５９】
式 I 及び 式 IIIで表わされる化合物において、R4 がH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R4 がHを意味するか, 及び（又は）R1 が C1-3-アルキル（飽和又は不飽和, 置換されているか又は置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる、請求項56記載の方法。
【請求項６０】
式 I 及び 式 IIIで表わされる化合物において、R7 及び R8 がそれぞれ相互に無関係にH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R7 及び R8 がH を意味するか 又は R7 及び R8 がCH3 を意味するか又は R7 がH を、そして R8 がCH3 を意味し、特に R7及び R8 がCH3 を意味する、請求項56 〜 59のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６１】
式 I 及び 式 III で表わされる化合物において, R1 がC1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から , 好ましくは CH3, C2H5, i-プロピル 又はn-プロピル, 特にCH3 又はC2H5から選ばれる、請求項56〜60のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６２】
式 I 及び式 III で表わされる化合物において, R2及び R3 が相互に無関係にH, C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から、 好ましくは H, CH3, C2H5, i-プロピル 又はt-ブチルから, 特に H 又は CH3 又は C2H5から選ばれる、請求項56 〜 61のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６３】
式 I 及び式 III で表わされる化合物において, R3 = H 及びR2 ≠ H, 好ましくはR3 =H 及び R2 = CH3又は C2H5,特に R3 = H 及び R2 = CH3である、請求項 62記載の方法。
【請求項６４】
式 I 及び 式 III で表わされる化合物において、R2 及び R3 が一緒になって C5-6-シクロアルキル基（飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換され, 好ましくは 飽和及び置換されていない）, 特にシクロヘキシルを形成する、請求項56 〜 61のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６５】
式 I 及び 式 III で表わされる化合物において、
R9〜 R13 （ 基R9 〜 R13 のうちの3 又は 4 個は H に相当しなければならない）が相互に無関係にH, Cl, F, OH, CF2H, CF3又は C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状） ; OR14 又は SR14 [ 式中、R14は C1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる] から選ばれ、好ましくはH, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 又は SCH3
から選ばれるか、
又は
R12及び R11 が3,4-OCH=CH-環を形成し、
特に
R9, R11 及び R13 がH に相当する場合, R10又は R12 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つがCl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 又はSR14から、 好ましくはOH, CF2H, OCH3 又は SCH3から選ばれるか、
又は
R9及び R13 がH に相当し、そして R11がOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当する場合, R10 又は R12 のうちの１つも Hに相当し, 一方もう１つがOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当するか,
又は
R9, R10, R12 及びR13 がH に相当する場合, R11はCF3, CF2H, Cl 又は Fから, 好ましくはFから選ばれるか,
又は
R10, R11 及び R12 がHに相当する場合, R9又は R13 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つがOH, OC2H5 又はOC3H7から選ばれる、
請求項56 〜64のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６６】
式I及び式 IIIで表わされる化合物において、R1 がC1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）、 好ましくは CH3, C2H5又は C3H7, 特に CH3 又は C2H5から選ばれるか、
及び（又は）
R2及び R3 が相互に無関係にH, C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から、好ましくはH, CH3, C2H5, i-プロピル 又はt-ブチルから, 特にH 又は CH3 又は C2H5から選ばれ、好ましくはR3 = H 及び R2 ≠ H, 好ましくは R3 =H 及び R2 = CH3 又は C2H5, 特に R3 = H 及び R2 = CH3から選ばれか、又はR2 及び R3 は一緒になって C5-6-シクロアルキル基（飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換され, 好ましくは 飽和及び置換されていない）, 特に シクロヘキシルを形成するか、
及び（又は）
R4が Hから選ばれるか,
及び（又は）
R7及び R8 がそれぞれ相互に無関係にH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R7 及び R8 はH を意味するか 又は R7 及び R8 はCH3 を意味するか又は R7 はHを、そして R8 はCH3 を意味し, 特に R7 及び R8 はCH3 を意味するか、
及び（又は）
R9〜 R13 （ 基R9 〜 R13 のうちの3 又は 4個はHに相当しなければならない）が相互に無関係にH, Cl, F, OH, CF2H, CF3又は C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状） ; OR14 又は SR14 [式中、 R14 は C1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる。]から、好ましくは H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 又は SCH3から選ばれるか
又は
R12及び R11 が3,4-OCH=CH-環を形成し、
特に
R9, R11 及び R13 がH に相当する場合, R10又は R12 のうちの１つもHに相当し, 一方もう１つがCl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 又はSR14から、 好ましくはOH, CF2H, OCH3 又は SCH3から選ばれるか、
又は
R9及び R13 がH に相当し、そしてR11がOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当する場合, R10 又は R12 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つが OH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当するか,
又は
R9, R10, R12 及びR13 がH に相当する場合、 R11は CF3, CF2H, Cl 又は Fから, 好ましくはFから選ばれるか,
又は
R10, R11及び R12 がH に相当する場合, R9 又は R13 のうちの１つも Hに相当し、一方、もう１つが OH, OC2H5又は OC3H7から選ばれる、請求項56記載の方法。
【請求項６７】
式 Iで表わされる化合物（式中、 R3= H 及び R2 ≠ H）に関して, これが立体配置 Ia 又は Ib
【化１１】
の形で存在する、請求項 55〜66のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６８】
式 III で表わされる化合物（式中、R3= H, R2 ≠ H, R4= H 及び R1 ≠ H ）に関して、これが立体配置IIIa 又はIIIb
【化１２】
IIIa IIIb
の形で存在するか、
又は式 III で表わされる化合物（式中、 R3 = H, R2 ≠ H, R4 = H 及び R1 ≠ H ）に関して、これが立体配置 IIIc 又は IIId
【化１３】
の形で存在する、請求項56〜 67のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６９】
式 I で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つが、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2RS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
rac(2RS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
3{[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2R,3R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2S,3S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2SR,3SR)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン
から選ばれる、請求項56記載の方法。
【請求項７０】
式 III で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つが、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン.
{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
好ましくは
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
あるいは
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン
から選ばれる、請求項56記載の方法。
【請求項７１】
使用される式 III で表わされる化合物において 式III の2位にキラル中心がある、請求項56記載の方法。
【請求項７２】
式 I で表わされる化合物において、式 Iの2位にキラル中心がある、請求項56記載の方法。
【請求項７３】
使用される式 IIIで表わされる化合物が対掌体純粋である、請求項56記載の方法。
【請求項７４】
使用される式IIIで表わされる化合物がジアステレオマー純粋である、請求項56記載の方法。
【請求項７５】
使用される式 IIIで表わされる化合物が 対掌体純粋及びジアステレオマー純粋である、請求項56記載の方法。.
【請求項７６】
使用される式IIIで表わされる化合物が次の群:
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン
から選ばれるか,
又は
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 及び (E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミンの混合物である、
請求項56記載の方法。
【請求項７７】
使用される式 IIIで表わされる化合物が次の群:
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン
から選ばれるか、
又は
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 及び (E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン又は (Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミンの混合物である、
請求項56記載の方法。
【請求項７８】
溶剤がH2O 又はアルコール又はアルコール性水溶液から, 好ましくは酸性水溶液から選ばれる、請求項56記載の方法。
【請求項７９】
溶剤がH2O 又は エタノール又はエタノール性水溶液又は塩酸水溶液から, 好ましくは塩酸水溶液から選ばれる、請求項56記載の方法。
【請求項８０】
使用される触媒が 貴金属, 好ましくは白金、金又はパラジウム, 特にパラジウムを含む、請求項56記載の方法。
【請求項８１】
使用される触媒が活性炭に担持されたパラジウム又は塩化パラジウム(II) である、請求項 80記載の方法。
【請求項８２】
使用される触媒が 活性炭に担持されたパラジウム(1 - 10重量％, 好ましくは5 重量％)である、請求項80記載の方法。
【請求項８３】
温度を20〜40°C, 好ましくは 20〜35°C, 特に25°Cに保つ、請求項56記載の方法。
【請求項８４】
水素添加の前に保護ガス雰囲気, 特に窒素保護ガスを供給する、請求項56記載の方法。
【請求項８５】
水素添加工程を3-10バール, 好ましくは 4-7 バール , 特に 5 バール の水素予備圧（Wasserstoffvordruck）で行うか及び（又は）水素添加工程を0,5-3 バール, 好ましくは 0,75-2 バール , 特に 1 バールの水素内圧 で行う、請求項56記載の方法。
【請求項８６】
最初に出発化合物が溶剤で著しく希釈されているか/出発化合物を溶剤で著しく希釈させる、請求項56記載の方法。
【請求項８７】
使用される式 IIIで表わされる化合物を酸性水溶液に溶解させる、請求項56記載の方法。
【請求項８８】
使用される式IIIで表わされる化合物を塩酸水溶液に溶解させる、請求項87記載の方法。
【請求項８９】
当該処理の最後に生成物を有機溶剤中で沈殿させる、請求項 1 又は 56記載の方法。
【請求項９０】
当該処理の最後に 生成物を酸又は酸のガス, 好ましくは 塩酸又は塩酸ガスを用いて, 特に塩酸ガスを用いて沈殿させる、請求項1 又は 56記載の方法。
【請求項９１】
当該処理の最後に生成物を有機溶剤中で 酸又は酸のガス, 好ましくは塩酸又は塩酸ガスを用いて, 特に 塩酸ガスを用いて沈殿させる、請求項1 又は 56記載の方法。
【請求項１】
それぞれその純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか, 又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 I
【化１】
｛式中、
R1 は H, C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ,
R2 及び R3 はそれぞれ相互に無関係に H 又は C1-4-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれるか,
又は
R2 及び R3 は一緒になって飽和の C4-7-シクロアルキル基（置換されていないか又は1回以上置換されている）を形成し,
R4 は H, C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ,
R7 及び R8 はそれぞれ相互に無関係にH 又は C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ、
R9 〜 R13 はそれぞれ相互に無関係にH, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18;C1-6-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）; フェニル（置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ、
R14 はC1-6-アルキル; ピリジル, チエニル, チアゾリル, フェニル, ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）; PO(O-C1-4-アルキル)2, CO(OC1-5-アルキル), CONH-C6H4-(C1-3-アルキル), CO(C1-5-アルキル), CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15[式中、 R15 はオルト-OCOC1-3-アルキル又はメタ- 又はパラ-CH2N(R16)2（式中、 R16 はC1-4-アルキル又は4-モルホリノを示す。）を示す。]から選ばれ, 但し基 R14, R15及びR16 においてアルキル基は 分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、
R17及びR18 はそれぞれ相互に無関係にH; C1-6-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）; フェニル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれるか,
あるいは
R9及び R10 又は R10 及び R11 は一緒になって OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4-又は OCH=CHO-環を形成する。｝
で表わされる置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物の製造方法において、
第一工程a)で、それぞれ場合によりその純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は 任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか, 又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 II
【化２】
（式中、R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12 及び R13 は上述の意味を有する。）
で表わされる1-アミノ-3-アリール-ブタン-3-オール-化合物を使用し、ついで酸の作用下で離脱させて、それぞれ場合によりその純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は 任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか, 又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 III
【化３】
（式中、R1, R2, R3,R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12 及び R13 は上述の意味を有する。）
で表わされる置換された3-アリール-ブト-3-エニル-アミン-化合物とし、ついで第二工程 b)で、 一般式III で表わされる生じた置換された3-アリール-ブト-3-エニル-アミン-化合物を金属触媒及び水素の関与下に水素添加して、一般式Iで表わされる 置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物とすることを特徴とする、上記一般式Iで表わされる化合物の製造方法。
【請求項２】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R4がH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R4 がH を意味する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R1がC1-3-アルキル（飽和又は不飽和, 置換されているか又は置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる、請求項1記載の方法。
【請求項４】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R4がH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R4 がHを意味するか, 及び（又は）R1 が C1-3-アルキル（飽和又は不飽和, 置換されているか又は置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる、請求項1記載の方法。
【請求項５】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R7及び R8 がそれぞれ相互に無関係にH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R7 及び R8 がH を意味するか 又は R7 及び R8 がCH3 を意味するか又は R7 がH を、そして R8 がCH3 を意味し、特に R7及び R8 がCH3 を意味する、請求項 1 〜 4のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R1がC1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から , 好ましくは CH3, C2H5, i-プロピル 又はn-プロピル, 特にCH3 又はC2H5から選ばれる、請求項1 〜 5のいずれか1つに記載の方法。
【請求項７】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R2及び R3 が相互に無関係にH, C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から、 好ましくは H, CH3, C2H5, i-プロピル 又はt-ブチルから, 特に H 又は CH3 又は C2H5から選ばれる、請求項1 〜 6のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R3= H 及び R2 ≠ H, 好ましくは R3 =H 及び R2 = CH3 又は C2H5,特に R3 = H 及び R2 = CH3である、請求項 7記載の方法。
【請求項９】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R2及び R3 が一緒になって C5-6-シクロアルキル基（飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換され, 好ましくは 飽和及び置換されていない）, 特にシクロヘキシルを形成する、請求項1 〜 6のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１０】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、R9〜 R13 （ 基R9 〜 R13 のうちの3 又は 4 個は H に相当しなければならない）が相互に無関係にH, Cl, F, OH, CF2H, CF3又は C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状） ; OR14 又は SR14 [ 式中、R14は C1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる] から選ばれ、好ましくはH, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 又は SCH3
から選ばれるか
又は
R12及び R11 が3,4-OCH=CH-環を形成し、
特に
R9, R11 及び R13 がH に相当する場合, R10又は R12 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つがCl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 又はSR14から、 好ましくはOH, CF2H, OCH3 又は SCH3から選ばれるか、
又は
R9及び R13 がH に相当し、そして R11がOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当する場合, R10 又は R12 のうちの１つも Hに相当し, 一方もう１つがOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当するか,
又は
R9, R10, R12 及びR13 がH に相当する場合, R11はCF3, CF2H, Cl 又は Fから, 好ましくはFから選ばれるか,
又は
R10, R11 及び R12 がHに相当する場合, R9又は R13 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つがOH, OC2H5 又はOC3H7から選ばれる、
請求項1 〜9のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１１】
式I, 式 II及び式IIIで表わされる化合物において、
R1がC1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）、 好ましくは CH3, C2H5又は C3H7, 特に CH3 又は C2H5から選ばれるか、
及び（又は）
R2及び R3 が相互に無関係にH, C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から、好ましくはH, CH3, C2H5, i-プロピル 又はt-ブチルから, 特にH 又は CH3 又は C2H5から選ばれ、好ましくはR3 = H 及び R2 ≠ H, 好ましくは R3 =H 及び R2 = CH3 又は C2H5, 特に R3 = H 及び R2 = CH3であるか、
又は
R2及び R3 は一緒になって C5-6-シクロアルキル基（飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換され, 好ましくは 飽和及び置換されていない）, 特に シクロヘキシルを形成するか、
及び（又は）
R4が Hから選ばれるか,
及び（又は）
R7及び R8 がそれぞれ相互に無関係にH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R7 及び R8 がH を意味するか 又は R7 及び R8 がCH3 を意味するか又は R7 がHを、そして R8 がCH3 を意味し, 特に R7 及び R8 がCH3 を意味するか、
及び（又は）
R9〜 R13 （ 基R9 〜 R13 のうちの3 又は 4個はHに相当しなければならない）が相互に無関係にH, Cl, F, OH, CF2H, CF3又は C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状） ; OR14 又は SR14 [式中、 R14 は C1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる。]から、好ましくは H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 又は SCH3から選ばれるか
又は
R12及び R11 が3,4-OCH=CH-環を形成し、
特に
R9, R11 及び R13 がH に相当する場合, R10又は R12 のうちの１つもHに相当し, 一方もう１つがCl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 又はSR14から、 好ましくはOH, CF2H, OCH3 又は SCH3から選ばれるか、
又は
R9及び R13 がH に相当し、そしてR11がOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当する場合, R10 又は R12 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つが OH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当するか,
又は
R9, R10, R12 及びR13 がH に相当する場合、 R11は CF3, CF2H, Cl 又は Fから, 好ましくはFから選ばれるか,
又は
R10, R11及び R12 がH に相当する場合, R9 又は R13 のうちの１つも Hに相当し, 一方もう１つが OH, OC2H5又は OC3H7から選ばれる、
請求項1記載の方法。
【請求項１２】
式 Iで表わされる化合物（式中、 R3= H 及び R2 ≠ H）に関して, これが立体配置 Ia 又は Ib
【化４】
の形で存在する、請求項 1 〜 11のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
式 II で表わされる化合物（式中、 R3 = H 及び R2 ≠ H ）に関して、これが立体配置 IIa 又は IIb
【化５】
の形で存在するか、あるいは立体配置 IIc 又は IId
【化６】
の形で存在する、請求項 1 〜12のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
式IIIで表わされる化合物 （式中、R3 = H, R2 ≠ H, R4 = H 及び R1 ≠ H ）に関して, これが立体配置 IIIa 又は IIIb
【化７】
の形で存在するか、又は式III で表わされる化合物（式中、R3= H, R2 ≠H, R4 = H 及びR1≠ H ）に関して, 立体配置 IIIc 又は IIId
【化８】
の形で存在する、請求項 1 〜 13のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
式 I で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つが、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2RS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
rac(2RS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
3{[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2R,3R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2S,3S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2SR,3SR)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン
から選ばれる、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
式 II で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つが、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1RS,2SS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,(1RS,2RR)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2S,3R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2S,3S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2SS,3RS)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2R,3S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2R,3R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン,
(2RR,3RS)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンタン-3-オール}-ジメチルアミン、
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,(1RS,2SS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1RS,2RR)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン.
{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
好ましくは
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
又は
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン 又は(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
から選ばれる、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
式 III で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つが、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
好ましくは
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
又は
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン.
から選ばれる、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
使用される式 II で表わされる化合物において 式 II の2位にキラル中心がある、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
式 I で表わされる化合物において、式 Iの2位にキラル中心がある、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
式 III で表わされる化合物において、式 III の2位にキラル中心がある、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
使用される式 IIで表わされる化合物が対掌体純粋である、請求項1記載の方法。
【請求項２２】
使用される式 IIで表わされる化合物がジアステレオマー純粋である、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
使用される式 IIで表わされる化合物が 対掌体純粋及びジアステレオマー純粋である、請求項1記載の方法。.
【請求項２４】
使用される式 IIで表わされる化合物が次の群:
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
から選ばれるか,
又は
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン 及び
(2S,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン 又は(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミンの混合物である、
請求項1記載の方法。
【請求項２５】
使用される式 IIで表わされる化合物が次の群:
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン,
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン
から選ばれるか
又は
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン 及び
(2R,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミン又は
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミンの混合物である、
請求項1記載の方法。
【請求項２６】
使用される式 IIで表わされる化合物が次の群:
(2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール,
(2S,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール
から選ばれるか、
又は
(2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 及び
(2S,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール又は
(2SS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミンの混合物である、
請求項1記載の方法。
【請求項２７】
使用される式 IIで表わされる化合物が次の群:
(2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール,
(2R,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール
から選ばれるか、
又は
(2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 及び
(2R,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール又は
(2RR,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール]-ジメチルアミンの混合物である、
請求項1記載の方法。
【請求項２８】
工程 a)で 有機酸又はハロゲン/水素酸を使用する、請求項1 〜 17のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２９】
工程 a)で ギ酸, 塩酸又は臭化水素酸を使用する、請求項18記載の方法。
【請求項３０】
工程 a)でギ酸を使用する、請求項18記載の方法。
【請求項３１】
工程 a)で 塩酸を使用する、請求項18記載の方法。
【請求項３２】
工程a)で 臭化水素酸を使用する, 請求項18記載の方法。
【請求項３３】
酸を工程a)で高濃度で使用する、請求項18記載の方法。
【請求項３４】
塩酸が工程a)で >20%, 好ましくは > 30%, 特に > 35%の濃度である、請求項21記載の方法。
【請求項３５】
工程a) の後、式 III で表わされる離脱された化合物を塩酸ガスを用いて 結晶化させる、請求項1 〜24のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３６】
工程a)の反応時間 が2〜10時間, 好ましくは3 〜 8 時間、特に4〜6時間である、請求項1 〜25のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３７】
工程 a)で 反応温度が35 〜100°C, 好ましくは45〜 80°C, 特に50 〜60°C である、請求項1 〜26のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３８】
工程a)で 溶剤がH2O 又は アルコール又は アルコール性水溶液から選ばれる、請求項1 〜27のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３９】
工程 a)で溶剤が酸性水溶液である、請求項18 〜24のいずれか1つに記載の方法。
【請求項４０】
工程 a)で 使用される式 IIで表わされる化合物を酸性水溶液に溶解させる、請求項18 〜24のいずれか1つに記載の方法。
【請求項４１】
工程 a)で 使用される式 IIで表わされる化合物を塩酸水溶液に溶解させる、請求項21 又は 24記載の方法。
【請求項４２】
工程b)で 溶剤がH2O 又は アルコール又は アルコール性水溶液又は酸性水溶液から, 好ましくは 酸性水溶液から選ばれる、請求項1記載の方法。
【請求項４３】
工程b) で 溶剤がH2O 又は エタノール又は エタノール性水溶液又は塩酸水溶液から, 好ましくは塩酸水溶液から選ばれる、請求項1記載の方法。
【請求項４４】
工程b) で使用される触媒が 貴金属, 好ましくは 白金、金又はパラジウム, 特に パラジウムを含む、請求項1記載の方法。
【請求項４５】
工程b)で使用される触媒が活性炭に担持されたパラジウム又は塩化パラジウム(II) である、請求項 44記載の方法。
【請求項４６】
工程b)で使用される触媒が 活性炭に担持されたパラジウム(1 - 10重量％, 好ましくは 5 重量％)である、請求項 44記載の方法。
【請求項４７】
温度が工程b)で 20〜40°C, 好ましくは 20〜35°C, 特に25°Cを保つ、請求項1記載の方法。
【請求項４８】
工程b)で水素添加の前に保護ガス雰囲気, 特に窒素保護ガスを供給する、請求項1記載の方法。
【請求項４９】
工程b) で水素添加工程を 3-10バール, 好ましくは 4-7 バール , 特に 5 バールの水素予備圧（Wasserstoffvordruck）で行うか及び（又は）水素添加工程を0,5-3 バール, 好ましくは 0,75-2 バール , 特に1 バールの水素内圧で行う、請求項1記載の方法。
【請求項５０】
工程b) で最初に出発化合物が溶剤で著しく希釈されているか/出発化合物を溶剤で著しく希釈させる 、請求項1記載の方法。
【請求項５１】
溶剤が ２つの工程a) 及び b) に対して酸性水溶液, 好ましくは 塩酸水溶液である、請求項1記載の方法。
【請求項５２】
工程a) と工程b) の間で生成物を単離しない、請求項1又は 51記載の方法。
【請求項５３】
最初に出発化合物が溶剤中に十分に希釈されているか/出発化合物を溶剤で著しく希釈させる、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
使用される式 IIで表わされる化合物を酸性水溶液に溶解させる、請求項1 又は 52記載の方法。
【請求項５５】
使用される式 IIで表わされる化合物を塩酸水溶液に溶解させる、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
それぞれその純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか, 又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある, 一般式 I
【化９】
｛式中、
R1 は H, C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ,
R2 及び R3 はそれぞれ相互に無関係に H 又は C1-4-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれるか,
又は
R2 及び R3 は一緒になって飽和の C4-7-シクロアルキル基（置換されていないか又は1回以上置換されている）を形成し,
R4 は H, C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ,
R7 及び R8 はそれぞれ相互に無関係にH 又は C1-3-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ、
R9 〜 R13 はそれぞれ相互に無関係にH, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18;C1-6-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）; フェニル（置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれ、
R14 はC1-6-アルキル; ピリジル, チエニル, チアゾリル, フェニル, ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）; PO(O-C1-4-アルキル)2, CO(OC1-5-アルキル), CONH-C6H4-(C1-3-アルキル), CO(C1-5-アルキル), CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15[式中、 R15 はオルト-OCOC1-3-アルキル又はメタ- 又はパラ-CH2N(R16)2（式中、 R16 はC1-4-アルキル又は4-モルホリノを示す。）を示す。]から選ばれ, 但し基 R14, R15及びR16 においてアルキル基は 分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、
R17及びR18 はそれぞれ相互に無関係にH; C1-6-アルキル（分枝状又は非分枝状 , 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている）; フェニル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）から選ばれるか,
あるいは
R9及び R10 又は R10 及び R11 は一緒になって OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- 又は OCH=CHO-環を形成する。｝
で表わされる置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物の製造方法において、それぞれ場合によりその純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は 任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか, 又はそれぞれ生理学的に許容し得る塩の形にあるか, 又はそれぞれ溶媒和の形にある,一般式 III
【化１０】
（式中、 R1, R2, R3,R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12 及び R13 は上述の意味を有する。）
で表わされる置換された3-アリール-ブト-3-エニル-アミン-化合物を金属触媒及び水素の関与下に水素添加して、一般式Iで表わされる 置換された3-アリール-ブチル-アミン-化合物とすることを特徴とする、上記一般式Iで表わされる化合物の製造方法。
【請求項５７】
式I 及び 式 III で表わされる化合物において、R4 がH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R4 がH を意味する、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
式 I 及び 式 IIIで表わされる化合物において、R1 がC1-3-アルキル（飽和又は不飽和, 置換されているか又は置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる、請求項56記載の方法。
【請求項５９】
式 I 及び 式 IIIで表わされる化合物において、R4 がH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R4 がHを意味するか, 及び（又は）R1 が C1-3-アルキル（飽和又は不飽和, 置換されているか又は置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる、請求項56記載の方法。
【請求項６０】
式 I 及び 式 IIIで表わされる化合物において、R7 及び R8 がそれぞれ相互に無関係にH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R7 及び R8 がH を意味するか 又は R7 及び R8 がCH3 を意味するか又は R7 がH を、そして R8 がCH3 を意味し、特に R7及び R8 がCH3 を意味する、請求項56 〜 59のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６１】
式 I 及び 式 III で表わされる化合物において, R1 がC1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から , 好ましくは CH3, C2H5, i-プロピル 又はn-プロピル, 特にCH3 又はC2H5から選ばれる、請求項56〜60のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６２】
式 I 及び式 III で表わされる化合物において, R2及び R3 が相互に無関係にH, C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から、 好ましくは H, CH3, C2H5, i-プロピル 又はt-ブチルから, 特に H 又は CH3 又は C2H5から選ばれる、請求項56 〜 61のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６３】
式 I 及び式 III で表わされる化合物において, R3 = H 及びR2 ≠ H, 好ましくはR3 =H 及び R2 = CH3又は C2H5,特に R3 = H 及び R2 = CH3である、請求項 62記載の方法。
【請求項６４】
式 I 及び 式 III で表わされる化合物において、R2 及び R3 が一緒になって C5-6-シクロアルキル基（飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換され, 好ましくは 飽和及び置換されていない）, 特にシクロヘキシルを形成する、請求項56 〜 61のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６５】
式 I 及び 式 III で表わされる化合物において、
R9〜 R13 （ 基R9 〜 R13 のうちの3 又は 4 個は H に相当しなければならない）が相互に無関係にH, Cl, F, OH, CF2H, CF3又は C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状） ; OR14 又は SR14 [ 式中、R14は C1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる] から選ばれ、好ましくはH, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 又は SCH3
から選ばれるか、
又は
R12及び R11 が3,4-OCH=CH-環を形成し、
特に
R9, R11 及び R13 がH に相当する場合, R10又は R12 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つがCl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 又はSR14から、 好ましくはOH, CF2H, OCH3 又は SCH3から選ばれるか、
又は
R9及び R13 がH に相当し、そして R11がOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当する場合, R10 又は R12 のうちの１つも Hに相当し, 一方もう１つがOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当するか,
又は
R9, R10, R12 及びR13 がH に相当する場合, R11はCF3, CF2H, Cl 又は Fから, 好ましくはFから選ばれるか,
又は
R10, R11 及び R12 がHに相当する場合, R9又は R13 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つがOH, OC2H5 又はOC3H7から選ばれる、
請求項56 〜64のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６６】
式I及び式 IIIで表わされる化合物において、R1 がC1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）、 好ましくは CH3, C2H5又は C3H7, 特に CH3 又は C2H5から選ばれるか、
及び（又は）
R2及び R3 が相互に無関係にH, C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から、好ましくはH, CH3, C2H5, i-プロピル 又はt-ブチルから, 特にH 又は CH3 又は C2H5から選ばれ、好ましくはR3 = H 及び R2 ≠ H, 好ましくは R3 =H 及び R2 = CH3 又は C2H5, 特に R3 = H 及び R2 = CH3から選ばれか、又はR2 及び R3 は一緒になって C5-6-シクロアルキル基（飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換され, 好ましくは 飽和及び置換されていない）, 特に シクロヘキシルを形成するか、
及び（又は）
R4が Hから選ばれるか,
及び（又は）
R7及び R8 がそれぞれ相互に無関係にH 又は CH3から選ばれ、好ましくは R7 及び R8 はH を意味するか 又は R7 及び R8 はCH3 を意味するか又は R7 はHを、そして R8 はCH3 を意味し, 特に R7 及び R8 はCH3 を意味するか、
及び（又は）
R9〜 R13 （ 基R9 〜 R13 のうちの3 又は 4個はHに相当しなければならない）が相互に無関係にH, Cl, F, OH, CF2H, CF3又は C1-4-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状） ; OR14 又は SR14 [式中、 R14 は C1-3-アルキル（飽和及び置換されていない, 分枝状又は非分枝状）から選ばれる。]から、好ましくは H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 又は SCH3から選ばれるか
又は
R12及び R11 が3,4-OCH=CH-環を形成し、
特に
R9, R11 及び R13 がH に相当する場合, R10又は R12 のうちの１つもHに相当し, 一方もう１つがCl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 又はSR14から、 好ましくはOH, CF2H, OCH3 又は SCH3から選ばれるか、
又は
R9及び R13 がH に相当し、そしてR11がOH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当する場合, R10 又は R12 のうちの１つもH に相当し, 一方もう１つが OH, OCH3, Cl 又は F, 好ましくは Clに相当するか,
又は
R9, R10, R12 及びR13 がH に相当する場合、 R11は CF3, CF2H, Cl 又は Fから, 好ましくはFから選ばれるか,
又は
R10, R11及び R12 がH に相当する場合, R9 又は R13 のうちの１つも Hに相当し、一方、もう１つが OH, OC2H5又は OC3H7から選ばれる、請求項56記載の方法。
【請求項６７】
式 Iで表わされる化合物（式中、 R3= H 及び R2 ≠ H）に関して, これが立体配置 Ia 又は Ib
【化１１】
の形で存在する、請求項 55〜66のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６８】
式 III で表わされる化合物（式中、R3= H, R2 ≠ H, R4= H 及び R1 ≠ H ）に関して、これが立体配置IIIa 又はIIIb
【化１２】
IIIa IIIb
の形で存在するか、
又は式 III で表わされる化合物（式中、 R3 = H, R2 ≠ H, R4 = H 及び R1 ≠ H ）に関して、これが立体配置 IIIc 又は IIId
【化１３】
の形で存在する、請求項56〜 67のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６９】
式 I で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つが、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2RS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
rac(2RS,3RS)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
3{[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2R,3R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2S,3S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
(2SR,3SR)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペンチル}-ジメチルアミン,
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1S,2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンチル]-ジメチルアミン
から選ばれる、請求項56記載の方法。
【請求項７０】
式 III で表わされる化合物１種以上に関して, 少なくともこれらのうちの１つが、 好ましくは遊離塩基として又は塩酸塩として, 次の群:
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -1-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル -2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン.
{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-{3[3-(p-イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-オキシ-フェニル]-2-メチル-ペント-3-エニル}-ジメチルアミン,
好ましくは
3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(E)-(2S)-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
(Z,E)-(2S)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エテニル-2-メチル-プロピル)-フェノール,
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
特に
[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
好ましくは
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は
(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
あるいは
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は
(Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン
から選ばれる、請求項56記載の方法。
【請求項７１】
使用される式 III で表わされる化合物において 式III の2位にキラル中心がある、請求項56記載の方法。
【請求項７２】
式 I で表わされる化合物において、式 Iの2位にキラル中心がある、請求項56記載の方法。
【請求項７３】
使用される式 IIIで表わされる化合物が対掌体純粋である、請求項56記載の方法。
【請求項７４】
使用される式IIIで表わされる化合物がジアステレオマー純粋である、請求項56記載の方法。
【請求項７５】
使用される式 IIIで表わされる化合物が 対掌体純粋及びジアステレオマー純粋である、請求項56記載の方法。.
【請求項７６】
使用される式IIIで表わされる化合物が次の群:
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン
から選ばれるか,
又は
(Z)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 及び (E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 又は(Z,E)-(2R)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミンの混合物である、
請求項56記載の方法。
【請求項７７】
使用される式 IIIで表わされる化合物が次の群:
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン,
(E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン
から選ばれるか、
又は
(Z)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン 及び (E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミン又は (Z,E)-(2S)-[3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペント-3-エニル]-ジメチルアミンの混合物である、
請求項56記載の方法。
【請求項７８】
溶剤がH2O 又はアルコール又はアルコール性水溶液から, 好ましくは酸性水溶液から選ばれる、請求項56記載の方法。
【請求項７９】
溶剤がH2O 又は エタノール又はエタノール性水溶液又は塩酸水溶液から, 好ましくは塩酸水溶液から選ばれる、請求項56記載の方法。
【請求項８０】
使用される触媒が 貴金属, 好ましくは白金、金又はパラジウム, 特にパラジウムを含む、請求項56記載の方法。
【請求項８１】
使用される触媒が活性炭に担持されたパラジウム又は塩化パラジウム(II) である、請求項 80記載の方法。
【請求項８２】
使用される触媒が 活性炭に担持されたパラジウム(1 - 10重量％, 好ましくは5 重量％)である、請求項80記載の方法。
【請求項８３】
温度を20〜40°C, 好ましくは 20〜35°C, 特に25°Cに保つ、請求項56記載の方法。
【請求項８４】
水素添加の前に保護ガス雰囲気, 特に窒素保護ガスを供給する、請求項56記載の方法。
【請求項８５】
水素添加工程を3-10バール, 好ましくは 4-7 バール , 特に 5 バール の水素予備圧（Wasserstoffvordruck）で行うか及び（又は）水素添加工程を0,5-3 バール, 好ましくは 0,75-2 バール , 特に 1 バールの水素内圧 で行う、請求項56記載の方法。
【請求項８６】
最初に出発化合物が溶剤で著しく希釈されているか/出発化合物を溶剤で著しく希釈させる、請求項56記載の方法。
【請求項８７】
使用される式 IIIで表わされる化合物を酸性水溶液に溶解させる、請求項56記載の方法。
【請求項８８】
使用される式IIIで表わされる化合物を塩酸水溶液に溶解させる、請求項87記載の方法。
【請求項８９】
当該処理の最後に生成物を有機溶剤中で沈殿させる、請求項 1 又は 56記載の方法。
【請求項９０】
当該処理の最後に 生成物を酸又は酸のガス, 好ましくは 塩酸又は塩酸ガスを用いて, 特に塩酸ガスを用いて沈殿させる、請求項1 又は 56記載の方法。
【請求項９１】
当該処理の最後に生成物を有機溶剤中で 酸又は酸のガス, 好ましくは塩酸又は塩酸ガスを用いて, 特に 塩酸ガスを用いて沈殿させる、請求項1 又は 56記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５２７１７８（Ｐ２００６−５２７１７８Ａ）
【公表日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０８２７１（Ｐ２００６−５０８２７１）
【出願日】平成１６年６月４日（２００４．６．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６０２７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０８６５８
【国際公開日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月４日（２００４．６．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６０２７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０８６５８
【国際公開日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
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