置換イソキノリンを合成するための方法
本開示は、一般に、所望により置換されてもよい１−クロロ−４−メトキシイソキノリンを合成するための方法に関する。本開示はまた、この方法において有用な中間体に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年９月４日に出願した米国仮出願番号第61/094,088号の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、一般に、所望により置換されてもよい１−クロロ−４−メトキシイソキノリンを合成するための方法に関する。本開示はまた、この方法において有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、主なヒト病原体であり、世界でおよそ１億７０００万人に感染しており、これはヒト免疫不全ウイルス１型に感染した数のおよそ５倍である。これらのＨＣＶ感染者の多くは、肝硬変および肝細胞癌を含む深刻な進行性肝臓疾患を発症する。
【０００４】
現在、最も有効なＨＣＶ療法は、アルファ−インターフェロンおよびリバビリンを併用し、患者の４０パーセントにて持続した効果をもたらしている。最近の臨床結果は、単独療法として、ペグ化アルファ−インターフェロンが修飾されていないアルファ−インターフェロンより優れていることを示す。しかしながら、ペグ化アルファ−インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせについての試験的な治療計画を用いてさえ、患者の大半はウイルス量の持続的な減少を示さない。それゆえ、ＨＣＶ感染の治療に有効な治療薬を開発するための明らかに満たされていない必要性が存在する。
【０００５】
化合物（ＩＩ）は、Ｃ型肝炎に対して立証された活性を有する化合物（ＩＩＩ）の製造時における中間体である。
【化１】
【０００６】
大スケールでの製造のためには、効率的でかつ費用対効果の高い化合物（ＩＩ）および関連するアナログの高収率合成が必要である。
【発明の概要】
【０００７】
第１の態様において、本開示は、式（Ｉ）
【化２】
（Ｉ）
で示される化合物を製造するための方法であって、
（ａ）式（Ａ）
【化３】
（Ａ）
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
各Ｒ１は、独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、メルカプト、およびニトロから選択される］
で示される化合物を、メタノールおよび超原子価ヨウ素酸化剤の存在下において無水酸で処理し；次いで
（ｂ）工程（ａ）の化合物を、塩素化剤で処理すること
を含む方法を提供する。
【０００８】
第１の態様の第１の具体例において、ｎが１であり；Ｒ１がハロである。
【０００９】
第１の態様の第２の具体例において、工程（ａ）の酸は、メタンスルホン酸である。
【００１０】
第３の具体例において、超原子価ヨウ素酸化剤は、フェニルヨウ素ジアセテート、ビス(4-メチルベンゼンスルホナト-ＫＯ)フェニルヨウ素、ビス(2,2-ジメチルプロパノアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(トリクロロアセタト-Ｏ)ヨウ素、ビス(ベンゾアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(2,2,2,-トリフルオロアセタテオ-ＫＯ)ヨウ素、およびジクロロヨードベンゼンから選択される。第４の具体例において、超原子価ヨウ素酸化剤は、フェニルヨウ素ジアセテートである。
【００１１】
第１の態様の第５の具体例において、工程（ｂ）の塩素化剤は、ＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５から選択される。第６の具体例において、塩素化剤は、ＰＯＣｌ３である。
【００１２】
第１の態様の第７の具体例において、前記方法は、式（Ａ）
【化４】
（Ａ）
で示される化合物を製造するための方法であって、
（ａ）式（Ｂ）
【化５】
（Ｂ）
で示される化合物を、塩化オキサリルおよび水酸化アンモニウムで処理し；
（ｂ）工程（ａ）の生成物をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し；次いで
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を塩基で処理すること
を含む方法をさらに含む。
【００１３】
第８の具体例において、ｎが１であり；Ｒ１がハロである。
【００１４】
第９の具体例において、工程（ｃ）の塩基は、カリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-アミレート、およびカリウムヘキサメチルジシラジドから選択される。第８の具体例において、塩基は、カリウムtert-ブトキシドである。
【００１５】
第１の態様の第１０の具体例において、化合物（Ａ）を製造するための方法は連続的である。
【００１６】
第２の態様において、本開示は、式（Ｉ）
【化６】
（Ｉ）
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
各Ｒ１は、独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、メルカプト、およびニトロから選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって、
（ａ）式（Ｃ）
【化７】
（Ｃ）
で示される化合物を、パラジウム触媒系の存在下においてｎ−ブチルビニルエーテルで処理し；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を、水の存在下において強酸で処理し；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を臭素化剤で処理して式（Ｄ）
【化８】
（Ｄ）
で示される化合物を得；
（ｄ）式（Ｄ）で示される化合物を相間移動触媒の存在下においてジホルミルアミドで処理し、次いで得られた混合物をメタノールで処理して式（Ｅ）
【化９】
（Ｅ）
で示される化合物を得；
（ｅ）式（Ｅ）で示される化合物をメトキシル化またはメチル化条件にかけて式（Ｆ）
【化１０】
（Ｆ）
で示される化合物を生成し；次いで
（ｆ）式（Ｆ）で示される化合物を塩素化剤で処理すること
を含む方法を提供する。
【００１７】
第２の態様の第１の具体例において、（ａ）のパラジウム触媒系は、トリ−Ｏ−トリルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウム、ならびにトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウムから選択される。第２の具体例において、パラジウム触媒系は、トリ−Ｏ−トリルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウムである。
【００１８】
第２の態様の第３の具体例において、工程（ｂ）における強酸は、Ｈ３ＰＯ４である。
【００１９】
第２の態様の第４の具体例において、工程（ｃ）における臭素化剤は、臭素およびＮ−ブロモコハク酸イミドから選択から選択される。第５の具体例において、臭素化剤は臭素である。
【００２０】
第２の態様の第６の具体例において、工程（ｄ）の相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウムである。
【００２１】
第２の態様の第７の具体例において、工程（ｅ）における式（Ｅ）で示される化合物は、メチル化条件にかけられる。第８の具体例において、メチル化条件は、式（Ｅ）で示される化合物を、塩基の存在下において硫酸ジメチルで処理することを含む。
【００２２】
第２の態様の第９の具体例において、工程（ｅ）における式（Ｅ）で示される化合物は、メトキシル化条件にかけられる。第１０の具体例において、メトキシル化条件は、式（Ｅ）で示される化合物を、ジオキサン中のメタノール塩酸で処理することを含む。第１１の具体例において、メトキシル化条件は、式（Ｅ）で示される化合物を、メタノール中のメタンスルホン酸で処理することを含む。
【００２３】
第２の態様の第１２の具体例において、工程（ｆ）の塩素化剤は、ＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５から選択される。第１３の具体例において、塩素化剤は、ＰＯＣｌ３である。
【００２４】
第２の態様の第１４の具体例において、ｎが１であり；Ｒ１がハロである。
【００２５】
第３の態様において、本開示は、式（Ｆ）
【化１１】
（Ｆ）
で示される化合物を製造するための方法であって、
（ａ）式（Ａ）
【化１２】
（Ａ）
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
各Ｒ１は、独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、メルカプト、およびニトロから選択される］
で示される化合物を、Ｒ３ＸＨ
［式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ４から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され；ならびに
Ｒ４は、水素およびアルキルから選択される］
および超原子価ヨウ素酸化剤の存在下において無水酸で処理すること
を含む方法を提供する。
【００２６】
第１の態様の第１の具体例において、超原子価ヨウ素酸化剤は、フェニルヨウ素ジアセテート、ビス(4-メチルベンゼンスルホナト-ＫＯ)フェニルヨウ素、ビス(2,2-ジメチルプロパノアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(トリクロロアセタト-Ｏ)ヨウ素、ビス(ベンゾアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(2,2,2,-トリフルオロアセタテオ-ＫＯ)ヨウ素、およびジクロロヨードベンゼンから選択される。第２の具体例において、超原子価ヨウ素酸化剤は、フェニルヨウ素ジアセテートである。
【００２７】
第１の態様の第３の具体例において、
ｎが１であり；
Ｒ１がハロであり；ならびに
Ｒ２がアルコキシ（ここで、アルコキシがメトキシである）である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本開示のその他の具体例は、本明細書で開示される２つまたはそれ以上の具体例および／または態様の好適な組み合わせを含んでもよい。
【００２９】
本開示のなおその他の具体例および態様は、以下に供される明細書に従って明確である。
【００３０】
本開示の化合物はまた、互変異性体としても存在しており；それゆえ、本開示はまた、全ての互変異性体の形態を含む。
【００３１】
本明細書で用いられるとき、以下の用語は、以下で示される意味を有する。
【００３２】
本明細書で用いられるとき、用語「酸」は、反応の過程でプロトンを供与することができる試薬を意味する。酸の例は、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＨＮＯ３、およびＨＣｌなどの強酸ならびに酢酸および安息香酸などの弱酸を含む。
【００３３】
本明細書で用いられるとき、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。
【００３４】
本明細書で用いられるとき、用語「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素に由来する基を意味する。
【００３５】
本明細書で用いられるとき、用語「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００３６】
本明細書で用いられるとき、用語「アリール」は、フェニル基、あるいは二環縮合環系（環のうちの１つまたはその両方がフェニル基である）を意味する。二環縮合環系は、四−から六−員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合したフェニル基からなる。本開示のアリール基は、その基の中のいずれか置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。アリール基の代表的な例は、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で用いられるとき、用語「アリールアルキル」は、１、２、または３個のアリール基によって置換されたアルキル基を意味する。
【００３８】
本明細書で用いられるとき、用語「塩基」は、反応中に求核試薬として作用することなく、反応の過程でプロトンを受容することができる試薬を意味する。塩基の例には、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-アミレート、ナトリウムtert-アミレートなどのアルコキシ；リチウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドなどのジシリルアミド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびジイソプロピルアミンなどの非求核性アミン；イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、およびピリミジンなどのヘテロ環式アミン；ならびにＤＢＮ（1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン）およびＤＢＵ（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン）などの二環式アミンが含まれる。特定の変換のために選択する塩基は、出発物質の性質、反応が行われる溶媒、および反応が行われる温度に依存する。
【００３９】
本明細書で用いられるとき、用語「臭素化剤」は、分子上の特定の基を臭素原子に置き換えることができる試薬を意味する。本開示において、臭素化剤は、アルファ−ケト水素原子を臭素で置き換えてアルファ−ハロケトンを調製するために用いられる。代表的な臭素化剤には、Ｂｒ２、ＮＢＳ、およびＣＢｒ４が含まれる。
【００４０】
本明細書で用いられるとき、用語「塩素化剤」は、分子上の特定の基を塩素原子で置き換えることができる試薬を意味する。本開示において、塩素化剤は、エノールヒドロキシ基を塩素原子で置き換えて塩化ビニルを調製するために用いられる。代表的な塩素化剤には、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、およびＰＣｌ３が含まれる。
【００４１】
本明細書で用いられるとき、用語「シアノ」は、−ＣＮを意味する。
【００４２】
本明細書で用いられるとき、用語「ハロ」および「ハロゲン化」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００４３】
本明細書で用いられるとき、用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を意味する。
【００４４】
本明細書で用いられるとき、用語「メルカプト」は、−ＳＨを意味する。
【００４５】
本明細書で用いられるとき、用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味する。
【００４６】
本明細書で用いられるとき、用語「パラジウム触媒系」は、パラジウム触媒および反応触媒に必要とされる必要なリガンドおよび／または塩基を意味する。代表的なパラジウム触媒系には、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム；トリ-Ｏ-トリルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウム；ならびにトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウムが含まれる。
【００４７】
本明細書で用いられるとき、用語「相間移動触媒」は、ある相から反応が生じ得る別の相への不均一系における反応物の移動を促進する触媒を意味する。代表的な相間移動触媒には、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、および臭化テトラブチルアンモニウムが含まれる。
【００４８】
本明細書で用いられるとき、用語「メトキシル化条件」は、エノールヒドロキシ基をメトキシ基に置き換えてエノールエーテルを生成する条件を意味する。代表的なメトキシル化条件には、ジオキサン中のメタノール塩酸およびメタノール中のメタンスルホン酸が含まれる。
【００４９】
本明細書で用いられるとき、用語「メチル化条件」は、ヒドロキシ基の水素をメチル基で置換する条件を意味する。代表的なメチル化条件には、塩基の存在下における硫酸ジメチルおよび塩基による脱プロトン化後のヨウ化メチル処理が含まれる。
【００５０】
本明細書で用いられるとき、用語「処理する」は、ある基質を１種類またはそれ以上の試薬および／またはさらなる基質と接触させることを意味する。試薬および／またはさらなる基質は、出発基質に添加されてもよく、あるいは、出発基質は、試薬および／またはさらなる基質に添加されてもよい。
【００５１】
本開示における全ての方法は、連続的な方法として実施することができる。本明細書で用いられるとき、用語「連続的な方法」は、中間体を単離することなく実施される工程を意味する。
【００５２】
出発物質は、商業的供給源から得ることができ、あるいは当業者に知られている確立した文献の方法によって調製することができる。式（Ｉ）で示される化合物が、下記に示す合成において好適な反応剤および試薬の置換によって合成できることは、当業者にとって明らかである。溶媒および温度などの具体的な反応条件が異なる特性に応じて変化されて以下の合成をうまく達成できることもまた、当業者にとって明らかである。
【００５３】
スキーム１
【化１３】
スキーム１は、式（Ｉ）で示される化合物を合成する１つの方法を示す。式（Ｂ）で示される化合物は、塩化オキサニル、次いで水酸化アンモニウムによる処理によって式（Ｂ’）で示される化合物に変換することができる。式（Ｂ’）で示される化合物の変換は、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールによる処理、次いで塩基による処理を経て式（Ａ）で示される化合物に変換することができる。この反応で用いられる塩基の例には、カリウムtert-アミレート、カリウムtert-ブトキシド、およびカリウムヘキサメチルジシラジドが含まれる。
【００５４】
式（Ａ）で示される化合物は、メタノール、ならびにフェニルヨウ素ジアセテート、ビス(4-メチルベンゼンスルホナト-ＫＯ)フェニルヨウ素、ビス(2,2-ジメチルプロパノアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(トリクロロアセタト-Ｏ)ヨウ素、ビス(ベンゾアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(2,2,2,-トリフルオロアセタテオ-ＫＯ)ヨウ素、ジクロロヨードベンゼンなどの超原子価ヨウ素酸化剤の存在下における無水酸による処理によって式（Ｆ）で示される化合物に変換することができる。式（Ｆ）で示される化合物は、ＰＯＣｌ３またはＰＣｌ５などの塩素化剤による処理によって式（Ｉ）で示される化合物に変換されてもよい。
【００５５】
スキーム２
【化１４】
式（Ｉ）で示される化合物の別の合成がスキーム２で示される。式（Ｃ）で示される化合物は、パラジウム触媒系の存在下におけるｎ−ブチルビニルエーテルによる処理、次いで水の存在下における強酸による処理によって式（Ｃ’）で示される化合物に変換することができる。パラジウム触媒系の例には、トリ−Ｏ−トリルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウム、ならびにトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウムが含まれる。代表的な強酸には、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、およびＨＣｌが含まれる。１の具体例において、強酸は、Ｈ３ＰＯ４である。
【００５６】
式（Ｃ’）で示される化合物は、臭素化剤による処理によって式（Ｄ）で示される化合物に変換することができる。臭素化剤の例には、臭素およびＮ−ブロモコハク酸イミドが含まれる。
【００５７】
式（Ｄ）で示される化合物の式（Ｅ）で示される化合物への変換は、相間移動触媒の存在下におけるジホルミルアミドによる処理、次いでメタノールによる処理によって達成することができる。１の具体例において、相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウムである。
【００５８】
式（Ｅ）で示される化合物は、出発物質ビニルヒドロキシドをメトキシル化またはメチル化条件のいずれかにかけることによって式（Ｆ）で示される化合物に変換することができる。メチル化条件の１つの例は、塩基の存在下における硫酸ジメチルによる式（Ｅ）で示される化合物の処理である。メトキシル化条件の例には、ジオキサン中のメタノール塩酸によるビニルヒドロキシドの処理およびメタノール中のメタンスルホン酸による処理が含まれる。
【００５９】
式（Ｆ）で示される化合物の式（Ｉ）で示される化合物への変換は、上記のとおり塩素化条件を用いて達成することができる。
【００６０】
実施例
以下の非限定的な例は本開示の例示である。
【実施例１】
【００６１】
【化１５】
【表１】
・スターラーバー、窒素注入口および温度調節器（temperature probe）を備えた５００ｍｌの三頚丸底フラスコ（フラスコＡ）に、以下の試薬をそれぞれ入れた：
１）5-クロロ-2-メチル安息香酸
２）ＭｅＴＨＦ--->均一溶液
３）ＤＭＦ
４）４分にわたる塩化オキサリルの添加
・室温で〜１時間反応させ、ＬＣ分析（アリコートをメタノール中でクエンチ）が出発物質の＞９９．５％の変換を示した。
・別のフラスコ（フラスコＢ）において、ＭｅＴＨＦおよび５Ｎ ＮＨ４ＯＨを合わせ、室温で激しく撹拌した。
・次いで、フラスコＡ中のわずかに混濁した反応溶液を滴下漏斗に移し、約７分かけてフラスコＢに滴下した。
・添加完了後、この二相溶液をさらに１０分撹拌し、フラスコＢの全内容物を分液漏斗に移した。
・次に、層を分離させ、残りの有機層を１ｘ１００ｍｌのＨ２Ｏで洗浄した。
・次いで、層を分け、アッセイした。
【実施例２】
【００６２】
【化１６】
【表２】
・5-クロロ-2-メチルベンズアミドの上記溶液を常圧でトルエンに溶媒変換させた。
・次に、得られた溶液を５０℃に冷ました。
・ＤＭＦ／ＤＭＡを反応溶液に入れた。
・加熱還流した。
・溶液を〜３時間還流して、全ての5-Ｃｌ-2-メチルベンズアミドを所望のアミジン中間体に変換させた。
・次いで、蒸留によりメタノール副産物を除去した。
・次に、得られた温かい均一溶液を、８５℃に前もって加熱した２５重量％のカリウムt-アミレート／トルエン溶液を含む分離リアクターに逆添加した。添加速度を≦１２Ｌ／分の速度で維持した。
・添加完了後、アミジン中間体の変換の完了が観察されるまで、この不均一溶液の加熱を保持した。
・反応液を〜５０℃に冷ました。
・メタノールを添加し、溶液を不均一のままにした。
・真空蒸留を開始し（体積の減少は2-メチル-2-ブタノールおよびトルエンの除去による）、およそ１０ｍｌ／ｇの濃度にした。
・温度を室温に下げ、次いでｎ−ヘプタンを不均一溶液に添加した。
・次いで、５０：５０のＮＭＰ／Ｈ２Ｏの前もって調製した溶液を滴下漏斗によりすぐに添加した。
・次に、得られた二相溶液を〜１０分間撹拌し、分液漏斗に移した。
・層を迅速かつ正確に分けた。
・水性ＮＭＰ層を取り出し、メカニカルスターラー、窒素注入口および温度調節器を備えた１Ｌの三頚丸底フラスコに移した。
・撹拌しながら、酸を滴下漏斗により添加して反応液を中和し、溶液から所望の生成物を沈殿させた。
・合計１００ｍｌのＨ２Ｏを得られたスラリーに滴下した。
・不均一溶液を室温で１時間撹拌し、濾過した。
・得られたケーキ（cake）を、１００ｍｌの２０％ ＮＭＰ／Ｈ２Ｏ、続いて３ｘ１００ｍｌ Ｈ２Ｏで洗浄した。
・ケーキをフリット上で減圧下にて数時間乾燥させ、真空（vacuum）オーブンに移して３０Ｈｇおよび５０℃で終夜乾燥を続けた。典型的な結果は、≧９８％ ＬＣＡＰ（２５０ｎｍ波長）で８９％の単離収率を生じる。
【実施例３】
【００６３】
【化１７】
【表３】
オーバーヘッド撹拌機、窒素注入口、加熱マントルおよび温度調節器を備えた５００ｍｌの三頚丸底フラスコ（フラスコＡ）に、以下の試薬をそれぞれ入れた：
１）出発物質イソカルボスチリル
２）メタノール（１０ｍｌ／ｇ−バルク−ＬＲ）
３）メタンスルホン酸
・フラスコＡを氷浴により〜０℃に冷却した。
・スターラーバー、窒素注入口、温度調節器および加熱マントルを備えた別個の２５０ｍｌの三頚丸底フラスコ（フラスコＢ）において、酸化剤（１０ｍｌ／ｇ−バルク−ＬＲ）をメタノール中に３０℃で溶解した。
・次いで、完全に均一な酸化剤溶液を滴下漏斗に移し、フラスコＡの内容物を滴下し、均一溶液を得た。
・氷浴を取り外し、室温で〜１時間反応させた後、加熱還流した。
・次に、変換の完了が見られるまで還流で反応させた（３〜５時間）。
・変換の完了後、反応液の体積を常圧蒸留により減少させた（〜９２ｍｌの蒸留物を回収した）。
・次いで、反応液を室温に冷まし、得られたスラリーを終夜室温に置いた。
・翌朝、合計４５ｍｌのＨ２Ｏを、貧溶媒として滴下漏斗によりゆっくり滴下した。
・得られたスラリーを室温で〜１時間置いた後、濾過した。
・得られたケーキを、１００ｍｌの５０：５０のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、続いて２ｘ１００ｍｌのＨ２Ｏで洗浄した。
・固形物をフリット上で減圧下にて数時間乾燥させて真空オーブンに移し、５０℃および３０Ｈｇで週末の間乾燥させ続けた。典型的な結果は、≧９７ ＬＣＡＰ（２５０ｎｍ波長）で７５〜８５％の範囲の単離収率である。
【実施例４】
【００６４】
【化１８】
【表４】
・スターラーバー、窒素注入口、温度調節器、加熱マントルおよび還流コンデンサー（condenser）を備えた２５０ｍｌの三頚丸底フラスコ（フラスコＡ）に、以下の試薬をそれぞれ入れた：
１）出発物質イソカルボスチリル
２）アセトニトリル
３）ＰＯＣｌ３（添加中、３０℃より低い温度を保持した）
・加熱還流を開始し、ＬＣ分析により変換を追跡した。
・スターラーバー、温度調節器、および冷却性能を備えた別個の三頚丸底フラスコ（フラスコＢ）中に、以下の試薬をそれぞれ入れた：
１）水−逆クエンチ
２）リン酸三カリウムＮ水和物
・変換の完了後、反応溶液を室温に冷ました。
・次いで、逆添加（inverse addition）の間、フラスコＡの内容物を１０℃より低い温度に保ちながらフラスコＢに移した。
・移し終わった後、得られたスラリーを０〜１０℃で３０分間置いた。
・次いで、以下の溶媒を加えて抽出のワークアップを開始した：
１）テトラヒドロフラン
２）トルエン
・合わせた混合物の温度を室温まで上昇させながら、合わせた二相溶液、Ｖｍａｘ＝〜４５ｍＬ／ｇ−バルク−ＬＲを３０分間撹拌した。
・撹拌を停止し、時間を与えて層を分離させた。
・層を取り分け、水層を捨てた。
・有機層を撹拌しながら１時間炭素処理にかけた（バルク−ＬＲに関して〜１０重量％の分量）。
・次いで、ＭｇＳＯ４（バルク−ＬＲに関して１：１の分量）を入れ、溶液を再び１時間撹拌した。
・次いで、固形物を濾過して取り出し、得られたケーキをテトラヒドロフラン−炭素ケーキ洗浄液（cake wash）で洗浄した。
・次に、有機層を合わせ、ｎ−ヘプタンに溶媒変換して溶液から生成物を結晶化させた。
・ｎ−ヘプタンへの変換後、得られたスラリーを撹拌しながら５０℃に約１時間保った後、〜７℃に冷却した。
・得られた「冷」スラリーをさらに１時間撹拌させた。
・スラリーを濾過し、固形物をｎ−ヘプタンで洗浄した。
・典型的な結果は、７７〜８７％の範囲の単離収率である；≧９８％ ＬＣＡＰ（２５０ｎｍ波長）。
【実施例５】
【００６５】
【化１９】
【表５】
モニタリング用のＨＰＬＣ法：
カラム Symmetry Shield RP8 3.5 μm, 4.6x150 mm
移動相Ａ：MeOH:H2O 10:90-0.01 M NH4OAc,
移動相Ｂ：MeOH:H2O 90:10-0.01 M NH4OAc.
方法: 25 %, 10 分/100 %, 20 分/100 %, 220 nm
１．スパージャー装置を備えた１０Ｌのリアクターに、2-ブロモ-5-クロロ安息香酸メチル（１０００ｇ；１．００当量；４．０１モル；１．００ｋｇ）およびアセトニトリル（３．９２ｋｇ）を入れた。該無色の溶液をアルゴンで１分あたり１リットル（ＬＰＭ）にて１時間パージし、１２０ｒｐｍで撹拌した。
２．脱気した溶液に、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（２４３．９９ｇ）を添加し、薄い懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１６２１．６４ｇ）およびブチルビニルエーテル（８０２．９２ｇ）を添加した。無色の薄い懸濁液を得た。
３．該薄い懸濁液を、アルゴンを用いて１５℃にて１ＬＰＭで０．５時間スパージャーして揮発性物質の喪失を最小限にした。
４．アルゴン下において（表面上にスパージャー装置）、溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（２７．００ｇ）を添加した。オレンジ色の薄い懸濁液を得た。
５．溶液を８０〜８２℃で加熱した。１時間後、反応温度は４８℃であった。
６．温度が８１℃に達したとき、ＨＰＬＣは出発物質に対して約５５相対面積パーセントを示す。
７．アルゴン下において８０〜８２℃で０．７５時間撹拌した。変換の完了が見られた。
８．分析中、反応混合液をアルゴン下において８０〜８２℃でさらに０．５時間以上撹拌した。
９．３５〜４５℃に冷ました。
１０．２０−Ｌのエバポレーターを用いて、アセトニトリルを蒸発させて黒色の油状固形混合物にした。
１１．トルエン（２．１８ｋｇ）を添加し、再び蒸発させて黒色の油状固形混合物；ジイソブチルアミン臭化水素酸およびパラジウムからなる大量の高密度固形物にした。
１２．トルエン（４．３６ｋｇ）を添加した。
１３．懸濁液を２０〜２５℃で１４時間撹拌した。この撹拌時間は塩の完全な沈殿に好ましい。
１４．固形物を濾紙上で濾過した。ケーキの大きさ：内径３２ｃｍＸ高さ４ｃｍ、重さを測定しなかった。
ケーキをトルエン、２Ｘ１Ｌで洗浄した；最後の洗浄液は淡い赤色であったが、最小量の生成物を示した。フラスコ容積の制限のため、洗浄液を油状物に濃縮し、主要な溶液に添加した。
【００６６】
加水分解およびホスフィンの除去
注釈：加水分解および抽出プロセスは、最小時間で行われなければならない。
２０〜２５℃（ＨＰＬＣシステムＢを用いるＲＴ １２．６および１２．８分）で長時間置いておくと分解が見られ、収率および質に影響を与えた。
１５．濾液を、５〜７℃とした２２Ｌの三頚丸底フラスコに入れ、リン酸（３．５６ｋｇ）を除々に添加する。３０分かけて添加を行い、温度を１５〜１６℃に上昇させた。
１６．１５〜２０℃で０．２５時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応の完了を示した（加水分解およびホスフィンの分解）。
１７．下層に酸性層を分離させた。注釈：分相は２０〜２５℃で行われることが必要であった。低い温度では、分離に長くかかり、効率的ではなかった。
１８．酸性層をトルエン、４Ｘトルエン（１．７４ｋｇ）で抽出した。注釈：分相は２０〜２５℃で行われることが必要であった。低い温度では、分離に長くかかり、効率的ではなかった。注釈：この反応において、３回の抽出後の酸性層のアッセイは、所望のケトンの約１０％が残存することを示した。４回目の抽出を行い、所望のケトンの８％より低くした。
２ｋｇのランについての抽出プロセスにおける典型的なアッセイ
【表６】
１９．有機層を合わせてリン酸の第２の部分（１．７８ｋｇ）で洗浄し、５分間撹拌した。
２０．下層の酸性層を分離させた（１０分）。注釈：分相は２０〜２５℃で行われることが必要であった。低い温度では、分離が長くかかり、効率的ではなかった。
２１．酸性層をトルエン、１Ｘトルエン（８７１．２０ｇ）で抽出した。注釈：分相は２０〜２５℃で行われることが必要であった。低い温度では、分離が長くかかり、効率的ではなかった。
２２．トルエン層を合わせて５ｗ／ｖ％の炭酸カリウム（２．００ｋｇ）に添加し、５分間撹拌し、分離させた。
２３．有機層を半食塩水溶液（１０００ｇ）で洗浄した。注釈：水溶液は最終ｐＨ６〜８を示す。
２４．トルエン溶液をアッセイし、2-アセチル-5-クロロ安息香酸メチル（７４４．１ｇ、３．５０モル；８７．３％収率）を得た（２つのサンプルについての平均）。
２５．トルエンを蒸発させて残存する水を除去し、オレンジ色の油状物をトルエン（１．７４ｋｇ）中に溶解し、濾過して残存する塩（塩化ナトリウム）を取り除いた。ＫＦ＜０．２％となるまで、トルエン（１．７４ｋｇ）を用いて油状物を蒸発させた。
２６．トルエンで１０Ｌの最終体積とし（ＫＦ＝０．００６％）、2-アセチル-5-クロロ安息香酸メチルを含む溶液（７４４．１ｇ、３．５０モル；８７．３％収率）をさらなる処理のために移した。
２ｋｇランについての抽出のための典型的なアッセイ
【表７】
【実施例６】
【００６７】
【化２０】
【表８】
・得られた溶液は、トルエン中に１０００ｇの出発物質ケトンを含む。
注釈：
所望の生成物が反応の溶媒（トルエン）と同じＨＰＬＣ保持時間を有することから、反応をＧＣで追跡した。
炭酸カリウムおよび半食塩水溶液は、前もって調製されるべきである。
・出発物質ケトンの溶液を２０Ｌのリアクターに移し、トルエンの体積を調整してトルエン中で９５ｍｇ／ｍＬ〜１０８ｍｇ／ｍＬのケトン濃度にした。
注釈：反応濃度がより高い場合、反応中に１２面積パーセントまでの環化アセトフェノン不純物（ＧＣによりＦＷ：１８０、５．３５分）が生成する。反応は、不純物の生成を減らすために、特定の範囲内で行われなければならない。
・リアクターは、メカニカルスターラー、温度調節器、コンデンサー、アルゴン注入口および滴下漏斗を具備した。
注釈：
４Ｌの２Ｎ ＮａＯＨを含有するトラップを用いて反応中に生成されたＨＢｒを中和した。
コンデンサーから臭素が喪失する場合には、リアクターと水酸化ナトリウムのトラップとの間に空のフラスコを設置し、ＮａＯＨがリアクター内に入り込んでいないことを確かめなければならなかった。
・リアクター中の出発物質ケトンの溶液を０℃から−３．０℃の間に冷却した。
・３℃より低い温度を保ちながら、０．９当量の臭素（６７６．４１ｇ）をすぐに添加した。
注釈：臭素の迅速な添加が不純物のレベルを減らす。
・−３℃から３℃の間で１０分間撹拌し、ＧＣによりモニターした。（出発物質（５．６５分）：１８．６ＡＰ；所望の臭素（７．３２分）：６３．７ＡＰ；二臭化不純物（８．５６分）：１．３５ＡＰ；環化アセトフェノン不純物（５．３４分）：１．０６ＡＰ；未知の不純物（７．２１分）：１．２４ＡＰ）
注釈
上記の５つの化合物は、反応中に注意して観察する必要がある。残存する出発物質ケトンの量は、ＧＣによる４ＡＰより低いべきである。反応が出発物質の１ＡＰより低く進められる場合、二臭化不純物の量が増加するであろう。
臭素を過剰に含まないことを確実にするために、試薬を少しずつ添加して二臭化不純物の高レベルでの生成を回避した。
反応中に固形物が生成することもあり得る。生成した固形物は所望の生成物である。反応液がクエンチ後に加熱されると、固形物は溶液中に溶け出す。それは、残存する出発物質ケトンの量に対するＧＣの結果を変化させ得る。反応混合液中の固形物に存在する二臭化不純物のレベルが３ＡＰより高く、出発物質の量が約４〜５ＡＰである場合、反応は完了したと考えるべきである。
・３℃より低い温度を保ちながら、０．２当量の臭素（１５０．３１ｇ）をすぐに添加した。
注釈：臭素の迅速な添加は不純物レベルを減少させた。
・−３℃から３℃の間で１０分撹拌させ、ＧＣによりモニターした（出発物質ケトン（５．６５分）：３．７ＡＰ；所望の臭素（７．３２分）：７７．４ＡＰ；二臭化不純物（８．５６分）：２．４ＡＰ；環化アセトフェノン不純物（５．３４分）：２．３ＡＰ；未知の不純物（７．２１分）：１．０ＡＰ）。
・合計１．１当量の臭素で反応を完了させた。
【００６８】
クエンチおよびワークアップ
注釈：
反応完了直後に、反応混合液は、反応混合液中に存在するＨＢｒをクエンチするために、炭酸カリウム溶液中でクエンチされる必要がある。クエンチが迅速に行われない場合、７．２分での不純物が著しく増加する。
反応混合液が炭酸カリウム溶液に添加されることによってＣＯ２の生成が回避されなければならない。
・２２Ｌ／三頚丸底フラスコ中で炭酸カリウム（６４９．９８ｇ）と水（３．００ｋｇ）を一緒にした溶液を調製した。
注釈：この溶液は前もって調製されなければならない。
・炭酸カリウム溶液を０〜５℃に冷却した。
注釈：溶液は、クエンチ前の時間を短縮するために前もって冷却されなければならない。
・反応混合液を減圧下で炭酸カリウム溶液に移した。
注釈：約１５〜２０分で移し終える。クエンチはあまり発熱性ではない。最大の温度上昇は２℃から１０℃までである。固形物はリアクター中に残っていてもよく、それらはクエンチした溶液に移されることを要しない。それらは、反応混合液をリアクター中に戻したときに、温度上昇を伴って溶解する。
・クエンチした反応混合液をリアクターに戻した。
・反応混合液を２０〜２５℃まで加熱し、２０〜２５℃で３０分撹拌する。ＧＣを行い、分解されたどうか調べた。
出発物質ケトン（５．６５分）：３．８ＡＰ
所望の生成物（７．３２分）：７６．６ＡＰ
二臭化不純物（８．５６分）：２．６ＡＰ
環化アセトフェノン不純物（５．３４分）：３．０ＡＰ
未知の不純物（７．２１分）：１．１ＡＰ
注釈：１５〜２５℃での１８時間の撹拌後、少量のサンプルに対して分解は見られなかった。
・分相のために撹拌を停止した。
注釈：
水層中にいくつかのラグを見つけることができるが、所望の生成物は存在していない。
明確な分相を得るのに約２０分かかる。
水層のｐＨは９である。
・水（１．５０ｋｇ）を添加し、１５分撹拌させた。
・分相のために撹拌を停止した。
注釈：
明確な分相を得るのに約１５分かかる。水層のｐＨは８である。
所望の生成物は水層に存在していない。
・塩化ナトリウム（半分食塩）（１．７１ｋｇ）を添加し、１５分撹拌させた。
・分相のために撹拌を停止した。
注釈：良好な分相のために１５分かかった。水層のｐＨは６〜７である。
・ワークアップ後にＧＣ定量を行い、トルエン溶液中に存在する所望の生成物の量を調べた。
出発物質ケトン（５．６５分）：３．８ＡＰ
所望の生成物（７．３２分）：７４．４ＡＰ
二臭化不純物（８．５６分）：２．５ＡＰ
環化アセトフェノン不純物（５．３４分）：２．６ＡＰ
未知の不純物（７．２１分）：１．１ＡＰ
注釈：存在する臭素の量：１０３１ｇ
注釈：以後の工程においては、量は、前回の工程で得た所望の生成物の量に基づくものとした。
・溶液を４０℃でエバポレーターにて（２ｍＬ／ｇＸ１０３１（所望の生成物の量）＋１０３１（所望の生成物の量）＝３０９３ｍＬ）に濃縮した。
注釈：濃縮の完了後、化合物をすぐに結晶化させた。
次の工程は迅速に行われる必要がある。
・所望の生成物の濃縮した溶液を２０Ｌのリアクターに移した。
注釈：溶液を移す前にリアクターのジャケットを４０℃に前もって加熱した。
・温度を２８〜４０℃に保ちながら、ヘプタン（５．６４ｋｇ）をすぐに添加した。
注釈：
添加中に濃いオレンジ−黄色の固形物が結晶化することから、撹拌速度は速くなくてはならない。
１０％体積の添加後に結晶が生じない場合には、少量の種結晶（seeds）を添加してもよい。
・スラリーを２０〜２５℃に冷まし、終夜撹拌させた。
注釈：固形物をリアクターの側壁に付けなかった。
・終夜撹拌後に上澄み液のＧＣ定量を行った。
注釈：終夜撹拌後の上澄み液において約１２〜１４％の収率があった。
・スラリーを濾過し、ヘプタンの（上記からの臭素量に基づいて）２ｘ１ｍＬ／ｇで洗浄した。
・加熱することなく減圧下で乾燥させて一定重量にした。
注釈：化合物をすぐに乾燥する。
【００６９】
結果：
質量：８２５ｇ（おおまかに６０％の収率）。
形態：結晶性オレンジ−黄色の固形物。
ＨＰＬＣ：９８．９ＡＰ
ＧＣ：９９．６ＡＰ
【実施例７】
【００７０】
【化２１】
【表９】
・ジホルミルアミドナトリウムをリアクターＡに入れ、１ｍｌのアセトニトリル／ｇ−バルクＬＲ（ＫＦ＜０．０５％）および２ｍｌのＴＨＦ／ｇ−バルクＬＲ（ＫＦ＜０．０５％）中でスラリーにした。
・スラリーを０℃に冷却した。
・別のフラスコにおいて、出発物質臭素を８ｍｌのアセトニトリル／ｇ−バルクＬＲ（ＫＦ＜０．０５％）中に溶解し、次いでリアクターＡに移した。
・０．４４ｍｌのアセトニトリル／ｇ−バルクＬＲ（ＫＦ＜０．０５％）中に溶解させた臭化テトラ-n-ブチルアンモニウムの澄明な溶液を、〜１５分かけて反応混合液（リアクターＡ）に添加した。
・添加完了後、反応液を〜１５℃に温めた。
注釈：最初に黄／オレンジ色であったスラリーは、反応が進むにつれてゆっくり黒くなる。
・出発物質臭素の変換が完了するまで（＜０．５％ＬＣＡＰ）、反応液を１５〜２５℃で撹拌させておく。
注釈：これは通常、およそ１０〜１２時間かかる。
【００７１】
・出発物質臭素のジホルミルアミド中間体への変換が完了したら、３ｍｌのＭｅＯＨ／ｇ−バルクＬＲを〜１時間かけて表面下に添加した。
・次いで、２０〜２５℃で〜８〜１０時間反応させた。
・中間体の変換が完了したら、反応混合液を酢酸（０．１２ｍｌ／ｇ−バルクＬＲ）／水（１０ｍｌ／ｇ−バルクＬＲ）溶液中に逆クエンチした。
・クエンチした反応混合液を２０〜２５℃で〜１時間撹拌した（最終ｐＨ＝４〜５）。
・次に、スラリーを濾過した。
・次いで、ケーキを２ｘ２ｍｌのＨ２Ｏ／ｇ−バルクＬＲで洗浄した。
・次に、ケーキを５０：５０のＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ（２ｍｌ／ｇ−バルクＬＲ）溶液で〜３０分間覆った後、減圧下に置いた。
・次いで、ケーキを２ｍｌのＭＴＢＥ／ｇ−バルクＬＲで洗浄した。
・次に、ケーキを２ｘ１．５ｍｌのＭＴＢＥ／ｇ−バルクＬＲで洗浄した。
・固形物を窒素気流下での吸引によりフィルターポット（filter pot）上で乾燥させた。
・乾燥後、ベージュ／茶色の固形物を〜７８％収率で単離した。
【実施例８】
【００７２】
【化２２】
【表１０】
・（グリコール−冷却コンデンサー、ガス流入アダプター（gas inlet adaptor）、スターラーバーおよび加熱マントルを取り付けた）１２ＬのＲＢＦに、出発物質アルコール（４８３．６ｇ）およびメタノール（２．６８ｋｇ）を添加した。
・茶色の固形物のスラリーを、氷／水浴にて３℃に冷却した。
・メタンスルホン酸（２．３８ｋｇ）を、滴下漏斗により約２５分かけて添加した（非常に高い発熱性）。添加中、固形物は、一部溶解したように見え、反応混合液は赤褐色に変わった。
・反応混合液を６０℃に加熱した。
・６０℃で加熱し続け、反応液をＨＰＬＣによりモニターした。
・ＨＰＬＣ結果：
【表１１】
・４７時間後、反応混合液を室温に冷ました。
・滴下漏斗により逆クエンチを行うことが予定されており、残存する固形物が栓を塞ぐ可能性があるため、混合物を珪藻土（Celite（登録商標））により濾過して固形物を除去した。
・水酸化アンモニウム（３．０９ｋｇ）を、２２Ｌのフラスコ中の氷／水を用いて１．６℃に冷却した。
・反応混合液を、温度＜３０℃を保持しながら、滴下漏斗により水酸化アンモニウムに添加した。
【表１２】
・反応フラスコを２５０ｍＬのメタノールで洗い流して残存する反応混合物を除去し、その洗い流した液をクエンチ容器（quench vessel）に移した。
・得られたスラリーを室温に保った。上澄み液の定量サンプルを１時間、３時間、および５時間後に採取し、その全てが母液（mother liquor）中に残っている生成物と同じレベルおよび同じ不純物プロファイルを示した。その後、サンプルを室温に冷ました後および２時間後に採取し、結晶化が完了しているかどうかを調べる。
・スラリーをブフナー漏斗上の直径２４ｃｍのナンバー54 Whatman paperを通して濾過した。
・ケーキを５Ｌの水で洗浄した；各洗浄に約１０分かけた。
・圧縮前のケーキ体積は、直径２５ｃｍ、厚さ５．５ｃｍで体積２７００ｍＬであった。
・ケーキがごく容易に割れやすいため、固形物を非常にゆっくり脱液した。
結晶は極めて微細であり、容易に溶媒を遊離しないケーキを形成している。
・固形物を減圧下にて４０℃で乾燥させた。これは数日かかった。
・所望の生成物（４６６．２ｇ；８９．９５％の収率）を単離した。固形物のＬＯＤは０．４６％であった。ＨＰＬＣ ＡＰは、２．１Ｐの出発物質および２のその他の未知の不純物を示す９７．３３であった。
【実施例９】
【００７３】
【化２３】
・ＰＯＣｌ３を、ＣＨ３ＣＮ中の出発物質7-Ｃｌ-4-メトキシイソキノロン（１３Ｌ／ｋｇ）溶液に２５℃で添加した。（温度上昇：〜４℃）。反応液を加熱還流した。
・９時間後にＨＰＬＣ（２５０ｎｍ）により変換を確認した：所望の生成物への変換＞９９％。完了していない場合、還流下で１６時間反応させておいてもよい。なおも完了していない場合、０．５当量のＰＯＣｌ３を添加してもよく、２時間後に反応液の変換について確認してもよい。
・温度を２５℃に下げた。
・反応混合液を、３８℃で平衡にしたＫ２ＨＰＯ４（１８重量％）（４０Ｌ／ｋｇ）溶液にゆっくり移した。添加を最大温度：４５℃で管理した。ｐＨ管理：クエンチ間に＜５となれば、５Ｌ／ｋｇのＫ２ＨＰＯ４を添加した。
・添加完了後、３８℃で１時間撹拌した。
・酢酸エチル：３０Ｌ／ｋｇを添加し、３０分間撹拌した。
・層を分離させた：１５分間放置した。この段階で：Ｖｍａｘ：７３Ｌ／ｋｇ（有機層：４３Ｌ／ｋｇ）。
・調整作業（corrective action）：無機塩が存在する場合：１０Ｌ／ｋｇの水を添加した。
・調整作業：ラグ（rag）層が存在する場合：１０Ｌ／ｋｇの酢酸エチル：Ｖｍａｘ：８３Ｌ／ｋｇを添加した（Ｖｍａｘ：８８Ｌ／ｋｇ、有機層：５３Ｌ／ｋｇ）。
・両方の調整作業が行われた場合：Ｖｍａｘ：１０３Ｌ／ｋｇ（有機層：５３Ｌ／ｋｇ）。
・水／有機層に分離させた。水層中の生成物について調べた。＜３％の総収率。不足する場合、生成物が抽出されるまで、１０Ｌ／ｋｇの酢酸エチルで抽出する。有機層：４３Ｌ／ｋｇ、調整した場合：５３Ｌ／ｋｇについてＨＰＬＣ検定により収率を調べた。
・charcoal Darco G60中の１０％重量／所望の生成物を添加した。前記チャコール物を酢酸エチル中で前もって撹拌した（５Ｌ／ｋｇ）。
・２５℃で２時間撹拌した。サンプルを取って（１ｍｌ）、濾過し、色およびＨＰＬＣにより収率を確認した。溶液が澄明である場合（目測）、混合物を濾過した。澄明でない場合、１０％重量を添加し、さらに２時間置いた。同じ手順を行う。澄明でない場合、１０％をさらに加え、終夜置いた。
・珪藻土（Celite（登録商標））パッド上で濾過し、２０Ｌ／ｋｇの酢酸エチルで洗浄した。６８Ｌ／ｋｇ＜Ｖｍａｘ＜７８Ｌ／ｋｇ。
・酢酸エチルを蒸発させ、乾燥させた。
・１０ｇスケールに対して、総収率は７５％であった（選択的結晶化による単離物質；６３％収率；効力（Potency）；１０２％（ＨＰＬＣ：ＲＡＰ＞９９．９））。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年９月４日に出願した米国仮出願番号第61/094,088号の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、一般に、所望により置換されてもよい１−クロロ−４−メトキシイソキノリンを合成するための方法に関する。本開示はまた、この方法において有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、主なヒト病原体であり、世界でおよそ１億７０００万人に感染しており、これはヒト免疫不全ウイルス１型に感染した数のおよそ５倍である。これらのＨＣＶ感染者の多くは、肝硬変および肝細胞癌を含む深刻な進行性肝臓疾患を発症する。
【０００４】
現在、最も有効なＨＣＶ療法は、アルファ−インターフェロンおよびリバビリンを併用し、患者の４０パーセントにて持続した効果をもたらしている。最近の臨床結果は、単独療法として、ペグ化アルファ−インターフェロンが修飾されていないアルファ−インターフェロンより優れていることを示す。しかしながら、ペグ化アルファ−インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせについての試験的な治療計画を用いてさえ、患者の大半はウイルス量の持続的な減少を示さない。それゆえ、ＨＣＶ感染の治療に有効な治療薬を開発するための明らかに満たされていない必要性が存在する。
【０００５】
化合物（ＩＩ）は、Ｃ型肝炎に対して立証された活性を有する化合物（ＩＩＩ）の製造時における中間体である。
【化１】
【０００６】
大スケールでの製造のためには、効率的でかつ費用対効果の高い化合物（ＩＩ）および関連するアナログの高収率合成が必要である。
【発明の概要】
【０００７】
第１の態様において、本開示は、式（Ｉ）
【化２】
（Ｉ）
で示される化合物を製造するための方法であって、
（ａ）式（Ａ）
【化３】
（Ａ）
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
各Ｒ１は、独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、メルカプト、およびニトロから選択される］
で示される化合物を、メタノールおよび超原子価ヨウ素酸化剤の存在下において無水酸で処理し；次いで
（ｂ）工程（ａ）の化合物を、塩素化剤で処理すること
を含む方法を提供する。
【０００８】
第１の態様の第１の具体例において、ｎが１であり；Ｒ１がハロである。
【０００９】
第１の態様の第２の具体例において、工程（ａ）の酸は、メタンスルホン酸である。
【００１０】
第３の具体例において、超原子価ヨウ素酸化剤は、フェニルヨウ素ジアセテート、ビス(4-メチルベンゼンスルホナト-ＫＯ)フェニルヨウ素、ビス(2,2-ジメチルプロパノアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(トリクロロアセタト-Ｏ)ヨウ素、ビス(ベンゾアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(2,2,2,-トリフルオロアセタテオ-ＫＯ)ヨウ素、およびジクロロヨードベンゼンから選択される。第４の具体例において、超原子価ヨウ素酸化剤は、フェニルヨウ素ジアセテートである。
【００１１】
第１の態様の第５の具体例において、工程（ｂ）の塩素化剤は、ＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５から選択される。第６の具体例において、塩素化剤は、ＰＯＣｌ３である。
【００１２】
第１の態様の第７の具体例において、前記方法は、式（Ａ）
【化４】
（Ａ）
で示される化合物を製造するための方法であって、
（ａ）式（Ｂ）
【化５】
（Ｂ）
で示される化合物を、塩化オキサリルおよび水酸化アンモニウムで処理し；
（ｂ）工程（ａ）の生成物をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し；次いで
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を塩基で処理すること
を含む方法をさらに含む。
【００１３】
第８の具体例において、ｎが１であり；Ｒ１がハロである。
【００１４】
第９の具体例において、工程（ｃ）の塩基は、カリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-アミレート、およびカリウムヘキサメチルジシラジドから選択される。第８の具体例において、塩基は、カリウムtert-ブトキシドである。
【００１５】
第１の態様の第１０の具体例において、化合物（Ａ）を製造するための方法は連続的である。
【００１６】
第２の態様において、本開示は、式（Ｉ）
【化６】
（Ｉ）
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
各Ｒ１は、独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、メルカプト、およびニトロから選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって、
（ａ）式（Ｃ）
【化７】
（Ｃ）
で示される化合物を、パラジウム触媒系の存在下においてｎ−ブチルビニルエーテルで処理し；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を、水の存在下において強酸で処理し；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を臭素化剤で処理して式（Ｄ）
【化８】
（Ｄ）
で示される化合物を得；
（ｄ）式（Ｄ）で示される化合物を相間移動触媒の存在下においてジホルミルアミドで処理し、次いで得られた混合物をメタノールで処理して式（Ｅ）
【化９】
（Ｅ）
で示される化合物を得；
（ｅ）式（Ｅ）で示される化合物をメトキシル化またはメチル化条件にかけて式（Ｆ）
【化１０】
（Ｆ）
で示される化合物を生成し；次いで
（ｆ）式（Ｆ）で示される化合物を塩素化剤で処理すること
を含む方法を提供する。
【００１７】
第２の態様の第１の具体例において、（ａ）のパラジウム触媒系は、トリ−Ｏ−トリルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウム、ならびにトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウムから選択される。第２の具体例において、パラジウム触媒系は、トリ−Ｏ−トリルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウムである。
【００１８】
第２の態様の第３の具体例において、工程（ｂ）における強酸は、Ｈ３ＰＯ４である。
【００１９】
第２の態様の第４の具体例において、工程（ｃ）における臭素化剤は、臭素およびＮ−ブロモコハク酸イミドから選択から選択される。第５の具体例において、臭素化剤は臭素である。
【００２０】
第２の態様の第６の具体例において、工程（ｄ）の相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウムである。
【００２１】
第２の態様の第７の具体例において、工程（ｅ）における式（Ｅ）で示される化合物は、メチル化条件にかけられる。第８の具体例において、メチル化条件は、式（Ｅ）で示される化合物を、塩基の存在下において硫酸ジメチルで処理することを含む。
【００２２】
第２の態様の第９の具体例において、工程（ｅ）における式（Ｅ）で示される化合物は、メトキシル化条件にかけられる。第１０の具体例において、メトキシル化条件は、式（Ｅ）で示される化合物を、ジオキサン中のメタノール塩酸で処理することを含む。第１１の具体例において、メトキシル化条件は、式（Ｅ）で示される化合物を、メタノール中のメタンスルホン酸で処理することを含む。
【００２３】
第２の態様の第１２の具体例において、工程（ｆ）の塩素化剤は、ＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５から選択される。第１３の具体例において、塩素化剤は、ＰＯＣｌ３である。
【００２４】
第２の態様の第１４の具体例において、ｎが１であり；Ｒ１がハロである。
【００２５】
第３の態様において、本開示は、式（Ｆ）
【化１１】
（Ｆ）
で示される化合物を製造するための方法であって、
（ａ）式（Ａ）
【化１２】
（Ａ）
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
各Ｒ１は、独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、メルカプト、およびニトロから選択される］
で示される化合物を、Ｒ３ＸＨ
［式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ４から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され；ならびに
Ｒ４は、水素およびアルキルから選択される］
および超原子価ヨウ素酸化剤の存在下において無水酸で処理すること
を含む方法を提供する。
【００２６】
第１の態様の第１の具体例において、超原子価ヨウ素酸化剤は、フェニルヨウ素ジアセテート、ビス(4-メチルベンゼンスルホナト-ＫＯ)フェニルヨウ素、ビス(2,2-ジメチルプロパノアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(トリクロロアセタト-Ｏ)ヨウ素、ビス(ベンゾアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(2,2,2,-トリフルオロアセタテオ-ＫＯ)ヨウ素、およびジクロロヨードベンゼンから選択される。第２の具体例において、超原子価ヨウ素酸化剤は、フェニルヨウ素ジアセテートである。
【００２７】
第１の態様の第３の具体例において、
ｎが１であり；
Ｒ１がハロであり；ならびに
Ｒ２がアルコキシ（ここで、アルコキシがメトキシである）である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本開示のその他の具体例は、本明細書で開示される２つまたはそれ以上の具体例および／または態様の好適な組み合わせを含んでもよい。
【００２９】
本開示のなおその他の具体例および態様は、以下に供される明細書に従って明確である。
【００３０】
本開示の化合物はまた、互変異性体としても存在しており；それゆえ、本開示はまた、全ての互変異性体の形態を含む。
【００３１】
本明細書で用いられるとき、以下の用語は、以下で示される意味を有する。
【００３２】
本明細書で用いられるとき、用語「酸」は、反応の過程でプロトンを供与することができる試薬を意味する。酸の例は、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＨＮＯ３、およびＨＣｌなどの強酸ならびに酢酸および安息香酸などの弱酸を含む。
【００３３】
本明細書で用いられるとき、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。
【００３４】
本明細書で用いられるとき、用語「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素に由来する基を意味する。
【００３５】
本明細書で用いられるとき、用語「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００３６】
本明細書で用いられるとき、用語「アリール」は、フェニル基、あるいは二環縮合環系（環のうちの１つまたはその両方がフェニル基である）を意味する。二環縮合環系は、四−から六−員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合したフェニル基からなる。本開示のアリール基は、その基の中のいずれか置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。アリール基の代表的な例は、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で用いられるとき、用語「アリールアルキル」は、１、２、または３個のアリール基によって置換されたアルキル基を意味する。
【００３８】
本明細書で用いられるとき、用語「塩基」は、反応中に求核試薬として作用することなく、反応の過程でプロトンを受容することができる試薬を意味する。塩基の例には、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-アミレート、ナトリウムtert-アミレートなどのアルコキシ；リチウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドなどのジシリルアミド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびジイソプロピルアミンなどの非求核性アミン；イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、およびピリミジンなどのヘテロ環式アミン；ならびにＤＢＮ（1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン）およびＤＢＵ（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン）などの二環式アミンが含まれる。特定の変換のために選択する塩基は、出発物質の性質、反応が行われる溶媒、および反応が行われる温度に依存する。
【００３９】
本明細書で用いられるとき、用語「臭素化剤」は、分子上の特定の基を臭素原子に置き換えることができる試薬を意味する。本開示において、臭素化剤は、アルファ−ケト水素原子を臭素で置き換えてアルファ−ハロケトンを調製するために用いられる。代表的な臭素化剤には、Ｂｒ２、ＮＢＳ、およびＣＢｒ４が含まれる。
【００４０】
本明細書で用いられるとき、用語「塩素化剤」は、分子上の特定の基を塩素原子で置き換えることができる試薬を意味する。本開示において、塩素化剤は、エノールヒドロキシ基を塩素原子で置き換えて塩化ビニルを調製するために用いられる。代表的な塩素化剤には、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、およびＰＣｌ３が含まれる。
【００４１】
本明細書で用いられるとき、用語「シアノ」は、−ＣＮを意味する。
【００４２】
本明細書で用いられるとき、用語「ハロ」および「ハロゲン化」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００４３】
本明細書で用いられるとき、用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を意味する。
【００４４】
本明細書で用いられるとき、用語「メルカプト」は、−ＳＨを意味する。
【００４５】
本明細書で用いられるとき、用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味する。
【００４６】
本明細書で用いられるとき、用語「パラジウム触媒系」は、パラジウム触媒および反応触媒に必要とされる必要なリガンドおよび／または塩基を意味する。代表的なパラジウム触媒系には、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム；トリ-Ｏ-トリルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウム；ならびにトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウムが含まれる。
【００４７】
本明細書で用いられるとき、用語「相間移動触媒」は、ある相から反応が生じ得る別の相への不均一系における反応物の移動を促進する触媒を意味する。代表的な相間移動触媒には、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、および臭化テトラブチルアンモニウムが含まれる。
【００４８】
本明細書で用いられるとき、用語「メトキシル化条件」は、エノールヒドロキシ基をメトキシ基に置き換えてエノールエーテルを生成する条件を意味する。代表的なメトキシル化条件には、ジオキサン中のメタノール塩酸およびメタノール中のメタンスルホン酸が含まれる。
【００４９】
本明細書で用いられるとき、用語「メチル化条件」は、ヒドロキシ基の水素をメチル基で置換する条件を意味する。代表的なメチル化条件には、塩基の存在下における硫酸ジメチルおよび塩基による脱プロトン化後のヨウ化メチル処理が含まれる。
【００５０】
本明細書で用いられるとき、用語「処理する」は、ある基質を１種類またはそれ以上の試薬および／またはさらなる基質と接触させることを意味する。試薬および／またはさらなる基質は、出発基質に添加されてもよく、あるいは、出発基質は、試薬および／またはさらなる基質に添加されてもよい。
【００５１】
本開示における全ての方法は、連続的な方法として実施することができる。本明細書で用いられるとき、用語「連続的な方法」は、中間体を単離することなく実施される工程を意味する。
【００５２】
出発物質は、商業的供給源から得ることができ、あるいは当業者に知られている確立した文献の方法によって調製することができる。式（Ｉ）で示される化合物が、下記に示す合成において好適な反応剤および試薬の置換によって合成できることは、当業者にとって明らかである。溶媒および温度などの具体的な反応条件が異なる特性に応じて変化されて以下の合成をうまく達成できることもまた、当業者にとって明らかである。
【００５３】
スキーム１
【化１３】
スキーム１は、式（Ｉ）で示される化合物を合成する１つの方法を示す。式（Ｂ）で示される化合物は、塩化オキサニル、次いで水酸化アンモニウムによる処理によって式（Ｂ’）で示される化合物に変換することができる。式（Ｂ’）で示される化合物の変換は、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールによる処理、次いで塩基による処理を経て式（Ａ）で示される化合物に変換することができる。この反応で用いられる塩基の例には、カリウムtert-アミレート、カリウムtert-ブトキシド、およびカリウムヘキサメチルジシラジドが含まれる。
【００５４】
式（Ａ）で示される化合物は、メタノール、ならびにフェニルヨウ素ジアセテート、ビス(4-メチルベンゼンスルホナト-ＫＯ)フェニルヨウ素、ビス(2,2-ジメチルプロパノアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(トリクロロアセタト-Ｏ)ヨウ素、ビス(ベンゾアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(2,2,2,-トリフルオロアセタテオ-ＫＯ)ヨウ素、ジクロロヨードベンゼンなどの超原子価ヨウ素酸化剤の存在下における無水酸による処理によって式（Ｆ）で示される化合物に変換することができる。式（Ｆ）で示される化合物は、ＰＯＣｌ３またはＰＣｌ５などの塩素化剤による処理によって式（Ｉ）で示される化合物に変換されてもよい。
【００５５】
スキーム２
【化１４】
式（Ｉ）で示される化合物の別の合成がスキーム２で示される。式（Ｃ）で示される化合物は、パラジウム触媒系の存在下におけるｎ−ブチルビニルエーテルによる処理、次いで水の存在下における強酸による処理によって式（Ｃ’）で示される化合物に変換することができる。パラジウム触媒系の例には、トリ−Ｏ−トリルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウム、ならびにトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウムが含まれる。代表的な強酸には、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、およびＨＣｌが含まれる。１の具体例において、強酸は、Ｈ３ＰＯ４である。
【００５６】
式（Ｃ’）で示される化合物は、臭素化剤による処理によって式（Ｄ）で示される化合物に変換することができる。臭素化剤の例には、臭素およびＮ−ブロモコハク酸イミドが含まれる。
【００５７】
式（Ｄ）で示される化合物の式（Ｅ）で示される化合物への変換は、相間移動触媒の存在下におけるジホルミルアミドによる処理、次いでメタノールによる処理によって達成することができる。１の具体例において、相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウムである。
【００５８】
式（Ｅ）で示される化合物は、出発物質ビニルヒドロキシドをメトキシル化またはメチル化条件のいずれかにかけることによって式（Ｆ）で示される化合物に変換することができる。メチル化条件の１つの例は、塩基の存在下における硫酸ジメチルによる式（Ｅ）で示される化合物の処理である。メトキシル化条件の例には、ジオキサン中のメタノール塩酸によるビニルヒドロキシドの処理およびメタノール中のメタンスルホン酸による処理が含まれる。
【００５９】
式（Ｆ）で示される化合物の式（Ｉ）で示される化合物への変換は、上記のとおり塩素化条件を用いて達成することができる。
【００６０】
実施例
以下の非限定的な例は本開示の例示である。
【実施例１】
【００６１】
【化１５】
【表１】
・スターラーバー、窒素注入口および温度調節器（temperature probe）を備えた５００ｍｌの三頚丸底フラスコ（フラスコＡ）に、以下の試薬をそれぞれ入れた：
１）5-クロロ-2-メチル安息香酸
２）ＭｅＴＨＦ--->均一溶液
３）ＤＭＦ
４）４分にわたる塩化オキサリルの添加
・室温で〜１時間反応させ、ＬＣ分析（アリコートをメタノール中でクエンチ）が出発物質の＞９９．５％の変換を示した。
・別のフラスコ（フラスコＢ）において、ＭｅＴＨＦおよび５Ｎ ＮＨ４ＯＨを合わせ、室温で激しく撹拌した。
・次いで、フラスコＡ中のわずかに混濁した反応溶液を滴下漏斗に移し、約７分かけてフラスコＢに滴下した。
・添加完了後、この二相溶液をさらに１０分撹拌し、フラスコＢの全内容物を分液漏斗に移した。
・次に、層を分離させ、残りの有機層を１ｘ１００ｍｌのＨ２Ｏで洗浄した。
・次いで、層を分け、アッセイした。
【実施例２】
【００６２】
【化１６】
【表２】
・5-クロロ-2-メチルベンズアミドの上記溶液を常圧でトルエンに溶媒変換させた。
・次に、得られた溶液を５０℃に冷ました。
・ＤＭＦ／ＤＭＡを反応溶液に入れた。
・加熱還流した。
・溶液を〜３時間還流して、全ての5-Ｃｌ-2-メチルベンズアミドを所望のアミジン中間体に変換させた。
・次いで、蒸留によりメタノール副産物を除去した。
・次に、得られた温かい均一溶液を、８５℃に前もって加熱した２５重量％のカリウムt-アミレート／トルエン溶液を含む分離リアクターに逆添加した。添加速度を≦１２Ｌ／分の速度で維持した。
・添加完了後、アミジン中間体の変換の完了が観察されるまで、この不均一溶液の加熱を保持した。
・反応液を〜５０℃に冷ました。
・メタノールを添加し、溶液を不均一のままにした。
・真空蒸留を開始し（体積の減少は2-メチル-2-ブタノールおよびトルエンの除去による）、およそ１０ｍｌ／ｇの濃度にした。
・温度を室温に下げ、次いでｎ−ヘプタンを不均一溶液に添加した。
・次いで、５０：５０のＮＭＰ／Ｈ２Ｏの前もって調製した溶液を滴下漏斗によりすぐに添加した。
・次に、得られた二相溶液を〜１０分間撹拌し、分液漏斗に移した。
・層を迅速かつ正確に分けた。
・水性ＮＭＰ層を取り出し、メカニカルスターラー、窒素注入口および温度調節器を備えた１Ｌの三頚丸底フラスコに移した。
・撹拌しながら、酸を滴下漏斗により添加して反応液を中和し、溶液から所望の生成物を沈殿させた。
・合計１００ｍｌのＨ２Ｏを得られたスラリーに滴下した。
・不均一溶液を室温で１時間撹拌し、濾過した。
・得られたケーキ（cake）を、１００ｍｌの２０％ ＮＭＰ／Ｈ２Ｏ、続いて３ｘ１００ｍｌ Ｈ２Ｏで洗浄した。
・ケーキをフリット上で減圧下にて数時間乾燥させ、真空（vacuum）オーブンに移して３０Ｈｇおよび５０℃で終夜乾燥を続けた。典型的な結果は、≧９８％ ＬＣＡＰ（２５０ｎｍ波長）で８９％の単離収率を生じる。
【実施例３】
【００６３】
【化１７】
【表３】
オーバーヘッド撹拌機、窒素注入口、加熱マントルおよび温度調節器を備えた５００ｍｌの三頚丸底フラスコ（フラスコＡ）に、以下の試薬をそれぞれ入れた：
１）出発物質イソカルボスチリル
２）メタノール（１０ｍｌ／ｇ−バルク−ＬＲ）
３）メタンスルホン酸
・フラスコＡを氷浴により〜０℃に冷却した。
・スターラーバー、窒素注入口、温度調節器および加熱マントルを備えた別個の２５０ｍｌの三頚丸底フラスコ（フラスコＢ）において、酸化剤（１０ｍｌ／ｇ−バルク−ＬＲ）をメタノール中に３０℃で溶解した。
・次いで、完全に均一な酸化剤溶液を滴下漏斗に移し、フラスコＡの内容物を滴下し、均一溶液を得た。
・氷浴を取り外し、室温で〜１時間反応させた後、加熱還流した。
・次に、変換の完了が見られるまで還流で反応させた（３〜５時間）。
・変換の完了後、反応液の体積を常圧蒸留により減少させた（〜９２ｍｌの蒸留物を回収した）。
・次いで、反応液を室温に冷まし、得られたスラリーを終夜室温に置いた。
・翌朝、合計４５ｍｌのＨ２Ｏを、貧溶媒として滴下漏斗によりゆっくり滴下した。
・得られたスラリーを室温で〜１時間置いた後、濾過した。
・得られたケーキを、１００ｍｌの５０：５０のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、続いて２ｘ１００ｍｌのＨ２Ｏで洗浄した。
・固形物をフリット上で減圧下にて数時間乾燥させて真空オーブンに移し、５０℃および３０Ｈｇで週末の間乾燥させ続けた。典型的な結果は、≧９７ ＬＣＡＰ（２５０ｎｍ波長）で７５〜８５％の範囲の単離収率である。
【実施例４】
【００６４】
【化１８】
【表４】
・スターラーバー、窒素注入口、温度調節器、加熱マントルおよび還流コンデンサー（condenser）を備えた２５０ｍｌの三頚丸底フラスコ（フラスコＡ）に、以下の試薬をそれぞれ入れた：
１）出発物質イソカルボスチリル
２）アセトニトリル
３）ＰＯＣｌ３（添加中、３０℃より低い温度を保持した）
・加熱還流を開始し、ＬＣ分析により変換を追跡した。
・スターラーバー、温度調節器、および冷却性能を備えた別個の三頚丸底フラスコ（フラスコＢ）中に、以下の試薬をそれぞれ入れた：
１）水−逆クエンチ
２）リン酸三カリウムＮ水和物
・変換の完了後、反応溶液を室温に冷ました。
・次いで、逆添加（inverse addition）の間、フラスコＡの内容物を１０℃より低い温度に保ちながらフラスコＢに移した。
・移し終わった後、得られたスラリーを０〜１０℃で３０分間置いた。
・次いで、以下の溶媒を加えて抽出のワークアップを開始した：
１）テトラヒドロフラン
２）トルエン
・合わせた混合物の温度を室温まで上昇させながら、合わせた二相溶液、Ｖｍａｘ＝〜４５ｍＬ／ｇ−バルク−ＬＲを３０分間撹拌した。
・撹拌を停止し、時間を与えて層を分離させた。
・層を取り分け、水層を捨てた。
・有機層を撹拌しながら１時間炭素処理にかけた（バルク−ＬＲに関して〜１０重量％の分量）。
・次いで、ＭｇＳＯ４（バルク−ＬＲに関して１：１の分量）を入れ、溶液を再び１時間撹拌した。
・次いで、固形物を濾過して取り出し、得られたケーキをテトラヒドロフラン−炭素ケーキ洗浄液（cake wash）で洗浄した。
・次に、有機層を合わせ、ｎ−ヘプタンに溶媒変換して溶液から生成物を結晶化させた。
・ｎ−ヘプタンへの変換後、得られたスラリーを撹拌しながら５０℃に約１時間保った後、〜７℃に冷却した。
・得られた「冷」スラリーをさらに１時間撹拌させた。
・スラリーを濾過し、固形物をｎ−ヘプタンで洗浄した。
・典型的な結果は、７７〜８７％の範囲の単離収率である；≧９８％ ＬＣＡＰ（２５０ｎｍ波長）。
【実施例５】
【００６５】
【化１９】
【表５】
モニタリング用のＨＰＬＣ法：
カラム Symmetry Shield RP8 3.5 μm, 4.6x150 mm
移動相Ａ：MeOH:H2O 10:90-0.01 M NH4OAc,
移動相Ｂ：MeOH:H2O 90:10-0.01 M NH4OAc.
方法: 25 %, 10 分/100 %, 20 分/100 %, 220 nm
１．スパージャー装置を備えた１０Ｌのリアクターに、2-ブロモ-5-クロロ安息香酸メチル（１０００ｇ；１．００当量；４．０１モル；１．００ｋｇ）およびアセトニトリル（３．９２ｋｇ）を入れた。該無色の溶液をアルゴンで１分あたり１リットル（ＬＰＭ）にて１時間パージし、１２０ｒｐｍで撹拌した。
２．脱気した溶液に、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（２４３．９９ｇ）を添加し、薄い懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１６２１．６４ｇ）およびブチルビニルエーテル（８０２．９２ｇ）を添加した。無色の薄い懸濁液を得た。
３．該薄い懸濁液を、アルゴンを用いて１５℃にて１ＬＰＭで０．５時間スパージャーして揮発性物質の喪失を最小限にした。
４．アルゴン下において（表面上にスパージャー装置）、溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（２７．００ｇ）を添加した。オレンジ色の薄い懸濁液を得た。
５．溶液を８０〜８２℃で加熱した。１時間後、反応温度は４８℃であった。
６．温度が８１℃に達したとき、ＨＰＬＣは出発物質に対して約５５相対面積パーセントを示す。
７．アルゴン下において８０〜８２℃で０．７５時間撹拌した。変換の完了が見られた。
８．分析中、反応混合液をアルゴン下において８０〜８２℃でさらに０．５時間以上撹拌した。
９．３５〜４５℃に冷ました。
１０．２０−Ｌのエバポレーターを用いて、アセトニトリルを蒸発させて黒色の油状固形混合物にした。
１１．トルエン（２．１８ｋｇ）を添加し、再び蒸発させて黒色の油状固形混合物；ジイソブチルアミン臭化水素酸およびパラジウムからなる大量の高密度固形物にした。
１２．トルエン（４．３６ｋｇ）を添加した。
１３．懸濁液を２０〜２５℃で１４時間撹拌した。この撹拌時間は塩の完全な沈殿に好ましい。
１４．固形物を濾紙上で濾過した。ケーキの大きさ：内径３２ｃｍＸ高さ４ｃｍ、重さを測定しなかった。
ケーキをトルエン、２Ｘ１Ｌで洗浄した；最後の洗浄液は淡い赤色であったが、最小量の生成物を示した。フラスコ容積の制限のため、洗浄液を油状物に濃縮し、主要な溶液に添加した。
【００６６】
加水分解およびホスフィンの除去
注釈：加水分解および抽出プロセスは、最小時間で行われなければならない。
２０〜２５℃（ＨＰＬＣシステムＢを用いるＲＴ １２．６および１２．８分）で長時間置いておくと分解が見られ、収率および質に影響を与えた。
１５．濾液を、５〜７℃とした２２Ｌの三頚丸底フラスコに入れ、リン酸（３．５６ｋｇ）を除々に添加する。３０分かけて添加を行い、温度を１５〜１６℃に上昇させた。
１６．１５〜２０℃で０．２５時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応の完了を示した（加水分解およびホスフィンの分解）。
１７．下層に酸性層を分離させた。注釈：分相は２０〜２５℃で行われることが必要であった。低い温度では、分離に長くかかり、効率的ではなかった。
１８．酸性層をトルエン、４Ｘトルエン（１．７４ｋｇ）で抽出した。注釈：分相は２０〜２５℃で行われることが必要であった。低い温度では、分離に長くかかり、効率的ではなかった。注釈：この反応において、３回の抽出後の酸性層のアッセイは、所望のケトンの約１０％が残存することを示した。４回目の抽出を行い、所望のケトンの８％より低くした。
２ｋｇのランについての抽出プロセスにおける典型的なアッセイ
【表６】
１９．有機層を合わせてリン酸の第２の部分（１．７８ｋｇ）で洗浄し、５分間撹拌した。
２０．下層の酸性層を分離させた（１０分）。注釈：分相は２０〜２５℃で行われることが必要であった。低い温度では、分離が長くかかり、効率的ではなかった。
２１．酸性層をトルエン、１Ｘトルエン（８７１．２０ｇ）で抽出した。注釈：分相は２０〜２５℃で行われることが必要であった。低い温度では、分離が長くかかり、効率的ではなかった。
２２．トルエン層を合わせて５ｗ／ｖ％の炭酸カリウム（２．００ｋｇ）に添加し、５分間撹拌し、分離させた。
２３．有機層を半食塩水溶液（１０００ｇ）で洗浄した。注釈：水溶液は最終ｐＨ６〜８を示す。
２４．トルエン溶液をアッセイし、2-アセチル-5-クロロ安息香酸メチル（７４４．１ｇ、３．５０モル；８７．３％収率）を得た（２つのサンプルについての平均）。
２５．トルエンを蒸発させて残存する水を除去し、オレンジ色の油状物をトルエン（１．７４ｋｇ）中に溶解し、濾過して残存する塩（塩化ナトリウム）を取り除いた。ＫＦ＜０．２％となるまで、トルエン（１．７４ｋｇ）を用いて油状物を蒸発させた。
２６．トルエンで１０Ｌの最終体積とし（ＫＦ＝０．００６％）、2-アセチル-5-クロロ安息香酸メチルを含む溶液（７４４．１ｇ、３．５０モル；８７．３％収率）をさらなる処理のために移した。
２ｋｇランについての抽出のための典型的なアッセイ
【表７】
【実施例６】
【００６７】
【化２０】
【表８】
・得られた溶液は、トルエン中に１０００ｇの出発物質ケトンを含む。
注釈：
所望の生成物が反応の溶媒（トルエン）と同じＨＰＬＣ保持時間を有することから、反応をＧＣで追跡した。
炭酸カリウムおよび半食塩水溶液は、前もって調製されるべきである。
・出発物質ケトンの溶液を２０Ｌのリアクターに移し、トルエンの体積を調整してトルエン中で９５ｍｇ／ｍＬ〜１０８ｍｇ／ｍＬのケトン濃度にした。
注釈：反応濃度がより高い場合、反応中に１２面積パーセントまでの環化アセトフェノン不純物（ＧＣによりＦＷ：１８０、５．３５分）が生成する。反応は、不純物の生成を減らすために、特定の範囲内で行われなければならない。
・リアクターは、メカニカルスターラー、温度調節器、コンデンサー、アルゴン注入口および滴下漏斗を具備した。
注釈：
４Ｌの２Ｎ ＮａＯＨを含有するトラップを用いて反応中に生成されたＨＢｒを中和した。
コンデンサーから臭素が喪失する場合には、リアクターと水酸化ナトリウムのトラップとの間に空のフラスコを設置し、ＮａＯＨがリアクター内に入り込んでいないことを確かめなければならなかった。
・リアクター中の出発物質ケトンの溶液を０℃から−３．０℃の間に冷却した。
・３℃より低い温度を保ちながら、０．９当量の臭素（６７６．４１ｇ）をすぐに添加した。
注釈：臭素の迅速な添加が不純物のレベルを減らす。
・−３℃から３℃の間で１０分間撹拌し、ＧＣによりモニターした。（出発物質（５．６５分）：１８．６ＡＰ；所望の臭素（７．３２分）：６３．７ＡＰ；二臭化不純物（８．５６分）：１．３５ＡＰ；環化アセトフェノン不純物（５．３４分）：１．０６ＡＰ；未知の不純物（７．２１分）：１．２４ＡＰ）
注釈
上記の５つの化合物は、反応中に注意して観察する必要がある。残存する出発物質ケトンの量は、ＧＣによる４ＡＰより低いべきである。反応が出発物質の１ＡＰより低く進められる場合、二臭化不純物の量が増加するであろう。
臭素を過剰に含まないことを確実にするために、試薬を少しずつ添加して二臭化不純物の高レベルでの生成を回避した。
反応中に固形物が生成することもあり得る。生成した固形物は所望の生成物である。反応液がクエンチ後に加熱されると、固形物は溶液中に溶け出す。それは、残存する出発物質ケトンの量に対するＧＣの結果を変化させ得る。反応混合液中の固形物に存在する二臭化不純物のレベルが３ＡＰより高く、出発物質の量が約４〜５ＡＰである場合、反応は完了したと考えるべきである。
・３℃より低い温度を保ちながら、０．２当量の臭素（１５０．３１ｇ）をすぐに添加した。
注釈：臭素の迅速な添加は不純物レベルを減少させた。
・−３℃から３℃の間で１０分撹拌させ、ＧＣによりモニターした（出発物質ケトン（５．６５分）：３．７ＡＰ；所望の臭素（７．３２分）：７７．４ＡＰ；二臭化不純物（８．５６分）：２．４ＡＰ；環化アセトフェノン不純物（５．３４分）：２．３ＡＰ；未知の不純物（７．２１分）：１．０ＡＰ）。
・合計１．１当量の臭素で反応を完了させた。
【００６８】
クエンチおよびワークアップ
注釈：
反応完了直後に、反応混合液は、反応混合液中に存在するＨＢｒをクエンチするために、炭酸カリウム溶液中でクエンチされる必要がある。クエンチが迅速に行われない場合、７．２分での不純物が著しく増加する。
反応混合液が炭酸カリウム溶液に添加されることによってＣＯ２の生成が回避されなければならない。
・２２Ｌ／三頚丸底フラスコ中で炭酸カリウム（６４９．９８ｇ）と水（３．００ｋｇ）を一緒にした溶液を調製した。
注釈：この溶液は前もって調製されなければならない。
・炭酸カリウム溶液を０〜５℃に冷却した。
注釈：溶液は、クエンチ前の時間を短縮するために前もって冷却されなければならない。
・反応混合液を減圧下で炭酸カリウム溶液に移した。
注釈：約１５〜２０分で移し終える。クエンチはあまり発熱性ではない。最大の温度上昇は２℃から１０℃までである。固形物はリアクター中に残っていてもよく、それらはクエンチした溶液に移されることを要しない。それらは、反応混合液をリアクター中に戻したときに、温度上昇を伴って溶解する。
・クエンチした反応混合液をリアクターに戻した。
・反応混合液を２０〜２５℃まで加熱し、２０〜２５℃で３０分撹拌する。ＧＣを行い、分解されたどうか調べた。
出発物質ケトン（５．６５分）：３．８ＡＰ
所望の生成物（７．３２分）：７６．６ＡＰ
二臭化不純物（８．５６分）：２．６ＡＰ
環化アセトフェノン不純物（５．３４分）：３．０ＡＰ
未知の不純物（７．２１分）：１．１ＡＰ
注釈：１５〜２５℃での１８時間の撹拌後、少量のサンプルに対して分解は見られなかった。
・分相のために撹拌を停止した。
注釈：
水層中にいくつかのラグを見つけることができるが、所望の生成物は存在していない。
明確な分相を得るのに約２０分かかる。
水層のｐＨは９である。
・水（１．５０ｋｇ）を添加し、１５分撹拌させた。
・分相のために撹拌を停止した。
注釈：
明確な分相を得るのに約１５分かかる。水層のｐＨは８である。
所望の生成物は水層に存在していない。
・塩化ナトリウム（半分食塩）（１．７１ｋｇ）を添加し、１５分撹拌させた。
・分相のために撹拌を停止した。
注釈：良好な分相のために１５分かかった。水層のｐＨは６〜７である。
・ワークアップ後にＧＣ定量を行い、トルエン溶液中に存在する所望の生成物の量を調べた。
出発物質ケトン（５．６５分）：３．８ＡＰ
所望の生成物（７．３２分）：７４．４ＡＰ
二臭化不純物（８．５６分）：２．５ＡＰ
環化アセトフェノン不純物（５．３４分）：２．６ＡＰ
未知の不純物（７．２１分）：１．１ＡＰ
注釈：存在する臭素の量：１０３１ｇ
注釈：以後の工程においては、量は、前回の工程で得た所望の生成物の量に基づくものとした。
・溶液を４０℃でエバポレーターにて（２ｍＬ／ｇＸ１０３１（所望の生成物の量）＋１０３１（所望の生成物の量）＝３０９３ｍＬ）に濃縮した。
注釈：濃縮の完了後、化合物をすぐに結晶化させた。
次の工程は迅速に行われる必要がある。
・所望の生成物の濃縮した溶液を２０Ｌのリアクターに移した。
注釈：溶液を移す前にリアクターのジャケットを４０℃に前もって加熱した。
・温度を２８〜４０℃に保ちながら、ヘプタン（５．６４ｋｇ）をすぐに添加した。
注釈：
添加中に濃いオレンジ−黄色の固形物が結晶化することから、撹拌速度は速くなくてはならない。
１０％体積の添加後に結晶が生じない場合には、少量の種結晶（seeds）を添加してもよい。
・スラリーを２０〜２５℃に冷まし、終夜撹拌させた。
注釈：固形物をリアクターの側壁に付けなかった。
・終夜撹拌後に上澄み液のＧＣ定量を行った。
注釈：終夜撹拌後の上澄み液において約１２〜１４％の収率があった。
・スラリーを濾過し、ヘプタンの（上記からの臭素量に基づいて）２ｘ１ｍＬ／ｇで洗浄した。
・加熱することなく減圧下で乾燥させて一定重量にした。
注釈：化合物をすぐに乾燥する。
【００６９】
結果：
質量：８２５ｇ（おおまかに６０％の収率）。
形態：結晶性オレンジ−黄色の固形物。
ＨＰＬＣ：９８．９ＡＰ
ＧＣ：９９．６ＡＰ
【実施例７】
【００７０】
【化２１】
【表９】
・ジホルミルアミドナトリウムをリアクターＡに入れ、１ｍｌのアセトニトリル／ｇ−バルクＬＲ（ＫＦ＜０．０５％）および２ｍｌのＴＨＦ／ｇ−バルクＬＲ（ＫＦ＜０．０５％）中でスラリーにした。
・スラリーを０℃に冷却した。
・別のフラスコにおいて、出発物質臭素を８ｍｌのアセトニトリル／ｇ−バルクＬＲ（ＫＦ＜０．０５％）中に溶解し、次いでリアクターＡに移した。
・０．４４ｍｌのアセトニトリル／ｇ−バルクＬＲ（ＫＦ＜０．０５％）中に溶解させた臭化テトラ-n-ブチルアンモニウムの澄明な溶液を、〜１５分かけて反応混合液（リアクターＡ）に添加した。
・添加完了後、反応液を〜１５℃に温めた。
注釈：最初に黄／オレンジ色であったスラリーは、反応が進むにつれてゆっくり黒くなる。
・出発物質臭素の変換が完了するまで（＜０．５％ＬＣＡＰ）、反応液を１５〜２５℃で撹拌させておく。
注釈：これは通常、およそ１０〜１２時間かかる。
【００７１】
・出発物質臭素のジホルミルアミド中間体への変換が完了したら、３ｍｌのＭｅＯＨ／ｇ−バルクＬＲを〜１時間かけて表面下に添加した。
・次いで、２０〜２５℃で〜８〜１０時間反応させた。
・中間体の変換が完了したら、反応混合液を酢酸（０．１２ｍｌ／ｇ−バルクＬＲ）／水（１０ｍｌ／ｇ−バルクＬＲ）溶液中に逆クエンチした。
・クエンチした反応混合液を２０〜２５℃で〜１時間撹拌した（最終ｐＨ＝４〜５）。
・次に、スラリーを濾過した。
・次いで、ケーキを２ｘ２ｍｌのＨ２Ｏ／ｇ−バルクＬＲで洗浄した。
・次に、ケーキを５０：５０のＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ（２ｍｌ／ｇ−バルクＬＲ）溶液で〜３０分間覆った後、減圧下に置いた。
・次いで、ケーキを２ｍｌのＭＴＢＥ／ｇ−バルクＬＲで洗浄した。
・次に、ケーキを２ｘ１．５ｍｌのＭＴＢＥ／ｇ−バルクＬＲで洗浄した。
・固形物を窒素気流下での吸引によりフィルターポット（filter pot）上で乾燥させた。
・乾燥後、ベージュ／茶色の固形物を〜７８％収率で単離した。
【実施例８】
【００７２】
【化２２】
【表１０】
・（グリコール−冷却コンデンサー、ガス流入アダプター（gas inlet adaptor）、スターラーバーおよび加熱マントルを取り付けた）１２ＬのＲＢＦに、出発物質アルコール（４８３．６ｇ）およびメタノール（２．６８ｋｇ）を添加した。
・茶色の固形物のスラリーを、氷／水浴にて３℃に冷却した。
・メタンスルホン酸（２．３８ｋｇ）を、滴下漏斗により約２５分かけて添加した（非常に高い発熱性）。添加中、固形物は、一部溶解したように見え、反応混合液は赤褐色に変わった。
・反応混合液を６０℃に加熱した。
・６０℃で加熱し続け、反応液をＨＰＬＣによりモニターした。
・ＨＰＬＣ結果：
【表１１】
・４７時間後、反応混合液を室温に冷ました。
・滴下漏斗により逆クエンチを行うことが予定されており、残存する固形物が栓を塞ぐ可能性があるため、混合物を珪藻土（Celite（登録商標））により濾過して固形物を除去した。
・水酸化アンモニウム（３．０９ｋｇ）を、２２Ｌのフラスコ中の氷／水を用いて１．６℃に冷却した。
・反応混合液を、温度＜３０℃を保持しながら、滴下漏斗により水酸化アンモニウムに添加した。
【表１２】
・反応フラスコを２５０ｍＬのメタノールで洗い流して残存する反応混合物を除去し、その洗い流した液をクエンチ容器（quench vessel）に移した。
・得られたスラリーを室温に保った。上澄み液の定量サンプルを１時間、３時間、および５時間後に採取し、その全てが母液（mother liquor）中に残っている生成物と同じレベルおよび同じ不純物プロファイルを示した。その後、サンプルを室温に冷ました後および２時間後に採取し、結晶化が完了しているかどうかを調べる。
・スラリーをブフナー漏斗上の直径２４ｃｍのナンバー54 Whatman paperを通して濾過した。
・ケーキを５Ｌの水で洗浄した；各洗浄に約１０分かけた。
・圧縮前のケーキ体積は、直径２５ｃｍ、厚さ５．５ｃｍで体積２７００ｍＬであった。
・ケーキがごく容易に割れやすいため、固形物を非常にゆっくり脱液した。
結晶は極めて微細であり、容易に溶媒を遊離しないケーキを形成している。
・固形物を減圧下にて４０℃で乾燥させた。これは数日かかった。
・所望の生成物（４６６．２ｇ；８９．９５％の収率）を単離した。固形物のＬＯＤは０．４６％であった。ＨＰＬＣ ＡＰは、２．１Ｐの出発物質および２のその他の未知の不純物を示す９７．３３であった。
【実施例９】
【００７３】
【化２３】
・ＰＯＣｌ３を、ＣＨ３ＣＮ中の出発物質7-Ｃｌ-4-メトキシイソキノロン（１３Ｌ／ｋｇ）溶液に２５℃で添加した。（温度上昇：〜４℃）。反応液を加熱還流した。
・９時間後にＨＰＬＣ（２５０ｎｍ）により変換を確認した：所望の生成物への変換＞９９％。完了していない場合、還流下で１６時間反応させておいてもよい。なおも完了していない場合、０．５当量のＰＯＣｌ３を添加してもよく、２時間後に反応液の変換について確認してもよい。
・温度を２５℃に下げた。
・反応混合液を、３８℃で平衡にしたＫ２ＨＰＯ４（１８重量％）（４０Ｌ／ｋｇ）溶液にゆっくり移した。添加を最大温度：４５℃で管理した。ｐＨ管理：クエンチ間に＜５となれば、５Ｌ／ｋｇのＫ２ＨＰＯ４を添加した。
・添加完了後、３８℃で１時間撹拌した。
・酢酸エチル：３０Ｌ／ｋｇを添加し、３０分間撹拌した。
・層を分離させた：１５分間放置した。この段階で：Ｖｍａｘ：７３Ｌ／ｋｇ（有機層：４３Ｌ／ｋｇ）。
・調整作業（corrective action）：無機塩が存在する場合：１０Ｌ／ｋｇの水を添加した。
・調整作業：ラグ（rag）層が存在する場合：１０Ｌ／ｋｇの酢酸エチル：Ｖｍａｘ：８３Ｌ／ｋｇを添加した（Ｖｍａｘ：８８Ｌ／ｋｇ、有機層：５３Ｌ／ｋｇ）。
・両方の調整作業が行われた場合：Ｖｍａｘ：１０３Ｌ／ｋｇ（有機層：５３Ｌ／ｋｇ）。
・水／有機層に分離させた。水層中の生成物について調べた。＜３％の総収率。不足する場合、生成物が抽出されるまで、１０Ｌ／ｋｇの酢酸エチルで抽出する。有機層：４３Ｌ／ｋｇ、調整した場合：５３Ｌ／ｋｇについてＨＰＬＣ検定により収率を調べた。
・charcoal Darco G60中の１０％重量／所望の生成物を添加した。前記チャコール物を酢酸エチル中で前もって撹拌した（５Ｌ／ｋｇ）。
・２５℃で２時間撹拌した。サンプルを取って（１ｍｌ）、濾過し、色およびＨＰＬＣにより収率を確認した。溶液が澄明である場合（目測）、混合物を濾過した。澄明でない場合、１０％重量を添加し、さらに２時間置いた。同じ手順を行う。澄明でない場合、１０％をさらに加え、終夜置いた。
・珪藻土（Celite（登録商標））パッド上で濾過し、２０Ｌ／ｋｇの酢酸エチルで洗浄した。６８Ｌ／ｋｇ＜Ｖｍａｘ＜７８Ｌ／ｋｇ。
・酢酸エチルを蒸発させ、乾燥させた。
・１０ｇスケールに対して、総収率は７５％であった（選択的結晶化による単離物質；６３％収率；効力（Potency）；１０２％（ＨＰＬＣ：ＲＡＰ＞９９．９））。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（Ｉ）
で示される化合物を製造するための方法であって；
（ａ）式（Ａ）
【化２】
（Ａ）
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
各Ｒ１は、独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、メルカプト、およびニトロから選択される］
で示される化合物を、メタノールおよび超原子価ヨウ素酸化剤の存在下において無水酸で処理し；次いで
（ｂ）工程（ａ）の化合物を塩素化剤で処理すること
を含む方法。
【請求項２】
ｎが１であり；Ｒ１がハロである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）の無水酸が、メタンスルホン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
超原子価ヨウ素酸化剤が、フェニルヨウ素ジアセテート、ビス(4-メチルベンゼンスルホナト-ＫＯ)フェニルヨウ素、ビス(2,2-ジメチルプロパノアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(トリクロロアセタト-Ｏ)ヨウ素、ビス(ベンゾアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(2,2,2,-トリフルオロアセタテオ-ＫＯ)ヨウ素、およびジクロロヨードベンゼンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
超原子価ヨウ素酸化剤が、フェニルヨウ素ジアセテートである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）の塩素化剤が、ＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
塩素化剤が、ＰＯＣｌ３である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ａ）
【化３】
（Ａ）
で示される化合物を製造するための方法をさらに含む請求項１に記載の方法であって；
（ａ）式（Ｂ）
【化４】
（Ｂ）
で示される化合物を、塩化オキサリルおよび水酸化アンモニウムで処理し；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し；次いで
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を塩基で処理すること
を含む方法。
【請求項９】
ｎが１であり；Ｒ１がハロである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｃ）の塩基が、カリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-アミレート、およびカリウムヘキサメチルジシラジドから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
塩基が、カリウムtert-アミレートである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
化合物（Ａ）を製造するための方法が連続的である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）
【化５】
（Ｉ）
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ１は、独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、メルカプト、およびニトロから選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって；
（ａ）式（Ｃ）
【化６】
（Ｃ）
で示される化合物を、パラジウム触媒系の存在下においてｎ−ブチルビニルエーテルで処理し；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を、水の存在下において強酸で処理し；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を臭素化剤で処理して式（Ｄ）
【化７】
（Ｄ）
で示される化合物を得；
（ｄ）式（Ｄ）で示される化合物を、相間移動触媒の存在下においてジホルミルアミドで処理し、次いで得られた混合物をメタノールで処理して式（Ｅ）
【化８】
（Ｅ）
で示される化合物を得；
（ｅ）式（Ｅ）で示される化合物を、メトキシル化またはメチル化条件にかけて式（Ｆ）
【化９】
（Ｆ）
で示される化合物を生成し；次いで
（ｆ）式（Ｆ）で示される化合物を塩素化剤で処理すること
を含む方法。
【請求項１４】
（ａ）のパラジウム触媒系が、トリ−Ｏ−トリルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウム、ならびにトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウムから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
パラジウム触媒系が、トリ−Ｏ−トリルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウムである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｂ）における強酸が、Ｈ３ＰＯ４である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｃ）における臭素化剤が、臭素およびＮ−ブロモコハク酸イミドから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
臭素化剤が臭素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｄ）の相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｅ）において、式（Ｅ）で示される化合物が、メチル化条件にかけられる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
メチル化条件が、式（Ｅ）で示される化合物を塩基の存在下において硫酸ジメチルで処理することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
工程（ｅ）において、式（Ｅ）で示される化合物が、メトキシル化条件にかけられる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
メトキシル化条件が、式（Ｅ）で示される化合物をジオキサン中のメタノール塩酸で処理することを含む、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
メトキシル化条件が、式（Ｅ）で示される化合物をメタノール中のメタンスルホン酸で処理することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｆ）の塩素化剤が、ＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
塩素化剤がＰＯＣｌ３である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ｎが１であり；Ｒ１がハロである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｆ）
【化１０】
（Ｆ）
で示される化合物を製造するための方法であって
（ａ）式（Ａ）
【化１１】
（Ａ）
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
各Ｒ１は、独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、メルカプト、およびニトロから選択される］
で示される化合物を、Ｒ３ＸＨ
［式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ４から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され；ならびに
Ｒ４は、水素およびアルキルから選択される］
および超原子価ヨウ素酸化剤の存在下において無水酸で処理することを含む方法。
【請求項２９】
超原子価ヨウ素酸化剤が、フェニルヨウ素ジアセテート、ビス(4-メチルベンゼンスルホナト-ＫＯ)フェニルヨウ素、ビス(2,2-ジメチルプロパノアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(トリクロロアセタト-Ｏ)ヨウ素、ビス(ベンゾアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(2,2,2,-トリフルオロアセタテオ-ＫＯ)ヨウ素、およびジクロロヨードベンゼンから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
超原子価ヨウ素酸化剤が、フェニルヨウ素ジアセテートである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ｎが１であり；Ｒ１がハロであり；ならびにＲ２がアルコキシ（ここで、アルコキシがメトキシである）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（Ｉ）
で示される化合物を製造するための方法であって；
（ａ）式（Ａ）
【化２】
（Ａ）
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
各Ｒ１は、独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、メルカプト、およびニトロから選択される］
で示される化合物を、メタノールおよび超原子価ヨウ素酸化剤の存在下において無水酸で処理し；次いで
（ｂ）工程（ａ）の化合物を塩素化剤で処理すること
を含む方法。
【請求項２】
ｎが１であり；Ｒ１がハロである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）の無水酸が、メタンスルホン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
超原子価ヨウ素酸化剤が、フェニルヨウ素ジアセテート、ビス(4-メチルベンゼンスルホナト-ＫＯ)フェニルヨウ素、ビス(2,2-ジメチルプロパノアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(トリクロロアセタト-Ｏ)ヨウ素、ビス(ベンゾアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(2,2,2,-トリフルオロアセタテオ-ＫＯ)ヨウ素、およびジクロロヨードベンゼンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
超原子価ヨウ素酸化剤が、フェニルヨウ素ジアセテートである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）の塩素化剤が、ＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
塩素化剤が、ＰＯＣｌ３である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ａ）
【化３】
（Ａ）
で示される化合物を製造するための方法をさらに含む請求項１に記載の方法であって；
（ａ）式（Ｂ）
【化４】
（Ｂ）
で示される化合物を、塩化オキサリルおよび水酸化アンモニウムで処理し；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し；次いで
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を塩基で処理すること
を含む方法。
【請求項９】
ｎが１であり；Ｒ１がハロである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｃ）の塩基が、カリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-アミレート、およびカリウムヘキサメチルジシラジドから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
塩基が、カリウムtert-アミレートである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
化合物（Ａ）を製造するための方法が連続的である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）
【化５】
（Ｉ）
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ１は、独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、メルカプト、およびニトロから選択される］
で示される化合物を製造するための方法であって；
（ａ）式（Ｃ）
【化６】
（Ｃ）
で示される化合物を、パラジウム触媒系の存在下においてｎ−ブチルビニルエーテルで処理し；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を、水の存在下において強酸で処理し；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を臭素化剤で処理して式（Ｄ）
【化７】
（Ｄ）
で示される化合物を得；
（ｄ）式（Ｄ）で示される化合物を、相間移動触媒の存在下においてジホルミルアミドで処理し、次いで得られた混合物をメタノールで処理して式（Ｅ）
【化８】
（Ｅ）
で示される化合物を得；
（ｅ）式（Ｅ）で示される化合物を、メトキシル化またはメチル化条件にかけて式（Ｆ）
【化９】
（Ｆ）
で示される化合物を生成し；次いで
（ｆ）式（Ｆ）で示される化合物を塩素化剤で処理すること
を含む方法。
【請求項１４】
（ａ）のパラジウム触媒系が、トリ−Ｏ−トリルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウム、ならびにトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウムから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
パラジウム触媒系が、トリ−Ｏ−トリルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンを伴う酢酸パラジウムである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｂ）における強酸が、Ｈ３ＰＯ４である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｃ）における臭素化剤が、臭素およびＮ−ブロモコハク酸イミドから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
臭素化剤が臭素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｄ）の相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｅ）において、式（Ｅ）で示される化合物が、メチル化条件にかけられる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
メチル化条件が、式（Ｅ）で示される化合物を塩基の存在下において硫酸ジメチルで処理することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
工程（ｅ）において、式（Ｅ）で示される化合物が、メトキシル化条件にかけられる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
メトキシル化条件が、式（Ｅ）で示される化合物をジオキサン中のメタノール塩酸で処理することを含む、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
メトキシル化条件が、式（Ｅ）で示される化合物をメタノール中のメタンスルホン酸で処理することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｆ）の塩素化剤が、ＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
塩素化剤がＰＯＣｌ３である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ｎが１であり；Ｒ１がハロである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｆ）
【化１０】
（Ｆ）
で示される化合物を製造するための方法であって
（ａ）式（Ａ）
【化１１】
（Ａ）
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
各Ｒ１は、独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、メルカプト、およびニトロから選択される］
で示される化合物を、Ｒ３ＸＨ
［式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ４から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され；ならびに
Ｒ４は、水素およびアルキルから選択される］
および超原子価ヨウ素酸化剤の存在下において無水酸で処理することを含む方法。
【請求項２９】
超原子価ヨウ素酸化剤が、フェニルヨウ素ジアセテート、ビス(4-メチルベンゼンスルホナト-ＫＯ)フェニルヨウ素、ビス(2,2-ジメチルプロパノアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(トリクロロアセタト-Ｏ)ヨウ素、ビス(ベンゾアト-ＫＯ)フェニルヨウ素、フェニルビス(2,2,2,-トリフルオロアセタテオ-ＫＯ)ヨウ素、およびジクロロヨードベンゼンから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
超原子価ヨウ素酸化剤が、フェニルヨウ素ジアセテートである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ｎが１であり；Ｒ１がハロであり；ならびにＲ２がアルコキシ（ここで、アルコキシがメトキシである）である、請求項２９に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５１５７１１（Ｐ２０１２−５１５７１１Ａ）
【公表日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２６１１２（Ｐ２０１１−５２６１１２）
【出願日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５５１３２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２７８８９
【国際公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５５１３２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２７８８９
【国際公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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