置換２−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸誘導体を分離するためのエナンチオ選択的方法
本発明は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸もしくはエステル、置換2-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸もしくはエステル、置換2-トリフルオロメチル-2H-チオクロメン-3-カルボン酸もしくはエステル、置換3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸もしくはエステル、または該酸もしくはエステルの製薬的に受容可能な塩の光学異性体を、エナンチオ選択的分別結晶化、エナンチオ選択的高速液体クロマトグラフィー、エナンチオ選択的定常状態リサイクルクロマトグラフィー、またはエナンチオ選択的多層カラムクロマトグラフィーを用いて分離するための方法に関している。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための方法であって、以下：
（ａ）キラル固定相へ光学異性体の混合物を導入し、そして
（ｂ）移動相により少なくとも１つの光学異性体を溶出させる
工程を含む、上記方法。
ここで置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体は式I″、I′、I、またはII：
【化１】
の化合物であり、
式I″に関して:
X はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され；
Raはヒドリド、C1-C3-アルキル、(場合によって置換されているフェニル)-C1-C3-アルキル、アシルおよびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
RbおよびRcのそれぞれは独立してヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され; またはCRbRcは3-6員シクロアルキル環を形成し；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6-アルコキシカルボニルから選択され；
R"はヒドリド、フェニル、チエニル、C1-C6-アルキルおよびC2-C6-アルケニルから選択され；
R1 はC1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され；
R2 はヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、 ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6-アルキルカルボニルから独立して選択された１またはそれ以上の基であり；そして
A環原子A1、A2、A3 およびA4 は独立して炭素または窒素から選択され、ただしA1、A2、A3 およびA4の少なくとも２つは炭素であり；
または
R2は環Aと共にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成し;
式I′に関して:
X はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され；
Raはヒドリド、C1-C3-アルキル、(場合によって置換されているフェニル)-C1-C3-アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
RbおよびRcのそれぞれは独立してヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され;
またはCRbRcはシクロプロピル環を形成し；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6-アルコキシカルボニルから選択され；
R"はヒドリド、フェニル、チエニル、C2-C6-アルキニルおよびC2-C6-アルケニルから選択され；
R1 はC1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され；
R2 はヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、-O(CF2)2O-、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、 ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6-アルキルカルボニルから独立して選択された１またはそれ以上の基であり；そして
A環原子A1、A2、A3 およびA4 は独立して炭素または窒素から選択され、ただしA1、A2、A3 およびA4の少なくとも２つは炭素であり；
または
R2は環Aと共にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成し;
式Iに関して:
X はO、SまたはNRaから選択され；
Raはアルキルであり；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；
R1 はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ならびに場合によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択された１またはそれ以上の基で置換されたアリールであり；そして
R2 はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ
アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選択された１またはそれ以上の基であり；
または
R2は環Aと共にナフチル基を形成し;
式IIに関して:
X はO、SまたはNHから選択され；
R6はHまたはアルキルであり；そして
R7、R8、R9およびR10はH、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから独立して選択され；ここで各アリールは、どこにあっても、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロから成る群から選択される１から５の置換基によって独立して置換される。
【請求項２】
方法が、少なくとも１つの光学異性体の溶出工程で産生される溶出物をモニターする工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
光学異性体の混合物が、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸、置換2-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ−キノリン-3-カルボン酸、置換2-トリフルオロメチル-2H-チオクロメン-3-カルボン酸、または、置換3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸を含み、そして
移動相が、
単一の極性溶媒；
極性溶媒および酸性溶媒を含有する溶液であって、該極性溶媒は少なくとも溶液の99体積%でありそして該酸性溶媒は溶液の１体積%未満である溶液；または
極性溶媒、酸性溶媒および非極性溶媒を含有する溶液であって、該極性溶媒は混合液の50体積%と等しいかそれ未満であり、該酸性溶媒は溶液の１体積%未満であり、そして該非極性溶媒は溶液の50体積%より多い溶液、
である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
方法が、エナンチオ選択的定常状態リサイクルクロマトグラフィーまたはエナンチオ選択的多層カラムクロマトグラフィーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
方法が、溶出工程で産生された少なくとも１つの分離光学異性体をエナンチオ選択的分別結晶化に付する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
光学異性体の混合物が、式IIの化合物（式中、XはOであり、そしてR6はHである）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
光学異性体の混合物が、
(R)-および(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(R)-および(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(R)-および(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸；または
(R)-および(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
光学異性体の混合物が、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための方法であって、以下：
（ａ）光学異性体の混合物をエナンチオ選択的分別結晶化に付して結晶および母液を得、そして
（ｂ）結晶または母液から少なくとも１つの光学異性体を分離する
工程を含む、上記方法。
ここで置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体は式I″、I′、I、またはII：
【化２】
の化合物であり、
式I″に関して:
X はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され；
Raはヒドリド、C1-C3-アルキル、(場合によって置換されているフェニル)-C1-C3-アルキル、アシルおよびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
RbおよびRcのそれぞれは独立してヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され; またはCRbRcは3-6員シクロアルキル環を形成し；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6-アルコキシカルボニルから選択され；
R"はヒドリド、フェニル、チエニル、C1-C6-アルキルおよびC2-C6-アルケニルから選択され；
R1 はC1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され；
R2 はヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、 ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6-アルキルカルボニルから独立して選択された１またはそれ以上の基であり；そして
A環原子A1、A2、A3 およびA4 は独立して炭素または窒素から選択され、ただしA1、A2、A3 およびA4の少なくとも２つは炭素であり；
または
R2は環Aと共にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成し;
式I′に関して:
X はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され；
Raはヒドリド、C1-C3-アルキル、(場合によって置換されているフェニル)-C1-C3-アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
RbおよびRcのそれぞれは独立してヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され;
またはCRbRcはシクロプロピル環を形成し；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6-アルコキシカルボニルから選択され；
R"はヒドリド、フェニル、チエニル、C2-C6-アルキニルおよびC2-C6-アルケニルから選択され；
R1 はC1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され；
R2 はヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、-O(CF2)2O-、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、 ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6-アルキルカルボニルから独立して選択された１またはそれ以上の基であり；そして
A環原子A1、A2、A3 およびA4 は独立して炭素または窒素から選択され、ただしA1、A2、A3 およびA4の少なくとも２つは炭素であり；
または
R2は環Aと共にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成し;
式Iに関して:
X はOまたはSまたはNRaから選択され；
Raはアルキルであり；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；
R1 はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ならびに場合によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択された１またはそれ以上の基で置換されたアリールであり；そして
R2 はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選択された１またはそれ以上の基であり；
または
R2は環Aと共にナフチル基を形成し;
式IIに関して:
X はO、SまたはNHから選択され；
R6はHまたはアルキルであり；そして
R7、R8、R9およびR10はH、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから独立して選択され；ここで各アリールは、どこにあっても、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロから成る群から選択される１から５の置換基によって独立して置換される。
【請求項１０】
結晶が、少なくとも１つの光学異性体の、(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン、(-)-シンコニジン、(S)-(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール、(+)-ブルシン、(1R,2S)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(R)-(+)-4-ジフェニルメチル-2-オキソゾリジノン、(1R,2S)-(+)-シス-[2-(ベンジルアミン)シクロヘキシル]メタノール、(+)-キニン、(+)-シンコニン、L-フェニルアラニノール、(R)-(-)-2-アミノ-1-ブタノール、(R)-(-)-フェニルグリシノール、(1R,2R)-(+)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン、(1R,2S)-(-)-N-メチルエフェドリン、(1R,2S)-(-)-エフェドリン、(+)-キニジン、(1R,2S)-(+)-1-アミノ-2-インダノール、(1R,2R)-(-)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール、(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン、(+)-ストリキニン、(+)-デヒドロアビエチルアミン、(+)-アンフェタミン、(+)-デオキシフェドリン、(+)-クロランフェニコール中間体、(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン、(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン、(+)-シンコニジン、(R)-(+)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール、(-)-ブルシン、(1S,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(S)-(-)-4-ジフェニルメチル-2-オキソゾリジノン、(1S,2R)-(-)-シス-[2-(ベンジルアミン)シクロヘキシル]メタノール、(-)-キニン、(-)-シンコニン、D-フェニルアラニノール、(S)-(+)-2-アミノ-1-ブタノール、(S)-(+)-フェニルグリシノール、(1S,2S)-(-)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリン、(1S,2R)-(+)-N-メチルエフェドリン、(1S,2R)-(+)-エフェドリン、(-)-キニジン、(1S,2R)-(-)-1-アミノ-2-インダノール、(1S,2S)-(+)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール、(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン、(-)-ストリキニン、(-)-デヒドロアビエチルアミン、(-)-アンフェタミン、(-)-デオキシフェドリン、(-)-クロラムフェニコール中間体、または (-)-1-(1-ナフチル)エチルアミンの塩を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
結晶が、
(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩；
(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(R)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(R)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(-)-シンコニン塩；
(R)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；または
(R)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩、
を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
結晶が、
(R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩;
(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(-)-シンコニン塩;
(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸L-フェニルアラニノール塩; または
(R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸D-フェニルアラニノール塩、
を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１】
置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための方法であって、以下：
（ａ）キラル固定相へ光学異性体の混合物を導入し、そして
（ｂ）移動相により少なくとも１つの光学異性体を溶出させる
工程を含む、上記方法。
ここで置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体は式I″、I′、I、またはII：
【化１】
の化合物であり、
式I″に関して:
X はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され；
Raはヒドリド、C1-C3-アルキル、(場合によって置換されているフェニル)-C1-C3-アルキル、アシルおよびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
RbおよびRcのそれぞれは独立してヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され; またはCRbRcは3-6員シクロアルキル環を形成し；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6-アルコキシカルボニルから選択され；
R"はヒドリド、フェニル、チエニル、C1-C6-アルキルおよびC2-C6-アルケニルから選択され；
R1 はC1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され；
R2 はヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、 ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6-アルキルカルボニルから独立して選択された１またはそれ以上の基であり；そして
A環原子A1、A2、A3 およびA4 は独立して炭素または窒素から選択され、ただしA1、A2、A3 およびA4の少なくとも２つは炭素であり；
または
R2は環Aと共にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成し;
式I′に関して:
X はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され；
Raはヒドリド、C1-C3-アルキル、(場合によって置換されているフェニル)-C1-C3-アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
RbおよびRcのそれぞれは独立してヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され;
またはCRbRcはシクロプロピル環を形成し；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6-アルコキシカルボニルから選択され；
R"はヒドリド、フェニル、チエニル、C2-C6-アルキニルおよびC2-C6-アルケニルから選択され；
R1 はC1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され；
R2 はヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、-O(CF2)2O-、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、 ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6-アルキルカルボニルから独立して選択された１またはそれ以上の基であり；そして
A環原子A1、A2、A3 およびA4 は独立して炭素または窒素から選択され、ただしA1、A2、A3 およびA4の少なくとも２つは炭素であり；
または
R2は環Aと共にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成し;
式Iに関して:
X はO、SまたはNRaから選択され；
Raはアルキルであり；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；
R1 はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ならびに場合によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択された１またはそれ以上の基で置換されたアリールであり；そして
R2 はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ
アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選択された１またはそれ以上の基であり；
または
R2は環Aと共にナフチル基を形成し;
式IIに関して:
X はO、SまたはNHから選択され；
R6はHまたはアルキルであり；そして
R7、R8、R9およびR10はH、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから独立して選択され；ここで各アリールは、どこにあっても、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロから成る群から選択される１から５の置換基によって独立して置換される。
【請求項２】
方法が、少なくとも１つの光学異性体の溶出工程で産生される溶出物をモニターする工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
光学異性体の混合物が、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸、置換2-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ−キノリン-3-カルボン酸、置換2-トリフルオロメチル-2H-チオクロメン-3-カルボン酸、または、置換3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸を含み、そして
移動相が、
単一の極性溶媒；
極性溶媒および酸性溶媒を含有する溶液であって、該極性溶媒は少なくとも溶液の99体積%でありそして該酸性溶媒は溶液の１体積%未満である溶液；または
極性溶媒、酸性溶媒および非極性溶媒を含有する溶液であって、該極性溶媒は混合液の50体積%と等しいかそれ未満であり、該酸性溶媒は溶液の１体積%未満であり、そして該非極性溶媒は溶液の50体積%より多い溶液、
である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
方法が、エナンチオ選択的定常状態リサイクルクロマトグラフィーまたはエナンチオ選択的多層カラムクロマトグラフィーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
方法が、溶出工程で産生された少なくとも１つの分離光学異性体をエナンチオ選択的分別結晶化に付する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
光学異性体の混合物が、式IIの化合物（式中、XはOであり、そしてR6はHである）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
光学異性体の混合物が、
(R)-および(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(R)-および(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(R)-および(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸；または
(R)-および(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
光学異性体の混合物が、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための方法であって、以下：
（ａ）光学異性体の混合物をエナンチオ選択的分別結晶化に付して結晶および母液を得、そして
（ｂ）結晶または母液から少なくとも１つの光学異性体を分離する
工程を含む、上記方法。
ここで置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体は式I″、I′、I、またはII：
【化２】
の化合物であり、
式I″に関して:
X はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され；
Raはヒドリド、C1-C3-アルキル、(場合によって置換されているフェニル)-C1-C3-アルキル、アシルおよびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
RbおよびRcのそれぞれは独立してヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され; またはCRbRcは3-6員シクロアルキル環を形成し；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6-アルコキシカルボニルから選択され；
R"はヒドリド、フェニル、チエニル、C1-C6-アルキルおよびC2-C6-アルケニルから選択され；
R1 はC1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され；
R2 はヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、 ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6-アルキルカルボニルから独立して選択された１またはそれ以上の基であり；そして
A環原子A1、A2、A3 およびA4 は独立して炭素または窒素から選択され、ただしA1、A2、A3 およびA4の少なくとも２つは炭素であり；
または
R2は環Aと共にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成し;
式I′に関して:
X はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され；
Raはヒドリド、C1-C3-アルキル、(場合によって置換されているフェニル)-C1-C3-アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
RbおよびRcのそれぞれは独立してヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され;
またはCRbRcはシクロプロピル環を形成し；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6-アルコキシカルボニルから選択され；
R"はヒドリド、フェニル、チエニル、C2-C6-アルキニルおよびC2-C6-アルケニルから選択され；
R1 はC1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され；
R2 はヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、-O(CF2)2O-、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、 ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6-アルキルカルボニルから独立して選択された１またはそれ以上の基であり；そして
A環原子A1、A2、A3 およびA4 は独立して炭素または窒素から選択され、ただしA1、A2、A3 およびA4の少なくとも２つは炭素であり；
または
R2は環Aと共にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成し;
式Iに関して:
X はOまたはSまたはNRaから選択され；
Raはアルキルであり；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；
R1 はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ならびに場合によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択された１またはそれ以上の基で置換されたアリールであり；そして
R2 はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選択された１またはそれ以上の基であり；
または
R2は環Aと共にナフチル基を形成し;
式IIに関して:
X はO、SまたはNHから選択され；
R6はHまたはアルキルであり；そして
R7、R8、R9およびR10はH、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから独立して選択され；ここで各アリールは、どこにあっても、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロから成る群から選択される１から５の置換基によって独立して置換される。
【請求項１０】
結晶が、少なくとも１つの光学異性体の、(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン、(-)-シンコニジン、(S)-(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール、(+)-ブルシン、(1R,2S)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(R)-(+)-4-ジフェニルメチル-2-オキソゾリジノン、(1R,2S)-(+)-シス-[2-(ベンジルアミン)シクロヘキシル]メタノール、(+)-キニン、(+)-シンコニン、L-フェニルアラニノール、(R)-(-)-2-アミノ-1-ブタノール、(R)-(-)-フェニルグリシノール、(1R,2R)-(+)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン、(1R,2S)-(-)-N-メチルエフェドリン、(1R,2S)-(-)-エフェドリン、(+)-キニジン、(1R,2S)-(+)-1-アミノ-2-インダノール、(1R,2R)-(-)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール、(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン、(+)-ストリキニン、(+)-デヒドロアビエチルアミン、(+)-アンフェタミン、(+)-デオキシフェドリン、(+)-クロランフェニコール中間体、(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン、(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン、(+)-シンコニジン、(R)-(+)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール、(-)-ブルシン、(1S,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(S)-(-)-4-ジフェニルメチル-2-オキソゾリジノン、(1S,2R)-(-)-シス-[2-(ベンジルアミン)シクロヘキシル]メタノール、(-)-キニン、(-)-シンコニン、D-フェニルアラニノール、(S)-(+)-2-アミノ-1-ブタノール、(S)-(+)-フェニルグリシノール、(1S,2S)-(-)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリン、(1S,2R)-(+)-N-メチルエフェドリン、(1S,2R)-(+)-エフェドリン、(-)-キニジン、(1S,2R)-(-)-1-アミノ-2-インダノール、(1S,2S)-(+)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール、(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン、(-)-ストリキニン、(-)-デヒドロアビエチルアミン、(-)-アンフェタミン、(-)-デオキシフェドリン、(-)-クロラムフェニコール中間体、または (-)-1-(1-ナフチル)エチルアミンの塩を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
結晶が、
(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩；
(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(R)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(R)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(-)-シンコニン塩；
(R)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；または
(R)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩、
を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
結晶が、
(R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩;
(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(-)-シンコニン塩;
(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸L-フェニルアラニノール塩; または
(R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸D-フェニルアラニノール塩、
を含む、請求項１０に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００８−５０７５０２（Ｐ２００８−５０７５０２Ａ）
【公表日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２２０６３（Ｐ２００７−５２２０６３）
【出願日】平成１７年７月１１日（２００５．７．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２２０２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１１０４７
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月１１日（２００５．７．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２２０２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１１０４７
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
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