説明

置換５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類縁体

式Ｉ：


で表される置換５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類縁体（式中、可変基は明細書に記載の通りである）を提供する。 このような化合物は、インビボ又はインビトロで特異的な受容体活性を調節するために使用できるリガンドであり、そしてヒト、ペット及び家畜における病理学的受容体活性に関連する疾患の治療に有用である。このような疾患を治療するために、これら化合物を用いる医薬組成物及び方法、更に受容体の局在化の研究にこのようなリガンドを用いる方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、有用な薬理学的特性を有する置換５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類縁体に関する。本発明は更に、カプサイシン受容体の活性に関連する疾患の治療に、カプサイシン受容体に結合するその他の薬剤を同定するために、そしてカプサイシン受容体の検出及び局在化のためのプローブとして、当該化合物を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛知覚、又は痛覚（侵害受容）には、「侵害受容体」という特化した知覚神経群の末梢ターミナルが介在している。多岐に亘る物理的及び化学的な刺激は、哺乳動物のこのような神経を活性化させるものであり、潜在的に有害な刺激の認知へとつながる。しかしながら、侵害受容体の不適切な又は過剰な活性化は、衰弱性の急性又は慢性の疼痛を生じさせる。
【０００３】
神経性疼痛は、刺激がなくても疼痛シグナルの伝達を生じ、主として神経系の損傷に起因している。ほとんどの場合、このような疼痛は末梢系の初期の損傷（例えば、直接の損傷又は全身性疾患を介して）後の末梢及び中枢神経系の鋭敏化によって生じるものと考えられている。神経性疼痛は、一般にその強さにより、灼熱痛（burning）、疼くような痛み（shooting）及び強烈な間断のない（unrelenting）痛みであり、時には、その誘引となった初期の損傷又は病気を凌ぐほどのものである。
【０００４】
既存の神経性疼痛の治療法は、ほとんどが効果がない。モルヒネのような麻薬は強力な鎮痛薬であるが、その実用性は、身体的嗜癖、退薬性のような、更には呼吸障害、情緒変調、並びに付随性便秘、悪心、嘔吐、及び内分泌及び自律神経系の変化に伴う腸運動の低下のような、副作用のために限定されている。更に、神経性疼痛は従来のオピオイド鎮痛薬による治療に対して多くの場合は反応しないか又は部分的に反応するのみである。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート拮抗薬ケタミン又はアルファ−（２）−アドレナリン作動薬クロニジンを用いる治療法は急性又は慢性の疼痛を緩和することができ、オピオイド消費の減少を可能にするが、これらの薬剤は副作用のために症状を悪化させる場合がある。
【０００５】
カプサイシンを用いる局所療法が、神経性疼痛を含む慢性及び急性疼痛の治療に用いられている。カプサイシンはなす科（辛いチリ・ペパーを含む）植物から得られる刺激的な物質であり、痛みに介在するとされる小さな直径を有する求心性神経線維（Ａ−デルタ及びＣ繊維）上で特異的に作用するものとされており、カプサイシンに対する応答は、末梢組織の侵害受容体の持続的な活性化に続いて、１つ又はそれ以上の刺激に対して次第に末梢の侵害受容体が脱感作されるものと特徴付けられている。動物を用いた研究により、カプサイシンは、カルシウム及びナトリウムに対してカチオン選択性チャネルを開くことにより、Ｃ繊維膜の脱分極化を誘発するものと思われる。
【０００６】
同様の応答が、バニロイド部位を共通にするカプサイシンの構造的な類縁体によっても引き起こされる。そのような類縁体の１つは、ユーホルビア（Euphorbia）植物の天然生成物であるレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）である。バニロイド受容体（ＶＲ）という用語は、カプサイシン及びこれに関連する刺激性物質の神経膜認識部位を表すために造られた用語である。カプサイシンの応答はその他の類縁体、カプサゼピンによって競合的に阻害され（従って拮抗され）、また非選択的カチオンチャネルブロッカー、ルテニウムレッドによっても阻害される。これらの拮抗薬は中等度未満の親和性（一般に１４０μＭ以上のＫｉ値で）でＶＲと結合する。
【０００７】
ラット及びヒトのバニロイド受容体は、脊髄後根神経節細胞（dorsal root ganglion cells）からクローン化されている。最初に同定されたバニロイド受容体の型は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）として知られているが、「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、哺乳動物の同属体のものと同様にラット及び／又はヒトのこのような型の受容体を意味するもので、本明細書では同義的に用いられる。痛覚におけるＶＲ１の役割は、バニロイドが誘発する疼痛症状を示さず、熱及び炎症に対して応答障害を示すような、当該受容体が欠如しているマウスを用いて確認された。ＶＲ１は、高温、低ｐＨ、及びカプサイシン受容体作動薬に応答してチャネルを開く閾値が低くなる、非選択的なカチオンチャネルである。例えば、このチャネルは通常約４５℃以上の温度で開く。カプサイシン受容体チャンネルの開放は、一般に、この受容体を発現している神経細胞及び隣接する神経細胞からの炎症ペプチドの放出に引き続いて起こり、疼痛応答を増強させる。カプサイシンによる初期活性化の後に、カプサイシン受容体は、ｃＡＭＰ依存プロテインキナーゼによるリン酸化によって急速に脱感作を受ける。
【０００８】
末梢組織の侵害受容体を脱感作するこれらの能力により、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物は局所麻酔薬として使用されている。しかしながら、作動薬の投与自体が灼熱痛を引き起こす場合があるため、治療への使用が制限されている。
最近、非バニロイド化合物を含むＶＲ１拮抗薬も疼痛の治療に有用であることが報告されている（２００２年１月３１日公開のＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ０２／０８２２１号公報及び２００３年７月３１日公開の同第ＷＯ０３／０６２２０９号公報を参照のこと）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、ＶＲ１と相互に作用するが、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物のように初期疼痛を誘発しない化合物が、神経性疼痛を含む、慢性及び急性の疼痛の治療には望ましい。この受容体の拮抗薬は、疼痛、更に催涙ガス及びその他の刺激物への暴露、痒み、並びに尿失禁及び過活動膀胱のような尿路疾患、の治療に対して特に望ましい。本発明はこの要求を満たし、更に関連する効果を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉ：
【化００３】

【００１１】
（式中、
Ｖは、Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＮＲ６、Ｏ又はＳであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、又はＲ５と一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、又はＲ４と一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｗ、Ｘ及びＺは、それぞれ独立してＮ又はＣＲ１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれ；
【００１２】
Ｒ２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ若しくは−ＣＯＯＨであるか；
（ｉｉ）炭素原子の各々は、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）式：−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙで表される基であり；
上記式において、
Ｒｃは、Ｃ０−Ｃ３アルキレンであるか、又はＲｙ若しくはＲｚと結合して、置換されていてもよい、好ましくはＲｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されていてもよい、４〜１０員の炭素環若しくは複素環を形成し、
Ｍは、単共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）又はＮ（Ｒｚ）であり、
Ａは、単共有結合、又はＲｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、そして
Ｒｙ及びＲｚは、存在するならば、
（ａ）それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル又は４〜１０員の炭素環若しくは複素環であるか、又はＲｃと一緒になって、４〜１０員の炭素環若しくは複素環を形成する（ここにおいて、Ｒｙ及びＲｚの各々は置換されていてもよく、好ましくはＲｙ及びＲｚの各々は、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている）か、又は
（ｂ）結合して、置換されていてもよい、好ましくはＲｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、４〜１０員の炭素環若しくは複素環を形成する。
【００１３】
Ａｒ１は、置換されていてもよい、好ましくは式：ＬＲａで表される基からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、５〜１０員の炭素環又は複素環であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、それぞれ独立してＮ又はＣＲ３であり；
Ｒ３の各々は、
（ｉ）式：ＬＲａで表される基からそれぞれ独立して選ばれるか、又は
（ｉｉ）隣接するＲ３と一緒になって、置換されていてもよい、好ましくは式：ＬＲａで表される基からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、縮合した５〜７員の炭素環若しくは複素環を形成し；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ からそれぞれ独立して選ばれ（これらの式に於ける、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｒａは、次の（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれ；
（ｉ）は、水素、ハロゲン、シアノ及びニトロであり、そして
（ｉｉ）は、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、３〜１０員の複素環、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ及び（３〜１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒｂは、次の（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれ；
（ｉ）は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣＯＯＨであり；そして
（ｉｉ）は、各々が置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８シアノアルキル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニル並びに（５〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルである。）
で表される、置換５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類縁体、更にこのような化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
ある態様に於いて、式Ｉで表される化合物はＶＲ１調節剤であり、カプサイシン受容体の結合試験に於いて、１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＫｉ値を示し、及び／又はカプサイシン受容体の作動薬若しくは拮抗薬の活性の測定試験に於いて、１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＥＣ５０値又はＩＣ５０値を有している。
【００１５】
ある態様に於いて、本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤は、ＶＲ１拮抗薬であり、そしてカプサイシン受容体活性化のインビトロ試験に於いて、検出可能な程の作動活性を示さない。
【００１６】
ある態様に於いて、本明細書で記載されているような化合物は、検出可能な標識（例えば、放射性標識又は蛍光結合）で標識されている。
【００１７】
その他の態様によると、本発明は更に本明細書で記載されているような、少なくとも１つの化合物（つまり、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩）を、生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物を提供する。
【００１８】
更なる態様に於いて、カプサイシン受容体を発現している細胞（例えば、神経細胞）を、本明細書に記載されているような、少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量と接触させることからなる、細胞のカプサイシン受容体のカルシウム伝導性（calcium conductance）を減少させる方法を提供する。このような接触はインビボ又はインビトロで実施してもよい。
【００１９】
バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害する方法も更に提供される。このような態様に於いては、この阻害がインビトロで行われる。このような方法は、カプサイシン受容体を、バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を検出可能な程阻害する条件下及び量の、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤と接触させることよりなる。他のこのような態様によると、カプサイシン受容体は患者の体内にある。このような方法は、患者体内のカプサイシン受容体を発現している細胞を、インビトロでバニロイドリガンドのクローンのカプサイシン受容体を発現する細胞との結合を検出可能な程阻害するのに十分な量の、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤と接触させ、これにより患者におけるバニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害することからなる。
【００２０】
本発明は更に、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を患者に投与することからなる、患者のカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。
【００２１】
他の態様に於いて、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を疼痛に罹っている患者に投与することからなる、患者の疼痛を治療する方法を提供する。
【００２２】
痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりの１つ又はそれ以上に罹っている患者に、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を投与することからなる、患者における痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりを治療する方法が更に提供される。
【００２３】
本発明は更に、本明細書に記載されているような少なくとも１つＶＲ１調節剤の治療有効量を、肥満患者に投与することからなる、肥満患者の減量を促進する方法を提供する。
【００２４】
更に、カプサイシン受容体に結合する薬剤を同定するための方法として：
（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合できる条件下に、カプサイシン受容体を本明細書に記載のような標識されたＶＲ１調節剤と接触させて、これにより結合した標識されたＶＲ１調節剤を生成する；
（ｂ）試験試料の非存在下の、結合した標識されたＶＲ１調節剤の量に相当するシグナルを検出する；
（ｃ）結合した標識されたＶＲ１調節剤を試験試料と接触させる；
（ｄ）試験試料の存在下の、結合した標識されたＶＲ１調節剤の量に対応するシグナルを検出する；及び
（ｅ）工程（ｂ）で検出されるシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出されるシグナルの減少を測定する；
ことからなる方法が提供される。
【００２５】
更なる態様によれば、本発明は
（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件で、試料を本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤と接触させる；そして
（ｂ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合するレベルを検出する；
ことからなる、試料に於けるカプサイシン受容体の有無を決定する方法を提供する。
【００２６】
本発明はまた、
（ａ）容器中の本明細書に記載されているような医薬組成物；及び
（ｂ）疼痛、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり及び／又は肥満のような、カプサイシン受容体調節に応答に関連する１つ又はそれ以上の疾患の治療に、当該組成物を使用するための使用説明書；
を含有してなる、包装された医薬組成物を提供する。
【００２７】
更に他の態様によれば、本発明は中間体を含め、本明細書に開示されている化合物の製造方法を提供する。
本発明のこれら及びその他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明瞭となるであろう。
【００２８】
（発明の詳細な説明）
上で述べたように、本発明は置換５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類縁体を提供する。このような調節剤はインビトロ又はインビボでカプサイシン受容体の活性を調節するために様々な状況下で使用できる。
【００２９】
（用語）
化合物は一般に、本明細書には標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。更に、炭素−炭素２重結合を有する化合物はＺ体及びＥ体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の形態で存在する化合物に於いては、表示されている化合物は一つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の形態を含むように意図されている。本明細書には、化合物は可変基（例えば、Ｒ２、Ａｒ１、Ｖ）を含む一般式を用いて記載されている。そのような式の可変基の各々は、特に定められていない限り、その他の可変基からそれぞれ独立して定義されており、式中に１回以上現れる何れの可変基も、その都度それぞれ独立して定義される。
【００３０】
本明細書で用いられる「置換５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類縁体」という用語は、式Ｉで表される全ての化合物、さらに本明細書で提供されるその他の式の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を包含する。すなわち、核になる環系：
【００３１】
【化００４】

が、
【化００５】

又は１つ又はそれ以上の追加のヘテロ原子を含む（つまり、本明細書で述べられているような置換基で置換されていてもよい、
【化００６】

のような環系を含む）化合物が、５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類縁体の定義に具体的に包含される。
【００３２】
ある特定の態様に於いては、次のような核になる環系が好ましい。
【００３３】
【化００７】

【００３４】
本明細書で示されている化合物の「薬学的に許容される塩」は、化合物の酸又は塩基の塩形態であり、この塩形態は過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適していると、当該技術分野で一般に認められているものである。このような塩は、アミンのような塩基残基の無機及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカノイル酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０−４である）等のような酸の塩を包含する。同様に薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者は、本発明で提供される化合物のための更なる薬学的に許容される塩が、「Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985)」に記載されているものを包含していることを認識するであろう。
【００３５】
一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法により合成することができる。つまり、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を水、有機溶媒又はこれらの混合物中で、化学量論的な量の適当な塩又は酸と反応させることによって調製でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
【００３６】
式Ｉで表される化合物の各々は、水和物、溶媒和物又は非共有結合錯体の形態とすることができるが、必ずしも必要というわけではない。更に、多種の結晶形及び多形体は、本発明の範囲内である。式Ｉの化合物のプロドラッグも本明細書で提供される。
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を完全に充たすものではないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、本明細書に示される式Ｉ又はその他の式で表される化合物を生成するものである。例えば、プロドラッグは本発明の化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミン又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合する化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸の誘導体を包含する。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾体が開裂して親化合物をなるような方法で、修飾することによって調製することができる。
【００３７】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボルニルのような、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１〜４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する基を包含する。「Ｃ０−Ｃ３アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ３アルキル基を示し；「Ｃ０−Ｃ６アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；「Ｃ０−Ｃ８アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。本発明の例では、アルキル基の置換基は具体的に指示されている。例えば、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルは、少なくとも１つの−ＯＨ置換基を有するＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。同様に、「Ｃ１−Ｃ８シアノアルキル」は、少なくとも１つのＣＮ置換基を有するＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。代表的な分枝シアノアルキル基は−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮである。「Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル」は、−ＨＨ２基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル基である。
【００３８】
「アルキレン」は、上記で定義されるような２価のアルキル基を示す。Ｃ０−Ｃ４アルキレンは、単共有結合又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基であり；そして、Ｃ０−Ｃ３アルキレンは、単共有結合又は１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）である。
【００３９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和の炭素−炭素の二重結合が存在する、直鎖又は分枝鎖のアルケン基を示す。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニル基を包含する。
「アルキニル」は、１つ又はそれ以上の不飽和の炭素−炭素結合を有し、それらの少なくとも１つは三重結合である、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキン基を示す。アルキニル基は、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基を包含する。
【００４０】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、及びシクロヘキセニルのようなこれらの部分飽和変異体のような、全ての環員が炭素である、１つ又はそれ以上の飽和及び／又は部分飽和の環を含有する基である。ある特定のシクロアルキル基は、環が３〜７個の環員原子を有するＣ３−Ｃ７シクロアルキルで、。
【００４１】
本明細書で用いられる「アルコキシ」は、酸素結合を介して結合している上記のようなアルキル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシが具体的なアルコキシ基である。同様に、「アルキルチオ」は、硫黄結合を介して結合している上記のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。
【００４２】
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を示す。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−を−Ｃ（＝Ｏ）−に変換することにより生成する。
【００４３】
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合しているアルコキシ基（すなわち、一般構造：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を示す。アルコキシカルボニル基は、その基のアルキル部にそれぞれ１〜８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６及びＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基を包含する。
【００４４】
「アルカノイル」という用語は、直鎖又は分枝鎖状に配列しているアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を示す。アルカノイル基は、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。「Ｃ１アルカノイル」は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを示し、これは（Ｃ２−Ｃ８アルカノイルと共に）「Ｃ１−Ｃ８アルカノイル」という用語によって包含される。エタノイルはＣ２アルカノイルである。
【００４５】
本明細書で用いられる「アルカノイルオキシ」は、酸素結合を介して結合しているアルカノイル基（すなわち、一般構造：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を示す。アルカノイルオキシ基は、その基のアルキル部分にそれぞれ１〜８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６及びＣ１−Ｃ４アルカノイルオキシ基を包含する。
【００４６】
「アルカノン」は、炭素原子が直鎖又は分枝鎖状にアルキル配列しているケトン基である。「Ｃ３−Ｃ８アルカノン」、「Ｃ３−Ｃ６アルカノン」及び「Ｃ３−Ｃ４アルカノン」は、それぞれ３〜８個、６個又は４個の炭素原子を有するアルカノン基を示す。例を挙げると、Ｃ３アルカノン基は、構造：−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有する。
【００４７】
同様に、「アルキルエーテル」は、直鎖又は分枝鎖状のエーテル置換基を示す。アルキルエーテル基は、それぞれ２〜８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ４アルキルエーテル基を包含する。例を挙げると、Ｃ２アルキルエーテル基は、構造：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。
【００４８】
「アルキルスルホニル」は、式：−（ＳＯ２）−アルキルで表される基を示し、ここでは硫黄原子が結合点である。アルキルスルホニル基は、それぞれ１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基を包含する。メチルスルホニルはアルキルスルホニル基の一具体例である。
【００４９】
「アミノスルホニル」は、式：−（ＳＯ２）−ＮＨ２で表される基を示し、ここでは硫黄原子が結合点である。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル」という用語は、式：−（ＳＯ２）−Ｎ（Ｒ）２で表される基を示し、ここでは硫黄原子が結合点であり、そして一方のＲがＣ１−Ｃ６アルキルであり、他のＲが水素又は独立して選ばれるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５０】
「アルキルアミノ」は、一般構造：−ＮＨ−アルキル又は −Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する２級又は３級アミンを示し、ここにおいて、アルキルの各々は同一でも異なっていてもよい。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基を包含し、ここにおいて、アルキル基の各々は同一でも異なっていてもよく、そして１〜８個の炭素原子を含み、更にモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基も包含する。
【００５１】
「アルキルアミノアルキル」は、アルキレン基を介して結合しているアルキルアミノ基（すなわち、一般構造 −アルキル−ＮＨ−アルキル又は−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を示し、アルキルの各々はそれぞれ独立して選ばれる。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキルを包含し、ここにおいて、アルキルの各々は同一でも異なっていてもよい。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ８アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合しているモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。以下は代表的アルキルアミノアルキル基である。
【００５２】
【化００８】

【００５３】
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を示す。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノカルボニル」は、一方又は両方の水素原子がＣ１−Ｃ８アルキルで置換されているアミノカルボニル基である。両方の水素原子がこのように置換されている場合には、このＣ１−Ｃ６アルキル基は同一でも異なっていてもよい。
【００５４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００５５】
「ハロアルキル」は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基（例えば、「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル」基は１〜８個の炭素原子を有し、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」基は１〜６個の炭素原子を有する）である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチル；及び１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルを包含する。代表的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合している、上記で定義したハロアルキル基を示す。「Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ」基は、１〜８個の炭素原子を有する
【００５６】
２つの文字又は記号の間にない、ダッシュ（「−」）は置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
【００５７】
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」は酸素、硫黄又は窒素である。
【００５８】
「炭素環」又は「炭素環基」は、全てが炭素−炭素結合で形成されている環（本明細書では炭素環として示す）を少なくとも１つ含有しており、複素環を含んでいない。特定する以外は、炭素環基中の炭素環の各々は飽和、部分飽和又は芳香族であってもよい。炭素環は一般に１〜３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し；ある態様における炭素環は１個の環又は２個の縮合環を有している。通常は、環の各々は３〜８個の環員原子を含み（すなわち、Ｃ３−Ｃ８）；４〜１０員の炭素環は合計４〜１０員の１又は２個の環を有している。５〜７員の炭素環は、通常５、６又は７個の環員の１個の環を有している。縮合、懸吊又はスピロ環よりなる炭素環は、９〜１４個の環員原子を含有している。ある代表的な炭素環は、上記のようなシクロアルキルである。他の炭素環はアリール（すなわち、少なくとも１つの芳香族炭素環を含有している）である。このような炭素環は、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルを包含する。直接結合又はアルキル基を介して結合するフェニル基は、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル及び２−フェニル−エチル）と示すことができる。
【００５９】
「複素環」又は「複素環基」は、１〜３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し、それらの環の少なくとも１つが複素環（すなわち、１つ又はそれ以上の環員原子がヘテロ原子で、残りの環員原子が炭素原子である）である。一般に、複素環は１、２、３又は４個のヘテロ原子からなり；ある態様によれば、複素環の各々は、環当り１又は２個のヘテロ原子を有する。複素環の各々は、一般に３〜８個の環員原子を含み（ある態様では、４又は５〜７個の環員原子を有する環が列記されている）、そして縮合、懸吊又はスピロ環からなる複素環は、一般に９〜１４個の環員原子を含んでいる。ある複素環は環員原子として硫黄を含有してなり；ある態様においては、この硫黄原子はＳＯ又はＳＯ２に酸化されている。複素環は、上記で示されたような多種の置換基で置換されていてもよい。特定しない限り、複素環は、ヘテロシクロアルキル基（すなわち、環の各々が飽和又は部分飽和である）又はヘテロアリール基（すなわち、基の少なくとも１つの環が芳香族である）であってもよい。複素環基は一般に、安定な化合物が得られるなら、何れの環又は置換基の原子を介しても結合できる。
【００６０】
複素環基は、例えば、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズテトラゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたこの変異体、トリアジニル、及び前述のような１〜４個の置換基で置換されている前記のものを包含する。
【００６１】
「複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル」は、直接結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合している複素環基である。（３〜１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルは、直接結合又は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を介して結合している、３〜１０員の複素環基である。（５〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルは、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合している、５〜７員の複素環である。
【００６２】
ある特定の複素環基は、置換されていてもよい、１個の複素環、又は２個の縮合若しくはスピロ環を含有する、４〜１０員又は５〜７員の基である。５〜８員の複素環基は、例えばピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、モルホリノ、チオモルホリノ及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを包含する。このような基は、指示されているように置換されていてもよい。代表的な芳香族複素環は、アゾシニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルである。
【００６３】
本明細書で用いられる「置換基」は、対象の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書で検討されているその他の基のような残基であってよい。「置換」という用語は、分子構造中の水素原子を上記の置換基で、指定された原子の原子化が過剰にならないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特定化でき、生物活性を試験することができる化合物）が得られるように、置き換えることを示す。
【００６４】
「置換されていてもよい」基は、非置換か、又は水素以外のもので１つ又はそれ以上の可能な位置、具体的には１、２、３、４又は５位を、１つ又はそれ以上の適当な基（これは同一でも異なっていてもよい）で置換されている。置換されていてもよいは、「０〜Ｘ個の置換基で置換されている」（ここにおいて、Ｘは置換可能な最大数である）という語句でも表される。ある置換されていてもよい基は、０〜２、３又は４個のそれぞれ独立して選ばれる置換基で置換されている（すなわち、これらは非置換であるか又は挙げられている置換基の最大数まで置換されている）。
【００６５】
「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、本明細書ではどちらもバニロイド受容体１型を示す同義語として用いられている。他に特定されない限り、これらの用語はラット及びヒトのＶＲ１受容体の両方（例えば、ＧｅｎＢａｎｋの受託番号ＡＦ３２７０６７、ＡＪ２７７０２８及びＮＭ ０１８７２７；特定のヒトＶＲ１のｃＤＮＡ配列表は米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１〜３に示されており、そのコードするアミノ酸配列は配列番号４及び５に示されている）を含み、更にその他の種で見出されるこれらの同族体をも含む。
【００６６】
「ＶＲ１調節剤」（本明細書では「調節剤」とも示される）は、ＶＲ１活性化及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を調節する化合物である。本明細書で具体的に提供されるＶＲ１調節剤は、式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。ＶＲ１調節剤は、ＶＲ１の作動薬又は拮抗薬であってもよい。調節剤は、ＶＲ１におけるＫｉ値が１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満であれば、「高い親和性」で結合する。ＶＲ１におけるＫｉ値を測定する代表的な試験は、本明細書の実施例５に提供されている。
【００６７】
調節剤は、バニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（例えば、実施例６で提供されている代表的な試験を用いて）を検出可能な程阻害するならば、「拮抗薬」と考えられ；一般に、このような拮抗薬はＶＲ１活性化を、実施例６に提供されている試験に於いて、１マイクロモル未満の、好ましくは１００ナノモル未満の、より好ましくは１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値で阻害する。ＶＲ１拮抗薬は、ニュートラルアンタゴニスト及びインバースアゴニスト（逆作動薬）を包含する。ある態様に於いて、本明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体拮抗薬も提供されている。
【００６８】
ＶＲ１の「逆作動薬」は、追加のバニロイドリガンドの非存在下で、ＶＲ１の活性をその基礎活性レベル以下に減少させる化合物である。ＶＲ１の逆作動薬は、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性も阻害でき、及び／又はバニロイドリガンドのＶＲ１との結合も阻害できる。化合物のバニロイドリガンドのＶＲ１との結合を阻害する能力は、実施例５の結合試験のような、結合試験で測定できる。ＶＲ１の基礎活性、更にＶＲ１拮抗薬の存在に因るＶＲ１活性の減少は、実施例６の試験のような、カルシウム非固定化試験により測定できる。
【００６９】
ＶＲ１の「ニュートラルアンタゴニスト」とは、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性を阻害するが、この受容体の基礎活性を有意に変化させない（すなわち、バニロイドリガンドの非存在下で行われる実施例６に記載のカルシウム非固定化試験に於いて、ＶＲ１活性が、１０％未満、より好ましくは５％未満、更に好ましくは２％未満減少し、最も好ましくは検出可能な活性低下を示さない）化合物である。ＶＲ１のニュートラルアンタゴニストはバニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを阻害することができる。
【００７０】
本発明の「カプサイシン受容体作動薬」又は「ＶＲ１作動薬」は、受容体の活性を受容体の基礎活性より上に上昇させる（すなわち、ＶＲ１活性及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を増強する）化合物である。カプサイシン受容体作動薬の活性は、実施例６で提供されている代表的な試験を用いて確認できる。一般に、このような作動薬は、実施例６で提供されている試験に於いて、１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満、より好ましくは１０ナノモル以下のＥＣ５０値を有する。ある態様に於いて、本明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体の作動薬も提供されている。
【００７１】
「バニロイド」とは、カプサイシン又は、隣接する環の炭素原子（この炭素原子のうちの１つは、フェニル環に結合している第３の残基が結合している位置とパラ位にある）に結合した２つの酸素原子を有するフェニル環を含有してなるカプサイシン類縁体である。バニロイドは、１０μＭ未満のＫｉ値（本明細書に記載されているようにして測定された）でＶＲ１と結合するならば、「バニロイドリガンド」である。バニロイドリガンドの作動薬はカプサイシン、オルバニル（olvanil）、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン及びレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）を包含する。バニロイドリガンドの拮抗薬はカプサゼピン及びヨード−レシニフェラトキシンを包含する。
【００７２】
「治療有効量」（又は用量）とは、患者に投与することにより、患者に認識できる程の利点（例えば、治療中の疾患を検出可能な程軽減する）をもたらすのに十分な量である。このような軽減は、痛みのような１つ又はそれ以上の症状の緩和を含む、適当な基準により検出可能である。治療有効量又は用量とは一般に、結果として（血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙液又は尿のような）体液中に、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例５で提供されている試験を用いての測定）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（実施例６で提供されている試験を用いての測定）を変化させるのに十分な量である、ある濃度の化合物を存在させることである。
【００７３】
「患者」とは、本発明の化合物で治療される個人であり、患者には、ヒト、更にペット（例えば、イヌ及びネコ）及び家畜のようなその他の動物も包含する。患者は、カプサイシン受容体調節応答に関連する疾患の１つ又はそれ以上の症状（例えば、疼痛、バニロイドリガンドへの暴露、痒み、尿失禁、過活動膀胱、呼吸器疾患、咳及び／又はしゃっくり）を呈していてもよいし、又はそのような症状を呈していなくてもよい（即ち、治療とは予防的な治療であってもよい）。
【００７４】
（置換５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類縁体）
上記のように、本発明は、疼痛（例えば神経性又は末梢神経を介する疼痛）；カプサイシンへの暴露；酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染（例えば、タバコの煙）、感染性物質（ウィルス、バクテリア及びイーストを含む）、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露；喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；痒み；尿失禁又は過活動膀胱；咳又はしゃっくり；及び／又は肥満の治療を含む、多岐にわたる状況下で使用できる、置換５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類縁体を提供する。このような化合物は、インビトロ試験（例えば、受容体活性の試験）に於いて、ＶＲ１の検出及び局在性のためのプローブとして、並びにリガンド結合及びＶＲ１が介在するシグナル伝達試験における標準としても使用できる。
【００７５】
本発明のある特定の化合物は、カプサイシンのＶＲ１との結合を、ナノモル（すなわち、サブマイクロモル）濃度で、好ましくはサブナノモルの濃度で、より好ましくは１００ピコモル、２０ピコモル、１０ピコモル又は５ピコモル未満の濃度で、検出可能な程調節する。このような調節剤は、バニロイドでないことが好ましい。ある好ましい調節剤はＶＲ１拮抗薬であり、実施例６に記載されている試験に於いて検出可能な作動薬活性を有していない。好ましいＶＲ１調節剤は、更に高い選択性でＶＲ１と結合し、ヒトＥＧＦ受容体であるチロシンキナーゼの活性を実質的に阻害しない。
【００７６】
式Ｉのある特定の化合物に於けるＡｒ１は、式：ＬＲａで表される基からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル又は５若しくは６員の芳香族複素環（例えば、ピリジル又はピリミジル）である。
上記のように、Ｌは、単共有結合、
単共有結合、
【００７７】
【化００９】

下記のものからそれぞれ独立して選ばれる。
【００７８】
ある態様に於いて、Ａｒ１は結合位置に対してオルト位（すなわち、Ａｒ１が置換フェニルのときは２位、Ａｒ１が置換２−ピリジルのときは３位）にて１個の置換基で置換されている。Ａｒ１の代表的な置換基は、例えばハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシを包含する。
式Ｉに於いて、
【００７９】
【化０１０】

【００８０】
で表される基は一般に、５〜７員の炭素環又は複素環と縮合していてもよい６員の芳香族炭素環又は複素環（すなわち、縮合環はＡ１とＡ２、Ａ２とＡ３又はＡ３とＡ４を含むことができる）である。このような基は、上記に示すように置換されていてもよい。あるこのような基に於いて、Ａ１はＣＨ又はＮ、好ましくはＡ１はＣＨである。代表的なこのような基は、例えば、
【００８１】
【化０１１】

【００８２】
であり、ここに於けるＲ３は上記のようなものである。
ある態様に於いて、Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルからそれぞれ独立して選ばれ、更なるこのような態様に於いて、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルである。
【００８３】
ある特定の化合物に於いて、式Ｉの可変基Ｖは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｈ）ＯＨ又はＯである。
あるＲ２基は、本明細書で式：−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙを用いて記載されている。この式中の各用語は、互いにそれぞれ独立して選ばれることは明瞭であろう。Ｍは、単共有結合、又は少なくとも１個のヘテロ原子を含む結合残基である。適当なＭ基は、
【００８４】
【化０１２】

を包含する。
【００８５】
ある態様に於いて、Ｍは、単共有結合、Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここにおけるＣ１−Ｃ６アルキルはＲｙと結合して、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、５〜７員の炭素環又は複素環を形成していてもよい。式：−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙで表される基に於いて、２つの隣接する可変基が結合するならば、２つの可変基は一緒になって単結合を形成することは明瞭であろう。例えば、ＲｃがＣ０で、Ｍ及びＡが共に単結合ならば、Ｒ２は−Ｒｙである。
【００８６】
ある特定の化合物に於ける、式ＩのＲ２は、
（ｉ）水素若しくはハロゲン；又は
（ｉｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル並びにＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ（５〜８員のヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、又は−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である（ここにおいて、ｎの各々は０、１．２又は３である）。
【００８７】
代表的なこのような基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル並びにＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノメチル、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチル及びピペリジニルメチルを包含する。
式Ｉのある特定の化合物は、更に式ＩＩ：
【００８８】
【化０１３】

【００８９】
（式中、
Ｙ、Ｚ及びＢは、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり（ある態様に於いて、Ｂ及び／又はＺはＮであり、そしてＹはＣＨである）；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ａ２及びＡ３のうちの１つはＣＨであり、そして他のものはＣＲ３であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｖは、（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ（Ｈ）ＯＨ又はＯであり；そして
【００９０】
Ｒ２は、
（ｉ）水素若しくはハロゲン；又は
（ｉｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル並びにＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ（５〜８員のヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、又は−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である（ここにおいて、ｎの各々は０、１．２又は３である）。）
で表される化学式を満足するか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
このようなある特定の化合物に於いて、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル並びにＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノメチル、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチル、又はピペリジニルメチルである。更なるこのような化合物に於いて、ＢはＮであり、そしてＲ５は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ又はシアノである。
【００９２】
式ＩＩのある特定の化合物は、更に式ＩＩＩ：
【００９３】
【化０１４】

【００９４】
（式中、
Ｂ及びＺは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３ａは、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又はモノ若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｖは、Ｃ（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ（Ｈ）ＯＨ又はＯであり；そして
Ｒ２は、上に記載の通りであり、好ましくは、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル並びにＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノメチル、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチル又はピペリジニルメチルである。）
で表される化学式を満足するか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００９５】
本発明の代表的な化合物は、実施例１〜３に具体的に記載されているものを包含するが、これに限定はされない。本明細書に示されている具体的な化合物は代表例に過ぎず、本発明の範囲を限定するように意図されたものではないということは明らかである。更に、上記のように、本発明の全ての化合物は、遊離の塩基として、又は薬学的に許容される塩として存在することができる。
【００９６】
ある態様に於いて、本発明で提供される置換５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類縁体は、カルシウム非固定化試験、脊髄後根神経節試験又はインビボ疼痛緩和試験のような、インビトロＶＲ１結合試験及び／又は機能試験を用いて測定すると、ＶＲ１活性を検出可能な程度変化させる（調節する）。このような活性のための初期選別として、ＶＲ１リガンド結合試験が適用される。本明細書に於ける「ＶＲ１リガンド結合試験」とは、実施例５で挙げられているような標準インビトロ受容体結合試験を参照することを意図しており、そして「カルシウム非固定化試験」（本明細書では「シグナル伝達試験」とも言う）は、実施例６に記載されているように実施することができる。つまり、ＶＲ１との結合を評価するために、ＶＲ１調合液をＶＲ１（例えば、ＲＴＸのようなカプサイシン受容体作動薬）と結合する（例えば、１２５Ｉ又は３Ｈで）標識された化合物及び標識されていない試験化合物と共に培養して、競合試験を行うことができる。本明細書に示される試験において、使用されるＶＲ１は哺乳動物のＶＲ１が好ましく、より好ましくはヒト又はラットのＶＲ１である。受容体は組み換え技術で発現させたもの又は天然に発現しているものを用いてもよい。ＶＲ１調合液は、例えば、ヒトＶＲ１を組み換え技術で発現するＨＥＫ２９３又はＣＨＯ細胞からの膜調合液であってよい。バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを検出可能な程度調節する化合物と培養すると、当該化合物を添加していない場合の結合した標識の量に比べて、ＶＲ１調合液と結合する標識の量が減少又は増加する。この様な増減は、本明細書に記載されているように、ＶＲ１におけるＫｉ値の測定に用いられる。一般には、このような試験に於いてＶＲ１調合液と結合する標識の量を減少させる化合物が好ましい。
【００９７】
上記のように、ＶＲ１拮抗薬である化合物が、ある態様に於いては好ましい。このような化合物のＩＣ５０値は、実施例６で示されているような、標準のインビトロでのＶＲ１が介在するカルシウム非固定化試験を用いて測定できる。つまり、カプサイシン受容体を発現する細胞を目的の化合物及び細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、Ｆｌｕｏ−３又はＦｕｒａ−２のような膜透過性カルシウム感受性染料 [両方とも、例えば、Molecular Probes社（Eugene, OR）から購入可能]で、共にカルシウムイオンと結合すると蛍光シグナルを生成する）と接触させる。このような接触は、溶液中に当該化合物及び指示薬の一方又は両方を含有する緩衝液又は培養液中で、細胞を１回又はそれ以上培養することにより実施することが好ましい。染料が細胞に入るのに十分な時間（例えば、１〜２時間）接触を保持させる。過剰な染料を除去するために細胞を洗浄又はろ過し、次いでバニロイド受容体の作動薬（例えば、カプサイシン、ＲＴＸ又はオルバニル）と、一般にはＥＣ５０値と等しい濃度で接触させて、蛍光応答を測定する。作動薬と接触させた細胞をＶＲ１拮抗薬である化合物と接触させると、蛍光応答は一般に、試験化合物を添加していない作動薬と接触させた細胞と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％そしてより好ましくは少なくとも８０％減少する。本発明のＶＲ１拮抗薬のＩＣ５０値は、１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満又は１ｎＭ未満が好ましい。
【００９８】
その他の態様においては、カプサイシン受容体の作動薬である化合物が好ましい。カプサイシン受容体の作動薬活性は一般に実施例６に記載されているようにして測定できる。細胞をＶＲ１作動薬である化合物１マイクロモルと接触させると、蛍光応答は一般に、細胞を１００ｎＭのカプサイシンと接触させて観測される増加の少なくとも３０％の量で増加する。本発明のＶＲ１作動薬のＥＣ５０値は、１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満又は１０ｎＭ未満が好ましい。
【００９９】
ＶＲ１調節活性も同様に、また一方では、実施例９に提供されているような培養脊髄後根神経節試験及び／又は実施例１０に提供されているようなインビボ疼痛緩和試験を用いて評価できる。本発明の化合物は好ましくは、本明細書で提供されている１つ又はそれ以上の機能試験でＶＲ１活性について統計的に有意な特異的効果を有している。
【０１００】
ある態様に於いては、本発明のＶＲ１調節剤は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような、その他の細胞表面受容体とのリガンド結合を実質的に調節しない。すなわち、このような調節剤は、ヒト上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような細胞表面受容体の活性を実質的に阻害しない（例えば、このような受容体におけるＩＣ５０値又はＩＣ４０値は、１マイクロモルより大きいことが好ましく、１０マイクロモルより大きいことが、最も好ましい）。好ましくは、調節剤は０．５マイクロモル、１マイクロモル又はより好ましくは１０マイクロモルの濃度でＥＧＦ受容体の活性又はニコチン性アセチルコリン受容体の活性を検出可能な程阻害しない。細胞表面受容体の活性を測定する試験は、パンベラ社（Panvera: Madison, WI）から入手できる、チロシンキナーゼ試験キットを含め、市販されている。
【０１０１】
本発明の好ましいＶＲ１調節剤は非鎮静剤である。すなわち、疼痛緩和測定の動物モデル（本明細書の実施例１０に示されているモデルのような）において無痛覚を十分にもたらす最小用量の２倍であるＶＲ１調節剤用量は、鎮静動物モデル試験（Fitsgerald et al. (1988) Toxicology 49 (2-3): 433-9 に記載の方法を用いて）において、一時的（すなわち、疼痛緩和持続時間の１／２以下持続する）又は好ましくは、統計的に有意性のない鎮静のみを引き起こす。好ましくは、無痛覚をもたらすのに十分な最小用量の５倍の用量が統計的に有意な鎮静を引き起こさない。より好ましくは、本発明のＶＲ１調節剤は、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の静脈内用量、又は１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは、３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で鎮静を引き起こさない。
【０１０２】
必要に応じて、本発明のＶＲ１調節剤は幾つかの薬理学的性質を評価することができ、この性質は、これに限定されないが、経口バイオアベイラビリティー（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、更に好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、更により好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満そして最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で、この化合物の治療有効濃度が達成される程度まで経口で体内に吸収され利用され得る）、毒性（好ましいＶＲ１調節剤は、治療有効量を患者に投与したときに非毒性である）、副作用（好ましいＶＲ１調節剤は、化合物の治療有効量を患者に投与したとき、プラセーボと同等の副作用を生ずる）、血清蛋白との結合性並びにインビトロ及びインビボ半減期（好ましいＶＲ１調節剤は、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）の投与、好ましくは１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）の投与、より好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）の投与、そして最も好ましくは１日１回の投与を容認する程のインビボ半減期を示す）を包含する。
【０１０３】
更に、上述の１日の総経口投与量が治療効果のある調節をするといった、中枢神経系（ＣＮＳ）のＶＲ１活性を調節することによる疼痛の治療に用いるＶＲ１調節剤には、血液脳関門の差別化された透過（differential penetration）が望ましいが、一方、末梢神経が介在する疼痛の治療には、ＶＲ１調節剤の脳レベルが低い方が好ましい（すなわち、化合物の脳（例えばＣＳＦ）レベルは、ＶＲ１活性を有意に調節するのに十分ではない用量である）。当該技術分野でよく知られた通常の試験は、これらの性質を評価し、そして特定の使用のための優れた化合物を確認するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験はＣａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層間の輸送試験を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を投与（例えば、静脈内投与）した実験動物の脳内レベルから予測できる。血清蛋白結合性はアルブミン結合試験から予測できる。化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、本明細書の実施例７で記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予測できる。
【０１０４】
上記のように、本発明の好ましいＶＲ１調節剤は非毒性である。一般に、本明細書で用いられている「非毒性」という用語は、相対的に理解すべきであり、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認されたか又は、判定基準を保持している、ＦＤＡによって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性のある幾つかの物質を参照することを意図している。更に、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準（１）細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を引き起こさない；及び（４）肝酵素の実質的な放出を引き起こさない；の１つ又はそれ以上を充たすものである。
【０１０５】
本発明で用いられている、細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない化合物は、本明細書の実施例８で示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、実施例８で述べられているように１００μＭのこのような化合物で処理された細胞は、非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。更に非常に好ましい態様によると、このような細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
【０１０６】
心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない化合物とは、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生ずる用量を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のＱＴ間隔を統計的有意に延長しない（心電図記録で測定して）化合物のことである。ある好ましい態様に於いては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口用量は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。「統計学的に有意に」とは、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定した、対照との差異で表され、有意性のレベルがｐ＜０．１又はそれ以上、より好ましくはｐ＜０．０５となることを意味する。
【０１０７】
実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）に、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生ずる用量を、５〜１０日間毎日投与する治療を施しても、対応する対照と比較した場合の、肝臓の対体重比の増加が１００％未満であれば、化合物は、実質的な肝肥大をもたらさない。更に極めて好ましい態様に於いては、このような用量は、対応する対照と比較して７５％を越える又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物（例えば、イヌ）を用いると、このような用量は、対応する治療を施していない対照に対して５０％を超える、好ましくは２５％を超える、そしてより好ましくは１０％を超える肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口投与を包含する。
【０１０８】
同様に、実験用齧歯動物に、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる最小用量の２倍量を投与しても、ＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを、偽治療を施した対照の１００％を越えて上昇させないならば、化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様に於いては、このような用量は、これらの血清レベルを対応する対照と較べて７５％を越えて又は５０％を越えて上昇させない。また、インビトロ肝細胞試験において、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度（インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液中の濃度）が、培養液中にこのような肝酵素を、対応する偽治療を施した対照細胞の培養液中で見られる基礎レベルを超えて、検出可能な程の放出を引き起こさないなら、この化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様に於いては、このような化合物の濃度が、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値の５倍及び好ましくは１０倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない
【０１０９】
他の態様に於いて、ある好ましい化合物は、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値と等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソームチトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。
【０１１０】
ある好ましい化合物は、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値と等しい濃度では、（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて測定されるように）染色体異常を誘発しない。他の態様に於いて、ある好ましいＶＲ１調節剤は、このような濃度では（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）姉妹染色分体交換を誘発しない。
【０１１１】
以下で更に詳細に考察されるように、本発明のＶＲ１調節剤は、検出を目的とする同位体標識又は放射性標識が可能である。例えば、化合物は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で置き換えられえた１つ又はそれ以上の原子を有することができる。本発明の化合物に存在させることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような代謝安定性がより大きいことに起因する治療効果をもたらすので、特定の状況においては好ましい。
【０１１２】
（置換５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類縁体の製造）
置換５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類縁体は一般的に、標準的な合成法を用いて製造できる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社［Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)］のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法（ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ０３／０６２２０９号公報、３７〜５１頁、６５〜８２頁、１０６〜１２２頁及び１７１〜１８７頁に記載のような方法；これにより４−アミノキナゾリン類縁体を製造する合成方法を教示する参照として本明細書に組み入れられる）で合成することできる。例として、以下のスキームの何れかに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法、又は当業者によって評価されているこれらの変法、と共に使用することができる。下記スキーム中の各可変基は、本明細書に於ける化合物の記載に一致した基を示す。
【０１１３】
以下のスキーム及び本明細書中の他の箇所で使用される特定の定義は下記の通りである。
ＣＤＣｌ３ 重水素クロロホルム
δ ケミカルシフト
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル)−３−
エチルカルボジイミド塩酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
ｉ−Ｐｒ イソプロピル
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロパノール
ＫＨＭＤＳ カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳ 質量分析
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
（Ｍ+１） 質量+１
Ｐｈ フェニル
ＰｈＭｅ トルエン
ＰＰＡ ポリリン酸
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＫＯｔ−Ｂｕ カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【０１１４】
【化０１５】

【０１１５】
【化０１６】

【０１１６】
【化０１７】

【０１１７】
【化０１８】

【０１１８】
ある態様に於いて、化合物は１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有することができるので、この化合物は異なった立体異性形態で存在することができる。このような形態は、例えば、ラセミ体又は光学活性体の形態になる。上で述べたように、全ての立体異性体は本発明の範囲に入る。それにもかかわらず、一つの鏡像異性体（すなわち、光学活性体）を得ることが望ましい。一つの鏡像異性体を製造する標準的な方法は、不斉合成及びラセミ分割方法を包含する。ラセミ分割は、例えば、分割剤の存在下での再結晶、又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような通常の方法によって達成される。
【０１１９】
化合物は、放射性同位体である原子を少なくとも１つ含有する前駆物質を用いる合成を行うことにより放射性標識できる。放射性同位体の各々は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）、又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）が好ましい。トリチウム標識化合物も、基質として当該化合物を用いて、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、又はトリチウムガスとの不均一系触媒交換、を介する触媒作用によって調製することができる。更に、ある特定の前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はナトリウムボロトリタイドを用いる還元に付すことができる。放射性標識化合物は、プローブとして用いる放射性標識化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者によって容易に調製することができる。
【０１２０】
（医薬組成物）
本発明は、１つ又はそれ以上の本発明の化合物を少なくとも１つの生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質（例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド若しくはグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ若しくはグルタチオンのようなキレート剤及び／又は保存剤を、１つ又はそれ以上含有していてもよい。更に、その他の有効成分を本発明の医薬組成物に含有させてもよい（が、必ずしも必要ではない）。
【０１２１】
医薬組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、適切な投与方法のために製剤化できる。本明細書で用いられる非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は注入法も包含する。ある態様に於いては、経口使用に適する組成物が好ましい。このような組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ（薬用キャンディー）、水性若しくは油性懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、乳剤、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルを包含する。更なる他の態様に於いては、本発明の組成物は凍結乾燥物として製剤化できる。局所投与用の製剤は、ある状況（例えば、火傷や痒みのような皮膚の症状を治療する場合）では好ましい。膀胱に直接投与する製剤 [膀胱内投与（intravesicular administratin）] は尿失禁及び過活動膀胱の治療に好ましい。
【０１２２】
経口使用のための組成物は更に、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び／又は保存剤のような成分を１つ又はそれ以上含有していても良い。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適当な生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は非−被覆であるか又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて長期間にわたる除放作用を示すようにする公知の技術によって被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。
【０１２３】
経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬カプセル、又は有効成分を水若しくは油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１２４】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適している賦形剤と共に活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（例えば、レクチンのような自然界にあるリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような１つ又はそれ以上の保存剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
【０１２５】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油又はココナッツ油）又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び／又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
【０１２６】
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適当な分散性の粉末又は顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又はそれ以上の保存剤と混合して、有効成分を提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上に例示されているが、甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も存在させることができる。
【０１２７】
医薬組成物は、水中油型乳剤として製剤化してもよい。油層は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、酸無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
【０１２８】
シロップ及びエリキシルは、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は、１つ又はそれ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤を含有していてもよい。
【０１２９】
局所投与用の製剤は、一般的に、活性剤を加えた局所用賦形剤を、追加の任意成分と共に又はこれなしで含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の成分は、当該技術分野ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法によって決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水；アルコール（例えばエタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む）、ホスホグリセリド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪をベースとする物質；コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質；シリコンをベースとする物質（不揮発性と揮発性の両方）；及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、更に用いる製剤の安定性又は効果を高めるのに適した、１つ又はそれ以上の成分を含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものである。このような成分の例は、「Martindale- The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993)」及び「Martin (ed.), Remington's Pharamceutical Sciences」に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。
【０１３０】
局所製剤は例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム（泡）、ローション、ゲル、パウダー、水性液及び乳剤を包含する多種の物理的な形態に製剤化することができる。このような薬学的に許容される形態の物理的な外観及び粘度は、この製剤に存在する乳化剤及び粘度調節剤の有無及び量によって規定できる。固体製剤は、硬質で非注入性であって、一般に棒状若しくはスティック状、又は特定な形態で製剤化され；固定製剤は不透明又は透明で、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の有効成分を任意に含有していてもよい。クリーム及びローションは互いに同様なものであることが多く、主にこれらの粘度が異なる。ローションとクリームの両者は、不透明、透明又は透明感があり、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を、更に保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分をも含むことが多い。ゲルは高粘度から低粘度の範囲の粘度で調製できる。これらの製剤は、ローション及びクリームと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を含有していてもよい。液剤は、クリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液状の局所用製品は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を含有していることが多い。
【０１３１】
局所製剤中で使用するのに適している乳化剤は、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するが、これに限定されない。
適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム（polyquaterniums）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（carbomer）又はグリチルリチン酸アンモニウム（ammoniated glycyrrhizinate）のようなゲル化剤の添加によって形成できる。
適当な界面活性剤は、これに限定されないが、非イオン、両性、イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール（dimethicone copolyol)、ポリソルベート（polysorbate）２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド（PG-dimonium chloride）、及びラウリル硫酸アンモニウムの１つ又はそれ以上を局所製剤中に用いることができる。
好ましい保存剤は、これに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。
適当な保湿剤は、これに限定されないが、乳酸及びその他のヒドロキシ酸及びこれの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。
適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。
適当な香料及び着色剤は、これに限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。
局所製剤に包含できるその他の好ましい更なる成分は、これに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含する。
【０１３２】
ゲルの製剤化のために適した局所賦形剤の例は：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；及びポリソルベート８０（１．９％）である。フォーム（泡）として製剤化するための適当な局所賦形剤の例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリルアルコール（０．５％）； クオタニウム５２（Quaternium 52）（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール９５ＰＧＦ３（６１．０５％）、脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素高圧ガス（４．３０％）である。全てのパーセントは重量によるものである。
【０１３３】
局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布；布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布；スプレー（霧、エアゾール又は泡のスプレーを包含する）；点滴投与、散布；浸漬；及びすすぎ；を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。
【０１３４】
医薬組成物は、無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として調製することができる。調節剤は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は、上記のように適した分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。更に、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセライドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用組成物の調製において使用できると考えられ、局所麻酔剤、保存剤及び／又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。
【０１３５】
調節剤は、坐薬（例えば、直腸内投与用）としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが、直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレグリコールを包含する。
【０１３６】
医薬組成物は、徐放製剤（すなわち、投与後に調節剤の徐放をもたらすカプセルのような製剤）として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で調製され、例えば、経口、直腸若しくは皮下移植によって、又は目的の標的部位に移植することによって投与される。このような製剤に用いられる担体は生体適合性があり、生体分解性でもあるようなもので；好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで調節剤を放出する。徐放製剤中に含有する調節剤の量は、例えば、移植部位、放出の速度及び期待される時間、並びに治療又は予防する疾患の性質によって決まる。
【０１３７】
更に又は上記投与方法と共に、調節剤は、（例えば、（イヌ又はネコのような）ペット及び家畜を含むヒト以外の動物への投与用に）簡便に食物又は飲料水に添加することができる。動物用の餌及び飲料水の組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても簡便に提供できる。
【０１３８】
化合物は一般に治療有効量、好ましくは治療有効量、を投与する。好ましい全身用量は１日に体重１ｋｇ当り５０ｍｇ未満（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの範囲）であり、経口では一般に、静脈内投与の約５〜２０倍高い（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇから約４０ｍｇの範囲）。
【０１３９】
単回投与単位を調製するために、担体物質と混合する有効成分の量は、例えば、治療する患者及び特定の投与方法によって変わる。投与単位は一般に、約１０μｇから約５００ｍｇの有効成分を含有している。最適投与量は、日常の検査、及びこの分野でよく知られている手順によって決めることができる。
医薬組成物は、ＶＲ１調節の応答に関連する疾患の治療（例えば、バニロイドリガンド又はその他の刺激物への暴露、疼痛、痒み、肥満又は尿失禁の治療）用に包装することができる。包装された医薬組成物とは、本明細書に記載されている少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を入れた容器、及び容器内の組成物はＶＲ１調節の応答に関連する疾患に罹っている患者を治療するために使用するものであることを示す使用説明書（例えば、ラベル)を包含するものである。
【０１４０】
（使用方法）
本発明のＶＲ１調節剤は、インビトロ及びインビボの両方での様々な状況下で、カプサイシン受容体の活性及び／又は活性化を変化させるために使用できる。ある態様に於いては、ＶＲ１拮抗薬はインビトロ又はインビボにおいて、（カプサイシン及び／又はＲＴＸのような）バニロイドリガンド作動薬がカプサイシン受容体に結合するのを、阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、水溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合するその他の好ましい条件下に、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤を、カプサイシン受容体に接触させる工程を含有してなる。ＶＲ１調節剤は一般に、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例５で提供される試験を用いて）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（実施例６で提供される試験を用いて）を、変化させるのに十分な濃度で存在している。カプサイシン受容体は、溶液若しくは懸濁液中に（例えば、単離した膜又は細胞の調合液中）、又は培養された若しくは単離された細胞中に存在する。ある態様に於いて、カプサイシン受容体は患者の神経細胞に発現し、当該水溶液は体液である。好ましくは、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤は、このＶＲ１調節剤が動物の少なくとも１つの体液中に、１マイクロモル以下、好ましくは５００ナノモル以下、更に好ましくは１００ナノモル以下、５０ナノモル以下、２０ナノモル以下、又は１０ナノモル以下の治療有効濃度で存在する量で、動物に投与される。例えば、このような化合物は、２０ｍｇ／体重ｋｇ未満、好ましくは５ｍｇ／体重ｋｇ、ある場合では、１ｍｇ／体重ｋｇ未満の投与が可能である。
【０１４１】
細胞カプサイシン受容体のシグナル伝達活性（すなわち、カルシウム伝導性）を調節する、好ましくは低減する方法も本発明で提供される。このような調節は、カプサイシン受容体を（インビトロ又はインビボのどちらかで）、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤と、調節剤が受容体と結合するのに適当な条件下で、接触させることによって達成することができる。ＶＲ１調節剤は一般に、本明細書で記載されるようなインビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を、変化させるのに十分な濃度で存在する。この受容体は、溶液又は懸濁液中に、培養又は単離した細胞の調合液中に、又は患者の細胞内に存在する。例えば、この細胞は動物のインビボで接触している神経細胞であってもよい。また、この細胞は、動物のインビボで接触している、膀胱上皮細胞（尿路上皮細胞）又は気道上皮細胞のような、上皮細胞であってもよい。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオンの伝導性（カルシウム非固定化又は流動化とも言える）を検出することによって評価することができる。シグナル伝達活性の調節は、また本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤で治療されている患者の症状（例えば、疼痛、灼熱感、気管支収縮、炎症、咳、しゃっくり、痒み、尿失禁又は過活動膀胱）の変化を検出することによっても評価することができる。
【０１４２】
本発明のＶＲ１調節剤は、患者（例えば、ヒト）に経口で又は局所に投与され、ＶＲ１シグナル伝達活性を調節している間、動物の少なくとも１つの体液中に存在させることが好ましい。このような方法に用いられる好ましいＶＲ１調節剤は、ＶＲ１シグナル伝達活性を、インビトロでは１ナノモル以下の、好ましくは１００ピコモル以下の、より好ましくは２０ピコモル以下の濃度で、インビボでは血液のような体液中で１マイクロモル以下の、５００ナノモル以下の又は１００ナノモル以下の濃度で、調節する。
【０１４３】
本発明は更に、ＶＲ１調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。本発明の文脈においては、「治療」という用語は、予防維持療法及び対症療法の両方、このどちらかは予防（すなわち、症状の発現前に、阻止し、遅らせ、症状の重症度を減少させるために）又は治療（すなわち、症状の発現後に、症状の重症度及び／又は期間を減少させるために）であるが、を含んでいる。局所的に存在するバニロイドリガンドの量に関係なく、カプサイシン受容体の不適切な活性によって特徴付けられるものであり、且つ／又はカプサイシン受容体活性の調節がこれらの疾患又は症状の緩和をもたらすものであれば、疾患は「ＶＲ１調節に応答性である」と言える。このような疾患とは例えば、以下で更に詳細に説明されるように、ＶＲ１を活性化する刺激への暴露からくる症状、疼痛、喘息及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり、及び肥満を包含する。これらの疾患は、当該技術分野で確立されている評価基準を用いて診断及びモニターすることができる。上記の用量で治療される患者は、ヒト、ペット及び家畜を含む。
【０１４４】
治療する上での投薬計画は、使用する化合物、及び治療すべき特定の疾患に応じて変わるが、殆どの病気の治療には、１日４回以下の投与が望ましい。一般に、１日２回の投与が更に望ましく、１日１回が特に望ましい。急性の疼痛治療には、直ちに有効濃度に到達することが可能な単回投与が望ましい。しかし、それぞれ個別の患者に於ける投与量レベル及び投薬計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状況、性別、治療食、投与期間、投与経路、そして排出速度、薬剤の組合せ及び治療中の特定の病気の重症度を含む、種々の要因によって異なるものであることは理解されたい。一般に、効果的な治療を提供できる最少の投与量が望ましい。患者の治療効果は、通常、疾患の治療又は予防される疾患に適した、医療又は獣医学上の判断基準を用いて観察（モニター）される。
【０１４５】
カプサイシン受容体を活性化する刺激への暴露による症状を呈している患者には、熱、光、催涙ガス又は酸による火傷を負った者、及び彼らの粘膜がカプサイシン（例えば、唐辛子又は唐辛子スプレーから）又は酸、催涙ガス、感染性物質若しくは空気汚染のような関連刺激に（例えば、摂食、吸入又は目からの接触を介して）曝されている者が含まれる。結果として生じる症状（本発明のＶＲ１調節剤、特に拮抗薬を用いて治療される）には例えば、疼痛、気管支収縮及び炎症が含まれる。
【０１４６】
本発明のＶＲ１調節剤を用いて治療できる疼痛は、慢性又は急性のものであり、末梢神経が介在する疼痛（特に、神経性疼痛）を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、例えば、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストトロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び／又は両側末梢神経障害の治療に用いることができる。更なる神経障害性疼痛は、灼熱痛（反射性交感神経性ジストロフィーＲＳＤ、末梢神経損傷に続発する）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎（Gombault's neuritis）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Morton's neuralgia）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛（Sluder's neuralgia）、スプレノパラチン（splenopalatine）神経痛、上部眼窩点神経痛及びヴィディウス神経痛）、手術関連疼痛、筋骨格痛、エイズ関連神経性疼痛、ＭＳ関連神経性疼痛、及び脊髄損傷に関連する疼痛を包含する。膿瘻、クラスター（すなわち、群発頭痛）のような末梢神経活性及びある種の緊張性頭痛を含む頭痛及び片頭痛を包含する頭痛も、本明細書に記載されているように治療することができる。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちに本発明の化合物を投与することによって阻止することができる。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、「口内焼灼感症候群」、労働痛、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、生理痛、急性及び慢性の背痛（例えば、腰痛）、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、同所痛及び異所痛、例えば、癌関連疼痛（例えば、骨癌患者における）、毒への暴露による疼痛（及び炎症）（例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる）及び外傷性疼痛（例えば、手術後疼痛、切り傷、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み）
を含む−を包含する。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
【０１４７】
ある態様に於いて、本発明のＶＲ１調節剤は機械的疼痛の治療に用いることができる。本明細書で用いられる「機械的疼痛」という用語は、神経性ではない頭痛、又は熱、寒冷若しくは外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み；歯痛；神経根痛、変形性関節症；間接リウマチ；線維筋痛；知覚異常性大腿神経痛；背痛；癌関連疼痛；狭心症；カーペルトンネル症候群（carpel tunnel syndrome）；及び骨折、労働、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷（熱的若しくは化学的な火傷又はその他の刺激及び／又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外の）を包含する。
【０１４８】
治療できる掻痒症は、乾癬性掻痒、血液透析による痒み、水性掻痒、並びに膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫に咬まれる及び皮膚アレルギーに関連する痒みを包含する。本明細書に記載されているように治療することができる尿路疾患は、尿失禁（溢流性尿失禁、急迫性尿失禁及びストレス性尿失禁を包含する）、更に過活動又は不安定膀胱症（脊髄因性排尿筋過反射及び膀胱過敏症を包含する）を包含する。このようなある治療方法においては、ＶＲ１調節剤を直接膀胱に注射できるように、カテーテルまたは同様な器具を介してＶＲ１調節剤を投与する。本発明の化合物は鎮該薬（咳を阻止し、緩和し又は抑える）として、及びしゃっくりの治療及び肥満患者の減量を促進するためにも使用することができる。
【０１４９】
他の態様に於いて、本発明のＶＲ１調節剤は、炎症要素を含む疾患の治療のための併用療法で使用することができる。このような疾患には、例えば、自己免疫疾患、及びこれに限定されないが、関節炎（特に関節リウマチ）、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植不適合、及び移植臓器の超急性拒絶を包含する炎症要素を有するものと知られている病的自己免疫反応を包含する。その他のこのような疾患は外傷（例えば、頭部又は骨髄の損傷）、心臓及び脳血管疾患並びにある種の感染症を包含する。
【０１５０】
このような併用療法に於いて、ＶＲ１調節剤は抗炎症剤とともに患者に投与される。このＶＲ１調節剤と抗炎症剤は、同じ医薬組成物中に存在させても、いずれかの順序で別々に投与されてもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）、非特異的及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗ＴＮＦアルファー抗体、抗Ｃ５抗体、及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬を包含する。ＮＳＡＩＤ類の例は、これに限定されないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））、フルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標））、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、ジクロフェナク（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの合剤（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ジフルニサール（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、及びヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））を包含する。ある特定の種類のＮＳＡＩＤ類は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物からなっている。ＮＳＡＩＤ類は更に、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びマグネシウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥ（登録商標））、及びサルサラーテ（ＤＩＳＡＬＣＩＤ（登録商標））のようなサリチル酸塩を、またコーチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）アセテート）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾロン・リン酸ナトリウム（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、及びプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−Ｍ（登録商標）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ（登録商標））のような副腎皮質ステロイドを包含する。
【０１５１】
このような併用療法におけるＶＲ１調節剤の適切な用量は、一般に上記のようである。抗炎症剤の用量及び投与方法は、例えば「Physician's Desk Reference」中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様に於いて、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、治療効果を生ずるのに必要な抗炎症剤の用量の減少をもたらす（つまり、最小治療有効量の減少させる）。従って、好ましくは、本発明の併用又は併用療法における抗炎症剤の用量は、ＶＲ１拮抗薬の併用投与なしで、抗炎症剤を投与する際の製造会社が助言している最大用量未満である。より好ましくは、この用量はこの最大用量の３／４未満、更に好ましくは１／２未満、非常に好ましくは１／４未満であり、更に最も好ましい用量は、ＶＲ１拮抗薬と併用投与しないで投与するときの抗炎症剤の投与に対して製造会社が助言する最大量の１０％未満である。望ましい効果を達成するのに必要な併用薬のＶＲ１拮抗薬成分の用量は、併用薬の抗炎症剤成分の用量及び効力によって影響されることは明らかであろう。
【０１５２】
ある好ましい態様に於いて、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤を、パッケージ内の別の容器に入れるか、又は１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤の混合物として同じ容器に入れるかして、同じパッケージに包装することによって遂行できる。好ましい混合物は経口投与用（例えば、ピル、カプセル、錠剤など）に製剤化される。ある態様に於いては、このパッケージは、炎症性の疼痛を治療するためには、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤を一緒に用いることを、指示するしるし付きのラベルを含有する。
【０１５３】
更なる態様に於いて、本発明のＶＲ１調節剤は、１つ又はそれ以上の更なる疼痛緩和薬剤と併用して用いることができる。このような薬剤のあるものは抗炎症剤で、上に記載されている。その他のこのような薬剤は麻薬性鎮痛薬で、これは通常１つ又はそれ以上のオピオイド受容体のサブタイプ（例えば、μ、κ及び／又はδ）上で、好ましくは作動薬又は部分作動薬として作用する。このような薬剤は、アヘン剤、アヘン誘導体及びオピオイドを、またこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。麻薬性鎮痛薬の具体的な例は、好ましい態様に於いて、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラマイド、ブプレノルフィン、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン流エキス剤、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、パレゴリック、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン及びこれ薬剤の薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０１５４】
麻薬性鎮痛薬のその他の例は、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベータアセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデインメチルブロマイド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン（cyprenorphine）、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルヒノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネメチルプロミド、モルヒネメチルスルホネート、モルヒネ−Ｎ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルブイフィン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノルアシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジン及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０１５５】
更に特定的な代表的鎮痛剤は、例えば、ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）Ｎｘ及びＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）（両者は Sanofi Winthrop Pharmaceuticals; New York, NY より入手可能）；ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）、ＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標）（Reckitt & Coleman Pharmaceuticals, Inc.; Richmond, VA）；ＭＳＩＲ（登録商標）（Purdue Pharma L. P.; Norwalk, CT）；ＤＩＬＡＵＤＩＤ（登録商標）（Knoll Pharmaceutical Co.; Mount Olive, NJ）；ＳＵＢＬＩＭＡＺＥ（登録商標）；ＳＵＦＥＮＴＡ（登録商標）（Janssen Pharmaceutical Inc.; Titusville, NJ）；ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）、ＮＵＢＡＩＮ（登録商標）及びＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）（全てが Endo Pharmaceuticals Inc.; Chadds Ford, PA から入手可能）；ＨＹＤＲＯＳＴＡＴ（登録商標）ＩＲ、ＭＳ／Ｓ及びＭＳ／Ｌ（全てが Richwood Pharmaceutical Co. Inc; Florence, KY）；ＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲ及びＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）（両者は Roxanne Laboratories; Columbus, OH から入手可能）及びＳＴＡＤＯＬ（登録商標）（Bristol-Myers Squibb; New York, NY）を包含する。更なる鎮痛剤は、ＡＭ１２４１のようなＣＢ２受容体作動薬、及びＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）及びプレガバリン（pregabalin）のようなα２δサブユニットに結合する化合物を包含する。
【０１５６】
更なる態様に於いて、本発明のＶＲ１調節剤は、１つ又はそれ以上のロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、システイニルロイコトリエン ＣｙｓＫＴ１受容体を阻害する薬剤）と併用して使用することができる。ＣｙｓＬＴ１拮抗剤は、モンテルカスト（Montelukast：ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）；Merck & C0., Inc.）を包含する。このような併用は喘息のような肺疾患の治療に使用できることが見出されている。
【０１５７】
本発明は更に、尿失禁の治療についての併用療法を提供する。このような態様に於いて、本発明のＶＲ１調節剤は、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ（登録商標）；Pharmacia Corporation）のようなムスカリン性受容体拮抗剤と又はオキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ（登録商標）；Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ）のような抗コリン剤との併用で用いることができる。
【０１５８】
このような併用療法でのＶＲ１調節剤の好ましい用量は、一般に上記のようである。その他の疼痛緩和薬剤の用量及び投与方法は、例えば「Physician's Desk Reference」中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様に於いて、ＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、それぞれの治療薬が治療効果を示すのに必要な用量を減少させる（例えば、片方又は両方の薬剤の用量は、上で示した又は製造会社が助言している最大容量の３／４未満、１／２未満、１／４未満又は１０％未満であろう）。ある好ましい態様に於いて、ＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤を、上記のように同じパッケージに包装することによって遂行できる。
【０１５９】
ＶＲ１作動薬である化合物は、例えば、群衆整理で（催涙ガスの代用品として）若しくは身辺警護で（例えばスプレー製剤中に）又はカプサイシン受容体の脱感作による疼痛、痒み尿失禁若しくは過活動膀胱の治療用の薬剤として、更に使用できるであろう。一般に、群集整理又は個人警護で用いられる化合物は、通常の催涙ガス又は唐辛子スプレー技術に従って製剤化及び使用される。
【０１６０】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物についての多種のインビトロ及びインビボでの非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識されて、カプサイシン受容体の検出及び局在化（細胞調合液又は組織片、これらの調合液又は分画のような試料中の）のためのプローブとして使用できる。更に、適当な反応性の基（アリールカルボニル、ニトロ又はアジド基のような）からなる、本発明の化合物は、受容体結合部位の光親和性標識の研究に使用できる。更に、本発明の化合物は、受容体活性試験において陽性対照として、候補薬剤のカプサイシン受容体との結合能力を測定するための標準として、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用若しくは単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性追跡子としても使用できる。これらの方法は対象生物のカプサイシン受容体を特徴付けるために使用することができる。例えば、ＶＲ１調節剤を多種のよく知られた技術を用いて標識し（例えば、本明細書に記載されているように、トリチウムのような放射性核種で放射性標識し）、そして試料と共に適当な培養時間（例えば、まず最初に結合時間についてアッセイして決定された時間）培養する。培養に続いて、結合しなかった化合物を除去し（例えば、洗浄によって）、結合した化合物を使用した標識に適した幾つかの方法（例えば、放射性標識された化合物は、オートラジオグラフィー又はシンチレーションカウントで；発光性の基及び蛍光性の基を検出するためには分光方法が使用できる）により検出する。対照として、標識された化合物及び大量の（例えば１０倍以上の）標識されていない化合物を含む対応の試料を同様の方法で処理する。試験試料の中に、対照中よりも多い量の検出可能な標識が残っていれば、試験試料中にカプサイシン受容体が存在することを示す。培養細胞又は組織試料中のカプサイシン受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出試験は、Ｋｕｈａｒによる記載（Current Protocols in Pharmacology (1988) John Wiley & Sons, New York の section 8.1.1〜8.1.9）のようにして行うことができる。
【０１６１】
本発明の化合物は、周知の各種細胞分離方法にも使用できる。例えば、調節剤を、固定化のための親和性リガンドとして用いるために、組織培養のプレート又はその他の支持体の内部表面に結合させ、それによりインビトロでカプサイシン受容体を分離（例えば、カプサイシン受容体を発現する細胞を分離する）させてもよい。一つの好ましい態様では、フルオレセインのような蛍光マーカーに結合させた調節剤を細胞に接触させ、次いでこれを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって分析（又は単離）する。
【０１６２】
本発明のＶＲ１調節剤は更に、カプサイシン受容体に結合するその他の試薬を同定するための試験に使用できる。一般に、このような試験は、標識されたＶＲ１調節剤の結合が、試験化合物によって置き換えられる、標準の競合結合試験である。つまり、このような試験は：（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合可能な条件下に、カプサイシン受容体を本明細書に記載のような放射性標識したＶＲ１調節剤と接触させて、これにより標識されたＶＲ１調節剤を結合させる；（ｂ）試験薬の非存在下での、標識されたＶＲ１調節剤の結合量に相当するシグナルを検出する；（ｃ）標識されたＶＲ１調節剤の結合したものを試験薬と接触させる；（ｄ）試験薬の存在下での、標識されたＶＲ１調節剤の結合量に相当するシグナルを検出する；そして（ｅ）工程（ｂ）で検出されるシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出されるシグナルの減少を測定する；ことによって実施され、これによりカプサイシン受容体に結合している薬剤を同定する。
【０１６３】
以下の実施例は説明の目的で提供されているものであり、それによって本発明は何ら制限されるものではない。特に明記されない限り、全ての試薬及び溶媒は標準の商用等級であり、更に精製せずに使用した。通常の改変方法で、出発物質を変えてもよく、追加の工程を採用して本明細書で提供されるその他の化合物を製造することができる。
（実施例）
【実施例１】
【０１６４】
代表的な置換５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類似体の調製
この実施例は、代表的な置換５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類似体のスキーム１及び２に従った調製を説明している。
【０１６５】
Ａ． ６−メトキシメチル−９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［Ａ］アントラセン
１． ６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸
【０１６６】
【化０１９】

【０１６７】
６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボニトリルを、原則的にＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ ０３／０６２２０９号公報（例えば、７６ページに２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルの合成、及び１８４ページに
【０１６８】
【化０２０】

で表される化合物の合成があり、これらの合成方法が、参考として本明細書に組み込まれている）で説明されているように調製する。
【０１６９】
６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（２．３３ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を１２ＭのＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）に溶解し、１１０℃で一晩加熱する。減圧下で蒸発させて、標題の化合物を塩酸塩として得る。
【０１７０】
２． ６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル
【０１７１】
【化０２１】

【０１７２】
６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸塩酸塩（１１．３３ｇ、３５．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（８．１５ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１６．１２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１０．１９ｇ、５３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を撹拌する。１６時間後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬｘ３）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除いて、標題の化合物を茶色の泡状物として得る。
【０１７３】
３． ４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０１７４】
【化０２２】

【０１７５】
６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（１０．４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の５０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．３６ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）及びメチル４−メトキシ−アセトアセテ−ト（８．７７ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に加える。反応液を室温で一晩撹拌する。水（３０ｍＬ）を加えて、濃縮する。混合液をエーテル（５０ｍＬｘ２）で抽出する。水層を濃塩酸で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ４）で抽出する。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除く。標題の化合物を、放置して、固体化した薄茶色のオイルとして得る。
【０１７６】
４． ２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−４−オール
【０１７７】
【化０２３】

【０１７８】
４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を１２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で６時間加熱する。反応混合液を氷（１００ｇ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬｘ４）で抽出する。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除く。シリカゲル分取ＴＬＣ処理し、ヘキサン／アセトン（３：１）で溶出して、標題の化合物を白色固体として得る。
【０１７９】
５． ２−メトキシメチル−３−ニトロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−４−オール
【０１８０】
【化０２４】

【０１８１】
２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−４−オール（１．９５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を濃硫酸（６０ｍＬ）に溶解する。混合液を０℃に冷却し、発煙硝酸（１４ｍＬ）に加える。混合液を室温で一晩撹拌する。混合液を６０℃で３時間加熱する。混合液を室温まで冷却し、氷（２００ｇ）上に注ぐ。酸性の混合液を１０ＮのＮａＯＨで（ｐＨ４〜５に）処理して、生成物を沈殿させる。沈殿物を濾過して採取し、真空オーブンで一晩乾燥させて、標題の化合物を得る。
ＭＳ ３８１．０８（Ｍ＋１）
【０１８２】
６． ４−クロロ−２−メトキシメチル−３−ニトロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン
【０１８３】
【化０２５】

【０１８４】
２−メトキシメチル−３−ニトロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−４−オール（１．８０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３溶液（５０ｍＬ）に溶解する。オキシ塩化リン（１．７６ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）、及び２，６−ルチジン（２．１３ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を溶液に加える。混合液を一晩加熱還流する。混合液を室温まで冷却し、氷（５０ｇ）溶液と飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）上に注ぐ。 混合液を１時間撹拌する。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で取り除く。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出して、標題の化合物を得る。
ＭＳ ３９９．０６（Ｍ＋１）
【０１８５】
７． ２−［２−メトキシメチル−３−ニトロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノール塩酸塩
【０１８６】
【化０２６】

【０１８７】
４−クロロ−２−メトキシメチル−３−ニトロ−７（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン（１．６０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に溶解し、この溶液に３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−アニリン（０．７８２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加える。混合液を室温で４時間撹拌する（黄色の沈殿物が形成される）。この溶液を氷浴で冷却し、沈殿物を濾過する。この沈殿物を冷たいアセトニトリルで洗浄する。黄色固形物を真空オーブンで乾燥させ、標題の化合物を得る。
ＭＳ ５４０．１２（Ｍ＋１）
【０１８８】
８． ６−メトキシメチル−９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン
【０１８９】
【化０２７】

【０１９０】
２−［２−メトキシメチル−３−ニトロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノール（２．１５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合液に溶解する。混合液を１３０℃で１０分間加熱する。混合液を氷浴で冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈する。混合液を水（１５０ｍＬｘ３）と塩水（１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除く。粗生成物をシリカ・ゲルのクロマトグラフィー処理し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出して、標題の化合物をオレンジ色の固体として得る。
ＭＳ ４９３．１６（Ｍ+１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８８（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．３３ （ｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８２ （ｄ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．５０ （ｓ，３Ｈ）
【０１９１】
Ｂ． ６−（２，６−シス−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［Ａ］アントラセン
１． ［９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン−６−イル］−メタノール
【０１９２】
【化０２８】

【０１９３】
６−メトキシメチル−９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン（２６５ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に溶解し、０℃に冷却する。ＢＢｒ３（１．６１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液）を先の溶液に滴下し、溶液を室温で５時間撹拌する。反応をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の飽和溶液で停止する。混合液をＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（９０：１０；５０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で取り除き、標題の化合物を得る。
ＭＳ ４７９．０５（Ｍ＋１）
【０１９４】
２． ６−クロロメチル−９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン塩酸塩
【０１９５】
【化０２９】

【０１９６】
［９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン−６−イル］−メタノール（１３２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に溶解し、０℃に冷却する。ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌する。減圧下で溶媒を取り除き、残留物にＥｔ２Ｏを滴下して粉砕し、標題の生成物を得る。
ＭＳ ４９７．０７（Ｍ＋１）
【０１９７】
３． ６−イソブトキシメチル−９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン
【０１９８】
【化０３０】

【０１９９】
６−クロロメチル−９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を２−メチル−プロパノール（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ＮａＨ（３５ｍｇ）を少量ずつ加える。混合液を室温で一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及び塩水（２５ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を取り除く。残留物を分取薄層クロマトグラフィー処理し、ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン（５０：５０：１）で溶出して、標題の化合物を薄赤色固体として得る。
ＭＳ ５３５．１１（Ｍ＋１）
【０２００】
４． ６−（２，６−シス−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン
【０２０１】
【化０３１】

【０２０２】
６−クロロメチル−９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン（２５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解し、シス−３，５−ジメチル−モルホリン（０．１５ｍＬ）を加える。混合液を室温で一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈して、水（２５ｍＬｘ３）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を取り除き、標題の化合物を赤色固体として得る。
ＭＳ ５７６．１４（Ｍ＋１）
【実施例２】
【０２０３】
追加の代表的な置換５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類似体の合成
Ａ． ９−ブロモ−６−メトキシメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−７，１２−ジヒドロ４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［Ａ］アントラセン−７−オール
【０２０４】
１． ５−ブロモ−２−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミノ］−安息香酸
【０２０５】
【化０３２】

【０２０６】
４−クロロ−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン（２５０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）に溶解する。塩酸（２．０Ｍのエーテル溶液）を１０滴加え、室温で４時間撹拌する。黄色沈殿物を濾過して取り、真空のオーブンで乾燥させて標題の化合物を得る。
ＭＳ ５３３．０５（Ｍ＋１）
【０２０７】
２． ９−ブロモ−６−メトキシメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン−７−オン
【０２０８】
【化０３３】

【０２０９】
５−ブロモ−２−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミノ］−安息香酸（１５０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）をＰＰＡ（約３ｇ）に溶解し、１２０℃で加熱する。２時間後、熱した混合液を氷水に注ぎ、１時間撹拌する。混合液をＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除く。粗生成物を分取ＴＬＣ処理し、ヘキサン／アセトン（１：１）で溶出して、標題の化合物を得る。
ＭＳ ５１５．０３（Ｍ＋１）
【０２１０】
３． ９−ブロモ−６−メトキシメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−７，１２−ジヒドロ４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン−７−オール
【０２１１】
【化０３４】

【０２１２】
９−ブロモ−６−メトキシメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン−７−オン（３４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（７．５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加える。混合液を室温で一晩撹拌する。１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で反応を停止して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を取り除く。粗生成物を分取ＴＬＣ処理し、ヘキサン／アセトン（１：１）で溶出して、標題の化合物を得る。
ＭＳ ５１７．０６（Ｍ＋１）
【０２１３】
Ｂ． ６−メチル−９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［Ａ］アントラセン、及び９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［Ａ］アントラセン
１． ６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸メチルエステル
【０２１４】
【化０３５】

【０２１５】
（６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル）−５−カルボン酸（５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に塩化水素ガスを飽和させる。混合液を４日間加熱還流し、蒸発させて乾燥する。混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配する。層を分離し、水層を更にＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、標題の化合物を得る。
２． ４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【０２１６】
【化０３６】

【０２１７】
（６−アミノ−３’−トリフルオロメチル−［２，２’］ビピリジニル）−５−カルボン酸メチルエステル（２９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１ｍＬ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を６０℃で３時間加熱する。混合液を冷却し、水（１ｍＬ）を加え、蒸発させて乾燥させる。この固体をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、−７８℃にてカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液に滴下する。反応を一晩で室温に戻す。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。水層を塩酸で酸性化し、濾過して沈殿物を採取する。風乾して標題の化合物を得る。
【０２１８】
３． ３−ニトロ−４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【０２１９】
【化０３７】

【０２２０】
発煙硝酸（１ｍＬ）及び濃硫酸（１０ｍＬ）の０℃の溶液に、４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（３０７ｍｇ）を加える。混合液を一時間かけて室温に戻す。反応混合液を氷／水（２０ｍＬ）に注ぎ、１０Ｍの水酸化ナトリウム溶液を沈殿物が形成されるまで加える。沈殿物を濾過によって採取し、風乾して標題の化合物を得る。
４． ２，４−ジクロロ−３−ニトロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン
【０２２１】
【化０３８】

【０２２２】
３−ニトロ−４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（７０ｍｇ）を、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）中で１８時間還流する。溶媒を真空下で蒸発させ、飽和重炭酸水素ナトリウムで慎重に中和して、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、標題の化合物を得る。
【０２２３】
５． ２−［２−クロロ−３−ニトロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−１−フェノール
【０２２４】
【化０３９】

【０２２５】
２，４−ジクロロ−３−ニトロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン（６５ｍｇ）、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル（３０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（１７ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を１時間加熱還流する。冷却し、水（２ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過して採取し、そして風乾して、標題の化合物を得る。
【０２２６】
６． ６−クロロ−９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン
【０２２７】
【化０４０】

【０２２８】
２−［２−クロロ−３−ニトロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−４−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−１−フェノール（５０ｍｇ）、及び炭酸カリウム（２７ｍｇ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を、１３０℃で１時間加熱する。混合液を冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配する。層を分離して、水層を更にＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させる。分取ＴＬＣで（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）精製して、標題の化合物を得る。
ＭＳ ４８３（Ｍ+１）．
４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．６２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４５ （ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．
【０２２９】
７． ６−メチル−９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン、及び９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン
【０２３０】
【化０４１】

【０２３１】
６−クロロ−９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン（９６ｍｇ）、メチルボロン酸（６０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）、及び２Ｍの炭酸カリウム（１ｍＬ）のトルエン（４ｍＬ）溶液の脱ガスした混合液を窒素雰囲気下、９０℃で８時間加熱する。反応混合液を冷却し、層を分配する。ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を４Ｍの水酸化ナトリウム、水、及び塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮する。生成したオイルをＭＳ誘発の分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（MS triggered preparative HPLC/MS）で処理し、６−メチル−９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン：
ＭＳ ４６３（Ｍ+１）、
４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．４５（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ）；及び９−トリフルオロメチル−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２イル）−１２Ｈ−７−オキサ−４，５，１２−トリアザ−ベンゾ［ａ］アントラセン：
ＭＳ ４４９（Ｍ+１）、
４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ｄ−アセトン）：６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８ （ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ）；
を得る。
【実施例３】
【０２３２】
追加の代表的な置換５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類似体
出発物質を変更すること、また、追加の工程を導入することによる通常の修正方法を用いて、本明細書のその他の化合物を調製することができる。表１に記載された化合物は、このような方法により調製される。「ＩＣ５０」と表示されている欄の星印（＊）は、この化合物が実施例６に示されているようにして測定された化合物のＩＣ５０値が、１マイクロモル以下であることを示している（すなわち、あるＩＣ５０値を有するカプサイシンに曝された場合に、細胞の蛍光応答を５０％減少させる化合物の濃度が、１マイクロモル以下であることを意味する）。「ＭＳ」と表示されている欄に於ける質量分析の値は、Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ９９６フォトダイオード配列検出器、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、及びＧｉｌｓｏｎ８４１マイクロインジェクターを取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ ＬＣＴを用い、コーン電圧１５Ｖ又は３０Ｖの陽イオンモードによって得られるエレクトロスプレーＭＳである。ＭａｓｓＬｙｎｘ（Adcanced Chemistry Development, Inc; Toronto, Canada）のバージョン４．０ ソフトウェアをデータ収集及び分析に用いる。１マイクロリッター量の試料を、５０ｘ４．６ｍｍの Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ１８ カラム上に注入し、６ｍｌ／ｍｉｎの速度で、２相線形グラジエントを用いて溶出する。試料は、２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲における総吸収量を用いて検出する。
溶出条件は、
移動相Ａ： ９５／５／０．０５ 水／メタノール／ＴＦＡ
移動相Ｂ： ５／９５／０．０２５ 水／メタノール／ＴＦＡ
グラジエント： 時間（分） ％Ｂ
０ １０
０．５ １００
１．２ １００
１．２１ １０
総ランタイムは、注入から注入まで２分である。
【０２３３】
【表１】





【実施例４】
【０２３４】
ＶＲ１導入細胞及び膜調合液
当該実施例は、カプサイシン結合試験（実施例５）で用いるためのＶＲ１導入細胞及びＶＲ１含有膜調合液の調製を説明している。
【０２３５】
ヒトカプサイシン受容体（米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１、２又は３）の全長をコードするｃＤＮＡを、哺乳動物の細胞中で組み換え体を発現させるために、プラスミドｐＢＫ−ＣＭＶ（Stratagene、 La Jolla, CA）にサブクローンする。
【０２３６】
ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、標準の方法を用いて、ヒトカプサイシン受容体の全長をコードするコンストラクトを発現するｐＢＫ−ＣＭＶを導入する。導入された細胞をＧ４１８（４００μｇ／ｍｌ）を含有する培地で２週間培養して選択し、安定に導入された細胞の集合（pool）を得る。この集合から独立したクローンを限界希釈法によって単離して、次の実験に用いる、安定にクローン化された細胞系を得る。
【０２３７】
放射性リガンド結合試験のために、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ中の抗生物質を含有しない培地に播種して約９０％になるまで増殖させる。次いで、フラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に細胞を集める。細胞は緩やかに遠心分離してペレット状にし、試験まで−８０℃で保管する。
【０２３８】
先の凍結した細胞を、組織ホモジナイザーを用いて氷冷したＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液（５ｍＭのＫＣｌ５、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭの蔗糖、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中でバラバラにする。組織のホモジネートはまず１０００×ｇ（４℃）で１０分間遠心分離して核画分及び破片を除去し、次いで最初の遠心分離の上澄液をさらに３５，０００×ｇ（４℃）で３０分遠心分離して、部分的に精製された膜画分を得る。膜は試験前に再度ＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液に懸濁する。この膜ホモジネートの１アリコートを、ブラッドフォード法［Bradford method (BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA）］による蛋白濃度測定に用いる。
【実施例５】
【０２３９】
カプサイシン受容体結合試験
当該実施例は、化合物のカプサイシン（ＶＲ１）受容体に対する結合親和性を測定するために用いることができる、代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明するものである。
［３Ｈ］レジニフェラトキシン（ＲＴＸ）を用いる結合の検討は、実質的には、「Szallasi and Blumberg (1992) J. Pharmacol. Exp. Ter. 262: 883-888」に記載されているように実施される。この手順では、結合反応の終了後にウシα１酸性糖タンパク（１管あたり１００μｇ）を添加することによって非特異的なＲＴＸ結合を減少させる。
【０２４０】
［３Ｈ］ＲＴＸ（３７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は「Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cancer Institute-Fredrick Cancer Research and Development Center, Fredric, MD」で合成され、ここから入手した。また、［３Ｈ］ＲＴＸは、一般業者からも入手できる（例えば、Amersham Pharmacia Biotech, Inc.; Piscataway, NJ ）。
【０２４１】
実施例４の膜ホモジネートを前述のように遠心分離して、蛋白濃度が３３３μｇ／ｍｌになるように、ホモジネート緩衝液に再懸濁する。結合試験用の混合物は氷の上に備え付け、［３Ｈ］ＲＴＸ（比活性：２２００ｍＣｉ／ｍｌ）、２μｌの非放射性の試験化合物、０．２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（コーンフラクションＶ）、及び５×１０４〜１×１０５個のＶＲ１導入細胞を含有している。上記の氷冷ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（ｐＨ７．４）で、最終容量を５００μｌ（競合結合試験用）又は１，０００μｌ（飽和結合試験用）に調整する。非特異的結合は、１μＭの非放射性のＲＴＸ（ALexis Corp.; San Diego, CA）が存在する時に生じるものであると定義する。結合を飽和させるために、［３Ｈ］ＲＴＸを、１から２倍希釈にて、７〜１，０００ｐＭの濃度範囲で添加する。一般に、飽和結合曲線当り１１個の濃度ポイントが収集される。
【０２４２】
競合結合試験は、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸ及び各種の濃度の試験化合物の存在下で実施される。結合反応は、試験混合物を３７℃の水浴に移したときに始まり、６０分間培養した後、管を氷の上で冷却して終了する。膜に結合したＲＴＸは、使用する２時間前に１．０％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に予備浸漬したＷＡＬＬＡＣグラスファイバーフィルター（PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD）でろ過して非結合物から分離し、同様にα１酸性糖タンパクに結合したＲＴＸからも分離する。フィルターを一晩乾燥して、ＷＡＬＬＡＣ ＢＥＴＡ ＳＣＩＮＴシンチレーション液を添加した後に、ＷＡＬＬＡＣ １２０５ ＢＥＴＡ ＰＬＡＴＥカウンターでカウントする。
【０２４３】
平衡結合変数は、Ｓｚａｌｌａｓｉら（J. Pharmacol. Exp. Ter. 266: 678-683 (1993））によって記載されているように、コンピュータプログラムＦＩＴ Ｐ（Biosoft, Ferguson, MO）を用いて、アロステリックのヒルの式を測定値に当てはめて算出する。本発明の化合物は、この試験において、一般にカプサイシン受容体に対して１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
【実施例６】
【０２４４】
カルシウム非固定化試験
本実施例は、試験化合物の作動薬及び拮抗薬活性を評価するために、用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。
【０２４５】
発現プラスミドを導入してヒトカプサイシン受容体を発現している細胞（実施例４に記載のような）をＦＡＬＣＯＮの壁が黒く、底が透明な、９６ウェルプレート（#3904, BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ）に播種し、７０〜９０％集密になるまで増殖させる。９６ウェルプレートから培養液をとり除き、ＦＬＵＯ−３ ＡＭカルシウム感受性染料（Molecular Probes, Eugene, OR）をそれぞれのウェルに加える（染料溶液：ＦＬＵＯ−３ ＡＭ（１ｍｇ）、ＤＭＳＯ（４４０μｌ）及び２０％のプルロン酸のＤＭＳＯ溶液（４４０μｌ）を、クレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＫＣｌ、０．９６ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＭｇＳＯ４、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１ｍＭのプロベネシド、ｐＨ７．４）で１：２５０に希釈し、希釈液をウェル当たり５０μｌ加える）。プレートをアルミニウムホイルで覆って、５％のＣＯ２を含有する環境下、３７℃にて１〜２時間培養する。培養後、プレートから染料を除き、細胞をＫＲＨ緩衝液で一回洗浄して、ＫＲＨ緩衝液に再懸濁する。
【０２４６】
（カプサイシンＥＣ５０値の算出）
カプサイシン受容体を発現している細胞において、カプサイシン又はその他のバニロイド作動薬に対するカルシウム非固定化の応答を作動させる又は拮抗させる、試料化合物の能力を調べるために、先ず作動カプサイシンのＥＣ５０値を測定する。上記のようにして調製した、各ウェルの細胞に追加の２０μｌのＫＲＨ緩衝液及び１μｌのＤＭＳＯを加える。ＫＲＨ緩衝液中の１００μｌのカプサイシンを、ＦＬＩＰＲ装置により各ウェルに自動的に移す。カプサイシンが誘導するカルシウムの非固定化は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ ＡＳＣＥＮＴ（Labsystems; Franklin, MA）又はＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダーシステム；Molecular Devices, Sunnyvale, CA）装置の何れかを用いて観察する。作動薬を適用してから３０秒〜６０秒後に得られたデータを用いて、カプサイシンの最終濃度が１ｎＭ〜３μＭに於ける、８点の濃度応答曲線を作成する。ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Synergy Software, Reading, PA）を使用して、このデータを式：
ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）ｃ））
に当てはめ、応答に対して５０％の反応率を示す濃度（ＥＣ５０値）を算出する。この式において、ｙは最大蛍光シグナルであり、ｘは作動薬又は拮抗薬（この場合は、カプサイシン）の濃度であり、ａはＥｍａｘで、ｂはＥＣ５０値に対応し、そしてｃはヒル（Hill）係数である。
【０２４７】
（作動活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＫＲＨ緩衝液で希釈し、直ちに、上記のように調製した細胞に加える。１００ｎＭのカプサイシン（おおよそＥＣ９０値の濃度）を、陽性対照として同様の９６ウェルプレート中の細胞に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は０．１ｎＭ〜５μＭである。
【０２４８】
試験化合物のカプサイシン受容体の作動薬として作用する能力は、カプサイシン受容体を発現している細胞に於ける、化合物が誘発する蛍光応答を測定することにより、化合物濃度の関数として決定する。このデータを上記のように当てはめて、ＥＣ５０値を得る。一般に、このＥＣ５０値は、１マイクロモル未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である。各試験化合物の有効性の程度も、１００ｎＭのカプサイシンが誘発する応答に対する、特定の濃度（通常、１μＭ）の試験化合物が誘発する応答の割合を算定することにより決定される。
ＰＯＳ＝１００＊試験化合物による応答／１００ｎＭカプサイシンによる応答
【０２４９】
この分析は、試験化合物のヒトカプサイシン受容体作動薬としての能力及び有効性の両方の定量的な評価を提供する。ヒトカプサイシン受容体の作動薬は一般に、１００μＭ未満の濃度で、又は好ましくは１μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で検出可能な応答を誘発する。ヒトカプサイシン受容体に対する有効性の範囲は、１μＭの濃度で、好ましくは３０ＰＯＳより大きく、より好ましくは８０ＰＯＳより大きい。ある作動薬は、以下に記載される試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で、検出可能な拮抗薬活性がないことが示されるように、実質的に拮抗薬活性がない。
【０２５０】
（拮抗薬活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験ウェル中の試験化合物の最終濃度が１μＭ〜５μＭになるように、２０μｌのＫＲＨ緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及び試験化合物を含有する９６ウェルプレートを、暗所において室温で０．５〜６時間培養する。６時間を越えて培養を続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、上記のように測定したＥＣ５０値の２倍濃度の、ＫＲＨ緩衝液中のカプサイシン１００μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに、最終試験容量が２００μｌそしてカプサイシン濃度がＥＣ５０値と等しくなるように、ＦＬＩＰＲ装置により自動的に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は、１μＭ〜５μＭである。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応する対照（すなわち、試験化合物の非存在下に、カプサイシンのＥＣ５０値の２倍濃度で処理した細胞）と比べて、１０マイクモル以下の濃度で、好ましくは１マイクモル以下の濃度で、この応答を少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約８０％減少する。カプサイシンの存在下で、拮抗薬なしで観測される応答に対して、５０％の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度が、拮抗薬のＩＣ５０値であり、この値は１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満が好ましい。
【０２５１】
ある好ましいＶＲ１調節剤は、上記試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で、検出可能な作動薬活性がないことが示されるように、実質的に作動薬活性がない拮抗薬である
【実施例７】
【０２５２】
ミクロソームインビトロ半減期
当該実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期試験を用いる、化合物の半減期（ｔ１／２値）の評価を説明する。
【０２５３】
プールされたヒト肝ミクロソームは、「XenoTech LLC,（Kansas City, KS）」から入手する。このような肝ミクロソームは、「In Vitro Technologies (Baltimore, MD)」 又は「Tissue Transformation Technologies (Edison, NJ）」からも入手できる。それぞれがミクロソームを２５μｌ、試験化合物の１００μＭ溶液を５μｌ及び０．１Ｍのリン酸緩衝液（０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４１９ｍｌ、０．１ＭのＮａ２ＨＰＯ４８１ｍｌ、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調整）を３９９μｌ含有する、６つの試験反応物を調製する。ミクロソームを２５μｌ、０．１Ｍリン酸緩衝液を３９９μｌ、及び既知の代謝特性を有する化合物（例えば、ＤＩＡＺＥＰＡＭ又はＣＬＯＺＡＰＩＮＥ）の１００μＭ溶液を５μｌ含有する、陽性対照としての７番目の反応物を調製する。反応物は３９℃で１０分間予備培養する。
【０２５４】
ＮＡＤＰ（１６．２ｍｇ）及びグルコース−６−リン酸（４５．４ｍｇ）を１００ｍＭのＭｇＣｌ２（４ｍｌ）に希釈して、コファクター混合物を調製する。グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ懸濁液（Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN）の２１４．３μｌを蒸留水（１２８５．７μｌ）に希釈して、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液を調製する。出発反応混合物（コファクター混合物３ｍＬ；グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液１．２ｍＬ）の７１μｌを６つの試験反応物のうちの５つ及び陽性対照に加える。１００ｍＭのＭｇＣｌ２（７１μｌ）を６番目の試験反応物に加え、これを陰性対照として用いる。各時点（０、１、３、５、及び１０分）での各試験反応物７５μｌを、氷冷アセトニトリル（７５μｌ）を含有しているディープウェルを有する９６ウェルプレートのウェルに、ピペットで添加する。試料をボルテックス撹拌及び遠心分離を３５００ｒｐｍで１０分行う（Sorval T 6000D centrifuge, H1000B rotor）。各反応物から７５μｌの上澄液を、それぞれのウェルに既知のＬＣＭＳプロファイルを有する化合物（内部標準）の０．５μＭ溶液１５０μｌを含有させた９６ウェルプレートのウェルに移す。各試料のＬＣＭＳ分析を行い、代謝されなかった試験化合物をＡＵＣとして測定し、化合物の濃度対時間をプロットして試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
本発明の好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて、１０分超４時間未満の、好ましくは３０分〜１時間のインビトロｔ１／２値を示す。
【実施例８】
【０２５５】
ＭＤＣＫ毒性試験
当該実施例は、Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性試験を用いる化合物の毒性の評価を説明する。
【０２５６】
１μｌの試験化合物を透明底の９６ウェルプレート（PACKARD, Meriden, CT）の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルになるように加える。試験化合物を含まない溶媒を、対照のウェルに加える。
【０２５７】
ＭＤＣＫ細胞、つまりＡＴＣＣ ｎｏ．ＣＣＬ−３４（American Type Culture Collection, Manassas, VA）を、ＡＴＣＣ製品情報紙の指示に従って無菌条件下に保つ。集密になったＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、そして温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で、細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。細胞を含まない１００μｌの温培地を含む標準曲線用の対照である５個のウェルを除いた各ウェルに、希釈した細胞１００μｌを加えた。ウェルプレートを３７℃で、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２の雰囲気下で、振盪しながら２時間培養する。培養後、哺乳動物細胞溶解溶液（ＰＡＣＫＡＲＤ（Meriden, CT）ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットから）５０μＬを各ウェルに加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、ウェルプレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪器上で２分間振盪する。
【０２５８】
毒性を生じる化合物は、非処理の細胞に比べて、ＡＴＰの産生を減少させる。処理及び非処理のＭＤＣＫ細胞に於けるＡＴＰの産生を測定するためには、一般に、ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットを製造会社の説明書に従って使用する。ＰＡＣＫＡＲＤ ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬は、室温にて平衡化させる。平衡化したら、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝液（キットから）５．５ｍＬ中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を、脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックを得る。５個の対照ウェルについては、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準１０μｌを、それぞれの標準曲線用の対照ウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように加える。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、ウェルを覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪器上で２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、フォイルでプレートを包んで暗所に１０分置くことによって試料を暗順応させる。次いで、発光計測器（例えば、PACKARD TOPCOUNT Microplate Scintillation and Luminescence Counter 又は TECAN SPECTRAFLUOR PLUS）を用いて２２℃で発光を測定して、標準曲線からＡＴＰレベルを算出する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを、非処理の細胞について測定したレベルと比較する。好ましい試験化合物の１０μＭで処理した細胞は、非処理の細胞の少なくとも８０％、好ましくは９０％のＡＴＰレベルを示した。試験化合物の１００μＭ濃度を使用したときは、好ましい試験化合物で処理した細胞は、非処理の細胞において検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示した。
【実施例９】
【０２５９】
脊髄後根神経節細胞試験
当該実施例は、化合物のＶＲ１拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な脊髄後根神経節細胞試験について説明する。
ＤＲＧ（脊髄後根神経節）は新生児ラットから解剖して得、解離して、標準的な方法（Aguayo and White (1992) Brain Research 570: 61-67）を用いて培養する。細胞を４８時間培養した後、一回洗浄し、カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ４ＡＭ（２．５〜１０ｕｇ／ｍｌ；TefLabs, Austin, TX）と共に３０〜６０分間培養する。次いで細胞を一回洗浄する。細胞にカプサイシンを加えることにより、ＶＲ１に依存して細胞内のカルシウムレベルが増加するが、これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化として監視する。
６０〜１８０秒のデータを集めて最大蛍光シグナルを算定する。
【０２６０】
拮抗薬試験については、種々の濃度の化合物を細胞に加える。発光シグナルを化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン活性化応答を５０％阻害するのに必要な濃度、又はＩＣ５０値を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は、好ましくは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値を有している。作動薬試験については、種々の濃度の化合物を、カプサイシンを添加しないで細胞に加える。カプサイシン受容体の作動薬である化合物は、ＶＲ１に依存する細胞内のカルシウムレベルが増加するが、これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化として監視する。ＥＣ５０値又はカプサイシン活性化応答の最大シグナルの５０％を達成する濃度は、１マイクロモル未満、１００ナノモル未満又は１０ナノモル未満が好ましい。
【実施例１０】
【０２６１】
疼痛緩和確認のための動物実験
当該実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
【０２６２】
Ａ．疼痛緩和試験
以下の方法は疼痛緩和を評価するために使用される。
【０２６３】
（機械的異痛）
機械的異痛（無害の刺激に対する異常な応答）は本質的に、Ｃｈａｐｌａｎら（J. Newrosci. Methods 53: 55-63（1994)）並びに Ｔａｌ及びＥｌｉａｖ（Pain 64 (3): 511-518 (1998)）らの記載のように評価する。各種硬度を有する一組のフォン・フライのフィラメント（von Frey filaments：一般に、１組に８〜１４本のフィラメント）を、後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントを、この位置で３秒以内、又はラットが陽性の異痛応答を示すまで保持する。陽性の異痛応答とは、ラットが刺激された足を上げ、直ちに足を舐めるか振ることである。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度は、ディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は一組の内の中程度のヘアーから始め、最初に適用されたフィラメントでそれぞれ陰性又は陽性応答のどちらが得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
【０２６４】
このような化合物で処置されたラットが陽性の異痛応答を示すのに、非処置の又は賦形剤で処置された対照のラットに比べて、より硬い強度のフォン・フライのフィラメントでの刺激が必要であれば、化合物は機械的異痛様の症状の改善又は予防に有効であると言える。また更には、化合物を前投与又は後投与して、動物の慢性疼痛の試験を実施することができる。このような試験において有効な化合物とは、化合物で処置する前に応答を引き起こす、又は、慢性疼痛であるが未処置のままか賦形剤で処置されている動物に応答を引き起こす場合と較べて、化合物で処置した後に応答を引き起こすのに、より硬度の高いフィラメントを要するものである。試験化合物は疼痛が発現する前又は後に投与する。疼痛発現の後に試験化合物を投与する場合は、投与して１０分から３時間経過した後に試験を実施する。
【０２６５】
（機械的痛覚過敏）
機械的痛覚過敏（疼痛刺激に対する誇張された応答）は実質的に、Ｋｏｃｈら（Analgesia 2 (3): 157-164（1996)）の記載のように評価する。ラットを温められた、穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。両後足の足底面に中程度に針を刺してから、後足を引っ込めている状態が持続している時間（すなわち、動物が足を床に戻す前の足を抱えている時間の量）を測定する。
【０２６６】
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に減少させるならば、化合物は機械的痛覚過敏を減弱させると言える。試験化合物は、疼痛発現の前又は後で投与してもよい。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与して１０分から３時間後に実施する。
【０２６７】
（熱的痛覚過敏）
熱的痛覚過敏（有害な熱刺激に対する誇張された応答）は本質的に、Hargreavesら（Pain. 32 (1): 77-88 (1988)）の記載のように測定する。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面 に当てる。引っ込める時間（すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かすまでの時間の量）、又は熱閾値（thermal threshold or latency）と記述される、が動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
【０２６８】
後足を引っ込める時間に於いて統計学的に有意な増加が認められれば（すなわち、反応に対する熱閾値が増加すれば）、化合物は熱的痛覚過敏を減弱させると言える。試験化合物は疼痛発現の前又は後で投与してもよい。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与して１０分から３時間後に実施する。
【０２６９】
Ｂ．疼痛モデル
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、本発明の化合物は、雄性ＳＤラット及び少なくとも１つの下記モデルを用いて、先に述べた少なくとも１つの試験方法によって確認されるように、統計的に有意に疼痛を減弱させる。
【０２７０】
（急性炎症性疼痛モデル）
急性炎症性疼痛モデルはカラギナンモデルを用いて、本質的に、Ｆｉｅｌｄら（Br. J. Pharmacol. 121 (8): 1513-1522 (1997)）の記載のように導入する。１〜２％のカラギニン溶液１００〜２００μｌをラットの後足に注射する。注射して３〜４時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。試験化合物（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ）を試験前又はカラギニン注射前に、動物に投与する。化合物は経口又は何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。当該モデルにおいて疼痛を緩和する化合物は、機械的異痛及び／又は熱的痛覚過敏を統計的に有意に減弱させる。
【０２７１】
（慢性炎症性疼痛モデル）
慢性炎症性疼痛モデルは下記の手順のうちの１つを用いて導入される。
１．本質的に、Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉら（Br. J. Pharmacol. 128 (6): 1252-1258 (1999））及びＳｔｅｉｎら（Pharmacol. Biochem. Behav. 31 (2): 455-51 (1998））による記載のように、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ：加熱死させ乾燥した M.Tuberculosis ０．１ｍｇ）をラットの後足に注射する（１００μｌを背面に、１００μｌを足底面に）。
２．本質的に、Ａｂｂａｄｉｅら（J. Neurosci. 14 (10): 5865-5871 (1994））による記載のように、１５０μｌのＣＦＡ（１．５ｍｇ）をラットの脛骨足根骨関節に注射する。
どちらの手順においてもＣＦＡの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
【０２７２】
ＣＦＡの注射に続いて、ラットに上記のような熱的痛覚過敏、機械的異痛及び機械的痛覚過敏の試験を行う。症状の進展を確認するために、ＣＦＡの注射から５，６、７日目にラットを試験する。７日目に、動物を試験化合物、モルヒネ又は賦形剤で処置する。モルヒネ（１〜５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与が、陽性対照として適当である。一般に、試験化合物の０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量が用いられる。化合物は試験の前に単回ボーラス投与か、又は試験前の数日間、１日当たり１回、２回又は３回投与することができる。薬剤は経口若しくは何れかの非経口経路を介して、又は動物に局所的に投与する。
【０２７３】
結果は最大潜在的有効性に対する割合（Percent Maximum Potential Efficacy; MPE）として表す。０％ＭＰＥを賦形剤の鎮痛効果と定義し、１００％ＭＰＥを動物がＣＦＡ投与前の基準感受性に戻ることと定義する。当該モデルに於いて疼痛を緩和する化合物は、少なくとも３０％のＭＰＥをもたらす。
【０２７４】
（慢性神経性疼痛モデル）
慢性神経性疼痛は本質的に、Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＸｉｅ（Pain 33: 87-107 (1988））によって記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷（ＣＣＩ）を用いて導入される。ラットを麻酔する（例えば、ペントバルビタール５０〜６５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して）。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに１〜２ｍｍ離して４つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
【０２７５】
当該モデルに於いて疼痛を緩和する化合物は、試験の直前に単回ボーラス投与、又は試験前の数日間（１日当たり１回、２回又は３回）投与（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口、注射又は局所投与）すると、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び／又は熱的痛覚過敏を統計的に有意に緩和する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化００１】

[式中、
Ｖは、Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＮＲ６、Ｏ又はＳであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、又はＲ５と一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、又はＲ４と一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｗ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＮ又はＣＲ１であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ若しくは−ＣＯＯＨであるか；
（ｉｉ）炭素原子の各々が、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）式：−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙで表される基であり、
（式中、
Ｒｃは、Ｃ０−Ｃ３アルキレンであるか、又はＲｙ若しくはＲｚと結合して、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、４〜１０員の炭素環若しくは複素環を形成し；
Ｍは、単共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）又はＮ（Ｒｚ）であり；
Ａは、単共有結合、又はＲｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり；そして
Ｒｙ及びＲｚは、存在するならば、
（ａ）Ｒｙ及びＲｚの各々は、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、４〜１０員の炭素環若しくは複素環であるか、又はＲｃと一緒になって、４〜１０員の炭素環若しくは複素環を形成するか；又は
（ｂ）結合して、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、４〜１０員の炭素環若しくは複素環を形成する）
Ａｒ１は、式：ＬＲａで表される基からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、５〜１０員の炭素環又は複素環であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、それぞれ独立してＮ又はＣＲ３であり；
Ｒ３の各々は、
（ｉ）式：ＬＲａで表される基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｉｉ）隣接するＲ３と一緒になって、式：ＬＲａで表される基からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、縮合した５〜７員の炭素環若しくは複素環を形成し；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍからそれぞれ独立して選ばれ（これらの式に於ける、ｍは０、１．及び２からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｒａは、次の（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれ；
（ｉ）は、水素、ハロゲン、シアノ及びニトロであり；そして
（ｉｉ）は、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、３〜１０員の複素環、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ並びに（３〜１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒｂは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８シアノアルキル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノスルホニル並びに（５〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＷがＣＨであり、そしてＹ及びＺのうちの少なくとも１つがＮである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ａｒ１が、式：ＬＲａで表される基からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル又は５若しくは６員の芳香族複素環である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ａｒ１が、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてもよい、フェニル又はピリジルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ａｒ１が、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、フルオロ又はクロロで、３位が置換されている２−ピリジルである、請求項４に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ａ１がＣＨ又はＮである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ａ２、Ａ３及びＡ４が、ＣＲ３（ここに於いて、Ｒ３の各々が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルからそれぞれ独立して選ばれる）である、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ａ４がＣＨであり；
Ａ２及びＡ３のうちの１つがＣＨで、他方がＣＲ３であり；そして
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルである、
請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ａ２がＣＨである、請求項８に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｖが、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｈ）ＯＨ又はＯである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、
（ｉ）水素若しくはハロゲン；又は
（ｉｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ（５〜８員のヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、又は−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）（ここにおいて、ｎの各々は０、１．２又は３である）である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノメチル、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチル又はピペリジニルメチルである、請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
式：
【化００２】

（式中、
Ｙ、Ｚ及びＢは、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ａ２及びＡ３のうちの１つはＣＨであり、そして他方はＣＲ３であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル又はモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｖは（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ（Ｈ）Ｈ又はＯであり；そして
Ｒ２は、
（ｉ）水素若しくはハロゲン；又は
（ｉｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル並びにＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ（５〜８員のヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、又は−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）（ここにおいて、ｎの各々は０、１．２又は３である）である）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
ＺがＮである、請求項１３に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル並びにＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノメチル、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチル又はピペリジニルメチルである、請求項１３に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
ＢがＮであり、そしてＲ５がメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ又はシアノである、請求項１３に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
カプサイシン受容体作動のインビトロ試験に於いて、検出可能な程作動活性を示さない、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩の少なくとも１つを、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に包含する、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物又は塩の少なくとも１つを、カプサイシン受容体を発現する細胞と接触させ、これによりカプサイシン受容体のカルシウム伝導性を低減させる、細胞のカプサイシン受容体のカルシウム伝導性を低減する方法。
【請求項２２】
細胞を動物体内でインビボ接触させる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
細胞が神経細胞である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
細胞が尿路上皮細胞である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
接触中に化合物を動物の体液中に存在させる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
化合物を１マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
動物がヒトである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
化合物を経口で投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物又は塩の少なくとも１つを、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能な程阻害するのに十分な条件下及び量で、カプサイシン受容体と接触させて、バニロイドリガンドがインビトロでカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物又は塩の少なくとも１つを、バニロイドリガンドがインビトロでクローンのカプサイシン受容体を発現する細胞に結合するのを検出可能な程阻害するのに十分な量で、カプサイシン受容体を発現する細胞と接触させて、これにより患者におけるバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
【請求項３１】
患者がヒトである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
化合物を１マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物又は塩の少なくとも１つの治療有効量を患者に投与し、これにより患者の疾患を軽減して、患者のカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法。
【請求項３４】
患者が、（ｉ）カプサイシンへの暴露、（ｉｉ）熱への暴露による火傷若しくは炎症、（ｉｉｉ）光への暴露による火傷若しくは炎症、（ｉｖ）催涙ガス、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症、又は（ｖ）酸への暴露による火傷若しくは炎症に罹っている、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
疾患が喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物又は塩の少なくとも１つの治療有効量を、疼痛に罹っている患者に投与し、これにより患者の疼痛を軽減して、患者の疼痛を治療する方法。
【請求項３７】
化合物を１マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
患者が神経性疼痛に罹っている、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎及び外傷から選ばれる病気に関連しているものである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
患者がヒトである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物又は塩の少なくとも１つの治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の痒みを軽減して、患者の痒みを治療する方法。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物又は塩の少なくとも１つの治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の咳又はしゃっくりを軽減して、患者の咳又はしゃっくりを治療する方法。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物又は塩の少なくとも１つの治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の尿失禁又は過活動膀胱を軽減して、患者の尿失禁又は過活動膀胱を治療する方法。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物又は塩の少なくとも１つの治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の減量を促進して、肥満患者の減量を促進する方法。
【請求項４５】
化合物又は塩が放射性標識されている、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４６】
（ａ）化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項１に記載の化合物又は塩と、試料を接触させること；及び
（ｂ）カプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、それにより試料中のカプサイシン受容体の有無を決定すること；
の工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法。
【請求項４７】
化合物が、請求項４５に記載の放射性標識されている化合物であり、検出の工程が、
（ｉ）結合した化合物から結合していない化合物を分離すること；及び
（ｉｉ）試料中の結合した化合物の有無を検出すること；
の工程からなる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
（ａ）容器中の請求項２０に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を疼痛の治療に用いるための説明書；
を含有する、包装された医薬製剤。
【請求項４９】
（ａ）容器中の請求項２０に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を咳又はしゃっくりの治療に用いるための説明書；
を含有する、包装された医薬製剤。
【請求項５０】
（ａ）容器中の請求項２０に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を肥満の治療に用いるための説明書；
を含有する、包装された医薬製剤。
【請求項５１】
（ａ）容器中の請求項２０に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を尿失禁又は過活動膀胱の治療に用いるための説明書；
を含有する、包装された医薬製剤。
【請求項５２】
カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項５３】
病気が疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、しゃっくり、肥満症、尿失禁、過活動膀胱、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷若しくは炎症、光への暴露による火傷若しくは炎症、催涙ガス、病原菌、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症、又は酸への暴露による火傷若しくは炎症である、請求項５２に記載の使用。
【公表番号】特表２００７−５２８４１９（Ｐ２００７−５２８４１９Ａ）
【公表日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０３０７１（Ｐ２００７−５０３０７１）
【出願日】平成１７年３月１１日（２００５．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００８２７２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８６９６８
【国際公開日】平成１７年９月２２日（２００５．９．２２）
【出願人】（５０００１５４５６）ニューロジェン・コーポレーション (48)
【Ｆターム（参考）】

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