腸溶性調製物
【解決手段】 腸溶性ソフトカプセルおよびハードカプセル、あるいは腸溶性錠剤をコーティングなしに製造するのに有用なゲル材料を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は腸溶性調製物に関するものである。更に詳しくは、本発明は、膜形成性の水溶性重合体、酸不溶性重合体および必要に応じて可塑剤、着色剤および香料のような他の成分を含有するゲル材料を使用して製造された、腸溶性固体投与形態に関するものである。更に、本発明は、コーティングの必要性なしに腸溶性調製物を直接製造する方法を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
腸溶性投与形態の使用および製造は当業者には良く知られている。このような腸溶性投与形態は、参考文献、例えば「レミントンの薬学」１８版、マックパブリッシング Ｃｏ．，ペンシルバニア州イーストン（１９９０年）において説明され、総覧されてきている。腸溶性投与形態は、胃の環境から投与形態の内容物を保護するためか、あるいは、腸溶性投与形態に含まれる刺激性物質から胃の組織を保護するために望ましい。腸溶性投与形態を使用することによって、更に、物質の消化に起因する継続性の受け入れがたい、ニンニクや魚油のような口臭を予防できる。腸溶性投与形態は、更に、物質の徐放あるいは遅延放出をもたらすように使用されている。
【０００３】
腸溶性または耐胃性の調製物に対する要約された定義を満足するために、これらの調製物は特定の試験を通過しなければならない。この腸溶性または耐胃性の投与形態が特定時間にわたって胃の酸性条件下で（通常は０．１Ｎの塩酸中で３７℃で２時間）崩壊したり溶解したりしない場合にのみ、腸溶性または耐胃性が得られる。更に、腸溶性投与形態は、腸内を模擬した環境下（例えば、ｐＨ訳６．８の緩衝液中で所定時間）で内容物を放出しなければならない。詳細な評価技術は、米国薬局方のような国内および国際的な薬局方に記載されている。
【０００４】
現在使用されている腸溶性投与形態のうち、すべてではないとしても大部分は、膜形成プロセスによって製造されており、ここで酸不溶性（腸溶性）重合体の薄膜を、あらかじめ製造した投与形態の表面上に堆積させている。このようにしてコーティングされた投与形態は、主として錠剤であり、より少ない度合いにおいてハードカプセルまたはソフトカプセルである。この腸溶性コーティング法では、腸溶性重合体の水溶液または有機溶液または懸濁液を、回転または移動中の錠剤やカプセル剤上に噴霧し、続いて熱空気を用いて乾燥する。
【０００５】
コーティングによって製造される腸溶性投与形態には、種々の製法に関連する問題点と、効能や外観に影響する欠点とがある。例えば、「オレンジピール」表面の生成が生ずることがあり、これは表面粗さ、まだらあるいは表面均質性の欠如としても知られている。一層深刻な問題として、コーティングのクラックや剥落のような被膜一体性の欠陥が生ずることがある。すべてのコーティングには、コーティング成分の分布の不均一を含む問題が内在しており、これは複数の異なるコーティングプロセス下では容易に発生する。
【０００６】
上記した腸溶性コーティングの問題点は、すべての腸溶性投与形態、例えば錠剤およびカプセル剤において共有されている。しかし、ソフト柔軟性カプセル殻の精密で熱感受性の性質に起因する、カプセル剤のコーティングの際に直面する問題点は一層根本的なものである。ハードカプセルもソフトカプセルも、熱感受性シェル組成物に起因する凝集と変形とを容易に被る。更に、カプセル表面のなめらかさと柔軟性とによって、コーティング表面性を改善するための注意深いサブコーティング形成工程なしでは、生接着性の腸溶性被膜を形成することが難しい。ソフトカプセル用腸溶性コーティングの他の不利益点は、カプセルゼラチン殻の通常は光沢のある透明な外観が失われることである。この優美で透明なゼラチン殻は、ソフトカプセルの一般性と市場での受容との主な理由であった。コーティングによって通常起こるこの不所望な表面テクスチャの改変に加えて、ほとんどの受容された水溶性腸溶性重合体調製物は、不透明なカプセルをもたらす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
コーティングによる腸溶性ソフトゼラチンカプセルの製造を向上させるために、異なる複数の試みがなされてきたけれども、前記コーティングプロセスに内在する欠点によって、理想的にはコーティングなしに腸溶性ソフトカプセルを製造する改善手法の必要性が高まっている。腸溶性コーティング（内側コーティングおよび外側コーティングの双方）および腸溶性重合体は、一般的には、特許文献１、特許文献２および特許文献３に議論および示唆されている。しかし、これらの文献のいずれにおいても，本明細書に記載する本発明は教示も示唆もされていない。
【特許文献１】米国特許第４，５１８，４３３号
【特許文献２】米国特許第４，５１６，２５９号
【特許文献３】米国特許第５，３３０，７５９号
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第一の態様は、コーティングの必要性なしに、錠剤やカプセル剤のような腸溶性経口投与形態を製造するのに使用できるゲル材料組成物である。
【０００９】
本発明の第二の態様に係る充填された腸溶性ソフトカプセルは、その腸溶性を得るために腸溶性コーティングや架橋を必要としないものである。本発明のこの態様によれば、充填材料の性質は、疎水性または親水性であってよい。また、充填材料は液体、固体またはこれらの混合物であってよい。
【００１０】
本発明の第三の態様は、膜形成性重合体、酸不溶性重合体および必要に応じて可塑剤、着色剤および／または他の通常受容されている薬剤添加剤を含有するソフトカプセル腸溶性シェル組成物である。本発明のゲル材料組成物によれば、膜形成性重合体の物理的強度や粘度の顕著な喪失を避けることができる。
【００１１】
本発明の第四の態様は、腸溶性カプセルシェルを製造するためのゲル材料を調製する方法である。本発明のこの態様の方法によれば、膜形成性重合体の一体性、物理的強度または粘度に悪影響を与えることなにし、酸不溶性重合体の乖離を許容するレベルでアルカリを使用する。
【００１２】
本発明の第五の態様に係る充填された腸溶性ソフトカプセル剤の製造方法では、キャストゲル材料および回転ダイカプセル収容機を使用し、この機械は例えば本出願の被譲渡人が所有する米国特許第５，１４６，７３０号および５，４５９，９８３号に記載されており、本明細書に参照して包含する。
【００１３】
本発明の第六の態様は、透明な腸溶性ソフトカプセルを製造するものである。本発明の第七の態様は、透明で着色していない腸溶性ソフトカプセルを製造するものである。本発明の第八の態様は、食品および医薬品を送達するために前記した各態様の発明を利用することである。
【００１４】
本発明のゲル材料組成物は、ハードカプセル、ソフトカプセル、錠剤のような腸溶性固体経口投与形態を、通常のコーティング技術なしに製造する際にも有用である。本発明によって腸溶性錠剤を製造するのに好適な方法は、米国特許第６，４８２，５１６号、５，４５９，９８３号および５，１４６，７３０号に記載の被覆および回転ダイを使用することであり、これら特許は参照して本明細書に包含する。本発明のゲル組成物は，本技術分野で既知の通常の機器を用いて透明あるいは不透明なハードカプセルを製造するのにも有用である。
【００１５】
このように、本発明は、膜形成性の水溶性重合体、酸不溶性重合体および必要に応じて少なくとも一種の可塑剤、必要に応じて着色剤および水性溶媒を含有するゲル材料組成物に関するものである。このゲル材料は、腸溶性ソフトカプセルおよびハードカプセルあるいは腸溶性錠剤をコーティングなしに製造するのに有用である。
【００１６】
膜形成性の水溶性重合体は、ゼラチンのようなタンパク質性のものであってよい。一実施形態においては、ゼラチンは、動物の骨または皮膚から抽出したものであり、約１００〜２５０ブルームである。
【００１７】
他の実施形態においては、膜形成性の水溶性重合体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースのような炭化水素質のものであってよい。この酸不溶性重合体も、アクリル酸およびメタクリル酸共重合体、フタレート、ブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのようなセルロースアセテートエステル類、およびこれらの塩類であってよい。
【００１８】
本発明のシェル組成物は、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭素数３〜６のポリアルコール類、クエン酸、クエン酸トリエチルのようなクエン酸エステル、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれた少なくとも一種の可塑剤を含有していてよい。
【００１９】
使用する溶媒は、水またはアルカリ、例えばアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、エチレンジアミン、ヒドロキシアミン、トリエタノールアミンの水溶液、またはこれらのヒドロアルコール性溶液であってよい。このアルカリは、ゲル材料の最終的なｐＨが約９．０ｐＨ単位以下となるように調整できる。他の実施形態においては、このアルカリは、前記ｐＨが８．５以下となるように調整する。更に他の実施形態においては、このアルカリは、前記ｐＨが８．０以下となるように調整する。このアルカリは、アンモニアやエチレンジアミンのような揮発性のアルカリであってよい。
【００２０】
一般には、注目すべきことに、本発明の組成物は、所望の処理時の取り扱い、例えばカプセル形成のための回転ダイ処理と適合性があることを特徴とする。特定の理論によって限定されることを望むものではないが、本発明の組成物は、膜形成性の水溶性重合体の不適当な劣化を、処理中の過剰なアルカリ条件を避けることによって回避できるようである。
【００２１】
また、本発明は、シェル組成物からソフトカプセルを製造する方法に関するものである。この方法は、膜形成性の水溶性重合体および酸不溶性重合体を含有する溶液を調整し、適当な可塑剤と混合してゲル材料を調製すること；ゲル材料を熱制御されたドラムまたは表面を使用して膜またはリボンへとキャスティングすること；および回転ダイ技術を使用してソフトカプセルを製造することを含む。この膜またはリボンの厚さは、約０．０１５インチ（０．０３８ｃｍ）から約０．０５０インチ（０．１２７ｃｍ）である。一実施形態においては、この厚さは約０．０２０インチ（０．０５１ｃｍ）である。
【００２２】
シェル組成物の水分含量は、約２％から約１０％であってよい。この湿度は、約４％から約８％であってもよ。一実施形態におけるこの湿度は約８％である。
【００２３】
また，本発明は、約２０：８０から約４５：５５の腸溶性重合体対膜形成性重合体比率を有する腸溶性ゲル組成物に関するものである。
【００２４】
また、本発明は、重合体重量の約１０％から約５０％の可塑剤の重合体に対する比率を有する腸溶性ゲル組成物に関するものである。一実施形態においては、この比率は約２５％である。
【００２５】
本発明方法によって調製したカプセルは、ポリエチレングリコールを含有する親水性充填溶液または懸濁液を含有するように使用できる。あるいは、この充填組成物は、疎水性溶液または懸濁液、例えば植物油やショートニングあるいはワックスあるいはこれらの組み合わせであってよい。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、所望の腸溶性を達成するために、架橋反応を必要としない腸溶性ゲル材料組成物を提供できる。架橋処理は、毒性への懸念という可能性があり、制御されていないプロセスをもたらし、経時により劣化する製品をもたらし得る。更に、このような架橋反応は、製造プロセスに更に工程を追加するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明は、腸溶性を保有させるためにコーティングや架橋反応を必要としない、腸溶性経口固体投与形態、即ち錠剤およびハードおよびソフトカプセル組成物、その使用および製造方法を開示する。本発明のゲル材料は、膜形成性重合体を酸不溶性重合体と混合し、この材料を可塑化することによって均質な混合物を溶媒存在下に生成させることによって製造できる。
【００２８】
一実施形態においては、本発明によって、全質量を腸溶性材料とする膜形成性材料中の酸不溶性重合体を提供し、この酸不溶性重合体の濃度は比較的に低く（全湿潤ゲル材料の約８％から約２０％）、過剰量のアルカリを必要とせず、これによって膜形成性重合体の劣化や弱化を回避できる。一実施形態においては、，酸不溶性重合体の膜形成性重合体に対する比率は、約１：４より大きい。
【００２９】
この最終的に得られたゲル材料をキャスティングすることによって製造された膜は、シェル成分の過半部分（５０％以上）が通常は酸に溶解するか、酸に相溶性であるという事実にもかかわらず、例えば０．１Ｍ塩酸のような酸中で溶解も崩壊もしない。ここに開示した組成物を使用して製造した腸溶性膜は、塩酸中でほぼ原型をとどめたままである。更に、本発明の腸溶性膜によって、酸性環境中においては、メチレンブルーのような小さな分子が膜を透過して移動することを抑制できる。他の実施形態においては、最終的に得られたゲル材料によって、実質的に膜柔軟性を損なわないで強度を向上させた膜が得られる。更に、本発明のキャスティング膜は、ソフトゲルカプセルを製造するのに典型的に使用される通常の温度範囲（約８０°Ｆから約１０５°Ｆ）で封止することができ，錠剤を被覆あるいは包囲することで錠剤を腸溶性とするのに使用できる。また、このゲル材料は、ピンの周りにキャスティングすることによって、「レミントンの薬学」１８版、マックパブリッシング Ｃｏ．，ペンシルバニア州イーストン（１９９０年）に記載されているように、二片のハードカプセルを形成することができる。
【００３０】
本発明で有用な膜形成性重合体の例は、天然源のもの、好ましくはゼラチンであってよく、あるいは合成質のもの、例えばヒドロキシメチルセルロースであってよい。酸不溶性重合体の例は、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アルギン酸ナトリウムまたはカリウムのようなアルギン酸塩、シェラック、３０％水性分散液または粉末として「ＥＵＤＲＡＧＩＴ」（ニュージャージー州ピスカタウエイ、ロームアメリカ株式会社）の商標名として入手可能なあるいは３０％懸濁液として「ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ」（テネシー州キングスポート、イーストマンケミカルカンパニー）の商標名で入手可能なアクリル酸−メタクリル酸共重合体、およびアルギン酸ナトリウムである。アクリル酸−メタクリル酸共重合体は特に安定であり、いくつかの実施形態において好ましい。酸不溶性重合体の仕様は、米国薬局方に詳細に記載されている。
【００３１】
本発明で有用な可塑剤は、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、クエン酸、クエン酸トリエチルのようなクエン酸エステル、またはこれらの組み合わせである。膜形成性重合体および酸不溶性重合体の組成比率は、ゲル材料からソフトカプセルを製造できるように調整する。いかなる効能メカニズムにも限定するものではないが、本腸溶性カプセルは、湿潤シェル質量の全量の約８％もの少量で、また全湿潤シェル質量の約３０％もの多量で、酸不溶性重合体を用いて製造可能であることを発見した。酸不溶性重合体／膜形成性重合体の重量比率範囲は、約２５％から約５０％である。この範囲は、約３０％から約４０％であってよい。
【００３２】
本発明の態様の方法の一実施形態においては、酸不溶性重合体粉末を、アンモニア、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ水溶液中に、あるいはトリエタノールアミンやエチレンジアミンのような液状アミンの水溶液中に溶解させることによって、腸溶性ゲル材料を製造できる。アルカリの量は、ゲル材料の最終的な値が約９．０ｐＨ以下となるように調製する。一実施形態においては、最終的なｐＨは８．５以下である。アンモニア、エチレンジアミンのような揮発性アルカリが好ましい。次いで、この膜形成剤を可塑剤によって揺らし、酸不溶性ゲルと混合することによって、最終的な均一な混合物を，熱制御された容器中で製造し、真空を利用して脱ガスできる。このアルカリ濃縮物は、加熱や、ゲル材料や最終的なカプセルを中和するための酸による中和のような追加の工程を必要としない。
【００３３】
本発明の方法態様の他の実施形態においては、あらかじめ製造された酸不溶性重合体の水性懸濁液を使用して、酸不溶性重合体の溶解を生じさせるような、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、あるいはトリエタノールアミンやエチレンジアミンやこれらの組み合わせのような他のアルカリ類を添加することによって、腸溶性ゲルを製造できる。可塑剤によって湿潤させた膜形成性重合体を、次いでこの酸不溶性重合体の溶液と混合する。
【００３４】
本発明の方法的態様の第三の実施形態においては、上記した塩基やアルカリの塩の形の酸不溶性重合体を水に直接に溶解させ、可塑剤で湿潤された膜形成性重合体と混合する。
【００３５】
本発明の腸溶性組成物は、膜形成性重合体（例えばゼラチンや合成重合体）および少なくとも一種の腸溶性の酸不溶性重合体を含有しており、液体、半固形または固形の充填物を収容するために使用できる。
【実施例】
【００３６】
（実施例１：腸溶性ゲル材料）
ゲル材料を以下の組成に従って製造した。酸不溶性重合体である「ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００」を水−アルカリビヒクルに溶解させ、次いでクエン酸トリエチルを添加した。この膜形成性重合体、ゼラチン（ライムボーン １５０ブルーム）を可塑剤、グリセリンと混合し、腸溶性重合体溶液へと添加し、２時間混合し、６０℃で終夜放置した。
ゼラチン ３６．００％
ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００ ９．００％
グリセリン １８．００％
クエン酸トリエチル ０．９０％
水酸化アンモニウム（３０ ｗ／ｖ％） ２．４０％
水 ３３．７０％
【００３７】
（実施例２： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３インチ（０．０７６ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００３８】
（実施例３： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３インチ（０．０７６ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、１２オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００３９】
（実施例４： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３インチ（０．０７６ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、２０長楕円形ダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００４０】
（実施例５： ビスホスホン酸を含有するオイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
アレンドロン酸ナトリウム １．５４％
水素添加大豆油 ７．４５％
大豆油 ８３．５５％
水素添加大豆油を６５℃で大豆油と共に溶融させ、この混合物に対して、アレンドロン酸ナトリウムを添加し、ホモジナイザーを使用して１０００ｒｐｍで５分間混合した。
【００４１】
実施例１のゲル材料を厚さ０．０３インチ（０．０７６ｃｍ）のリボンとして冷ドラム（１０℃〜１３℃）上でキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して上記充填物をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００４２】
（実施例６： 親水性充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
アレンドロン酸ナトリウム １．２６％
ポリエチレングリコール（３３５０） ４．９４％
ポリエチレングリコール（４００） ９３．８０％
ポリエチレングリコールをを５５℃でポリエチレングリコール（４００）と共に溶融させ、この混合物に対して、アレンドロン酸ナトリウムを添加し、ホモジナイザーを使用して１０００ｒｐｍで５分間混合した。
【００４３】
実施例１のゲル材料を厚さ０．０３インチ（０．０７６ｃｍ）のリボンとして冷ドラム（１０℃〜１３℃）上でキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して上記充填物をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００４４】
（実施例７： 親水性／疎水性充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
アレンドロン酸ナトリウム １．２６％
水 １０．００％
水素添加大豆油 ７．４７％
植物ショートニング ７．４７％
大豆油 ７３．５０％
アレンドロン酸ナトリウムを水に溶解した（第一部分）。水素添加大豆油および植物ショートニングを６５℃で大豆油と共に溶融させた（第二部分）。第一部分および第二部分を混合し、「MICROFLUIFIZER」(登録商標)に10000psiで５回通した。
【００４５】
実施例１のゲル材料を厚さ０．０３インチ（０．０７６ｃｍ）のリボンとして冷ドラム（１０℃〜１３℃）上でキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して上記充填物をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００４６】
（実施例８： 腸溶性ゲル材料）
ゲル材料を以下の組成に従って製造した。酸不溶性重合体である「ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００」を水−アルカリビヒクルに溶解させ、次いでクエン酸トリエチルを添加した。膜形成性重合体のゼラチン（ライムボーン １５０ブルーム）を可塑剤、グリセリンと混合し、腸溶性重合体溶液へと添加し、２時間混合し、６０℃で終夜放置した。
ゼラチン ３６．００％
ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００ ９．００％
グリセリン １８．００％
クエン酸トリエチル ０．９０％
水酸化ナトリウム ２．８０％
水 ３３．３０％
【００４７】
（実施例９： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例６のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３インチ（０．０７６ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、１２オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００４８】
（実施例１０： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例６のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０２５インチ（０．０６３ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、１２オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００４９】
（実施例１１： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例６のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０２０インチ（０．０５１ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、１２オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５０】
（実施例１２： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例６のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０１５インチのリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、１２オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５１】
（実施例１３： 腸溶性ゲル材料）
ゲル材料を以下の組成に従って製造した。酸不溶性重合体である「ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００」を水−アルカリビヒクルに溶解させ、次いでクエン酸トリエチルを添加した。この膜形成性重合体、ゼラチン（ライムボーン １５０ブルーム）を可塑剤、グリセリンと混合し、腸溶性重合体溶液へと添加し、２時間混合し、６０℃で終夜放置した。
ゼラチン ３１．５０％
ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００ １３．５０％
グリセリン １７．５５％
クエン酸トリエチル １．３５％
水酸化アンモニウム（３０％ｗ／ｖ） ３．６０％
水 ３２．５０％
【００５２】
（実施例１４： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０５０インチ（０．１２７ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５３】
（実施例１５： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０４５インチのリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５４】
（実施例１６： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０４０インチ（０．１０２ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５５】
（実施例１７： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３５インチ（０．０８９ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５６】
（実施例１８： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３０インチ（０．０７６ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５７】
（実施例１９： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０２５インチ（０．０６４ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５８】
（実施例２０： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０２０インチ（０．０５１ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５９】
（実施例２１： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０１５インチのリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００６０】
（実施例２２： にんにく抽出物含有オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
プロペラミキサーを用いて２００ｒｐｍで大豆油と共ににんにく抽出物を混合した。
にんにく抽出物 ０．３２％
大豆油 ９９．６８％
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３インチのリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して前記ニンニク充填物をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００６１】
（実施例２３： オメプラゾール含有オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
「ビタミンＥ ＴＰＧＳ」および「ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０」を中間鎖トリグリセリドと共に４０℃で溶融させた。オメプラゾールをこの混合物へと添加し、よく混合した。
オメプラゾール ７．４０％
中間鎖トリグリセリド ６３．００％
ビタミンＥ ＴＰＧＳ ７．４０％
ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０ ２２．２０％
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３インチのリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、３オーバルダイを使用して前記オメプラゾール充填物をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００６２】
（実施例２４： 腸溶性ゲル材料）
ゲル材料を以下の組成に従って製造した。酸不溶性重合体である「ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００」を水−アルカリビヒクルに溶解させ、次いでクエン酸トリエチルを添加した。膜形成性重合体のゼラチン（ライムボーン １５０ブルーム）を可塑剤、グリセリンと混合し、腸溶性重合体溶液へと添加し、２時間混合し、６０℃で終夜放置した。
ゼラチン ２７．００％
ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００ １８．００％
グリセリン １７．１０％
クエン酸トリエチル １．８０％
水酸化アンモニウム（３０％ｗ／ｖ） ４．８０％
水 ３１．３０％
【００６３】
（実施例２５： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例２４のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３０インチのリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００６４】
（実施例２６： ビサコジルを含む親水性腸溶性ソフトカプセル）
酢酸をポリエチレングリコール（４００）へと添加し、よく混合した。ビサコジルをこのポリエチレングリコール／酢酸混合物へと添加し、プロペラミキサーを使用して６０℃で３０分間（完全に溶解するまで）混合した。
ビサコジル １．４０％
酢酸 １．００％
ポリエチレングリコール（４００） ９７．６０％
実施例２３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３インチのリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して上記したビサコジル充填物をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００６５】
（実施例２７： ビサコジルを含む疎水性腸溶性ソフトカプセル）
植物油ショートニング、水素添加植物油および蜜ろうを大豆油と共に６５℃で溶融させた。このろう混合物に対して、ビスコジルを添加し、プロペラミキサーを使用して混合し、この混合物を室温へと冷却した。
ビサコジル １．４０％
植物油ショートニング １０．００％
水素添加大豆油 ２．５０％
蜜ろう ２．５０％
大豆油 ８３．６０％
実施例２４のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３インチのリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して上記したビサコジル充填物をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００６６】
（実施例２８： 分離チャンバーを使用したメチレンブルー透過研究）
このチャンバーの一方の側に配置された０．１ＮのＨＣｌ中にメチレンブルー（水溶性染料）を溶解し、このチャンバーの他方の側に純粋な０．１ＮのＨＣｌを配置し、これらを実施例１による腸内ゲル材料を使用して分離した。この設定物を振とう水浴中に３７℃で配置し、試料を最大２時間、１０、２０、３０、４５、６０、９０、および１２０分間の周期的な経過時間ごとに除去した。
最大６０分まで、メチレンブルーには顕著な放出は観測されなかった。６０分間後には、放出率は１０％未満であった。
【００６７】
（実施例２９： 種々の比率のゼラチン−重合体と、異なるリボン厚さとを有するゲル材料）
実施例２４に基づいてゲル材料を製造し、ここで腸溶性重合体およびゼラチンは４５重量％を占めており、これらは、１：１９（５％）、１：９（１０％）および１：５（１５％）の重合体：ゼラチン重量比率を有するように製造した。得られたゲル材料を膜状にキャスティングし、ＵＳＰ崩壊および溶解装置を用いて腸内での性質を特徴づけた。５、１０および１５％の重合体膜は、この腸内崩壊試験で不合格であった。
【００６８】
これらの実験が示唆するところでは、５％および１０％の重合体濃度はいずれも酸性ｐＨ（腸内特性）を耐えるのには充分ではなく、一方２０％だと溶解試験は通るが、しかし崩壊するには実際には弱すぎる。従って、重合体２０％が、許容可能な腸内特性を達成する上では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ 重合体の最小有効量である場合がある。
【００６９】
８０：２０のゼラチン：重合体比率のゲル材料を製造し、バイロットゲル反応装置内での使用可能性を検証した。こうして得られたゲル材料は、０．０１５、０．０２５、および０．０３０インチのような異なるリボン厚さで、二種類の異なる速度、例えば３．０および３．５ｒｐｍでカプセル収容した。
【００７０】
この水酸化アンモニウムを含有し、ＥＵＤＲＡＧＩＴ調整物を使用する８０：２０組成物は、腸内試験に合格した。３カ月後、４０℃／湿度７５％での安定性を試験すると、この８０：２０組成物は境界品質であった。０．０３５、０．０４０、０．０４５および０．０５０インチのリボン厚さを有する７０：３０水酸化アンモニウム調製物を試験したが、０．０３５インチのリボン厚さのカプセルはＳＧＦ中で膨潤を示さず、そのままの形で保持された。これらはＳＩＦ中では２５分間で溶解した。このリボン厚さ０．０４０インチのカプセルは、ＳＧＦ中で膨潤を示さず、そのままの形で保持された。これらはＳＩＦ中では３０〜６０分間で溶解した。表１に示すように、一層薄いリボン類も同じ調合で使用した。
【００７１】
【表１】
【００７２】
（実施例３０： セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）を含有し、アルカリ可溶化剤として水酸化アンモニウムを使用した腸溶性ゲル材料）
ゲル材料を以下の組成に従って製造した。酸不溶性重合体（ＣＡＰ）を水−アルカリビヒクルに溶解させ、次いでクエン酸トリエチルを添加した。膜形成性重合体のゼラチン（ライムボーン １５０ブルーム）を可塑剤、グリセリンと混合し、腸溶性重合体溶液へと添加し、２時間混合し、６０℃で終夜放置した。
セルロースアセテートフタレート ３０％Ｗ／Ｖ懸濁液として
ＣＰＤ−３０ １３．３０％
ゼラチン ３１．５０％
クエン酸トリエチル １．３５％
グリセリン １７．５５％
水酸化アンモニウム １．４８％
水 ３４．８２％
【００７３】
（実施例３１： セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）を含有し、アルカリ可溶化剤として水酸化ナトリウムを使用した腸溶性ゲル材料）
ゲル材料を以下の組成に従って製造した。酸不溶性重合体（ＣＡＰ）を水−アルカリビヒクルに溶解させ、次いでクエン酸トリエチルを添加した。この膜形成性重合体、ゼラチン（ライムボーン １５０ブルーム）を可塑剤、グリセリンと混合し、腸溶性重合体溶液へと添加し、２時間混合し、６０℃で終夜放置した。
セルロースアセテートフタレート ３０％Ｗ／Ｖ懸濁液として
ＣＰＤ−３０ １３．１８％
ゼラチン ３１．５０％
クエン酸トリエチル １．３５％
グリセリン １７．５５％
水酸化ナトリウム １．６０％
水 ３４．８２％
【００７４】
（実施例３２： シェラックを含む腸溶性ゲル）
ゲル材料を下記組成に従って製造した。酸不溶性重合体のシェラックを水−アルカリビヒクルに溶解させ、次いでクエン酸トリエチルを添加した。膜形成性重合体のゼラチン（ライムボーン １５０ブルーム）を可塑剤、グリセリンと混合し、腸溶性重合体溶液へと添加し、２時間混合し、６０℃で終夜放置した。
アンモニア化シェラック（２５％Ｗ／Ｖ溶液） ３６．００％
ゼラチン ３６．００％
グリセリン １８．００％
クエン酸トリエチル ０．９０％
水 ９．１０％
【００７５】
（腸溶性アスピリンの調製）
実施例２４の腸溶性ゲル材料を使用し、米国特許第５，４５９，９８３号、５，１４６，７３０号および６，４８２，５１６号に記載の方法による回転ダイ装置を使用し、腸溶性アスピリン錠剤を製造した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は腸溶性調製物に関するものである。更に詳しくは、本発明は、膜形成性の水溶性重合体、酸不溶性重合体および必要に応じて可塑剤、着色剤および香料のような他の成分を含有するゲル材料を使用して製造された、腸溶性固体投与形態に関するものである。更に、本発明は、コーティングの必要性なしに腸溶性調製物を直接製造する方法を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
腸溶性投与形態の使用および製造は当業者には良く知られている。このような腸溶性投与形態は、参考文献、例えば「レミントンの薬学」１８版、マックパブリッシング Ｃｏ．，ペンシルバニア州イーストン（１９９０年）において説明され、総覧されてきている。腸溶性投与形態は、胃の環境から投与形態の内容物を保護するためか、あるいは、腸溶性投与形態に含まれる刺激性物質から胃の組織を保護するために望ましい。腸溶性投与形態を使用することによって、更に、物質の消化に起因する継続性の受け入れがたい、ニンニクや魚油のような口臭を予防できる。腸溶性投与形態は、更に、物質の徐放あるいは遅延放出をもたらすように使用されている。
【０００３】
腸溶性または耐胃性の調製物に対する要約された定義を満足するために、これらの調製物は特定の試験を通過しなければならない。この腸溶性または耐胃性の投与形態が特定時間にわたって胃の酸性条件下で（通常は０．１Ｎの塩酸中で３７℃で２時間）崩壊したり溶解したりしない場合にのみ、腸溶性または耐胃性が得られる。更に、腸溶性投与形態は、腸内を模擬した環境下（例えば、ｐＨ訳６．８の緩衝液中で所定時間）で内容物を放出しなければならない。詳細な評価技術は、米国薬局方のような国内および国際的な薬局方に記載されている。
【０００４】
現在使用されている腸溶性投与形態のうち、すべてではないとしても大部分は、膜形成プロセスによって製造されており、ここで酸不溶性（腸溶性）重合体の薄膜を、あらかじめ製造した投与形態の表面上に堆積させている。このようにしてコーティングされた投与形態は、主として錠剤であり、より少ない度合いにおいてハードカプセルまたはソフトカプセルである。この腸溶性コーティング法では、腸溶性重合体の水溶液または有機溶液または懸濁液を、回転または移動中の錠剤やカプセル剤上に噴霧し、続いて熱空気を用いて乾燥する。
【０００５】
コーティングによって製造される腸溶性投与形態には、種々の製法に関連する問題点と、効能や外観に影響する欠点とがある。例えば、「オレンジピール」表面の生成が生ずることがあり、これは表面粗さ、まだらあるいは表面均質性の欠如としても知られている。一層深刻な問題として、コーティングのクラックや剥落のような被膜一体性の欠陥が生ずることがある。すべてのコーティングには、コーティング成分の分布の不均一を含む問題が内在しており、これは複数の異なるコーティングプロセス下では容易に発生する。
【０００６】
上記した腸溶性コーティングの問題点は、すべての腸溶性投与形態、例えば錠剤およびカプセル剤において共有されている。しかし、ソフト柔軟性カプセル殻の精密で熱感受性の性質に起因する、カプセル剤のコーティングの際に直面する問題点は一層根本的なものである。ハードカプセルもソフトカプセルも、熱感受性シェル組成物に起因する凝集と変形とを容易に被る。更に、カプセル表面のなめらかさと柔軟性とによって、コーティング表面性を改善するための注意深いサブコーティング形成工程なしでは、生接着性の腸溶性被膜を形成することが難しい。ソフトカプセル用腸溶性コーティングの他の不利益点は、カプセルゼラチン殻の通常は光沢のある透明な外観が失われることである。この優美で透明なゼラチン殻は、ソフトカプセルの一般性と市場での受容との主な理由であった。コーティングによって通常起こるこの不所望な表面テクスチャの改変に加えて、ほとんどの受容された水溶性腸溶性重合体調製物は、不透明なカプセルをもたらす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
コーティングによる腸溶性ソフトゼラチンカプセルの製造を向上させるために、異なる複数の試みがなされてきたけれども、前記コーティングプロセスに内在する欠点によって、理想的にはコーティングなしに腸溶性ソフトカプセルを製造する改善手法の必要性が高まっている。腸溶性コーティング（内側コーティングおよび外側コーティングの双方）および腸溶性重合体は、一般的には、特許文献１、特許文献２および特許文献３に議論および示唆されている。しかし、これらの文献のいずれにおいても，本明細書に記載する本発明は教示も示唆もされていない。
【特許文献１】米国特許第４，５１８，４３３号
【特許文献２】米国特許第４，５１６，２５９号
【特許文献３】米国特許第５，３３０，７５９号
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第一の態様は、コーティングの必要性なしに、錠剤やカプセル剤のような腸溶性経口投与形態を製造するのに使用できるゲル材料組成物である。
【０００９】
本発明の第二の態様に係る充填された腸溶性ソフトカプセルは、その腸溶性を得るために腸溶性コーティングや架橋を必要としないものである。本発明のこの態様によれば、充填材料の性質は、疎水性または親水性であってよい。また、充填材料は液体、固体またはこれらの混合物であってよい。
【００１０】
本発明の第三の態様は、膜形成性重合体、酸不溶性重合体および必要に応じて可塑剤、着色剤および／または他の通常受容されている薬剤添加剤を含有するソフトカプセル腸溶性シェル組成物である。本発明のゲル材料組成物によれば、膜形成性重合体の物理的強度や粘度の顕著な喪失を避けることができる。
【００１１】
本発明の第四の態様は、腸溶性カプセルシェルを製造するためのゲル材料を調製する方法である。本発明のこの態様の方法によれば、膜形成性重合体の一体性、物理的強度または粘度に悪影響を与えることなにし、酸不溶性重合体の乖離を許容するレベルでアルカリを使用する。
【００１２】
本発明の第五の態様に係る充填された腸溶性ソフトカプセル剤の製造方法では、キャストゲル材料および回転ダイカプセル収容機を使用し、この機械は例えば本出願の被譲渡人が所有する米国特許第５，１４６，７３０号および５，４５９，９８３号に記載されており、本明細書に参照して包含する。
【００１３】
本発明の第六の態様は、透明な腸溶性ソフトカプセルを製造するものである。本発明の第七の態様は、透明で着色していない腸溶性ソフトカプセルを製造するものである。本発明の第八の態様は、食品および医薬品を送達するために前記した各態様の発明を利用することである。
【００１４】
本発明のゲル材料組成物は、ハードカプセル、ソフトカプセル、錠剤のような腸溶性固体経口投与形態を、通常のコーティング技術なしに製造する際にも有用である。本発明によって腸溶性錠剤を製造するのに好適な方法は、米国特許第６，４８２，５１６号、５，４５９，９８３号および５，１４６，７３０号に記載の被覆および回転ダイを使用することであり、これら特許は参照して本明細書に包含する。本発明のゲル組成物は，本技術分野で既知の通常の機器を用いて透明あるいは不透明なハードカプセルを製造するのにも有用である。
【００１５】
このように、本発明は、膜形成性の水溶性重合体、酸不溶性重合体および必要に応じて少なくとも一種の可塑剤、必要に応じて着色剤および水性溶媒を含有するゲル材料組成物に関するものである。このゲル材料は、腸溶性ソフトカプセルおよびハードカプセルあるいは腸溶性錠剤をコーティングなしに製造するのに有用である。
【００１６】
膜形成性の水溶性重合体は、ゼラチンのようなタンパク質性のものであってよい。一実施形態においては、ゼラチンは、動物の骨または皮膚から抽出したものであり、約１００〜２５０ブルームである。
【００１７】
他の実施形態においては、膜形成性の水溶性重合体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースのような炭化水素質のものであってよい。この酸不溶性重合体も、アクリル酸およびメタクリル酸共重合体、フタレート、ブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのようなセルロースアセテートエステル類、およびこれらの塩類であってよい。
【００１８】
本発明のシェル組成物は、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭素数３〜６のポリアルコール類、クエン酸、クエン酸トリエチルのようなクエン酸エステル、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれた少なくとも一種の可塑剤を含有していてよい。
【００１９】
使用する溶媒は、水またはアルカリ、例えばアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、エチレンジアミン、ヒドロキシアミン、トリエタノールアミンの水溶液、またはこれらのヒドロアルコール性溶液であってよい。このアルカリは、ゲル材料の最終的なｐＨが約９．０ｐＨ単位以下となるように調整できる。他の実施形態においては、このアルカリは、前記ｐＨが８．５以下となるように調整する。更に他の実施形態においては、このアルカリは、前記ｐＨが８．０以下となるように調整する。このアルカリは、アンモニアやエチレンジアミンのような揮発性のアルカリであってよい。
【００２０】
一般には、注目すべきことに、本発明の組成物は、所望の処理時の取り扱い、例えばカプセル形成のための回転ダイ処理と適合性があることを特徴とする。特定の理論によって限定されることを望むものではないが、本発明の組成物は、膜形成性の水溶性重合体の不適当な劣化を、処理中の過剰なアルカリ条件を避けることによって回避できるようである。
【００２１】
また、本発明は、シェル組成物からソフトカプセルを製造する方法に関するものである。この方法は、膜形成性の水溶性重合体および酸不溶性重合体を含有する溶液を調整し、適当な可塑剤と混合してゲル材料を調製すること；ゲル材料を熱制御されたドラムまたは表面を使用して膜またはリボンへとキャスティングすること；および回転ダイ技術を使用してソフトカプセルを製造することを含む。この膜またはリボンの厚さは、約０．０１５インチ（０．０３８ｃｍ）から約０．０５０インチ（０．１２７ｃｍ）である。一実施形態においては、この厚さは約０．０２０インチ（０．０５１ｃｍ）である。
【００２２】
シェル組成物の水分含量は、約２％から約１０％であってよい。この湿度は、約４％から約８％であってもよ。一実施形態におけるこの湿度は約８％である。
【００２３】
また，本発明は、約２０：８０から約４５：５５の腸溶性重合体対膜形成性重合体比率を有する腸溶性ゲル組成物に関するものである。
【００２４】
また、本発明は、重合体重量の約１０％から約５０％の可塑剤の重合体に対する比率を有する腸溶性ゲル組成物に関するものである。一実施形態においては、この比率は約２５％である。
【００２５】
本発明方法によって調製したカプセルは、ポリエチレングリコールを含有する親水性充填溶液または懸濁液を含有するように使用できる。あるいは、この充填組成物は、疎水性溶液または懸濁液、例えば植物油やショートニングあるいはワックスあるいはこれらの組み合わせであってよい。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、所望の腸溶性を達成するために、架橋反応を必要としない腸溶性ゲル材料組成物を提供できる。架橋処理は、毒性への懸念という可能性があり、制御されていないプロセスをもたらし、経時により劣化する製品をもたらし得る。更に、このような架橋反応は、製造プロセスに更に工程を追加するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明は、腸溶性を保有させるためにコーティングや架橋反応を必要としない、腸溶性経口固体投与形態、即ち錠剤およびハードおよびソフトカプセル組成物、その使用および製造方法を開示する。本発明のゲル材料は、膜形成性重合体を酸不溶性重合体と混合し、この材料を可塑化することによって均質な混合物を溶媒存在下に生成させることによって製造できる。
【００２８】
一実施形態においては、本発明によって、全質量を腸溶性材料とする膜形成性材料中の酸不溶性重合体を提供し、この酸不溶性重合体の濃度は比較的に低く（全湿潤ゲル材料の約８％から約２０％）、過剰量のアルカリを必要とせず、これによって膜形成性重合体の劣化や弱化を回避できる。一実施形態においては、，酸不溶性重合体の膜形成性重合体に対する比率は、約１：４より大きい。
【００２９】
この最終的に得られたゲル材料をキャスティングすることによって製造された膜は、シェル成分の過半部分（５０％以上）が通常は酸に溶解するか、酸に相溶性であるという事実にもかかわらず、例えば０．１Ｍ塩酸のような酸中で溶解も崩壊もしない。ここに開示した組成物を使用して製造した腸溶性膜は、塩酸中でほぼ原型をとどめたままである。更に、本発明の腸溶性膜によって、酸性環境中においては、メチレンブルーのような小さな分子が膜を透過して移動することを抑制できる。他の実施形態においては、最終的に得られたゲル材料によって、実質的に膜柔軟性を損なわないで強度を向上させた膜が得られる。更に、本発明のキャスティング膜は、ソフトゲルカプセルを製造するのに典型的に使用される通常の温度範囲（約８０°Ｆから約１０５°Ｆ）で封止することができ，錠剤を被覆あるいは包囲することで錠剤を腸溶性とするのに使用できる。また、このゲル材料は、ピンの周りにキャスティングすることによって、「レミントンの薬学」１８版、マックパブリッシング Ｃｏ．，ペンシルバニア州イーストン（１９９０年）に記載されているように、二片のハードカプセルを形成することができる。
【００３０】
本発明で有用な膜形成性重合体の例は、天然源のもの、好ましくはゼラチンであってよく、あるいは合成質のもの、例えばヒドロキシメチルセルロースであってよい。酸不溶性重合体の例は、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アルギン酸ナトリウムまたはカリウムのようなアルギン酸塩、シェラック、３０％水性分散液または粉末として「ＥＵＤＲＡＧＩＴ」（ニュージャージー州ピスカタウエイ、ロームアメリカ株式会社）の商標名として入手可能なあるいは３０％懸濁液として「ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ」（テネシー州キングスポート、イーストマンケミカルカンパニー）の商標名で入手可能なアクリル酸−メタクリル酸共重合体、およびアルギン酸ナトリウムである。アクリル酸−メタクリル酸共重合体は特に安定であり、いくつかの実施形態において好ましい。酸不溶性重合体の仕様は、米国薬局方に詳細に記載されている。
【００３１】
本発明で有用な可塑剤は、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、クエン酸、クエン酸トリエチルのようなクエン酸エステル、またはこれらの組み合わせである。膜形成性重合体および酸不溶性重合体の組成比率は、ゲル材料からソフトカプセルを製造できるように調整する。いかなる効能メカニズムにも限定するものではないが、本腸溶性カプセルは、湿潤シェル質量の全量の約８％もの少量で、また全湿潤シェル質量の約３０％もの多量で、酸不溶性重合体を用いて製造可能であることを発見した。酸不溶性重合体／膜形成性重合体の重量比率範囲は、約２５％から約５０％である。この範囲は、約３０％から約４０％であってよい。
【００３２】
本発明の態様の方法の一実施形態においては、酸不溶性重合体粉末を、アンモニア、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ水溶液中に、あるいはトリエタノールアミンやエチレンジアミンのような液状アミンの水溶液中に溶解させることによって、腸溶性ゲル材料を製造できる。アルカリの量は、ゲル材料の最終的な値が約９．０ｐＨ以下となるように調製する。一実施形態においては、最終的なｐＨは８．５以下である。アンモニア、エチレンジアミンのような揮発性アルカリが好ましい。次いで、この膜形成剤を可塑剤によって揺らし、酸不溶性ゲルと混合することによって、最終的な均一な混合物を，熱制御された容器中で製造し、真空を利用して脱ガスできる。このアルカリ濃縮物は、加熱や、ゲル材料や最終的なカプセルを中和するための酸による中和のような追加の工程を必要としない。
【００３３】
本発明の方法態様の他の実施形態においては、あらかじめ製造された酸不溶性重合体の水性懸濁液を使用して、酸不溶性重合体の溶解を生じさせるような、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、あるいはトリエタノールアミンやエチレンジアミンやこれらの組み合わせのような他のアルカリ類を添加することによって、腸溶性ゲルを製造できる。可塑剤によって湿潤させた膜形成性重合体を、次いでこの酸不溶性重合体の溶液と混合する。
【００３４】
本発明の方法的態様の第三の実施形態においては、上記した塩基やアルカリの塩の形の酸不溶性重合体を水に直接に溶解させ、可塑剤で湿潤された膜形成性重合体と混合する。
【００３５】
本発明の腸溶性組成物は、膜形成性重合体（例えばゼラチンや合成重合体）および少なくとも一種の腸溶性の酸不溶性重合体を含有しており、液体、半固形または固形の充填物を収容するために使用できる。
【実施例】
【００３６】
（実施例１：腸溶性ゲル材料）
ゲル材料を以下の組成に従って製造した。酸不溶性重合体である「ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００」を水−アルカリビヒクルに溶解させ、次いでクエン酸トリエチルを添加した。この膜形成性重合体、ゼラチン（ライムボーン １５０ブルーム）を可塑剤、グリセリンと混合し、腸溶性重合体溶液へと添加し、２時間混合し、６０℃で終夜放置した。
ゼラチン ３６．００％
ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００ ９．００％
グリセリン １８．００％
クエン酸トリエチル ０．９０％
水酸化アンモニウム（３０ ｗ／ｖ％） ２．４０％
水 ３３．７０％
【００３７】
（実施例２： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３インチ（０．０７６ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００３８】
（実施例３： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３インチ（０．０７６ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、１２オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００３９】
（実施例４： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３インチ（０．０７６ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、２０長楕円形ダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００４０】
（実施例５： ビスホスホン酸を含有するオイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
アレンドロン酸ナトリウム １．５４％
水素添加大豆油 ７．４５％
大豆油 ８３．５５％
水素添加大豆油を６５℃で大豆油と共に溶融させ、この混合物に対して、アレンドロン酸ナトリウムを添加し、ホモジナイザーを使用して１０００ｒｐｍで５分間混合した。
【００４１】
実施例１のゲル材料を厚さ０．０３インチ（０．０７６ｃｍ）のリボンとして冷ドラム（１０℃〜１３℃）上でキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して上記充填物をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００４２】
（実施例６： 親水性充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
アレンドロン酸ナトリウム １．２６％
ポリエチレングリコール（３３５０） ４．９４％
ポリエチレングリコール（４００） ９３．８０％
ポリエチレングリコールをを５５℃でポリエチレングリコール（４００）と共に溶融させ、この混合物に対して、アレンドロン酸ナトリウムを添加し、ホモジナイザーを使用して１０００ｒｐｍで５分間混合した。
【００４３】
実施例１のゲル材料を厚さ０．０３インチ（０．０７６ｃｍ）のリボンとして冷ドラム（１０℃〜１３℃）上でキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して上記充填物をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００４４】
（実施例７： 親水性／疎水性充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
アレンドロン酸ナトリウム １．２６％
水 １０．００％
水素添加大豆油 ７．４７％
植物ショートニング ７．４７％
大豆油 ７３．５０％
アレンドロン酸ナトリウムを水に溶解した（第一部分）。水素添加大豆油および植物ショートニングを６５℃で大豆油と共に溶融させた（第二部分）。第一部分および第二部分を混合し、「MICROFLUIFIZER」(登録商標)に10000psiで５回通した。
【００４５】
実施例１のゲル材料を厚さ０．０３インチ（０．０７６ｃｍ）のリボンとして冷ドラム（１０℃〜１３℃）上でキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して上記充填物をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００４６】
（実施例８： 腸溶性ゲル材料）
ゲル材料を以下の組成に従って製造した。酸不溶性重合体である「ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００」を水−アルカリビヒクルに溶解させ、次いでクエン酸トリエチルを添加した。膜形成性重合体のゼラチン（ライムボーン １５０ブルーム）を可塑剤、グリセリンと混合し、腸溶性重合体溶液へと添加し、２時間混合し、６０℃で終夜放置した。
ゼラチン ３６．００％
ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００ ９．００％
グリセリン １８．００％
クエン酸トリエチル ０．９０％
水酸化ナトリウム ２．８０％
水 ３３．３０％
【００４７】
（実施例９： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例６のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３インチ（０．０７６ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、１２オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００４８】
（実施例１０： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例６のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０２５インチ（０．０６３ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、１２オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００４９】
（実施例１１： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例６のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０２０インチ（０．０５１ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、１２オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５０】
（実施例１２： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例６のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０１５インチのリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、１２オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５１】
（実施例１３： 腸溶性ゲル材料）
ゲル材料を以下の組成に従って製造した。酸不溶性重合体である「ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００」を水−アルカリビヒクルに溶解させ、次いでクエン酸トリエチルを添加した。この膜形成性重合体、ゼラチン（ライムボーン １５０ブルーム）を可塑剤、グリセリンと混合し、腸溶性重合体溶液へと添加し、２時間混合し、６０℃で終夜放置した。
ゼラチン ３１．５０％
ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００ １３．５０％
グリセリン １７．５５％
クエン酸トリエチル １．３５％
水酸化アンモニウム（３０％ｗ／ｖ） ３．６０％
水 ３２．５０％
【００５２】
（実施例１４： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０５０インチ（０．１２７ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５３】
（実施例１５： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０４５インチのリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５４】
（実施例１６： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０４０インチ（０．１０２ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５５】
（実施例１７： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３５インチ（０．０８９ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５６】
（実施例１８： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３０インチ（０．０７６ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５７】
（実施例１９： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０２５インチ（０．０６４ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５８】
（実施例２０： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０２０インチ（０．０５１ｃｍ）のリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００５９】
（実施例２１： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０１５インチのリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００６０】
（実施例２２： にんにく抽出物含有オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
プロペラミキサーを用いて２００ｒｐｍで大豆油と共ににんにく抽出物を混合した。
にんにく抽出物 ０．３２％
大豆油 ９９．６８％
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３インチのリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して前記ニンニク充填物をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００６１】
（実施例２３： オメプラゾール含有オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
「ビタミンＥ ＴＰＧＳ」および「ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０」を中間鎖トリグリセリドと共に４０℃で溶融させた。オメプラゾールをこの混合物へと添加し、よく混合した。
オメプラゾール ７．４０％
中間鎖トリグリセリド ６３．００％
ビタミンＥ ＴＰＧＳ ７．４０％
ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０ ２２．２０％
実施例１３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３インチのリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、３オーバルダイを使用して前記オメプラゾール充填物をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００６２】
（実施例２４： 腸溶性ゲル材料）
ゲル材料を以下の組成に従って製造した。酸不溶性重合体である「ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００」を水−アルカリビヒクルに溶解させ、次いでクエン酸トリエチルを添加した。膜形成性重合体のゼラチン（ライムボーン １５０ブルーム）を可塑剤、グリセリンと混合し、腸溶性重合体溶液へと添加し、２時間混合し、６０℃で終夜放置した。
ゼラチン ２７．００％
ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００ １８．００％
グリセリン １７．１０％
クエン酸トリエチル １．８０％
水酸化アンモニウム（３０％ｗ／ｖ） ４．８０％
水 ３１．３０％
【００６３】
（実施例２５： オイルベース充填物を含む腸溶性ソフトカプセル）
実施例２４のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３０インチのリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して中間鎖トリグリセリド油をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００６４】
（実施例２６： ビサコジルを含む親水性腸溶性ソフトカプセル）
酢酸をポリエチレングリコール（４００）へと添加し、よく混合した。ビサコジルをこのポリエチレングリコール／酢酸混合物へと添加し、プロペラミキサーを使用して６０℃で３０分間（完全に溶解するまで）混合した。
ビサコジル １．４０％
酢酸 １．００％
ポリエチレングリコール（４００） ９７．６０％
実施例２３のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３インチのリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して上記したビサコジル充填物をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００６５】
（実施例２７： ビサコジルを含む疎水性腸溶性ソフトカプセル）
植物油ショートニング、水素添加植物油および蜜ろうを大豆油と共に６５℃で溶融させた。このろう混合物に対して、ビスコジルを添加し、プロペラミキサーを使用して混合し、この混合物を室温へと冷却した。
ビサコジル １．４０％
植物油ショートニング １０．００％
水素添加大豆油 ２．５０％
蜜ろう ２．５０％
大豆油 ８３．６０％
実施例２４のゲル材料を、冷ドラム上（１０℃〜１３℃）で厚さ０．０３インチのリボンとしてキャスティングした。このリボンを使用して、７．５オーバルダイを使用して上記したビサコジル充填物をカプセル収容した。このカプセルを乾燥し、ＵＳＰの現行の要件による溶解／崩壊試験に供した。
【００６６】
（実施例２８： 分離チャンバーを使用したメチレンブルー透過研究）
このチャンバーの一方の側に配置された０．１ＮのＨＣｌ中にメチレンブルー（水溶性染料）を溶解し、このチャンバーの他方の側に純粋な０．１ＮのＨＣｌを配置し、これらを実施例１による腸内ゲル材料を使用して分離した。この設定物を振とう水浴中に３７℃で配置し、試料を最大２時間、１０、２０、３０、４５、６０、９０、および１２０分間の周期的な経過時間ごとに除去した。
最大６０分まで、メチレンブルーには顕著な放出は観測されなかった。６０分間後には、放出率は１０％未満であった。
【００６７】
（実施例２９： 種々の比率のゼラチン−重合体と、異なるリボン厚さとを有するゲル材料）
実施例２４に基づいてゲル材料を製造し、ここで腸溶性重合体およびゼラチンは４５重量％を占めており、これらは、１：１９（５％）、１：９（１０％）および１：５（１５％）の重合体：ゼラチン重量比率を有するように製造した。得られたゲル材料を膜状にキャスティングし、ＵＳＰ崩壊および溶解装置を用いて腸内での性質を特徴づけた。５、１０および１５％の重合体膜は、この腸内崩壊試験で不合格であった。
【００６８】
これらの実験が示唆するところでは、５％および１０％の重合体濃度はいずれも酸性ｐＨ（腸内特性）を耐えるのには充分ではなく、一方２０％だと溶解試験は通るが、しかし崩壊するには実際には弱すぎる。従って、重合体２０％が、許容可能な腸内特性を達成する上では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ 重合体の最小有効量である場合がある。
【００６９】
８０：２０のゼラチン：重合体比率のゲル材料を製造し、バイロットゲル反応装置内での使用可能性を検証した。こうして得られたゲル材料は、０．０１５、０．０２５、および０．０３０インチのような異なるリボン厚さで、二種類の異なる速度、例えば３．０および３．５ｒｐｍでカプセル収容した。
【００７０】
この水酸化アンモニウムを含有し、ＥＵＤＲＡＧＩＴ調整物を使用する８０：２０組成物は、腸内試験に合格した。３カ月後、４０℃／湿度７５％での安定性を試験すると、この８０：２０組成物は境界品質であった。０．０３５、０．０４０、０．０４５および０．０５０インチのリボン厚さを有する７０：３０水酸化アンモニウム調製物を試験したが、０．０３５インチのリボン厚さのカプセルはＳＧＦ中で膨潤を示さず、そのままの形で保持された。これらはＳＩＦ中では２５分間で溶解した。このリボン厚さ０．０４０インチのカプセルは、ＳＧＦ中で膨潤を示さず、そのままの形で保持された。これらはＳＩＦ中では３０〜６０分間で溶解した。表１に示すように、一層薄いリボン類も同じ調合で使用した。
【００７１】
【表１】
【００７２】
（実施例３０： セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）を含有し、アルカリ可溶化剤として水酸化アンモニウムを使用した腸溶性ゲル材料）
ゲル材料を以下の組成に従って製造した。酸不溶性重合体（ＣＡＰ）を水−アルカリビヒクルに溶解させ、次いでクエン酸トリエチルを添加した。膜形成性重合体のゼラチン（ライムボーン １５０ブルーム）を可塑剤、グリセリンと混合し、腸溶性重合体溶液へと添加し、２時間混合し、６０℃で終夜放置した。
セルロースアセテートフタレート ３０％Ｗ／Ｖ懸濁液として
ＣＰＤ−３０ １３．３０％
ゼラチン ３１．５０％
クエン酸トリエチル １．３５％
グリセリン １７．５５％
水酸化アンモニウム １．４８％
水 ３４．８２％
【００７３】
（実施例３１： セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）を含有し、アルカリ可溶化剤として水酸化ナトリウムを使用した腸溶性ゲル材料）
ゲル材料を以下の組成に従って製造した。酸不溶性重合体（ＣＡＰ）を水−アルカリビヒクルに溶解させ、次いでクエン酸トリエチルを添加した。この膜形成性重合体、ゼラチン（ライムボーン １５０ブルーム）を可塑剤、グリセリンと混合し、腸溶性重合体溶液へと添加し、２時間混合し、６０℃で終夜放置した。
セルロースアセテートフタレート ３０％Ｗ／Ｖ懸濁液として
ＣＰＤ−３０ １３．１８％
ゼラチン ３１．５０％
クエン酸トリエチル １．３５％
グリセリン １７．５５％
水酸化ナトリウム １．６０％
水 ３４．８２％
【００７４】
（実施例３２： シェラックを含む腸溶性ゲル）
ゲル材料を下記組成に従って製造した。酸不溶性重合体のシェラックを水−アルカリビヒクルに溶解させ、次いでクエン酸トリエチルを添加した。膜形成性重合体のゼラチン（ライムボーン １５０ブルーム）を可塑剤、グリセリンと混合し、腸溶性重合体溶液へと添加し、２時間混合し、６０℃で終夜放置した。
アンモニア化シェラック（２５％Ｗ／Ｖ溶液） ３６．００％
ゼラチン ３６．００％
グリセリン １８．００％
クエン酸トリエチル ０．９０％
水 ９．１０％
【００７５】
（腸溶性アスピリンの調製）
実施例２４の腸溶性ゲル材料を使用し、米国特許第５，４５９，９８３号、５，１４６，７３０号および６，４８２，５１６号に記載の方法による回転ダイ装置を使用し、腸溶性アスピリン錠剤を製造した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ） 膜形成性の水溶性重合体；
（ｂ） 酸不溶性重合体；および
（ｃ） アルカリ性水性溶媒；および
任意成分として（ｄ） 少なくとも一種の可塑剤；および
任意成分として（ｅ） 着色剤
を含有するゲル材料組成物であって、前記ゲル材料の最終ｐＨが約９ｐＨ単位以下である、ゲル材料組成物。
【請求項２】
前記膜形成性の水溶性重合体がタンパク質性である、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項３】
前記タンパク質性の膜形成性の水溶性重合体がゼラチンである、請求項２記載のゲル材料組成物。
【請求項４】
前記ゼラチンが動物の骨または皮膚から抽出されており、約１００から約２５０ブルームを有する、請求項３記載のゲル材料組成物。
【請求項５】
前記膜形成性の水溶性重合体が炭化水素である、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項６】
前記炭化水素が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースからなる群より選択されている、請求項５記載のゲル材料組成物。
【請求項７】
前記膜形成性の水溶性重合体が、アクリル酸−メタクリル酸共重合体、フタレート、ブチレートのようなセルロースアセテートエステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびこれらの塩類からなる群より選択されている、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項８】
更に、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭素数３〜６個のポリアルコール、クエン酸、クエン酸エステル、クエン酸トリエチルおよびこれらの組み合わせからなる群より選ばれた少なくとも一種の可塑剤を含有する、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項９】
前記アルカリ性水性溶液が、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、エチレンジアミン、ヒドロキシルアミンおよびトリエタノールアミンからなる群より選ばれたアルカリを含有する、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項１０】
前記アルカリ性水溶液が揮発性アルカリを含有する、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項１１】
前記揮発性アルカリが、アンモニアおよびエチレンジアミンからなる群より選択されている、請求項１０記載のゲル材料組成物。
【請求項１２】
前記アルカリ水溶液がヒドロアルコール性溶液である、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項１３】
前記ゲル材料の最終ｐＨが約８．５以下である、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項１４】
前記ゲル材料組成物が、約２％から約１０％の水分含量を有する腸溶性ソフトカプセルシェルを生成することができる、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項１５】
前記水分含量が約４％から約８％である、請求項１４記載のゲル材料組成物。
【請求項１６】
前記水分含量が約８％である、請求項１４記載のゲル材料組成物。
【請求項１７】
酸不溶性重合体の膜形成性重合体に対する比率が重量比で約２０：８０から約４５：５５である、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項１８】
可塑剤を含有しており、可塑剤の膜形成性の水溶性重合体に対する比率が重量比で約１：９から約１：１である、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項１９】
可塑剤の膜形成性の水溶性重合体に対する比率が重量比で約1：3である、請求項18記載のゲル材料組成物。
【請求項２０】
（ａ） 膜形成性の水溶性重合体、
（ｂ） 酸不溶性重合体；および
（ｃ） アルカリ性水性溶媒
を含有するゲル材料組成物から形成した腸溶性ソフトカプセルシェルであって、
酸不溶性重合体の膜形成性重合体に対する比率が重量比で約２０：８０から約４５：５５であり、前記ゲル材料の最終ｐＨが約９ｐＨ単位以下であり、前記ゲル材料組成物から形成した前記腸溶性ソフトカプセルシェルの水分含量が約２％から約１０％である、腸溶性ソフトカプセルシェル。
【請求項２１】
シェル組成物からソフトカプセルを製造する方法であって、
（ａ） 膜形成性の水溶性重合体および酸不溶性重合体を含有する溶液を調製し、適当な可塑剤と混合してゲル材料を生成させ；
（ｂ） このゲル材料を、熱制御されたドラムまたは面を使用して膜またはリボンへとキャスティングし；
（ｃ） 回転ダイ技術を使用してソフトカプセルを形成する方法。
【請求項２２】
前記膜またはリボンの厚さが約０．０１５インチ（０．０３８ｃｍ）から約０．０５０インチ（０．１２７ｃｍ）である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記膜またはリボンの厚さが約０．０２０インチ（０．０５１ｃｍ）である、請求項２１記載の方法。
【請求項１】
（ａ） 膜形成性の水溶性重合体；
（ｂ） 酸不溶性重合体；および
（ｃ） アルカリ性水性溶媒；および
任意成分として（ｄ） 少なくとも一種の可塑剤；および
任意成分として（ｅ） 着色剤
を含有するゲル材料組成物であって、前記ゲル材料の最終ｐＨが約９ｐＨ単位以下である、ゲル材料組成物。
【請求項２】
前記膜形成性の水溶性重合体がタンパク質性である、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項３】
前記タンパク質性の膜形成性の水溶性重合体がゼラチンである、請求項２記載のゲル材料組成物。
【請求項４】
前記ゼラチンが動物の骨または皮膚から抽出されており、約１００から約２５０ブルームを有する、請求項３記載のゲル材料組成物。
【請求項５】
前記膜形成性の水溶性重合体が炭化水素である、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項６】
前記炭化水素が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースからなる群より選択されている、請求項５記載のゲル材料組成物。
【請求項７】
前記膜形成性の水溶性重合体が、アクリル酸−メタクリル酸共重合体、フタレート、ブチレートのようなセルロースアセテートエステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびこれらの塩類からなる群より選択されている、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項８】
更に、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭素数３〜６個のポリアルコール、クエン酸、クエン酸エステル、クエン酸トリエチルおよびこれらの組み合わせからなる群より選ばれた少なくとも一種の可塑剤を含有する、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項９】
前記アルカリ性水性溶液が、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、エチレンジアミン、ヒドロキシルアミンおよびトリエタノールアミンからなる群より選ばれたアルカリを含有する、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項１０】
前記アルカリ性水溶液が揮発性アルカリを含有する、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項１１】
前記揮発性アルカリが、アンモニアおよびエチレンジアミンからなる群より選択されている、請求項１０記載のゲル材料組成物。
【請求項１２】
前記アルカリ水溶液がヒドロアルコール性溶液である、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項１３】
前記ゲル材料の最終ｐＨが約８．５以下である、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項１４】
前記ゲル材料組成物が、約２％から約１０％の水分含量を有する腸溶性ソフトカプセルシェルを生成することができる、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項１５】
前記水分含量が約４％から約８％である、請求項１４記載のゲル材料組成物。
【請求項１６】
前記水分含量が約８％である、請求項１４記載のゲル材料組成物。
【請求項１７】
酸不溶性重合体の膜形成性重合体に対する比率が重量比で約２０：８０から約４５：５５である、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項１８】
可塑剤を含有しており、可塑剤の膜形成性の水溶性重合体に対する比率が重量比で約１：９から約１：１である、請求項１記載のゲル材料組成物。
【請求項１９】
可塑剤の膜形成性の水溶性重合体に対する比率が重量比で約1：3である、請求項18記載のゲル材料組成物。
【請求項２０】
（ａ） 膜形成性の水溶性重合体、
（ｂ） 酸不溶性重合体；および
（ｃ） アルカリ性水性溶媒
を含有するゲル材料組成物から形成した腸溶性ソフトカプセルシェルであって、
酸不溶性重合体の膜形成性重合体に対する比率が重量比で約２０：８０から約４５：５５であり、前記ゲル材料の最終ｐＨが約９ｐＨ単位以下であり、前記ゲル材料組成物から形成した前記腸溶性ソフトカプセルシェルの水分含量が約２％から約１０％である、腸溶性ソフトカプセルシェル。
【請求項２１】
シェル組成物からソフトカプセルを製造する方法であって、
（ａ） 膜形成性の水溶性重合体および酸不溶性重合体を含有する溶液を調製し、適当な可塑剤と混合してゲル材料を生成させ；
（ｂ） このゲル材料を、熱制御されたドラムまたは面を使用して膜またはリボンへとキャスティングし；
（ｃ） 回転ダイ技術を使用してソフトカプセルを形成する方法。
【請求項２２】
前記膜またはリボンの厚さが約０．０１５インチ（０．０３８ｃｍ）から約０．０５０インチ（０．１２７ｃｍ）である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記膜またはリボンの厚さが約０．０２０インチ（０．０５１ｃｍ）である、請求項２１記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５０５５４２（Ｐ２００６−５０５５４２Ａ）
【公表日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４１４５１（Ｐ２００４−５４１４５１）
【出願日】平成１５年６月２７日（２００３．６．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２０５７９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３０６５８
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【出願人】（５０４３８９６７０）バナー ファーマキャップス， インコーポレーテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＮＮＥＲ ＰＨＡＲＭＡＣＡＰＳ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】４１００ Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ Ｏａｋｓ Ｐａｒｋｗａｙ， Ｓｕｉｔｅ ３０１， Ｈｉｇｈ Ｐｏｉｎｔ， ＮＣ ２７２６５，Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年６月２７日（２００３．６．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２０５７９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３０６５８
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【出願人】（５０４３８９６７０）バナー ファーマキャップス， インコーポレーテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＮＮＥＲ ＰＨＡＲＭＡＣＡＰＳ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】４１００ Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ Ｏａｋｓ Ｐａｒｋｗａｙ， Ｓｕｉｔｅ ３０１， Ｈｉｇｈ Ｐｏｉｎｔ， ＮＣ ２７２６５，Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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