膵臓ポリペプチドファミリーモチーフおよびそのモチーフを含むポリペプチド
本発明は、新規膵臓ポリペプチドファミリー(「PPF」)ポリペプチドに関連する。本発明のPPFポリペプチドは、概して、少なくとも二つのPPFモチーフを持ち、PYY(3-36)とその全長にわたり少なくとも50％の配列相同性を持ち、そして、一般に、PP、PYYあるいはNPYの生物学的活性を少なくとも部分的に保持している。本発明の好ましいPPFポリペプチドは、本明細書中に記載したアッセイ(好ましくは、食餌摂取アッセイ、胃排出アッセイ、膵臓分泌アッセイ、あるいは体重減少アッセイ)のうちの１つにおいて、同じアッセイで評価したPP、NPY、PYYあるいはPYY(3-36)よりも大きなある効力を持つものである。１つの局面において、本発明のPPFポリペプチドは、新規PYYアナログポリペプチドを含む。別の局面において、本発明のPPFポリペプチドには、第二のPPファミリーポリペプチドに結合したPPファミリーポリペプチドの断片を含んだPPFキメラポリペプチドが含まれ、その第一および第二それぞれの断片にはPPFモチーフが含まれている。本発明のPPFポリペプチドの使用法、および本発明のPPFポリペプチドを含んだ医薬組成についても開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Pro Xaa6 Xaa7 Pro Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Tyr Xaa21 Xaa22 Xaa23 Leu Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Thr Arg Gln Arg Xaa36
［式中、
Xaa1はTyr、Ala、Phe、Trp、あるいは無し；
Xaa2はPro、Gly、d-Ala、ホモ-Pro、ヒドロキシ-Pro、あるいは無し；
Xaa3はIle、Ala、ノル-Val、Val、Leu、Pro、Ser、Thr あるいは無し；
Xaa4はLys、Ala、Gly、Arg、d-Ala、ホモ-Lys、ホモ-Arg、Glu、Asp、あるいは無し；
Xaa6はGlu、Ala、Val、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa7はAla、Asn、His、Ser、あるいはTyr；
Xaa9はGly、Ala Ser、サルコシン、Pro、あるいはAib；
Xaa10はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa11はAsp、Ala、Glu、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa12はAla あるいはd-Ala；
Xaa13はSer、Ala、Thr、Pro、あるいはホモ-Ser；
Xaa14はPro、Ala、ホモ-Pro、ヒドロキシ-Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa15はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa16はGlu、Ala、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa17はLeu、Ala、Met、Trp、Ile、Val、あるいはノル-Val；
Xaa18はAsn、Asp、Ala、Glu、Gln、Ser、あるいはThr；
Xaa19はArg、Tyr、Lys、Ala、Gln、あるいはN(メチル)Ala；
Xaa21はTyr、Ala、Met、Phe、あるいはLeu；
Xaa22はAla、Ser、Thr、あるいはd-Ala；
Xaa23はSer、Ala、Asp、Thr、あるいはホモ-Ser；
Xaa25はArg、ホモ-Arg、Lys、ホモ-Lys、Orn、あるいはCit；
Xaa26はHis、Ala、Arg、ホモ-Arg、ホモ-Lys、Orn、あるいはCit；
Xaa27はTyr あるいはPhe；
Xaa28はLeu、Ile、Val、あるいはAla；
Xaa29はAsn あるいはGln；
Xaa30はLeu、Ala、ノル-Val、Val、Ile、あるいはMet；
Xaa31はAla、Val、Ile、あるいはLeu； および
Xaa36はTyr、N(メチル)Tyr、His、Trp、あるいはPheであり；
但し、前記PPFポリペプチドは、ネイティブPPFポリペプチド、NPY(2-36)、NPY(4-36)、PYY(2-36)、PYY(4-36)、PP(2-36)、PP(4-36)、Ala1NPY、Ala3NPY、Ala4NPY、Ala6NPY、Ala7NPY、Tyr7pNPY、Ala9NPY、Ala10NPY、Ala11NPY、Ala13NPY、Gly14NPY、Ala15NPY、Ala16NPY、Ala17NPY、Ala19NPY、Lys19NPY、Ala21NPY、Ala22NPY、Lys25NPY、Ala26NPY、Phe27NPY、Ala28NPY、Gln29NPY、Ala30NPY、Ala31NPY、Phe36NPY、His36NPY、Leu3hPYY(3-36)、Val3hPYY(3-36)、Lys25hPYY(3-36)、Pro13Ala14hPYY、hPP(1-7)-pNPY、hPP(1-17)-pNPY、Tyr1NPY、Ala7NPY、あるいはhPP(19-23)-pNPYではない］
のアミノ酸配列を含むPPFポリペプチド。
【請求項２】
前記PPFポリペプチドが、Phe27hPYY(3-36)、Ile28hPYY(3-36)、Val28hPYY(3-36)、Gln29hPYY(3-36)、Val30hPYY(3-36)、Ile31hPYY(3-36)、Leu31hPYY(3-36)、Phe36hPYY(3-36)、Lys25Phe27hPYY(3-36)、Lys25Ile28hPYY(3-36)、Lys25Val28hPYY(3-36)、Lys25Gln29hPYY(3-36)、Lys25Val30hPYY(3-36)、Lys25Ile31hPYY(3-36)、Lys25Leu31hPYY(3-36)、Lys25Phe36hPYY(3-36)、Phe27Ile28hPYY(3-36)、Phe27Val28hPYY(3-36)、Phe27Gln29hPYY(3-36)、Phe27Val30hPYY(3-36)、Phe27Ile31hPYY(3-36)、Phe27Leu31hPYY(3-36)、Phe27Phe36hPYY(3-36)、Gln29Val30hPYY(3-36)、Gln29Ile31hPYY(3-36)、Gln29Leu31hPYY(3-36)、Gln29Phe36hPYY(3-36)、Val30Ile31hPYY(3-36)、Val30Leu31hPYY(3-36)、あるいはVal30Phe36hPYY(3-36)、またはLeu31Phe36hPYY(3-36)を含まないさらなる条件を持つ、請求項１記載のPPFポリペプチド。
【請求項３】
前記PPFポリペプチドがさらに１つあるいはそれ以上の挿入を含む、請求項１記載のPPFポリペプチド。
【請求項４】
前記１つあるいはそれ以上の挿入がさらに１つあるいはそれ以上のアミノ酸挿入を含む、請求項３記載のPPFポリペプチド。
【請求項５】
前記ポリペプチドがSEQ ID NO: 54ないしSEQ ID NO: 87よりなる群から選択されたアミノ酸配列を含む、請求項３記載のPPFポリペプチド。
【請求項６】
前記１つあるいはそれ以上の挿入が、修飾アミノ酸、非天然アミノ酸および非アミノ酸よりなる群から選択された１つあるいはそれ以上の挿入を含む、請求項３記載のPPFポリペプチド。
【請求項７】
前記ポリペプチドが、SEQ ID NO: 131ないし132、150ないし156、160、180ないし186、207ないし210、219ないし220、252、265、275、281、286、287、289ないし293、および313よりなる群から選択されたアミノ酸配列を含む、請求項６記載のPPFポリペプチド。
【請求項８】
前記ポリペプチドが１つあるいはそれ以上の水溶性ポリマーと結合される、請求項１記載のPPFポリペプチド。
【請求項９】
前記ポリマーがポリエチレングリコールおよび脂肪酸分子よりなる群から選択され、ここに前記ポリエチレングリコールおよび脂肪酸分子は、そのポリペプチドのN-あるいはC-末端、あるいはそのポリペプチド配列中のリジンあるいはセリンアミノ酸残基の側鎖に結合する請求項８記載のPPFポリペプチド。
【請求項１０】
前記ポリペプチドがSEQ ID NO: 187-197よりなる群から選択される、請求項９記載のPPFポリペプチド。
【請求項１１】
前記ポリペプチドが擬似体Ａ、擬似体Ｂ、Ala-(2-アミノイソ酪酸)およびAla-Proよりなる群から選択されるβ-ターン誘導性ジペプチドの挿入を含む、請求項１記載のPPFポリペプチド。
【請求項１２】
前記ポリペプチドがSEQ ID NO: 211ないし247よりなる群から選択される、請求項11記載のPPFポリペプチド。
【請求項１３】
前記ポリペプチドが、式II：
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Pro Xaa6 Xaa7 Pro Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Tyr Xaa21 Xaa22 Xaa23 Leu Arg Xaa26 Tyr Xaa28 Asn Xaa30
Xaa31 Thr Arg Gln Arg Xaa36
［式中、
Xaa1はTyr、Ala、Phe、Trp、あるいは無し；
Xaa2はPro、Gly、d-Ala、ホモ-Pro、ヒドロキシ-Pro、あるいは無し；
Xaa3はIle、Ala、ノル-Val、Val、Leu、Pro、Ser、あるいはThr；
Xaa4はLys、Ala、Gly、Arg、d-Ala、ホモ-Lys、ホモ-Arg、Glu、あるいはAsp；
Xaa6はGlu、Ala、Val、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa7はAla、Asn、His、Ser、あるいはTyr；
Xaa9はGly、Ala Ser、サルコシン、Pro、あるいはAib；
Xaa10はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa11はAsp、Ala、Glu、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa12はAla あるいはd-Ala；
Xaa13はSer、Ala、Thr、あるいはホモ-Ser；
Xaa14はPro、Ala、ホモ-Pro、ヒドロキシ-Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa15はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa16はGlu、Ala、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa17はLeu、Ala、Met、Trp、Ile、Val、あるいはノル-Val；
Xaa18はAsn、Asp、Ala、Glu、Gln、Ser あるいはThr；
Xaa19はArg、Tyr、Lys、Ala、Gln、あるいはN(メチル)Ala；
Xaa21はTyr、Ala、Met、Phe、あるいはLeu；
Xaa22はAla、Ser、Thr、あるいはd-Ala；
Xaa23はSer、Ala、Thr、あるいはホモ-Ser；
Xaa26はHisあるいはAla；
Xaa28はLeu、Ile、Val、あるいはAla；
Xaa30はLeu、Ala、ノル-Val、Val、Ile、あるいはMet；
Xaa31はAla、Val、Ile、あるいはLeu； および
Xaa36はTyr、N(メチル)Tyr、His、Trp、あるいはPheであり；
ネイティブPPFポリペプチド、PYY(2-36)、PP(2-36)、Ala13NPY、Leu3hPYY(3-36)、Val3hPYY(3-36)、hPP(1-7)-pNPY、あるいはhPP(1-17)-pNPYでない］
のアミノ酸配列を含む、請求項１記載のPPFポリペプチド。
【請求項１４】
前記PPFポリペプチドがIle28hPYY(3-36)、Val28hPYY(3-36)、Val30hPYY(3-36)、Ile31hPYY(3-36)、Leu31hPYY(3-36)、Phe36hPYY(3-36)、Val30Ile31hPYY(3-36)、Val30Leu31hPYY(3-36)、Val30Phe36hPYY(3-36)、あるいはLeu31Phe36hPYY(3-36)を含まない条件を持つ、請求項13のPPFポリペプチド。
【請求項１５】
前記ポリペプチドが、式III：
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Pro Xaa6 Xaa7 Pro Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Tyr Xaa21 Xaa22 Xaa23 Leu Arg Xaa26 Tyr Xaa28 Asn Xaa30
Xaa31 Thr Arg Gln Arg Xaa36
［式中、
Xaa1はTyr、Phe、Trp、あるいは無し；
Xaa2はPro、Gly、d-Ala、ホモ- Pro、ヒドロキシ-Pro、あるいは無し；
Xaa3はIle、Ala、ノル-Val、Val、Leu、Pro、Ser あるいはThr；
Xaa4はLys、Ala、Gly、Arg、d-Ala、ホモ-Lys、ホモ-Arg、Glu、あるいはAsp；
Xaa6はGlu、Ala、Val、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa7はAla、Asn、His、Ser、あるいはTyr；
Xaa9はGly、Ala Ser、サルコシン、Pro、あるいはAib；
Xaa10はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa11はAsp、Ala、Glu、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa12はAla あるいはd-Ala；
Xaa13はSer、Ala、Thr、Pro、あるいはホモ-Ser；
Xaa14はPro、Ala、ホモ-Pro、ヒドロキシ-Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa15はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa16はGlu、Ala、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa17はLeu、Ala、Met、Trp、Ile、Val、あるいはノル-Val；
Xaa18はAsn、Asp、Ala、Glu、Gln、Ser あるいはThr；
Xaa19はArg、Tyr、Lys、Ala、Gln、あるいはN(メチル)Ala；
Xaa21はTyr、Ala、Met、Phe、あるいはLeu；
Xaa22はAla、Ser、Thr、あるいはd-Ala；
Xaa23はSer、Ala、Thr、あるいはホモ-Ser；
Xaa26はHis あるいはAla；
Xaa28はLeu、Ile、Val、あるいはAla；
Xaa30はLeu、Ala、ノル-Val、Val、Ile、あるいはMet；
Xaa31はAla、Val、Ile、あるいはLeu； および
Xaa36はTyr、N(メチル)Tyr、His、Trp、あるいはPheであり；
但し、前記ポリペプチドは、NPY(2-36)、PYY(2-36)、PP(2-36)、Ala3NPY、Ala4NPY、Ala6NPY、Ala7NPY、Tyr7pNPY、Ala9NPY、Ala10NPY、Ala11NPY、Ala13NPY、Gly14NPY、Ala15NPY、Ala16NPY、Ala17NPY、Ala19NPY、Lys19NPY、Ala21NPY、Ala22NPY、Lys25NPY、Ala26NPY、Phe27NPY、Ala28NPY、Gln29NPY、Ala30NPY、Ala31NPY、Phe36NPY、His36NPY、Leu3hPYY(3-36)、Val3hPYY(3-36)、Lys25hPYY(3-36)、Pro13Ala14hPYY、Tyr1NPY、Ala7NPY、あるいはhPP(19-23)-pNPYでない］
のアミノ酸配列を含む、請求項１記載のPPFポリペプチド。
【請求項１６】
前記PPFポリペプチドが、Ile28hPYY(3-36)、Val28hPYY(3-36)、Val30hPYY(3-36)、Ile31hPYY(3-36)、Leu31hPYY(3-36)、Phe36hPYY(3-36)、Val30Ile31hPYY(3-36)、Val30Leu31hPYY(3-36)、Val30Phe36hPYY(3-36)、あるいはLeu31Phe36hPYY(3-36)を含まない条件を持つ、請求項15記載のPPFポリペプチド。
【請求項１７】
前記ポリペプチドが、式IV：
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Pro Xaa6 Xaa7 Pro Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Tyr Xaa21 Xaa22 Xaa23 Leu Arg Xaa26 Tyr Xaa28 Asn Xaa30
Xaa31 Thr Arg Gln Arg Xaa36
［式中、
Xaa1はTyr、Phe、Trp、あるいは無し；
Xaa2はPro、Gly、d-Ala、ホモ-Pro、ヒドロキシ-Pro、あるいは無し；
Xaa3はIle、Ala、ノル-Val、Val、Leu、Pro、Ser あるいはThr；
Xaa4はLys、Ala、Gly、Arg、d-Ala、ホモ-Lys、ホモ-Arg、Glu、あるいはAsp；
Xaa6はGlu、Ala、Val、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa7はAla、Asn、His、Ser、あるいはTyr；
Xaa9はGly、Ala Ser、サルコシン、Pro、あるいはAib；
Xaa10はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa11はAsp、Ala、Glu、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa12はAla あるいはd-Ala；
Xaa13はSer、Ala、Thr、あるいはホモ-Ser；
Xaa14はPro、Ala、ホモ-Pro、ヒドロキシPro、Aib、あるいはGly；
Xaa15はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa16はGlu、Ala、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa17はLeu、Ala、Met、Trp、Ile、Val、あるいはノル-Val；
Xaa18はAsn、Asp、Ala、Glu、Gln、Ser あるいはThr；
Xaa19はArg、Tyr、Lys、Ala、Gln、あるいはN(メチル)Ala；
Xaa21はTyr、Ala、Met、Phe、あるいはLeu；
Xaa22はAla、Ser、Thr、あるいはd-Ala；
Xaa23はSer、Ala、Thr、あるいはホモ-Ser；
Xaa26はHis あるいはAla；
Xaa28はLeu、Ile、Val、あるいはAla；
Xaa30はLeu、Ala、ノル-Val、Val、Ile、あるいはMet；
Xaa31はAla、Val、Ile、あるいはLeu； および
Xaa36はTyr、N(メチル)Tyr、His、Trp、あるいはPheであり；
但し、前記ポリペプチドは、PYY(2-36)、Ala13NPY、Leu3hPYY(3-36)、あるいは Val3hPYY(3-36)ではない］
のアミノ酸配列を含む、請求項１記載のPPFポリペプチド。
【請求項１８】
前記PPFポリペプチドがIle28hPYY(3-36)、Val28hPYY(3-36)、Val30hPYY(3-36)、Ile31hPYY(3-36)、Leu31hPYY(3-36)、Phe36hPYY(3-36)、Val30Ile31hPYY(3-36)、Val30Leu31hPYY(3-36)、Val30Phe36hPYY(3-36)、あるいはLeu31Phe36hPYY(3-36)を含まないさらなる条件を持つ、請求項17記載のPPFポリペプチド。
【請求項１９】
前記ポリペプチドが、式V：
Xaa3 Xaa4 Pro Xaa6 Xaa7 Pro Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Tyr Xaa21 Xaa22 Xaa23 Leu Arg Xaa26 Tyr Xaa28 Asn Xaa30 Xaa31 Thr
Arg Gln Arg Xaa36
［式中、
Xaa3はIle、Ala、Pro、Ser、Thr、あるいはノル-Val；
Xaa4はLys、Ala、Gly、Glu、Asp、d-Ala、ホモ-Lys、あるいはホモ-Arg；
Xaa6はGlu、Ala、Val、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa7はAla、Asn、His、Ser、Tyr；
Xaa9はGly、Ala、Ser、サルコシン、Pro、あるいはAib；
Xaa10はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa11はAsp、Ala、Glu、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa12はAla あるいはd-Ala；
Xaa13はSer、Ala、Thr、あるいはホモ-Ser；
Xaa14はPro、Ala、ホモ-Pro、ヒドロキシ-Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa15はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa16はGlu、Ala、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa17はLeu、Ala、Met、Trp、Ile、Val、あるいはノル-Val；
Xaa18はAsn、Asp、Ala、Glu、Gln、Ser あるいはThr；
Xaa19はArg、Tyr、Lys、Ala、Gln、あるいはN(メチル)Ala；
Xaa21はTyr、Ala、Met、Phe、あるいはLeu；
Xaa22はAla、Ser、Thr、あるいはd-Ala；
Xaa23はSer、Ala、Thr、あるいはホモ-Ser；
Xaa26はHis あるいはAla；
Xaa28はLeu あるいはAla；
Xaa30はLeu、Ala、ノル-Val、あるいはIle；
Xaa31はAla あるいはVal；および
Xaa36はTyr、N(メチル)Tyr、His、あるいはTrpであり；
但し、前記ポリペプチドはネイティブPPFポリペプチドではない］
のアミノ酸配列を含む、請求項１記載のPPFポリペプチド。
【請求項２０】
SEQ ID NO: 93、95ないし96、110、114ないし115、118、120、124ないし129、139ないし141、146ないし149、158、161ないし164、167ないし168、170ないし171、174ないし186、198ないしSEQ ID NO: 206、253ないし254、294、300ないし301およびSEQ ID NO: 314ないし317よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むPPFポリペプチド。
【請求項２１】
SEQ ID NO: 7-29よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むPPYポリペプチド。
【請求項１】
式（I）：
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Pro Xaa6 Xaa7 Pro Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Tyr Xaa21 Xaa22 Xaa23 Leu Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Thr Arg Gln Arg Xaa36
［式中、
Xaa1はTyr、Ala、Phe、Trp、あるいは無し；
Xaa2はPro、Gly、d-Ala、ホモ-Pro、ヒドロキシ-Pro、あるいは無し；
Xaa3はIle、Ala、ノル-Val、Val、Leu、Pro、Ser、Thr あるいは無し；
Xaa4はLys、Ala、Gly、Arg、d-Ala、ホモ-Lys、ホモ-Arg、Glu、Asp、あるいは無し；
Xaa6はGlu、Ala、Val、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa7はAla、Asn、His、Ser、あるいはTyr；
Xaa9はGly、Ala Ser、サルコシン、Pro、あるいはAib；
Xaa10はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa11はAsp、Ala、Glu、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa12はAla あるいはd-Ala；
Xaa13はSer、Ala、Thr、Pro、あるいはホモ-Ser；
Xaa14はPro、Ala、ホモ-Pro、ヒドロキシ-Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa15はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa16はGlu、Ala、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa17はLeu、Ala、Met、Trp、Ile、Val、あるいはノル-Val；
Xaa18はAsn、Asp、Ala、Glu、Gln、Ser、あるいはThr；
Xaa19はArg、Tyr、Lys、Ala、Gln、あるいはN(メチル)Ala；
Xaa21はTyr、Ala、Met、Phe、あるいはLeu；
Xaa22はAla、Ser、Thr、あるいはd-Ala；
Xaa23はSer、Ala、Asp、Thr、あるいはホモ-Ser；
Xaa25はArg、ホモ-Arg、Lys、ホモ-Lys、Orn、あるいはCit；
Xaa26はHis、Ala、Arg、ホモ-Arg、ホモ-Lys、Orn、あるいはCit；
Xaa27はTyr あるいはPhe；
Xaa28はLeu、Ile、Val、あるいはAla；
Xaa29はAsn あるいはGln；
Xaa30はLeu、Ala、ノル-Val、Val、Ile、あるいはMet；
Xaa31はAla、Val、Ile、あるいはLeu； および
Xaa36はTyr、N(メチル)Tyr、His、Trp、あるいはPheであり；
但し、前記PPFポリペプチドは、ネイティブPPFポリペプチド、NPY(2-36)、NPY(4-36)、PYY(2-36)、PYY(4-36)、PP(2-36)、PP(4-36)、Ala1NPY、Ala3NPY、Ala4NPY、Ala6NPY、Ala7NPY、Tyr7pNPY、Ala9NPY、Ala10NPY、Ala11NPY、Ala13NPY、Gly14NPY、Ala15NPY、Ala16NPY、Ala17NPY、Ala19NPY、Lys19NPY、Ala21NPY、Ala22NPY、Lys25NPY、Ala26NPY、Phe27NPY、Ala28NPY、Gln29NPY、Ala30NPY、Ala31NPY、Phe36NPY、His36NPY、Leu3hPYY(3-36)、Val3hPYY(3-36)、Lys25hPYY(3-36)、Pro13Ala14hPYY、hPP(1-7)-pNPY、hPP(1-17)-pNPY、Tyr1NPY、Ala7NPY、あるいはhPP(19-23)-pNPYではない］
のアミノ酸配列を含むPPFポリペプチド。
【請求項２】
前記PPFポリペプチドが、Phe27hPYY(3-36)、Ile28hPYY(3-36)、Val28hPYY(3-36)、Gln29hPYY(3-36)、Val30hPYY(3-36)、Ile31hPYY(3-36)、Leu31hPYY(3-36)、Phe36hPYY(3-36)、Lys25Phe27hPYY(3-36)、Lys25Ile28hPYY(3-36)、Lys25Val28hPYY(3-36)、Lys25Gln29hPYY(3-36)、Lys25Val30hPYY(3-36)、Lys25Ile31hPYY(3-36)、Lys25Leu31hPYY(3-36)、Lys25Phe36hPYY(3-36)、Phe27Ile28hPYY(3-36)、Phe27Val28hPYY(3-36)、Phe27Gln29hPYY(3-36)、Phe27Val30hPYY(3-36)、Phe27Ile31hPYY(3-36)、Phe27Leu31hPYY(3-36)、Phe27Phe36hPYY(3-36)、Gln29Val30hPYY(3-36)、Gln29Ile31hPYY(3-36)、Gln29Leu31hPYY(3-36)、Gln29Phe36hPYY(3-36)、Val30Ile31hPYY(3-36)、Val30Leu31hPYY(3-36)、あるいはVal30Phe36hPYY(3-36)、またはLeu31Phe36hPYY(3-36)を含まないさらなる条件を持つ、請求項１記載のPPFポリペプチド。
【請求項３】
前記PPFポリペプチドがさらに１つあるいはそれ以上の挿入を含む、請求項１記載のPPFポリペプチド。
【請求項４】
前記１つあるいはそれ以上の挿入がさらに１つあるいはそれ以上のアミノ酸挿入を含む、請求項３記載のPPFポリペプチド。
【請求項５】
前記ポリペプチドがSEQ ID NO: 54ないしSEQ ID NO: 87よりなる群から選択されたアミノ酸配列を含む、請求項３記載のPPFポリペプチド。
【請求項６】
前記１つあるいはそれ以上の挿入が、修飾アミノ酸、非天然アミノ酸および非アミノ酸よりなる群から選択された１つあるいはそれ以上の挿入を含む、請求項３記載のPPFポリペプチド。
【請求項７】
前記ポリペプチドが、SEQ ID NO: 131ないし132、150ないし156、160、180ないし186、207ないし210、219ないし220、252、265、275、281、286、287、289ないし293、および313よりなる群から選択されたアミノ酸配列を含む、請求項６記載のPPFポリペプチド。
【請求項８】
前記ポリペプチドが１つあるいはそれ以上の水溶性ポリマーと結合される、請求項１記載のPPFポリペプチド。
【請求項９】
前記ポリマーがポリエチレングリコールおよび脂肪酸分子よりなる群から選択され、ここに前記ポリエチレングリコールおよび脂肪酸分子は、そのポリペプチドのN-あるいはC-末端、あるいはそのポリペプチド配列中のリジンあるいはセリンアミノ酸残基の側鎖に結合する請求項８記載のPPFポリペプチド。
【請求項１０】
前記ポリペプチドがSEQ ID NO: 187-197よりなる群から選択される、請求項９記載のPPFポリペプチド。
【請求項１１】
前記ポリペプチドが擬似体Ａ、擬似体Ｂ、Ala-(2-アミノイソ酪酸)およびAla-Proよりなる群から選択されるβ-ターン誘導性ジペプチドの挿入を含む、請求項１記載のPPFポリペプチド。
【請求項１２】
前記ポリペプチドがSEQ ID NO: 211ないし247よりなる群から選択される、請求項11記載のPPFポリペプチド。
【請求項１３】
前記ポリペプチドが、式II：
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Pro Xaa6 Xaa7 Pro Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Tyr Xaa21 Xaa22 Xaa23 Leu Arg Xaa26 Tyr Xaa28 Asn Xaa30
Xaa31 Thr Arg Gln Arg Xaa36
［式中、
Xaa1はTyr、Ala、Phe、Trp、あるいは無し；
Xaa2はPro、Gly、d-Ala、ホモ-Pro、ヒドロキシ-Pro、あるいは無し；
Xaa3はIle、Ala、ノル-Val、Val、Leu、Pro、Ser、あるいはThr；
Xaa4はLys、Ala、Gly、Arg、d-Ala、ホモ-Lys、ホモ-Arg、Glu、あるいはAsp；
Xaa6はGlu、Ala、Val、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa7はAla、Asn、His、Ser、あるいはTyr；
Xaa9はGly、Ala Ser、サルコシン、Pro、あるいはAib；
Xaa10はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa11はAsp、Ala、Glu、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa12はAla あるいはd-Ala；
Xaa13はSer、Ala、Thr、あるいはホモ-Ser；
Xaa14はPro、Ala、ホモ-Pro、ヒドロキシ-Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa15はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa16はGlu、Ala、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa17はLeu、Ala、Met、Trp、Ile、Val、あるいはノル-Val；
Xaa18はAsn、Asp、Ala、Glu、Gln、Ser あるいはThr；
Xaa19はArg、Tyr、Lys、Ala、Gln、あるいはN(メチル)Ala；
Xaa21はTyr、Ala、Met、Phe、あるいはLeu；
Xaa22はAla、Ser、Thr、あるいはd-Ala；
Xaa23はSer、Ala、Thr、あるいはホモ-Ser；
Xaa26はHisあるいはAla；
Xaa28はLeu、Ile、Val、あるいはAla；
Xaa30はLeu、Ala、ノル-Val、Val、Ile、あるいはMet；
Xaa31はAla、Val、Ile、あるいはLeu； および
Xaa36はTyr、N(メチル)Tyr、His、Trp、あるいはPheであり；
ネイティブPPFポリペプチド、PYY(2-36)、PP(2-36)、Ala13NPY、Leu3hPYY(3-36)、Val3hPYY(3-36)、hPP(1-7)-pNPY、あるいはhPP(1-17)-pNPYでない］
のアミノ酸配列を含む、請求項１記載のPPFポリペプチド。
【請求項１４】
前記PPFポリペプチドがIle28hPYY(3-36)、Val28hPYY(3-36)、Val30hPYY(3-36)、Ile31hPYY(3-36)、Leu31hPYY(3-36)、Phe36hPYY(3-36)、Val30Ile31hPYY(3-36)、Val30Leu31hPYY(3-36)、Val30Phe36hPYY(3-36)、あるいはLeu31Phe36hPYY(3-36)を含まない条件を持つ、請求項13のPPFポリペプチド。
【請求項１５】
前記ポリペプチドが、式III：
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Pro Xaa6 Xaa7 Pro Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Tyr Xaa21 Xaa22 Xaa23 Leu Arg Xaa26 Tyr Xaa28 Asn Xaa30
Xaa31 Thr Arg Gln Arg Xaa36
［式中、
Xaa1はTyr、Phe、Trp、あるいは無し；
Xaa2はPro、Gly、d-Ala、ホモ- Pro、ヒドロキシ-Pro、あるいは無し；
Xaa3はIle、Ala、ノル-Val、Val、Leu、Pro、Ser あるいはThr；
Xaa4はLys、Ala、Gly、Arg、d-Ala、ホモ-Lys、ホモ-Arg、Glu、あるいはAsp；
Xaa6はGlu、Ala、Val、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa7はAla、Asn、His、Ser、あるいはTyr；
Xaa9はGly、Ala Ser、サルコシン、Pro、あるいはAib；
Xaa10はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa11はAsp、Ala、Glu、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa12はAla あるいはd-Ala；
Xaa13はSer、Ala、Thr、Pro、あるいはホモ-Ser；
Xaa14はPro、Ala、ホモ-Pro、ヒドロキシ-Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa15はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa16はGlu、Ala、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa17はLeu、Ala、Met、Trp、Ile、Val、あるいはノル-Val；
Xaa18はAsn、Asp、Ala、Glu、Gln、Ser あるいはThr；
Xaa19はArg、Tyr、Lys、Ala、Gln、あるいはN(メチル)Ala；
Xaa21はTyr、Ala、Met、Phe、あるいはLeu；
Xaa22はAla、Ser、Thr、あるいはd-Ala；
Xaa23はSer、Ala、Thr、あるいはホモ-Ser；
Xaa26はHis あるいはAla；
Xaa28はLeu、Ile、Val、あるいはAla；
Xaa30はLeu、Ala、ノル-Val、Val、Ile、あるいはMet；
Xaa31はAla、Val、Ile、あるいはLeu； および
Xaa36はTyr、N(メチル)Tyr、His、Trp、あるいはPheであり；
但し、前記ポリペプチドは、NPY(2-36)、PYY(2-36)、PP(2-36)、Ala3NPY、Ala4NPY、Ala6NPY、Ala7NPY、Tyr7pNPY、Ala9NPY、Ala10NPY、Ala11NPY、Ala13NPY、Gly14NPY、Ala15NPY、Ala16NPY、Ala17NPY、Ala19NPY、Lys19NPY、Ala21NPY、Ala22NPY、Lys25NPY、Ala26NPY、Phe27NPY、Ala28NPY、Gln29NPY、Ala30NPY、Ala31NPY、Phe36NPY、His36NPY、Leu3hPYY(3-36)、Val3hPYY(3-36)、Lys25hPYY(3-36)、Pro13Ala14hPYY、Tyr1NPY、Ala7NPY、あるいはhPP(19-23)-pNPYでない］
のアミノ酸配列を含む、請求項１記載のPPFポリペプチド。
【請求項１６】
前記PPFポリペプチドが、Ile28hPYY(3-36)、Val28hPYY(3-36)、Val30hPYY(3-36)、Ile31hPYY(3-36)、Leu31hPYY(3-36)、Phe36hPYY(3-36)、Val30Ile31hPYY(3-36)、Val30Leu31hPYY(3-36)、Val30Phe36hPYY(3-36)、あるいはLeu31Phe36hPYY(3-36)を含まない条件を持つ、請求項15記載のPPFポリペプチド。
【請求項１７】
前記ポリペプチドが、式IV：
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Pro Xaa6 Xaa7 Pro Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Tyr Xaa21 Xaa22 Xaa23 Leu Arg Xaa26 Tyr Xaa28 Asn Xaa30
Xaa31 Thr Arg Gln Arg Xaa36
［式中、
Xaa1はTyr、Phe、Trp、あるいは無し；
Xaa2はPro、Gly、d-Ala、ホモ-Pro、ヒドロキシ-Pro、あるいは無し；
Xaa3はIle、Ala、ノル-Val、Val、Leu、Pro、Ser あるいはThr；
Xaa4はLys、Ala、Gly、Arg、d-Ala、ホモ-Lys、ホモ-Arg、Glu、あるいはAsp；
Xaa6はGlu、Ala、Val、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa7はAla、Asn、His、Ser、あるいはTyr；
Xaa9はGly、Ala Ser、サルコシン、Pro、あるいはAib；
Xaa10はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa11はAsp、Ala、Glu、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa12はAla あるいはd-Ala；
Xaa13はSer、Ala、Thr、あるいはホモ-Ser；
Xaa14はPro、Ala、ホモ-Pro、ヒドロキシPro、Aib、あるいはGly；
Xaa15はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa16はGlu、Ala、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa17はLeu、Ala、Met、Trp、Ile、Val、あるいはノル-Val；
Xaa18はAsn、Asp、Ala、Glu、Gln、Ser あるいはThr；
Xaa19はArg、Tyr、Lys、Ala、Gln、あるいはN(メチル)Ala；
Xaa21はTyr、Ala、Met、Phe、あるいはLeu；
Xaa22はAla、Ser、Thr、あるいはd-Ala；
Xaa23はSer、Ala、Thr、あるいはホモ-Ser；
Xaa26はHis あるいはAla；
Xaa28はLeu、Ile、Val、あるいはAla；
Xaa30はLeu、Ala、ノル-Val、Val、Ile、あるいはMet；
Xaa31はAla、Val、Ile、あるいはLeu； および
Xaa36はTyr、N(メチル)Tyr、His、Trp、あるいはPheであり；
但し、前記ポリペプチドは、PYY(2-36)、Ala13NPY、Leu3hPYY(3-36)、あるいは Val3hPYY(3-36)ではない］
のアミノ酸配列を含む、請求項１記載のPPFポリペプチド。
【請求項１８】
前記PPFポリペプチドがIle28hPYY(3-36)、Val28hPYY(3-36)、Val30hPYY(3-36)、Ile31hPYY(3-36)、Leu31hPYY(3-36)、Phe36hPYY(3-36)、Val30Ile31hPYY(3-36)、Val30Leu31hPYY(3-36)、Val30Phe36hPYY(3-36)、あるいはLeu31Phe36hPYY(3-36)を含まないさらなる条件を持つ、請求項17記載のPPFポリペプチド。
【請求項１９】
前記ポリペプチドが、式V：
Xaa3 Xaa4 Pro Xaa6 Xaa7 Pro Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Tyr Xaa21 Xaa22 Xaa23 Leu Arg Xaa26 Tyr Xaa28 Asn Xaa30 Xaa31 Thr
Arg Gln Arg Xaa36
［式中、
Xaa3はIle、Ala、Pro、Ser、Thr、あるいはノル-Val；
Xaa4はLys、Ala、Gly、Glu、Asp、d-Ala、ホモ-Lys、あるいはホモ-Arg；
Xaa6はGlu、Ala、Val、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa7はAla、Asn、His、Ser、Tyr；
Xaa9はGly、Ala、Ser、サルコシン、Pro、あるいはAib；
Xaa10はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa11はAsp、Ala、Glu、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa12はAla あるいはd-Ala；
Xaa13はSer、Ala、Thr、あるいはホモ-Ser；
Xaa14はPro、Ala、ホモ-Pro、ヒドロキシ-Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa15はGlu、Ala、Asp、Asn、Gln、Pro、Aib、あるいはGly；
Xaa16はGlu、Ala、Asp、Asn、あるいはGln；
Xaa17はLeu、Ala、Met、Trp、Ile、Val、あるいはノル-Val；
Xaa18はAsn、Asp、Ala、Glu、Gln、Ser あるいはThr；
Xaa19はArg、Tyr、Lys、Ala、Gln、あるいはN(メチル)Ala；
Xaa21はTyr、Ala、Met、Phe、あるいはLeu；
Xaa22はAla、Ser、Thr、あるいはd-Ala；
Xaa23はSer、Ala、Thr、あるいはホモ-Ser；
Xaa26はHis あるいはAla；
Xaa28はLeu あるいはAla；
Xaa30はLeu、Ala、ノル-Val、あるいはIle；
Xaa31はAla あるいはVal；および
Xaa36はTyr、N(メチル)Tyr、His、あるいはTrpであり；
但し、前記ポリペプチドはネイティブPPFポリペプチドではない］
のアミノ酸配列を含む、請求項１記載のPPFポリペプチド。
【請求項２０】
SEQ ID NO: 93、95ないし96、110、114ないし115、118、120、124ないし129、139ないし141、146ないし149、158、161ないし164、167ないし168、170ないし171、174ないし186、198ないしSEQ ID NO: 206、253ないし254、294、300ないし301およびSEQ ID NO: 314ないし317よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むPPFポリペプチド。
【請求項２１】
SEQ ID NO: 7-29よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むPPYポリペプチド。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図９Ｄ】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図９Ｄ】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【公表番号】特表２００７−５３１７１１（Ｐ２００７−５３１７１１Ａ）
【公表日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５３２５４（Ｐ２００６−５５３２５４）
【出願日】平成１７年２月１１日（２００５．２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００４３５１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７７０９４
【国際公開日】平成１７年８月２５日（２００５．８．２５）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９８１３３６５４）アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (38)
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＹＬＩＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月１１日（２００５．２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００４３５１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７７０９４
【国際公開日】平成１７年８月２５日（２００５．８．２５）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９８１３３６５４）アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (38)
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＹＬＩＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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