自己乳化薬物送達システムの投与製造方法
本発明は、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供し、該製造方法は、活性化合物および活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与するために投薬量ディスペンサーを用いる段階を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自己分散薬物送達システムおよび自己分散薬物送達システムを投与する製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
自己分散薬物送達システムは、一般にその最新技術から知られている。自己分散薬物送達システムは、親油性の薬物または加水分解に敏感な薬物の投与に有用である。
【０００３】
多くの薬学的に有用な活性物質の使用は、低い水溶解性のために厳しく制限されている。これらの化合物は、しばしば「親油性」または「疎水性」として記載され、水に十分溶解せず、水性溶液において分離した物理層を形成さえし得る。胃腸管の中の水性環境における低溶解性は、乏しく、一貫性のない生物学的利用度を招き、医薬製品の開発を妨げる。
【０００４】
コスト、安全性および患者のコンプライアンスの考慮は疎水性の治療化合物の有効な経口製剤の探索を刺激する。疎水性の薬物の従来の経口製剤は、単位用量での化合物の高濃度の投与を可能にし、費用への懸念を満足させるが、安全性及び患者の便利性は更なる問題を提示する。
【０００５】
不溶性、疎水性薬物の生物学的利用度を増加する１つの方法は、該薬物を水中油型の乳濁液の形で投与することである。このような乳濁液において、薬物は油相に溶解し、それは水性相に細かく分散している。
【０００６】
水中油の得られた液滴中の薬物は、非乳化油中の薬物に比べて小腸においてより急速に吸収される。
【０００７】
しかし、乳濁液についての問題は、それらが熱力学的に不安定であり、それらがしばしば合体、クリーム化／沈殿または相分離を生じ易いために長期貯蔵安定性に乏しいことである。乳濁液の高い水含量はカプセルの殻と不適合で、それを溶解するので、水中油の乳濁液をゼラチンカプセルに充填することはとりわけ不可能である。
【０００８】
従って、実際に使用可能な乳濁液を形成するために油の限定された量だけが添加され得る。油の制限された量は、順次製剤に加えられ得る疎水性薬物の量を制限し、その結果、得られる製剤の力価または濃度を制限する。
【０００９】
疎水性薬物の投与のための水性および乳濁液剤型の限界を克服するために、いくつかの薬物が、それら自身は乳濁液でないが、水または水性媒体中でゆっくり混合すると水中油の乳濁液を容易に形成する溶媒中で製剤化された。これらの組成物は、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）と名づけられる。自己乳化薬物送達システムは、油，他の非水性溶媒および理想的には等方性の界面活性剤の非水性混合物であり、胃腸管において遭遇するのに類似したゆっくりした攪拌の条件下で水性媒体に導入されると直ちに乳濁液を形成する（Ｐｏｕｔｏｎ，ＣＷ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９７ ２５：４７−５８）。自己乳化薬物送達システムは、水性成分を含まないので、疎水性の薬物の高濃度が溶媒中に組み込まれる可能性がある。
【００１０】
例えば、ＷＯ２００５／０３７２５０は、２，６−ジ−アルキル−４−シリル−フェングリック抗酸化剤のような水不溶性の薬物の患者への投与に有用な自己乳化薬物送達システムを開示している。自己乳化薬物送達システムは１０以上の親水性−疎水性バランス（ＨＬＢ）値を有する親水性界面活性剤、プロピレングリコールの中鎖脂肪酸エステルを含む消化性油および非水性プロトン性溶媒を含む。場合により、フェノール性抗酸化剤の安定性を増強するために可溶性のキレート剤および抗酸化剤を加えてよい。
【００１１】
ＵＳ２００６／０１０４９９７は、モノテルペンおよびその誘導体の粘膜および経口投与のための医薬組成物および方法に関する。本発明の該組成物は、更に１つ以上の界面活性剤および共溶媒を含み、自己乳化組成物の形である。本発明の組成物は、更に水不溶性の治療剤、ワクチンおよび診断薬を含んでよい。このような薬剤は、タキサン、ステロイド、エトポシドのようなトポイソメラーゼ阻害剤および他の水不溶性または親油性薬物を含むが、これらに限定されない。
【００１２】
ＵＳ２００２／０１５６１２４は、パクリタキセル、溶媒、界面活性剤、置換されたセルロースポリマーおよび場合により、しかし好適にはＰ−糖蛋白質阻害剤を含む経口投与に適した医薬組成物を開示する。組成物は、更にジグリセライドまたはジグリセライドとモノグリセライドの混合物を含んでよい。該組成物は、水と接触して超飽和パクリタキセルのミクロ乳濁液を生成し、その結果、パクリタキセルの生物学的利用度が改善される結果となる。
【００１３】
ＵＳ２００３／００２１７５２は、親油性医薬品の粘膜表面経由の投与に使用する医薬製剤に関する。特に、本発明は、親油性医薬品の粘膜表面経由の投与に使用する医薬製剤を提供し、これは加水分解すると粘膜表面に付着でき、医薬品の制御放出を可能にする親油性医薬品を含む乳濁液を形成する。本発明は更に、活性成分として予め定義された比率でカンナビノイドの特別な組み合わせを含む医薬製剤を提供する。
【００１４】
通常、疎水性医薬を含む自己乳化薬物送達システムは、患者によって油状組成物の形でまたはゼラチンカプセル中にカプセル化されて経口服用され、得られた組成物は腸内に分散し、水性相および油相に分離しない細かい乳濁液を形成する。
【００１５】
加えて、最新技術から知られている剤型は、しばしば該自己分散薬物送達システムの量、従って例えば患者の年齢または体重など、患者の個人のニーズに対する活性化合物の量を調整することが困難であるという問題を提示し、従って、これらの欠点を避ける自己分散薬物送達システムに対する適用様式のニーズがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第０５／０３７２５０号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０１０４９９７号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００２／０１５６１２４号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３／００２１７５２号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｐｏｕｔｏｎ，ＣＷ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９７ ２５：４７−５８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、自己分散薬物送達システムおよび自己分散薬物送達システムを投与するための製造方法に関する。
【００１９】
本発明は、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供し、該製造方法は、
（ｉ）活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの定義された量を投与するための投薬量ディスペンサーを用いる段階および
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を水性溶液に加えて乳濁液を得る段階を含む。
【００２０】
更なる実施形態によれば、製造方法が更に（ｉｉｉ）水性溶液および活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含む段階（ｉｉ）から得られた混合物を攪拌する段階を含む。
【００２１】
当業者は、飲物として患者に投与されるべきものは上の段階（ｉｉ）または（ｉｉｉ）で得られた乳濁液であることおよび該投与は、合体、クリーム化または相分離を避けるために、乳濁液の形成時またはその後直ちに行うべきことを理解されよう。言い換えると活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、水性溶液に添加後、乳濁液として投与のために調製される。
【００２２】
好適には、自己分散薬物送達システムは、本発明による自己乳化薬物送達システムである。
【００２３】
好適には、活性化合物は加水分解に敏感な化合物、特に親油性の加水分解に敏感な化合物である。
【００２４】
別の態様によれば、本発明は、自己分散薬物送達システムおよび／または水性溶液が医薬賦形剤、希釈剤、甘味剤、香味剤および着色剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含む製造方法を提供する。
【００２５】
更なる実施形態によれば、段階（ｉ）の自己分散薬物送達システムの定義された量は、投薬量ディスペンサーの１回の動作で得られる。
【００２６】
本発明によると、投薬量ディスペンサーは、投与された自己分散薬物送達システムの量を測定する指標を有し得る。
【００２７】
他の態様によれば、本発明は、
（ｉ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与する投薬量ディスペンサーを用いる段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの該定義された量を水性溶液に加えて乳濁液を得る段階を含む、医薬組成物の調製製造方法を提供する。
【００２８】
当業者は、飲物として患者に投与されるべきものは上の段階（ｉｉ）で得られた該乳濁液であることおよび該投与は、合体、クリーム化または相分離を避けるために、該乳濁液の形成時またはその後直ちに行うべきことを理解されよう。活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、投与のために水性溶液に添加後、乳濁液としてこのように調製される。
【００２９】
他の態様によれば、本発明は、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの投与のための投薬量ディスペンサー使用を提供する。好適には、該活性化合物は加水分解に敏感な化合物、特に親油性の加水分解に敏感な化合物である。
【００３０】
更なる態様によれば、本発明は、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含む投薬量ディスペンサーを提供する。好適には該活性化合物は加水分解に敏感な化合物である。
【００３１】
本発明はまた、
（ａ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、かつ活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与できる投薬量ディスペンサーおよび
（ｂ）該自己分散薬物送達システムの定義された量が、乳濁液が得るために水性溶液中に調剤されるべきこと、および該得られた乳濁液が患者への飲物として投与されるべきことの指示を含む製品説明書を含む組み合わせを提供する。
【００３２】
本発明は、更に
（Ａ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与できる投薬量ディスペンサーおよび
（Ｂ）飲物として投与され得る乳濁液を形成するために、該自己分散薬物送達システムの該定義された量が、水性溶液の飲料に適した量を有する容器を含む組み合わせを提供する。
【００３３】
本発明はまた、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与できる投薬量ディスペンサーを含む上記の組み合わせであり、ここで活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの粘度が、５００ｍＰａ・ｓから８００００ｍＰａ・ｓの範囲内である上記の組み合わせを提供する。
【００３４】
本発明はまた、このような治療を必要とする患者に本発明による製造方法に従って得られる医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、病気の状態を治療する方法を提供する。
【００３５】
更にまた、本発明は、本発明による製造方法に従って得られる医薬組成物および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬製剤を提供する。
【００３６】
好適には、該製剤は、哺乳動物、特にヒトにおける病気の状態を治療するために適している。当業者は、飲物として患者に投与されるべきものは本発明による製造方法に従って得られる該医薬製剤であることおよび該投与は、合体、クリーム化または相分離を避けるために該乳濁液の形成時またはその後直ちに行うべきことを理解されよう。
【００３７】
本発明はまた、本発明による製造方法に従って得られる該医薬製剤の治療的有効量および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤の病気の状態を治療するための医薬品の調製のための使用（ここで、好適には該医薬品は、それを必要とする患者に投与される。）を提供する。
【００３８】
（発明の説明）
一般に、本発明は、自己分散薬物送達システムおよび自己分散薬物送達システムを投与する製造方法に関する。
【００３９】
本発明は、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供し、該製造方法は、
（ｉ）活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの定義された量を投与するための投薬量ディスペンサーの使用段階および
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの該定義された量を水性溶液に加え、乳濁液を得る段階からなる。
【００４０】
本発明の段階（ｉ）によると、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量は、投薬量ディスペンサーを用いて投与される。
【００４１】
活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、好適には本発明による該投薬量ディスペンサーに貯蔵される。本発明によれば、自己分散薬物送達システムは、自己乳化または自己懸濁薬物送達システム、より好適には自己乳化薬物送達システムである。
【００４２】
従って、本発明はまた、活性化合物を含む自己乳化薬物送達システムを投与する製造方法も提供し、該製造方法は、
（ｉ）活性化合物を含む該自己乳化薬送達システムの定義された量を投与するための投薬量ディスペンサーを使用する段階および
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた活性化合物を含む該自己乳化薬物送達システムの該定義された量を水性溶液に加え乳濁液を得る段階を含む。
【００４３】
当業者は、飲物として患者に投与されるべきものは上の段階（ｉｉ）から得られた該乳濁液であることおよび該投与は、合体、クリーム化または相分離を避けるために該乳濁液の形成時またはその後直ちに行うべきことを理解されよう。活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、投与のために水性溶液に添加後、乳濁液としてこのように調製される。
【００４４】
該活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、一般に液体であり、好適には標準状態下において液体である。本発明による該製造方法は、該自己分散薬物送達システムの投与を可能にし、従って、該活性化合物をいずれかの適した適用への投与を可能にする。投薬量ディスペンサーの使用は、更なるいずれの装置も使わずに、用途および患者のニーズに従って該自己分散薬物送達システムの定義された量を投与することを可能にする。
【００４５】
本発明は、従って、活性化合物の該量が、例えば患者の年齢および体重などの個々の用途に対して容易に調整され得る利点を有する。
【００４６】
本発明によると、「定義された量」は、それぞれの場合に、用途、該活性化合物および該自己分散薬物送達システム中の該活性化合物の量などに依存する該活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの以前に定義されたいずれかの量である。
【００４７】
該活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの適した量は、特に該自己分散薬物送達システム中の該活性化合物の濃度および所与の用途について必要な該活性化合物の量に依存する。適した量の範囲は、使用される該投薬量ディスペンサーおよび投与される該活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムに依存して、０．０５ｍｇおよび１．０ｍｇの間、特に０．１ｍｇおよび０．９ｍｇ、好適には０．１５ｍｇおよび０．８ｍｇ、例えば０．２ｍｇおよび０．７ｍｇの間の範囲で変動する。
【００４８】
本発明によると、それが医薬適用に適している限り、いずれかの適した投薬量ディスペンサーが該製造方法に用いられ得る。本発明の背景において、投薬量ディスペンサーは、容器とポンプ装置を含む、液体を調剤するのに適したいずれかの装置である。該ポンプ装置は、一般に、容器から液体汲み出すことを可能にする容器の体積に延在する開口を有する。
【００４９】
本発明による適した該投薬量ディスペンサーは、米国薬局方２００８の剤型の均一性の要求を満たさなければならない。
【００５０】
投与単位の一貫性を保証するために、バッチ内のそれぞれの単位は、ラベルの要求近辺の狭い範囲内の薬物物質を有すべきである。投薬量単位は、単回投与量またはそれぞれの単位中の薬物物質の投与の一部を含む剤型と定義される。用語「投薬量単位の均一性」は、投与単位間の薬物物質の量の均一性の程度と定義される。投与単位間の均一性は、例えば、含量の均一性によって証明され得る。含量均一性の測定に関する詳細は、例えば、米国薬局方２００８の９０５節中の試料に見られ得る。
【００５１】
特に、該投薬量ディスペンサーは、好適には、Ｆの含量均一性が０．９００および１．１００の間、好適には０．９７０および１．０３０の間の投与単位を投与する。
【００５２】
本発明による該投薬量ディスペンサーは、定義された量の投与に適している。本発明によると、該投薬量ディスペンサーはまた、該液体の定義された量の投与を可能にする手段を有する。該投薬量ディスペンサーは、例えば、指標、好適には液体の定義された量の投与を可能にする容器の上に指標を有し得る。適した投薬量ディスペンサーは、従来の技術に記載されており、例えばＷＯ０１／７８９０３またはＷＯ９８／３７９７８に記載されたものから選ばれ得る。
【００５３】
本発明による投薬量ディスペンサーの使用は、該自己分散薬物送達システムに含まれる該活性化合物が、高い正確性および均一性で投与され得る利点を有する。更に、該活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの量は、所与の適用および患者のニーズ、特に患者の体重に容易に調整され得る。これは、本発明の該製造方法を特に小児用に有利にする。
【００５４】
本発明によると、活性化合物を含むいずれかの適した自己分散薬物送達システムを使用し得る。好適には、活性化合物を含むいずれかの自己乳化薬送達システムが、本発明従って使用され得る。本発明の背景において、自己乳化薬物送達システムの１つの主要な特性は、水性相と接触すると細かい乳濁液、好適には水中油の乳濁液またはミクロの乳濁液を形成するそれらの能力である。本発明の背景において、自己懸濁薬物送達システムの１つの主要な特性は、水性相と接触すると細かい懸濁液を形成するそれらの能力である。
【００５５】
活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの粘度は、使用される該投薬量ディスペンサーに依存して広範囲に変化し得る。好適には、それは５００ｍＰａ・ｓから８００００ｍＰａ・ｓの範囲内である。
【００５６】
本発明の目的のために、粘度値は、２２℃で、該装置が供給者の較正標準に対して較正された後、マニュアルＮｏ．Ｍ／８５−１６０−Ｇに従ってブルックフィールドデジタル粘度系モデルＤＶ−ＩＩを用いて測定される。当業者は、上記のマニュアル中の指示および測定されるべき試料の粘度に基づいて適したスピンドルを選ぶことを学ばれよう。
【００５７】
一般に、水性相と接触すると、光子相関スペクトロスコピー（ＰＣＳ）で測定して、該組成物は、約２５０μｍ未満、好適には約１５０μｍ未満の、好適な範囲が約５０μｍ未満である、平均粒系の細かい分散物を完全に形成する。
【００５８】
好適には、水性相と接触すると、光子相関スペクトロスコピー（ＰＣＳ）によって測定した時に自己乳化薬物送達システムは完全に乳濁液平均粒径約５０ｎｍ未満、好適には約３０ｎｍ未満、好適な範囲が約１５ｎｍから３０ｎｍの細かい乳濁液を形成する。
【００５９】
例えば、自己分散薬物送達システムは水または水性溶液への曝露で、特別な装置の必要なしに、細かい分散物、具体的には細かい懸濁物または乳濁液を瞬時にまたは自然に形成し得る。一般に、これらは親油性共溶媒を必要とせず、好適には貯蔵安定性である。
【００６０】
水性相と接触して形成される該ミクロ乳濁液は、好適には連続媒体中に分散した本質的に均一な、球状の液滴からなる。それは、好適には本質的に放射線非透過性、即ち、透明または乳白色である。
【００６１】
乳化を得るために、攪拌および／または乳化装置は必要ないが、攪拌および／または乳化装置は使用され得る。
【００６２】
水性相と接触して形成された該懸濁物は、連続媒体中に分散した好適には本質的に均一で球状の粒子からなる。それは、好適には本質的に放射線非透過性、即ち、透明または乳白色である。
【００６３】
懸濁物を得るために、攪拌および／または乳化装置は必要ないが、攪拌および／または懸濁装置は使用され得る。
【００６４】
該自己分散薬物送達システムは、本発明に従って当業者に知られている適したいずれかの適した組成物を有し得る。
【００６５】
好適には、該自己乳化薬物送達システムおよび該組成物の調製に用いられる化合物は、乳濁液該水性溶液中へ調剤した時口当たりの良い乳濁液の形成をもたらすために十分に心地よい味を有する。
【００６６】
心地よい味は、特に小児用に有利である。好適には該賦形剤は、比較的心地よい味を提供し、即ち、それらは５０００未満の苦味値、より好適には１０００未満、さらにより好適には３００未満および最も好適には１００未満の苦味値を有する。好適には該活性医薬成分（複数）はまた、比較的心地よい味を提供し、すなわち、それ（それら）は５０００未満、より好適には１０００未満、さらにより好適には３００未満および最も好適には１００未満の苦味値を有する。該苦味値は、欧州薬局方６．０の２．８．１５項に記載されている手順に従って測定される。このようにして、本発明の該自己分散薬物送達システムは、水性溶液中で乳化すると、経口適用に心地の良い飲物を提供する更なる利点を有する。
【００６７】
本発明に従って、自己乳化薬物送達システムは好適には消化性油を含む；油を水または水性溶液に分散できる親水性界面活性剤；油および界面活性剤と等方性の混合物を形成できる薬学的に許容できる非水性プロトン性溶媒；場合により、非水性システム中に可溶な薬学的に許容できるキレート剤；および場合により非水性システム中に可溶な更に薬学的に許容できる化合物。
【００６８】
いずれかの有効な界面活性剤またはその有効な組み合わせが本発明に従って使用され得る。該自己乳化薬物送達システム中での使用が許容できる界面活性剤は、該自己乳化薬物送達システムが乳濁液を形成する時、直径が５０ｎｍ未満またはより好適には３０ｎｍ未満である液滴の実質的画分または大多数を産生する薬学的に許容できる界面活性剤を含む。
【００６９】
該界面活性剤は、例えば５％から８０％（ｗ／ｖ）の濃度範囲を含むいずれかの有効濃度において自己乳化薬物送達システムに使用され得る。
【００７０】
許容できる油成分は、ジカプリル酸プロピレングリコール／ジカプリン酸、プロピレングリコールジペラルゴナートおよびプロピレングリコールジラウレートなどの中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステルを含む。該油成分は、例えば５％から８０％（ｗ／ｖ）の濃度範囲を含むいずれかの有効濃度において該自己乳化薬物送達システムに使用され得る。好適には、該自己乳化薬物送達システムの調製に用いられる油および界面活性剤は、上で考察したように該水性溶液中へ調剤した時口当たりの良い乳濁液の形成をもたらすために十分に心地よい味を有する。
【００７１】
味に関して適した油および界面活性剤は、具体的にはペセオール（登録商標）（モノオレイン酸グリセリル）、ラウログリコール（登録商標）ＦＣＣ（プロピレングリコールラウレート）、ラブラフィル（登録商標）リポ（カプリル／カプリン酸トリグリセリド）、スパン（登録商標）８０（オレイン酸ソルビタン）、カプテックス（登録商標）３５５（プリル／カプリン酸トリグリセリド）、プロピレングリコール、イソプロピルミリスタートまたはラブラフィル（登録商標）、ツウィーン（登録商標）８０（ポリソルバット）、エチルオレアト（エチル−９−オクタデカノアト）、クレモフォア（登録商標）ＲＨ４０、プルロール・オレイク（登録商標）（ポリグリセロール−６−ジオレアト）またはミグリオールである。特に好適には、ラブラフィル（登録商標）、ツウィーン（登録商標）８０（ポリソルバット）、エチルオレアト（エチル−９−オクタデカノアト）、クレモフォア（登録商標）ＲＨ４０、プルロール・オレイク（登録商標）（ポリグリセロール−６−ジオレアト）またはミグリオールである。
【００７２】
いずれかの有効な非水性プロトン性溶媒またはその有効な組み合わせを使用してよい。許容できる非水性プロトン性溶媒は、いずれかの薬学的に許容できる脂肪族および芳香族溶媒またはその有効な組み合わせを含む。非水性プロトン性溶媒の例は、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコールおよびグリセロールを含む。該プロトン性溶媒は、例えば５％から５０％（ｗ／ｖ）の濃度範囲を含むいずれかの有効濃度において該自己乳化薬物送達システムに使用され得る。好適には、該自己乳化薬物送達システムおよび該組成物の調製に使用される溶媒はまた、上で考察したように該水性溶液中へ調剤した時口当たりの良い乳濁液の形成をもたらすために十分に心地よい味を有する。
【００７３】
適切な任意のキレート剤は、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ＥＧＴＡ（エチレングリコール−ビス（（３−アミノエチルエーテル）四酢酸）およびＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）などのいずれかの薬学的に許容できるキレート剤を含む。このようなキレート剤は、例えばナトリウムまたはカリウム塩または遊離酸として種々の形態で商業的に入手できる。このようなキレート剤は、例えば０．０１％および１０％（ｗ／ｖ）の間の濃度範囲を含むいずれかの有効濃度において該自己乳化薬物送達システムに使用され得る。
【００７４】
いずれかの有効な可溶性抗酸化剤は、本発明の組成物と共に使用され得る。有効な可溶性抗酸化剤は、一般に自己乳化薬物送達システム中の活性化合物の安定性を増強する薬学的に許容できる抗酸化剤であるが、該自己乳化薬物送達システム自身に悪影響しない。適した、任意の可溶性抗酸化剤は、アルファ−トコフェロール、トコフェロール酢酸塩、ビタミンＥ、ポリエチレングリコールコハク酸エステル、プロピルガラート、ブチル化ヒドロキシルトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールを含む。
【００７５】
適した抗酸化剤は、例えば０．０１％および１０％（ｗ／ｖ）の間の濃度範囲を含むいずれかの有効濃度において、該自己乳化薬物送達システムに使用され得る。
【００７６】
該自己分散薬物送達システムは、いずれかの有効な方法で調製され得る。１つの実施形態において、本発明の該自己乳化薬物送達システムは、該親水性界面活性剤と該消化性油成分を混合し、ついで非水性プロトン性溶媒を加えて透明な等方性混合物が形成され得る。任意の該キレ−ト剤は、該プロトン性溶媒中の溶液として加え、ついで任意の抵酸化剤が該溶液混合物に加えられる。該活性化合物は、該自己乳化薬物送達システムの調製のいずれかの段階において、該自己乳化薬物送達システムに加えられ得る。
【００７７】
段階（ｉｉ）によると、該自己分散薬物送達システムは、水性溶液に加えられ、本発明による乳濁液を形成する。好適には、乳濁液は少なくとも部分的に形成される。
【００７８】
該乳濁液は、該活性化合物を適用する手段として、即ち医薬組成物として用いられ得る。
【００７９】
本発明の背景において、水性溶液は、水を含む溶液であるが、他の溶媒、特に水と混合する溶媒も含み得る。該水性溶液は、塩または緩衝剤などの他の化合物も含み得る（好適には医薬組成物、医薬として許容できる塩などの医薬組成物において頻繁に使用される化合物。）。例えば水道水は、オレンジまたはリンゴジュースのようなジュース類と同様、本発明による適した水性溶液であり、使用され得る。
【００８０】
好適には、本発明による該自己分散薬物送達システムは、自己乳化薬物送達システムである。
【００８１】
従って、本発明は、上に記載したように、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供する（ここで、該自己分散薬物送達システムは、自己乳化薬物送達システムである。）
乳濁液を形成するためには、一般に、該自己乳化薬物送達システムを水性溶液とただ接触させることを要するだけである。しかし、本発明の背景において該乳濁液の形成が、例えば該自己乳化薬物送達システムおよび該水性溶液の混合物を攪拌することによるいずれかの適した手段によって、増強されることも可能である。
【００８２】
当業者は、それぞれの場合に、飲物として患者に投与されるべきものは得られた該乳濁液であることおよび該投与は、合体、クリーム化または相分離を避けるために該乳濁液の形成時またはその後直ちに行うべきことを理解されよう。活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、水性溶液に加えた後、乳濁液として投与のために、このように調製される。
【００８３】
同様に、該自己分散薬物送達システムが自己懸濁薬物送達システムであれば、懸濁物を形成するための該製造方法については、一般に、該自己懸濁薬物送達システムを水性溶液に接触させることがたけが必要である。しかし、本発明の背景において、該懸濁物の形成がいずれかの適した手段、例えば該自己懸濁薬物送達システムおよび該水性溶液の混合物の攪拌によって増強される事も可能である。
【００８４】
従って、本発明は、上に記載したように、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与するための製造方法を提供し、ここで該製造方法は更に（ｉｉｉ）該水性溶液および活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムを含む段階（ｉｉ）から得られた混合物を攪拌する段階を含む。
【００８５】
当業者は、飲物として患者に投与されるべきものは上の段階（ｉｉｉ）から得られた該乳濁液であることおよび該投与は、合体、クリーム化または相分離を避けるために該乳濁液の形成時またはその後直ちに行うべきことを理解されよう。活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、水性溶液に加えた後、乳濁液として投与のために調製される。
【００８６】
本発明によると、段階（ｉｉ）から得られた混合物は、好適には少なくとも部分的に乳濁液である。
【００８７】
本発明によると、該活性化合物は加水分解に敏感であり得る。好適には、該活性化合物は親油性化合物である。本明細書中で考察されるように、親油性化合物は、極性脂質に溶解するような化合物を含む。より好適な実施形態において、該活性化合物は、更に加水分解に敏感である。
【００８８】
本発明は、加水分解に敏感な親油性化合物に特に有利である。
【００８９】
従って、本発明は、上に記載したように、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供する（ここで、該活性化合物は加水分解に敏感な化合物である。）。更に、本発明は、上に記載したように、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供する（ここで、該活性化合物は加水分解に敏感な親油性化合物である。）。
【００９０】
本発明によると、該活性化合物は患者において局所または全身作用を生じる生理学的にまたは薬理学的に活性ないずれかの物質を含み得る。該活性化合物は抗生物質、抗ウイルス剤、抗てんかん薬、鎮痛薬、抗炎症薬および気管支拡張薬から選ばれ得、および末梢神経作用薬、アドレナリン受容体、コリン作用性受容体、骨格筋、心血管系、平滑筋、血液循環系、梗概部位（シノプティックサイト）、神経効果器接合部、内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、自家薬物系、消化および排泄系、ヒスタミン系および中枢系に作用する薬物（これらに限定されない。）を含む無機および／または有機化合物であってよい。適した活性化合物は、例えば、多糖、ステロイド、睡眠鎮静薬、精神刺激薬、精神安定剤、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬、鎮痛薬、抗炎症薬、筋収縮薬、抗微生物薬、抗マラリア薬、避妊薬を含むホルモン剤、交感神経作用薬、生理学的作用を誘発することができるポリペプチドおよび蛋白質、利尿薬、脂質調節薬、抗アンドロゲン薬、抗寄生虫薬、新生物薬、抗悪性腫瘍剤、血糖降下薬、栄養剤および栄養補助剤、成長補助剤、脂肪、眼科用剤、抗腸炎薬、電解質および診断薬から選ばれ得る。
【００９１】
本発明による活性化合物の例は、プロクロルペラジンエジシル酸塩、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、メカミラミン塩酸塩、プロカインアミド塩酸塩、アンフェタミン硫酸塩、メタアンフェタミン硫酸塩、ベンズフェタミン塩酸塩、イソプロテレノール硫酸塩、フェンメトラジン塩酸塩、ベタネコール塩化物、メタコリン塩化物、ピロカプリン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、スコポラミン臭化物、イソプロパミド沃化物、トリジヘキセチル塩化物、フェンホルミン塩酸塩、メチルフェニデート塩酸塩、テオフィリンコリネート、セファレキシン塩酸塩、ジフェニドール、メクリジン塩酸塩、プロクロルペラジンマレイン酸エステル、フェノキシベンザミン、チエチルペラジンマレイン酸エステル、アニシンジオン、ジフェナジオンエリスリチル四硝酸塩、ジゴキシン、イソフルロフェート、アセトゾラミド、メタゾラミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、トラザミド、クロルマジノン酢酸塩、フェナグリコドール、アロプリノール、アルミニウムアスピリン、メトトレキセート、アセチルスルフィソキサゾール、ハイドロコルチゾン、ハイドロコルチコステロン酢酸塩、コルチゾン酢酸塩、デキサメタゾンおよびベタメタゾンのようなその誘導体、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７ｂ−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニソロン、１７−ｂ−ヒドロキシプロゲステロン酢酸塩、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチデロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、アスピリン、アセトアモノフェン、インドメサシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、インドプロフェン、ニトログリシン、硝酸イソソルビド、プロプラノロール、チモロール、アステノロール、アルプレノール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドバ、クロルプロマジン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、カルシウムグルコネート、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラック、乳酸鉄、ビンカミン、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトロプリル、マンドール、クアンベンズ、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、フルビプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン、トルメチン、アルクロフェナック、メフェネミック、フルフェナミック、ジフニナル、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミル、ガロパミル、アムロジピン、ミオフラジン、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、エナラプリラト、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファート、エチンチジン、テトラトロール、ミノキシジル、クロロジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリンおよびイミプラミンを含む。該化合物の更なる例は、インスリン、コルヒチン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺および下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロピン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性ゴナドトロピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、ウシソマトトロピン、ブタソマトトロピン、オキシトシン、バソプレシン、プロラクチン、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオザイミンおよび黄体ホルモンを含む蛋白質およびペプチドを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
１つ以上の活性化合物が本発明による該自己分散薬物送達システムに組み込まれることを理解すべきである。
【００９３】
該活性化合物は、可溶性および不溶性の荷電または非荷電分子、分子錯体の成分または非刺激性の、薬理学的に許容できる塩などの多様な形態で存在し得る。
【００９４】
本発明による該組成物に含まれる活性化合物の量は、所望の結果を達成するために該活性化合物の治療的有効量を送達するために必要なその量である。
【００９５】
本発明によると、該自己分散薬物送達システムは、得られた該乳濁液の例えば、活性、味または外観を増強する更なる化合物を含み得る。本発明によると、該水性溶液は、得られた該乳濁液の性質のいずれかを改善する更なる化合物を含むことも可能である。該自己分散薬物送達システムおよび該水性溶液の両方が更なる化合物を含むことも可能である。
【００９６】
該自己分散薬物送達システムは、例えばいずれかの医薬賦形剤と一緒に、動物またはヒトに投与され得る剤型を形成し得る。
【００９７】
本発明の背景において、該自己分散薬物送達システムおよび／または該水性溶液は、例えば医薬賦形剤、希釈剤、甘味剤、香味剤および着色剤などのいずれかの適した更なる化合物を含み得る。
【００９８】
従って、本発明は、上に記載した、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供し、該自己分散薬物送達システムおよび／または該水性溶液は、医薬賦形剤、希釈剤、甘味剤、香味剤および着色剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含む。
【００９９】
本発明による該投薬量ディスペンサーは、定義された量を投与するのに適している。本発明によると、該定義された量は、１回の動作で投与され得る。この場合、該投薬量ディスペンサーは、定義された量を１回の動作で投与する手段を適切に有する。
【０１００】
特に、該投薬量ディスペンサーは、好適には、上で考察しているように、０．９００と１．１００の間、好適には０．９７０と１．０３０の間のＦの含量均一性を有する均一な剤型を投与する。
【０１０１】
本発明によると、該投薬量ディスペンサーが、光学的および／または触覚指標を、好適には測定されるべき容器の上に有し、投与される量を測定し、好適には１回の動作で調整することも可能である。
【０１０２】
従って、本発明は、上に記載したように、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供し、ここで段階（ｉ）の該自己分散薬物送達システムの該定義された量は、該投薬量ディスペンサーの１回の動作で得られる。
【０１０３】
本発明はまた、上に記載したように、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供し、ここで該投薬量ディスペンサーは、投与される自己分散薬物送達システムの量を測定する指標を有する。
【０１０４】
他の態様によると、本発明は、医薬組成物を調製する製造方法を提供する。特に、本発明は、
（ｉ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与するために投薬量ディスペンサーを使用する段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの該定義された量を水性溶液に加えて乳濁液を得る段階を含む医薬組成物を調製する製造方法を提供する。
【０１０５】
段階（ｉｉ）に従って得られた該乳濁液は、本発明によって更に処理せずに医薬組成物として使用され得る。活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、水性溶液に添加後、投与のために乳濁液として調製される。
【０１０６】
好適な実施形態に関して、上の開示について言及する。
【０１０７】
本発明はまた、上に記載したように、医薬組成物を調製するための製造方法を提供し、ここで該自己分散薬物送達システムは、自己乳化薬物送達システムである。従って、本発明はまた、
（ｉ）活性化合物を含む自己乳化薬物送達システムの定義された量を投与する投薬量ディスペンサーを使用する段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた活性化合物を含む該自己乳化薬物送達システムの該定義された量を水性溶液に添加して乳濁液を得る段階を含む医薬組成物を調製する製造方法を提供する。
【０１０８】
更に、本発明はまた、上に記載したように医薬組成物を調製するための製造方法を提供し、ここで該製造方法は、更に（ｉｉｉ）該水性溶液および活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムを含む段階（ｉｉ）から得られた混合物を攪拌する段階を含む。
【０１０９】
当業者は、それぞれの場合に、飲物として患者に投与されるべきものは、得られた該乳濁液であることおよび該投与は、合体、クリーム化または相分離を避けるために該乳濁液の形成時またはその後直ちに行うべきことを理解されよう。
【０１１０】
本発明はまた、上に記載したように、医薬組成物を調製する製造方法を提供し、ここで該活性化合物は、加水分解に敏感な化合物である。更に、本発明は、上に記載したように、医薬組成物を調製する製造方法を提供し、ここで該活性化合物は、親油性の加水分解に敏感な化合物である。
【０１１１】
該活性化合物に関して、本発明の背景における適した化合物の上の開示について言及する。
【０１１２】
本発明はまた、上に記載したように、医薬組成物を調製する製造方法を提供し、ここで該自己分散薬物送達システムおよび／または該水性溶液は、医薬賦形剤、希釈剤、甘味剤、香味剤および着色剤の群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含む。
【０１１３】
別の態様よると、本発明はまた、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与するための投薬量ディスペンサーの使用を提供する。
【０１１４】
再度、好適な実施形態の関する上の開示ついて言及する。
【０１１５】
本発明はまた、上に記載したように、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの投与のための投薬量ディスペンサーの使用を提供し、ここで該自己分散薬物送達システムは、自己乳化薬物送達システムである。特に、本発明はまた、活性化合物を含む自己乳化薬物送達システムを投与するための投薬量ディスペンサーの使用を提供する。
【０１１６】
本発明の１つの利点は、該自己分散薬物送達システムの貯蔵安定性だり、それは好適には化学的および物理的安定性の両方を含む。化学的安定性は、例えば、加水分解、酸化／還元、光分解などの化学的分解に対する該組成物の安定性を含む。物理的安定性は、例えば、該溶液から該活性成分が全く結晶化しないか、殆ど結晶化しないことを含む物理形態の変化に対する安定性を意味する。自己分散薬物送達システムは、好適には、少なくとも該組成物が製造された時から、患者が組成物を摂取することが合理的に予期される時までの期間に亘って貯蔵安定性であることが好適である。組成物はまた、貯蔵および輸送などの典型的な製造および販売の条件下に置かれた場合、貯蔵安定性であることが好適である。本発明の組成物は、加速された苛酷な条件下（４０℃および７５％の相対湿度）で少なくとも３ヶ月間貯蔵安定であり、周囲温度のような推奨貯蔵条件下で少なくとも２年間貯蔵安定であることが好適である。
【０１１７】
従って、該活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムを本発明による該投薬量ディスペンサーに貯蔵することが可能であり、および必要な時に、該活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの該定義された量を提供することが可能である。
【０１１８】
本発明は、従って、上に記載したように活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与するための投薬量ディスペンサーの使用を提供し、ここで該活性化合物は加水分解に敏感な化合物である。更に、上に記載したように、本発明は、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与するための投薬量ディスペンサーの使用を提供し、ここで該活性化合物は、加水分解に敏感な親油性の化合物である。
【０１１９】
本発明の背景における好適な活性化合物は上に開示されている。
【０１２０】
更に、本発明は、上に記載したように活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する投薬量ディスペンサーの使用を提供し、ここで、該投薬量ディスペンサーは、投与された自己分散薬物送達システムの量を測定する指標を有する。
【０１２１】
他の態様によると、本発明はまた、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含む投薬量ディスペンサーを提供する。特に、本発明は、活性化合物を含む自己乳化薬物送達システムを含む投薬量ディスペンサーを提供する。活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、水性溶液に加えた後、乳濁液として投与するために調製される。
【０１２２】
従って、本発明はまた、上に記載したように自己分散薬物送達システムを含む該投薬量ディスペンサーも提供し、ここで該活性化合物は、加水分解に敏感な化合物、特に加水分解に敏感な親油性の化合物である。
【０１２３】
好適な活性化合物を上に挙げる。
【０１２４】
更に、本発明はまた、上に記載したように、自己分散薬物送達システムを含む該投薬量ディスペンサーを提供し、ここで、該投薬量ディスペンサーは、投与された自己分散薬物送達システムの量を測定する指標を有する。
【０１２５】
好適には、本発明による該投薬量ディスペンサーは、該自己分散薬物送達システムの投与が該乳濁液を形成することを有用にする形状であり、該乳濁液はついで該医薬組成物として適用される。従って、本発明はまた、上に記載したように、自己分散薬物送達システムを含む該投薬量ディスペンサーを提供し、ここで該投薬量ディスペンサーは、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与するために使用される。
【０１２６】
更なる態様によると、本発明はまた
（ａ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与できる投薬量ディスペンサーおよび
（ｂ）該自己分散薬物送達システムの定義された量が水性溶液に調剤されて乳濁液を得、該得られた乳濁液が患者への飲物として投与される指示を含む製品説明書を含む組み合わせを提供する。
【０１２７】
他の態様によると、本発明はまた、
（Ａ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与できる投薬量ディスペンサーおよび
（Ｂ）該自己分散薬物送達システムの定義された量が調剤されて、飲物として投与され得る乳濁液が形成される、水性溶液の飲料に適した量を有する容器を含む組み合わせを提供する。
【０１２８】
本発明による組み合わせは、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの投与量を該活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの貯蔵安定性と組み合わせて患者の特別なニーズに調整することを可能にする利点を有する。
【０１２９】
本発明の背景において、該製品説明書が該包装または該投薬量ディスペンサー自身と組み合わされることも可能である。
【０１３０】
本発明による水性溶液の飲料に適した量を有する容器の使用は、該活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムを適用するために、更なる装置または容器が必要でない利点を有する。本発明の他の実施形態によると、活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムを含む該投薬量ディスペンサーは、水性溶液の飲料に適した量を測定するために適した容器と組み合わされる。この容器は、好適には複数の使用に適している。
【０１３１】
従って、更なる実施形態によると、本発明はまた、
（Ａ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与できる投薬量ディスペンサー、および
（Ｂ’）該自己分散薬物送達システムの該定義された量が水性溶液の飲料に適した量中で調剤され飲物として投与され得る乳濁液が形成される、水性溶液の飲料に適した量を測定するのに適した容器を含む組み合わせを提供する。
【０１３２】
好適には、水性溶液の飲料に適した量は、該水性溶液の該飲料に適した量中で調剤される該自己分散薬物送達システムの量に調整される。活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、したがって水性溶液に加えられた後、乳濁液として投与のために調製される。
【０１３３】
本発明によると、上に記載したように、該投薬量ディスペンサーを製品説明書および容器と組み合わせることも可能である。従って、本発明はまた、
（ａ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与できる投薬量ディスペンサー、
（ｂ）該自己分散薬物送達システムの定義された量が、乳濁液が得るために水性溶液中に調剤されるべきこと、および該得られた乳濁液が患者への飲物として投与されるべきことの指示を含む製品説明書および
（ｃ）該自己分散薬物送達システムの定義された量が、飲物として投与され得る乳濁液を形成する、水性溶液の飲料に適した量を有する容器を含む組み合わせを提供する。
【０１３４】
本発明の背景において好適な活性化合物は、上に開示されている。好適な実施形態に関して、上の開示に言及する。
【０１３５】
好適には、該水性溶液は、水またはジュースである。従って、好適な実施形態によると、本発明は、上に記載した組み合わせに関し、ここで該水性溶液は、ジュース、特にオレンジまたはリンゴジュースからなる群から選ばれる。
【０１３６】
活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの粘度は、用いられる該投薬量ディスペンサーに依存して広い範囲において変化し得る。好適には、それは５００ｍＰａ・ｓから８００００ｍＰａ・ｓの範囲内である。従って、好適な実施形態によると、本発明は、上に記載したように、ある組み合わせに関し、ここで活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの粘度は、５００ｍＰａ・ｓから８００００ｍＰａ・ｓの範囲内である。
【０１３７】
更なる態様によると、本発明はまた、このような治療を必要としている患者に本発明による製造方法に従って入手し得る該医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む病気の状態を治療する方法を提供する。
【０１３８】
他の態様において、該医薬組成物は、治療法よりもむしろ予防法として投与され得る。
【０１３９】
「治療的有効量」は、該病気の状態に関連した１つ以上の症状または影響の低減に影響する量と考えられる。「予防的に有効な量」は、該病気の状態の進展の予測に有用なパラメーターの変化または悪化を改善または防止する量と考えられる。本発明の医薬組成物の治療的または予防的有効量の決定は、従来の技術によって達成される。それぞれの患者に対する適した用量の決定において考慮すべき因子は、患者の年齢、体重および性別、患者の状態の重症度、投与経路、医薬組成物の成分、特に該活性化合物の同一性を含むが、これらに限定されない。
【０１４０】
本発明によると、それぞれの剤型は、該組成物の必須成分以外に、通常の医薬賦形剤、希釈剤、甘味剤、香味剤、着色剤および経口投与に意図される剤型に通常含まれるいずれか他の不活性成分を含み得る。
【０１４１】
組成物本発明の組成物は、好適には、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、マウス、ラットおよび特にヒトなどの哺乳動物に投与される。本発明の医薬組成物は、好適には、経口で投与される。
【０１４２】
本発明はまた、本発明による製造方法に従って得られる該医薬組成物と少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【０１４３】
従って、本発明はまた、上に記載したように、哺乳動物、特にヒトにおける病気の状態の治療のための製剤を提供する。
【０１４４】
本発明は更に、本発明による製造方法に従って得られる該医薬組成物の治療的有効量および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤の病気の状態の治療のための医薬品の調製のための使用を提供する（ここで該医薬品はそれを必要とする患者に投与されることが好適である。）。
【０１４５】
以下の実施例は、本発明の該製造方法を説明するものであり、本明細書に添付する請求項に規定された本発明の範囲を制限することを意図するものでない。
【実施例】
【０１４６】
実施例１：
０．２００ｇのアジスロマイシン二水和物、１．８００ｇのグリシン（水を含まない、Ｐｈ．Ｅｕｒ．）、０．０５０ｇのストローベリー５０１０９４Ａ（液体、Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ社製）および０．００８ｇのナトリウムシクラメートを混合し、約１５分間攪拌した。得られた混合物を減圧下で脱ガスした。得られた混合物は投薬量ディスペンサーを用いて投与され得た。
【０１４７】
実施例２：
０．０１２ｇのレシチン（ＥＰＩＫＵＲＯＮ１００）および０．０５０ｇのストローベリー５０１０９４Ａ（液体、Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ社製）を１．５００ｇのミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１０中に溶解し、油状溶液を得る。０．２００ｇのアジスロマイシン二水和物および１．５００ｇのサッカロース（粉末Ｐｈ．Ｅｕｒ）をボールミル中で油状溶液と一緒に粉砕した。
得られた混合物は投薬量ディスペンサーを用いて投与され得た。
【０１４８】
実施例３：
０．００１ｇのサッカリンナトリウム（粉末、ＥＰ）を約６０℃から７０℃の高温で０．２００ｇのグリシン（水を含まないＰｈ．Ｅｕｒ．）中に溶解した。得られた溶液を室温まで冷却した。１．１５０ｇのラブラフィルＭ１９４４、０．３５０ｇのプルロールオレイク、０．０１０ｇのツイーン８０および０．０２０ｇオレイン酸エチルを混合し、該溶液に加えた。得られた混合物をボールミル中で０．２００ｇのアモキシシリン三水和物と一緒に粉砕した。
得られた混合物は投薬量ディスペンサーを用いて投与され得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自己分散薬物送達システムおよび自己分散薬物送達システムを投与する製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
自己分散薬物送達システムは、一般にその最新技術から知られている。自己分散薬物送達システムは、親油性の薬物または加水分解に敏感な薬物の投与に有用である。
【０００３】
多くの薬学的に有用な活性物質の使用は、低い水溶解性のために厳しく制限されている。これらの化合物は、しばしば「親油性」または「疎水性」として記載され、水に十分溶解せず、水性溶液において分離した物理層を形成さえし得る。胃腸管の中の水性環境における低溶解性は、乏しく、一貫性のない生物学的利用度を招き、医薬製品の開発を妨げる。
【０００４】
コスト、安全性および患者のコンプライアンスの考慮は疎水性の治療化合物の有効な経口製剤の探索を刺激する。疎水性の薬物の従来の経口製剤は、単位用量での化合物の高濃度の投与を可能にし、費用への懸念を満足させるが、安全性及び患者の便利性は更なる問題を提示する。
【０００５】
不溶性、疎水性薬物の生物学的利用度を増加する１つの方法は、該薬物を水中油型の乳濁液の形で投与することである。このような乳濁液において、薬物は油相に溶解し、それは水性相に細かく分散している。
【０００６】
水中油の得られた液滴中の薬物は、非乳化油中の薬物に比べて小腸においてより急速に吸収される。
【０００７】
しかし、乳濁液についての問題は、それらが熱力学的に不安定であり、それらがしばしば合体、クリーム化／沈殿または相分離を生じ易いために長期貯蔵安定性に乏しいことである。乳濁液の高い水含量はカプセルの殻と不適合で、それを溶解するので、水中油の乳濁液をゼラチンカプセルに充填することはとりわけ不可能である。
【０００８】
従って、実際に使用可能な乳濁液を形成するために油の限定された量だけが添加され得る。油の制限された量は、順次製剤に加えられ得る疎水性薬物の量を制限し、その結果、得られる製剤の力価または濃度を制限する。
【０００９】
疎水性薬物の投与のための水性および乳濁液剤型の限界を克服するために、いくつかの薬物が、それら自身は乳濁液でないが、水または水性媒体中でゆっくり混合すると水中油の乳濁液を容易に形成する溶媒中で製剤化された。これらの組成物は、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）と名づけられる。自己乳化薬物送達システムは、油，他の非水性溶媒および理想的には等方性の界面活性剤の非水性混合物であり、胃腸管において遭遇するのに類似したゆっくりした攪拌の条件下で水性媒体に導入されると直ちに乳濁液を形成する（Ｐｏｕｔｏｎ，ＣＷ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９７ ２５：４７−５８）。自己乳化薬物送達システムは、水性成分を含まないので、疎水性の薬物の高濃度が溶媒中に組み込まれる可能性がある。
【００１０】
例えば、ＷＯ２００５／０３７２５０は、２，６−ジ−アルキル−４−シリル−フェングリック抗酸化剤のような水不溶性の薬物の患者への投与に有用な自己乳化薬物送達システムを開示している。自己乳化薬物送達システムは１０以上の親水性−疎水性バランス（ＨＬＢ）値を有する親水性界面活性剤、プロピレングリコールの中鎖脂肪酸エステルを含む消化性油および非水性プロトン性溶媒を含む。場合により、フェノール性抗酸化剤の安定性を増強するために可溶性のキレート剤および抗酸化剤を加えてよい。
【００１１】
ＵＳ２００６／０１０４９９７は、モノテルペンおよびその誘導体の粘膜および経口投与のための医薬組成物および方法に関する。本発明の該組成物は、更に１つ以上の界面活性剤および共溶媒を含み、自己乳化組成物の形である。本発明の組成物は、更に水不溶性の治療剤、ワクチンおよび診断薬を含んでよい。このような薬剤は、タキサン、ステロイド、エトポシドのようなトポイソメラーゼ阻害剤および他の水不溶性または親油性薬物を含むが、これらに限定されない。
【００１２】
ＵＳ２００２／０１５６１２４は、パクリタキセル、溶媒、界面活性剤、置換されたセルロースポリマーおよび場合により、しかし好適にはＰ−糖蛋白質阻害剤を含む経口投与に適した医薬組成物を開示する。組成物は、更にジグリセライドまたはジグリセライドとモノグリセライドの混合物を含んでよい。該組成物は、水と接触して超飽和パクリタキセルのミクロ乳濁液を生成し、その結果、パクリタキセルの生物学的利用度が改善される結果となる。
【００１３】
ＵＳ２００３／００２１７５２は、親油性医薬品の粘膜表面経由の投与に使用する医薬製剤に関する。特に、本発明は、親油性医薬品の粘膜表面経由の投与に使用する医薬製剤を提供し、これは加水分解すると粘膜表面に付着でき、医薬品の制御放出を可能にする親油性医薬品を含む乳濁液を形成する。本発明は更に、活性成分として予め定義された比率でカンナビノイドの特別な組み合わせを含む医薬製剤を提供する。
【００１４】
通常、疎水性医薬を含む自己乳化薬物送達システムは、患者によって油状組成物の形でまたはゼラチンカプセル中にカプセル化されて経口服用され、得られた組成物は腸内に分散し、水性相および油相に分離しない細かい乳濁液を形成する。
【００１５】
加えて、最新技術から知られている剤型は、しばしば該自己分散薬物送達システムの量、従って例えば患者の年齢または体重など、患者の個人のニーズに対する活性化合物の量を調整することが困難であるという問題を提示し、従って、これらの欠点を避ける自己分散薬物送達システムに対する適用様式のニーズがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第０５／０３７２５０号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０１０４９９７号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００２／０１５６１２４号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３／００２１７５２号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｐｏｕｔｏｎ，ＣＷ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９７ ２５：４７−５８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、自己分散薬物送達システムおよび自己分散薬物送達システムを投与するための製造方法に関する。
【００１９】
本発明は、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供し、該製造方法は、
（ｉ）活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの定義された量を投与するための投薬量ディスペンサーを用いる段階および
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を水性溶液に加えて乳濁液を得る段階を含む。
【００２０】
更なる実施形態によれば、製造方法が更に（ｉｉｉ）水性溶液および活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含む段階（ｉｉ）から得られた混合物を攪拌する段階を含む。
【００２１】
当業者は、飲物として患者に投与されるべきものは上の段階（ｉｉ）または（ｉｉｉ）で得られた乳濁液であることおよび該投与は、合体、クリーム化または相分離を避けるために、乳濁液の形成時またはその後直ちに行うべきことを理解されよう。言い換えると活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、水性溶液に添加後、乳濁液として投与のために調製される。
【００２２】
好適には、自己分散薬物送達システムは、本発明による自己乳化薬物送達システムである。
【００２３】
好適には、活性化合物は加水分解に敏感な化合物、特に親油性の加水分解に敏感な化合物である。
【００２４】
別の態様によれば、本発明は、自己分散薬物送達システムおよび／または水性溶液が医薬賦形剤、希釈剤、甘味剤、香味剤および着色剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含む製造方法を提供する。
【００２５】
更なる実施形態によれば、段階（ｉ）の自己分散薬物送達システムの定義された量は、投薬量ディスペンサーの１回の動作で得られる。
【００２６】
本発明によると、投薬量ディスペンサーは、投与された自己分散薬物送達システムの量を測定する指標を有し得る。
【００２７】
他の態様によれば、本発明は、
（ｉ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与する投薬量ディスペンサーを用いる段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの該定義された量を水性溶液に加えて乳濁液を得る段階を含む、医薬組成物の調製製造方法を提供する。
【００２８】
当業者は、飲物として患者に投与されるべきものは上の段階（ｉｉ）で得られた該乳濁液であることおよび該投与は、合体、クリーム化または相分離を避けるために、該乳濁液の形成時またはその後直ちに行うべきことを理解されよう。活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、投与のために水性溶液に添加後、乳濁液としてこのように調製される。
【００２９】
他の態様によれば、本発明は、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの投与のための投薬量ディスペンサー使用を提供する。好適には、該活性化合物は加水分解に敏感な化合物、特に親油性の加水分解に敏感な化合物である。
【００３０】
更なる態様によれば、本発明は、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含む投薬量ディスペンサーを提供する。好適には該活性化合物は加水分解に敏感な化合物である。
【００３１】
本発明はまた、
（ａ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、かつ活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与できる投薬量ディスペンサーおよび
（ｂ）該自己分散薬物送達システムの定義された量が、乳濁液が得るために水性溶液中に調剤されるべきこと、および該得られた乳濁液が患者への飲物として投与されるべきことの指示を含む製品説明書を含む組み合わせを提供する。
【００３２】
本発明は、更に
（Ａ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与できる投薬量ディスペンサーおよび
（Ｂ）飲物として投与され得る乳濁液を形成するために、該自己分散薬物送達システムの該定義された量が、水性溶液の飲料に適した量を有する容器を含む組み合わせを提供する。
【００３３】
本発明はまた、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与できる投薬量ディスペンサーを含む上記の組み合わせであり、ここで活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの粘度が、５００ｍＰａ・ｓから８００００ｍＰａ・ｓの範囲内である上記の組み合わせを提供する。
【００３４】
本発明はまた、このような治療を必要とする患者に本発明による製造方法に従って得られる医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、病気の状態を治療する方法を提供する。
【００３５】
更にまた、本発明は、本発明による製造方法に従って得られる医薬組成物および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬製剤を提供する。
【００３６】
好適には、該製剤は、哺乳動物、特にヒトにおける病気の状態を治療するために適している。当業者は、飲物として患者に投与されるべきものは本発明による製造方法に従って得られる該医薬製剤であることおよび該投与は、合体、クリーム化または相分離を避けるために該乳濁液の形成時またはその後直ちに行うべきことを理解されよう。
【００３７】
本発明はまた、本発明による製造方法に従って得られる該医薬製剤の治療的有効量および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤の病気の状態を治療するための医薬品の調製のための使用（ここで、好適には該医薬品は、それを必要とする患者に投与される。）を提供する。
【００３８】
（発明の説明）
一般に、本発明は、自己分散薬物送達システムおよび自己分散薬物送達システムを投与する製造方法に関する。
【００３９】
本発明は、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供し、該製造方法は、
（ｉ）活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの定義された量を投与するための投薬量ディスペンサーの使用段階および
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの該定義された量を水性溶液に加え、乳濁液を得る段階からなる。
【００４０】
本発明の段階（ｉ）によると、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量は、投薬量ディスペンサーを用いて投与される。
【００４１】
活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、好適には本発明による該投薬量ディスペンサーに貯蔵される。本発明によれば、自己分散薬物送達システムは、自己乳化または自己懸濁薬物送達システム、より好適には自己乳化薬物送達システムである。
【００４２】
従って、本発明はまた、活性化合物を含む自己乳化薬物送達システムを投与する製造方法も提供し、該製造方法は、
（ｉ）活性化合物を含む該自己乳化薬送達システムの定義された量を投与するための投薬量ディスペンサーを使用する段階および
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた活性化合物を含む該自己乳化薬物送達システムの該定義された量を水性溶液に加え乳濁液を得る段階を含む。
【００４３】
当業者は、飲物として患者に投与されるべきものは上の段階（ｉｉ）から得られた該乳濁液であることおよび該投与は、合体、クリーム化または相分離を避けるために該乳濁液の形成時またはその後直ちに行うべきことを理解されよう。活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、投与のために水性溶液に添加後、乳濁液としてこのように調製される。
【００４４】
該活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、一般に液体であり、好適には標準状態下において液体である。本発明による該製造方法は、該自己分散薬物送達システムの投与を可能にし、従って、該活性化合物をいずれかの適した適用への投与を可能にする。投薬量ディスペンサーの使用は、更なるいずれの装置も使わずに、用途および患者のニーズに従って該自己分散薬物送達システムの定義された量を投与することを可能にする。
【００４５】
本発明は、従って、活性化合物の該量が、例えば患者の年齢および体重などの個々の用途に対して容易に調整され得る利点を有する。
【００４６】
本発明によると、「定義された量」は、それぞれの場合に、用途、該活性化合物および該自己分散薬物送達システム中の該活性化合物の量などに依存する該活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの以前に定義されたいずれかの量である。
【００４７】
該活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの適した量は、特に該自己分散薬物送達システム中の該活性化合物の濃度および所与の用途について必要な該活性化合物の量に依存する。適した量の範囲は、使用される該投薬量ディスペンサーおよび投与される該活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムに依存して、０．０５ｍｇおよび１．０ｍｇの間、特に０．１ｍｇおよび０．９ｍｇ、好適には０．１５ｍｇおよび０．８ｍｇ、例えば０．２ｍｇおよび０．７ｍｇの間の範囲で変動する。
【００４８】
本発明によると、それが医薬適用に適している限り、いずれかの適した投薬量ディスペンサーが該製造方法に用いられ得る。本発明の背景において、投薬量ディスペンサーは、容器とポンプ装置を含む、液体を調剤するのに適したいずれかの装置である。該ポンプ装置は、一般に、容器から液体汲み出すことを可能にする容器の体積に延在する開口を有する。
【００４９】
本発明による適した該投薬量ディスペンサーは、米国薬局方２００８の剤型の均一性の要求を満たさなければならない。
【００５０】
投与単位の一貫性を保証するために、バッチ内のそれぞれの単位は、ラベルの要求近辺の狭い範囲内の薬物物質を有すべきである。投薬量単位は、単回投与量またはそれぞれの単位中の薬物物質の投与の一部を含む剤型と定義される。用語「投薬量単位の均一性」は、投与単位間の薬物物質の量の均一性の程度と定義される。投与単位間の均一性は、例えば、含量の均一性によって証明され得る。含量均一性の測定に関する詳細は、例えば、米国薬局方２００８の９０５節中の試料に見られ得る。
【００５１】
特に、該投薬量ディスペンサーは、好適には、Ｆの含量均一性が０．９００および１．１００の間、好適には０．９７０および１．０３０の間の投与単位を投与する。
【００５２】
本発明による該投薬量ディスペンサーは、定義された量の投与に適している。本発明によると、該投薬量ディスペンサーはまた、該液体の定義された量の投与を可能にする手段を有する。該投薬量ディスペンサーは、例えば、指標、好適には液体の定義された量の投与を可能にする容器の上に指標を有し得る。適した投薬量ディスペンサーは、従来の技術に記載されており、例えばＷＯ０１／７８９０３またはＷＯ９８／３７９７８に記載されたものから選ばれ得る。
【００５３】
本発明による投薬量ディスペンサーの使用は、該自己分散薬物送達システムに含まれる該活性化合物が、高い正確性および均一性で投与され得る利点を有する。更に、該活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの量は、所与の適用および患者のニーズ、特に患者の体重に容易に調整され得る。これは、本発明の該製造方法を特に小児用に有利にする。
【００５４】
本発明によると、活性化合物を含むいずれかの適した自己分散薬物送達システムを使用し得る。好適には、活性化合物を含むいずれかの自己乳化薬送達システムが、本発明従って使用され得る。本発明の背景において、自己乳化薬物送達システムの１つの主要な特性は、水性相と接触すると細かい乳濁液、好適には水中油の乳濁液またはミクロの乳濁液を形成するそれらの能力である。本発明の背景において、自己懸濁薬物送達システムの１つの主要な特性は、水性相と接触すると細かい懸濁液を形成するそれらの能力である。
【００５５】
活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの粘度は、使用される該投薬量ディスペンサーに依存して広範囲に変化し得る。好適には、それは５００ｍＰａ・ｓから８００００ｍＰａ・ｓの範囲内である。
【００５６】
本発明の目的のために、粘度値は、２２℃で、該装置が供給者の較正標準に対して較正された後、マニュアルＮｏ．Ｍ／８５−１６０−Ｇに従ってブルックフィールドデジタル粘度系モデルＤＶ−ＩＩを用いて測定される。当業者は、上記のマニュアル中の指示および測定されるべき試料の粘度に基づいて適したスピンドルを選ぶことを学ばれよう。
【００５７】
一般に、水性相と接触すると、光子相関スペクトロスコピー（ＰＣＳ）で測定して、該組成物は、約２５０μｍ未満、好適には約１５０μｍ未満の、好適な範囲が約５０μｍ未満である、平均粒系の細かい分散物を完全に形成する。
【００５８】
好適には、水性相と接触すると、光子相関スペクトロスコピー（ＰＣＳ）によって測定した時に自己乳化薬物送達システムは完全に乳濁液平均粒径約５０ｎｍ未満、好適には約３０ｎｍ未満、好適な範囲が約１５ｎｍから３０ｎｍの細かい乳濁液を形成する。
【００５９】
例えば、自己分散薬物送達システムは水または水性溶液への曝露で、特別な装置の必要なしに、細かい分散物、具体的には細かい懸濁物または乳濁液を瞬時にまたは自然に形成し得る。一般に、これらは親油性共溶媒を必要とせず、好適には貯蔵安定性である。
【００６０】
水性相と接触して形成される該ミクロ乳濁液は、好適には連続媒体中に分散した本質的に均一な、球状の液滴からなる。それは、好適には本質的に放射線非透過性、即ち、透明または乳白色である。
【００６１】
乳化を得るために、攪拌および／または乳化装置は必要ないが、攪拌および／または乳化装置は使用され得る。
【００６２】
水性相と接触して形成された該懸濁物は、連続媒体中に分散した好適には本質的に均一で球状の粒子からなる。それは、好適には本質的に放射線非透過性、即ち、透明または乳白色である。
【００６３】
懸濁物を得るために、攪拌および／または乳化装置は必要ないが、攪拌および／または懸濁装置は使用され得る。
【００６４】
該自己分散薬物送達システムは、本発明に従って当業者に知られている適したいずれかの適した組成物を有し得る。
【００６５】
好適には、該自己乳化薬物送達システムおよび該組成物の調製に用いられる化合物は、乳濁液該水性溶液中へ調剤した時口当たりの良い乳濁液の形成をもたらすために十分に心地よい味を有する。
【００６６】
心地よい味は、特に小児用に有利である。好適には該賦形剤は、比較的心地よい味を提供し、即ち、それらは５０００未満の苦味値、より好適には１０００未満、さらにより好適には３００未満および最も好適には１００未満の苦味値を有する。好適には該活性医薬成分（複数）はまた、比較的心地よい味を提供し、すなわち、それ（それら）は５０００未満、より好適には１０００未満、さらにより好適には３００未満および最も好適には１００未満の苦味値を有する。該苦味値は、欧州薬局方６．０の２．８．１５項に記載されている手順に従って測定される。このようにして、本発明の該自己分散薬物送達システムは、水性溶液中で乳化すると、経口適用に心地の良い飲物を提供する更なる利点を有する。
【００６７】
本発明に従って、自己乳化薬物送達システムは好適には消化性油を含む；油を水または水性溶液に分散できる親水性界面活性剤；油および界面活性剤と等方性の混合物を形成できる薬学的に許容できる非水性プロトン性溶媒；場合により、非水性システム中に可溶な薬学的に許容できるキレート剤；および場合により非水性システム中に可溶な更に薬学的に許容できる化合物。
【００６８】
いずれかの有効な界面活性剤またはその有効な組み合わせが本発明に従って使用され得る。該自己乳化薬物送達システム中での使用が許容できる界面活性剤は、該自己乳化薬物送達システムが乳濁液を形成する時、直径が５０ｎｍ未満またはより好適には３０ｎｍ未満である液滴の実質的画分または大多数を産生する薬学的に許容できる界面活性剤を含む。
【００６９】
該界面活性剤は、例えば５％から８０％（ｗ／ｖ）の濃度範囲を含むいずれかの有効濃度において自己乳化薬物送達システムに使用され得る。
【００７０】
許容できる油成分は、ジカプリル酸プロピレングリコール／ジカプリン酸、プロピレングリコールジペラルゴナートおよびプロピレングリコールジラウレートなどの中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステルを含む。該油成分は、例えば５％から８０％（ｗ／ｖ）の濃度範囲を含むいずれかの有効濃度において該自己乳化薬物送達システムに使用され得る。好適には、該自己乳化薬物送達システムの調製に用いられる油および界面活性剤は、上で考察したように該水性溶液中へ調剤した時口当たりの良い乳濁液の形成をもたらすために十分に心地よい味を有する。
【００７１】
味に関して適した油および界面活性剤は、具体的にはペセオール（登録商標）（モノオレイン酸グリセリル）、ラウログリコール（登録商標）ＦＣＣ（プロピレングリコールラウレート）、ラブラフィル（登録商標）リポ（カプリル／カプリン酸トリグリセリド）、スパン（登録商標）８０（オレイン酸ソルビタン）、カプテックス（登録商標）３５５（プリル／カプリン酸トリグリセリド）、プロピレングリコール、イソプロピルミリスタートまたはラブラフィル（登録商標）、ツウィーン（登録商標）８０（ポリソルバット）、エチルオレアト（エチル−９−オクタデカノアト）、クレモフォア（登録商標）ＲＨ４０、プルロール・オレイク（登録商標）（ポリグリセロール−６−ジオレアト）またはミグリオールである。特に好適には、ラブラフィル（登録商標）、ツウィーン（登録商標）８０（ポリソルバット）、エチルオレアト（エチル−９−オクタデカノアト）、クレモフォア（登録商標）ＲＨ４０、プルロール・オレイク（登録商標）（ポリグリセロール−６−ジオレアト）またはミグリオールである。
【００７２】
いずれかの有効な非水性プロトン性溶媒またはその有効な組み合わせを使用してよい。許容できる非水性プロトン性溶媒は、いずれかの薬学的に許容できる脂肪族および芳香族溶媒またはその有効な組み合わせを含む。非水性プロトン性溶媒の例は、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコールおよびグリセロールを含む。該プロトン性溶媒は、例えば５％から５０％（ｗ／ｖ）の濃度範囲を含むいずれかの有効濃度において該自己乳化薬物送達システムに使用され得る。好適には、該自己乳化薬物送達システムおよび該組成物の調製に使用される溶媒はまた、上で考察したように該水性溶液中へ調剤した時口当たりの良い乳濁液の形成をもたらすために十分に心地よい味を有する。
【００７３】
適切な任意のキレート剤は、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ＥＧＴＡ（エチレングリコール−ビス（（３−アミノエチルエーテル）四酢酸）およびＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）などのいずれかの薬学的に許容できるキレート剤を含む。このようなキレート剤は、例えばナトリウムまたはカリウム塩または遊離酸として種々の形態で商業的に入手できる。このようなキレート剤は、例えば０．０１％および１０％（ｗ／ｖ）の間の濃度範囲を含むいずれかの有効濃度において該自己乳化薬物送達システムに使用され得る。
【００７４】
いずれかの有効な可溶性抗酸化剤は、本発明の組成物と共に使用され得る。有効な可溶性抗酸化剤は、一般に自己乳化薬物送達システム中の活性化合物の安定性を増強する薬学的に許容できる抗酸化剤であるが、該自己乳化薬物送達システム自身に悪影響しない。適した、任意の可溶性抗酸化剤は、アルファ−トコフェロール、トコフェロール酢酸塩、ビタミンＥ、ポリエチレングリコールコハク酸エステル、プロピルガラート、ブチル化ヒドロキシルトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールを含む。
【００７５】
適した抗酸化剤は、例えば０．０１％および１０％（ｗ／ｖ）の間の濃度範囲を含むいずれかの有効濃度において、該自己乳化薬物送達システムに使用され得る。
【００７６】
該自己分散薬物送達システムは、いずれかの有効な方法で調製され得る。１つの実施形態において、本発明の該自己乳化薬物送達システムは、該親水性界面活性剤と該消化性油成分を混合し、ついで非水性プロトン性溶媒を加えて透明な等方性混合物が形成され得る。任意の該キレ−ト剤は、該プロトン性溶媒中の溶液として加え、ついで任意の抵酸化剤が該溶液混合物に加えられる。該活性化合物は、該自己乳化薬物送達システムの調製のいずれかの段階において、該自己乳化薬物送達システムに加えられ得る。
【００７７】
段階（ｉｉ）によると、該自己分散薬物送達システムは、水性溶液に加えられ、本発明による乳濁液を形成する。好適には、乳濁液は少なくとも部分的に形成される。
【００７８】
該乳濁液は、該活性化合物を適用する手段として、即ち医薬組成物として用いられ得る。
【００７９】
本発明の背景において、水性溶液は、水を含む溶液であるが、他の溶媒、特に水と混合する溶媒も含み得る。該水性溶液は、塩または緩衝剤などの他の化合物も含み得る（好適には医薬組成物、医薬として許容できる塩などの医薬組成物において頻繁に使用される化合物。）。例えば水道水は、オレンジまたはリンゴジュースのようなジュース類と同様、本発明による適した水性溶液であり、使用され得る。
【００８０】
好適には、本発明による該自己分散薬物送達システムは、自己乳化薬物送達システムである。
【００８１】
従って、本発明は、上に記載したように、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供する（ここで、該自己分散薬物送達システムは、自己乳化薬物送達システムである。）
乳濁液を形成するためには、一般に、該自己乳化薬物送達システムを水性溶液とただ接触させることを要するだけである。しかし、本発明の背景において該乳濁液の形成が、例えば該自己乳化薬物送達システムおよび該水性溶液の混合物を攪拌することによるいずれかの適した手段によって、増強されることも可能である。
【００８２】
当業者は、それぞれの場合に、飲物として患者に投与されるべきものは得られた該乳濁液であることおよび該投与は、合体、クリーム化または相分離を避けるために該乳濁液の形成時またはその後直ちに行うべきことを理解されよう。活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、水性溶液に加えた後、乳濁液として投与のために、このように調製される。
【００８３】
同様に、該自己分散薬物送達システムが自己懸濁薬物送達システムであれば、懸濁物を形成するための該製造方法については、一般に、該自己懸濁薬物送達システムを水性溶液に接触させることがたけが必要である。しかし、本発明の背景において、該懸濁物の形成がいずれかの適した手段、例えば該自己懸濁薬物送達システムおよび該水性溶液の混合物の攪拌によって増強される事も可能である。
【００８４】
従って、本発明は、上に記載したように、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与するための製造方法を提供し、ここで該製造方法は更に（ｉｉｉ）該水性溶液および活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムを含む段階（ｉｉ）から得られた混合物を攪拌する段階を含む。
【００８５】
当業者は、飲物として患者に投与されるべきものは上の段階（ｉｉｉ）から得られた該乳濁液であることおよび該投与は、合体、クリーム化または相分離を避けるために該乳濁液の形成時またはその後直ちに行うべきことを理解されよう。活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、水性溶液に加えた後、乳濁液として投与のために調製される。
【００８６】
本発明によると、段階（ｉｉ）から得られた混合物は、好適には少なくとも部分的に乳濁液である。
【００８７】
本発明によると、該活性化合物は加水分解に敏感であり得る。好適には、該活性化合物は親油性化合物である。本明細書中で考察されるように、親油性化合物は、極性脂質に溶解するような化合物を含む。より好適な実施形態において、該活性化合物は、更に加水分解に敏感である。
【００８８】
本発明は、加水分解に敏感な親油性化合物に特に有利である。
【００８９】
従って、本発明は、上に記載したように、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供する（ここで、該活性化合物は加水分解に敏感な化合物である。）。更に、本発明は、上に記載したように、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供する（ここで、該活性化合物は加水分解に敏感な親油性化合物である。）。
【００９０】
本発明によると、該活性化合物は患者において局所または全身作用を生じる生理学的にまたは薬理学的に活性ないずれかの物質を含み得る。該活性化合物は抗生物質、抗ウイルス剤、抗てんかん薬、鎮痛薬、抗炎症薬および気管支拡張薬から選ばれ得、および末梢神経作用薬、アドレナリン受容体、コリン作用性受容体、骨格筋、心血管系、平滑筋、血液循環系、梗概部位（シノプティックサイト）、神経効果器接合部、内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、自家薬物系、消化および排泄系、ヒスタミン系および中枢系に作用する薬物（これらに限定されない。）を含む無機および／または有機化合物であってよい。適した活性化合物は、例えば、多糖、ステロイド、睡眠鎮静薬、精神刺激薬、精神安定剤、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬、鎮痛薬、抗炎症薬、筋収縮薬、抗微生物薬、抗マラリア薬、避妊薬を含むホルモン剤、交感神経作用薬、生理学的作用を誘発することができるポリペプチドおよび蛋白質、利尿薬、脂質調節薬、抗アンドロゲン薬、抗寄生虫薬、新生物薬、抗悪性腫瘍剤、血糖降下薬、栄養剤および栄養補助剤、成長補助剤、脂肪、眼科用剤、抗腸炎薬、電解質および診断薬から選ばれ得る。
【００９１】
本発明による活性化合物の例は、プロクロルペラジンエジシル酸塩、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、メカミラミン塩酸塩、プロカインアミド塩酸塩、アンフェタミン硫酸塩、メタアンフェタミン硫酸塩、ベンズフェタミン塩酸塩、イソプロテレノール硫酸塩、フェンメトラジン塩酸塩、ベタネコール塩化物、メタコリン塩化物、ピロカプリン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、スコポラミン臭化物、イソプロパミド沃化物、トリジヘキセチル塩化物、フェンホルミン塩酸塩、メチルフェニデート塩酸塩、テオフィリンコリネート、セファレキシン塩酸塩、ジフェニドール、メクリジン塩酸塩、プロクロルペラジンマレイン酸エステル、フェノキシベンザミン、チエチルペラジンマレイン酸エステル、アニシンジオン、ジフェナジオンエリスリチル四硝酸塩、ジゴキシン、イソフルロフェート、アセトゾラミド、メタゾラミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、トラザミド、クロルマジノン酢酸塩、フェナグリコドール、アロプリノール、アルミニウムアスピリン、メトトレキセート、アセチルスルフィソキサゾール、ハイドロコルチゾン、ハイドロコルチコステロン酢酸塩、コルチゾン酢酸塩、デキサメタゾンおよびベタメタゾンのようなその誘導体、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７ｂ−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニソロン、１７−ｂ−ヒドロキシプロゲステロン酢酸塩、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチデロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、アスピリン、アセトアモノフェン、インドメサシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、インドプロフェン、ニトログリシン、硝酸イソソルビド、プロプラノロール、チモロール、アステノロール、アルプレノール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドバ、クロルプロマジン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、カルシウムグルコネート、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラック、乳酸鉄、ビンカミン、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトロプリル、マンドール、クアンベンズ、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、フルビプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン、トルメチン、アルクロフェナック、メフェネミック、フルフェナミック、ジフニナル、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミル、ガロパミル、アムロジピン、ミオフラジン、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、エナラプリラト、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファート、エチンチジン、テトラトロール、ミノキシジル、クロロジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリンおよびイミプラミンを含む。該化合物の更なる例は、インスリン、コルヒチン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺および下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロピン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性ゴナドトロピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、ウシソマトトロピン、ブタソマトトロピン、オキシトシン、バソプレシン、プロラクチン、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオザイミンおよび黄体ホルモンを含む蛋白質およびペプチドを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
１つ以上の活性化合物が本発明による該自己分散薬物送達システムに組み込まれることを理解すべきである。
【００９３】
該活性化合物は、可溶性および不溶性の荷電または非荷電分子、分子錯体の成分または非刺激性の、薬理学的に許容できる塩などの多様な形態で存在し得る。
【００９４】
本発明による該組成物に含まれる活性化合物の量は、所望の結果を達成するために該活性化合物の治療的有効量を送達するために必要なその量である。
【００９５】
本発明によると、該自己分散薬物送達システムは、得られた該乳濁液の例えば、活性、味または外観を増強する更なる化合物を含み得る。本発明によると、該水性溶液は、得られた該乳濁液の性質のいずれかを改善する更なる化合物を含むことも可能である。該自己分散薬物送達システムおよび該水性溶液の両方が更なる化合物を含むことも可能である。
【００９６】
該自己分散薬物送達システムは、例えばいずれかの医薬賦形剤と一緒に、動物またはヒトに投与され得る剤型を形成し得る。
【００９７】
本発明の背景において、該自己分散薬物送達システムおよび／または該水性溶液は、例えば医薬賦形剤、希釈剤、甘味剤、香味剤および着色剤などのいずれかの適した更なる化合物を含み得る。
【００９８】
従って、本発明は、上に記載した、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供し、該自己分散薬物送達システムおよび／または該水性溶液は、医薬賦形剤、希釈剤、甘味剤、香味剤および着色剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含む。
【００９９】
本発明による該投薬量ディスペンサーは、定義された量を投与するのに適している。本発明によると、該定義された量は、１回の動作で投与され得る。この場合、該投薬量ディスペンサーは、定義された量を１回の動作で投与する手段を適切に有する。
【０１００】
特に、該投薬量ディスペンサーは、好適には、上で考察しているように、０．９００と１．１００の間、好適には０．９７０と１．０３０の間のＦの含量均一性を有する均一な剤型を投与する。
【０１０１】
本発明によると、該投薬量ディスペンサーが、光学的および／または触覚指標を、好適には測定されるべき容器の上に有し、投与される量を測定し、好適には１回の動作で調整することも可能である。
【０１０２】
従って、本発明は、上に記載したように、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供し、ここで段階（ｉ）の該自己分散薬物送達システムの該定義された量は、該投薬量ディスペンサーの１回の動作で得られる。
【０１０３】
本発明はまた、上に記載したように、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法を提供し、ここで該投薬量ディスペンサーは、投与される自己分散薬物送達システムの量を測定する指標を有する。
【０１０４】
他の態様によると、本発明は、医薬組成物を調製する製造方法を提供する。特に、本発明は、
（ｉ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与するために投薬量ディスペンサーを使用する段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの該定義された量を水性溶液に加えて乳濁液を得る段階を含む医薬組成物を調製する製造方法を提供する。
【０１０５】
段階（ｉｉ）に従って得られた該乳濁液は、本発明によって更に処理せずに医薬組成物として使用され得る。活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、水性溶液に添加後、投与のために乳濁液として調製される。
【０１０６】
好適な実施形態に関して、上の開示について言及する。
【０１０７】
本発明はまた、上に記載したように、医薬組成物を調製するための製造方法を提供し、ここで該自己分散薬物送達システムは、自己乳化薬物送達システムである。従って、本発明はまた、
（ｉ）活性化合物を含む自己乳化薬物送達システムの定義された量を投与する投薬量ディスペンサーを使用する段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた活性化合物を含む該自己乳化薬物送達システムの該定義された量を水性溶液に添加して乳濁液を得る段階を含む医薬組成物を調製する製造方法を提供する。
【０１０８】
更に、本発明はまた、上に記載したように医薬組成物を調製するための製造方法を提供し、ここで該製造方法は、更に（ｉｉｉ）該水性溶液および活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムを含む段階（ｉｉ）から得られた混合物を攪拌する段階を含む。
【０１０９】
当業者は、それぞれの場合に、飲物として患者に投与されるべきものは、得られた該乳濁液であることおよび該投与は、合体、クリーム化または相分離を避けるために該乳濁液の形成時またはその後直ちに行うべきことを理解されよう。
【０１１０】
本発明はまた、上に記載したように、医薬組成物を調製する製造方法を提供し、ここで該活性化合物は、加水分解に敏感な化合物である。更に、本発明は、上に記載したように、医薬組成物を調製する製造方法を提供し、ここで該活性化合物は、親油性の加水分解に敏感な化合物である。
【０１１１】
該活性化合物に関して、本発明の背景における適した化合物の上の開示について言及する。
【０１１２】
本発明はまた、上に記載したように、医薬組成物を調製する製造方法を提供し、ここで該自己分散薬物送達システムおよび／または該水性溶液は、医薬賦形剤、希釈剤、甘味剤、香味剤および着色剤の群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含む。
【０１１３】
別の態様よると、本発明はまた、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与するための投薬量ディスペンサーの使用を提供する。
【０１１４】
再度、好適な実施形態の関する上の開示ついて言及する。
【０１１５】
本発明はまた、上に記載したように、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの投与のための投薬量ディスペンサーの使用を提供し、ここで該自己分散薬物送達システムは、自己乳化薬物送達システムである。特に、本発明はまた、活性化合物を含む自己乳化薬物送達システムを投与するための投薬量ディスペンサーの使用を提供する。
【０１１６】
本発明の１つの利点は、該自己分散薬物送達システムの貯蔵安定性だり、それは好適には化学的および物理的安定性の両方を含む。化学的安定性は、例えば、加水分解、酸化／還元、光分解などの化学的分解に対する該組成物の安定性を含む。物理的安定性は、例えば、該溶液から該活性成分が全く結晶化しないか、殆ど結晶化しないことを含む物理形態の変化に対する安定性を意味する。自己分散薬物送達システムは、好適には、少なくとも該組成物が製造された時から、患者が組成物を摂取することが合理的に予期される時までの期間に亘って貯蔵安定性であることが好適である。組成物はまた、貯蔵および輸送などの典型的な製造および販売の条件下に置かれた場合、貯蔵安定性であることが好適である。本発明の組成物は、加速された苛酷な条件下（４０℃および７５％の相対湿度）で少なくとも３ヶ月間貯蔵安定であり、周囲温度のような推奨貯蔵条件下で少なくとも２年間貯蔵安定であることが好適である。
【０１１７】
従って、該活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムを本発明による該投薬量ディスペンサーに貯蔵することが可能であり、および必要な時に、該活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの該定義された量を提供することが可能である。
【０１１８】
本発明は、従って、上に記載したように活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与するための投薬量ディスペンサーの使用を提供し、ここで該活性化合物は加水分解に敏感な化合物である。更に、上に記載したように、本発明は、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与するための投薬量ディスペンサーの使用を提供し、ここで該活性化合物は、加水分解に敏感な親油性の化合物である。
【０１１９】
本発明の背景における好適な活性化合物は上に開示されている。
【０１２０】
更に、本発明は、上に記載したように活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する投薬量ディスペンサーの使用を提供し、ここで、該投薬量ディスペンサーは、投与された自己分散薬物送達システムの量を測定する指標を有する。
【０１２１】
他の態様によると、本発明はまた、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含む投薬量ディスペンサーを提供する。特に、本発明は、活性化合物を含む自己乳化薬物送達システムを含む投薬量ディスペンサーを提供する。活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、水性溶液に加えた後、乳濁液として投与するために調製される。
【０１２２】
従って、本発明はまた、上に記載したように自己分散薬物送達システムを含む該投薬量ディスペンサーも提供し、ここで該活性化合物は、加水分解に敏感な化合物、特に加水分解に敏感な親油性の化合物である。
【０１２３】
好適な活性化合物を上に挙げる。
【０１２４】
更に、本発明はまた、上に記載したように、自己分散薬物送達システムを含む該投薬量ディスペンサーを提供し、ここで、該投薬量ディスペンサーは、投与された自己分散薬物送達システムの量を測定する指標を有する。
【０１２５】
好適には、本発明による該投薬量ディスペンサーは、該自己分散薬物送達システムの投与が該乳濁液を形成することを有用にする形状であり、該乳濁液はついで該医薬組成物として適用される。従って、本発明はまた、上に記載したように、自己分散薬物送達システムを含む該投薬量ディスペンサーを提供し、ここで該投薬量ディスペンサーは、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与するために使用される。
【０１２６】
更なる態様によると、本発明はまた
（ａ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与できる投薬量ディスペンサーおよび
（ｂ）該自己分散薬物送達システムの定義された量が水性溶液に調剤されて乳濁液を得、該得られた乳濁液が患者への飲物として投与される指示を含む製品説明書を含む組み合わせを提供する。
【０１２７】
他の態様によると、本発明はまた、
（Ａ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与できる投薬量ディスペンサーおよび
（Ｂ）該自己分散薬物送達システムの定義された量が調剤されて、飲物として投与され得る乳濁液が形成される、水性溶液の飲料に適した量を有する容器を含む組み合わせを提供する。
【０１２８】
本発明による組み合わせは、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの投与量を該活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの貯蔵安定性と組み合わせて患者の特別なニーズに調整することを可能にする利点を有する。
【０１２９】
本発明の背景において、該製品説明書が該包装または該投薬量ディスペンサー自身と組み合わされることも可能である。
【０１３０】
本発明による水性溶液の飲料に適した量を有する容器の使用は、該活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムを適用するために、更なる装置または容器が必要でない利点を有する。本発明の他の実施形態によると、活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムを含む該投薬量ディスペンサーは、水性溶液の飲料に適した量を測定するために適した容器と組み合わされる。この容器は、好適には複数の使用に適している。
【０１３１】
従って、更なる実施形態によると、本発明はまた、
（Ａ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与できる投薬量ディスペンサー、および
（Ｂ’）該自己分散薬物送達システムの該定義された量が水性溶液の飲料に適した量中で調剤され飲物として投与され得る乳濁液が形成される、水性溶液の飲料に適した量を測定するのに適した容器を含む組み合わせを提供する。
【０１３２】
好適には、水性溶液の飲料に適した量は、該水性溶液の該飲料に適した量中で調剤される該自己分散薬物送達システムの量に調整される。活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムは、したがって水性溶液に加えられた後、乳濁液として投与のために調製される。
【０１３３】
本発明によると、上に記載したように、該投薬量ディスペンサーを製品説明書および容器と組み合わせることも可能である。従って、本発明はまた、
（ａ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与できる投薬量ディスペンサー、
（ｂ）該自己分散薬物送達システムの定義された量が、乳濁液が得るために水性溶液中に調剤されるべきこと、および該得られた乳濁液が患者への飲物として投与されるべきことの指示を含む製品説明書および
（ｃ）該自己分散薬物送達システムの定義された量が、飲物として投与され得る乳濁液を形成する、水性溶液の飲料に適した量を有する容器を含む組み合わせを提供する。
【０１３４】
本発明の背景において好適な活性化合物は、上に開示されている。好適な実施形態に関して、上の開示に言及する。
【０１３５】
好適には、該水性溶液は、水またはジュースである。従って、好適な実施形態によると、本発明は、上に記載した組み合わせに関し、ここで該水性溶液は、ジュース、特にオレンジまたはリンゴジュースからなる群から選ばれる。
【０１３６】
活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの粘度は、用いられる該投薬量ディスペンサーに依存して広い範囲において変化し得る。好適には、それは５００ｍＰａ・ｓから８００００ｍＰａ・ｓの範囲内である。従って、好適な実施形態によると、本発明は、上に記載したように、ある組み合わせに関し、ここで活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの粘度は、５００ｍＰａ・ｓから８００００ｍＰａ・ｓの範囲内である。
【０１３７】
更なる態様によると、本発明はまた、このような治療を必要としている患者に本発明による製造方法に従って入手し得る該医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む病気の状態を治療する方法を提供する。
【０１３８】
他の態様において、該医薬組成物は、治療法よりもむしろ予防法として投与され得る。
【０１３９】
「治療的有効量」は、該病気の状態に関連した１つ以上の症状または影響の低減に影響する量と考えられる。「予防的に有効な量」は、該病気の状態の進展の予測に有用なパラメーターの変化または悪化を改善または防止する量と考えられる。本発明の医薬組成物の治療的または予防的有効量の決定は、従来の技術によって達成される。それぞれの患者に対する適した用量の決定において考慮すべき因子は、患者の年齢、体重および性別、患者の状態の重症度、投与経路、医薬組成物の成分、特に該活性化合物の同一性を含むが、これらに限定されない。
【０１４０】
本発明によると、それぞれの剤型は、該組成物の必須成分以外に、通常の医薬賦形剤、希釈剤、甘味剤、香味剤、着色剤および経口投与に意図される剤型に通常含まれるいずれか他の不活性成分を含み得る。
【０１４１】
組成物本発明の組成物は、好適には、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、マウス、ラットおよび特にヒトなどの哺乳動物に投与される。本発明の医薬組成物は、好適には、経口で投与される。
【０１４２】
本発明はまた、本発明による製造方法に従って得られる該医薬組成物と少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【０１４３】
従って、本発明はまた、上に記載したように、哺乳動物、特にヒトにおける病気の状態の治療のための製剤を提供する。
【０１４４】
本発明は更に、本発明による製造方法に従って得られる該医薬組成物の治療的有効量および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤の病気の状態の治療のための医薬品の調製のための使用を提供する（ここで該医薬品はそれを必要とする患者に投与されることが好適である。）。
【０１４５】
以下の実施例は、本発明の該製造方法を説明するものであり、本明細書に添付する請求項に規定された本発明の範囲を制限することを意図するものでない。
【実施例】
【０１４６】
実施例１：
０．２００ｇのアジスロマイシン二水和物、１．８００ｇのグリシン（水を含まない、Ｐｈ．Ｅｕｒ．）、０．０５０ｇのストローベリー５０１０９４Ａ（液体、Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ社製）および０．００８ｇのナトリウムシクラメートを混合し、約１５分間攪拌した。得られた混合物を減圧下で脱ガスした。得られた混合物は投薬量ディスペンサーを用いて投与され得た。
【０１４７】
実施例２：
０．０１２ｇのレシチン（ＥＰＩＫＵＲＯＮ１００）および０．０５０ｇのストローベリー５０１０９４Ａ（液体、Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ社製）を１．５００ｇのミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１０中に溶解し、油状溶液を得る。０．２００ｇのアジスロマイシン二水和物および１．５００ｇのサッカロース（粉末Ｐｈ．Ｅｕｒ）をボールミル中で油状溶液と一緒に粉砕した。
得られた混合物は投薬量ディスペンサーを用いて投与され得た。
【０１４８】
実施例３：
０．００１ｇのサッカリンナトリウム（粉末、ＥＰ）を約６０℃から７０℃の高温で０．２００ｇのグリシン（水を含まないＰｈ．Ｅｕｒ．）中に溶解した。得られた溶液を室温まで冷却した。１．１５０ｇのラブラフィルＭ１９４４、０．３５０ｇのプルロールオレイク、０．０１０ｇのツイーン８０および０．０２０ｇオレイン酸エチルを混合し、該溶液に加えた。得られた混合物をボールミル中で０．２００ｇのアモキシシリン三水和物と一緒に粉砕した。
得られた混合物は投薬量ディスペンサーを用いて投与され得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法であり、該製造方法が（ｉ）活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの定義された量を投与するための投薬量ディスペンサーを用いる段階および
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を水性溶液に加えて乳濁液を得る段階を含む製造方法。
【請求項２】
製造方法が更に（ｉｉｉ）水性溶液および活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含む段階（ｉｉ）から得られた混合物を攪拌する段階を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
自己分散薬物送達システムが自己乳化薬物送達システムである、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
活性化合物が加水分解に敏感な化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
活性化合物が加水分解に敏感な親油性化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
自己分散薬物送達システムおよび／または水性溶液が、医薬賦形剤、希釈剤、甘味剤、香味剤および着色剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
段階（ｉ）の自己分散薬物送達システムの定義された量が、投薬量ディスペンサーの１回の動作で得られる、請求項１から６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
投薬量ディスペンサーが投与された自己分散薬物送達システムの量を測定する指標を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
（ｉ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与する投薬量ディスペンサーを用いる段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの定義された量を水性溶液に加えて乳濁液を得る段階を含む、
医薬組成物を調製する製造方法。
【請求項１０】
製造方法が、更に
（ｉｉｉ）水性溶液および活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含む段階（ｉｉ）から得られた混合物を攪拌する段階を含む、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
自己分散薬物送達システムが自己乳化薬物送達システムである、請求項９または１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
活性化合物が加水分解に敏感な化合物である、請求項９から１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１３】
活性化合物が加水分解に敏感な親油性化合物である、請求項９から１２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１４】
自己分散薬物送達システムおよび／または水性溶液が、医薬賦形剤、希釈剤、甘味剤、香味剤および着色剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含む水性溶液である、請求項９から１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１５】
活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの投与するための投薬量ディスペンサーの使用。
【請求項１６】
自己分散薬物送達システムが自己乳化薬物送達システムである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
活性化合物が加水分解に敏感な化合物である、請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
投薬量ディスペンサーが投与された自己分散薬物送達システムの量を測定する指標を有する、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１９】
活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含む投薬量ディスペンサー。
【請求項２０】
自己分散薬物送達システムが自己乳化薬物送達システムである、請求項１９に記載の投薬量ディスペンサー。
【請求項２１】
活性化合物が加水分解に敏感な化合物である、請求項１９または２０に記載の使用投薬量ディスペンサー。
【請求項２２】
投薬量ディスペンサーが投与された自己分散薬物送達システムの量を測定する指標を有する、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の該投薬量ディスペンサー。
【請求項２３】
投薬量ディスペンサーが、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの投薬に使用される、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の該投薬量ディスペンサー。
【請求項２４】
ａ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、かつ活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与できる投薬量ディスペンサーおよび（ｂ）該自己分散薬物送達システムの定義された量が、乳濁液を得るために水性溶液に調剤されるべきこと、および得られた該乳濁液が患者への飲物として投与されるべきことの指示を含む製品説明書を含む組み合わせ。
【請求項２５】
（Ａ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与することができる投薬量ディスペンサーおよび
（Ｂ）飲物として投与され得る乳濁液を形成するために、該自己分散薬物送達システムの定義された量が、水性溶液の飲料に適した量を有する容器を含む組み合わせ。
【請求項２６】
該水性溶液が、ジュース特にオレンジまたはリンゴジュースからなる群から選ばれる、請求項２４または２５に記載の組み合わせ。
【請求項２７】
活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの粘度が５００ｍＰａ・ｓから８００００ｍＰａ・ｓの範囲内である、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２８】
請求項９から１４のいずれか一項に記載の製造方法に従って得られる医薬組成物の治療有効量を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む病気の状態を治療する方法。
【請求項２９】
請求項９から１４のいずれか一項に記載の製造方法に従って得られる医薬組成物および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
哺乳動物、特にヒトにおける病気の状態を治療するための請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
請求項９から１４のいずれか一項に記載の製造方法に従って得られる医薬組成物の治療有効量および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤の、病気の状態の治療のための医薬品の調製のための使用（ここで、該医薬品はそれを必要とする患者に投与されることが好適である。）。
【請求項１】
活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを投与する製造方法であり、該製造方法が（ｉ）活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの定義された量を投与するための投薬量ディスペンサーを用いる段階および
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を水性溶液に加えて乳濁液を得る段階を含む製造方法。
【請求項２】
製造方法が更に（ｉｉｉ）水性溶液および活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含む段階（ｉｉ）から得られた混合物を攪拌する段階を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
自己分散薬物送達システムが自己乳化薬物送達システムである、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
活性化合物が加水分解に敏感な化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
活性化合物が加水分解に敏感な親油性化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
自己分散薬物送達システムおよび／または水性溶液が、医薬賦形剤、希釈剤、甘味剤、香味剤および着色剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
段階（ｉ）の自己分散薬物送達システムの定義された量が、投薬量ディスペンサーの１回の動作で得られる、請求項１から６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
投薬量ディスペンサーが投与された自己分散薬物送達システムの量を測定する指標を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
（ｉ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与する投薬量ディスペンサーを用いる段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた活性化合物を含む該自己分散薬物送達システムの定義された量を水性溶液に加えて乳濁液を得る段階を含む、
医薬組成物を調製する製造方法。
【請求項１０】
製造方法が、更に
（ｉｉｉ）水性溶液および活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含む段階（ｉｉ）から得られた混合物を攪拌する段階を含む、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
自己分散薬物送達システムが自己乳化薬物送達システムである、請求項９または１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
活性化合物が加水分解に敏感な化合物である、請求項９から１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１３】
活性化合物が加水分解に敏感な親油性化合物である、請求項９から１２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１４】
自己分散薬物送達システムおよび／または水性溶液が、医薬賦形剤、希釈剤、甘味剤、香味剤および着色剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含む水性溶液である、請求項９から１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１５】
活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの投与するための投薬量ディスペンサーの使用。
【請求項１６】
自己分散薬物送達システムが自己乳化薬物送達システムである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
活性化合物が加水分解に敏感な化合物である、請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
投薬量ディスペンサーが投与された自己分散薬物送達システムの量を測定する指標を有する、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１９】
活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含む投薬量ディスペンサー。
【請求項２０】
自己分散薬物送達システムが自己乳化薬物送達システムである、請求項１９に記載の投薬量ディスペンサー。
【請求項２１】
活性化合物が加水分解に敏感な化合物である、請求項１９または２０に記載の使用投薬量ディスペンサー。
【請求項２２】
投薬量ディスペンサーが投与された自己分散薬物送達システムの量を測定する指標を有する、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の該投薬量ディスペンサー。
【請求項２３】
投薬量ディスペンサーが、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの投薬に使用される、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の該投薬量ディスペンサー。
【請求項２４】
ａ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、かつ活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与できる投薬量ディスペンサーおよび（ｂ）該自己分散薬物送達システムの定義された量が、乳濁液を得るために水性溶液に調剤されるべきこと、および得られた該乳濁液が患者への飲物として投与されるべきことの指示を含む製品説明書を含む組み合わせ。
【請求項２５】
（Ａ）活性化合物を含む自己分散薬物送達システムを含み、活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの定義された量を投与することができる投薬量ディスペンサーおよび
（Ｂ）飲物として投与され得る乳濁液を形成するために、該自己分散薬物送達システムの定義された量が、水性溶液の飲料に適した量を有する容器を含む組み合わせ。
【請求項２６】
該水性溶液が、ジュース特にオレンジまたはリンゴジュースからなる群から選ばれる、請求項２４または２５に記載の組み合わせ。
【請求項２７】
活性化合物を含む自己分散薬物送達システムの粘度が５００ｍＰａ・ｓから８００００ｍＰａ・ｓの範囲内である、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２８】
請求項９から１４のいずれか一項に記載の製造方法に従って得られる医薬組成物の治療有効量を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む病気の状態を治療する方法。
【請求項２９】
請求項９から１４のいずれか一項に記載の製造方法に従って得られる医薬組成物および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
哺乳動物、特にヒトにおける病気の状態を治療するための請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
請求項９から１４のいずれか一項に記載の製造方法に従って得られる医薬組成物の治療有効量および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤の、病気の状態の治療のための医薬品の調製のための使用（ここで、該医薬品はそれを必要とする患者に投与されることが好適である。）。
【公表番号】特表２０１０−５２４８８９（Ｐ２０１０−５２４８８９Ａ）
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０３４９８（Ｐ２０１０−５０３４９８）
【出願日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５４６６５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２８９６０
【国際公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【出願人】（３０５００８０４２）サンド・アクチエンゲゼルシヤフト (54)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５４６６５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２８９６０
【国際公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【出願人】（３０５００８０４２）サンド・アクチエンゲゼルシヤフト (54)
【Ｆターム（参考）】
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