臭化グリコピロニウムの結晶化および精製
臭化グリコピロニウム結晶の製造法は、溶媒中でグリコピロニウム塩基と臭化メチルとを反応させること（ここで、生成物のジアステレオマー比に関し（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーよりも（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマーの方が多くなるように前記溶媒が選択される）、および１以上の制御された結晶化工程により所望のジアステレオマーを分離することを含む。この方法からは、分布の狭い粒径を有する生成物が得られる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗ムスカリン様作用薬である臭化グリコピロニウムの結晶化および精製の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
臭化グリコピロニウム（米国薬局方：グリコピロレート）は２つの可能なジアステレオマーのラセミ化合物のうちの高い方の融点（１９３．２℃〜１９４．５℃）をもつ化合物、すなわちエリトロ型ラセミ化合物である。臭化グリコピロニウムはＮ−メチルピロリジン−３−オール（ＮＭＰ）およびヒドロキシシクロペンチルマンデル酸メチル（ＭＣＰＭ）を用いて、ＵＳ−Ａ−２９５６０６２に開示された方法で下記のようにして製造される。
【化１】
【０００３】
メチルエチルケトン（ＭＥＫ；ステージ３）中のメチル化反応で得られる一次生成物は２対の可能なジアステレオマーの約５０：５０の混合物として単離される。所望の薬物、すなわち対をなす（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマーのラセミ混合物を得るために、粗生成物をメタノールとＭＥＫの混合物で再結晶化することにより（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）の対が取り除かれる。
【０００４】
この確立されている製造工程では、薬剤物質の粒子径の制御は行われていない。粒径が大きくかつばらついていると薬剤物質は次の微粒化で物理的に不安定になる。そのような材料は吸入に適した薬剤に製剤することは難しい。
【０００５】
さらに、融点の制御を別にすれば、米国薬局方は活性な医薬成分中の（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）のジアステレオマー対の量を決定することについては述べていない。
【０００６】
市販のＭＣＰＭは高濃度の不純物を含んでいることがある。これらの不純物はステージ２で競合反応を起こし、グリコピロニウム塩基中、そして最終塩中に高濃度の不純物として残る。
【０００７】
発明の概要
本発明は新規な結晶化工程（スキーム１のステージ３）を用いる臭化グリコピロニウムの製造に関する。高純度であることに加えて、溶媒、例えば式Ｒ１ＣＯＲ２またはＲ１ＣＯＯＲ２（ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ炭素数１から８のアルキルである）で表される溶媒により、均一で微細な粒径に制御される。さらに、好ましくは、この工程は最終結晶化工程を低冷却速度でおこなうことを含む。この方法で得られた臭化グリコピロニウムの粒径により、吸入デリバリーに最適化された薬剤に製剤するのに適した物理的に安定な微粒化薬剤物質が保証される。
【０００８】
本発明の好ましい一実施形態においては、アセトン中でメチル化を行うことにより、ジアステレオマー対の比に関して所望の（Ｒ，Ｓ）と（Ｓ，Ｒ）の対が６０：４０で多くなることを確実にする。これにより、（Ｒ，Ｒ）と（Ｓ，Ｓ）の対を除くために必要な再結晶化工程の数を減らすことができる。
【０００９】
発明の説明
本明細書に提示する情報に基づいて、当業者は本発明の使用に好適な溶媒を容易に決定することができる。例としてアセトンが挙げられるが、好適と考えられる他の溶媒としては、たとえば、酢酸エチルのような酢酸エステル類やメチルイソブチルケトン（ＭＥＫ）のような他のケトン類が挙げられる。上記式中のＲ１およびＲ２は好ましくはＣ１−４アルキルであり、Ｒ１は好ましくはメチルである。アセトンより炭素数の多いケトンが再結晶化には好ましい。
【００１０】
ＭＥＫと比べて、アセトン中でメチル化を行うと不純物は効率的に除去される。ＭＥＫ／メタノールからの連続再結晶化によりこれらの不純物はジアステレオマーの（Ｒ，Ｒ）と（Ｓ，Ｓ）の対と一緒に工程的に取り除かれる。
【００１１】
メチル化反応と次の精製工程における生成物である臭化グリコピロニウムの全収率は典型的には２０〜３０％である。行った再結晶化によって（Ｒ，Ｒ）／（Ｓ，Ｓ）対が０．２％以下という好ましい仕様に適合しない場合は、さらに再結晶化工程を加えることができる。
【００１２】
次の実施例（上記した３段階工程のステージ３）は本発明を説明するものである。「冷」は０〜１０℃の温度を意味する。
【００１３】
ステージ３： アセトン中でのメチル化反応
粗グリコピロニウム塩基（１３．０ｋｇ；４２．８ｍｏｌ）のアセトン（１３０Ｌ）溶液を臭化メチルガス（４．５ｋｇ；４７．４ｍｏｌ）で、温度を−５℃と５℃の間に保ちながら３０分間処理する。次いで、混合物を１５℃と２５℃の間に加温し、この温度に２時間保って臭化グリコピロニウムの完全な結晶化を確実にする。生成物を遠心ろ過し、冷アセトン（４０−６０Ｌ）で洗浄し、回収する（１５ｋｇ）。
【００１４】
ステージ３．１： １次再結晶化
この物質（１５ｋｇ）をメタノール（１３．０Ｌ）とＭＥＫ（９０Ｌ）との混合物に還流下で溶解する。ＭＥＫ（１３５Ｌ）をさらに加えて、７５〜８５℃で３０分間還流する。次いで、混合物を−１０℃と０℃の間に３０℃／時の速度で冷却して精製生成物の制御された結晶化を行った後、遠心ろ過し、冷ＭＥＫ（３０〜５０Ｌ）で洗浄し、回収する（７ｋｇ）。この１次結晶化で得られた生成物の純度は典型的には９９％以上であり、ジアステレオマー純度は典型的には９４〜９５％（ＨＰＬＣによる）である。
【００１５】
ステージ３．２： ２次再結晶化
この物質（７ｋｇ）をメタノール（１０．２Ｌ）とＭＥＫ（４５Ｌ）との混合物に還流下で溶解する。ＭＥＫ（６５Ｌ）をさらに加えて、７５〜８５℃で３０分間還流する。次いで、混合物を−１０℃と０℃の間に３０℃／時の速度で冷却して精製生成物の制御された結晶化を行った後、遠心ろ過し、冷ＭＥＫ（２０〜３０Ｌ）で洗浄し、回収する（５．３ｋｇ）。この再結晶化で得られた生成物の純度は典型的には９９．９％以上であり、ジアステレオマー純度は典型的には９９．５％以上（ＨＰＬＣによる）である。
【００１６】
ステージ３．３： ３次結晶化
この物質（５．３ｋｇ）をメタノール（４．２Ｌ）とＭＥＫ（３３）との混合物に還流下で溶解する。ＭＥＫ（４７Ｌ）をさらに加えて、７５〜８５℃で３０分間還流する。次いで、混合物を−１０℃と０℃の間に３０℃／時の速度で冷却して精製生成物の制御された結晶化を行った後、ろ過し、冷ＭＥＫ（２０Ｌ）で洗浄し、オーブンで乾燥させる。この薬剤物質は白色微結晶固体（４．９ｋｇ）である。この１次再結晶化からの生成物の純度は典型的には９９．９５％以上であり、ジアステレオマー純度は典型的には９９．８％以上（ＨＰＬＣによる）である。
【００１７】
分析方法
この方法はＷａｔｅｒｓ社のＡｌｌｉａｎｃｅ ２６９５型ＨＰＬＣ装置にＰＤＡ ９９６検出器、カラムオーブン、およびＷａｔｅｒｓ社のＥｍｐｏｗｅｒデータシステムを備えたもの、あるいは同等物を使用する。
【００１８】
カラム： Ａｓｔｅｃ Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ Ｉ ２０００；
２５０ｍｍ×４．６ｍｍ（内径）
温度： １５℃
注入量： ２０μＬ
検出： ＵＶ（２３０ｎｍ）
稼働時間： ２０分
移動相： １．０Ｍ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝溶液（５．０ｍｌ）に
アセトニトリル（７５０ｍｌ）とＨＰＬＣ水（２４５ｍｌ）を
混合したもの
流速： １．０ｍｌ／分
グラジエント：定組成
（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ）臭化グリコピロニウム（薬剤物質）および（Ｒ，Ｒ）／（Ｓ，Ｓ）不純物についての保持時間（ｒｕｎ ｔｉｍｅｓ）ならびに相対応答時間は次の通り。
【表１】
この方法の検出限界は０．０３％、定量限界は０．１％である。上記の工程によれば、（Ｒ，Ｒ）／（Ｓ，Ｓ）対を０．２％以下しか含まない薬剤物質を再生することができる。
【００１９】
ＨＰＬＣ法を開発し、薬剤物質バッチ中の不純物濃度を０．２％未満に制御するための製造工程のチェックおよび試験方法を提供することができるようになった。この仕様を満足するために必要な結晶化の効率によって、他のあらゆる不純物を除かれる。不純物を含むＭＣＰＭに由来する不純物は再結晶化工程で容易に取り除くことができる。
【表２】
【表３】
【表４】
この実施例により、本精製手順は有効であることが確認され、低品質ＭＣＰＭでさえも良品質の薬剤物質に加工することが可能であることが証明される。これらの不純物の除去は明らかに、制御された再結晶化の結果によるものである。制御されない結晶化からは不均一な粒径分布を有し不純物を含む生成物が得られる。イメージングによって示されるように、制御された冷却速度を用いることにより高水準の純度が達成されるだけでなく粒径分布の制御と均一な形態学的傾向も得られることが分かったが、これは驚くべきことであった。この生成物を次に微粒化することで、吸入デリバリーに最適化された薬剤への製剤に好適で物理的に安定な薬剤物質が提供された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗ムスカリン様作用薬である臭化グリコピロニウムの結晶化および精製の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
臭化グリコピロニウム（米国薬局方：グリコピロレート）は２つの可能なジアステレオマーのラセミ化合物のうちの高い方の融点（１９３．２℃〜１９４．５℃）をもつ化合物、すなわちエリトロ型ラセミ化合物である。臭化グリコピロニウムはＮ−メチルピロリジン−３−オール（ＮＭＰ）およびヒドロキシシクロペンチルマンデル酸メチル（ＭＣＰＭ）を用いて、ＵＳ−Ａ−２９５６０６２に開示された方法で下記のようにして製造される。
【化１】
【０００３】
メチルエチルケトン（ＭＥＫ；ステージ３）中のメチル化反応で得られる一次生成物は２対の可能なジアステレオマーの約５０：５０の混合物として単離される。所望の薬物、すなわち対をなす（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマーのラセミ混合物を得るために、粗生成物をメタノールとＭＥＫの混合物で再結晶化することにより（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）の対が取り除かれる。
【０００４】
この確立されている製造工程では、薬剤物質の粒子径の制御は行われていない。粒径が大きくかつばらついていると薬剤物質は次の微粒化で物理的に不安定になる。そのような材料は吸入に適した薬剤に製剤することは難しい。
【０００５】
さらに、融点の制御を別にすれば、米国薬局方は活性な医薬成分中の（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）のジアステレオマー対の量を決定することについては述べていない。
【０００６】
市販のＭＣＰＭは高濃度の不純物を含んでいることがある。これらの不純物はステージ２で競合反応を起こし、グリコピロニウム塩基中、そして最終塩中に高濃度の不純物として残る。
【０００７】
発明の概要
本発明は新規な結晶化工程（スキーム１のステージ３）を用いる臭化グリコピロニウムの製造に関する。高純度であることに加えて、溶媒、例えば式Ｒ１ＣＯＲ２またはＲ１ＣＯＯＲ２（ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ炭素数１から８のアルキルである）で表される溶媒により、均一で微細な粒径に制御される。さらに、好ましくは、この工程は最終結晶化工程を低冷却速度でおこなうことを含む。この方法で得られた臭化グリコピロニウムの粒径により、吸入デリバリーに最適化された薬剤に製剤するのに適した物理的に安定な微粒化薬剤物質が保証される。
【０００８】
本発明の好ましい一実施形態においては、アセトン中でメチル化を行うことにより、ジアステレオマー対の比に関して所望の（Ｒ，Ｓ）と（Ｓ，Ｒ）の対が６０：４０で多くなることを確実にする。これにより、（Ｒ，Ｒ）と（Ｓ，Ｓ）の対を除くために必要な再結晶化工程の数を減らすことができる。
【０００９】
発明の説明
本明細書に提示する情報に基づいて、当業者は本発明の使用に好適な溶媒を容易に決定することができる。例としてアセトンが挙げられるが、好適と考えられる他の溶媒としては、たとえば、酢酸エチルのような酢酸エステル類やメチルイソブチルケトン（ＭＥＫ）のような他のケトン類が挙げられる。上記式中のＲ１およびＲ２は好ましくはＣ１−４アルキルであり、Ｒ１は好ましくはメチルである。アセトンより炭素数の多いケトンが再結晶化には好ましい。
【００１０】
ＭＥＫと比べて、アセトン中でメチル化を行うと不純物は効率的に除去される。ＭＥＫ／メタノールからの連続再結晶化によりこれらの不純物はジアステレオマーの（Ｒ，Ｒ）と（Ｓ，Ｓ）の対と一緒に工程的に取り除かれる。
【００１１】
メチル化反応と次の精製工程における生成物である臭化グリコピロニウムの全収率は典型的には２０〜３０％である。行った再結晶化によって（Ｒ，Ｒ）／（Ｓ，Ｓ）対が０．２％以下という好ましい仕様に適合しない場合は、さらに再結晶化工程を加えることができる。
【００１２】
次の実施例（上記した３段階工程のステージ３）は本発明を説明するものである。「冷」は０〜１０℃の温度を意味する。
【００１３】
ステージ３： アセトン中でのメチル化反応
粗グリコピロニウム塩基（１３．０ｋｇ；４２．８ｍｏｌ）のアセトン（１３０Ｌ）溶液を臭化メチルガス（４．５ｋｇ；４７．４ｍｏｌ）で、温度を−５℃と５℃の間に保ちながら３０分間処理する。次いで、混合物を１５℃と２５℃の間に加温し、この温度に２時間保って臭化グリコピロニウムの完全な結晶化を確実にする。生成物を遠心ろ過し、冷アセトン（４０−６０Ｌ）で洗浄し、回収する（１５ｋｇ）。
【００１４】
ステージ３．１： １次再結晶化
この物質（１５ｋｇ）をメタノール（１３．０Ｌ）とＭＥＫ（９０Ｌ）との混合物に還流下で溶解する。ＭＥＫ（１３５Ｌ）をさらに加えて、７５〜８５℃で３０分間還流する。次いで、混合物を−１０℃と０℃の間に３０℃／時の速度で冷却して精製生成物の制御された結晶化を行った後、遠心ろ過し、冷ＭＥＫ（３０〜５０Ｌ）で洗浄し、回収する（７ｋｇ）。この１次結晶化で得られた生成物の純度は典型的には９９％以上であり、ジアステレオマー純度は典型的には９４〜９５％（ＨＰＬＣによる）である。
【００１５】
ステージ３．２： ２次再結晶化
この物質（７ｋｇ）をメタノール（１０．２Ｌ）とＭＥＫ（４５Ｌ）との混合物に還流下で溶解する。ＭＥＫ（６５Ｌ）をさらに加えて、７５〜８５℃で３０分間還流する。次いで、混合物を−１０℃と０℃の間に３０℃／時の速度で冷却して精製生成物の制御された結晶化を行った後、遠心ろ過し、冷ＭＥＫ（２０〜３０Ｌ）で洗浄し、回収する（５．３ｋｇ）。この再結晶化で得られた生成物の純度は典型的には９９．９％以上であり、ジアステレオマー純度は典型的には９９．５％以上（ＨＰＬＣによる）である。
【００１６】
ステージ３．３： ３次結晶化
この物質（５．３ｋｇ）をメタノール（４．２Ｌ）とＭＥＫ（３３）との混合物に還流下で溶解する。ＭＥＫ（４７Ｌ）をさらに加えて、７５〜８５℃で３０分間還流する。次いで、混合物を−１０℃と０℃の間に３０℃／時の速度で冷却して精製生成物の制御された結晶化を行った後、ろ過し、冷ＭＥＫ（２０Ｌ）で洗浄し、オーブンで乾燥させる。この薬剤物質は白色微結晶固体（４．９ｋｇ）である。この１次再結晶化からの生成物の純度は典型的には９９．９５％以上であり、ジアステレオマー純度は典型的には９９．８％以上（ＨＰＬＣによる）である。
【００１７】
分析方法
この方法はＷａｔｅｒｓ社のＡｌｌｉａｎｃｅ ２６９５型ＨＰＬＣ装置にＰＤＡ ９９６検出器、カラムオーブン、およびＷａｔｅｒｓ社のＥｍｐｏｗｅｒデータシステムを備えたもの、あるいは同等物を使用する。
【００１８】
カラム： Ａｓｔｅｃ Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ Ｉ ２０００；
２５０ｍｍ×４．６ｍｍ（内径）
温度： １５℃
注入量： ２０μＬ
検出： ＵＶ（２３０ｎｍ）
稼働時間： ２０分
移動相： １．０Ｍ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝溶液（５．０ｍｌ）に
アセトニトリル（７５０ｍｌ）とＨＰＬＣ水（２４５ｍｌ）を
混合したもの
流速： １．０ｍｌ／分
グラジエント：定組成
（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ）臭化グリコピロニウム（薬剤物質）および（Ｒ，Ｒ）／（Ｓ，Ｓ）不純物についての保持時間（ｒｕｎ ｔｉｍｅｓ）ならびに相対応答時間は次の通り。
【表１】
この方法の検出限界は０．０３％、定量限界は０．１％である。上記の工程によれば、（Ｒ，Ｒ）／（Ｓ，Ｓ）対を０．２％以下しか含まない薬剤物質を再生することができる。
【００１９】
ＨＰＬＣ法を開発し、薬剤物質バッチ中の不純物濃度を０．２％未満に制御するための製造工程のチェックおよび試験方法を提供することができるようになった。この仕様を満足するために必要な結晶化の効率によって、他のあらゆる不純物を除かれる。不純物を含むＭＣＰＭに由来する不純物は再結晶化工程で容易に取り除くことができる。
【表２】
【表３】
【表４】
この実施例により、本精製手順は有効であることが確認され、低品質ＭＣＰＭでさえも良品質の薬剤物質に加工することが可能であることが証明される。これらの不純物の除去は明らかに、制御された再結晶化の結果によるものである。制御されない結晶化からは不均一な粒径分布を有し不純物を含む生成物が得られる。イメージングによって示されるように、制御された冷却速度を用いることにより高水準の純度が達成されるだけでなく粒径分布の制御と均一な形態学的傾向も得られることが分かったが、これは驚くべきことであった。この生成物を次に微粒化することで、吸入デリバリーに最適化された薬剤への製剤に好適で物理的に安定な薬剤物質が提供された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
臭化グリコピロニウム結晶の製造方法であって、
溶媒中でグリコピロニウム塩基と臭化メチルを反応させること（ここで、生成物のジアステレオマー比に関し（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーよりも（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマーの方が多くなるように前記溶媒が選択される）、および
１以上の制御された結晶化工程により所望のジアステレオマーを分離すること
を含む製造方法。
【請求項２】
反応溶媒と結晶化に使用される溶媒がそれぞれ式Ｒ１ＣＯＲ２またはＲ１ＣＯＯＲ２（ここでＲ１およびＲ２は独立にＣ１−８アルキルである）で表される同一または異なる化合物を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応溶媒がアセトンである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
結晶化溶媒がメチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンを含む請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
結晶化溶媒がメチルエチルケトンとメタノールとの混合物である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
生成物（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ）のジアステレオマー純度が９９．８％より高い、先行するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項７】
生成物の粒径が１００μｍ未満である、先行するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項８】
前記粒径が５０μｍ未満である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ジアステレオマー比が少なくとも６０：４０で（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ）対が多い、先行するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１０】
先行するいずれかの請求項に記載の方法で得られ、分布の狭い粒径を有する臭化グリコピロニウム結晶。
【請求項１】
臭化グリコピロニウム結晶の製造方法であって、
溶媒中でグリコピロニウム塩基と臭化メチルを反応させること（ここで、生成物のジアステレオマー比に関し（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーよりも（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマーの方が多くなるように前記溶媒が選択される）、および
１以上の制御された結晶化工程により所望のジアステレオマーを分離すること
を含む製造方法。
【請求項２】
反応溶媒と結晶化に使用される溶媒がそれぞれ式Ｒ１ＣＯＲ２またはＲ１ＣＯＯＲ２（ここでＲ１およびＲ２は独立にＣ１−８アルキルである）で表される同一または異なる化合物を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応溶媒がアセトンである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
結晶化溶媒がメチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンを含む請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
結晶化溶媒がメチルエチルケトンとメタノールとの混合物である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
生成物（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ）のジアステレオマー純度が９９．８％より高い、先行するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項７】
生成物の粒径が１００μｍ未満である、先行するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項８】
前記粒径が５０μｍ未満である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ジアステレオマー比が少なくとも６０：４０で（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ）対が多い、先行するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１０】
先行するいずれかの請求項に記載の方法で得られ、分布の狭い粒径を有する臭化グリコピロニウム結晶。
【公表番号】特表２００８−５３１６７４（Ｐ２００８−５３１６７４Ａ）
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５７５９４（Ｐ２００７−５５７５９４）
【出願日】平成１８年３月３日（２００６．３．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０００７７０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９２６１７
【国際公開日】平成１８年９月８日（２００６．９．８）
【出願人】（５０７３０３３７６）ソーセイ アールアンドディ リミテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月３日（２００６．３．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０００７７０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９２６１７
【国際公開日】平成１８年９月８日（２００６．９．８）
【出願人】（５０７３０３３７６）ソーセイ アールアンドディ リミテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
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