薬物の不快な味をマスキングした経口医薬組成物
【課題】ドネペジル塩酸塩などの薬物の不快な味がマスキングされた経口医薬組成物を提供する。
【解決手段】不快な味を有する薬物とカルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーを含有する経口医薬組成物。本発明の経口医薬組成物は、ドネペジル塩酸塩などの薬物由来の苦味だけでなく、服用後に生じる舌の痺れをも抑制することが出来る。本発明は、嚥下障害のある患者でも服用しやすい口腔内崩壊錠にも応用することが出来る。
【解決手段】不快な味を有する薬物とカルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーを含有する経口医薬組成物。本発明の経口医薬組成物は、ドネペジル塩酸塩などの薬物由来の苦味だけでなく、服用後に生じる舌の痺れをも抑制することが出来る。本発明は、嚥下障害のある患者でも服用しやすい口腔内崩壊錠にも応用することが出来る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドネペジル塩酸塩などの薬物の不快な味がマスキングされた経口医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
口腔内崩壊錠、顆粒剤、散剤などの医薬製剤は、高齢者や嚥下力の低い患者が服用しやすい製剤とされている。しかし、ドネペジル塩酸塩などの薬物は、服用した際に苦味や舌の痺れを生じることが知られており、こうした薬物を含む上記製剤の場合、口中に薬物が放出されるため、薬物由来の不快な味や服用感の悪さが原因となって、患者のコンプライアンスが低下することもある。こうした不快な味をマスキングする方法として種々の技術が研究されてきた。
【０００３】
特許文献１では、カラギーナン、デキストラン硫酸並びにその塩を配合することによって不快な味を隠蔽した経口薬剤組成物が開示されている。しかしながら、これらの物質は、強酸性の官能基を有するため、薬物との相互作用が強くなりすぎ、製剤の溶解性及び溶出性が悪化する恐れがある。
【０００４】
特許文献２では、ワックス状物質と糖アルコールを含有することによって、不快味をマスキングした粒状医薬組成物が開示されている。特許文献３では、薬物と特定の（メタ）アクリレート−コポリマーとを溶融押出する方法で苦味を隔離する方法が開示されている。しかしながら、これらの方法では、溶融造粒用の装置が必要となる上、溶融時の熱で分解してしまうような不安定な薬物には応用することが出来ない。
【０００５】
特許文献４では、スクラロースを混合することによって不快な味を呈する薬物の不快感を抑えた薬剤組成物が開示されているが、スクラロースは水溶性が高いため、主薬が簡単に口中に放出され、薬物によってはスクラロースの添加だけでは不快な味を隠蔽できない恐れがある。
【０００６】
以上のように、従来の不快な味を有する薬物をマスキングするための方法では、技術上実施が困難なケースや、薬物によってはマスキングしきれないケースも考えられるため、さらなる方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平１１−２２８４５０号公報
【特許文献２】特開２０００−３２７５９０号公報
【特許文献３】特表２００５−５２６７３１号公報
【特許文献４】特開２００１−３４２１５１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、ドネペジル塩酸塩などの薬物の不快な味がマスキングされた経口医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の課題を解決するために検討を行った結果、製剤中にカルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーを含有させることで、薬物の不快な味がマスキングされること見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明の特徴は以下のとおりである。
（１）不快な味を有する薬物とカルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーを含有する経口医薬組成物。
（２）不快な味を有する薬物がドネペジル塩酸塩である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
（３）経口医薬組成物が口腔内崩壊錠である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
（４）メタクリル酸コポリマーが乾燥メタクリル酸コポリマーLDである請求項１乃至３に記載の経口医薬組成物。
（５）ドネペジル塩酸塩とカルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーを含有する口腔内崩壊錠。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の経口医薬組成物は、ドネペジル塩酸塩などの薬物由来の苦味だけでなく、服用後に生じる舌の痺れをも抑制する。本発明は、嚥下障害のある患者でも服用しやすい口腔内崩壊錠に応用可能である。さらに、本発明の経口医薬組成物は、製造方法に関わらず、主薬に、カルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーを添加するのみで、苦味及び痺れの抑制効果が発揮されるため、生産機器や製造設備による制約を受けない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は味認識装置を用いた測定によって、本発明による苦味のマスキング効果を示したグラフである。（試験例３）
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の経口医薬組成物は、不快な味を有する薬物を含有する。その薬物としては、特にドネペジル塩酸塩がふさわしい。
【００１４】
本発明の経口医薬組成物は、カルメロースカルシウム、メタクリル酸コポリマーのいずれかを含有するか、その両方を含有する。いずれか一方でも苦味及び痺れの抑制効果を生じるが、両方を含有するとさらに効果的である。
【００１５】
本発明で用いるカルメロースカルシウムは、医薬品の崩壊剤として用いられることがある。本発明におけるカルメロースカルシウムは、用量依存性で不快な味をマスキングする効果を発揮するが、吸湿性が高く、吸水して膨潤する性質があり、配合量が多すぎると製剤強度が減少する。そのため、医薬品製剤に必要な強度を担保出来、物性を損なわない程度に適宜配合量を調製する必要がある。カルメロースカルシウムの配合量は、不快な味を有する薬物1重量部に対して０．２乃至５重量部であるのが望ましい。
【００１６】
本発明で用いるメタクリル酸コポリマーは、通常医薬品のコーティング剤として用いられることが多いが、本発明においては、経口医薬組成物中に主薬と共存する形で用いる。本発明で用いるメタクリル酸コポリマーとしては、乾燥メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーSが望ましい。そのうち、特に苦味の抑制効果が良好であり、服用時の粉っぽさが少ない、乾燥メタクリル酸コポリマーLDが好ましい。本発明におけるメタクリル酸コポリマーは用量依存性で苦味及び舌の痺れを抑制する効果を発揮するが、配合量が多すぎると特有の臭みと酸味が強くなり、かえって服用感が悪くなる。そのため、メタクリル酸コポリマーの配合量は、不快な味を有する薬物1重量部に対して０．２乃至５重量部であるのが望ましい。
【００１７】
本発明の経口医薬組成物は、必要に応じて、賦形剤、結合剤、カルメルロースカルシウム以外の崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、着色料等の添加剤を含有することができる。例えば、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤；ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、プルラン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン等の結合剤；クロスポビドン、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油等の滑沢剤；グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等の界面活性剤；アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ソルビトール、白糖、ブドウ糖、マルチトール等の甘味剤；クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン、ＤＬ−アラニン等の矯味剤；ストロベリー、レモン、レモンライム、オレンジ、ｌ−メントール、ハッカ油等の香料；黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用タール色素、天然色素等の着色料等が挙げられる。
【００１８】
本発明の経口医薬組成物の剤形は、錠剤、口腔内崩壊錠、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤、チュアブル錠などの固形製剤のみならず、液剤、懸濁剤、ゼリー剤、軟カプセル剤も含む。
【００１９】
本発明の経口医薬組成物は、方法は特に限定されないが、カルメロースカルシウム、メタクリル酸コポリマーのいずれか、又は、その両方を、主薬と均一に混合する必要がある。その際、主薬、カルメロースカルシウム、メタクリル酸コポリマーは、それぞれ前もって造粒したものを用いても良い。その造粒物には、賦形剤、結合剤、カルメルロースカルシウム以外の崩壊剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、着色料等の添加剤を必要に応じて含有して良い。造粒方法は、慣用される方法であれば良く、撹拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、圧縮造粒法、押出造粒法、溶融造粒法、噴霧造粒法などが挙げられるが、そのうち、撹拌造粒法あるいは流動層造粒法が簡便で好ましい。
【００２０】
例えば、錠剤を製造する場合、主薬、賦形剤、その他必要な添加剤を含む組成物を高速撹拌造粒機で混合、練合造粒した後、乾燥、整粒し、これに必要に応じて滑沢剤を混合し、打錠機にて打錠する方法が挙げられる。この場合、カルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーを添加するのは、造粒過程前でも、打錠前の混合過程でも良い。
【００２１】
以下、本発明を試験例、実施例により詳細に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００２２】
［試験例１］
口腔内崩壊錠も含めた経口医薬組成物に応用できる各種添加剤について、それらの苦味マスキング効果を比較した。
不快な味を有する薬物であるドネペジル塩酸塩１０ｍｇ、D−マンニトール２６０ｍｇ、苦味マスキング候補物質１０ｍｇを乳鉢で混合し、精製水で練合造粒した。この造粒物を乾燥させ、粉末を得た。
【００２３】
得られた各粉末について、ドネペジル塩酸塩原末の苦味が抑制されたかを官能試験で比較した。官能試験は、苦味の程度を３段階で評価した。その結果を表２に示す。
【００２４】
苦味の程度
＋：苦い（原末からほとんど変化なし）、±：わずかに苦味を抑制、−：顕著に苦味を抑制
【００２５】
【表１】
【００２６】
官能試験の結果、アルギン酸ナトリウム、乾燥メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーS、カルメロースカルシウム、キサンタンガムを用いたサンプルで苦味が抑制された。これらのうち、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガムは、粘性が高く、上記の重量比（ドネペジル塩酸塩：アルギン酸ナトリウムまたはキサンタンガム＝１：１）で製造した錠剤は、崩壊性と溶出性が悪く、経口医薬組成物には不向きであった。
【００２７】
以上から、口腔内崩壊錠も含めた経口医薬組成物に応用できる苦味マスキング物質として、メタクリル酸コポリマー、カルメロースカルシウムが有用と示唆された。
【００２８】
（比較例１）
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて、ドネペジル塩酸塩５．０ｇ、D−マンニトール１３６．９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、３０号篩で整粒し、最後にステアリン酸マグネシウム３．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠し、１錠あたり１６５．２ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【実施例１】
【００２９】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて、ドネペジル塩酸塩５．０ｇ、D−マンニトール１３１．９ｇ、カルメロースカルシウム５．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、３０号篩で整粒し、最後にステアリン酸マグネシウム３．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠し、１錠あたり１６５．２ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【実施例２】
【００３０】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて、ドネペジル塩酸塩５．０ｇ、D−マンニトール１２６．９ｇ、メタクリル酸コポリマーLD１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、３０号篩で整粒し、最後にステアリン酸マグネシウム３．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠し、１錠あたり１６５．２ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【実施例３】
【００３１】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて、ドネペジル塩酸塩５．０ｇ、D−マンニトール１２１．９ｇ、カルメロースカルシウム５．０ｇ、メタクリル酸コポリマーLD１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過して得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、３０号篩で整粒し、最後にステアリン酸マグネシウム３．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠し、１錠あたり１６５．２ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【００３２】
表２に、比較例１、実施例１、実施例２、実施例３の口腔内崩壊錠の処方を示す。
【表２】
【００３３】
［試験例２］
比較例１、実施例１、実施例２、実施例３の口腔内崩壊錠をサンプルとして官能試験を行った。官能試験の評価項目は苦味及び痺れとし、その程度を５段階で評価した。その結果を表３に示す。
【００３４】
苦味の程度
＋＋＋：非常に苦い、＋＋：苦い、＋：わずかに苦い、−：ほとんど苦味を感じない
痺れの程度
＋＋＋：非常に痺れる、＋＋：痺れる、＋：わずかに痺れる、−：ほとんど痺れを感じない
【００３５】
【表３】
【００３６】
官能試験の結果、カルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーである乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを用いた口腔内崩壊錠である実施例１乃至実施例３では、ドネペジル塩酸塩に由来する苦味と痺れが顕著に抑制されていた。特に、実施例３のように両者を併用することによって、苦味と痺れの両方が顕著に抑制されることが判明した。
【００３７】
［試験例３］
カルメロースカルシウムとメタクリル酸コポリマーの苦味抑制効果について、味認識装置（（株）インセント：ＴＳ−５０００Ｚ）を用いて評価した。
【００３８】
この味認識装置は、人工脂質膜の膜電位の変化を信号として取り出すことが可能な装置であり、ＣＰＡ値という指標が苦味の強さと良好な相関性を示すことが知られている（内田 享弘、ＰＨＡＲＭ ＴＥＣＨ ＪＡＰＡＮ、１８（１２）、ｐｐ１３３−１４６、２００２）。
【００３９】
試験方法は次の通りである。
【００４０】
比較例１、実施例１、実施例２、実施例３の口腔内崩壊錠を、ドネペジル塩酸塩の濃度が０．０３ｍｇ／ｍＬとなるように１０ｍＭＫＣｌ溶液に加え、スターラーで1分間撹拌した。浮遊物をペーパーフィルターで濾過し、サンプル溶液とした。また、コントロール溶液として、１０ｍＭＫＣｌ溶液を用いた。
【００４１】
味認識装置では、基準液（３０ｍＭＫＣｌと０．３ｍＭ酒石酸）で安定化した後、コントロール溶液、各サンプル溶液におけるＣＰＡ値を測定した。測定に使用するセンサーは塩基性の苦味に特異的なＢＴ０を用いた。
【００４２】
なお、ＣＰＡ値とは次のように定義される。
Ｖｒ（ｍＶ）：コントロール溶液又はサンプル溶液を測定する前の基準液の測定値
Ｖｒ’（ｍＶ）：コントロール溶液又はサンプル溶液を測定した後に再び測定した基準液の測定値
ＣＰＡ：Ｖｒ’−Ｖｒ。Ｃｈａｎｇｅ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ。
【００４３】
測定は３回行い、コントロール溶液と各サンプル溶液の各ＣＰＡ値について平均値を算出した。各サンプル溶液の平均ＣＰＡ値から、コントロール溶液の平均ＣＰＡ値を差し引いた値をグラフにしたものを図１に示す。
【００４４】
その結果、実施例１乃至実施例３のＣＰＡ値は、比較例１のＣＰＡ値よりも小さい値となった。このことから、味認識装置を用いた試験によっても、カルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーである乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを用いることによって、ドネペジル塩酸塩に由来する苦味は顕著に抑制されることが確認された。
【実施例４】
【００４５】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて、ドネペジル塩酸塩５．０ｇ、D−マンニトール１２１．９ｇ、メタクリル酸コポリマーLD１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、３０号篩で整粒し、最後にカルメロースカルシウム５．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠し、１錠あたり１６５．２ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【実施例５】
【００４６】
流動層造粒機（マルチプレックス：ＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ）にて、ドネペジル塩酸塩５．０ｇ、D−マンニトール１２１．９ｇ、メタクリル酸コポリマーLD１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．６ｇを混合して精製水で流動層造粒した。これを引き続き流動層造粒機で乾燥させ、３０号篩で整粒し、最後にカルメロースカルシウム５．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠し、１錠あたり１６５．２ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【００４７】
実施例４、実施例５の口腔内崩壊錠は、実施例３と同じ処方成分を同じ量で含有する。これらをサンプルとして試験例２と同じ評価項目で、官能試験を行った。その結果を表４に示す。
【００４８】
【表４】
【００４９】
以上の結果より、本発明によれば、製造方法に関わらず、苦味と痺れの抑制効果が得られることが確認された。
【実施例６】
【００５０】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて、ドネペジル塩酸塩３．０ｇ、D−マンニトール１２４．４ｇ、カルメロースカルシウム５．０ｇ、メタクリル酸コポリマーLD１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、３０号篩で整粒し、最後にフマル酸ステアリルナトリウム３．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠し、１錠あたり１６５．７ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【実施例７】
【００５１】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて、ドネペジル塩酸塩１０．０ｇ、D−マンニトール１９９．６ｇ、カルメロースカルシウム８．３ｇ、メタクリル酸コポリマーLD２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０．８ｇ、軽質無水ケイ酸２．７ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、３０号篩で整粒し、最後にフマル酸ステアリルナトリウム５．３ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠し、１錠あたり２７６．７ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【００５２】
表５に、実施例６、実施例７の口腔内崩壊錠の処方を示す。
【００５３】
【表５】
【００５４】
実施例６、実施例７の口腔内崩壊錠をサンプルとして試験例２と同じ評価項目で、官能試験を行った。その結果を表６に示す。
【００５５】
【表６】
【実施例８】
【００５６】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー：ＦＳ−ＧＳ−１０）にて、ドネペジル塩酸塩１２５ｇ、D−マンニトール３０６８ｇ、メタクリル酸コポリマーLD２５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４６２ｇ、軽質無水ケイ酸４０ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを湿式整粒機を用いて粗砕し、得られた造粒物を通気型棚式乾燥機で乾燥させ、さらにパワーミルで整粒し、最後にカルメロースカルシウム１２５ｇ、アスパルテーム５０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム８０ｇをV型混合機（ＶＭ−３０）で混合して打錠前粉末４．２ｋｇを得た。本粉末をロータリー打錠機にて打錠し、１錠あたり１６８．０ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【００５７】
実施例８の口腔内崩壊錠をサンプルとして試験例２と同じ評価項目で、官能試験を行ったところ、苦味、痺れにともに“−”という結果が得られた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドネペジル塩酸塩などの薬物の不快な味がマスキングされた経口医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
口腔内崩壊錠、顆粒剤、散剤などの医薬製剤は、高齢者や嚥下力の低い患者が服用しやすい製剤とされている。しかし、ドネペジル塩酸塩などの薬物は、服用した際に苦味や舌の痺れを生じることが知られており、こうした薬物を含む上記製剤の場合、口中に薬物が放出されるため、薬物由来の不快な味や服用感の悪さが原因となって、患者のコンプライアンスが低下することもある。こうした不快な味をマスキングする方法として種々の技術が研究されてきた。
【０００３】
特許文献１では、カラギーナン、デキストラン硫酸並びにその塩を配合することによって不快な味を隠蔽した経口薬剤組成物が開示されている。しかしながら、これらの物質は、強酸性の官能基を有するため、薬物との相互作用が強くなりすぎ、製剤の溶解性及び溶出性が悪化する恐れがある。
【０００４】
特許文献２では、ワックス状物質と糖アルコールを含有することによって、不快味をマスキングした粒状医薬組成物が開示されている。特許文献３では、薬物と特定の（メタ）アクリレート−コポリマーとを溶融押出する方法で苦味を隔離する方法が開示されている。しかしながら、これらの方法では、溶融造粒用の装置が必要となる上、溶融時の熱で分解してしまうような不安定な薬物には応用することが出来ない。
【０００５】
特許文献４では、スクラロースを混合することによって不快な味を呈する薬物の不快感を抑えた薬剤組成物が開示されているが、スクラロースは水溶性が高いため、主薬が簡単に口中に放出され、薬物によってはスクラロースの添加だけでは不快な味を隠蔽できない恐れがある。
【０００６】
以上のように、従来の不快な味を有する薬物をマスキングするための方法では、技術上実施が困難なケースや、薬物によってはマスキングしきれないケースも考えられるため、さらなる方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平１１−２２８４５０号公報
【特許文献２】特開２０００−３２７５９０号公報
【特許文献３】特表２００５−５２６７３１号公報
【特許文献４】特開２００１−３４２１５１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、ドネペジル塩酸塩などの薬物の不快な味がマスキングされた経口医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の課題を解決するために検討を行った結果、製剤中にカルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーを含有させることで、薬物の不快な味がマスキングされること見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明の特徴は以下のとおりである。
（１）不快な味を有する薬物とカルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーを含有する経口医薬組成物。
（２）不快な味を有する薬物がドネペジル塩酸塩である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
（３）経口医薬組成物が口腔内崩壊錠である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
（４）メタクリル酸コポリマーが乾燥メタクリル酸コポリマーLDである請求項１乃至３に記載の経口医薬組成物。
（５）ドネペジル塩酸塩とカルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーを含有する口腔内崩壊錠。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の経口医薬組成物は、ドネペジル塩酸塩などの薬物由来の苦味だけでなく、服用後に生じる舌の痺れをも抑制する。本発明は、嚥下障害のある患者でも服用しやすい口腔内崩壊錠に応用可能である。さらに、本発明の経口医薬組成物は、製造方法に関わらず、主薬に、カルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーを添加するのみで、苦味及び痺れの抑制効果が発揮されるため、生産機器や製造設備による制約を受けない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は味認識装置を用いた測定によって、本発明による苦味のマスキング効果を示したグラフである。（試験例３）
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の経口医薬組成物は、不快な味を有する薬物を含有する。その薬物としては、特にドネペジル塩酸塩がふさわしい。
【００１４】
本発明の経口医薬組成物は、カルメロースカルシウム、メタクリル酸コポリマーのいずれかを含有するか、その両方を含有する。いずれか一方でも苦味及び痺れの抑制効果を生じるが、両方を含有するとさらに効果的である。
【００１５】
本発明で用いるカルメロースカルシウムは、医薬品の崩壊剤として用いられることがある。本発明におけるカルメロースカルシウムは、用量依存性で不快な味をマスキングする効果を発揮するが、吸湿性が高く、吸水して膨潤する性質があり、配合量が多すぎると製剤強度が減少する。そのため、医薬品製剤に必要な強度を担保出来、物性を損なわない程度に適宜配合量を調製する必要がある。カルメロースカルシウムの配合量は、不快な味を有する薬物1重量部に対して０．２乃至５重量部であるのが望ましい。
【００１６】
本発明で用いるメタクリル酸コポリマーは、通常医薬品のコーティング剤として用いられることが多いが、本発明においては、経口医薬組成物中に主薬と共存する形で用いる。本発明で用いるメタクリル酸コポリマーとしては、乾燥メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーSが望ましい。そのうち、特に苦味の抑制効果が良好であり、服用時の粉っぽさが少ない、乾燥メタクリル酸コポリマーLDが好ましい。本発明におけるメタクリル酸コポリマーは用量依存性で苦味及び舌の痺れを抑制する効果を発揮するが、配合量が多すぎると特有の臭みと酸味が強くなり、かえって服用感が悪くなる。そのため、メタクリル酸コポリマーの配合量は、不快な味を有する薬物1重量部に対して０．２乃至５重量部であるのが望ましい。
【００１７】
本発明の経口医薬組成物は、必要に応じて、賦形剤、結合剤、カルメルロースカルシウム以外の崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、着色料等の添加剤を含有することができる。例えば、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤；ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、プルラン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン等の結合剤；クロスポビドン、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油等の滑沢剤；グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等の界面活性剤；アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ソルビトール、白糖、ブドウ糖、マルチトール等の甘味剤；クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン、ＤＬ−アラニン等の矯味剤；ストロベリー、レモン、レモンライム、オレンジ、ｌ−メントール、ハッカ油等の香料；黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用タール色素、天然色素等の着色料等が挙げられる。
【００１８】
本発明の経口医薬組成物の剤形は、錠剤、口腔内崩壊錠、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤、チュアブル錠などの固形製剤のみならず、液剤、懸濁剤、ゼリー剤、軟カプセル剤も含む。
【００１９】
本発明の経口医薬組成物は、方法は特に限定されないが、カルメロースカルシウム、メタクリル酸コポリマーのいずれか、又は、その両方を、主薬と均一に混合する必要がある。その際、主薬、カルメロースカルシウム、メタクリル酸コポリマーは、それぞれ前もって造粒したものを用いても良い。その造粒物には、賦形剤、結合剤、カルメルロースカルシウム以外の崩壊剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、着色料等の添加剤を必要に応じて含有して良い。造粒方法は、慣用される方法であれば良く、撹拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、圧縮造粒法、押出造粒法、溶融造粒法、噴霧造粒法などが挙げられるが、そのうち、撹拌造粒法あるいは流動層造粒法が簡便で好ましい。
【００２０】
例えば、錠剤を製造する場合、主薬、賦形剤、その他必要な添加剤を含む組成物を高速撹拌造粒機で混合、練合造粒した後、乾燥、整粒し、これに必要に応じて滑沢剤を混合し、打錠機にて打錠する方法が挙げられる。この場合、カルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーを添加するのは、造粒過程前でも、打錠前の混合過程でも良い。
【００２１】
以下、本発明を試験例、実施例により詳細に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００２２】
［試験例１］
口腔内崩壊錠も含めた経口医薬組成物に応用できる各種添加剤について、それらの苦味マスキング効果を比較した。
不快な味を有する薬物であるドネペジル塩酸塩１０ｍｇ、D−マンニトール２６０ｍｇ、苦味マスキング候補物質１０ｍｇを乳鉢で混合し、精製水で練合造粒した。この造粒物を乾燥させ、粉末を得た。
【００２３】
得られた各粉末について、ドネペジル塩酸塩原末の苦味が抑制されたかを官能試験で比較した。官能試験は、苦味の程度を３段階で評価した。その結果を表２に示す。
【００２４】
苦味の程度
＋：苦い（原末からほとんど変化なし）、±：わずかに苦味を抑制、−：顕著に苦味を抑制
【００２５】
【表１】
【００２６】
官能試験の結果、アルギン酸ナトリウム、乾燥メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーS、カルメロースカルシウム、キサンタンガムを用いたサンプルで苦味が抑制された。これらのうち、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガムは、粘性が高く、上記の重量比（ドネペジル塩酸塩：アルギン酸ナトリウムまたはキサンタンガム＝１：１）で製造した錠剤は、崩壊性と溶出性が悪く、経口医薬組成物には不向きであった。
【００２７】
以上から、口腔内崩壊錠も含めた経口医薬組成物に応用できる苦味マスキング物質として、メタクリル酸コポリマー、カルメロースカルシウムが有用と示唆された。
【００２８】
（比較例１）
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて、ドネペジル塩酸塩５．０ｇ、D−マンニトール１３６．９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、３０号篩で整粒し、最後にステアリン酸マグネシウム３．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠し、１錠あたり１６５．２ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【実施例１】
【００２９】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて、ドネペジル塩酸塩５．０ｇ、D−マンニトール１３１．９ｇ、カルメロースカルシウム５．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、３０号篩で整粒し、最後にステアリン酸マグネシウム３．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠し、１錠あたり１６５．２ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【実施例２】
【００３０】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて、ドネペジル塩酸塩５．０ｇ、D−マンニトール１２６．９ｇ、メタクリル酸コポリマーLD１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、３０号篩で整粒し、最後にステアリン酸マグネシウム３．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠し、１錠あたり１６５．２ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【実施例３】
【００３１】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて、ドネペジル塩酸塩５．０ｇ、D−マンニトール１２１．９ｇ、カルメロースカルシウム５．０ｇ、メタクリル酸コポリマーLD１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過して得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、３０号篩で整粒し、最後にステアリン酸マグネシウム３．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠し、１錠あたり１６５．２ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【００３２】
表２に、比較例１、実施例１、実施例２、実施例３の口腔内崩壊錠の処方を示す。
【表２】
【００３３】
［試験例２］
比較例１、実施例１、実施例２、実施例３の口腔内崩壊錠をサンプルとして官能試験を行った。官能試験の評価項目は苦味及び痺れとし、その程度を５段階で評価した。その結果を表３に示す。
【００３４】
苦味の程度
＋＋＋：非常に苦い、＋＋：苦い、＋：わずかに苦い、−：ほとんど苦味を感じない
痺れの程度
＋＋＋：非常に痺れる、＋＋：痺れる、＋：わずかに痺れる、−：ほとんど痺れを感じない
【００３５】
【表３】
【００３６】
官能試験の結果、カルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーである乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを用いた口腔内崩壊錠である実施例１乃至実施例３では、ドネペジル塩酸塩に由来する苦味と痺れが顕著に抑制されていた。特に、実施例３のように両者を併用することによって、苦味と痺れの両方が顕著に抑制されることが判明した。
【００３７】
［試験例３］
カルメロースカルシウムとメタクリル酸コポリマーの苦味抑制効果について、味認識装置（（株）インセント：ＴＳ−５０００Ｚ）を用いて評価した。
【００３８】
この味認識装置は、人工脂質膜の膜電位の変化を信号として取り出すことが可能な装置であり、ＣＰＡ値という指標が苦味の強さと良好な相関性を示すことが知られている（内田 享弘、ＰＨＡＲＭ ＴＥＣＨ ＪＡＰＡＮ、１８（１２）、ｐｐ１３３−１４６、２００２）。
【００３９】
試験方法は次の通りである。
【００４０】
比較例１、実施例１、実施例２、実施例３の口腔内崩壊錠を、ドネペジル塩酸塩の濃度が０．０３ｍｇ／ｍＬとなるように１０ｍＭＫＣｌ溶液に加え、スターラーで1分間撹拌した。浮遊物をペーパーフィルターで濾過し、サンプル溶液とした。また、コントロール溶液として、１０ｍＭＫＣｌ溶液を用いた。
【００４１】
味認識装置では、基準液（３０ｍＭＫＣｌと０．３ｍＭ酒石酸）で安定化した後、コントロール溶液、各サンプル溶液におけるＣＰＡ値を測定した。測定に使用するセンサーは塩基性の苦味に特異的なＢＴ０を用いた。
【００４２】
なお、ＣＰＡ値とは次のように定義される。
Ｖｒ（ｍＶ）：コントロール溶液又はサンプル溶液を測定する前の基準液の測定値
Ｖｒ’（ｍＶ）：コントロール溶液又はサンプル溶液を測定した後に再び測定した基準液の測定値
ＣＰＡ：Ｖｒ’−Ｖｒ。Ｃｈａｎｇｅ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ。
【００４３】
測定は３回行い、コントロール溶液と各サンプル溶液の各ＣＰＡ値について平均値を算出した。各サンプル溶液の平均ＣＰＡ値から、コントロール溶液の平均ＣＰＡ値を差し引いた値をグラフにしたものを図１に示す。
【００４４】
その結果、実施例１乃至実施例３のＣＰＡ値は、比較例１のＣＰＡ値よりも小さい値となった。このことから、味認識装置を用いた試験によっても、カルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーである乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを用いることによって、ドネペジル塩酸塩に由来する苦味は顕著に抑制されることが確認された。
【実施例４】
【００４５】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて、ドネペジル塩酸塩５．０ｇ、D−マンニトール１２１．９ｇ、メタクリル酸コポリマーLD１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、３０号篩で整粒し、最後にカルメロースカルシウム５．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠し、１錠あたり１６５．２ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【実施例５】
【００４６】
流動層造粒機（マルチプレックス：ＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ）にて、ドネペジル塩酸塩５．０ｇ、D−マンニトール１２１．９ｇ、メタクリル酸コポリマーLD１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．６ｇを混合して精製水で流動層造粒した。これを引き続き流動層造粒機で乾燥させ、３０号篩で整粒し、最後にカルメロースカルシウム５．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠し、１錠あたり１６５．２ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【００４７】
実施例４、実施例５の口腔内崩壊錠は、実施例３と同じ処方成分を同じ量で含有する。これらをサンプルとして試験例２と同じ評価項目で、官能試験を行った。その結果を表４に示す。
【００４８】
【表４】
【００４９】
以上の結果より、本発明によれば、製造方法に関わらず、苦味と痺れの抑制効果が得られることが確認された。
【実施例６】
【００５０】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて、ドネペジル塩酸塩３．０ｇ、D−マンニトール１２４．４ｇ、カルメロースカルシウム５．０ｇ、メタクリル酸コポリマーLD１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、３０号篩で整粒し、最後にフマル酸ステアリルナトリウム３．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠し、１錠あたり１６５．７ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【実施例７】
【００５１】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）にて、ドネペジル塩酸塩１０．０ｇ、D−マンニトール１９９．６ｇ、カルメロースカルシウム８．３ｇ、メタクリル酸コポリマーLD２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０．８ｇ、軽質無水ケイ酸２．７ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、３０号篩で整粒し、最後にフマル酸ステアリルナトリウム５．３ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠し、１錠あたり２７６．７ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【００５２】
表５に、実施例６、実施例７の口腔内崩壊錠の処方を示す。
【００５３】
【表５】
【００５４】
実施例６、実施例７の口腔内崩壊錠をサンプルとして試験例２と同じ評価項目で、官能試験を行った。その結果を表６に示す。
【００５５】
【表６】
【実施例８】
【００５６】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー：ＦＳ−ＧＳ−１０）にて、ドネペジル塩酸塩１２５ｇ、D−マンニトール３０６８ｇ、メタクリル酸コポリマーLD２５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４６２ｇ、軽質無水ケイ酸４０ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを湿式整粒機を用いて粗砕し、得られた造粒物を通気型棚式乾燥機で乾燥させ、さらにパワーミルで整粒し、最後にカルメロースカルシウム１２５ｇ、アスパルテーム５０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム８０ｇをV型混合機（ＶＭ−３０）で混合して打錠前粉末４．２ｋｇを得た。本粉末をロータリー打錠機にて打錠し、１錠あたり１６８．０ｍｇの口腔内崩壊錠を作成した。
【００５７】
実施例８の口腔内崩壊錠をサンプルとして試験例２と同じ評価項目で、官能試験を行ったところ、苦味、痺れにともに“−”という結果が得られた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不快な味を有する薬物とカルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーを含有する経口医薬組成物。
【請求項２】
不快な味を有する薬物がドネペジル塩酸塩である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
経口医薬組成物が口腔内崩壊錠である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
メタクリル酸コポリマーが乾燥メタクリル酸コポリマーLDである請求項１乃至３に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
ドネペジル塩酸塩とカルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーを含有する口腔内崩壊錠。
【請求項１】
不快な味を有する薬物とカルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーを含有する経口医薬組成物。
【請求項２】
不快な味を有する薬物がドネペジル塩酸塩である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
経口医薬組成物が口腔内崩壊錠である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
メタクリル酸コポリマーが乾燥メタクリル酸コポリマーLDである請求項１乃至３に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
ドネペジル塩酸塩とカルメロースカルシウム及び／又はメタクリル酸コポリマーを含有する口腔内崩壊錠。
【図１】
【公開番号】特開２０１１−１６２４５８（Ｐ２０１１−１６２４５８Ａ）
【公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２４８４２（Ｐ２０１０−２４８４２）
【出願日】平成２２年２月５日（２０１０．２．５）
【出願人】（０００２０９０４９）沢井製薬株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月５日（２０１０．２．５）
【出願人】（０００２０９０４９）沢井製薬株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
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