速放性経口医薬組成物
【課題】
糖尿病治療剤として有用な速放性経口医薬品組成物を提供する。
【解決手段】
【化１】
のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物を有効成分として含有する速放性経口医薬品組成分であり、少なくとも、医薬品組成物中に二酸化ケイ素又は部分アルファ化デンプンを添加することにより、医薬品組成物の崩壊性及び有効成分の溶出性が顕著に改善され、速やかな効果発現が得られ、食後の高血糖状態を好適に是正することができる。また、配合変化を起こさず、長期保存性にも優れている。
糖尿病治療剤として有用な速放性経口医薬品組成物を提供する。
【解決手段】
【化１】
のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物を有効成分として含有する速放性経口医薬品組成分であり、少なくとも、医薬品組成物中に二酸化ケイ素又は部分アルファ化デンプンを添加することにより、医薬品組成物の崩壊性及び有効成分の溶出性が顕著に改善され、速やかな効果発現が得られ、食後の高血糖状態を好適に是正することができる。また、配合変化を起こさず、長期保存性にも優れている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病治療剤として有用な、式
【０００２】
【化２】
【０００３】
で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物を有効成分として含有する速放性経口医薬品組成物に関するものである。
【０００４】
更に詳しく述べれば、本発明は、糖尿病治療剤として有用な、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬品組成物であって、少なくとも、二酸化ケイ素または部分アルファ化デンプンを含有することを特徴とする速放性経口医薬品組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００５】
本発明の医薬品組成物における有効成分である、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体（化学名：（２Ｓ）−２−ベンジル−５−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸）のカルシウム塩またはその水和物は、顕著な血糖低下作用を有しており、糖尿病治療剤として有用な化合物として知られている（特開平４−３５６４５９号公報）。現在糖尿病治療に繁用されているグリベンクラミド、グリクラジドなどのスルホニル尿素系薬剤（ＳＵ剤）は、薬効発現までに時間がかかり、しかも作用が数時間持続するため、逆に低血糖症状をきたす危険性が大きいことが問題点として指摘されている。例えば、ＳＵ剤を食後高血糖を十分に抑制する量服用した場合、食間に低血糖をきたすという問題は避けられない。ところが、本化合物の作用効果は、短期持続的であるため、本化合物は食後の高血糖状態のみを是正し、食間の低血糖症状を引き起こすことのない高血糖症治療用薬剤として期待されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
食後の高血糖状態のみを好適に是正し、食間の低血糖症状を引き起こさないようにするには、有効成分の血中からの早期排泄性に加え、服用後の速やかな吸収が必要である。このため、食後の高血糖治療においては、医薬品組成物の崩壊性及び有効成分の溶出性において優れた速放性製剤の開発が必要とされる。一般的に速放性製剤としては服用後通常２０分以内に約７５％以上の薬物放出性（薬物溶出性）を付与することが要請されているが（医薬品の開発 第１１巻，６５〜７７ページ，廣川書店発行）、本化合物は水に難溶性であり、溶出性の面で問題となることが懸念される。それ故、当該課題を解決すべく、優れた速放性製剤を早期に開発することが大いに嘱望されていた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物を有効成分とし、糖尿病治療剤として有用な、崩壊性及び溶出性の優れた速放性経口医薬品組成物を見出すべく鋭意研究した結果、医薬品組成物中に少なくとも、二酸化ケイ素または部分アルファ化デンプンを添加して医薬品組成物を製造することにより、医薬品組成物の崩壊性が向上し、しかも溶出性が飛躍的に改善されるという良好な知見を得、本発明を成すに至った。
【０００８】
前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩又はその水和物を有効成分とする経口医薬品組成物において、通常用いられる崩壊剤であるカルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを添加し、一般に崩壊性がよいとされている乾式法（直接粉末圧縮法）により錠剤を製造しても、良好な溶出性の製剤は全く得られず、溶出性の遅延のみならず、溶出率が異常に低いものしか得られなかった。しかしながら、一般的に滑沢剤として使用される二酸化ケイ素を添加して錠剤を製造したところ、驚くべきことに極めて優れた溶出効率を示し、例えば、日局第１液を用いた溶出試験において試験開始直後から急激な溶出が認められ、最大溶出率も極めて高かった。
【０００９】
しかも、一般に崩壊性の面で劣るとされている湿式法（湿式顆粒圧縮法）により錠剤を製造した場合でも、二酸化ケイ素を添加した製剤は、通常用いられる崩壊剤であるカルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加した製剤に比し、驚くべき顕著な溶出効率を示し、例えば、日局第１液を用いた溶出試験において試験開始直後から急激な溶出が認められ、最大溶出率も極めて高かった。更に、湿式法で錠剤を製造した場合、通常用いられる崩壊剤であるカルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加した錠剤は相当の時間経過後においても、溶出率は依然低く、溶出性には格段の差異が見られ、満足できるものではないのに対し、崩壊剤として部分アルファ化デンプンを添加して湿式法で製造した製剤は、二酸化ケイ素を添加した場合と同様に良好な溶出性を示した。また、崩壊剤としてカルメロースを添加した製剤は、本発明の医薬品組成物と同様の高い溶出効率を示すものの、有効成分である前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩と配合変化を起こして医薬品組成物が淡黄色に変色し、また、有効成分の分解が起こるため、安定性が悪く望ましくないものであった。
【００１０】
即ち、本発明は、少なくとも、二酸化ケイ素または部分アルファ化デンプンを含有することを特徴とし、卓越した崩壊性と活性成分の溶出性を有し、しかも前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩と配合変化を示さず、長期保存性に非常に優れた、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物を有効成分とする速放性経口医薬品組成物に関するものである。
【００１１】
本発明において有効成分として含有する前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩およびその水和物は、文献記載の方法またはそれと同様な方法等により製造することができる（例えば、特開平４−３５６４５９号公報）。
【００１２】
本発明において用いられる二酸化ケイ素には特に制限はなく、例えば、軽質無水ケイ酸、含水無水ケイ素などを挙げることができる。二酸化ケイ素の配合量は、特に限定されないが、製剤全体として０．５〜５重量％程度配合すれば充分である。
【００１３】
本発明において用いられる部分アルファ化デンプンとしては、種々のアルファ化度のデンプンを用いることができ、このような部分アルファ化デンプンとしては、例えば、市販されている部分アルファ化デンプン〔ＰＣＳ（登録商標）〕を挙げることができる。部分アルファ化デンプンの配合量は、特に限定されないが、製剤全体として５〜２０重量％程度配合すれば充分である。
【００１４】
本発明の経口医薬品組成物は種々の剤形に適用できるが、代表的な製剤としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤を挙げることができる。
【００１５】
例えば、顆粒剤、細粒剤及び散剤は常法に従い製造することができる。錠剤は常法に従い顆粒又は細粒を用い製造するか、常法に従い乾式法（直接粉末圧縮法）により直接造粒して製造することができる。カプセル剤は常法に従い顆粒、細粒或いは混合粉末を直接カプセルに充填することにより製造することができる。
【００１６】
本発明の医薬品組成物を製造する場合、必要に応じ、それぞれの製剤に好適な賦形剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤、流動化剤、コーティング剤、可塑剤、着色剤、香料等の添加剤を更に使用することができ、これらの添加剤は製剤学上通常使用されるものであり、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物の溶出性、配合変化などに特に悪影響を与えないものであればいかなるものも使用することができる。
【００１７】
賦形剤としては、例えば、結晶セルロースなどのセルロースまたはセルロース誘導体、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、シクロデキストリンなどのデンプンまたはデンプン誘導体、乳糖、Ｄ−マンニトールなどの糖または糖アルコール、乾燥水酸化アルミニウムゲル、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムなどの無機系賦形剤を挙げることができる。
【００１８】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、マクロゴールなどを挙げることができる。
【００１９】
界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴールなどを挙げることができる。
【００２０】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどを挙げることができる。
【００２１】
流動化剤としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウムなどを挙げることができる。
【００２２】
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、マクゴゴール６０００、酸化チタンなどを挙げることができる。
【００２３】
可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴール６０００などを挙げることができる。
【００２４】
本発明の医薬品組成物は、極めて安定であり、高温高湿度の過酷条件下で１週間放置しても外観的に変化はなく、有効成分の分解は認められず、溶出率においても変化は認められない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
【実施例】
【００２６】
参考例１
主薬 ５．０ｍｇ
結晶セルロース ２７．５ｍｇ
乳糖 ２８．７ｍｇ
トウモロコシデンプン １０．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム ０．８ｍｇ
（合 計） ７５．０ｍｇ
【００２７】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）７５．０ｇに結晶セルロース４１２．５ｇ、乳糖４３０．５ｇ、トウモロコシデンプン１５０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−１１，信越化学工業株式会社製）４５．０ｇ及びステアリン酸カルシウム１２．０ｇを混合した後、これを直径６ｍｍ、５Ｒの杵を用い約７００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００２８】
参考例２
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
カルメロース ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００２９】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及びカルメロース（商品名：ＮＳ−３００（登録商標），五徳薬品工業株式会社製）０．８ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００３０】
参考例３
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００３１】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及びカルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：プリモジェル（登録商標），松谷化学工業株式会社製）０．８ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００３２】
参考例４
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００３３】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＨＬ−１１，信越化学工業株式会社製）０．８ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００３４】
参考例５
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００３５】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＨＬ−２２，信越化学工業株式会社製）０．８ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００３６】
参考例６
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
部分アルファ化デンプン ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００３７】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ、部分アルファ化デンプン（商品名：ＰＣＳ（登録商標），旭化成工業株式会社製）０．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２４ｇ及びステアリン酸カルシウム０．１２ｇを混合した後、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００３８】
参考例７
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００３９】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：プリモジェル（登録商標），松谷化学工業株式会社製）０．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２４ｇおよびステアリン酸カルシウム０．１２ｇを混合した後、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００４０】
参考例８
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００４１】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−１１，信越化学工業株式会社製）０．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２４ｇおよびステアリン酸カルシウム０．１２ｇを混合した後、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００４２】
参考例９
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００４３】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−２２，信越化学工業株式会社製）０．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２４ｇおよびステアリン酸カルシウム０．１２ｇを混合した後、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００４４】
実施例１
主薬 ５．０ｍｇ
結晶セルロース ２７．５ｍｇ
乳糖 ２７．９ｍｇ
トウモロコシデンプン １０．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム ０．８ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．８ｍｇ
（合 計） ７５．０ｍｇ
【００４５】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）５０．０ｇに結晶セルロース２７５．０ｇ、乳糖２７９．０ｇ、トウモロコシデンプン１００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−１１，信越化学工業株式会社製）３０．０ｇ、ステアリン酸カルシウム８．０ｇ及び軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業株式会社製）８．０ｇを混合した後、これを直径６ｍｍ、５Ｒの杵を用い打錠機で約７００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００４６】
実施例２
主薬 ５．０ｍｇ
結晶セルロース ２７．５ｍｇ
乳糖 ２７．３ｍｇ
トウモロコシデンプン １０．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム ０．８ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １．４ｍｇ
（合 計） ７５．０ｍｇ
【００４７】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）５０．０ｇに結晶セルロース２７５．０ｇ、乳糖２７３．０ｇ、トウモロコシデンプン１００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−１１，信越化学工業株式会社製）３０．０ｇ、ステアリン酸カルシウム８．０ｇおよび軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業株式会社製）１４．０ｇを混合した後、これを直径６ｍｍ、５Ｒの杵を用い打錠機で約７００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００４８】
実施例３
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
部分アルファ化デンプン ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００４９】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及び部分アルファ化デンプン（商品名：ＰＣＳ（登録商標），旭化成工業株式会社製）０．８ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００５０】
実施例４
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ６０．７ｍｇ
トウモロコシデンプン ２６．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １．３ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００５１】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖６．０７ｇ、トウモロコシデンプン２．６ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及び軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業株式会社製）０．１３ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００５２】
実施例５
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５４．７ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
部分アルファ化デンプン ８．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １．３ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００５３】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．４７ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ、部分アルファ化デンプン（商品名：ＰＣＳ（登録商標），旭化成工業株式会社製）０．８ｇおよび軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業株式会社製）０．１３ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００５４】
実施例６
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．９ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．４ｍｇ
結晶セルロース １４．０ｍｇ
部分アルファ化デンプン ９．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １３０．０ｍｇ
【００５５】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２２０ｇに乳糖５６９ｇ、トウモロコシデンプン２４４ｇ、結晶セルロース１４０ｇ及び部分アルファ化デンプン（商品名：ＰＣＳ（登録商標），旭化成工業株式会社製）９０ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４１６．７ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして２５ｇ）を添加して高速混合攪拌造粒機で攪拌造粒を行い、流動層乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９２％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い打錠機で５００ｋｇの圧力で打錠して上記組成の錠剤を製造した。
【００５６】
試験例１
溶出試験（１）
実施例１〜２及び参考例１記載の錠剤について、第十三改正日本薬局方、溶出試験法第２法パドル法に従い、試験液に日局第１液９００ｍｌを用いて５０ｒｐｍにて溶出試験（定量法：ＨＰＬＣ，検出波長：２２０ｎｍ）を実施した。それらの溶出試験の結果は下記の図１の通りであり、実施例１〜２の錠剤は、参考例１の錠剤に比して顕著に優れた溶出性を示した。
【００５７】
試験例２
溶出試験（２）
実施例３〜６及び参考例２〜９記載の錠剤について、第十三改正日本薬局方、溶出試験法第２法パドル法に従い、試験液に日局第１液９００ｍｌを用いて５０ｒｐｍにて溶出試験（定量法：ＵＶ吸光度測定，検出波長：２０５ｎｍ）を実施した。それらの溶出試験の結果は下記の図２の通りであり、実施例３〜６及び参考例２の錠剤は、参考例３〜９の錠剤に比して顕著に優れた溶出性を示した。
【００５８】
試験例３
配合変化試験
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物１ｇと下記の各種添加剤１ｇをそれぞれ混合し、その混合物を６０℃、相対湿度８０％条件下に２週間放置した後、外観を観察した。
【００５９】
添加剤
部分アルファ化デンプン（商品名：ＰＣＳ（登録商標），旭化成工業株式会社製）カルメロース（商品名：ＮＳ−３００（登録商標），五徳薬品工業株式会社製）カルメロースカルシウム（商品名：ＥＣＧ−５０５（登録商標），五徳薬品工業株式会社製）
クロスカルメロースナトリウム（商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ，旭化成工業株式会社製）軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業株式会社製）
【００６０】
その結果は下記の表１の通りであり、前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物は部分アルファ化デンプン又は軽質無水ケイ酸と配合した場合は安定であったが、カルメロース、カルメロースカルシウム或いはクロスカルメロースナトリウムとは配合変化を引き起こした。
【００６１】
【表１】
【００６２】
試験例４
安定性試験
実施例３〜４及び参考例２記載の錠剤を６０℃、相対湿度８０％条件下に１週間放置後、錠剤の外観、分解物の量及び日局第１液における溶出時間の変化を調べた。その結果、カルメロースを含有する参考例２記載の錠剤は外観が微黄色に変化し、分解物の増加を認めたが、部分アルファ化デンプンを用いた実施例３記載の錠剤、軽質無水ケイ酸を用いた実施例４記載の錠剤については何ら変化は認められず、溶出時間にも変化なく、極めて安定であった。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物を有効成分とする実施例１、２及び参考例１記載の各種錠剤の溶出性を示したグラフであり、縦軸は有効成分の溶出率（％）、横軸は試験開始後の経過時間（分）をそれぞれ示す。
【図２】前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物を有効成分とする実施例３〜６及び参考例２〜９記載の各種錠剤の溶出性を示したグラフであり、縦軸は有効成分の溶出率（％）、横軸は試験開始後の経過時間（分）をそれぞれ示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病治療剤として有用な、式
【０００２】
【化２】
【０００３】
で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物を有効成分として含有する速放性経口医薬品組成物に関するものである。
【０００４】
更に詳しく述べれば、本発明は、糖尿病治療剤として有用な、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬品組成物であって、少なくとも、二酸化ケイ素または部分アルファ化デンプンを含有することを特徴とする速放性経口医薬品組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００５】
本発明の医薬品組成物における有効成分である、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体（化学名：（２Ｓ）−２−ベンジル−５−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸）のカルシウム塩またはその水和物は、顕著な血糖低下作用を有しており、糖尿病治療剤として有用な化合物として知られている（特開平４−３５６４５９号公報）。現在糖尿病治療に繁用されているグリベンクラミド、グリクラジドなどのスルホニル尿素系薬剤（ＳＵ剤）は、薬効発現までに時間がかかり、しかも作用が数時間持続するため、逆に低血糖症状をきたす危険性が大きいことが問題点として指摘されている。例えば、ＳＵ剤を食後高血糖を十分に抑制する量服用した場合、食間に低血糖をきたすという問題は避けられない。ところが、本化合物の作用効果は、短期持続的であるため、本化合物は食後の高血糖状態のみを是正し、食間の低血糖症状を引き起こすことのない高血糖症治療用薬剤として期待されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
食後の高血糖状態のみを好適に是正し、食間の低血糖症状を引き起こさないようにするには、有効成分の血中からの早期排泄性に加え、服用後の速やかな吸収が必要である。このため、食後の高血糖治療においては、医薬品組成物の崩壊性及び有効成分の溶出性において優れた速放性製剤の開発が必要とされる。一般的に速放性製剤としては服用後通常２０分以内に約７５％以上の薬物放出性（薬物溶出性）を付与することが要請されているが（医薬品の開発 第１１巻，６５〜７７ページ，廣川書店発行）、本化合物は水に難溶性であり、溶出性の面で問題となることが懸念される。それ故、当該課題を解決すべく、優れた速放性製剤を早期に開発することが大いに嘱望されていた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物を有効成分とし、糖尿病治療剤として有用な、崩壊性及び溶出性の優れた速放性経口医薬品組成物を見出すべく鋭意研究した結果、医薬品組成物中に少なくとも、二酸化ケイ素または部分アルファ化デンプンを添加して医薬品組成物を製造することにより、医薬品組成物の崩壊性が向上し、しかも溶出性が飛躍的に改善されるという良好な知見を得、本発明を成すに至った。
【０００８】
前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩又はその水和物を有効成分とする経口医薬品組成物において、通常用いられる崩壊剤であるカルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを添加し、一般に崩壊性がよいとされている乾式法（直接粉末圧縮法）により錠剤を製造しても、良好な溶出性の製剤は全く得られず、溶出性の遅延のみならず、溶出率が異常に低いものしか得られなかった。しかしながら、一般的に滑沢剤として使用される二酸化ケイ素を添加して錠剤を製造したところ、驚くべきことに極めて優れた溶出効率を示し、例えば、日局第１液を用いた溶出試験において試験開始直後から急激な溶出が認められ、最大溶出率も極めて高かった。
【０００９】
しかも、一般に崩壊性の面で劣るとされている湿式法（湿式顆粒圧縮法）により錠剤を製造した場合でも、二酸化ケイ素を添加した製剤は、通常用いられる崩壊剤であるカルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加した製剤に比し、驚くべき顕著な溶出効率を示し、例えば、日局第１液を用いた溶出試験において試験開始直後から急激な溶出が認められ、最大溶出率も極めて高かった。更に、湿式法で錠剤を製造した場合、通常用いられる崩壊剤であるカルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加した錠剤は相当の時間経過後においても、溶出率は依然低く、溶出性には格段の差異が見られ、満足できるものではないのに対し、崩壊剤として部分アルファ化デンプンを添加して湿式法で製造した製剤は、二酸化ケイ素を添加した場合と同様に良好な溶出性を示した。また、崩壊剤としてカルメロースを添加した製剤は、本発明の医薬品組成物と同様の高い溶出効率を示すものの、有効成分である前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩と配合変化を起こして医薬品組成物が淡黄色に変色し、また、有効成分の分解が起こるため、安定性が悪く望ましくないものであった。
【００１０】
即ち、本発明は、少なくとも、二酸化ケイ素または部分アルファ化デンプンを含有することを特徴とし、卓越した崩壊性と活性成分の溶出性を有し、しかも前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩と配合変化を示さず、長期保存性に非常に優れた、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物を有効成分とする速放性経口医薬品組成物に関するものである。
【００１１】
本発明において有効成分として含有する前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩およびその水和物は、文献記載の方法またはそれと同様な方法等により製造することができる（例えば、特開平４−３５６４５９号公報）。
【００１２】
本発明において用いられる二酸化ケイ素には特に制限はなく、例えば、軽質無水ケイ酸、含水無水ケイ素などを挙げることができる。二酸化ケイ素の配合量は、特に限定されないが、製剤全体として０．５〜５重量％程度配合すれば充分である。
【００１３】
本発明において用いられる部分アルファ化デンプンとしては、種々のアルファ化度のデンプンを用いることができ、このような部分アルファ化デンプンとしては、例えば、市販されている部分アルファ化デンプン〔ＰＣＳ（登録商標）〕を挙げることができる。部分アルファ化デンプンの配合量は、特に限定されないが、製剤全体として５〜２０重量％程度配合すれば充分である。
【００１４】
本発明の経口医薬品組成物は種々の剤形に適用できるが、代表的な製剤としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤を挙げることができる。
【００１５】
例えば、顆粒剤、細粒剤及び散剤は常法に従い製造することができる。錠剤は常法に従い顆粒又は細粒を用い製造するか、常法に従い乾式法（直接粉末圧縮法）により直接造粒して製造することができる。カプセル剤は常法に従い顆粒、細粒或いは混合粉末を直接カプセルに充填することにより製造することができる。
【００１６】
本発明の医薬品組成物を製造する場合、必要に応じ、それぞれの製剤に好適な賦形剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤、流動化剤、コーティング剤、可塑剤、着色剤、香料等の添加剤を更に使用することができ、これらの添加剤は製剤学上通常使用されるものであり、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物の溶出性、配合変化などに特に悪影響を与えないものであればいかなるものも使用することができる。
【００１７】
賦形剤としては、例えば、結晶セルロースなどのセルロースまたはセルロース誘導体、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、シクロデキストリンなどのデンプンまたはデンプン誘導体、乳糖、Ｄ−マンニトールなどの糖または糖アルコール、乾燥水酸化アルミニウムゲル、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムなどの無機系賦形剤を挙げることができる。
【００１８】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、マクロゴールなどを挙げることができる。
【００１９】
界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴールなどを挙げることができる。
【００２０】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどを挙げることができる。
【００２１】
流動化剤としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウムなどを挙げることができる。
【００２２】
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、マクゴゴール６０００、酸化チタンなどを挙げることができる。
【００２３】
可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴール６０００などを挙げることができる。
【００２４】
本発明の医薬品組成物は、極めて安定であり、高温高湿度の過酷条件下で１週間放置しても外観的に変化はなく、有効成分の分解は認められず、溶出率においても変化は認められない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
【実施例】
【００２６】
参考例１
主薬 ５．０ｍｇ
結晶セルロース ２７．５ｍｇ
乳糖 ２８．７ｍｇ
トウモロコシデンプン １０．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム ０．８ｍｇ
（合 計） ７５．０ｍｇ
【００２７】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）７５．０ｇに結晶セルロース４１２．５ｇ、乳糖４３０．５ｇ、トウモロコシデンプン１５０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−１１，信越化学工業株式会社製）４５．０ｇ及びステアリン酸カルシウム１２．０ｇを混合した後、これを直径６ｍｍ、５Ｒの杵を用い約７００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００２８】
参考例２
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
カルメロース ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００２９】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及びカルメロース（商品名：ＮＳ−３００（登録商標），五徳薬品工業株式会社製）０．８ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００３０】
参考例３
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００３１】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及びカルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：プリモジェル（登録商標），松谷化学工業株式会社製）０．８ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００３２】
参考例４
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００３３】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＨＬ−１１，信越化学工業株式会社製）０．８ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００３４】
参考例５
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００３５】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＨＬ−２２，信越化学工業株式会社製）０．８ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００３６】
参考例６
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
部分アルファ化デンプン ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００３７】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ、部分アルファ化デンプン（商品名：ＰＣＳ（登録商標），旭化成工業株式会社製）０．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２４ｇ及びステアリン酸カルシウム０．１２ｇを混合した後、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００３８】
参考例７
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００３９】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：プリモジェル（登録商標），松谷化学工業株式会社製）０．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２４ｇおよびステアリン酸カルシウム０．１２ｇを混合した後、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００４０】
参考例８
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００４１】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−１１，信越化学工業株式会社製）０．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２４ｇおよびステアリン酸カルシウム０．１２ｇを混合した後、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００４２】
参考例９
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００４３】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−２２，信越化学工業株式会社製）０．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２４ｇおよびステアリン酸カルシウム０．１２ｇを混合した後、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００４４】
実施例１
主薬 ５．０ｍｇ
結晶セルロース ２７．５ｍｇ
乳糖 ２７．９ｍｇ
トウモロコシデンプン １０．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム ０．８ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．８ｍｇ
（合 計） ７５．０ｍｇ
【００４５】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）５０．０ｇに結晶セルロース２７５．０ｇ、乳糖２７９．０ｇ、トウモロコシデンプン１００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−１１，信越化学工業株式会社製）３０．０ｇ、ステアリン酸カルシウム８．０ｇ及び軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業株式会社製）８．０ｇを混合した後、これを直径６ｍｍ、５Ｒの杵を用い打錠機で約７００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００４６】
実施例２
主薬 ５．０ｍｇ
結晶セルロース ２７．５ｍｇ
乳糖 ２７．３ｍｇ
トウモロコシデンプン １０．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム ０．８ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １．４ｍｇ
（合 計） ７５．０ｍｇ
【００４７】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）５０．０ｇに結晶セルロース２７５．０ｇ、乳糖２７３．０ｇ、トウモロコシデンプン１００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−１１，信越化学工業株式会社製）３０．０ｇ、ステアリン酸カルシウム８．０ｇおよび軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業株式会社製）１４．０ｇを混合した後、これを直径６ｍｍ、５Ｒの杵を用い打錠機で約７００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００４８】
実施例３
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
部分アルファ化デンプン ８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００４９】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．６ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及び部分アルファ化デンプン（商品名：ＰＣＳ（登録商標），旭化成工業株式会社製）０．８ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００５０】
実施例４
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ６０．７ｍｇ
トウモロコシデンプン ２６．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １．３ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００５１】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖６．０７ｇ、トウモロコシデンプン２．６ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ及び軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業株式会社製）０．１３ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００５２】
実施例５
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５４．７ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １３．２ｍｇ
部分アルファ化デンプン ８．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １．３ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １２６．８ｍｇ
【００５３】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２．２ｇに乳糖５．４７ｇ、トウモロコシデンプン２．４ｇ、結晶セルロース１．３２ｇ、部分アルファ化デンプン（商品名：ＰＣＳ（登録商標），旭化成工業株式会社製）０．８ｇおよび軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業株式会社製）０．１３ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして０．２４ｇ）を添加して乳鉢で攪拌造粒を行い、棚乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９５％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い５００ｋｇの圧力で加圧成形して上記組成の錠剤を製造した。
【００５４】
実施例６
主薬 ２２．０ｍｇ
乳糖 ５６．９ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．４ｍｇ
結晶セルロース １４．０ｍｇ
部分アルファ化デンプン ９．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．２ｍｇ
（合 計） １３０．０ｍｇ
【００５５】
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物（主薬）２２０ｇに乳糖５６９ｇ、トウモロコシデンプン２４４ｇ、結晶セルロース１４０ｇ及び部分アルファ化デンプン（商品名：ＰＣＳ（登録商標），旭化成工業株式会社製）９０ｇを混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの６重量％の水溶液４１６．７ｇ（ヒドロキシプロピルセルロースとして２５ｇ）を添加して高速混合攪拌造粒機で攪拌造粒を行い、流動層乾燥機で乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）以下となるように整粒して造粒物を得た。この造粒物にステアリン酸カルシウムが０．９２％の配合量となるように混合し、これを直径７ｍｍ、９．５Ｒの杵を用い打錠機で５００ｋｇの圧力で打錠して上記組成の錠剤を製造した。
【００５６】
試験例１
溶出試験（１）
実施例１〜２及び参考例１記載の錠剤について、第十三改正日本薬局方、溶出試験法第２法パドル法に従い、試験液に日局第１液９００ｍｌを用いて５０ｒｐｍにて溶出試験（定量法：ＨＰＬＣ，検出波長：２２０ｎｍ）を実施した。それらの溶出試験の結果は下記の図１の通りであり、実施例１〜２の錠剤は、参考例１の錠剤に比して顕著に優れた溶出性を示した。
【００５７】
試験例２
溶出試験（２）
実施例３〜６及び参考例２〜９記載の錠剤について、第十三改正日本薬局方、溶出試験法第２法パドル法に従い、試験液に日局第１液９００ｍｌを用いて５０ｒｐｍにて溶出試験（定量法：ＵＶ吸光度測定，検出波長：２０５ｎｍ）を実施した。それらの溶出試験の結果は下記の図２の通りであり、実施例３〜６及び参考例２の錠剤は、参考例３〜９の錠剤に比して顕著に優れた溶出性を示した。
【００５８】
試験例３
配合変化試験
前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物１ｇと下記の各種添加剤１ｇをそれぞれ混合し、その混合物を６０℃、相対湿度８０％条件下に２週間放置した後、外観を観察した。
【００５９】
添加剤
部分アルファ化デンプン（商品名：ＰＣＳ（登録商標），旭化成工業株式会社製）カルメロース（商品名：ＮＳ−３００（登録商標），五徳薬品工業株式会社製）カルメロースカルシウム（商品名：ＥＣＧ−５０５（登録商標），五徳薬品工業株式会社製）
クロスカルメロースナトリウム（商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ，旭化成工業株式会社製）軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業株式会社製）
【００６０】
その結果は下記の表１の通りであり、前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物は部分アルファ化デンプン又は軽質無水ケイ酸と配合した場合は安定であったが、カルメロース、カルメロースカルシウム或いはクロスカルメロースナトリウムとは配合変化を引き起こした。
【００６１】
【表１】
【００６２】
試験例４
安定性試験
実施例３〜４及び参考例２記載の錠剤を６０℃、相対湿度８０％条件下に１週間放置後、錠剤の外観、分解物の量及び日局第１液における溶出時間の変化を調べた。その結果、カルメロースを含有する参考例２記載の錠剤は外観が微黄色に変化し、分解物の増加を認めたが、部分アルファ化デンプンを用いた実施例３記載の錠剤、軽質無水ケイ酸を用いた実施例４記載の錠剤については何ら変化は認められず、溶出時間にも変化なく、極めて安定であった。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物を有効成分とする実施例１、２及び参考例１記載の各種錠剤の溶出性を示したグラフであり、縦軸は有効成分の溶出率（％）、横軸は試験開始後の経過時間（分）をそれぞれ示す。
【図２】前記式（Ｉ）のベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物を有効成分とする実施例３〜６及び参考例２〜９記載の各種錠剤の溶出性を示したグラフであり、縦軸は有効成分の溶出率（％）、横軸は試験開始後の経過時間（分）をそれぞれ示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I)
【化１】
で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物を有効成分として含有する速放性経口用錠剤であって、
（１）（a）有効成分、（b）乳糖、（c）トウモロコシデンプン、（d）結晶セルロース、および（e）二酸化ケイ素または部分アルファ化デンプンから選択される少なくとも１種を含有してなり、
（２）二酸化ケイ素の含有量が、錠剤全重量に対して０．５〜５重量％であり、部分アルファ化デンプンの含有量が、錠剤全重量に対して５〜２０重量％であり、
（３）日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従い、試験液として日本薬局方第１液を用い、５０ｒｐｍとする溶出試験において、２０分以内に７５％以上溶出されることを特徴とする、錠剤（但し、（a）有効成分、（b）乳糖、（c）トウモロコシデンプン、（d）結晶セルロース、および（e）二酸化ケイ素または部分アルファ化デンプンから選択される少なくとも１種の混合物を湿式撹拌造粒することにより得られる造粒物を含むものを除く）。
【請求項２】
有効成分が、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物である、請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
服用後、有効成分が、２０分以内に７５％以上溶出されることを特徴とする、請求項１または２記載の錠剤。
【請求項１】
式（I)
【化１】
で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩またはその水和物を有効成分として含有する速放性経口用錠剤であって、
（１）（a）有効成分、（b）乳糖、（c）トウモロコシデンプン、（d）結晶セルロース、および（e）二酸化ケイ素または部分アルファ化デンプンから選択される少なくとも１種を含有してなり、
（２）二酸化ケイ素の含有量が、錠剤全重量に対して０．５〜５重量％であり、部分アルファ化デンプンの含有量が、錠剤全重量に対して５〜２０重量％であり、
（３）日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従い、試験液として日本薬局方第１液を用い、５０ｒｐｍとする溶出試験において、２０分以内に７５％以上溶出されることを特徴とする、錠剤（但し、（a）有効成分、（b）乳糖、（c）トウモロコシデンプン、（d）結晶セルロース、および（e）二酸化ケイ素または部分アルファ化デンプンから選択される少なくとも１種の混合物を湿式撹拌造粒することにより得られる造粒物を含むものを除く）。
【請求項２】
有効成分が、前記式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導体のカルシウム塩の二水和物である、請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
服用後、有効成分が、２０分以内に７５％以上溶出されることを特徴とする、請求項１または２記載の錠剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００８−３１１８３（Ｐ２００８−３１１８３Ａ）
【公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２７１６２５（Ｐ２００７−２７１６２５）
【出願日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【分割の表示】特願平１０−５４１２４の分割
【原出願日】平成１０年１月２９日（１９９８．１．２９）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【分割の表示】特願平１０−５４１２４の分割
【原出願日】平成１０年１月２９日（１９９８．１．２９）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
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