還元型グルタチオン油性懸濁製剤
【課題】還元型グルタチオンの安定性が良好な製剤を提供することを課題とする。
【解決手段】油性懸濁剤とすることで、還元型グルタチオンの安定性が格段に向上する。
【解決手段】油性懸濁剤とすることで、還元型グルタチオンの安定性が格段に向上する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタチオンを含有した製剤に関する。詳しくは、還元型グルタチオンを含有した油性懸濁製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
グルタチオンは、細菌からヒトに至るまで普遍的に存在するペプチド性のチオールであり、細胞内において主要な抗酸化剤として、また毒物などを細胞外に排出する役割を果たしている。
グルタチオンは、生体内の眼、特に水晶体に多く含まれ、組織の透明性維持に関与していると言われている。眼科では、初期老人性白内障や角膜疾患の治療に用いられる（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
一方、グルタチオンは水溶液状態において非常に安定性が悪いため、使用時に薬物を溶解する方法（用時溶解法）が用いられている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、用事溶解する方法は使用者にとって便利なものではなく、一剤型のものが望まれていた。
また、溶解後も冷暗所（１〜１５℃）保存が必要など、使用中も制限が伴っており、利便性が悪いという問題を有していた。
すなわち、安定性の悪いグルタチオンを安定に配合できれば、一剤型で保存方法の簡便な製剤が開発できる。しかしながら、そのような製剤が未だ開発されていないのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００１−５０４１３２号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】医療用タチオン点眼用２％
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、グルタチオンを安定に配合した一剤型の製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、水溶液中で安定性の悪いグルタチオンを油性基材に配合し、油性懸濁製剤とすることによって安定性に優れた一剤型の製剤が得られることを知見し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
従って本発明は、下記油性懸濁型点眼剤を提供する。
［１］．還元型グルタチオンを含有する油性懸濁型点眼剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、グルタチオンを安定に配合した一剤型の製剤が提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明で使用されるグルタチオンは、還元型グルタチオンであり、医薬品用として使用されるものであれば、特に制限なく使用することができる。グルタチオンの化学式は、Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３Ｏ６Ｓで表され、分子量は、３０７．３２である。グルタチオンには還元型と酸化型が存在するが、本発明では、特に注記しない限り、還元型グルタチオンを「グルタチオン」と称する。
本発明で使用されるグルタチオンの粒子径は、油性懸濁製剤の点眼時に刺激（異物感）を感じない粒子径であることが望ましいため、グルタチオンの粒子径は７５μｍ以下であることが好ましい。
グルタチオンの配合量は、特に制限されないが、有効性や副作用の点から、組成物全体に対して、０．０１〜４ｇ／１００ｍＬ（以下、Ｗ／Ｖ％で表記する）が好ましく、より好ましくは０．０４〜２Ｗ／Ｖ％であり、さらに好ましくは０．１〜２Ｗ／Ｖ％であり、特に好ましくは０．５〜１Ｗ／Ｖ％である。配合量が０．０１Ｗ／Ｖ％未満であると、有効性が得られない場合があり、４Ｗ／Ｖ％を超えると眼の刺激感や掻痒感等が起こる場合がある。
【００１１】
本発明に用いられる油性基剤としては、生体適合性が高い油成分であれば任意のものが使用できる。具体的には、例えば、ヒマシ油、ダイズ油、オリブ油、ゴマ油、ツバキ油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、ナタネ油等の液体植物油及び流動パラフィンなど、プロピレングリコールなどの２価の多価アルコール、β−オクチルドデカノールなどの天然及び高級アルコール類が例示できる。
【００１２】
本発明に用いられる分散剤（懸濁安定剤）としては、外観の均一性の点から、ステアリン酸アルミニウム、１２−ヒドロキシステアリン酸等を配合することが好ましい。これら、分散剤の配合量は、特に制限されるものではなく、通常、組成物中に好ましくは、０．０５〜２．０Ｗ／Ｖ％、より好ましくは、０．１〜１．０Ｗ／Ｖ％の範囲で配合することができる。少ないと分散の均一性が得られない場合が有り、多すぎると、眼への刺激性が強くなるなどの問題を生じる場合がある。
【００１３】
本発明の油性懸濁製剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、油性薬物、溶解補助剤、保存剤、香料を配合することができる。
【００１４】
油性薬物としては、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体などが挙げられる。れら、薬物の配合量は、特に制限されるものではなく、通常、組成物中に好ましくは０．００１〜２Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０１〜1．０Ｗ／Ｖ％の範囲で配合することができる。
【００１５】
溶解補助剤としては、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、プルロニックなどの非イオン界面活性剤が例示できる。これら、溶解補助剤の配合量は、特に制限されるものではなく、通常、組成物中に好ましくは０．０１〜１Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０５〜０．５Ｗ／Ｖ％の範囲で配合することができる。多すぎると、眼への刺激性が強くなるなどの問題を生じる場合がある。
【００１６】
保存剤としては、フェニルエチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン等が例示できる。
【００１７】
香料としては、ベルガモット油、ローズ油、ハッカ油、ユーカリ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ラベンダー油などの精油、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールなどのテルペノイド化合物が例示できる。これら香料の配合量は、０．０００５〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．００１〜０．２Ｗ／Ｖ％である。これらの香料を配合することで、基剤の油の基剤臭をマスキングし、良好な香りを楽しむことができるため好ましい。
【００１８】
本発明の組成物は、通常の眼科用組成物の製造方法に準じて製造することができ、必要に応じて加熱、冷却、乳化、高圧乳化、滅菌、ろ過などを行うことができる。
【００１９】
本発明の組成物は、多回投与容器、単回投与容器のいずれにも充填できる。また、容器の材質としては、ガラス，ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリプロピレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本発明の組成物は、グルタチオンの安定性をさらに向上させるために、充填容器内のヘッドスペースを窒素充填し封入することが好ましい。また、充填容器をポリエチレンやアルミ等の袋に封入する際にも、これらフィルム包装内を窒素充填することによりさらに安定性は向上するため好ましい。脱酸素剤（商品名：エージレス、三菱ガス化学（株））をフィルム内に封入することによりグルタチオンの安定性が向上するため好ましい。
【実施例】
【００２１】
以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定
されるものではない。
【００２２】
＜グルタチオン定量法＞
グルタチオンの定量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により以下の条件で実施した。
[ＨＰＬＣ条件]
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム６．８ｇ及び１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム２．０２ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ３．０に調整した。この液９７０ｍＬにメタノール３０ｍＬを加えた。
流量：グルタチオンの保持時間が約５分になるように調整した。
【００２３】
＜残存率＞
グルタチオンの残存率（％）は以下の式により算出した。
グルタチオン残存率（％）
＝加速試験でのグルタチオン定量値／調製直後のグルタチオン定量値×１００
【００２４】
＜液剤の調製及び保存方法＞
１００ｍＬ共栓付きメスシリンダーにプロピレングリコール（（株）ＡＤＥＫＡ）をとり，グルタチオン（協和醗酵キリン（株））を添加し、スターラーと攪拌子を用いて分散させ、さらに、流動パラフィン（丸石製薬(株)）を添加し、分散させ、流動パラフィンでメスアップした。これを５０℃の恒温庫にて保存した。比較例は精製水を用いて分散、メスアップした。
保存前と５０℃、３日間保存後の液中のグルタチオンの定量を行った。保存後の液剤は測定前に、攪拌して分散させて実施した。
【００２５】
【表１】
【００２６】
使用した原料は下記の通りである。
グルタチオン：Ｌ−グルタチオン、協和醗酵キリン（株）、日局製造専用
流動パラフィン：日本薬局方流動パラフィン、丸石製薬（株）
プロピレングリコール：局方プロピレングリコール、（株）ＡＤＥＫＡ
【００２７】
その結果、油性懸濁製剤である実施例1は、水溶液である比較例１に対し、グルタチオンの安定性が非常に優れていた。
【００２８】
参考例として、タチオン点眼用２％（アステラス製薬（株））を５０℃、３日間保存したときの残存率は２４％であった。
【００２９】
実施例１の調製方法に準じて、表２〜４に記載の油性懸濁製剤を調製した。これらの油性懸濁製剤も安定性が良好であった。
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタチオンを含有した製剤に関する。詳しくは、還元型グルタチオンを含有した油性懸濁製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
グルタチオンは、細菌からヒトに至るまで普遍的に存在するペプチド性のチオールであり、細胞内において主要な抗酸化剤として、また毒物などを細胞外に排出する役割を果たしている。
グルタチオンは、生体内の眼、特に水晶体に多く含まれ、組織の透明性維持に関与していると言われている。眼科では、初期老人性白内障や角膜疾患の治療に用いられる（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
一方、グルタチオンは水溶液状態において非常に安定性が悪いため、使用時に薬物を溶解する方法（用時溶解法）が用いられている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、用事溶解する方法は使用者にとって便利なものではなく、一剤型のものが望まれていた。
また、溶解後も冷暗所（１〜１５℃）保存が必要など、使用中も制限が伴っており、利便性が悪いという問題を有していた。
すなわち、安定性の悪いグルタチオンを安定に配合できれば、一剤型で保存方法の簡便な製剤が開発できる。しかしながら、そのような製剤が未だ開発されていないのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００１−５０４１３２号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】医療用タチオン点眼用２％
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、グルタチオンを安定に配合した一剤型の製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、水溶液中で安定性の悪いグルタチオンを油性基材に配合し、油性懸濁製剤とすることによって安定性に優れた一剤型の製剤が得られることを知見し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
従って本発明は、下記油性懸濁型点眼剤を提供する。
［１］．還元型グルタチオンを含有する油性懸濁型点眼剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、グルタチオンを安定に配合した一剤型の製剤が提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明で使用されるグルタチオンは、還元型グルタチオンであり、医薬品用として使用されるものであれば、特に制限なく使用することができる。グルタチオンの化学式は、Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３Ｏ６Ｓで表され、分子量は、３０７．３２である。グルタチオンには還元型と酸化型が存在するが、本発明では、特に注記しない限り、還元型グルタチオンを「グルタチオン」と称する。
本発明で使用されるグルタチオンの粒子径は、油性懸濁製剤の点眼時に刺激（異物感）を感じない粒子径であることが望ましいため、グルタチオンの粒子径は７５μｍ以下であることが好ましい。
グルタチオンの配合量は、特に制限されないが、有効性や副作用の点から、組成物全体に対して、０．０１〜４ｇ／１００ｍＬ（以下、Ｗ／Ｖ％で表記する）が好ましく、より好ましくは０．０４〜２Ｗ／Ｖ％であり、さらに好ましくは０．１〜２Ｗ／Ｖ％であり、特に好ましくは０．５〜１Ｗ／Ｖ％である。配合量が０．０１Ｗ／Ｖ％未満であると、有効性が得られない場合があり、４Ｗ／Ｖ％を超えると眼の刺激感や掻痒感等が起こる場合がある。
【００１１】
本発明に用いられる油性基剤としては、生体適合性が高い油成分であれば任意のものが使用できる。具体的には、例えば、ヒマシ油、ダイズ油、オリブ油、ゴマ油、ツバキ油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、ナタネ油等の液体植物油及び流動パラフィンなど、プロピレングリコールなどの２価の多価アルコール、β−オクチルドデカノールなどの天然及び高級アルコール類が例示できる。
【００１２】
本発明に用いられる分散剤（懸濁安定剤）としては、外観の均一性の点から、ステアリン酸アルミニウム、１２−ヒドロキシステアリン酸等を配合することが好ましい。これら、分散剤の配合量は、特に制限されるものではなく、通常、組成物中に好ましくは、０．０５〜２．０Ｗ／Ｖ％、より好ましくは、０．１〜１．０Ｗ／Ｖ％の範囲で配合することができる。少ないと分散の均一性が得られない場合が有り、多すぎると、眼への刺激性が強くなるなどの問題を生じる場合がある。
【００１３】
本発明の油性懸濁製剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、油性薬物、溶解補助剤、保存剤、香料を配合することができる。
【００１４】
油性薬物としては、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体などが挙げられる。れら、薬物の配合量は、特に制限されるものではなく、通常、組成物中に好ましくは０．００１〜２Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０１〜1．０Ｗ／Ｖ％の範囲で配合することができる。
【００１５】
溶解補助剤としては、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、プルロニックなどの非イオン界面活性剤が例示できる。これら、溶解補助剤の配合量は、特に制限されるものではなく、通常、組成物中に好ましくは０．０１〜１Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０５〜０．５Ｗ／Ｖ％の範囲で配合することができる。多すぎると、眼への刺激性が強くなるなどの問題を生じる場合がある。
【００１６】
保存剤としては、フェニルエチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン等が例示できる。
【００１７】
香料としては、ベルガモット油、ローズ油、ハッカ油、ユーカリ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ラベンダー油などの精油、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールなどのテルペノイド化合物が例示できる。これら香料の配合量は、０．０００５〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．００１〜０．２Ｗ／Ｖ％である。これらの香料を配合することで、基剤の油の基剤臭をマスキングし、良好な香りを楽しむことができるため好ましい。
【００１８】
本発明の組成物は、通常の眼科用組成物の製造方法に準じて製造することができ、必要に応じて加熱、冷却、乳化、高圧乳化、滅菌、ろ過などを行うことができる。
【００１９】
本発明の組成物は、多回投与容器、単回投与容器のいずれにも充填できる。また、容器の材質としては、ガラス，ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリプロピレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本発明の組成物は、グルタチオンの安定性をさらに向上させるために、充填容器内のヘッドスペースを窒素充填し封入することが好ましい。また、充填容器をポリエチレンやアルミ等の袋に封入する際にも、これらフィルム包装内を窒素充填することによりさらに安定性は向上するため好ましい。脱酸素剤（商品名：エージレス、三菱ガス化学（株））をフィルム内に封入することによりグルタチオンの安定性が向上するため好ましい。
【実施例】
【００２１】
以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定
されるものではない。
【００２２】
＜グルタチオン定量法＞
グルタチオンの定量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により以下の条件で実施した。
[ＨＰＬＣ条件]
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム６．８ｇ及び１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム２．０２ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ３．０に調整した。この液９７０ｍＬにメタノール３０ｍＬを加えた。
流量：グルタチオンの保持時間が約５分になるように調整した。
【００２３】
＜残存率＞
グルタチオンの残存率（％）は以下の式により算出した。
グルタチオン残存率（％）
＝加速試験でのグルタチオン定量値／調製直後のグルタチオン定量値×１００
【００２４】
＜液剤の調製及び保存方法＞
１００ｍＬ共栓付きメスシリンダーにプロピレングリコール（（株）ＡＤＥＫＡ）をとり，グルタチオン（協和醗酵キリン（株））を添加し、スターラーと攪拌子を用いて分散させ、さらに、流動パラフィン（丸石製薬(株)）を添加し、分散させ、流動パラフィンでメスアップした。これを５０℃の恒温庫にて保存した。比較例は精製水を用いて分散、メスアップした。
保存前と５０℃、３日間保存後の液中のグルタチオンの定量を行った。保存後の液剤は測定前に、攪拌して分散させて実施した。
【００２５】
【表１】
【００２６】
使用した原料は下記の通りである。
グルタチオン：Ｌ−グルタチオン、協和醗酵キリン（株）、日局製造専用
流動パラフィン：日本薬局方流動パラフィン、丸石製薬（株）
プロピレングリコール：局方プロピレングリコール、（株）ＡＤＥＫＡ
【００２７】
その結果、油性懸濁製剤である実施例1は、水溶液である比較例１に対し、グルタチオンの安定性が非常に優れていた。
【００２８】
参考例として、タチオン点眼用２％（アステラス製薬（株））を５０℃、３日間保存したときの残存率は２４％であった。
【００２９】
実施例１の調製方法に準じて、表２〜４に記載の油性懸濁製剤を調製した。これらの油性懸濁製剤も安定性が良好であった。
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
還元型グルタチオンを含有する油性懸濁型点眼剤。
【請求項１】
還元型グルタチオンを含有する油性懸濁型点眼剤。
【公開番号】特開２０１１−９３８３１（Ｐ２０１１−９３８３１Ａ）
【公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２４８１８８（Ｐ２００９−２４８１８８）
【出願日】平成２１年１０月２８日（２００９．１０．２８）
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月２８日（２００９．１０．２８）
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【Ｆターム（参考）】
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