酢酸α−トコフェリルの製造方法
本発明は、酢酸α−トコフェリルの新規な製造方法であって、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを、フィトール（Ｒ＝ＯＨである、式（IV））、イソ−フィトール（Ｒ＝ＯＨである、式（III））、並びに式（III）及び（IV）（Ｒ＝Ｃ2−〜Ｃ5−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、メシルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ又はトシルオキシである）により表される（イソ）フィトール誘導体よりなる群から選択される化合物と、式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）n［式中、Ｍn+は、銀、銅、ガリウム、ハフニウム又は希土類金属カチオンであり、ｎは、カチオンＭn+の価数であり、そしてＲ1は、フッ素、Ｃ1-8−ペルフルオロアルキル又はペルフルオロアリールである］の触媒の存在下で反応させること、そして必要であれば、中間反応生成物として得られる３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート又はその二重結合異性体を環化することにより、酢酸α−トコフェリルを製造することを特徴とする方法に関する。触媒中Ｍn+は、好ましくはＡｇ+、Ｃｕ+、Ｇａ3+、Ｓｃ3+、Ｌｕ3+、Ｈｏ3+、Ｔｍ3+、Ｙｂ3+又はＨｆ4+である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酢酸α−トコフェリルの新規な製造方法に関する。
【０００２】
ビタミンＥ、α−トコフェロールの工業的合成は、２，３，５−トリメチルヒドロキノン（ＴＭＨＱ）と（イソ）フィトール又はフィチルハロゲン化物との反応に基づく（例えば、Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry Vol. A27, VCH (1996), pp.478-488を参照のこと）。ＴＭＨＱは、例えば、EP-A 0,850,910、EP-A 0,916,642、EP-A 0,952,137又はEP-A 1,028,103に記載されるように、ケトイソホロンから二酢酸２，３，５−トリメチルヒドロキノンを介して、そして後者を鹸化することにより得られる。
【０００３】
EP-A 0,658,552もまた、フルオロスルホン酸塩［Ｍ（ＲＳＯ3）3］、硝酸塩［Ｍ（ＮＯ3）3］及び硫酸塩［Ｍ2（ＳＯ4）3］が触媒として使用される［ここで、Ｍは、Ｓｃ、Ｙ又はランタニド原子を表し、そしてＲは、フッ素、フッ素化低級アルキル基又は１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいアリール基を表す］、α−トコフェロール及びその誘導体の製造方法を開示している。この反応は、触媒、並びに出発物質のＴＭＨＱ及びアリルアルコール誘導体又はアルケニルアルコール（フィトール又はイソフィトールなど）に対して不活性な溶媒中で行われるが、この溶媒の例には、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素及び脂肪族エステルがある。好ましくはアリルアルコール誘導体又はアルケニルアルコールは、ＴＭＨＱと比較して４％又は１０％モル過剰で使用される。
【０００４】
α−トコフェロールは、酸化条件下で不安定であるため、通常、より安定で取扱いの便利なその酢酸エステルに変換される。よって、ビタミンＥの通常の市販形、即ち、酢酸α−トコフェロールの製造には、α−トコフェロールのエステル化という追加工程を伴う（ＴＭＨＱと（イソ）フィトール又はフィチルハロゲン化物との反応により得られる）。
【０００５】
後段の例は、DE-OS 2,160,103に記載されるプロセスであるが、ここでは（イソ）フィトール又はフィチルハロゲン化物を、ＴＭＨＱ又は２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートと、鉄又は塩化第一鉄及び塩化水素の存在下で反応させている。α−トコフェロールが得られる全ての場合に、更に別の工程でこれをその酢酸エステルに変換しなければならない。DE-OS 24 04 621に開示されるような固体酸触媒が使用されるときにも同じことが当てはまる。DE-A 100 11 402のプロセスにおけるように、たとえ２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１，４−ジアセタートが出発物質として使用されるとしても、α−トコフェロールが有意な量で得られるため、更なる部分アセチル化が必要である（α−トコフェロールと酢酸α−トコフェリルは、蒸留により容易に分離することができないため）。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、更なるアセチル化の工程が回避される、触媒の存在下で２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートから出発する、酢酸α−トコフェリルの製造方法を提供することである。
【０００７】
この目的は、酢酸α−トコフェリル（ＴＣＰＡ）の製造への新しいアプローチにより達成される。このアプローチでは、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（ＴＭＨＱＡ）を、フィトール（ＰＨ）、イソフィトール（ＩＰ）又は（イソ）フィトール誘導体のいずれかと反応させることにより、ＴＣＰＡ又は３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（ＰＴＭＨＱＡ）が生成するが、ここで後者は、閉環を受けることによりＴＣＰＡが得られる。
【０００８】
よって第１の態様において、本発明は、式（II）：
【０００９】
【化２】
【００１０】
により表されるＴＭＨＱＡを、フィトール（Ｒ＝ＯＨである、式（IV））、イソフィトール（Ｒ＝ＯＨである、式（III））、並びに下記式（III）及び（IV）：
【００１１】
【化３】
【００１２】
［式中、Ｒ＝Ｃ2-5−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、メタンスルホニルオキシ（＝メシルオキシ）、ベンゼンスルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオキシ（＝トシルオキシ）である］により表される（イソ）フィトール誘導体よりなる群から選択され、好ましくは、フィトール、イソフィトール、並びにＲ＝アセチルオキシ又はベンゾイルオキシである、式（III）及び（IV）により表される（イソ）フィトール誘導体よりなる群から選択され、更に好ましくはフィトール及びイソフィトールよりなる群から選択される化合物と（最も好ましくはイソフィトールと）、式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）n［式中、Ｍn+は、銀、銅、ガリウム、ハフニウム又は希土類金属カチオンであり、ｎは、カチオンＭn+の価数であり、そしてＲ1は、フッ素、Ｃ1-8−ペルフルオロアルキル又はペルフルオロアリールである］の触媒の存在下で反応させることにより、下記式（Ｉ）：
【００１３】
【化４】
【００１４】
により表される酢酸α−トコフェリルを得ることを特徴とする方法に関する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、ＴＭＨＱＡを、上記と同義で同じ優先性を持つ、フィトール、イソフィトール、並びに式（III）及び（IV）により表される（イソ）フィトール誘導体よりなる群から選択される化合物と、式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）n［式中、Ｍn+、ｎ及びＲ1は、上記と同義である］の触媒の存在下で反応させることにより、式（Ｖ）：
【００１６】
【化５】
【００１７】
により表される３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート及び／又はその二重結合異性体を製造すること、そして得られた３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート及び／又はその二重結合異性体（以下に説明される）を環化することにより、酢酸α−トコフェリルを製造することを特徴とする方法に関する。
【００１８】
置換基Ｒに関して：「Ｃ2-5−アルカノイルオキシ」という用語は、直鎖Ｃ2-5−アルカノイルオキシ及び分岐Ｃ4-5−アルカノイルオキシを包含する。「Ｃ2-5−アルカノイルオキシ」の好ましい例は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ及びピバロイルオキシである。
【００１９】
金属カチオンＭn+に関して：本発明において使用するための触媒中に存在してもよい希土類金属カチオンの例は、Ｓｃ3+、Ｙ3+、Ｌｕ3+、Ｌａ3+、Ｈｏ3+、Ｔｍ3+、Ｇｄ3+及びＹｂ3+である。好ましいカチオンは、Ａｇ+、Ｃｕ+、Ｇａ3+、Ｓｃ3+、Ｌｕ3+、Ｈｏ3+、Ｔｍ3+、Ｙｂ3+、及びＨｆ4+であり、特に好ましいのは、Ａｇ+、Ｇａ3+、Ｓｃ3+及びＨｆ4+である。
【００２０】
置換基Ｒ1に関して：「Ｃ1-8−ペルフルオロアルキル」という用語は、直鎖Ｃ1-8−ペルフルオロアルキル及び分岐Ｃ3-8−ペルフルオロアルキルを包含する。好ましくはＣ1-8−ペルフルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル又はノナフルオロ−ｎ−ブチルであり、更に好ましくはトリフルオロメチル又はノナフルオロ−ｎ−ブチルであり、そして最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【００２１】
「ペルフルオロアリール」の好ましい例は、トリフルオロメチルで単回又は複数回置換されていてもよい、ペルフルオロフェニルである。更に好ましいペルフルオロアリールは、ペルフルオロフェニルである。
【００２２】
式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）nの触媒は、例えば、US 3,615,169に、又はJournal of Organometallic Chemistry 2001, 624, 392-394に開示されている手順により得ることができる。例えば、触媒Ｇｄ（Ｆ3ＣＳＯ3）3は、Moulay El Mustapha HamidiとJean-Louis PascalによりPolyhedron 1994, 13(11), 1787-1792に記載されている手順により得ることができる。Ｇｄ（Ｆ3ＣＳＯ3）3はまた、アルドリッチ（Aldrich）（ブッフス（Buchs）、スイス）から市販されており、更にはＳｃ（Ｆ3ＣＳＯ3）3、Ｌａ（Ｆ3ＣＳＯ3）3、Ｈｏ（Ｆ3ＣＳＯ3）3、Ｔｍ（Ｆ3ＣＳＯ3）3、Ｙｂ（Ｆ3ＣＳＯ3）3、Ｆ3ＣＳＯ3Ａｇ、Ｆ3ＣＳＯ3Ｃｕベンゼン錯体並びにＨｆ（Ｆ3ＣＳＯ3）4・Ｈ2Ｏも同様である。Ｙ（Ｆ3ＣＳＯ3）3及びＬｕ（Ｆ3ＣＳＯ3）3は、フルカ（Fluka）（ブッフス、スイス）から市販されている。Ｇａ（Ｆ3ＣＳＯ3）3は、アクロス有機物（Acros Organics）（ゲール（Geel）、ベルギー）から市販されている。
【００２３】
出発物質ＴＭＨＱＡは、例えば、EP 1,239,045に記載されるような、二酢酸２，３，５−トリメチルヒドロキノンの選択的加水分解により得ることができる。（イソ）フィチル化合物は、当業者には既知の従来法により製造することができる。フィトール及び式（IV）により表されるその誘導体は、Ｅ／Ｚ混合物として、更には純粋なＥ−又は純粋なＺ−型として使用することができる。好ましいのは、Ｅ／Ｚ混合物としてのフィトール及び式（IV）により表されるその誘導体の使用である。
【００２４】
（全−ｒａｃ）−酢酸α−トコフェリルの製造が好ましいが、本発明は、この特定の立体型の製造に限定されるものでなく、適切な異性体型の出発物質としてフィトール、イソフィトール又はその誘導体を使用することにより、他の立体型を得ることができる。即ち、（Ｒ，Ｒ）−フィトール、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、若しくは（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール又は適切な（イソ）フィトール誘導体を使用するとき、（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−酢酸α−トコフェリルが得られよう。
【００２５】
本発明の特に好ましい実施態様では、ＴＭＨＱＡを、フィトール及び／又はイソフィトール、更に好ましくはイソフィトールと反応させ、そして必要であれば、中間体生成物ＰＴＭＨＱＡ及び／又はその二重結合異性体を酢酸α−トコフェリルに環化する。
【００２６】
メタノール、エタノール及び水のようなプロトン性溶媒に対して安定である、式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）nの触媒は、固形として、更には溶液として又は懸濁液として使用することができ、そのため水又は環状炭酸エステルのような極性有機溶媒を溶媒又は分散媒として使用することができる。溶液中の触媒の濃度は、決定的に重要ではない。反応が二相溶媒系（以下を参照のこと）中で行われるならば、触媒は、反応後に極性相から回収することができる。好ましくは触媒は、固体の形態で使用される。
【００２７】
本発明による、ＴＭＨＱＡと式（III）及び／又は（IV）により表される化合物とのＰＴＭＨＱＡ（及びその二重結合異性体）／ＴＣＰＡへの反応に適した溶媒の例は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素及びこれらの混合物のような非プロトン性非極性有機溶媒、好ましくは脂肪族炭化水素、更には脂肪族及び環状炭酸エステル、脂肪族エステル及び環状エステル（ラクトン）、脂肪族及び環状ケトン並びにこれらの混合物のような非プロトン性極性溶媒である。
【００２８】
脂肪族炭化水素の好ましい例は、直鎖、分岐又は環状Ｃ5−〜Ｃ15−アルカンである。とりわけ好ましいのは、直鎖、分岐又は環状Ｃ6−〜Ｃ10−アルカン、特に好ましいのは、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン及びメチルシクロヘキサン又はこれらの混合物である。芳香族炭化水素の好ましい例は、ベンゼン、トルエン、ｏ−、ｍ−及びｐ−キシレン並びにこれらの混合物である。最も好ましい非極性溶媒はヘプタンである。
【００２９】
脂肪族及び環状炭酸エステルの好ましい例は、炭酸エチレン、炭酸プロピレン及び炭酸１，２−ブチレンである。脂肪族エステル及び環状エステル（ラクトン）の好ましい例は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル及びγ−ブチロラクトンである。脂肪族及び環状ケトンの好ましい例は、ジエチルケトン、イソブチルメチルケトン、シクロペンタノン及びイソホロンである。特に好ましいのは、環状炭酸エステル及びラクトン、特に炭酸エチレン、炭酸プロピレン及びγ−ブチロラクトンである。最も好ましいのは、環状炭酸エステル、特に炭酸エチレン及び炭酸プロピレン並びにこれらの混合物である。
【００３０】
更に好ましいのは、極性及び非極性溶媒を含むことを特徴とする二相溶媒系である。
【００３１】
このような二相溶媒系中の非極性溶媒の例は、上に列挙された非極性溶媒である。
【００３２】
このような二相溶媒系中の極性溶媒の例は、上に列挙された極性溶媒である。
【００３３】
最も好ましい二相溶媒系は、炭酸エチレン及び／又は炭酸プロピレンと、ヘキサン、ヘプタン又はオクタンとの混合物、特に炭酸エチレンとヘプタンとの混合物、炭酸プロピレンとオクタンとの混合物、並びに炭酸エチレン、炭酸プロピレン及びヘプタンの混合物である。
【００３４】
反応混合物中のＴＭＨＱＡ対式（III）及び／又は（IV）により表される化合物のモル比は、好都合には約３：１〜約０．８：１、好ましくは約２：１〜約１：１、更に好ましくは約１．７５：１〜約１：１と変化する。
【００３５】
使用される触媒Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）nの量は、ＴＭＨＱＡ又は式（III）若しくは（IV）により表される化合物のいずれか少ないモル量で使用される方の量に基づく。通常、ＴＭＨＱＡ又は式（III）若しくは（IV）により表される化合物の量に対する式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）nの触媒の相対量は、約０．００１〜約１mol％、好ましくは約０．００１〜約０．１mol％、更に好ましくは約０．００３〜約０．１mol％である。Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）nのこのような触媒量は、高収率の所望の生成物を得るのに充分である。これに関連して、「Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）nの量」という表現は、その触媒が、不純であったとしても、かつ／又は溶媒との付加物の形であったとしても、存在する純粋なＭn+（Ｒ1ＳＯ3−）nの重量を意味すると解釈すべきである。
【００３６】
使用される有機溶媒の量は、式（III）又は（IV）により表される化合物のいずれか利用される方１mmolに基づいて、好都合には約０．２５ml〜約６ml、好ましくは約０．５ml〜約３mlである［これらの量は溶媒の総量に当てはまる、即ち、この反応が、単相（単一溶媒又は溶媒混合物）で行われるか、二相溶媒系で行われるかに関わらない］。
【００３７】
本プロセスが、二相溶媒系中で行われるならば、非極性溶媒対極性溶媒の容量比は、好都合には約１：５〜約３０：１、好ましくは約１：３〜約２０：１、最も好ましくは約１０：１〜約１５：１の範囲にある。
【００３８】
二相溶媒系に使用される環状炭酸エステルは、数回再生利用できることが見い出された。
【００３９】
アルキル化反応は、好都合には約２０℃〜約１６０℃、好ましくは約８０℃〜約１５０℃、更に好ましくは約１０５〜約１５０℃、最も好ましくは約１２５〜約１４５℃の温度で行われる。
【００４０】
本反応は、好都合には大気圧で行われる。
【００４１】
更に、本プロセスは、好都合には不活性ガス雰囲気、好ましくは気体窒素又はアルゴン下で行われる。
【００４２】
本発明のプロセスは、バッチ式又は連続的に行うことができ、そして一般に操作上非常に単純に、例えば、（１）式（III）又は（IV）により表される化合物を、そのまま又は上述のように非極性溶媒（反応が、非極性溶媒又は二相溶媒系中で行われるならば）に溶解して（好ましくはそのまま）、式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）nの触媒、ＴＭＨＱＡ及び溶媒／二相溶媒系の混合物に、少量ずつ又は連続的に加えることにより行うことができる。
【００４３】
また、（２）後から触媒（好ましくはそのまま）、及び式（III）又は（IV）により表される化合物［そのまま又は上述のように非極性溶媒（反応が、非極性溶媒又は二相溶媒系中で行われるならば）に溶解して（好ましくはそのまま）］を、ＴＭＨＱＡ及び溶媒／二相溶媒系に加えることも可能である。
【００４４】
他の成分への１つの成分の添加の速度は、決定的に重要ではない。好都合には、式（III）又は（IV）により表される化合物は、約０．２〜約１ml/分、好ましくは約０．４〜約０．８ml/分の速度で連続的に加える。触媒は、既に反応温度に達しているＴＭＨＱＡと溶媒／二相溶媒系との混合物に、好ましくは１度に加える。
【００４５】
（非極性溶媒中の）式（III）又は（IV）により表される化合物の添加の終了後、反応混合物は、適切には反応温度で更に約１０〜約６０分間、好ましくは約２０〜約３０分間加熱する。この処理は、有機化学において通常使用される手順により達成することができる。
【００４６】
本発明のプロセスによるＴＣＰＡへのＴＭＨＱＡの変換は、１工程で進行しても、又は中間体ＰＴＭＨＱＡの単離を伴って行ってもよい。更に、後者の異性体、即ち、（Ｚ）−又は（Ｅ）−酢酸４−ヒドロキシ−２，５，６−トリメチル−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−３−エニル）−フェニルエステル（式（VIa））及び／又は酢酸４−ヒドロキシ−２，５，６−トリメチル−３−［３−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−ブタ−３−エニル］フェニルエステル（式（VIb））が反応混合物中に少量生成するかもしれない。
【００４７】
【化６】
【００４８】
これら全ての中間体は、加熱により環化することによって、所望の生成物ＴＣＰＡが得られる。環化は、アルキル化に使用されたのと同じ触媒及び反応条件を用いて行うことができる。
【００４９】
本発明は、非常に選択的かつ高収率のＴＣＰＡの製造法を提供する。
【００５０】
本発明のプロセスにおける触媒としての、上記と同義のＭn+（Ｒ1ＳＯ3−）nの使用における更なる利点は、高収率の（全−ｒａｃ）−ＴＣＰＡ及び高選択性、並びに反応後の混合物からの生成した（全−ｒａｃ）−ＴＣＰＡの容易な単離が可能なことに加えて、α−トコフェロールの生成が本質的に回避されることである。本発明に関連して「本質的に回避される」とは、α−トコフェロールの生成が、ＴＭＨＱＡ又は式（III）若しくは（IV）により表される化合物のいずれか少ない量で使用される方に基づいて、≦３％、好ましくは≦２．５％、更に好ましくは≦１．５％であることを意味する。
【００５１】
以下の実施例により本発明を更に説明する。
【００５２】
実施例
以下の実施例において「ＯＴｆ」は、「トリフラート」、即ち「Ｆ3ＣＳＯ3」を意味する。
【００５３】
実施例１
スターラー、水分離器、及び還流冷却器を取り付けた四つ口フラスコ中で、ＴＭＨＱＡ １９．７ｇ（１００mmol）及び溶媒（表１を参照のこと）２５mlをアルゴン雰囲気下で撹拌しながら還流温度で加熱した（油浴１４０〜１４５℃）。触媒の添加後（ＩＰに基づく触媒の相対量については、以下の表１を参照のこと）、ＩＰ ３６．１８ml（１００mmol）を０．８ml/分の速度で加えた。ＩＰの添加の終了後、この反応混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を冷却して、減圧下で溶媒を留去した。粘性の油状物を得た。ＩＰに基づく（全−ｒａｃ）−ＴＣＰＡの収率については、表１を参照のこと。同様に生成したＰＴＭＨＱＡは、反応時間を延長することにより制御反応条件下でＴＣＰＡに環化することができ、ＴＣＰＡのより良好な全収率が得られた。
【００５４】
【表１】
＊ 少量の二重結合異性体が含まれる
◆ 「フィタジエン」は、出発物質の式（III）又は（IV）により表される化合物の脱水反応により生成した幾つかのＣ−２０異性体の混合物であり、例えば、蒸留により生成物から容易に除去することができる。
【００５５】
実施例２
スターラー、水分離器、及び還流冷却器を取り付けた四つ口フラスコ中で、ＴＭＨＱＡ １９．７ｇ（１００mmol）及びγ−ブチロラクトン２５mlをアルゴン雰囲気下で撹拌しながら約１１０℃まで加熱した（油浴１１５℃）。触媒の添加後（ＩＰに基づく触媒の相対量については、表２を参照のこと）、ＩＰ ３６．１８ml（１００mmol）を０．８ml/分の速度で加えた。ＩＰの添加の終了後、この反応混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を８０℃に冷却して、ヘプタン５０mlで３回抽出した。合わせたヘプタン相から減圧下で溶媒を留去した。粘性の油状物を得た。ＩＰに基づく（全−ｒａｃ）−ＴＣＰＡの収率については、表２を参照のこと。
【００５６】
【表２】
＊ 少量の異性体が含まれる
【００５７】
実施例３
スターラー、水分離器、及び還流冷却器を取り付けた四つ口フラスコ中で、ＴＭＨＱＡ ３９．２４ｇ（２００mmol）、炭酸エチレン３０ｇ及びヘプタン４５０mlをアルゴン雰囲気下で撹拌しながら還流するまで加熱した（油浴１４０℃）。触媒の添加後（ＩＰに基づく触媒の相対量については、表３を参照のこと）、ＩＰ ３６．１８ml（１００mmol）を０．８ml/分の速度で加えた。この反応混合物を更に１０分間加熱して、次にヘプタンを約２０分以内に留去した。その後、反応混合物を８０〜９０℃で表３に表示される時間加熱した。反応混合物を８０℃に冷却した。ヘプタン１５０mlを反応混合物に加えた。この反応混合物を８０〜９０℃で更に１０分間撹拌した。メカニカルスターラーを取り出して、反応混合物を５℃に冷却した。ヘプタン層を分離して、減圧下で溶媒を留去した。粘性の油状物を得た。ＩＰに基づく（全−ｒａｃ）−ＴＣＰＡの収率については、表３を参照のこと。
【００５８】
【表３】
＊ 少量の二重結合異性体が含まれる
【００５９】
実施例４
スターラー、水分離器、及び還流冷却器を取り付けた四つ口フラスコ中で、ＴＭＨＱＡ ３９．２４ｇ（２００mmol）、炭酸エチレン３０ｇ、及びヘプタン４５０mlをアルゴン雰囲気下で還流するまで加熱した（油浴１４０℃）。触媒の添加後（ＩＰに基づく触媒の相対量については、以下の表４を参照のこと）、ＩＰ ３６．１８ml（１００mmol）を表４に表示される速度で加えた。ＩＰの完全な添加後、水約１．８mlを分離した。その後、反応混合物を１０分間加熱還流した。反応混合物を撹拌下で５℃に冷却した。ヘプタン層を分離して、減圧下で溶媒を留去した。粘性の油状物を得た。ＩＰに基づく（Ｅ，Ｚ）−（全−ｒａｃ）−ＰＴＭＨＱＡ（Ｅ：Ｚ＝２．２〜２．４：１）の収率については、表４を参照のこと。
【００６０】
【表４】
＊ 少量の二重結合異性体が含まれる
【００６１】
実施例５
メカニカルスターラー、温度計、水分離器及び還流冷却器を取り付けた２００mlの四つ口フラスコに、ＴＭＨＱＡ ９．７ｇ（４９．５mmol）、炭酸エチレン４０ｇ、触媒Ｇｄ（Ｆ3ＣＳＯ3）3（ＩＰに基づく触媒の相対量については、表５を参照のこと）及びヘプタン５０mlを充填した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で還流するまで加熱した（油浴１４０〜１４５℃）。ＩＰ １１．９ml（３３mmol）を０．６ml/分の速度で加えた。ＩＰの完全な添加後、水約０．２mlを回収した。約２０分以内にヘプタンを留去した。その後、反応混合物を１２５〜１３０℃で２２時間加熱した。反応混合物を８０℃に冷却した。ヘプタン５０mlを炭酸エステル相に加えた。反応混合物を５０℃で更に１０分間撹拌した。ヘプタン層を分離して、減圧下で溶媒を留去した。粘性の油状物を得て、これをガスクロマトグラフィー（ＧＣ）（スクアレン１．０ｇ、ピリジン１００ml及び［Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）＋１％トリメチルクロロシラン（ＴＭＣＳ）］１００mlからなる内部標準を使用）により分析した。ＩＰに基づく（全−ｒａｃ）−酢酸α−トコフェリルの収率については、表５を参照のこと。
【００６２】
【表５】
＊ 少量の二重結合異性体が含まれる
【００６３】
実施例６
（Ｅ／Ｚ）−（全−ｒａｃ）−ＰＴＭＨＱＡ １．００mmolをアルゴン下でシュレンク管に移して、酢酸ｎ−ブチル３ml又はγ−ブチロラクトン３ml又はトルエン３ml又は炭酸エチレン１．２ｇに溶解した。この溶液を１３０〜１４０℃（油浴温度）に加熱して、水中の触媒のストック溶液［Ｓｃ（ＯＴｆ）3 ０．２mol/l；Ｇａ（ＯＴｆ）3 ０．２mol/l；ＡｇＯＴｆ ０．２mol/l；Ｈｆ（ＯＴｆ）4 ０．２mol/l］２５μl（ＰＴＭＨＱＡに基づいて０．０５mol％）又は１２．５μl（ＰＴＭＨＱＡに基づいて０．０２５mol％）を加えた。この反応混合物を１時間加熱した。次に溶液を室温に冷却して、減圧下で溶媒を除去した（トルエン又は酢酸ｎ−ブチルを溶媒として使用する場合）。γ−ブチロラクトンを溶媒として使用する場合には、反応混合物をヘプタン約５mlで３回抽出した。炭酸エチレンを溶媒として使用する場合には、ヘプタン５mlを反応混合物に加え、この混合物を５℃に冷却して、層を分離し、ヘプタン相を真空で濃縮した。得られた油状物は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により試験した。ＰＴＭＨＱＡに基づく収率については、表６を参照のこと。
【００６４】
【表６】
＊ 少量の二重結合異性体が含まれる
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酢酸α−トコフェリルの新規な製造方法に関する。
【０００２】
ビタミンＥ、α−トコフェロールの工業的合成は、２，３，５−トリメチルヒドロキノン（ＴＭＨＱ）と（イソ）フィトール又はフィチルハロゲン化物との反応に基づく（例えば、Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry Vol. A27, VCH (1996), pp.478-488を参照のこと）。ＴＭＨＱは、例えば、EP-A 0,850,910、EP-A 0,916,642、EP-A 0,952,137又はEP-A 1,028,103に記載されるように、ケトイソホロンから二酢酸２，３，５−トリメチルヒドロキノンを介して、そして後者を鹸化することにより得られる。
【０００３】
EP-A 0,658,552もまた、フルオロスルホン酸塩［Ｍ（ＲＳＯ3）3］、硝酸塩［Ｍ（ＮＯ3）3］及び硫酸塩［Ｍ2（ＳＯ4）3］が触媒として使用される［ここで、Ｍは、Ｓｃ、Ｙ又はランタニド原子を表し、そしてＲは、フッ素、フッ素化低級アルキル基又は１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいアリール基を表す］、α−トコフェロール及びその誘導体の製造方法を開示している。この反応は、触媒、並びに出発物質のＴＭＨＱ及びアリルアルコール誘導体又はアルケニルアルコール（フィトール又はイソフィトールなど）に対して不活性な溶媒中で行われるが、この溶媒の例には、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素及び脂肪族エステルがある。好ましくはアリルアルコール誘導体又はアルケニルアルコールは、ＴＭＨＱと比較して４％又は１０％モル過剰で使用される。
【０００４】
α−トコフェロールは、酸化条件下で不安定であるため、通常、より安定で取扱いの便利なその酢酸エステルに変換される。よって、ビタミンＥの通常の市販形、即ち、酢酸α−トコフェロールの製造には、α−トコフェロールのエステル化という追加工程を伴う（ＴＭＨＱと（イソ）フィトール又はフィチルハロゲン化物との反応により得られる）。
【０００５】
後段の例は、DE-OS 2,160,103に記載されるプロセスであるが、ここでは（イソ）フィトール又はフィチルハロゲン化物を、ＴＭＨＱ又は２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートと、鉄又は塩化第一鉄及び塩化水素の存在下で反応させている。α−トコフェロールが得られる全ての場合に、更に別の工程でこれをその酢酸エステルに変換しなければならない。DE-OS 24 04 621に開示されるような固体酸触媒が使用されるときにも同じことが当てはまる。DE-A 100 11 402のプロセスにおけるように、たとえ２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１，４−ジアセタートが出発物質として使用されるとしても、α−トコフェロールが有意な量で得られるため、更なる部分アセチル化が必要である（α−トコフェロールと酢酸α−トコフェリルは、蒸留により容易に分離することができないため）。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、更なるアセチル化の工程が回避される、触媒の存在下で２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートから出発する、酢酸α−トコフェリルの製造方法を提供することである。
【０００７】
この目的は、酢酸α−トコフェリル（ＴＣＰＡ）の製造への新しいアプローチにより達成される。このアプローチでは、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（ＴＭＨＱＡ）を、フィトール（ＰＨ）、イソフィトール（ＩＰ）又は（イソ）フィトール誘導体のいずれかと反応させることにより、ＴＣＰＡ又は３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（ＰＴＭＨＱＡ）が生成するが、ここで後者は、閉環を受けることによりＴＣＰＡが得られる。
【０００８】
よって第１の態様において、本発明は、式（II）：
【０００９】
【化２】
【００１０】
により表されるＴＭＨＱＡを、フィトール（Ｒ＝ＯＨである、式（IV））、イソフィトール（Ｒ＝ＯＨである、式（III））、並びに下記式（III）及び（IV）：
【００１１】
【化３】
【００１２】
［式中、Ｒ＝Ｃ2-5−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、メタンスルホニルオキシ（＝メシルオキシ）、ベンゼンスルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオキシ（＝トシルオキシ）である］により表される（イソ）フィトール誘導体よりなる群から選択され、好ましくは、フィトール、イソフィトール、並びにＲ＝アセチルオキシ又はベンゾイルオキシである、式（III）及び（IV）により表される（イソ）フィトール誘導体よりなる群から選択され、更に好ましくはフィトール及びイソフィトールよりなる群から選択される化合物と（最も好ましくはイソフィトールと）、式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）n［式中、Ｍn+は、銀、銅、ガリウム、ハフニウム又は希土類金属カチオンであり、ｎは、カチオンＭn+の価数であり、そしてＲ1は、フッ素、Ｃ1-8−ペルフルオロアルキル又はペルフルオロアリールである］の触媒の存在下で反応させることにより、下記式（Ｉ）：
【００１３】
【化４】
【００１４】
により表される酢酸α−トコフェリルを得ることを特徴とする方法に関する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、ＴＭＨＱＡを、上記と同義で同じ優先性を持つ、フィトール、イソフィトール、並びに式（III）及び（IV）により表される（イソ）フィトール誘導体よりなる群から選択される化合物と、式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）n［式中、Ｍn+、ｎ及びＲ1は、上記と同義である］の触媒の存在下で反応させることにより、式（Ｖ）：
【００１６】
【化５】
【００１７】
により表される３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート及び／又はその二重結合異性体を製造すること、そして得られた３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート及び／又はその二重結合異性体（以下に説明される）を環化することにより、酢酸α−トコフェリルを製造することを特徴とする方法に関する。
【００１８】
置換基Ｒに関して：「Ｃ2-5−アルカノイルオキシ」という用語は、直鎖Ｃ2-5−アルカノイルオキシ及び分岐Ｃ4-5−アルカノイルオキシを包含する。「Ｃ2-5−アルカノイルオキシ」の好ましい例は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ及びピバロイルオキシである。
【００１９】
金属カチオンＭn+に関して：本発明において使用するための触媒中に存在してもよい希土類金属カチオンの例は、Ｓｃ3+、Ｙ3+、Ｌｕ3+、Ｌａ3+、Ｈｏ3+、Ｔｍ3+、Ｇｄ3+及びＹｂ3+である。好ましいカチオンは、Ａｇ+、Ｃｕ+、Ｇａ3+、Ｓｃ3+、Ｌｕ3+、Ｈｏ3+、Ｔｍ3+、Ｙｂ3+、及びＨｆ4+であり、特に好ましいのは、Ａｇ+、Ｇａ3+、Ｓｃ3+及びＨｆ4+である。
【００２０】
置換基Ｒ1に関して：「Ｃ1-8−ペルフルオロアルキル」という用語は、直鎖Ｃ1-8−ペルフルオロアルキル及び分岐Ｃ3-8−ペルフルオロアルキルを包含する。好ましくはＣ1-8−ペルフルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル又はノナフルオロ−ｎ−ブチルであり、更に好ましくはトリフルオロメチル又はノナフルオロ−ｎ−ブチルであり、そして最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【００２１】
「ペルフルオロアリール」の好ましい例は、トリフルオロメチルで単回又は複数回置換されていてもよい、ペルフルオロフェニルである。更に好ましいペルフルオロアリールは、ペルフルオロフェニルである。
【００２２】
式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）nの触媒は、例えば、US 3,615,169に、又はJournal of Organometallic Chemistry 2001, 624, 392-394に開示されている手順により得ることができる。例えば、触媒Ｇｄ（Ｆ3ＣＳＯ3）3は、Moulay El Mustapha HamidiとJean-Louis PascalによりPolyhedron 1994, 13(11), 1787-1792に記載されている手順により得ることができる。Ｇｄ（Ｆ3ＣＳＯ3）3はまた、アルドリッチ（Aldrich）（ブッフス（Buchs）、スイス）から市販されており、更にはＳｃ（Ｆ3ＣＳＯ3）3、Ｌａ（Ｆ3ＣＳＯ3）3、Ｈｏ（Ｆ3ＣＳＯ3）3、Ｔｍ（Ｆ3ＣＳＯ3）3、Ｙｂ（Ｆ3ＣＳＯ3）3、Ｆ3ＣＳＯ3Ａｇ、Ｆ3ＣＳＯ3Ｃｕベンゼン錯体並びにＨｆ（Ｆ3ＣＳＯ3）4・Ｈ2Ｏも同様である。Ｙ（Ｆ3ＣＳＯ3）3及びＬｕ（Ｆ3ＣＳＯ3）3は、フルカ（Fluka）（ブッフス、スイス）から市販されている。Ｇａ（Ｆ3ＣＳＯ3）3は、アクロス有機物（Acros Organics）（ゲール（Geel）、ベルギー）から市販されている。
【００２３】
出発物質ＴＭＨＱＡは、例えば、EP 1,239,045に記載されるような、二酢酸２，３，５−トリメチルヒドロキノンの選択的加水分解により得ることができる。（イソ）フィチル化合物は、当業者には既知の従来法により製造することができる。フィトール及び式（IV）により表されるその誘導体は、Ｅ／Ｚ混合物として、更には純粋なＥ−又は純粋なＺ−型として使用することができる。好ましいのは、Ｅ／Ｚ混合物としてのフィトール及び式（IV）により表されるその誘導体の使用である。
【００２４】
（全−ｒａｃ）−酢酸α−トコフェリルの製造が好ましいが、本発明は、この特定の立体型の製造に限定されるものでなく、適切な異性体型の出発物質としてフィトール、イソフィトール又はその誘導体を使用することにより、他の立体型を得ることができる。即ち、（Ｒ，Ｒ）−フィトール、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、若しくは（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール又は適切な（イソ）フィトール誘導体を使用するとき、（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−酢酸α−トコフェリルが得られよう。
【００２５】
本発明の特に好ましい実施態様では、ＴＭＨＱＡを、フィトール及び／又はイソフィトール、更に好ましくはイソフィトールと反応させ、そして必要であれば、中間体生成物ＰＴＭＨＱＡ及び／又はその二重結合異性体を酢酸α−トコフェリルに環化する。
【００２６】
メタノール、エタノール及び水のようなプロトン性溶媒に対して安定である、式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）nの触媒は、固形として、更には溶液として又は懸濁液として使用することができ、そのため水又は環状炭酸エステルのような極性有機溶媒を溶媒又は分散媒として使用することができる。溶液中の触媒の濃度は、決定的に重要ではない。反応が二相溶媒系（以下を参照のこと）中で行われるならば、触媒は、反応後に極性相から回収することができる。好ましくは触媒は、固体の形態で使用される。
【００２７】
本発明による、ＴＭＨＱＡと式（III）及び／又は（IV）により表される化合物とのＰＴＭＨＱＡ（及びその二重結合異性体）／ＴＣＰＡへの反応に適した溶媒の例は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素及びこれらの混合物のような非プロトン性非極性有機溶媒、好ましくは脂肪族炭化水素、更には脂肪族及び環状炭酸エステル、脂肪族エステル及び環状エステル（ラクトン）、脂肪族及び環状ケトン並びにこれらの混合物のような非プロトン性極性溶媒である。
【００２８】
脂肪族炭化水素の好ましい例は、直鎖、分岐又は環状Ｃ5−〜Ｃ15−アルカンである。とりわけ好ましいのは、直鎖、分岐又は環状Ｃ6−〜Ｃ10−アルカン、特に好ましいのは、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン及びメチルシクロヘキサン又はこれらの混合物である。芳香族炭化水素の好ましい例は、ベンゼン、トルエン、ｏ−、ｍ−及びｐ−キシレン並びにこれらの混合物である。最も好ましい非極性溶媒はヘプタンである。
【００２９】
脂肪族及び環状炭酸エステルの好ましい例は、炭酸エチレン、炭酸プロピレン及び炭酸１，２−ブチレンである。脂肪族エステル及び環状エステル（ラクトン）の好ましい例は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル及びγ−ブチロラクトンである。脂肪族及び環状ケトンの好ましい例は、ジエチルケトン、イソブチルメチルケトン、シクロペンタノン及びイソホロンである。特に好ましいのは、環状炭酸エステル及びラクトン、特に炭酸エチレン、炭酸プロピレン及びγ−ブチロラクトンである。最も好ましいのは、環状炭酸エステル、特に炭酸エチレン及び炭酸プロピレン並びにこれらの混合物である。
【００３０】
更に好ましいのは、極性及び非極性溶媒を含むことを特徴とする二相溶媒系である。
【００３１】
このような二相溶媒系中の非極性溶媒の例は、上に列挙された非極性溶媒である。
【００３２】
このような二相溶媒系中の極性溶媒の例は、上に列挙された極性溶媒である。
【００３３】
最も好ましい二相溶媒系は、炭酸エチレン及び／又は炭酸プロピレンと、ヘキサン、ヘプタン又はオクタンとの混合物、特に炭酸エチレンとヘプタンとの混合物、炭酸プロピレンとオクタンとの混合物、並びに炭酸エチレン、炭酸プロピレン及びヘプタンの混合物である。
【００３４】
反応混合物中のＴＭＨＱＡ対式（III）及び／又は（IV）により表される化合物のモル比は、好都合には約３：１〜約０．８：１、好ましくは約２：１〜約１：１、更に好ましくは約１．７５：１〜約１：１と変化する。
【００３５】
使用される触媒Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）nの量は、ＴＭＨＱＡ又は式（III）若しくは（IV）により表される化合物のいずれか少ないモル量で使用される方の量に基づく。通常、ＴＭＨＱＡ又は式（III）若しくは（IV）により表される化合物の量に対する式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）nの触媒の相対量は、約０．００１〜約１mol％、好ましくは約０．００１〜約０．１mol％、更に好ましくは約０．００３〜約０．１mol％である。Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）nのこのような触媒量は、高収率の所望の生成物を得るのに充分である。これに関連して、「Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）nの量」という表現は、その触媒が、不純であったとしても、かつ／又は溶媒との付加物の形であったとしても、存在する純粋なＭn+（Ｒ1ＳＯ3−）nの重量を意味すると解釈すべきである。
【００３６】
使用される有機溶媒の量は、式（III）又は（IV）により表される化合物のいずれか利用される方１mmolに基づいて、好都合には約０．２５ml〜約６ml、好ましくは約０．５ml〜約３mlである［これらの量は溶媒の総量に当てはまる、即ち、この反応が、単相（単一溶媒又は溶媒混合物）で行われるか、二相溶媒系で行われるかに関わらない］。
【００３７】
本プロセスが、二相溶媒系中で行われるならば、非極性溶媒対極性溶媒の容量比は、好都合には約１：５〜約３０：１、好ましくは約１：３〜約２０：１、最も好ましくは約１０：１〜約１５：１の範囲にある。
【００３８】
二相溶媒系に使用される環状炭酸エステルは、数回再生利用できることが見い出された。
【００３９】
アルキル化反応は、好都合には約２０℃〜約１６０℃、好ましくは約８０℃〜約１５０℃、更に好ましくは約１０５〜約１５０℃、最も好ましくは約１２５〜約１４５℃の温度で行われる。
【００４０】
本反応は、好都合には大気圧で行われる。
【００４１】
更に、本プロセスは、好都合には不活性ガス雰囲気、好ましくは気体窒素又はアルゴン下で行われる。
【００４２】
本発明のプロセスは、バッチ式又は連続的に行うことができ、そして一般に操作上非常に単純に、例えば、（１）式（III）又は（IV）により表される化合物を、そのまま又は上述のように非極性溶媒（反応が、非極性溶媒又は二相溶媒系中で行われるならば）に溶解して（好ましくはそのまま）、式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）nの触媒、ＴＭＨＱＡ及び溶媒／二相溶媒系の混合物に、少量ずつ又は連続的に加えることにより行うことができる。
【００４３】
また、（２）後から触媒（好ましくはそのまま）、及び式（III）又は（IV）により表される化合物［そのまま又は上述のように非極性溶媒（反応が、非極性溶媒又は二相溶媒系中で行われるならば）に溶解して（好ましくはそのまま）］を、ＴＭＨＱＡ及び溶媒／二相溶媒系に加えることも可能である。
【００４４】
他の成分への１つの成分の添加の速度は、決定的に重要ではない。好都合には、式（III）又は（IV）により表される化合物は、約０．２〜約１ml/分、好ましくは約０．４〜約０．８ml/分の速度で連続的に加える。触媒は、既に反応温度に達しているＴＭＨＱＡと溶媒／二相溶媒系との混合物に、好ましくは１度に加える。
【００４５】
（非極性溶媒中の）式（III）又は（IV）により表される化合物の添加の終了後、反応混合物は、適切には反応温度で更に約１０〜約６０分間、好ましくは約２０〜約３０分間加熱する。この処理は、有機化学において通常使用される手順により達成することができる。
【００４６】
本発明のプロセスによるＴＣＰＡへのＴＭＨＱＡの変換は、１工程で進行しても、又は中間体ＰＴＭＨＱＡの単離を伴って行ってもよい。更に、後者の異性体、即ち、（Ｚ）−又は（Ｅ）−酢酸４−ヒドロキシ−２，５，６−トリメチル−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−３−エニル）−フェニルエステル（式（VIa））及び／又は酢酸４−ヒドロキシ−２，５，６−トリメチル−３−［３−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−ブタ−３−エニル］フェニルエステル（式（VIb））が反応混合物中に少量生成するかもしれない。
【００４７】
【化６】
【００４８】
これら全ての中間体は、加熱により環化することによって、所望の生成物ＴＣＰＡが得られる。環化は、アルキル化に使用されたのと同じ触媒及び反応条件を用いて行うことができる。
【００４９】
本発明は、非常に選択的かつ高収率のＴＣＰＡの製造法を提供する。
【００５０】
本発明のプロセスにおける触媒としての、上記と同義のＭn+（Ｒ1ＳＯ3−）nの使用における更なる利点は、高収率の（全−ｒａｃ）−ＴＣＰＡ及び高選択性、並びに反応後の混合物からの生成した（全−ｒａｃ）−ＴＣＰＡの容易な単離が可能なことに加えて、α−トコフェロールの生成が本質的に回避されることである。本発明に関連して「本質的に回避される」とは、α−トコフェロールの生成が、ＴＭＨＱＡ又は式（III）若しくは（IV）により表される化合物のいずれか少ない量で使用される方に基づいて、≦３％、好ましくは≦２．５％、更に好ましくは≦１．５％であることを意味する。
【００５１】
以下の実施例により本発明を更に説明する。
【００５２】
実施例
以下の実施例において「ＯＴｆ」は、「トリフラート」、即ち「Ｆ3ＣＳＯ3」を意味する。
【００５３】
実施例１
スターラー、水分離器、及び還流冷却器を取り付けた四つ口フラスコ中で、ＴＭＨＱＡ １９．７ｇ（１００mmol）及び溶媒（表１を参照のこと）２５mlをアルゴン雰囲気下で撹拌しながら還流温度で加熱した（油浴１４０〜１４５℃）。触媒の添加後（ＩＰに基づく触媒の相対量については、以下の表１を参照のこと）、ＩＰ ３６．１８ml（１００mmol）を０．８ml/分の速度で加えた。ＩＰの添加の終了後、この反応混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を冷却して、減圧下で溶媒を留去した。粘性の油状物を得た。ＩＰに基づく（全−ｒａｃ）−ＴＣＰＡの収率については、表１を参照のこと。同様に生成したＰＴＭＨＱＡは、反応時間を延長することにより制御反応条件下でＴＣＰＡに環化することができ、ＴＣＰＡのより良好な全収率が得られた。
【００５４】
【表１】
＊ 少量の二重結合異性体が含まれる
◆ 「フィタジエン」は、出発物質の式（III）又は（IV）により表される化合物の脱水反応により生成した幾つかのＣ−２０異性体の混合物であり、例えば、蒸留により生成物から容易に除去することができる。
【００５５】
実施例２
スターラー、水分離器、及び還流冷却器を取り付けた四つ口フラスコ中で、ＴＭＨＱＡ １９．７ｇ（１００mmol）及びγ−ブチロラクトン２５mlをアルゴン雰囲気下で撹拌しながら約１１０℃まで加熱した（油浴１１５℃）。触媒の添加後（ＩＰに基づく触媒の相対量については、表２を参照のこと）、ＩＰ ３６．１８ml（１００mmol）を０．８ml/分の速度で加えた。ＩＰの添加の終了後、この反応混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を８０℃に冷却して、ヘプタン５０mlで３回抽出した。合わせたヘプタン相から減圧下で溶媒を留去した。粘性の油状物を得た。ＩＰに基づく（全−ｒａｃ）−ＴＣＰＡの収率については、表２を参照のこと。
【００５６】
【表２】
＊ 少量の異性体が含まれる
【００５７】
実施例３
スターラー、水分離器、及び還流冷却器を取り付けた四つ口フラスコ中で、ＴＭＨＱＡ ３９．２４ｇ（２００mmol）、炭酸エチレン３０ｇ及びヘプタン４５０mlをアルゴン雰囲気下で撹拌しながら還流するまで加熱した（油浴１４０℃）。触媒の添加後（ＩＰに基づく触媒の相対量については、表３を参照のこと）、ＩＰ ３６．１８ml（１００mmol）を０．８ml/分の速度で加えた。この反応混合物を更に１０分間加熱して、次にヘプタンを約２０分以内に留去した。その後、反応混合物を８０〜９０℃で表３に表示される時間加熱した。反応混合物を８０℃に冷却した。ヘプタン１５０mlを反応混合物に加えた。この反応混合物を８０〜９０℃で更に１０分間撹拌した。メカニカルスターラーを取り出して、反応混合物を５℃に冷却した。ヘプタン層を分離して、減圧下で溶媒を留去した。粘性の油状物を得た。ＩＰに基づく（全−ｒａｃ）−ＴＣＰＡの収率については、表３を参照のこと。
【００５８】
【表３】
＊ 少量の二重結合異性体が含まれる
【００５９】
実施例４
スターラー、水分離器、及び還流冷却器を取り付けた四つ口フラスコ中で、ＴＭＨＱＡ ３９．２４ｇ（２００mmol）、炭酸エチレン３０ｇ、及びヘプタン４５０mlをアルゴン雰囲気下で還流するまで加熱した（油浴１４０℃）。触媒の添加後（ＩＰに基づく触媒の相対量については、以下の表４を参照のこと）、ＩＰ ３６．１８ml（１００mmol）を表４に表示される速度で加えた。ＩＰの完全な添加後、水約１．８mlを分離した。その後、反応混合物を１０分間加熱還流した。反応混合物を撹拌下で５℃に冷却した。ヘプタン層を分離して、減圧下で溶媒を留去した。粘性の油状物を得た。ＩＰに基づく（Ｅ，Ｚ）−（全−ｒａｃ）−ＰＴＭＨＱＡ（Ｅ：Ｚ＝２．２〜２．４：１）の収率については、表４を参照のこと。
【００６０】
【表４】
＊ 少量の二重結合異性体が含まれる
【００６１】
実施例５
メカニカルスターラー、温度計、水分離器及び還流冷却器を取り付けた２００mlの四つ口フラスコに、ＴＭＨＱＡ ９．７ｇ（４９．５mmol）、炭酸エチレン４０ｇ、触媒Ｇｄ（Ｆ3ＣＳＯ3）3（ＩＰに基づく触媒の相対量については、表５を参照のこと）及びヘプタン５０mlを充填した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で還流するまで加熱した（油浴１４０〜１４５℃）。ＩＰ １１．９ml（３３mmol）を０．６ml/分の速度で加えた。ＩＰの完全な添加後、水約０．２mlを回収した。約２０分以内にヘプタンを留去した。その後、反応混合物を１２５〜１３０℃で２２時間加熱した。反応混合物を８０℃に冷却した。ヘプタン５０mlを炭酸エステル相に加えた。反応混合物を５０℃で更に１０分間撹拌した。ヘプタン層を分離して、減圧下で溶媒を留去した。粘性の油状物を得て、これをガスクロマトグラフィー（ＧＣ）（スクアレン１．０ｇ、ピリジン１００ml及び［Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）＋１％トリメチルクロロシラン（ＴＭＣＳ）］１００mlからなる内部標準を使用）により分析した。ＩＰに基づく（全−ｒａｃ）−酢酸α−トコフェリルの収率については、表５を参照のこと。
【００６２】
【表５】
＊ 少量の二重結合異性体が含まれる
【００６３】
実施例６
（Ｅ／Ｚ）−（全−ｒａｃ）−ＰＴＭＨＱＡ １．００mmolをアルゴン下でシュレンク管に移して、酢酸ｎ−ブチル３ml又はγ−ブチロラクトン３ml又はトルエン３ml又は炭酸エチレン１．２ｇに溶解した。この溶液を１３０〜１４０℃（油浴温度）に加熱して、水中の触媒のストック溶液［Ｓｃ（ＯＴｆ）3 ０．２mol/l；Ｇａ（ＯＴｆ）3 ０．２mol/l；ＡｇＯＴｆ ０．２mol/l；Ｈｆ（ＯＴｆ）4 ０．２mol/l］２５μl（ＰＴＭＨＱＡに基づいて０．０５mol％）又は１２．５μl（ＰＴＭＨＱＡに基づいて０．０２５mol％）を加えた。この反応混合物を１時間加熱した。次に溶液を室温に冷却して、減圧下で溶媒を除去した（トルエン又は酢酸ｎ−ブチルを溶媒として使用する場合）。γ−ブチロラクトンを溶媒として使用する場合には、反応混合物をヘプタン約５mlで３回抽出した。炭酸エチレンを溶媒として使用する場合には、ヘプタン５mlを反応混合物に加え、この混合物を５℃に冷却して、層を分離し、ヘプタン相を真空で濃縮した。得られた油状物は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により試験した。ＰＴＭＨＱＡに基づく収率については、表６を参照のこと。
【００６４】
【表６】
＊ 少量の二重結合異性体が含まれる
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酢酸α−トコフェリルの製造方法であって、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを、フィトール（Ｒ＝ＯＨである、式（IV））、イソフィトール（Ｒ＝ＯＨである、式（III））、並びに下記式（III）及び（IV）：
【化１】
（式中、Ｒ＝Ｃ2-5−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、メシルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ又はトシルオキシである）により表される（イソ）フィトール誘導体よりなる群から選択される化合物と、式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）n［式中、Ｍn+は、銀、銅、ガリウム、ハフニウム又は希土類金属カチオンであり、ｎは、カチオンＭn+の価数であり、そしてＲ1は、フッ素、過フッ素化Ｃ1-8−アルキル又は過フッ素化アリールである］の触媒の存在下で反応させること、そして必要であれば、中間反応生成物として得られる任意の３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート又はその二重結合異性体を環化することにより、酢酸α−トコフェリルを製造することを特徴とする方法。
【請求項２】
触媒においてＭn+が、Ａｇ+、Ｃｕ+、Ｇａ3+、Ｓｃ3+、Ｌｕ3+、Ｈｏ3+、Ｔｍ3+、Ｙｂ3+又はＨｆ4+である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
触媒においてＭn+が、Ａｇ+、Ｇａ3+、Ｓｃ3+又はＨｆ4+である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
触媒においてＲ1が、トリフルオロメチルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
触媒が、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート又は式（III）若しくは（IV）により表される化合物のいずれか少ないモル量で使用される方に基づいて、約０．００１mol％〜約１mol％の相対量で使用される、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを、フィトール及び／又はイソフィトール、好ましくはフィトールと反応させ、そして必要であれば、中間反応生成物として得られる任意の３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート又はその二重結合異性体を環化することにより、酢酸α−トコフェリルを製造する、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
方法が、非プロトン性非極性又は非プロトン性極性有機溶媒中で行われる、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
方法が、極性溶媒と非極性溶媒の二相溶媒系中で行われる、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
極性溶媒が、脂肪族及び環状炭酸エステル、脂肪族エステル及び環状エステル、脂肪族及び環状ケトン、並びにこれらの混合物よりなる群から選択され、そして非極性溶媒が、脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素よりなる群から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
極性溶媒が、少なくとも環状炭酸エステルであり、そして非極性溶媒が、少なくとも直鎖、分岐又は環状Ｃ5−〜Ｃ15−アルカンである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
極性溶媒が、炭酸エチレン若しくは炭酸プロピレン又はこれらの混合物、好ましくは炭酸エチレンであり、そして非極性溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン若しくはメチルシクロヘキサン又はこれらの混合物、好ましくはヘプタンである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
式（III）又は（IV）により表される化合物のいずれか利用される方の１mmol当たり、約０．２５ml〜約６ml、好ましくは約０．５ml〜約３mlの有機溶媒が使用される［これらの量は溶媒の総量に当てはまる、即ち、この反応が、単相（非極性有機溶媒又は極性有機溶媒）で行われるか、二相溶媒系（非極性有機溶媒及び極性有機溶媒）で行われるかに関わらない］、請求項７〜１１記載の方法。
【請求項１３】
二相溶媒系における非極性溶媒対極性溶媒の容量比が、約１：５〜約３０：１、好ましくは約１：３〜約２０：１、特に約１０：１〜約１５：１の範囲にある、請求項８〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
反応混合物中に存在する２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート対式（III）又は（IV）により表される化合物のモル比が、約３：１〜約０．８：１、好ましくは約２：１〜約１：１、更に好ましくは約１．７５：１〜約１：１である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
反応が、約２０℃〜約１６０℃、好ましくは約８０℃〜約１５０℃、特に約１０５℃〜約１５０℃、最も好ましくは約１２５℃〜約１４５℃の温度で行われる、請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを、イソフィトール又はフィトールと、式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）n［式中、Ｍn+は、銀、銅、ガリウム、ハフニウム又は希土類金属カチオンであり、ｎは、カチオンＭn+の価数であり、そしてＲ1は、フッ素、Ｃ1-8−ペルフルオロアルキル又はペルフルオロアリールである］の触媒の存在下で、非プロトン性有機溶媒中で反応させ、そして必要であれば、中間反応生成物として得られる任意の３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート又はその二重結合異性体を環化することにより、酢酸α−トコフェリルを製造する、請求項１記載の方法。
【請求項１】
酢酸α−トコフェリルの製造方法であって、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを、フィトール（Ｒ＝ＯＨである、式（IV））、イソフィトール（Ｒ＝ＯＨである、式（III））、並びに下記式（III）及び（IV）：
【化１】
（式中、Ｒ＝Ｃ2-5−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、メシルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ又はトシルオキシである）により表される（イソ）フィトール誘導体よりなる群から選択される化合物と、式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）n［式中、Ｍn+は、銀、銅、ガリウム、ハフニウム又は希土類金属カチオンであり、ｎは、カチオンＭn+の価数であり、そしてＲ1は、フッ素、過フッ素化Ｃ1-8−アルキル又は過フッ素化アリールである］の触媒の存在下で反応させること、そして必要であれば、中間反応生成物として得られる任意の３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート又はその二重結合異性体を環化することにより、酢酸α−トコフェリルを製造することを特徴とする方法。
【請求項２】
触媒においてＭn+が、Ａｇ+、Ｃｕ+、Ｇａ3+、Ｓｃ3+、Ｌｕ3+、Ｈｏ3+、Ｔｍ3+、Ｙｂ3+又はＨｆ4+である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
触媒においてＭn+が、Ａｇ+、Ｇａ3+、Ｓｃ3+又はＨｆ4+である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
触媒においてＲ1が、トリフルオロメチルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
触媒が、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート又は式（III）若しくは（IV）により表される化合物のいずれか少ないモル量で使用される方に基づいて、約０．００１mol％〜約１mol％の相対量で使用される、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを、フィトール及び／又はイソフィトール、好ましくはフィトールと反応させ、そして必要であれば、中間反応生成物として得られる任意の３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート又はその二重結合異性体を環化することにより、酢酸α−トコフェリルを製造する、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
方法が、非プロトン性非極性又は非プロトン性極性有機溶媒中で行われる、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
方法が、極性溶媒と非極性溶媒の二相溶媒系中で行われる、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
極性溶媒が、脂肪族及び環状炭酸エステル、脂肪族エステル及び環状エステル、脂肪族及び環状ケトン、並びにこれらの混合物よりなる群から選択され、そして非極性溶媒が、脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素よりなる群から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
極性溶媒が、少なくとも環状炭酸エステルであり、そして非極性溶媒が、少なくとも直鎖、分岐又は環状Ｃ5−〜Ｃ15−アルカンである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
極性溶媒が、炭酸エチレン若しくは炭酸プロピレン又はこれらの混合物、好ましくは炭酸エチレンであり、そして非極性溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン若しくはメチルシクロヘキサン又はこれらの混合物、好ましくはヘプタンである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
式（III）又は（IV）により表される化合物のいずれか利用される方の１mmol当たり、約０．２５ml〜約６ml、好ましくは約０．５ml〜約３mlの有機溶媒が使用される［これらの量は溶媒の総量に当てはまる、即ち、この反応が、単相（非極性有機溶媒又は極性有機溶媒）で行われるか、二相溶媒系（非極性有機溶媒及び極性有機溶媒）で行われるかに関わらない］、請求項７〜１１記載の方法。
【請求項１３】
二相溶媒系における非極性溶媒対極性溶媒の容量比が、約１：５〜約３０：１、好ましくは約１：３〜約２０：１、特に約１０：１〜約１５：１の範囲にある、請求項８〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
反応混合物中に存在する２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート対式（III）又は（IV）により表される化合物のモル比が、約３：１〜約０．８：１、好ましくは約２：１〜約１：１、更に好ましくは約１．７５：１〜約１：１である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
反応が、約２０℃〜約１６０℃、好ましくは約８０℃〜約１５０℃、特に約１０５℃〜約１５０℃、最も好ましくは約１２５℃〜約１４５℃の温度で行われる、請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを、イソフィトール又はフィトールと、式：Ｍn+（Ｒ1ＳＯ3−）n［式中、Ｍn+は、銀、銅、ガリウム、ハフニウム又は希土類金属カチオンであり、ｎは、カチオンＭn+の価数であり、そしてＲ1は、フッ素、Ｃ1-8−ペルフルオロアルキル又はペルフルオロアリールである］の触媒の存在下で、非プロトン性有機溶媒中で反応させ、そして必要であれば、中間反応生成物として得られる任意の３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート又はその二重結合異性体を環化することにより、酢酸α−トコフェリルを製造する、請求項１記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５１４９５９（Ｐ２００６−５１４９５９Ａ）
【公表日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６６０１７（Ｐ２００４−５６６０１７）
【出願日】平成１５年１２月２２日（２００３．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４７２３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６３１８２
【国際公開日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月２２日（２００３．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４７２３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６３１８２
【国際公開日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
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