酸素運搬体用収容体
【課題】酸素運搬体を生体内へ投与する際に収容体の内部でのヘモグロビンのメト化を抑制できる酸素運搬体用収容体を提供する。
【解決手段】ヘモグロビンを含む酸素運搬体を脱酸素化した状態で収容する運搬体収容部２３および当該運搬体収容部２３と連通して前記酸素運搬体を外部へ搬出するための搬出口２８が備えられた収容パック２１と、前記運搬体収容部２３を密封して覆う酸素非透過性の第１外包部６１を有する包材と、を有する酸素運搬体用収容体２である。
【解決手段】ヘモグロビンを含む酸素運搬体を脱酸素化した状態で収容する運搬体収容部２３および当該運搬体収容部２３と連通して前記酸素運搬体を外部へ搬出するための搬出口２８が備えられた収容パック２１と、前記運搬体収容部２３を密封して覆う酸素非透過性の第１外包部６１を有する包材と、を有する酸素運搬体用収容体２である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内に投与する酸素運搬体を脱酸素化した状態で保管するための酸素運搬体用収容体に関し、特に、酸素運搬体を投与する際にも脱酸素化した状態を保持できる酸素運搬体用収容体に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳、心筋などの虚血性疾患における病巣や、糖尿病等により循環状態の悪化した末梢組織、あるいは放射線治療や抗癌剤治療に対する反応性を向上させるために腫瘍組織のように低酸素状態となった局所組織への酸素供給を満たすための血液代替物もしくは治療薬として、安全でかつ効果的な酸素供給源であるヘモグロビンの利用が検討されている。これらの病態に対する酸素供給の担い手として、動物あるいはヒトの赤血球から赤血球膜（ストローマ）などの膜成分を除去してストローマフリーヘモグロビン（ＳＦＨ）とし、これに架橋、重合などの化学的修飾を施してヘモグロビン溶液として、あるいは脂質膜小胞体内に取り込んで人工酸素運搬体（人工赤血球）として利用することが検討されてきた。例えば、特許文献１には、ヘモグロビンをリポソームカプセル内に封入し、外表面に親水性修飾基を修飾して製剤（ヘモグロビン含有リポソーム）化することで、遊離ヘモグロビンに比べてヘモグロビンの生体内半減期を延長し、かつ末梢への酸素運搬能を向上させることが記載されている。
【０００３】
ヘモグロビンの酸素運搬能は、ヘモグロビンと、酸素分子との可逆的結合（可逆的酸素化過程）によるものである。この可逆的酸素化過程では、ヘム鉄が２価に保たれているヘモグロビン（Ｆｅ２＋）は酸素結合能を有するが、ヘモグロビン自体は、酸素の存在下では徐々に酸化（メト化）されて酸化型ヘモグロビン（メトヘモグロビン）となる。ヘム鉄が３価のメトヘモグロビン（Ｆｅ３＋）は酸素結合能を有さない。
【０００４】
したがって、ヘモグロビン含有製剤の保管時には、酸素運搬能の維持のためにヘモグロビンのメト化を抑制することが必要であるが、脱酸素型（各ヘムが酸素を結合していない状態）ヘモグロビンの製剤ではヘム鉄の酸化反応は進行し難いことから、ヘモグロビン含有製剤を酸素透過性の収容体に収容し、さらに酸素非透過性の包材に脱酸素剤とともに保存することで、ヘモグロビン含有製剤を脱酸素化状態で保存することが有用であることが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００６−１０４０６９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、ヘモグロビン含有製剤を収容している酸素透過性の収容体を酸素非透過性の包材から取り出すと、ヘモグロビンのメト化が進行するため、数時間以内に使用する必要がある。
【０００７】
本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、酸素運搬体を生体内へ投与する際にも、収容体の内部でのヘモグロビンのメト化を抑制できる酸素運搬体用収容体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成する本発明の酸素運搬体用収容体は、ヘモグロビンを含む酸素運搬体を脱酸素化した状態で収容する運搬体収容部および当該運搬体収容部と連通して前記酸素運搬体を外部へ搬出するための搬出部が備えられた容器と、前記運搬体収容部を密封して覆う酸素非透過性の第１外包部を有する包材と、を有する酸素運搬体用収容体である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に係る酸素運搬体用収容体は、運搬体収容部を密封して覆う第１外包部が、搬出部と隔絶して形成されているため、運搬体収容部の第１外包部による密封状態を維持したまま、搬出部に輸液チューブやシリンジを接続することができる。したがって、搬出部から酸素運搬体を搬出する際にも、運搬体収容部の内部の酸素運搬体の脱酸素化状態が維持されて、メト化が進行せず、１つの酸素運搬体用収容体を長時間使用できる。
【００１０】
前記包材が、吊り下げ用の孔部を有するようにすれば、運搬体収容部を包材に収容した状態で吊り下げることができ、酸素運搬体を時間をかけて注入する使用時にも酸素運搬体の脱酸素化状態を維持できる。
【００１１】
前記包材が前記第１外包部と隔絶して前記搬出部を覆う第２外包部を有するようにすれば、使用直前まで、搬出部を汚染することなく使用することができ、高い安全性を得ることができる。
【００１２】
前記包材が、第２外包部に開封を誘導するための開封誘導部を有するようにすれば、第２外包材を容易に開封でき、かつ第１外包部の誤開封を抑制できる。
【００１３】
前記第１外包部の内部に収容される脱酸素剤を有するようにすれば、第１外包部に収容される運搬体収容部の内部の酸素運搬体の脱酸素化状態を良好に維持できる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本実施形態に係る酸素運搬体用収容体を含む酸素運搬体投与システムを示す平面図である。
【図２】適用例としての脳梗塞の際の血栓部位および虚血部位を説明するための概略図である。
【図３】本実施形態に係る酸素運搬体用収容体を示す平面図である。
【図４】図３の４−４線に沿う断面図である。
【図５】酸素運搬体酸素化装置を示す平面図である。
【図６】マイクロカテーテルを示す断面図である。
【図７】血栓除去用構造体であるリトリーバーを示す平面図である。
【図８】酸素運搬体用収容体を開封する際を示す平面図である。
【図９】酸素運搬体投与システムによる虚血部位への酸素の供給を示す説明図である。
【図１０】酸素運搬体投与システムによる血栓形成部位へのリトリーバーの挿入を示す説明図である。
【図１１】酸素運搬体投与システムにより血栓を取り除く際を示す説明図である。
【図１２】本実施形態に係る酸素運搬体用収容体の他の例を示す平面図である。
【図１３】本実施形態に係る酸素運搬体用収容体の更に他の例を示す平面図である。
【図１４】本実施形態に係る酸素運搬体用収容体の更に他の例を示す平面図である。
【図１５】本実施形態に係る酸素運搬体用収容体の更に他の例を示す平面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。
【００１６】
本発明の実施形態に係る酸素運搬体用収容体２は、予め脱酸素化したヘモグロビンを含有する酸素搬送体を無菌状態で保管するものであり、保管される酸素搬送体を酸素化し、血管を経由して血栓形成部位Ｙを越えて虚血部位Ｘ（図２参照）へ選択的に投与する酸素運搬体投与システム１０に備えられる。
【００１７】
酸素運搬体投与システム１０は、図１に示すように、脱酸素化した酸素運搬体を収容して保存する酸素運搬体用収容体２と、酸素運搬体用収容体２から酸素運搬体を搬送する搬送チューブ３と、搬送される脱酸素化した酸素運搬体を無菌状態で酸素化する酸素運搬体酸素化装置７と、搬送された酸素運搬体を加圧するポンプ４と、加圧された酸素運搬体を生体内へ導くマイクロカテーテル５と、を備えている。
【００１８】
酸素運搬体は、ヘモグロビンベースのものであって、ヒトまたは動物由来の赤血球から、赤血球膜（ストローマ）などの膜成分を除去してストローマフリーヘモグロビン（ＳＦＨ）とし、これに架橋、重合などの化学的修飾を施したヘモグロビン溶液型や、ストローマフリーヘモグロビンをリポソームに封入ないしは化学修飾したヘモグロビン含有リポソーム型がある。より具体的には、例えば、特開２００６−１０４０６９号公報、２００９−２６３２６９号公報などに記載のものを使用することができるが、これらに限定されるものではない。なお、酸素運搬体は、一般的に、特開２００６−１０４０６９号公報、２００９−２６３２６９号公報に記載されているように、懸濁液として調製されている。
【００１９】
具体的には、酸素運搬体は、以下のように調製されてもよい。例えば、ストローマフリーヘモグロビンをリポソームで封入し、このリポソームの外表面をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような親水性修飾基によって修飾する工程を含むことによって調製されてもよい。このようにして、ヘモグロビン含有リポソーム型の人工酸素運搬体を作製することができるが、このような方法に限定されず、当業者であれば、従来公知の知見を参照し、あるいは組み合わせることによって調製することができる。
【００２０】
なお、酸素運搬体はかような方法によって調製されたものに限定されず、酸素運搬能を備えれば他の酸素運搬体や、血液製剤を用いてもよい。
【００２１】
本実施形態では、特開２００６−１０４０６９号公報に記載のヘモグロビン含有リポソーム型を使用している。
【００２２】
酸素運搬体用収容体２は、図３，４に示すように、酸素運搬体を、長期保存の目的で脱酸素化した状態を維持しつつ収容するものである。酸素運搬体用収容体２は、実際に酸素運搬体を収容する収容パック２１（容器）と、収容パック２１を覆う包材６とを備えている。
【００２３】
収容パック２１は、酸素運搬体を収容する運搬体収容部２３と、運搬体収容部２３と連通して酸素運搬体を搬出するための搬出部である筒体２５とを備える。運搬体収容部２３は、酸素透過性を備えるフィルム状の材料によって内部に空間を有するように形成される。収容パック２１の筒体２５が設けられる側と反対側の縁部には、使用時にフックＪに吊り下げることが可能な吊り下げ孔２６が形成される。
【００２４】
運搬体収容部２３は、例えばポリエチレン（ＰＥ）製であるが、酸素透過性を備えればこれに限定されない。また、酸素透過性の材料は、運搬体収容部２３の一部のみに備えられてもよい。
【００２５】
筒体２５は、運搬体収容部２３と連通するように、運搬体収容部２３を構成するフィルム状の材料と熱溶着または接着されている。筒体２５は、運搬体収容部２３と同様にポリエチレン（ＰＥ）製であるが、これに限定されない。筒体２５は、運搬体収容部２３から一端が突出するように配置され、突出側に設けられる搬出口２８の内部に、運搬体収容部２３の内部空間を密封するゴム体２７が設けられる。
【００２６】
包材６は、収容パック２１の全体を包み、酸素非透過性を備えるフィルム状の材料により形成される。また、包材６の材料は、内部を視認可能なように透明であることが望ましい。酸素非透過性および光透過性を備える材料としては、例えばナイロン、ＥＶＯＨ（エチレン酢酸ビニルアルコール共重合体）、Ｏ−ＰＶＡ（ニ軸延伸ポリビニルアルコール）、ＰＶＤＣ（塩化ビニリデン共重合体）等の酸素バリア性樹脂層や、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）等のフィルム上に酸化ケイ素やアルミナなどの無機酸化物の薄膜を蒸着などによるコーティングしたバリア層を有するフィルムなどが適用されるが、酸素非透過性を備えるのであればこれに限定されない。
【００２７】
包材６は、収容パック２１の運搬体収容部２３を覆う第１外包部６１と、筒体２５の搬出口２８側を覆う第２外包部６２と、第１外包部６１と第２外包部６２の間を封止する封止部６４とを備えている。
【００２８】
封止部６４は、包材６を構成するフィルム状の樹脂材料を熱溶着することで、筒体２５の外表面にも密着して形成される。なお、封止部は、接着剤により接着して形成しもよく、または、より確実に封止するために、接着剤により接着した後に熱溶着してもよい。
【００２９】
第１外包部６１および第２外包部６２の各々の内部には、脱酸素剤６８（例えば、三菱ガス化学株式会社製のエージレス（登録商標））と、酸素を色調で検知する酸素検知剤６９（例えば、三菱ガス化学株式会社製のエージレスアイ（登録商標））とが封入される。したがって、運搬体収容部２３内の酸素運搬体に含まれるヘモグロビンは、包材６によって包装された後、酸素透過性を備える運搬体収容部２３のフィルムを介して第１外包部６１内の脱酸素剤６８によって脱酸素化される。また、第２外包部６２の内部も脱酸素化されて、筒体２５やゴム体２７を介して運搬体収容部２３へ酸素が進入することが抑制される。そして、包材６が酸素非透過性であるために酸素運搬体が脱酸素化した状態で維持され、酸素検知剤６９によって脱酸素化した状態を目視で確認できる。
【００３０】
包材６は、第２外包部６２の縁部に形成されたシール部に切欠部６３（開封誘導部）が形成されており、切欠部６３から引き裂いて第２外包部６２を容易に開封可能となっている。また、包材６に、切欠部６３からの開封方向を誘導するために、厚みや剛性を変化させた部位を直線状に設けるなどの構造（開封誘導部）が設けられてもよい。
【００３１】
包材６の第１外包部６１の縁部に形成されたシール部には、使用時にフックＪに吊り下げるための吊り下げ孔６５が形成される。
【００３２】
酸素運搬体を搬送する搬送チューブ３は、一端に中空針３１が連結されており（図１参照）、この中空針３１を収容パック２１のゴム体２７に突き刺すことによって、収容パック２１の内部に連通される。そして、搬送チューブ３の他端は酸素運搬体酸素化装置７に接続されており、収容パック２１の内部の酸素運搬体を搬送チューブ３を経由して酸素運搬体酸素化装置７に搬送することができる。また、搬送チューブ３は、ガスバリア性を有していればより好ましい。
【００３３】
酸素運搬体酸素化装置７は、図５に示すように、搬送チューブ３に連通するように連結される酸素透過チューブ７１と、酸素透過チューブ７１を覆うように設けられる酸素供給室７２とを備えている。酸素供給室７２は、酸素供給口７３から酸素が供給され、酸素排出口７４から余分な酸素が排出される。酸素透過チューブ７１は、酸素供給室７２内の酸素を内側へ透過させ、内部に形成される流路７７を流れる酸素運搬体の酸素化を可能とする。
【００３４】
酸素供給室７２に供給される酸素の全体量は、運搬体収容部２３に収容される酸素運搬体内のヘモグロビンを全て酸素化するのに十分な量であることが好ましい。したがって、例えば運搬体収容部２３に１００ｍｌの酸素運搬体懸濁液が収容され、当該懸濁液の中に６ｇのヘモグロビンが含まれる場合、１ｇあたりのヘモグロビンに必要な酸素が約１．３５ｍｌであるため、約８ｍｌの酸素が必要となり、これ以上の酸素を酸素供給室７２に供給する。酸素供給室７２に供給される酸素は、酸素運搬体の酸素飽和度を高めるために、大気酸素分圧（約１５０ｍｍＨｇ）よりも高い酸素分圧であることが好ましく、純酸素（酸素濃度１００％）を用いることが好ましいが、これに限定されない。
【００３５】
酸素透過チューブ７１は、例えばポリプロピレン（ＰＰ），ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエチレン（ＰＥ）、塩化ビニル、酢酸ビニル、ポリウレタンなどに微小な貫通孔を形成した疎水性多孔質膜を用いることができ、またはシリコーン樹脂などを用いることができ、人工心肺などで一般的に使用されるガス交換膜を適用できる。
【００３６】
ポンプ４は、例えばチューブポンプであり、モータなどの駆動源によって回転可能な回転ロータ４１と、回転ロータ４１の周上に回転可能に固定されたローラ４２と、回転ロータ４１の外周に位置する弾性のある弾性チューブ４３とを備えている。回転ロータ４１を回転させると、弾性チューブ４３の一点をローラ４２が押し潰しつつ移動することで弾性チューブ４３の内部の流体が押し出される。そして、弾性チューブ４３の押し潰された箇所が弾性チューブ４３の復元力によって元の形状に戻ることで、内部に発生する真空によって搬送チューブ３から弾性チューブ４３内に酸素運搬体懸濁液が吸引される。さらに、ローラ４２の回転により酸素運搬体懸濁液が加圧、送液される。なお、搬送チューブ３自体をポンプ４の回転ロータ４１に取り付けて、ローラ４２にて加圧、送液する方法でもよい。ポンプ４では、投与される酸素運搬体の輸注速度および輸注量を調整可能である。
【００３７】
ポンプ４によって加圧、送液された酸素運搬体は、図６に示すマイクロカテーテル５（長尺体）によって生体内に導入される。マイクロカテーテル５は、内部にルーメン５２が形成され、先端部に開口部５３が形成されたカテーテル本体５１と、カテーテル本体５１の基端部に連結されるハブ部５４と、ルーメン５２内を摺動して移動可能な血栓除去用の構造体を備えていてもよい。その様な構造体としては、例えば、リトリーバー５８（図７参照のようなものが例示される。
【００３８】
ハブ部５４は、カテーテル本体５１のルーメン５２内へ弁５７を介してリトリーバー５８を挿入可能な挿入孔５５と、ポンプ４に接続される搬送チューブが接続し、ポンプ４からの酸素運搬体をルーメン５２内に導入するポート５６とを備える。
また、マイクロカテーテルは酸素運搬体とリトリーバー５８等を、それぞれ個別に通過させるダブルルーメン構造としてもよい。
【００３９】
リトリーバー５８は、先端に螺旋状の螺旋部５９が形成されるワイヤー状の部材であり、血栓Ｚを取り除くために用いられる。リトリーバー５８は、超弾性材料により形成されており、マイクロカテーテル５のルーメン５２内では螺旋部５９が直線状に弾性変形して収まり、マイクロカテーテル５の開口部５３から突出することで螺旋部５９が元の形状に戻る構造となっている。超弾性材料には、例えばニッケル−チタン系、銅−アルミニウム−マンガン系合金等が適用されるが、これに限定されない。さらに、マイクロカテーテル内での通過性や、血管壁等の生体に対する傷害性を低減するために、表面コート、例えば、ジメチルアクリルアミドとグリシジルメタクリレートのブロック共重合体のような親水性物質の被覆がなされてもよい。
【００４０】
カテーテル本体５１の外径は、挿入対象によって適宜設定可能であるが、脳梗塞の治療であれば、０．５ｍｍ〜２．０ｍｍ程度が好ましい。
【００４１】
リトリーバー５８を構成するワイヤーの外径は、リトリーバー５８がルーメン５２に挿入されてもルーメン５２内に酸素運搬体の流路が確保される程度に、あるいはダブルルーメン構造の場合は通過するルーメン内の通過性が確保される程度に、ルーメン５２の内径よりも小さいことが好ましい。
【００４２】
本実施形態における酸素運搬体投与システム１０を用いると、脳梗塞などの虚血性疾患における血管閉塞、あるいは狭窄によって血流が非常に低下した低酸素部位や、がん細胞が過剰増殖したことにより低酸素状態となっている腫瘍組織のように、酸素供給が極端に悪くなっている部位に効率的に酸素を供給することができる。例えば、適応疾患の一つである脳梗塞では、通常、大脳動脈の破裂（出血性脳梗塞）または血栓塞栓に起因する大脳動脈の閉塞（虚血性脳梗塞）によって起こりうる。脳梗塞は、剥離した凝血塊（血栓塞栓）が血液の流れに乗って脳の血管に入り込んで、または脳動脈に血栓ができて、脳の血管が詰まったり狭まったりして血液が流れにくくなるなど、脳の血流障害が原因となって、その血管の流域にある脳の組織（脳実質）が崩壊、壊死に陥る状態である。特に急性期脳梗塞の場合には、脳梗塞の発症から数時間以内に詰まった脳の血管内の血栓を溶かして血流を再開するあるいは詰まった脳の血管より末梢側の血管に血液（特に酸素）を十分供給することにより、その症状を回復する可能性を多いに期待することができる。酸素運搬体投与システム１０を用いると、血流が低下した脳の組織（脳実質）（虚血部位）に選択的に、酸素運搬能の高い酸素運搬体を供給することができる。また、酸素運搬体投与システム１０によると、酸素化された酸素運搬体が虚血部位Ｘに到達した後に、組織の酸素分圧に応じて酸素運搬体から酸素を解離できる。このため、酸素が不足している虚血部位Ｘに効率よく酸素を供給することができる。
【００４３】
以下、本実施形態における酸素運搬体投与システム１０を用いて、適応疾患の一つである脳梗塞（特に、急性期脳梗塞）を治療する方法の好ましい形態を、図を参照しながら説明する。ただし、本発明は、下記好ましい形態によって限定されない。
【００４４】
まず、図８に示すように、包材６の切欠部６３を利用して包材６の第２外包部６２を開封し、筒体２５の搬出口２８を露出させる。なお、第２外包部６２を開封しても、運搬体収容部２３は第１外包部６１によって密封状態が確保されているため、酸素運搬体の脱酸素化した状態は維持される。したがって、この状態で、酸素運搬体用収容体２を一定期間保管することも可能である。この後、包材６の吊り下げ孔６５を利用してフックＪに吊り下げる（図１参照）。
【００４５】
次に、搬送チューブ３の中空針３１を収容パック２１のゴム体２７に突き刺し、搬送チューブ３を介して、酸素運搬体を酸素運搬体酸素化装置７へ搬送する。搬出の際にも、運搬体収容部２３は第１外包部６１によって密封状態が確保されているため、酸素運搬体の脱酸素化した状態が維持される。酸素運搬体酸素化装置７では、酸素供給室７２内の酸素分圧が大気酸素分圧よりも高いため、酸素供給室７２内の酸素によって、酸素透過チューブ７１内の酸素運搬体が酸素透過チューブ７１を介して高い酸素飽和度で酸素化される。酸素化した酸素運搬体は、ポンプ４へ搬送され、ポンプ４により加圧してマイクロカテーテル５へ供給可能となる。
【００４６】
そして、図２に示すように、バルーン８１付きのガイディングカテーテル８（例えば、直径２ｍｍ）を下肢、肘や手首の動脈（大腿動脈、上腕動脈、橈骨動脈）から挿入し、Ｘ線透視下で血栓形成部位Ｙの手前まで誘導する。次に、このガイディングカテーテル８を介して、より小径（例えば、直径０．５ｍｍ）のマイクロカテーテル５のカテーテル本体５１を血栓形成部位Ｙを越えた虚血部位Ｘまで到達させる（図９参照）。この後、ポンプ４を作動させて、酸素化した酸素運搬体をマイクロカテーテル５を介して虚血部位Ｘに供給する。この虚血部位Ｘの酸素分圧は低い（例えば、２〜４０ｍｍＨｇ程度）ため、酸素運搬体から当該虚血部位Ｘに効率よく酸素が供給される。当該方法によると、脳梗塞が発症してから短時間で、血流が低下した（酸素が欠乏した）脳の組織（脳実質）に酸素を十分かつ選択的に供給できるため、症状の回復が大いに期待できる。
【００４７】
この後、図１０に示すように、カテーテル本体５１のルーメン５２内にリトリーバー５８を挿入し、マイクロカテーテル５の開口部５３から突出させて、虚血部位Ｘで螺旋部５９が元の形状に回復させる。なお、リトリーバー５８による手技の間も、酸素運搬体の供給が継続されることが好ましいが、状況に応じてポンプ４を停止させ、供給を停止してもよい。
【００４８】
そして、図１１に示すように、リトリーバー５８をカテーテル本体５１とともに引き戻すと、リトリーバー５８の螺旋部５９に血栓Ｚが絡まる。この状態で、血流を調整するためにガイディングカテーテル８に取り付けられたバルーン８１を膨らまし、そのままリトリーバー５８をカテーテル本体５１とともに更に引き戻すことで、ガイディングカテーテル８内に血栓Ｚを回収する。この後、バルーン８１を収縮させてガイディングカテーテル８を大腿動脈、上腕動脈あるいは橈骨動脈から引き抜き、手技が終了する。
【００４９】
なお、リトリーバー５８は、必ずしも設けられなくてもよい。また、血栓形成部位Ｙが血管を完全に塞いでいるのでなければ、マイクロカテーテル５の開口部５３を、血栓形成部位Ｙを越えた位置まで到達させずに、血栓形成部位Ｙの手前に配置させてもよい。この場合、血栓形成部位Ｙの隙間から、虚血部位Ｘへ酸素運搬体を送り込むことが可能である。特に、ヘモグロビン含有リポソーム型の酸素運搬体は、外径が約２００ｎｍで赤血球の６０分の１程度であり、ヘモグロビン溶液型の酸素運搬体であればヘモグロビン含有リポソーム型の酸素運搬体よりも更に小さいため、狭い隙間通過して虚血部位Ｘへ効率よく酸素運搬体を送り込むことが可能である。
【００５０】
本実施形態に係る酸素運搬体用収容体２によれば、運搬体収容部２３を密封して覆う第１外包部６１が、搬出口２８（搬出部）を覆う第２外包部６２と隔絶して形成されているため、第２外包部６２を開封しても、運搬体収容部２３の第１外包部６１による密封状態を維持できる。したがって、生体内への酸素運搬体の投与を開始しても、運搬体収容部２３内では酸素運搬体の脱酸素化状態が維持されてメト化が進行せず、１つの酸素運搬体用収容体２を長時間使用できる。
【００５１】
また、包材６の第２外包部６２に、開封を誘導するための切欠部６３（開封誘導部）が形成されているため、第２外包部６２を容易に開封でき、かつ第１外包部６１の誤開封を抑制できる。
【００５２】
また、包材６に吊り下げ孔６５が形成されため、運搬体収容部２３を包材６に収容した状態で吊り下げることができ、投与に長時間を必要とする使用時にも酸素運搬体の脱酸素状態の維持を簡便に行うことができる。さらに、図１３の通り、収容パック２１の筒体２５が設けられる側と反対側の縁部に、包材６の縁部を重ねて接合し、収容パック２１の吊り下げ孔２６と包材６の吊り下げ孔６５を兼用させてもよい。これにより、酸素運搬体の脱酸素状態を維持しながら、長時間投与を行うことができる。また、包材６の内部で収容パック２１が固定されるため、吊り下げた際に収容パック２１の位置を安定させることができる。
【００５３】
また、第１外包部６１の内部に脱酸素剤６８が収容されているため、第１外包部６１に収容される運搬体収容部２３の内部の酸素運搬体の脱酸素化状態を良好に維持できる。
【００５４】
本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、通常の虚血時における人工酸素運搬体として静脈より循環血液中に投与され、肺循環により酸素化して使用するなど、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、酸素運搬体投与システムを用いた治療方法は、脳梗塞の治療のみならず、生体内の他の虚血部位の治療や全身的な虚血状態の改善にも適用可能である。また、収容パックとマイクロカテーテルの間のいずれかに、血液フィルタ、気泡除去装置および温度調節器などを設けてもよい。また、収容パック２１にも吊り下げ孔２６が形成されているため、包材６から収容パック２１を完全に取り出して使用することもできる。また、全身的な虚血状態を改善するために静脈より投与する場合には、点滴筒とチューブからなる通常の輸液用具のみでも使用することができる。
【００５５】
また、図１２に示すように、第２外包部６２の開封を容易にするための開封誘導部として、封止部６４上に並ぶ複数のスリット６６を形成してもよい。第２外包部６２を開封する際には、スリット６６に沿って包材６を裂いて第１外包部６１側と第２外包部６２側とに分離した後、筒体２５から剥ぎ取り、第２外包部６２側を取り除くことで、第２外包部６２を開封して搬出口２８を露出させることができる。
【００５６】
また、図１４の通り、酸素運搬体収容体２を包む包材６をさらに外包材１００で包んでもよい。これにより、患者近くで使用するとき、外包材１００から包材６を使用直前に取り出すことにより、輸送中の汚染などを持ち込むことを防止することができる。
【００５７】
図１５は、包材６が運搬体収容部２１を密封して覆い、筒体２５が包材６から露出している。このように包材を、搬出部が露出状態でかつ運搬体収容部を密封して覆うようにすることにより、酸素運搬体の脱酸素状態を維持したまま、筒体２５のゴム体２７を介して輸液チューブやシリンジなどを接続することができる。また、搬出口２８が搬出口２８から剥離可能な保護シール８１で覆われている。これにより使用直前まで搬出口の衛生状態を維持することができる。
【００５８】
また、酸素運搬体の脱酸素化は、保管時の酸素運搬体のメト化を抑制するために行うものであるが、保管時のメト化を抑制できるのであれば、必ずしも酸素運搬体が完全に脱酸素化している必要はなく、例えば酸素運搬体の脱酸素化が不完全な状態も、当然に、酸素運搬体を脱酸素化した状態に含まれる。
【符号の説明】
【００５９】
２ 酸素運搬体用収容体、
６ 包材、
１０ 酸素運搬体投与システム、
２１ 収容パック（容器）、
２３ 運搬体収容部、
２８ 搬出口（搬出部）、
６１ 第１外包部、
６２ 第２外包部、
６３ 切欠部（開封誘導部）、
６４ 封止部、
６５ 吊り下げ孔、
６６ スリット（開封誘導部）、
６８ 脱酸素剤、
Ｘ 虚血部位、
Ｙ 血栓形成部位、
Ｚ 血栓。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内に投与する酸素運搬体を脱酸素化した状態で保管するための酸素運搬体用収容体に関し、特に、酸素運搬体を投与する際にも脱酸素化した状態を保持できる酸素運搬体用収容体に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳、心筋などの虚血性疾患における病巣や、糖尿病等により循環状態の悪化した末梢組織、あるいは放射線治療や抗癌剤治療に対する反応性を向上させるために腫瘍組織のように低酸素状態となった局所組織への酸素供給を満たすための血液代替物もしくは治療薬として、安全でかつ効果的な酸素供給源であるヘモグロビンの利用が検討されている。これらの病態に対する酸素供給の担い手として、動物あるいはヒトの赤血球から赤血球膜（ストローマ）などの膜成分を除去してストローマフリーヘモグロビン（ＳＦＨ）とし、これに架橋、重合などの化学的修飾を施してヘモグロビン溶液として、あるいは脂質膜小胞体内に取り込んで人工酸素運搬体（人工赤血球）として利用することが検討されてきた。例えば、特許文献１には、ヘモグロビンをリポソームカプセル内に封入し、外表面に親水性修飾基を修飾して製剤（ヘモグロビン含有リポソーム）化することで、遊離ヘモグロビンに比べてヘモグロビンの生体内半減期を延長し、かつ末梢への酸素運搬能を向上させることが記載されている。
【０００３】
ヘモグロビンの酸素運搬能は、ヘモグロビンと、酸素分子との可逆的結合（可逆的酸素化過程）によるものである。この可逆的酸素化過程では、ヘム鉄が２価に保たれているヘモグロビン（Ｆｅ２＋）は酸素結合能を有するが、ヘモグロビン自体は、酸素の存在下では徐々に酸化（メト化）されて酸化型ヘモグロビン（メトヘモグロビン）となる。ヘム鉄が３価のメトヘモグロビン（Ｆｅ３＋）は酸素結合能を有さない。
【０００４】
したがって、ヘモグロビン含有製剤の保管時には、酸素運搬能の維持のためにヘモグロビンのメト化を抑制することが必要であるが、脱酸素型（各ヘムが酸素を結合していない状態）ヘモグロビンの製剤ではヘム鉄の酸化反応は進行し難いことから、ヘモグロビン含有製剤を酸素透過性の収容体に収容し、さらに酸素非透過性の包材に脱酸素剤とともに保存することで、ヘモグロビン含有製剤を脱酸素化状態で保存することが有用であることが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００６−１０４０６９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、ヘモグロビン含有製剤を収容している酸素透過性の収容体を酸素非透過性の包材から取り出すと、ヘモグロビンのメト化が進行するため、数時間以内に使用する必要がある。
【０００７】
本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、酸素運搬体を生体内へ投与する際にも、収容体の内部でのヘモグロビンのメト化を抑制できる酸素運搬体用収容体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成する本発明の酸素運搬体用収容体は、ヘモグロビンを含む酸素運搬体を脱酸素化した状態で収容する運搬体収容部および当該運搬体収容部と連通して前記酸素運搬体を外部へ搬出するための搬出部が備えられた容器と、前記運搬体収容部を密封して覆う酸素非透過性の第１外包部を有する包材と、を有する酸素運搬体用収容体である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に係る酸素運搬体用収容体は、運搬体収容部を密封して覆う第１外包部が、搬出部と隔絶して形成されているため、運搬体収容部の第１外包部による密封状態を維持したまま、搬出部に輸液チューブやシリンジを接続することができる。したがって、搬出部から酸素運搬体を搬出する際にも、運搬体収容部の内部の酸素運搬体の脱酸素化状態が維持されて、メト化が進行せず、１つの酸素運搬体用収容体を長時間使用できる。
【００１０】
前記包材が、吊り下げ用の孔部を有するようにすれば、運搬体収容部を包材に収容した状態で吊り下げることができ、酸素運搬体を時間をかけて注入する使用時にも酸素運搬体の脱酸素化状態を維持できる。
【００１１】
前記包材が前記第１外包部と隔絶して前記搬出部を覆う第２外包部を有するようにすれば、使用直前まで、搬出部を汚染することなく使用することができ、高い安全性を得ることができる。
【００１２】
前記包材が、第２外包部に開封を誘導するための開封誘導部を有するようにすれば、第２外包材を容易に開封でき、かつ第１外包部の誤開封を抑制できる。
【００１３】
前記第１外包部の内部に収容される脱酸素剤を有するようにすれば、第１外包部に収容される運搬体収容部の内部の酸素運搬体の脱酸素化状態を良好に維持できる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本実施形態に係る酸素運搬体用収容体を含む酸素運搬体投与システムを示す平面図である。
【図２】適用例としての脳梗塞の際の血栓部位および虚血部位を説明するための概略図である。
【図３】本実施形態に係る酸素運搬体用収容体を示す平面図である。
【図４】図３の４−４線に沿う断面図である。
【図５】酸素運搬体酸素化装置を示す平面図である。
【図６】マイクロカテーテルを示す断面図である。
【図７】血栓除去用構造体であるリトリーバーを示す平面図である。
【図８】酸素運搬体用収容体を開封する際を示す平面図である。
【図９】酸素運搬体投与システムによる虚血部位への酸素の供給を示す説明図である。
【図１０】酸素運搬体投与システムによる血栓形成部位へのリトリーバーの挿入を示す説明図である。
【図１１】酸素運搬体投与システムにより血栓を取り除く際を示す説明図である。
【図１２】本実施形態に係る酸素運搬体用収容体の他の例を示す平面図である。
【図１３】本実施形態に係る酸素運搬体用収容体の更に他の例を示す平面図である。
【図１４】本実施形態に係る酸素運搬体用収容体の更に他の例を示す平面図である。
【図１５】本実施形態に係る酸素運搬体用収容体の更に他の例を示す平面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。
【００１６】
本発明の実施形態に係る酸素運搬体用収容体２は、予め脱酸素化したヘモグロビンを含有する酸素搬送体を無菌状態で保管するものであり、保管される酸素搬送体を酸素化し、血管を経由して血栓形成部位Ｙを越えて虚血部位Ｘ（図２参照）へ選択的に投与する酸素運搬体投与システム１０に備えられる。
【００１７】
酸素運搬体投与システム１０は、図１に示すように、脱酸素化した酸素運搬体を収容して保存する酸素運搬体用収容体２と、酸素運搬体用収容体２から酸素運搬体を搬送する搬送チューブ３と、搬送される脱酸素化した酸素運搬体を無菌状態で酸素化する酸素運搬体酸素化装置７と、搬送された酸素運搬体を加圧するポンプ４と、加圧された酸素運搬体を生体内へ導くマイクロカテーテル５と、を備えている。
【００１８】
酸素運搬体は、ヘモグロビンベースのものであって、ヒトまたは動物由来の赤血球から、赤血球膜（ストローマ）などの膜成分を除去してストローマフリーヘモグロビン（ＳＦＨ）とし、これに架橋、重合などの化学的修飾を施したヘモグロビン溶液型や、ストローマフリーヘモグロビンをリポソームに封入ないしは化学修飾したヘモグロビン含有リポソーム型がある。より具体的には、例えば、特開２００６−１０４０６９号公報、２００９−２６３２６９号公報などに記載のものを使用することができるが、これらに限定されるものではない。なお、酸素運搬体は、一般的に、特開２００６−１０４０６９号公報、２００９−２６３２６９号公報に記載されているように、懸濁液として調製されている。
【００１９】
具体的には、酸素運搬体は、以下のように調製されてもよい。例えば、ストローマフリーヘモグロビンをリポソームで封入し、このリポソームの外表面をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような親水性修飾基によって修飾する工程を含むことによって調製されてもよい。このようにして、ヘモグロビン含有リポソーム型の人工酸素運搬体を作製することができるが、このような方法に限定されず、当業者であれば、従来公知の知見を参照し、あるいは組み合わせることによって調製することができる。
【００２０】
なお、酸素運搬体はかような方法によって調製されたものに限定されず、酸素運搬能を備えれば他の酸素運搬体や、血液製剤を用いてもよい。
【００２１】
本実施形態では、特開２００６−１０４０６９号公報に記載のヘモグロビン含有リポソーム型を使用している。
【００２２】
酸素運搬体用収容体２は、図３，４に示すように、酸素運搬体を、長期保存の目的で脱酸素化した状態を維持しつつ収容するものである。酸素運搬体用収容体２は、実際に酸素運搬体を収容する収容パック２１（容器）と、収容パック２１を覆う包材６とを備えている。
【００２３】
収容パック２１は、酸素運搬体を収容する運搬体収容部２３と、運搬体収容部２３と連通して酸素運搬体を搬出するための搬出部である筒体２５とを備える。運搬体収容部２３は、酸素透過性を備えるフィルム状の材料によって内部に空間を有するように形成される。収容パック２１の筒体２５が設けられる側と反対側の縁部には、使用時にフックＪに吊り下げることが可能な吊り下げ孔２６が形成される。
【００２４】
運搬体収容部２３は、例えばポリエチレン（ＰＥ）製であるが、酸素透過性を備えればこれに限定されない。また、酸素透過性の材料は、運搬体収容部２３の一部のみに備えられてもよい。
【００２５】
筒体２５は、運搬体収容部２３と連通するように、運搬体収容部２３を構成するフィルム状の材料と熱溶着または接着されている。筒体２５は、運搬体収容部２３と同様にポリエチレン（ＰＥ）製であるが、これに限定されない。筒体２５は、運搬体収容部２３から一端が突出するように配置され、突出側に設けられる搬出口２８の内部に、運搬体収容部２３の内部空間を密封するゴム体２７が設けられる。
【００２６】
包材６は、収容パック２１の全体を包み、酸素非透過性を備えるフィルム状の材料により形成される。また、包材６の材料は、内部を視認可能なように透明であることが望ましい。酸素非透過性および光透過性を備える材料としては、例えばナイロン、ＥＶＯＨ（エチレン酢酸ビニルアルコール共重合体）、Ｏ−ＰＶＡ（ニ軸延伸ポリビニルアルコール）、ＰＶＤＣ（塩化ビニリデン共重合体）等の酸素バリア性樹脂層や、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）等のフィルム上に酸化ケイ素やアルミナなどの無機酸化物の薄膜を蒸着などによるコーティングしたバリア層を有するフィルムなどが適用されるが、酸素非透過性を備えるのであればこれに限定されない。
【００２７】
包材６は、収容パック２１の運搬体収容部２３を覆う第１外包部６１と、筒体２５の搬出口２８側を覆う第２外包部６２と、第１外包部６１と第２外包部６２の間を封止する封止部６４とを備えている。
【００２８】
封止部６４は、包材６を構成するフィルム状の樹脂材料を熱溶着することで、筒体２５の外表面にも密着して形成される。なお、封止部は、接着剤により接着して形成しもよく、または、より確実に封止するために、接着剤により接着した後に熱溶着してもよい。
【００２９】
第１外包部６１および第２外包部６２の各々の内部には、脱酸素剤６８（例えば、三菱ガス化学株式会社製のエージレス（登録商標））と、酸素を色調で検知する酸素検知剤６９（例えば、三菱ガス化学株式会社製のエージレスアイ（登録商標））とが封入される。したがって、運搬体収容部２３内の酸素運搬体に含まれるヘモグロビンは、包材６によって包装された後、酸素透過性を備える運搬体収容部２３のフィルムを介して第１外包部６１内の脱酸素剤６８によって脱酸素化される。また、第２外包部６２の内部も脱酸素化されて、筒体２５やゴム体２７を介して運搬体収容部２３へ酸素が進入することが抑制される。そして、包材６が酸素非透過性であるために酸素運搬体が脱酸素化した状態で維持され、酸素検知剤６９によって脱酸素化した状態を目視で確認できる。
【００３０】
包材６は、第２外包部６２の縁部に形成されたシール部に切欠部６３（開封誘導部）が形成されており、切欠部６３から引き裂いて第２外包部６２を容易に開封可能となっている。また、包材６に、切欠部６３からの開封方向を誘導するために、厚みや剛性を変化させた部位を直線状に設けるなどの構造（開封誘導部）が設けられてもよい。
【００３１】
包材６の第１外包部６１の縁部に形成されたシール部には、使用時にフックＪに吊り下げるための吊り下げ孔６５が形成される。
【００３２】
酸素運搬体を搬送する搬送チューブ３は、一端に中空針３１が連結されており（図１参照）、この中空針３１を収容パック２１のゴム体２７に突き刺すことによって、収容パック２１の内部に連通される。そして、搬送チューブ３の他端は酸素運搬体酸素化装置７に接続されており、収容パック２１の内部の酸素運搬体を搬送チューブ３を経由して酸素運搬体酸素化装置７に搬送することができる。また、搬送チューブ３は、ガスバリア性を有していればより好ましい。
【００３３】
酸素運搬体酸素化装置７は、図５に示すように、搬送チューブ３に連通するように連結される酸素透過チューブ７１と、酸素透過チューブ７１を覆うように設けられる酸素供給室７２とを備えている。酸素供給室７２は、酸素供給口７３から酸素が供給され、酸素排出口７４から余分な酸素が排出される。酸素透過チューブ７１は、酸素供給室７２内の酸素を内側へ透過させ、内部に形成される流路７７を流れる酸素運搬体の酸素化を可能とする。
【００３４】
酸素供給室７２に供給される酸素の全体量は、運搬体収容部２３に収容される酸素運搬体内のヘモグロビンを全て酸素化するのに十分な量であることが好ましい。したがって、例えば運搬体収容部２３に１００ｍｌの酸素運搬体懸濁液が収容され、当該懸濁液の中に６ｇのヘモグロビンが含まれる場合、１ｇあたりのヘモグロビンに必要な酸素が約１．３５ｍｌであるため、約８ｍｌの酸素が必要となり、これ以上の酸素を酸素供給室７２に供給する。酸素供給室７２に供給される酸素は、酸素運搬体の酸素飽和度を高めるために、大気酸素分圧（約１５０ｍｍＨｇ）よりも高い酸素分圧であることが好ましく、純酸素（酸素濃度１００％）を用いることが好ましいが、これに限定されない。
【００３５】
酸素透過チューブ７１は、例えばポリプロピレン（ＰＰ），ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエチレン（ＰＥ）、塩化ビニル、酢酸ビニル、ポリウレタンなどに微小な貫通孔を形成した疎水性多孔質膜を用いることができ、またはシリコーン樹脂などを用いることができ、人工心肺などで一般的に使用されるガス交換膜を適用できる。
【００３６】
ポンプ４は、例えばチューブポンプであり、モータなどの駆動源によって回転可能な回転ロータ４１と、回転ロータ４１の周上に回転可能に固定されたローラ４２と、回転ロータ４１の外周に位置する弾性のある弾性チューブ４３とを備えている。回転ロータ４１を回転させると、弾性チューブ４３の一点をローラ４２が押し潰しつつ移動することで弾性チューブ４３の内部の流体が押し出される。そして、弾性チューブ４３の押し潰された箇所が弾性チューブ４３の復元力によって元の形状に戻ることで、内部に発生する真空によって搬送チューブ３から弾性チューブ４３内に酸素運搬体懸濁液が吸引される。さらに、ローラ４２の回転により酸素運搬体懸濁液が加圧、送液される。なお、搬送チューブ３自体をポンプ４の回転ロータ４１に取り付けて、ローラ４２にて加圧、送液する方法でもよい。ポンプ４では、投与される酸素運搬体の輸注速度および輸注量を調整可能である。
【００３７】
ポンプ４によって加圧、送液された酸素運搬体は、図６に示すマイクロカテーテル５（長尺体）によって生体内に導入される。マイクロカテーテル５は、内部にルーメン５２が形成され、先端部に開口部５３が形成されたカテーテル本体５１と、カテーテル本体５１の基端部に連結されるハブ部５４と、ルーメン５２内を摺動して移動可能な血栓除去用の構造体を備えていてもよい。その様な構造体としては、例えば、リトリーバー５８（図７参照のようなものが例示される。
【００３８】
ハブ部５４は、カテーテル本体５１のルーメン５２内へ弁５７を介してリトリーバー５８を挿入可能な挿入孔５５と、ポンプ４に接続される搬送チューブが接続し、ポンプ４からの酸素運搬体をルーメン５２内に導入するポート５６とを備える。
また、マイクロカテーテルは酸素運搬体とリトリーバー５８等を、それぞれ個別に通過させるダブルルーメン構造としてもよい。
【００３９】
リトリーバー５８は、先端に螺旋状の螺旋部５９が形成されるワイヤー状の部材であり、血栓Ｚを取り除くために用いられる。リトリーバー５８は、超弾性材料により形成されており、マイクロカテーテル５のルーメン５２内では螺旋部５９が直線状に弾性変形して収まり、マイクロカテーテル５の開口部５３から突出することで螺旋部５９が元の形状に戻る構造となっている。超弾性材料には、例えばニッケル−チタン系、銅−アルミニウム−マンガン系合金等が適用されるが、これに限定されない。さらに、マイクロカテーテル内での通過性や、血管壁等の生体に対する傷害性を低減するために、表面コート、例えば、ジメチルアクリルアミドとグリシジルメタクリレートのブロック共重合体のような親水性物質の被覆がなされてもよい。
【００４０】
カテーテル本体５１の外径は、挿入対象によって適宜設定可能であるが、脳梗塞の治療であれば、０．５ｍｍ〜２．０ｍｍ程度が好ましい。
【００４１】
リトリーバー５８を構成するワイヤーの外径は、リトリーバー５８がルーメン５２に挿入されてもルーメン５２内に酸素運搬体の流路が確保される程度に、あるいはダブルルーメン構造の場合は通過するルーメン内の通過性が確保される程度に、ルーメン５２の内径よりも小さいことが好ましい。
【００４２】
本実施形態における酸素運搬体投与システム１０を用いると、脳梗塞などの虚血性疾患における血管閉塞、あるいは狭窄によって血流が非常に低下した低酸素部位や、がん細胞が過剰増殖したことにより低酸素状態となっている腫瘍組織のように、酸素供給が極端に悪くなっている部位に効率的に酸素を供給することができる。例えば、適応疾患の一つである脳梗塞では、通常、大脳動脈の破裂（出血性脳梗塞）または血栓塞栓に起因する大脳動脈の閉塞（虚血性脳梗塞）によって起こりうる。脳梗塞は、剥離した凝血塊（血栓塞栓）が血液の流れに乗って脳の血管に入り込んで、または脳動脈に血栓ができて、脳の血管が詰まったり狭まったりして血液が流れにくくなるなど、脳の血流障害が原因となって、その血管の流域にある脳の組織（脳実質）が崩壊、壊死に陥る状態である。特に急性期脳梗塞の場合には、脳梗塞の発症から数時間以内に詰まった脳の血管内の血栓を溶かして血流を再開するあるいは詰まった脳の血管より末梢側の血管に血液（特に酸素）を十分供給することにより、その症状を回復する可能性を多いに期待することができる。酸素運搬体投与システム１０を用いると、血流が低下した脳の組織（脳実質）（虚血部位）に選択的に、酸素運搬能の高い酸素運搬体を供給することができる。また、酸素運搬体投与システム１０によると、酸素化された酸素運搬体が虚血部位Ｘに到達した後に、組織の酸素分圧に応じて酸素運搬体から酸素を解離できる。このため、酸素が不足している虚血部位Ｘに効率よく酸素を供給することができる。
【００４３】
以下、本実施形態における酸素運搬体投与システム１０を用いて、適応疾患の一つである脳梗塞（特に、急性期脳梗塞）を治療する方法の好ましい形態を、図を参照しながら説明する。ただし、本発明は、下記好ましい形態によって限定されない。
【００４４】
まず、図８に示すように、包材６の切欠部６３を利用して包材６の第２外包部６２を開封し、筒体２５の搬出口２８を露出させる。なお、第２外包部６２を開封しても、運搬体収容部２３は第１外包部６１によって密封状態が確保されているため、酸素運搬体の脱酸素化した状態は維持される。したがって、この状態で、酸素運搬体用収容体２を一定期間保管することも可能である。この後、包材６の吊り下げ孔６５を利用してフックＪに吊り下げる（図１参照）。
【００４５】
次に、搬送チューブ３の中空針３１を収容パック２１のゴム体２７に突き刺し、搬送チューブ３を介して、酸素運搬体を酸素運搬体酸素化装置７へ搬送する。搬出の際にも、運搬体収容部２３は第１外包部６１によって密封状態が確保されているため、酸素運搬体の脱酸素化した状態が維持される。酸素運搬体酸素化装置７では、酸素供給室７２内の酸素分圧が大気酸素分圧よりも高いため、酸素供給室７２内の酸素によって、酸素透過チューブ７１内の酸素運搬体が酸素透過チューブ７１を介して高い酸素飽和度で酸素化される。酸素化した酸素運搬体は、ポンプ４へ搬送され、ポンプ４により加圧してマイクロカテーテル５へ供給可能となる。
【００４６】
そして、図２に示すように、バルーン８１付きのガイディングカテーテル８（例えば、直径２ｍｍ）を下肢、肘や手首の動脈（大腿動脈、上腕動脈、橈骨動脈）から挿入し、Ｘ線透視下で血栓形成部位Ｙの手前まで誘導する。次に、このガイディングカテーテル８を介して、より小径（例えば、直径０．５ｍｍ）のマイクロカテーテル５のカテーテル本体５１を血栓形成部位Ｙを越えた虚血部位Ｘまで到達させる（図９参照）。この後、ポンプ４を作動させて、酸素化した酸素運搬体をマイクロカテーテル５を介して虚血部位Ｘに供給する。この虚血部位Ｘの酸素分圧は低い（例えば、２〜４０ｍｍＨｇ程度）ため、酸素運搬体から当該虚血部位Ｘに効率よく酸素が供給される。当該方法によると、脳梗塞が発症してから短時間で、血流が低下した（酸素が欠乏した）脳の組織（脳実質）に酸素を十分かつ選択的に供給できるため、症状の回復が大いに期待できる。
【００４７】
この後、図１０に示すように、カテーテル本体５１のルーメン５２内にリトリーバー５８を挿入し、マイクロカテーテル５の開口部５３から突出させて、虚血部位Ｘで螺旋部５９が元の形状に回復させる。なお、リトリーバー５８による手技の間も、酸素運搬体の供給が継続されることが好ましいが、状況に応じてポンプ４を停止させ、供給を停止してもよい。
【００４８】
そして、図１１に示すように、リトリーバー５８をカテーテル本体５１とともに引き戻すと、リトリーバー５８の螺旋部５９に血栓Ｚが絡まる。この状態で、血流を調整するためにガイディングカテーテル８に取り付けられたバルーン８１を膨らまし、そのままリトリーバー５８をカテーテル本体５１とともに更に引き戻すことで、ガイディングカテーテル８内に血栓Ｚを回収する。この後、バルーン８１を収縮させてガイディングカテーテル８を大腿動脈、上腕動脈あるいは橈骨動脈から引き抜き、手技が終了する。
【００４９】
なお、リトリーバー５８は、必ずしも設けられなくてもよい。また、血栓形成部位Ｙが血管を完全に塞いでいるのでなければ、マイクロカテーテル５の開口部５３を、血栓形成部位Ｙを越えた位置まで到達させずに、血栓形成部位Ｙの手前に配置させてもよい。この場合、血栓形成部位Ｙの隙間から、虚血部位Ｘへ酸素運搬体を送り込むことが可能である。特に、ヘモグロビン含有リポソーム型の酸素運搬体は、外径が約２００ｎｍで赤血球の６０分の１程度であり、ヘモグロビン溶液型の酸素運搬体であればヘモグロビン含有リポソーム型の酸素運搬体よりも更に小さいため、狭い隙間通過して虚血部位Ｘへ効率よく酸素運搬体を送り込むことが可能である。
【００５０】
本実施形態に係る酸素運搬体用収容体２によれば、運搬体収容部２３を密封して覆う第１外包部６１が、搬出口２８（搬出部）を覆う第２外包部６２と隔絶して形成されているため、第２外包部６２を開封しても、運搬体収容部２３の第１外包部６１による密封状態を維持できる。したがって、生体内への酸素運搬体の投与を開始しても、運搬体収容部２３内では酸素運搬体の脱酸素化状態が維持されてメト化が進行せず、１つの酸素運搬体用収容体２を長時間使用できる。
【００５１】
また、包材６の第２外包部６２に、開封を誘導するための切欠部６３（開封誘導部）が形成されているため、第２外包部６２を容易に開封でき、かつ第１外包部６１の誤開封を抑制できる。
【００５２】
また、包材６に吊り下げ孔６５が形成されため、運搬体収容部２３を包材６に収容した状態で吊り下げることができ、投与に長時間を必要とする使用時にも酸素運搬体の脱酸素状態の維持を簡便に行うことができる。さらに、図１３の通り、収容パック２１の筒体２５が設けられる側と反対側の縁部に、包材６の縁部を重ねて接合し、収容パック２１の吊り下げ孔２６と包材６の吊り下げ孔６５を兼用させてもよい。これにより、酸素運搬体の脱酸素状態を維持しながら、長時間投与を行うことができる。また、包材６の内部で収容パック２１が固定されるため、吊り下げた際に収容パック２１の位置を安定させることができる。
【００５３】
また、第１外包部６１の内部に脱酸素剤６８が収容されているため、第１外包部６１に収容される運搬体収容部２３の内部の酸素運搬体の脱酸素化状態を良好に維持できる。
【００５４】
本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、通常の虚血時における人工酸素運搬体として静脈より循環血液中に投与され、肺循環により酸素化して使用するなど、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、酸素運搬体投与システムを用いた治療方法は、脳梗塞の治療のみならず、生体内の他の虚血部位の治療や全身的な虚血状態の改善にも適用可能である。また、収容パックとマイクロカテーテルの間のいずれかに、血液フィルタ、気泡除去装置および温度調節器などを設けてもよい。また、収容パック２１にも吊り下げ孔２６が形成されているため、包材６から収容パック２１を完全に取り出して使用することもできる。また、全身的な虚血状態を改善するために静脈より投与する場合には、点滴筒とチューブからなる通常の輸液用具のみでも使用することができる。
【００５５】
また、図１２に示すように、第２外包部６２の開封を容易にするための開封誘導部として、封止部６４上に並ぶ複数のスリット６６を形成してもよい。第２外包部６２を開封する際には、スリット６６に沿って包材６を裂いて第１外包部６１側と第２外包部６２側とに分離した後、筒体２５から剥ぎ取り、第２外包部６２側を取り除くことで、第２外包部６２を開封して搬出口２８を露出させることができる。
【００５６】
また、図１４の通り、酸素運搬体収容体２を包む包材６をさらに外包材１００で包んでもよい。これにより、患者近くで使用するとき、外包材１００から包材６を使用直前に取り出すことにより、輸送中の汚染などを持ち込むことを防止することができる。
【００５７】
図１５は、包材６が運搬体収容部２１を密封して覆い、筒体２５が包材６から露出している。このように包材を、搬出部が露出状態でかつ運搬体収容部を密封して覆うようにすることにより、酸素運搬体の脱酸素状態を維持したまま、筒体２５のゴム体２７を介して輸液チューブやシリンジなどを接続することができる。また、搬出口２８が搬出口２８から剥離可能な保護シール８１で覆われている。これにより使用直前まで搬出口の衛生状態を維持することができる。
【００５８】
また、酸素運搬体の脱酸素化は、保管時の酸素運搬体のメト化を抑制するために行うものであるが、保管時のメト化を抑制できるのであれば、必ずしも酸素運搬体が完全に脱酸素化している必要はなく、例えば酸素運搬体の脱酸素化が不完全な状態も、当然に、酸素運搬体を脱酸素化した状態に含まれる。
【符号の説明】
【００５９】
２ 酸素運搬体用収容体、
６ 包材、
１０ 酸素運搬体投与システム、
２１ 収容パック（容器）、
２３ 運搬体収容部、
２８ 搬出口（搬出部）、
６１ 第１外包部、
６２ 第２外包部、
６３ 切欠部（開封誘導部）、
６４ 封止部、
６５ 吊り下げ孔、
６６ スリット（開封誘導部）、
６８ 脱酸素剤、
Ｘ 虚血部位、
Ｙ 血栓形成部位、
Ｚ 血栓。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘモグロビンを含む酸素運搬体を脱酸素化した状態で収容する運搬体収容部および当該運搬体収容部と連通して前記酸素運搬体を外部へ搬出するための搬出部が備えられた容器と、
前記運搬体収容部を密封して覆う酸素非透過性の第１外包部を有する包材と、を有する酸素運搬体用収容体。
【請求項２】
前記包材は、吊り下げ用の孔部を有する、請求項１に記載の酸素運搬体用収容体。
【請求項３】
前記包材は、前記第１外包部と隔絶して前記搬出部を覆う第２外包部を有する、請求項１または２に記載の酸素運搬体収容体
【請求項４】
前記包材は、第２外包部に開封を誘導するための開封誘導部を有する、請求項４に記載の酸素運搬体用収容体。
【請求項５】
前記第１外包部の内部に収容される脱酸素剤を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の酸素運搬体用収容体。
【請求項１】
ヘモグロビンを含む酸素運搬体を脱酸素化した状態で収容する運搬体収容部および当該運搬体収容部と連通して前記酸素運搬体を外部へ搬出するための搬出部が備えられた容器と、
前記運搬体収容部を密封して覆う酸素非透過性の第１外包部を有する包材と、を有する酸素運搬体用収容体。
【請求項２】
前記包材は、吊り下げ用の孔部を有する、請求項１に記載の酸素運搬体用収容体。
【請求項３】
前記包材は、前記第１外包部と隔絶して前記搬出部を覆う第２外包部を有する、請求項１または２に記載の酸素運搬体収容体
【請求項４】
前記包材は、第２外包部に開封を誘導するための開封誘導部を有する、請求項４に記載の酸素運搬体用収容体。
【請求項５】
前記第１外包部の内部に収容される脱酸素剤を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の酸素運搬体用収容体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公開番号】特開２０１２−１８７３２７（Ｐ２０１２−１８７３２７Ａ）
【公開日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４８４１（Ｐ２０１１−５４８４１）
【出願日】平成２３年３月１１日（２０１１．３．１１）
【出願人】（０００１０９５４３）テルモ株式会社 (2,232)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月１１日（２０１１．３．１１）
【出願人】（０００１０９５４３）テルモ株式会社 (2,232)
【Ｆターム（参考）】
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