重症持続型喘息の治療におけるチオトロピウム塩の使用
本発明は重症持続型喘息の治療薬の製造におけるチオトロピウム塩の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、重症持続型喘息の患者の治療を目的とした医薬品の製造の為のチオトロピウム塩の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
喘息は世界的に最も一般的な慢性疾患のひとつである。喘息は気道の慢性的な炎症性の障害である。喘息により再発性のぜん鳴、胸部の緊張、息切れ、咳などの間欠的症状が引き起こされる。喘息発作（又は症状の再燃）は間欠的であるが、気道の炎症は慢性的に存在する。喘息は異なる重症度で発現することが知られている。喘息の重症度には軽症間欠型、軽症持続型、中等症持続型、重症持続型がある。重症度は個人で異なり、必ずしも症状の頻度もしくは持続に関係するとは限らず、一個人においても時により変化し得る。
治療方法の決定は重症度に基づき、逆に重症度の分類は薬物療法に基づいて行われる。
【０００３】
世界的に認められているGINA(Global initiative for athma)のガイドラインによれば喘息の重症度はいわゆるGINAステップ１から４に分類される。喘息の重症度は必要な治療（参照：GINA-Pocket guide for asthma management and prevention as updated ２００４）により決定される。多くの患者は症状をコントロールするため、肺の機能を改善するため、そして発作を防ぐためには毎日薬を服用しなければならない。
また薬物療法は、ぜん鳴、胸部の緊張、咳などの急性症状を緩和することをも要求される。
【０００４】
GINAステップ１喘息は、間欠性喘息とも呼ばれる。症状は通常週１回未満の頻度で起こる。GINAステップ１喘息は、通常毎日の薬物療法は必要ない。
軽症持続性喘息（GINAステップ２）において推奨される薬物療法は低濃度の吸入コルチコステロイドによるものである。中等症持続性喘息（GINAステップ３）には低〜中濃度のコルチコステロイドと、長時間作用性吸入β2アゴニストの組み合わせが推奨される。最後に、重症持続性喘息（GINAステップ４）は通常、高濃度吸入コルチコステロイドと長時間作用性吸入β２アゴニストの組み合わせと、さらに必要であればテオフィリン徐放製剤、ロイコトリエン修飾薬、長時間作用性経口β2アゴニスト、経口コルチコステロイド薬のうち１又はそれ以上が追加される。
【０００５】
重症持続性喘息の患者に治療の選択肢を提供することを発明の目的とする。これらの患者の治療に適した医薬組成物を提供することがもうひとつの発明の目的である。
【０００６】
（発明の説明）
本発明は重症持続型喘息の患者の治療を目的とした薬物の製造の為のチオトロピウム塩１の使用に関する。
【０００７】
チオトロピウム臭化物化合物はEP４１８ ７１６ A１により既知であり、以下の化学構造を有する。
１
式中においてX-は臭化物イオンを示す。本発明の範囲内においてチオトロピウムという用語は遊離カチオン１'を示すものとする。
【０００８】
本発明による使用においては、チオトロピウム塩１は、カウンターイオンとしてのチオトロピウム１'に加えて、一価の負荷電を有する陰イオンX-を含む。陰イオンX-は、好ましくは塩化イオン、臭化イオン、ヨー化イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、p−トルエンスルホン酸イオンから選択され、塩化イオン、臭化イオン、ヨー化イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、p−トルエンスルホン酸イオンがカウンターイオンとして好ましい。すべての塩の中で塩化物、臭化物、ヨー化物、メタンスルホン酸塩が特に好ましい。臭化チオトロピウムは本発明において特に重要であり、WO ０２/３０９２８に開示された結晶性の臭化チオトロピウム一水和物の形状であることが好ましい。別の好ましい実施態様としてはWO ０３/０００２６５又はWO ０５/０４２５２７に開示されている無水臭化チオトロピウムが本発明の範囲内で使用される。これら二つの無水化合物の中でWO ０５/０４２５２７に開示されているほうがとりわけ興味深い。
【０００９】
発明の範囲内において重症持続型喘息という用語は重症度GINAステップ４の喘息と理解する。重症度GINAステップ４の喘息は、利用可能な管理薬治療（例えば、吸入コルチコステロイドや長時間作動性β2アゴニスト）にもかかわらず、持続性の症状、頻繁な症状の再発、頻繁な夜間症状、限定された身体活動が特徴であり、又は、PEF及びFEV1値が６０％以下でPEF変動が３０％を超えることを特徴とする。GINAのガイドラインによれば、これらの重症度の特徴のうち１つでも満たすものがあれば、患者をこのカテゴリーに分類するのに十分だとしている。PEF（最大呼気流量）値は当該技術分野で周知のピークフローメーター(peakflowmeters)で測定することができる。この分野で既知のスピロメーター(spirometers)はいわゆる努力呼気１秒量(FEV1)を計測するのに用いられる。PEFとFEV1の測定方法は当該分野において確立されている。
【００１０】
本発明はまた重症度GINAステップ４の喘息患者の治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明はまた持続性の症状を示す患者の喘息治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明はまた頻繁に症状が再発する患者の喘息治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明はまた頻繁に夜間症状を示す患者の喘息治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明はまた身体活動が制限される患者の喘息治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明はまたPEF値が６０％以下の患者の喘息治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明はまたFEV1値が６０％以下の患者の喘息治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明はまたPEF変動が３０％を超える患者の喘息治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００１１】
さらに、本発明は治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなる重症持続型喘息の患者の治療方法に関する。本発明はまた、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなる重症度GINAステップ４喘息の患者の治療方法に関する。本発明はまた、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなる持続性症状を示す喘息の患者の治療方法に関する。
【００１２】
本発明はまた、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなる頻繁に症状が再発する患者の治療方法に関する。本発明はまた、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなる頻繁に夜間症状を示す患者の治療方法に関する。本発明はまた、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなる身体活動が制限される患者の治療方法に関する。本発明はまた、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなるPEF値が６０％以下の患者の治療方法に関する。本発明はまた、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなるFEV1値が６０％以下の患者の治療方法に関する。本発明は また、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなるPEF変動が３０％を超える患者の治療方法に関する。
【００１３】
「治療有効量」という用語は、組織、器官、動物、人間に生物学的もしくは医学的反応を引き起こすと研究者もしくは臨床家に認識される薬物もしくは薬剤の量を意味する。
【００１４】
重症で持続型の喘息には、コルチコステロイドを用いた医学的治療が推奨される。しかしながら、重症持続型喘息の患者は吸入コルチコステロイドを用いた治療にもかかわらず、持続性の症状を示すことがしばしばある。従って、本発明の他の実施態様は、吸入コルチコステロイドを用いた治療にもかかわらず、持続する症状を示す患者の重症持続型喘息の治療薬の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００１５】
重症で持続型の喘息には、β2アゴニスト、特に長時間作用性吸入β2アゴニストを用いた医学的治療も推奨される。しかしながら、重症持続型喘息の患者は吸入β2アゴニストを用いた治療にもかかわらず、持続性の症状を示すことがしばしばある。従って、本発明の他の実施態様は、吸入β2アゴニストを用いた治療にもかかわらず、持続する症状を示す患者の重症持続型喘息の治療薬の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００１６】
重症で持続型の喘息には、初期の管理薬療法としてコルチコステロイドを長時間作用性β2アゴニストと併用する医学的治療も推奨される。しかしながら、重症持続型喘息の患者は吸入コルチコステロイドを長時間作用性β2アゴニストと併用した治療にもかかわらず、持続性の症状を示すことがしばしばある。従って、本発明の他の実施態様は、吸入コルチコステロイドを長時間作用性β2アゴニストと併用した治療にもかかわらず、持続する症状を示す患者の重症持続型喘息の治療薬の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００１７】
他の好ましい実施態様において、本発明は吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β2アゴニストによる維持管理薬療法により十分にコントロールできなかった患者の重症継続型喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００１８】
他の好ましい実施態様において、本発明は、吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β2アゴニストによる維持管理薬療法により十分にコントロールできなかった患者の重症度GINAステップ４の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００１９】
他の好ましい実施態様において、本発明は、重症持続型喘息の治療を目的としたサードラインの維持管理薬療法に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００２０】
他の好ましい実施態様において、本発明は、吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β2アゴニストによる維持管理薬療法をすでに受けている患者の重症継続型喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００２１】
他の好ましい実施態様において、本発明は吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β2アゴニストによる維持管理薬療法をすでに受けている患者の重症度GINAステップ４喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００２２】
他の好ましい実施態様において、本発明は吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β2アゴニストによる維持管理薬療法をすでに受けている患者の重症継続型喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。前記使用において、吸入コルチコステロイドは、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート（butixocortpropionate）、RPR-１０６５４１、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブテソニド、フルチカゾン、モメタゾン（mometasone）、シクレソニド（ciclesonide）、ロフレポニド（rofleponide）、ST-１２６、デキサメタゾン、(S)-フルオロメチル６α，９α-ジフルオロ１７α-[(２-フラニルカルボニル)オキシ]-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-アンドロスタ-１，４-ジエン-１７β-カルボチオネート、(S)-(２-オキソ-テトラヒドロ-フラン-３S-イル)６α，９α-ジフルオロ１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-１７α-プロピオニロキシ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７β-カルボチオネート及びエチプレドノール-ジクロロアセテート(BNP-１６６)の中から選択され、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーのいずれの形でもよく、塩でも誘導体の形でもよく、溶媒和物及び/又は水和物でもよい。
【００２３】
他の好ましい実施態様において、本発明は吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β2アゴニストによる維持管理薬療法をすでに受けている患者の重症継続型喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。前記使用において、吸入コルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブテソニド、フルチカゾン、モメタゾン（mometasone）、シクレソニド（ciclesonide）、ロフレポニド（rofleponide）、ST-１２６、デキサメタゾン、(S)-フルオロメチル６α、９α-ジフルオロ１７α-[(２-フラニルカルボニル)オキシ]-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７β-カルボチオネート、(S)-(２-オキソ-テトラヒドロ-フラン-３S-イル)６α，９α-ジフルオロ１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-１７α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-１，４-ジエン-１７β-カルボチオネート及びエチプレドノール-ジクロロアセテート、の中から選択し、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーのいずれの形でもよく、塩及び誘導体の形でもよく、溶媒和物及び/又は水和物でもよい。
【００２４】
他の好ましい実施態様において、本発明は吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β2アゴニストによる維持管理薬療法をすでに受けている患者の重症継続型喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。前記使用において、吸入コルチコステロイドは、ブテソニド、フルチカゾン、モメタゾン（mometasone）、シクレソニド（ciclesonide）、(S)-フルオロメチル６α，９α-ジフルオロ１７α-[(２-フラニルカルボニル)オキシ]-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-アンドロスタ-１，４-ジエン-１７β-カルボチオネート及びエチプレドノール-ジクロロアセテートの中から選択し、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーのいずれの形でもよく、塩でも誘導体の形でもよく、溶媒和物及び/又は水和物でもよい。
ステロイドには、現存するいかなる塩又は誘導体、その水和物又は溶媒和化合物も含む。可能性のあるステロイドの塩と誘導体の例として、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、硫化安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ビバリン酸塩又はフロ酸塩が挙げられる。
【００２５】
他の好ましい実施態様において、本発明は吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β２アゴニストによる維持管理薬療法をすでに受けている患者の重症継続型喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。前記使用において、長時間作用性β2アゴニストはアルブテロール、バンブテロール（bambuterol）、ビトルテロール、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール（ibuterol）、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール（levosalbutamol）、マブテロール、メルアドリン（meluadrine）、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール（reproterol）、TD３３２７、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール（salmefamol）、ソテレノット（soterenot）、スルフォンテロール（sulphonterol）、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール（tolubuterol）、CHF-４２２６(=TA２００５又はカルモテロール（carmoterol）;)、HOKU-８１、KUL-１２４８、３-(４-{６-[２-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、５-[２-(５,６-ジエチル-インダン-２-イルアミノ)-１-ヒドロキシ-エチル]-８-ヒドロキシ-１H-キノリン-２-オン、４-ヒドロキシ-７-[２-{[２-{[３-(２-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-２(３H)-ベンゾチアゾロン、１-(２-フルオロ-４-ヒドロキシフェニル)-２-[４-(１-ベンズイミダゾリル)-２-メチル-２-ブチルアミノ]エタノール、１-[３-(４-メトキシベンジル-アミノ)-４-ヒドロキシフェニル]-２-[４-(１-ベンズイミダゾリル)-２-メチル-２-ブチルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１,４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-N，N-ジメチルアミノフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１,４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-メトキシフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１,４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-n-ブチルオキシフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１,４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-{４-[３-(４-メトキシフェニル)-１,２,４-トリアゾール-３-イル]-２-メチル-２-ブチルアミノ}エタノール、５-ヒドロキシ-８-(１-ヒドロキシ-２-イソプロピルアミノブチル)-２H-１,４-ベンゾキサジン-３-(４H)-オン、１-(４-アミノ-３-クロロ-５-トリフルオロメチルフェニル)-２-tert.-ブチルアミノ)エタノール、１-(４-エトキシカルボニルアミノ-３-シアノ-５-フルオロフェニル)-２-(tert.-ブチルアミノ)エタノール、及びN-[２-ヒドロキシ-５-(１-ヒドロキシ-２-{２-[４-(２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミドから選択し、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーのいずれの形でもよく、薬理学的に許容可能な酸を付加した塩とその水和物でもよい。
【００２６】
他の好ましい実施態様において、本発明は吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β２アゴニストによる維持管理薬療法をすでに受けている患者の重症継続型喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。前記使用において、長時間作用性β2アゴニストは、バンブテロール（bambuterol）、ビトルテロール、カルブテロール(carbuterol)、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール（ibuterol）、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール（reproterol）、TD３３２７、サルメテロール、スルフォンテロール（sulphonterol）、テルブタリン、トルブテロール（tolubuterol）、CHF-４２２６(=TA２００５又はカルモテロール（carmoterol）;)、３-(４-{６-[２-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、５-[２-(５，６-ジエチル-インダン-２-イルアミノ)-１-ヒドロキシ-エチル]-８-ヒドロキシ-１H-キノリン-２-オン、４-ヒドロキシ-７-[２-{[２-{[３-(２-フェニルエトキシ)プロピル]スルフォニル}エチル]-アミノ}エチル]-２(３H)-ベンゾチアゾロン、１-(２-フルオロ-４-ヒドロキシフェニル)-２-[４-(１-ベンズイミダゾリル)-２-メチル-２-ブチルアミノ]エタノール、１-[３-(４-メトキシベンジル-アミノ)-４-ヒドロキシフェニル]-２-[４-(１-ベンズイミダゾリル)-２-メチル-２-ブチルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１，４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-N、N-ジメチルアミノフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１，４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-メトキシフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１、４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-n-ブチルオキシフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１、４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-{４-[３-(４-メトキシフェニル)-１，２，４-トリアゾール-３-イル]-２-メチル-２-ブチルアミノ}エタノール、５-ヒドロキシ-８-(１-ヒドロキシ-２-イソプロピルアミノブチル)-２H-１，４-ベンゾキサジン-３-(４H)-オン、１-(４-アミノ-３-クロロ-５-トリフルオロメチルフェニル)-２-tert.-ブチルアミノ)エタノール、１-(４-エトキシカルボニルアミノ-３-シアノ-５-フルオロフェニル)-２-(tert.-ブチルアミノ)エタノール、及びN-[２-ヒドロキシ-５-(１-ヒドロキシ-２-{２-[４-(２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミドの中から選択し、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーのいずれの形でもよく、薬理学的に許容可能な酸を付加した塩とその水和物でもよい。
【００２７】
他の実施態様において、本発明は吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β２アゴニストによる維持管理薬療法をすでに受けている患者の重症継続型喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
長時間作用性β２アゴニストは、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、CHF-４２２６(=TA２００５又はカルモテロール（carmoterol）;)、３-(４-{６-[２-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、５-[２-(５，６-ジエチル-インダン-２-イルアミノ)-１-ヒドロキシ-エチル]-８-ヒドロキシ-１H-キノリン-２-オン、１-[３-(４-メトキシベンジル-アミノ)-４-ヒドロキシフェニル]-２-[４-(１-ベンズイミダゾリル)-２-メチル-２-ブチルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１，４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-N，N-ジメチルアミノフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１，４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-メトキシフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１，４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-n-ブチルオキシフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１，４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-{４-[３-(４-メトキシフェニル)-１，２，４-トリアゾール-３-イル]-２-メチル-２-ブチルアミノ}エタノール、及びN-[２-ヒドロキシ-５-(１-ヒドロキシ-２-{２-[４-(２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミドの中から選択し、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーのいずれの形でもよく、薬理学的に許容可能な酸を付加した塩とその水和物でもよい。上記βアゴニストの中で、フォルモテロール、サルメテロール、CHF-４２２６(=TA２００５又はカルモテロール（carmoterol）;)、３-(４-{６-[２-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、５-[２-(５、６-ジエチル-インダン-２-イルアミノ)-１-ヒドロキシ-エチル]-８-ヒドロキシ-１H-キノリン-２-オン及びN-[２-ヒドロキシ-５-(１-ヒドロキシ-２-{２-[４-(２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミドの中がとりわけ好ましく、それらはラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーのいずれの形でもよく、薬理学的に許容可能な酸を付加した塩とその水和物でもよい。
【００２８】
本発明によれば薬理学的に許容可能なβ2アゴニストの酸付加塩の例は、薬剤的に許容可能な塩であり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、１-ヒドロキシ-２-ナフタレンカルボキシル酸、４-フェニル桂皮酸、５-(２.４-ジフルオロフェニル)サリチル酸又はマレイン酸の塩から選ばれる。所望により、上記の酸の混合物を、塩を調製するために使用してもよい
【００２９】
本発明によれば、β2アゴニストの塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、４-フェニル桂皮酸塩、５-(２.４-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、マレイン酸塩又はキシナホ酸塩から選ぶことが好ましい。
サルメテロールの場合には特に塩酸塩、硫酸塩、４-フェニル桂皮酸塩、５-(２.４-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩とキシナホ酸塩の中から選んだ塩が好ましく、なかでも４-フェニル桂皮酸塩と、とりわけキシナホ酸塩が特に重要である
フォルモテロールの場合には、塩酸塩、硫酸塩、ヘミフマル酸塩、フマル酸塩から選ばれた塩であることが好ましく、塩酸、ヘミフマル酸、フマル酸が特に好ましい。本発明ではフマル酸フォルモテロール二水和物又はヘミフマル酸フォルモテロール水和物が例外的に重要である。
【００３０】
いかなるβ2アゴニストという用語もエナンチオマー又はエナンチオマーとの混合物を含む
【００３１】
他の実施態様において、本発明は重症継続型喘息の患者の治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。当該使用における患者が子供であり、１４歳未満の子供であることが好ましく、１０歳未満の子供であることがさらに好ましく、８歳未満の子供であることがそれ以上に好ましく、６歳未満の子供であることが好ましい。子供が５歳未満であることがとりわけ好ましい実施態様である。
【００３２】
本発明の他の態様では、各個別の投与量が好ましくは１〜２０μg、より好ましくは２〜１５μgのチオトロピウム１'である、上述のチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明の他の態様では、各個別の投与量５〜１０μgのチオトロピウム１'を投与することを特徴とする上述のチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００３３】
本発明の他の態様では、チオトロピウム塩１を１日あたり１回又は２回投与し、好ましくは１回投与する上述のチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明の他の態様では、チオトロピウム塩１を朝と晩に投与する上述のチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００３４】
本発明では、チオトロピウム塩１の使用は溶媒和物や水和物の使用を含み、水和物が好ましく、一水和物が最も好ましい。
【００３５】
前記定義した、単回投与量中の活性物質であるチオトロピウム１'の量に基づき、当業者は例えば臭化チオトロピウム及び/又は臭化チオトロピウム一水和物の対応量を容易に計算することができる。
【００３６】
本発明において、チオトロピウム塩１は吸入により投与することが好ましい。この目的の為に、チオトロピウム塩１は吸入可能な剤形に調製しなければならない。吸入可能な調製物には吸入用粉末、噴霧剤含有定量エアロゾル、又は噴霧剤を含まない吸入可能な溶液が含まれる。本発明において、チオトロピウム塩１を含む吸入用粉末は生理的に許容可能な賦形剤と混合してもよい。本発明の範囲内において、噴霧剤を含まない吸入可能な溶液という用語には、濃縮液又は滅菌済みの吸入可能な調製済み溶液も含むものとする。本発明の範囲内で使用される処方については、明細書の次の部分でさらに詳細に記載する。
【００３７】
本発明において、０.０１〜２％のチオトロピウムを含む吸入用粉末が好ましい。本発明において使用する吸入用粉末は、０.０３〜１％のチオトロピウムを含むことがとりわけ好ましく、０.０５〜０.６％が好ましく、０.０６〜０.３％が特に好ましい。本発明において吸入用粉末が約０.０８〜０.２２％のチオトロピウムを含むことがとりわけ最も重要である。
前述の明細書に記載したチオトロピウムの量はチオトロピウムカチオンの含有量に基づく。
【００３８】
本発明の目的のために使用する賦形剤は、当該技術において既知の現用の方法を用いて適切な粉砕及び/又はスクリーニングにより調製する。本発明で使用する賦形剤は異なる平均粒径からなる賦形剤の画分を混合して得られる賦形剤の混合物であってもよい。
【００３９】
本発明によるインハレット（吸入用カプセル inhalette）に使用する吸入用粉末の調製に使用する生理的に許容可能な賦形剤の例には単糖類(例えば、グルコース、フルクトース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、少糖類及び多糖類(例えば、デキストラン類、デキストリン類、マルトデキストリン、デンプン、セルロース)、多価アルコール類(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、シクロデキストリン類(例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、χ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)、アミノ酸類(例えば.塩酸アルギニン)又は塩類(例えば.塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)、又はそれらの混合物を含む。好ましくは単糖類又は二糖類が使用され、とりわけラクトース又はラクトースが好ましく、限定はされないが、その水和物の形が好ましい。本発明の目的の為にはラクトースが特に好ましい賦形剤である。
【００４０】
本発明の範囲における吸入用粉末の賦形剤は、２５０μmまでの最大平均粒径を有し、粒子径の範囲は１０〜１５０μmが好ましく、１５〜８０μmが最も好ましい。上記の添加物に平均粒径が１〜９μmのより微細な添加物画分を加えることが適切な場合もある。より微細な添加物は前項に列挙した可能な添加物の群から選ぶこともできる。平均粒径は当該技術で既知の方法（例えばWO０２/３０３８９のパラグラフA及びCを参照）で測定することができる。つまるところ、本発明による吸入用粉末を調製する為には、好ましくは平均粒径が０.５〜１０μmであることを特徴とし、１〜５μmであることが特に好ましい微粉砕した結晶性臭化チオトロピウム無水物を賦形剤混合物に加える(例えばWO０２/３０３８９、パラグラフBを参照)。有効成分の粉砕と微粉砕の過程は先行技術により既知である。
【００４１】
明細書記載の調製した添加物混合物を添加物として使用しない場合には、平均粒径サイズが１０〜５０μmで、粒子径０.５〜６μmの微粒子画分を１０％含む添加物を使用することが好ましい。
【００４２】
平均粒径はここでは乾式分散法を用いたレーザー回折計により測定された容量分布の５０％値を意味する。平均粒径は当該技術で既知の方法により測定される（例えばWO０２/３０３８９パラグラフA及びBを参照）。同様に、この場合における１０％微粒子画分は、レーザ回折計を用いて測定された容積分布の１０％値を意味する。言い換えれば、本発明の目的において１０％の微粒子画分は、１０％の量の粒子が見られる粒度の上限(容積分布に基づく)を示すものである。
【００４３】
特に逆に明示されない限り、本発明の範囲内で示されるパーセンテージは常に質量％である。
【００４４】
特に好ましい吸入用粉末においては、平均粒径が約１２〜３５μmであることを特徴とする賦形剤が好ましく、１３〜３０μmであることが特に好ましい。当該吸入用粉末においてはまた、１０％の微粒子画分が約１〜４μmであることが好ましく、約１.５〜３μmであることが好ましい。
【００４５】
本発明の吸入用粉末は、本発明が根拠とする問題によれば一回量の精度という意味において高度な均一性を特徴とする。これは、ほぼ<８％、好ましくは<６％、最も好ましくは<４％の領域内である。
【００４６】
出発材料の質量を計った後、吸入用粉末は、当該技術において既知の方法を用いて賦形剤と活性物質から調製される。例えばWO ０２/３０３９０の開示を参照してもよい。従って、本発明の吸入用粉末は、例えば、以下に記載する方法によって得ることができる。以下に記載される調製方法における成分は、吸入用粉末の上述の組成物に記載される質量による割合で用いられる
【００４７】
まず、賦形剤と活性物質を適切な混合容器に入れる。使用される活性物質の平均粒径は０.５〜１０μm、好ましくは１〜６μm、最も好ましくは２〜５μmである。賦形剤と活性物質は好ましくはメッシュサイズが０.１〜２mm好ましくは０.３〜１mm最も好ましくは０.３〜０.６mmの篩又は造粒篩を用いて添加される。好ましくは、混合容器に最初に賦形剤を入れ、続いて活性物質を添加する。この混合工程中、二つの成分は好ましくはバッチで加える。２つの成分を交互層で篩にかけることが特に好ましい。賦形剤と活性物資の混合は２つの成分がなお添加されつつ行われてもよい。しかしながら好ましくは２つの成分が層状で篩にかけられると一度のみ混合が行われる。
【００４８】
本発明はまた、これより前の明細書に記載した重症持続型喘息の治療用の医薬混合物を調製する為の本発明の吸入用粉末の使用に関する。
【００４９】
本発明の吸入用粉末は、例えば計測チャンバ(例えばUS４５７０６３０Aに従って)によって、又は他の手段(例えばDE ３６ ２５ ６８５ Aに従って)によってリザーバーから一回量を量る吸入器を用いて投与することもできる。しかしながら、好ましくは、本発明の吸入用粉末は、例えばWO ９４/２８９５８に記載の吸入器に用いられるカプセルに充填される（いわゆるインハレットを製造する為に）。
【００５０】
最も好ましくは、本発明の吸入用粉末を含有するカプセルは、WO ０３/０８４５０２A１（この内容を参考文献として本明細書に組み入れるものとする。）の図１に示される吸入器を用いて投与される。この吸入器は、２つの窓２を有するハウジング１、空気注入口がありスクリーンハウジング４によって固定されたスクリーン５を備えているデッキ３、２つの鋭利なピン７とスプリング８に対して可動なカウンタを備えた押しボタン９があるデッキ３に接続された吸入チャンバ６、及びハウジング１、デッキ３、ぱっと開いたり閉じたりすることを可能にするスピンドル１０によってカバー１１に接続されるマウスピース１２、並びに流動抵抗を調製するための通気孔１３を特徴とする。
【００５１】
本発明の結晶性臭化チオトロピウムを含む吸入用粉末を、粉末充填カプセルを用いて投与するために、その材料が合成プラスチックより選ばれ、最も好ましくはポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン及びポリエチレンテレフタレートより選ばれるカプセルを用いることが特に好ましい。特に好ましい合成プラスチック材料は、ポリエチレン、ポリカーボネート及びポリエチレンテレフタレートである。本発明に従って特に好ましいカプセル材料の１つとしてポリエチレンが用いられる場合には、密度が９００〜１０００kg/m3、好ましくは９４０〜９８０kg/m3、より好ましくは約９６０〜９７０kg/m3(高密度ポリエチレン)のポリエチレンを用いることが好ましい。
本発明の合成プラスチックは、当該技術において既知の製造法を用いて種々の方法で処理することができる。本発明によればプラスチックの射出成形が好ましい。離型剤を用いない射出成形が特に好ましい。この製造法は明確に定義されており、特に再現性を特徴とする。
【００５２】
他の態様において、本発明は本発明に従う上述の吸入性粉末を含有する上述のカプセルに関する。これらのカプセルは、１〜２０mgの、好ましくは約３〜１５mgの、最も好ましくは約４〜１２mgの吸入用粉末を含むことができる。本発明の好ましい製剤は４〜６mgの吸入可能粉末を含有する。本発明の製剤を８〜１２mgの量で含有する吸入のためのカプセルは本発明によれば等価な重要性を有する。
【００５３】
本発明は、前記明細書に記載した重症持続型喘息の治療用の医薬組成物を調製する為の上述のカプセルの使用にも関するものであって、本発明の吸入用粉末を含むことを特徴とする。
【００５４】
本発明による吸入用粉末を収容したカプセルは空のカプセルに本発明による吸入用粉末を充填することにより、技術分野において既知の方法によって生産される。
【００５５】
吸入用粉末の例
以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明することを目的とし、以下に挙げる具体的な実施形態に本発明の範囲を限定するものではない。
【００５６】
記載例においては粉末混合物５.５ｍｇ中の活性成分量を示している。当該分野の当業者は下記に例証する処方に基づいて大量の粉末を調製することが可能である。
有効成分のほかには混合物には指示された賦形剤しか含まれない。記載例は適切な吸入器で吸入する為のカプセルにつめることもできる。別の記載例では多回投与ドライパウダー式吸入器（multipledosedrypowderinhalers(MDPIs)）による使用も可能である。当該多回投与ドライパウダー式吸入器は、あらかじめ投与量を計測した形もしくは計量されていない形の粉末をリザーバーに有している。当該技術において適切な装置が既知である。
【００５７】
処方例１：
臭化チオトロピウム１水和物: ０.０２２５mg
ラクトース一水和物:合計５．５mgとなるよう添加
【００５８】
処方例２：
臭化チオトロピウム: ０.０２２５mg
ラクトース一水和物:合計５．５mgとなるよう添加
【００５９】
処方例３：
臭化チオトロピウム無水物: ０.０２２５mg
ラクトース一水和物:合計５．５mgとなるよう添加
【００６０】
処方例４：
臭化チオトロピウム無水物: ０.０１１１mg
ラクトース一水和物:合計５．５mgとなるよう添加
【００６１】
処方例５：
臭化チオトロピウム無水物: ０.０２２６mg
ラクトース一水和物:*合計５．５mgとなるよう添加
*)ラクトースには、特に添加した微粉砕した平均粒径約４μｍのラクトース一水和物の微粒子画分５％が含まれている。
【００６２】
処方例６：
臭化チオトロピウム無水物: ０.０２２５mg
ラクトース一水和物:*合計５．５mgとなるよう添加
*)ラクトースには、特に添加した微粉砕した平均粒径約４μｍのラクトース一水和物の微粒子画分５％が含まれている。
【００６３】
処方例７：
臭化チオトロピウム無水物: ０.０１１２mg
ラクトース一水和物:*合計５．５mgとなるよう添加
*)ラクトースには、特に添加した微粉砕した平均粒径約４μｍのラクトース一水和物の微粒子画分５％が含まれている。
【００６４】
噴霧剤含有エアロゾル懸濁液
チオトロピウム塩は噴霧剤を含有した吸入可能なエアロゾルとしても投与することができる。エアロゾル懸濁液は特にこの方法に適している。
本発明は従って結晶性臭化チオトロピウムの懸濁液に関し、本発明によれば噴霧剤ガスはHFA２２７及び／又はHFA１３４aであり、また好ましくは、プロパンブタンペンタンジメチルエーテル、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群から選択される、一又はそれ以上の噴霧剤ガスと組み合わせることもできる。
【００６５】
本発明においては、当該懸濁液は噴霧剤ガスとしてHFA２２７単独、HFA２２７とHFA１３４aの混合もしくはHFA１３４a単独で含むことが好ましい。
本発明において噴霧剤ガスとしてHFA２２７とHFA１３４aの混合液を懸濁液の処方に使用する場合は、２つの噴霧剤ガス成分の質量比は自由に変えて使用することができる。
本発明において、懸濁液の処方にプロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる一群から選択される一又はそれ以上の噴霧剤ガスを、噴霧剤ガスHFA２２７及び／又はHFA１３４aに追加して使用する場合にはこの追加する噴霧剤ガス成分は好ましくは５０％未満、好ましくは４０％未満、とりわけ好ましくは３０％未満である。
【００６６】
本発明においては、懸濁液は好ましくは臭化チオトロピウム結晶を、チオトロピウムカチオンの量が０.００１〜０.８％となるように、好ましくは０.０８〜０.５％、特に好ましくは０.２〜０.４％含む。特に逆に明示されない限り、本発明の範囲内において示されるパーセンテージは常に質量パーセントである。
【００６７】
場合によって、本発明の範囲内において懸濁製剤という用語は懸濁液という用語の代わりに使用される。二つの用語は本発明の範囲内において同義とみなす。
【００６８】
本発明において、噴霧剤を含む吸入可能なエアロゾルもしくは懸濁製剤は、界面活性剤(surfactants)、補助剤、抗酸化剤、香料のような他の成分を含んでもよい。
【００６９】
界面活性剤は本発明による懸濁液中に存在することもあり、界面活性剤は好ましくは、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ミバセット９-４５、ミバセット９-０８、イソプロピルミリスチン酸、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブリッジ、オレイン酸エチル、三オレイン酸グリセリル、一ラウリン酸グリセリル、一オレイン酸グリセリル、一ステアリン酸グリセリル、一リシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステリルアルコール、塩化セチルピリジニウム、ブロック重合体、天然油、エタノール及びイソプロパノールからなる一群から選択される。上記懸濁補助剤のなかでポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ミバセット９-４５、ミバセット９-０８又はイソプロピルミリスチン酸の使用が最も好ましい。ミバセット９-４５もしくはイソプロピルミリスチン酸の使用がとりわけ好ましい。
【００７０】
本発明において懸濁液が界面活性剤を含む場合は、好ましくは０.０００５-１％、特に好ましくは０.００５〜０.５％の量で使用される。
【００７１】
本発明において懸濁液は補助剤を含んでもよく、補助剤は好ましくはアラニン、アルブミン、アスコルビン酸、アスパルテーム、ベタイン、システイン、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸及びクエン酸からなる群から選択する。アスコルビン酸、リン酸、塩酸又はクエン酸の使用が好ましい。中でも塩酸又はクエン酸の使用が最も好ましい。
【００７２】
本発明による懸濁液に補助剤が存在する場合には、本発明において、当該補助剤の濃度は、０.０００１〜１.０％が好ましく、０.０００５〜０.１％が好ましく、とりわけ０.００１〜０.０１％が好ましく、本発明によれば０.００１〜０.００５％がとりわけ重要である。
【００７３】
本発明においては抗酸化剤を懸濁液に含むこともできる。本発明において抗酸化剤は好ましくはアスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム、エデト酸、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びパルミチン酸アスコルビルからなる群から選択される。また、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール又はパルミチン酸アスコルビルの使用が特に好ましい。
【００７４】
本発明においては香料を懸濁液に含むこともできる。本発明において香料は好ましくはペパーミント、サッカリン、デントミント、アスパルテーム、精油類(例えば、シナモン、アニシード、メントール、カンフル)からなる群から選択される。なかでも、ペパーミント又はデントミント（登録商標）の使用が特に好ましい。
【００７５】
吸入により投与する観点から、有効成分を微粉砕した形状で提供することが重要である。この目的の為に本発明による結晶性臭化チオトロピウムは既知の方法を用いて微粉砕した形状で得る。活性物質を微粉砕する方法は技術分野において既知である。活性物質を微粉砕した後、活性物質の平均粒径は０.５〜１０μmであることが好ましく、１〜６μmであることが好ましく、１.５〜５μmであることが特に好ましい。有効成分粒子の粒子径が上述のサイズ範囲内に少なくとも５０％あることが好ましく、少なくとも６０％あることが好ましく、少なくとも７０％あることが特に好ましい。有効成分の粒子径が上述のサイズ範囲内に少なくとも８０％あることがとりわけ好ましく、少なくとも９０％以上あることが最も好ましい。
【００７６】
他の態様では、本発明は、他の添加物を一切含まず、本発明による二つの有効成分のうち一のみを含む懸濁液に関する。
【００７７】
本発明による懸濁液は当該技術で既知の方法で調製される。調製方法として、処方の成分を噴霧剤ガス又は複数のガス（低温においてでもよい）混合し適切な容器に充填する。
【００７８】
上記、本発明による噴霧剤を含む懸濁液は当該技術において既知の吸入器(pMDIs＝加圧式定量噴霧式吸入器)を用いて投与してもよい。従って他の態様では、本発明は、これらの懸濁液を投与するのに適した前述の一又はそれ以上の吸入器と組み合わせた懸濁液製剤の形の医薬組成物に関する。さらに、本発明は前述の発明の噴霧剤含有懸濁液を含むことを特徴とする吸入器に関する。
【００７９】
本発明は、適切な弁と適合させると適切な吸入器で使用でき、上記発明の噴霧剤を含む懸濁液のうち一を含む容器（カートリッジ）に関する。適切な容器（カートリッジ）および本発明による噴霧剤含有懸濁液を当該カートリッジに充填する方法は当該技術において既知である。
【００８０】
チオトロピウムの医薬活性からみて本発明はまた、吸入又は経鼻投与用の医薬組成物を調製するため、好ましくは、抗コリン作用剤が治療の利益を奏することができる疾患の吸入又は経鼻治療用の医薬組成物を調製するための本発明による懸濁液の使用に関する。
【００８１】
本発明は、特に好ましくは前述の明細書に記載された重症持続型喘息の吸入治療を目的とした医薬組成物を調製する為の本発明による懸濁液の使用にも関する。
【００８２】
以下の例は本発明をより詳細に例証するが、これら実施例によりその内容が制限されるものではない。
【００８３】
エアロゾル懸濁製剤の例
活性物質と噴霧剤ガスの他に成分を含む懸濁液の実施例は以下のとおりである。:
【００８４】
処方例８:
【００８５】
処方例９:
【００８６】
処方例１０:
【００８７】
処方例１１:
【００８８】
処方例１２:
【００８９】
処方例１３:
【００９０】
処方例１４:
【００９１】
処方例１５:
【００９２】
処方例１６:
【００９３】
処方例１７:
【００９４】
処方例１８:
【００９５】
処方例１９:
【００９６】
処方例２０:
【００９７】
処方例２１:
【００９８】
処方例２２:
【００９９】
噴霧剤を含有しないエアロゾル製剤
チオトロピウム塩１を本発明に従い噴霧剤を含有しない吸入用溶液及び懸濁液を調製する為に使用することが特に好ましい。使用する溶媒は水でもアルコールでもよく、好ましくはエタノール溶液でもよい。溶媒は、水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。水と比較して相対的な割合のエタノールは制限されないが、最大は、７０容積パーセントまで、更に特に６０容積パーセントまで、最も好ましくは３０容積パーセントまでである。残りの容積は、水から構成される。１を含む溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpH２〜７、好ましくはpＨ２〜５に調整される。より好ましくは製剤のpHは、２.８〜３.０５、更に好ましくは２.８５〜３.０、最も好ましくは２.９である。
【０１００】
pHは無機又は有機酸類の中から選ばれた酸を用いて調整される。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が含まれる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸や硫酸である。活性物質と酸付加塩をすでに形成した酸を用いることも可能である。有機酸の中で、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望により、それらが酸性にする特性に加えて特に他の特性を有する酸、例えば、香味剤、抗酸化剤又は錯化剤として、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合、上記の酸の混合物を用いることができる。
本発明によれば、pHの調整には塩酸を使用することが特に好ましい。
【０１０１】
本発明によれば安定剤又は錯化剤としてエデト酸(EDTA)又はその既知の塩の１つ、エデト酸ナトリウムの添加は、本製剤に不必要である。他の実施態様は、エデト酸及び/又はその上述の塩を含有する。好ましい実施態様においては、エデト酸ナトリウムに基づく含量は、１００mg/１００ml未満であり、好ましくは５０mg/１００ml未満、より好ましくは２０mg/１００ml未満である。他の一実施態様においては、エデト酸ナトリウムの含量は、１００mg/１００ml未満であり、好ましくは５０mg/１００ml未満であり、より好ましくは２０mg/１００ml未満である。一般的に、エデト酸ナトリウムを含む吸入用溶液は、エデト酸ナトリウムの濃度が０〜１０mg/１００mlであることが好ましい。
【０１０２】
共溶媒及び/又は他の賦形剤もまた、本発明で用いられる噴霧剤を含まない吸入用溶液に添加することができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を有するもの、例えば、アルコール類（特にイソプロピルアルコール）、グリコール類（特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール）、ポリオキシエチレンアルコール類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。賦形剤及び添加剤という用語は、薬理的に許容しうる物質であって、活性物質ではないが活性物質製剤の質的な特性を改善するために薬理学的に適切な溶媒において１つの活性物質又は複数の活性物質とともに処方できるものを示す。好ましくは、これらの物質は、薬理効果がないが、又は所望の治療と関連して、認知できる薬理効果若しくは、少なくとも好ましくない薬理効果もない。賦形剤及び添加剤としては、例えば、界面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル類、例えばポリソルベート類、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び/又は完成した医薬製剤の貯蔵寿命を保証し又は延長する防腐剤、香味剤、ビタミン及び/又は当該技術において既知の添加剤が挙げられる。添加剤には、薬理的に許容しうる塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムも含まれる。
【０１０３】
好ましい賦形剤としては、pＨを調整するためにすでに用いられていなければ、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及びヒトの体内に存在する類似したビタミン又はプロビタミンが挙げられる。
【０１０４】
防腐剤は、製剤を病原体による汚染から保護するために用いることができる。適切な防腐剤は、当該技術において既知のもの、特に、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムである。製剤中の塩化ベンザルコニウムの濃度は５０mg/１００mlまでであることがとりわけ好ましい。この場合５〜２０mg/１００mlであることがさらに好ましく、さらには８〜１５mg/１００mlであることが好ましい。
【０１０５】
製剤は、溶媒の水及びチオトロピウム塩１に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムだけを含有することが好ましい。他の好ましい実施態様では、エデト酸ナトリウムを含まない。
【０１０６】
噴霧剤を含まない吸入用溶液は、本発明の範囲内においてはとりわけ、吸入器を使用して投与することもでき、吸入器は短時間で治療用の吸入に適したエアロゾルを作るために治療域の投与量にあたる少量の溶液製剤を噴霧することができる。本発明の範囲内において、吸入器は１００μL未満の、好ましくは５０μL未満の、さらに好ましくは１０〜３０μLの活性物質溶液を噴霧することができ、好ましくは一噴霧で、平均粒径が２０μm未満、好ましくは１０μm未満で、吸入可能な部分が治療有効量に相当するようなエアロゾルを噴霧することができることが好ましい。
【０１０７】
計量した量の吸入用液状医薬組成物を、噴霧剤を使用しないで送達するためのこの種の装置は、例えば、国際特許出願WO ９１/１４４６８及びWO ９７/１２６８７に詳細に記載されている（特に図６a及び６b参照)。ここに記載している噴霧器（装置）は「Respimat（登録商標）」という名称で知られている。
【０１０８】
完成した製剤中のチオトロピウムの比率に基づくチオトロピウム塩の濃度は、要求される治療上の効果に依存する。チオトロピウムに反応するほとんどの愁訴にとって、製剤中のチオトロピウムの濃度は０.０１g/１００ml〜０.０６g/１００mlである。０.０１５g/１００ml〜０.０５５g/１００mlの量が好ましく、０.０２g/１００ml〜０.０５g/１００mlがさらに好ましい。本発明においては製剤中０.０２３+０.００１g/１００ml〜０.０４５+０.００１g/１００mlの濃度で含まれるのが最も好ましい。
【０１０９】
噴霧剤を含有しないエアロゾル製剤の実施例
医薬品製剤１００ml中:
*上で指定したチオトロピウムの量は、チオトロピウムカチオンを臭化チオトロピウム中の活性成分として明記する。１mgのチオトロピウムは１.２４９４mgの臭化チオトロピウム一水和物に相当する
【０１１０】
２３〜２８の実施例の処方の残りは精製水か注射用水で１.００g/cm3の密度になるよう調製し、温度は１５〜３１℃に調製する。
【０１１１】
もし、前述の製剤がRespimat装置で送達されるとすれば、装置の２回の噴射で２２.１μlの製剤が送達される。従って、装置の２回の噴射で実施例２３、２５、及び２７では５μgのチオトロピウム(カチオンを基準として計算する)が送達される。装置の２回の噴射で実施例２４、２６、及び２８では１０μgのチオトロピウム(カチオンを基準として計算する)が送達される。
【０１１２】
患者の状態に応じて、例えば３回又は４回の噴射で投与してもよい。
【０１１３】
更なる実施例３３〜４２:
８mgのエデト酸ナトリウムを含むことを除いて実施例２３〜３２と同様に行った。
【０１１４】
更なる実施例４３〜５２:
１２mgのエデト酸ナトリウムを含むことを除いて実施例２３〜３２と同様に行った。
【０１１５】
更なる実施例５３〜６２:
８mgの塩化ベンザルコニウムを含むことを除いて実施例２３〜３２と同様に行った。
【０１１６】
更なる実施例６３〜７２:
１２mgの塩化ベンザルコニウムを含むことを除いて実施例２３〜３２と同様に行った。
【０１１７】
２３〜３２の実施例のなかで、処方例２３〜２８が特に重要であり、処方例２３〜２４が 最も重要である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、重症持続型喘息の患者の治療を目的とした医薬品の製造の為のチオトロピウム塩の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
喘息は世界的に最も一般的な慢性疾患のひとつである。喘息は気道の慢性的な炎症性の障害である。喘息により再発性のぜん鳴、胸部の緊張、息切れ、咳などの間欠的症状が引き起こされる。喘息発作（又は症状の再燃）は間欠的であるが、気道の炎症は慢性的に存在する。喘息は異なる重症度で発現することが知られている。喘息の重症度には軽症間欠型、軽症持続型、中等症持続型、重症持続型がある。重症度は個人で異なり、必ずしも症状の頻度もしくは持続に関係するとは限らず、一個人においても時により変化し得る。
治療方法の決定は重症度に基づき、逆に重症度の分類は薬物療法に基づいて行われる。
【０００３】
世界的に認められているGINA(Global initiative for athma)のガイドラインによれば喘息の重症度はいわゆるGINAステップ１から４に分類される。喘息の重症度は必要な治療（参照：GINA-Pocket guide for asthma management and prevention as updated ２００４）により決定される。多くの患者は症状をコントロールするため、肺の機能を改善するため、そして発作を防ぐためには毎日薬を服用しなければならない。
また薬物療法は、ぜん鳴、胸部の緊張、咳などの急性症状を緩和することをも要求される。
【０００４】
GINAステップ１喘息は、間欠性喘息とも呼ばれる。症状は通常週１回未満の頻度で起こる。GINAステップ１喘息は、通常毎日の薬物療法は必要ない。
軽症持続性喘息（GINAステップ２）において推奨される薬物療法は低濃度の吸入コルチコステロイドによるものである。中等症持続性喘息（GINAステップ３）には低〜中濃度のコルチコステロイドと、長時間作用性吸入β2アゴニストの組み合わせが推奨される。最後に、重症持続性喘息（GINAステップ４）は通常、高濃度吸入コルチコステロイドと長時間作用性吸入β２アゴニストの組み合わせと、さらに必要であればテオフィリン徐放製剤、ロイコトリエン修飾薬、長時間作用性経口β2アゴニスト、経口コルチコステロイド薬のうち１又はそれ以上が追加される。
【０００５】
重症持続性喘息の患者に治療の選択肢を提供することを発明の目的とする。これらの患者の治療に適した医薬組成物を提供することがもうひとつの発明の目的である。
【０００６】
（発明の説明）
本発明は重症持続型喘息の患者の治療を目的とした薬物の製造の為のチオトロピウム塩１の使用に関する。
【０００７】
チオトロピウム臭化物化合物はEP４１８ ７１６ A１により既知であり、以下の化学構造を有する。
１
式中においてX-は臭化物イオンを示す。本発明の範囲内においてチオトロピウムという用語は遊離カチオン１'を示すものとする。
【０００８】
本発明による使用においては、チオトロピウム塩１は、カウンターイオンとしてのチオトロピウム１'に加えて、一価の負荷電を有する陰イオンX-を含む。陰イオンX-は、好ましくは塩化イオン、臭化イオン、ヨー化イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、p−トルエンスルホン酸イオンから選択され、塩化イオン、臭化イオン、ヨー化イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、p−トルエンスルホン酸イオンがカウンターイオンとして好ましい。すべての塩の中で塩化物、臭化物、ヨー化物、メタンスルホン酸塩が特に好ましい。臭化チオトロピウムは本発明において特に重要であり、WO ０２/３０９２８に開示された結晶性の臭化チオトロピウム一水和物の形状であることが好ましい。別の好ましい実施態様としてはWO ０３/０００２６５又はWO ０５/０４２５２７に開示されている無水臭化チオトロピウムが本発明の範囲内で使用される。これら二つの無水化合物の中でWO ０５/０４２５２７に開示されているほうがとりわけ興味深い。
【０００９】
発明の範囲内において重症持続型喘息という用語は重症度GINAステップ４の喘息と理解する。重症度GINAステップ４の喘息は、利用可能な管理薬治療（例えば、吸入コルチコステロイドや長時間作動性β2アゴニスト）にもかかわらず、持続性の症状、頻繁な症状の再発、頻繁な夜間症状、限定された身体活動が特徴であり、又は、PEF及びFEV1値が６０％以下でPEF変動が３０％を超えることを特徴とする。GINAのガイドラインによれば、これらの重症度の特徴のうち１つでも満たすものがあれば、患者をこのカテゴリーに分類するのに十分だとしている。PEF（最大呼気流量）値は当該技術分野で周知のピークフローメーター(peakflowmeters)で測定することができる。この分野で既知のスピロメーター(spirometers)はいわゆる努力呼気１秒量(FEV1)を計測するのに用いられる。PEFとFEV1の測定方法は当該分野において確立されている。
【００１０】
本発明はまた重症度GINAステップ４の喘息患者の治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明はまた持続性の症状を示す患者の喘息治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明はまた頻繁に症状が再発する患者の喘息治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明はまた頻繁に夜間症状を示す患者の喘息治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明はまた身体活動が制限される患者の喘息治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明はまたPEF値が６０％以下の患者の喘息治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明はまたFEV1値が６０％以下の患者の喘息治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明はまたPEF変動が３０％を超える患者の喘息治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００１１】
さらに、本発明は治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなる重症持続型喘息の患者の治療方法に関する。本発明はまた、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなる重症度GINAステップ４喘息の患者の治療方法に関する。本発明はまた、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなる持続性症状を示す喘息の患者の治療方法に関する。
【００１２】
本発明はまた、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなる頻繁に症状が再発する患者の治療方法に関する。本発明はまた、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなる頻繁に夜間症状を示す患者の治療方法に関する。本発明はまた、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなる身体活動が制限される患者の治療方法に関する。本発明はまた、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなるPEF値が６０％以下の患者の治療方法に関する。本発明はまた、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなるFEV1値が６０％以下の患者の治療方法に関する。本発明は また、治療有効量のチオトロピウム塩１を投与することからなるPEF変動が３０％を超える患者の治療方法に関する。
【００１３】
「治療有効量」という用語は、組織、器官、動物、人間に生物学的もしくは医学的反応を引き起こすと研究者もしくは臨床家に認識される薬物もしくは薬剤の量を意味する。
【００１４】
重症で持続型の喘息には、コルチコステロイドを用いた医学的治療が推奨される。しかしながら、重症持続型喘息の患者は吸入コルチコステロイドを用いた治療にもかかわらず、持続性の症状を示すことがしばしばある。従って、本発明の他の実施態様は、吸入コルチコステロイドを用いた治療にもかかわらず、持続する症状を示す患者の重症持続型喘息の治療薬の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００１５】
重症で持続型の喘息には、β2アゴニスト、特に長時間作用性吸入β2アゴニストを用いた医学的治療も推奨される。しかしながら、重症持続型喘息の患者は吸入β2アゴニストを用いた治療にもかかわらず、持続性の症状を示すことがしばしばある。従って、本発明の他の実施態様は、吸入β2アゴニストを用いた治療にもかかわらず、持続する症状を示す患者の重症持続型喘息の治療薬の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００１６】
重症で持続型の喘息には、初期の管理薬療法としてコルチコステロイドを長時間作用性β2アゴニストと併用する医学的治療も推奨される。しかしながら、重症持続型喘息の患者は吸入コルチコステロイドを長時間作用性β2アゴニストと併用した治療にもかかわらず、持続性の症状を示すことがしばしばある。従って、本発明の他の実施態様は、吸入コルチコステロイドを長時間作用性β2アゴニストと併用した治療にもかかわらず、持続する症状を示す患者の重症持続型喘息の治療薬の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００１７】
他の好ましい実施態様において、本発明は吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β2アゴニストによる維持管理薬療法により十分にコントロールできなかった患者の重症継続型喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００１８】
他の好ましい実施態様において、本発明は、吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β2アゴニストによる維持管理薬療法により十分にコントロールできなかった患者の重症度GINAステップ４の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００１９】
他の好ましい実施態様において、本発明は、重症持続型喘息の治療を目的としたサードラインの維持管理薬療法に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００２０】
他の好ましい実施態様において、本発明は、吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β2アゴニストによる維持管理薬療法をすでに受けている患者の重症継続型喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００２１】
他の好ましい実施態様において、本発明は吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β2アゴニストによる維持管理薬療法をすでに受けている患者の重症度GINAステップ４喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００２２】
他の好ましい実施態様において、本発明は吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β2アゴニストによる維持管理薬療法をすでに受けている患者の重症継続型喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。前記使用において、吸入コルチコステロイドは、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート（butixocortpropionate）、RPR-１０６５４１、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブテソニド、フルチカゾン、モメタゾン（mometasone）、シクレソニド（ciclesonide）、ロフレポニド（rofleponide）、ST-１２６、デキサメタゾン、(S)-フルオロメチル６α，９α-ジフルオロ１７α-[(２-フラニルカルボニル)オキシ]-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-アンドロスタ-１，４-ジエン-１７β-カルボチオネート、(S)-(２-オキソ-テトラヒドロ-フラン-３S-イル)６α，９α-ジフルオロ１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-１７α-プロピオニロキシ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７β-カルボチオネート及びエチプレドノール-ジクロロアセテート(BNP-１６６)の中から選択され、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーのいずれの形でもよく、塩でも誘導体の形でもよく、溶媒和物及び/又は水和物でもよい。
【００２３】
他の好ましい実施態様において、本発明は吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β2アゴニストによる維持管理薬療法をすでに受けている患者の重症継続型喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。前記使用において、吸入コルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブテソニド、フルチカゾン、モメタゾン（mometasone）、シクレソニド（ciclesonide）、ロフレポニド（rofleponide）、ST-１２６、デキサメタゾン、(S)-フルオロメチル６α、９α-ジフルオロ１７α-[(２-フラニルカルボニル)オキシ]-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７β-カルボチオネート、(S)-(２-オキソ-テトラヒドロ-フラン-３S-イル)６α，９α-ジフルオロ１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-１７α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-１，４-ジエン-１７β-カルボチオネート及びエチプレドノール-ジクロロアセテート、の中から選択し、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーのいずれの形でもよく、塩及び誘導体の形でもよく、溶媒和物及び/又は水和物でもよい。
【００２４】
他の好ましい実施態様において、本発明は吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β2アゴニストによる維持管理薬療法をすでに受けている患者の重症継続型喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。前記使用において、吸入コルチコステロイドは、ブテソニド、フルチカゾン、モメタゾン（mometasone）、シクレソニド（ciclesonide）、(S)-フルオロメチル６α，９α-ジフルオロ１７α-[(２-フラニルカルボニル)オキシ]-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-アンドロスタ-１，４-ジエン-１７β-カルボチオネート及びエチプレドノール-ジクロロアセテートの中から選択し、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーのいずれの形でもよく、塩でも誘導体の形でもよく、溶媒和物及び/又は水和物でもよい。
ステロイドには、現存するいかなる塩又は誘導体、その水和物又は溶媒和化合物も含む。可能性のあるステロイドの塩と誘導体の例として、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、硫化安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ビバリン酸塩又はフロ酸塩が挙げられる。
【００２５】
他の好ましい実施態様において、本発明は吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β２アゴニストによる維持管理薬療法をすでに受けている患者の重症継続型喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。前記使用において、長時間作用性β2アゴニストはアルブテロール、バンブテロール（bambuterol）、ビトルテロール、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール（ibuterol）、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール（levosalbutamol）、マブテロール、メルアドリン（meluadrine）、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール（reproterol）、TD３３２７、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール（salmefamol）、ソテレノット（soterenot）、スルフォンテロール（sulphonterol）、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール（tolubuterol）、CHF-４２２６(=TA２００５又はカルモテロール（carmoterol）;)、HOKU-８１、KUL-１２４８、３-(４-{６-[２-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、５-[２-(５,６-ジエチル-インダン-２-イルアミノ)-１-ヒドロキシ-エチル]-８-ヒドロキシ-１H-キノリン-２-オン、４-ヒドロキシ-７-[２-{[２-{[３-(２-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-２(３H)-ベンゾチアゾロン、１-(２-フルオロ-４-ヒドロキシフェニル)-２-[４-(１-ベンズイミダゾリル)-２-メチル-２-ブチルアミノ]エタノール、１-[３-(４-メトキシベンジル-アミノ)-４-ヒドロキシフェニル]-２-[４-(１-ベンズイミダゾリル)-２-メチル-２-ブチルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１,４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-N，N-ジメチルアミノフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１,４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-メトキシフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１,４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-n-ブチルオキシフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１,４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-{４-[３-(４-メトキシフェニル)-１,２,４-トリアゾール-３-イル]-２-メチル-２-ブチルアミノ}エタノール、５-ヒドロキシ-８-(１-ヒドロキシ-２-イソプロピルアミノブチル)-２H-１,４-ベンゾキサジン-３-(４H)-オン、１-(４-アミノ-３-クロロ-５-トリフルオロメチルフェニル)-２-tert.-ブチルアミノ)エタノール、１-(４-エトキシカルボニルアミノ-３-シアノ-５-フルオロフェニル)-２-(tert.-ブチルアミノ)エタノール、及びN-[２-ヒドロキシ-５-(１-ヒドロキシ-２-{２-[４-(２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミドから選択し、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーのいずれの形でもよく、薬理学的に許容可能な酸を付加した塩とその水和物でもよい。
【００２６】
他の好ましい実施態様において、本発明は吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β２アゴニストによる維持管理薬療法をすでに受けている患者の重症継続型喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。前記使用において、長時間作用性β2アゴニストは、バンブテロール（bambuterol）、ビトルテロール、カルブテロール(carbuterol)、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール（ibuterol）、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール（reproterol）、TD３３２７、サルメテロール、スルフォンテロール（sulphonterol）、テルブタリン、トルブテロール（tolubuterol）、CHF-４２２６(=TA２００５又はカルモテロール（carmoterol）;)、３-(４-{６-[２-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、５-[２-(５，６-ジエチル-インダン-２-イルアミノ)-１-ヒドロキシ-エチル]-８-ヒドロキシ-１H-キノリン-２-オン、４-ヒドロキシ-７-[２-{[２-{[３-(２-フェニルエトキシ)プロピル]スルフォニル}エチル]-アミノ}エチル]-２(３H)-ベンゾチアゾロン、１-(２-フルオロ-４-ヒドロキシフェニル)-２-[４-(１-ベンズイミダゾリル)-２-メチル-２-ブチルアミノ]エタノール、１-[３-(４-メトキシベンジル-アミノ)-４-ヒドロキシフェニル]-２-[４-(１-ベンズイミダゾリル)-２-メチル-２-ブチルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１，４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-N、N-ジメチルアミノフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１，４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-メトキシフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１、４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-n-ブチルオキシフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１、４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-{４-[３-(４-メトキシフェニル)-１，２，４-トリアゾール-３-イル]-２-メチル-２-ブチルアミノ}エタノール、５-ヒドロキシ-８-(１-ヒドロキシ-２-イソプロピルアミノブチル)-２H-１，４-ベンゾキサジン-３-(４H)-オン、１-(４-アミノ-３-クロロ-５-トリフルオロメチルフェニル)-２-tert.-ブチルアミノ)エタノール、１-(４-エトキシカルボニルアミノ-３-シアノ-５-フルオロフェニル)-２-(tert.-ブチルアミノ)エタノール、及びN-[２-ヒドロキシ-５-(１-ヒドロキシ-２-{２-[４-(２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミドの中から選択し、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーのいずれの形でもよく、薬理学的に許容可能な酸を付加した塩とその水和物でもよい。
【００２７】
他の実施態様において、本発明は吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β２アゴニストによる維持管理薬療法をすでに受けている患者の重症継続型喘息の維持療法と気管支狭窄症状の予防に用いる薬剤の製造におけるチオトロピウム塩１の使用に関する。
長時間作用性β２アゴニストは、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、CHF-４２２６(=TA２００５又はカルモテロール（carmoterol）;)、３-(４-{６-[２-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、５-[２-(５，６-ジエチル-インダン-２-イルアミノ)-１-ヒドロキシ-エチル]-８-ヒドロキシ-１H-キノリン-２-オン、１-[３-(４-メトキシベンジル-アミノ)-４-ヒドロキシフェニル]-２-[４-(１-ベンズイミダゾリル)-２-メチル-２-ブチルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１，４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-N，N-ジメチルアミノフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１，４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-メトキシフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１，４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-n-ブチルオキシフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１，４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-{４-[３-(４-メトキシフェニル)-１，２，４-トリアゾール-３-イル]-２-メチル-２-ブチルアミノ}エタノール、及びN-[２-ヒドロキシ-５-(１-ヒドロキシ-２-{２-[４-(２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミドの中から選択し、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーのいずれの形でもよく、薬理学的に許容可能な酸を付加した塩とその水和物でもよい。上記βアゴニストの中で、フォルモテロール、サルメテロール、CHF-４２２６(=TA２００５又はカルモテロール（carmoterol）;)、３-(４-{６-[２-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、５-[２-(５、６-ジエチル-インダン-２-イルアミノ)-１-ヒドロキシ-エチル]-８-ヒドロキシ-１H-キノリン-２-オン及びN-[２-ヒドロキシ-５-(１-ヒドロキシ-２-{２-[４-(２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミドの中がとりわけ好ましく、それらはラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーのいずれの形でもよく、薬理学的に許容可能な酸を付加した塩とその水和物でもよい。
【００２８】
本発明によれば薬理学的に許容可能なβ2アゴニストの酸付加塩の例は、薬剤的に許容可能な塩であり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、１-ヒドロキシ-２-ナフタレンカルボキシル酸、４-フェニル桂皮酸、５-(２.４-ジフルオロフェニル)サリチル酸又はマレイン酸の塩から選ばれる。所望により、上記の酸の混合物を、塩を調製するために使用してもよい
【００２９】
本発明によれば、β2アゴニストの塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、４-フェニル桂皮酸塩、５-(２.４-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、マレイン酸塩又はキシナホ酸塩から選ぶことが好ましい。
サルメテロールの場合には特に塩酸塩、硫酸塩、４-フェニル桂皮酸塩、５-(２.４-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩とキシナホ酸塩の中から選んだ塩が好ましく、なかでも４-フェニル桂皮酸塩と、とりわけキシナホ酸塩が特に重要である
フォルモテロールの場合には、塩酸塩、硫酸塩、ヘミフマル酸塩、フマル酸塩から選ばれた塩であることが好ましく、塩酸、ヘミフマル酸、フマル酸が特に好ましい。本発明ではフマル酸フォルモテロール二水和物又はヘミフマル酸フォルモテロール水和物が例外的に重要である。
【００３０】
いかなるβ2アゴニストという用語もエナンチオマー又はエナンチオマーとの混合物を含む
【００３１】
他の実施態様において、本発明は重症継続型喘息の患者の治療を目的とした医薬品の製造のためのチオトロピウム塩１の使用に関する。当該使用における患者が子供であり、１４歳未満の子供であることが好ましく、１０歳未満の子供であることがさらに好ましく、８歳未満の子供であることがそれ以上に好ましく、６歳未満の子供であることが好ましい。子供が５歳未満であることがとりわけ好ましい実施態様である。
【００３２】
本発明の他の態様では、各個別の投与量が好ましくは１〜２０μg、より好ましくは２〜１５μgのチオトロピウム１'である、上述のチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明の他の態様では、各個別の投与量５〜１０μgのチオトロピウム１'を投与することを特徴とする上述のチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００３３】
本発明の他の態様では、チオトロピウム塩１を１日あたり１回又は２回投与し、好ましくは１回投与する上述のチオトロピウム塩１の使用に関する。本発明の他の態様では、チオトロピウム塩１を朝と晩に投与する上述のチオトロピウム塩１の使用に関する。
【００３４】
本発明では、チオトロピウム塩１の使用は溶媒和物や水和物の使用を含み、水和物が好ましく、一水和物が最も好ましい。
【００３５】
前記定義した、単回投与量中の活性物質であるチオトロピウム１'の量に基づき、当業者は例えば臭化チオトロピウム及び/又は臭化チオトロピウム一水和物の対応量を容易に計算することができる。
【００３６】
本発明において、チオトロピウム塩１は吸入により投与することが好ましい。この目的の為に、チオトロピウム塩１は吸入可能な剤形に調製しなければならない。吸入可能な調製物には吸入用粉末、噴霧剤含有定量エアロゾル、又は噴霧剤を含まない吸入可能な溶液が含まれる。本発明において、チオトロピウム塩１を含む吸入用粉末は生理的に許容可能な賦形剤と混合してもよい。本発明の範囲内において、噴霧剤を含まない吸入可能な溶液という用語には、濃縮液又は滅菌済みの吸入可能な調製済み溶液も含むものとする。本発明の範囲内で使用される処方については、明細書の次の部分でさらに詳細に記載する。
【００３７】
本発明において、０.０１〜２％のチオトロピウムを含む吸入用粉末が好ましい。本発明において使用する吸入用粉末は、０.０３〜１％のチオトロピウムを含むことがとりわけ好ましく、０.０５〜０.６％が好ましく、０.０６〜０.３％が特に好ましい。本発明において吸入用粉末が約０.０８〜０.２２％のチオトロピウムを含むことがとりわけ最も重要である。
前述の明細書に記載したチオトロピウムの量はチオトロピウムカチオンの含有量に基づく。
【００３８】
本発明の目的のために使用する賦形剤は、当該技術において既知の現用の方法を用いて適切な粉砕及び/又はスクリーニングにより調製する。本発明で使用する賦形剤は異なる平均粒径からなる賦形剤の画分を混合して得られる賦形剤の混合物であってもよい。
【００３９】
本発明によるインハレット（吸入用カプセル inhalette）に使用する吸入用粉末の調製に使用する生理的に許容可能な賦形剤の例には単糖類(例えば、グルコース、フルクトース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、少糖類及び多糖類(例えば、デキストラン類、デキストリン類、マルトデキストリン、デンプン、セルロース)、多価アルコール類(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、シクロデキストリン類(例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、χ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)、アミノ酸類(例えば.塩酸アルギニン)又は塩類(例えば.塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)、又はそれらの混合物を含む。好ましくは単糖類又は二糖類が使用され、とりわけラクトース又はラクトースが好ましく、限定はされないが、その水和物の形が好ましい。本発明の目的の為にはラクトースが特に好ましい賦形剤である。
【００４０】
本発明の範囲における吸入用粉末の賦形剤は、２５０μmまでの最大平均粒径を有し、粒子径の範囲は１０〜１５０μmが好ましく、１５〜８０μmが最も好ましい。上記の添加物に平均粒径が１〜９μmのより微細な添加物画分を加えることが適切な場合もある。より微細な添加物は前項に列挙した可能な添加物の群から選ぶこともできる。平均粒径は当該技術で既知の方法（例えばWO０２/３０３８９のパラグラフA及びCを参照）で測定することができる。つまるところ、本発明による吸入用粉末を調製する為には、好ましくは平均粒径が０.５〜１０μmであることを特徴とし、１〜５μmであることが特に好ましい微粉砕した結晶性臭化チオトロピウム無水物を賦形剤混合物に加える(例えばWO０２/３０３８９、パラグラフBを参照)。有効成分の粉砕と微粉砕の過程は先行技術により既知である。
【００４１】
明細書記載の調製した添加物混合物を添加物として使用しない場合には、平均粒径サイズが１０〜５０μmで、粒子径０.５〜６μmの微粒子画分を１０％含む添加物を使用することが好ましい。
【００４２】
平均粒径はここでは乾式分散法を用いたレーザー回折計により測定された容量分布の５０％値を意味する。平均粒径は当該技術で既知の方法により測定される（例えばWO０２/３０３８９パラグラフA及びBを参照）。同様に、この場合における１０％微粒子画分は、レーザ回折計を用いて測定された容積分布の１０％値を意味する。言い換えれば、本発明の目的において１０％の微粒子画分は、１０％の量の粒子が見られる粒度の上限(容積分布に基づく)を示すものである。
【００４３】
特に逆に明示されない限り、本発明の範囲内で示されるパーセンテージは常に質量％である。
【００４４】
特に好ましい吸入用粉末においては、平均粒径が約１２〜３５μmであることを特徴とする賦形剤が好ましく、１３〜３０μmであることが特に好ましい。当該吸入用粉末においてはまた、１０％の微粒子画分が約１〜４μmであることが好ましく、約１.５〜３μmであることが好ましい。
【００４５】
本発明の吸入用粉末は、本発明が根拠とする問題によれば一回量の精度という意味において高度な均一性を特徴とする。これは、ほぼ<８％、好ましくは<６％、最も好ましくは<４％の領域内である。
【００４６】
出発材料の質量を計った後、吸入用粉末は、当該技術において既知の方法を用いて賦形剤と活性物質から調製される。例えばWO ０２/３０３９０の開示を参照してもよい。従って、本発明の吸入用粉末は、例えば、以下に記載する方法によって得ることができる。以下に記載される調製方法における成分は、吸入用粉末の上述の組成物に記載される質量による割合で用いられる
【００４７】
まず、賦形剤と活性物質を適切な混合容器に入れる。使用される活性物質の平均粒径は０.５〜１０μm、好ましくは１〜６μm、最も好ましくは２〜５μmである。賦形剤と活性物質は好ましくはメッシュサイズが０.１〜２mm好ましくは０.３〜１mm最も好ましくは０.３〜０.６mmの篩又は造粒篩を用いて添加される。好ましくは、混合容器に最初に賦形剤を入れ、続いて活性物質を添加する。この混合工程中、二つの成分は好ましくはバッチで加える。２つの成分を交互層で篩にかけることが特に好ましい。賦形剤と活性物資の混合は２つの成分がなお添加されつつ行われてもよい。しかしながら好ましくは２つの成分が層状で篩にかけられると一度のみ混合が行われる。
【００４８】
本発明はまた、これより前の明細書に記載した重症持続型喘息の治療用の医薬混合物を調製する為の本発明の吸入用粉末の使用に関する。
【００４９】
本発明の吸入用粉末は、例えば計測チャンバ(例えばUS４５７０６３０Aに従って)によって、又は他の手段(例えばDE ３６ ２５ ６８５ Aに従って)によってリザーバーから一回量を量る吸入器を用いて投与することもできる。しかしながら、好ましくは、本発明の吸入用粉末は、例えばWO ９４/２８９５８に記載の吸入器に用いられるカプセルに充填される（いわゆるインハレットを製造する為に）。
【００５０】
最も好ましくは、本発明の吸入用粉末を含有するカプセルは、WO ０３/０８４５０２A１（この内容を参考文献として本明細書に組み入れるものとする。）の図１に示される吸入器を用いて投与される。この吸入器は、２つの窓２を有するハウジング１、空気注入口がありスクリーンハウジング４によって固定されたスクリーン５を備えているデッキ３、２つの鋭利なピン７とスプリング８に対して可動なカウンタを備えた押しボタン９があるデッキ３に接続された吸入チャンバ６、及びハウジング１、デッキ３、ぱっと開いたり閉じたりすることを可能にするスピンドル１０によってカバー１１に接続されるマウスピース１２、並びに流動抵抗を調製するための通気孔１３を特徴とする。
【００５１】
本発明の結晶性臭化チオトロピウムを含む吸入用粉末を、粉末充填カプセルを用いて投与するために、その材料が合成プラスチックより選ばれ、最も好ましくはポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン及びポリエチレンテレフタレートより選ばれるカプセルを用いることが特に好ましい。特に好ましい合成プラスチック材料は、ポリエチレン、ポリカーボネート及びポリエチレンテレフタレートである。本発明に従って特に好ましいカプセル材料の１つとしてポリエチレンが用いられる場合には、密度が９００〜１０００kg/m3、好ましくは９４０〜９８０kg/m3、より好ましくは約９６０〜９７０kg/m3(高密度ポリエチレン)のポリエチレンを用いることが好ましい。
本発明の合成プラスチックは、当該技術において既知の製造法を用いて種々の方法で処理することができる。本発明によればプラスチックの射出成形が好ましい。離型剤を用いない射出成形が特に好ましい。この製造法は明確に定義されており、特に再現性を特徴とする。
【００５２】
他の態様において、本発明は本発明に従う上述の吸入性粉末を含有する上述のカプセルに関する。これらのカプセルは、１〜２０mgの、好ましくは約３〜１５mgの、最も好ましくは約４〜１２mgの吸入用粉末を含むことができる。本発明の好ましい製剤は４〜６mgの吸入可能粉末を含有する。本発明の製剤を８〜１２mgの量で含有する吸入のためのカプセルは本発明によれば等価な重要性を有する。
【００５３】
本発明は、前記明細書に記載した重症持続型喘息の治療用の医薬組成物を調製する為の上述のカプセルの使用にも関するものであって、本発明の吸入用粉末を含むことを特徴とする。
【００５４】
本発明による吸入用粉末を収容したカプセルは空のカプセルに本発明による吸入用粉末を充填することにより、技術分野において既知の方法によって生産される。
【００５５】
吸入用粉末の例
以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明することを目的とし、以下に挙げる具体的な実施形態に本発明の範囲を限定するものではない。
【００５６】
記載例においては粉末混合物５.５ｍｇ中の活性成分量を示している。当該分野の当業者は下記に例証する処方に基づいて大量の粉末を調製することが可能である。
有効成分のほかには混合物には指示された賦形剤しか含まれない。記載例は適切な吸入器で吸入する為のカプセルにつめることもできる。別の記載例では多回投与ドライパウダー式吸入器（multipledosedrypowderinhalers(MDPIs)）による使用も可能である。当該多回投与ドライパウダー式吸入器は、あらかじめ投与量を計測した形もしくは計量されていない形の粉末をリザーバーに有している。当該技術において適切な装置が既知である。
【００５７】
処方例１：
臭化チオトロピウム１水和物: ０.０２２５mg
ラクトース一水和物:合計５．５mgとなるよう添加
【００５８】
処方例２：
臭化チオトロピウム: ０.０２２５mg
ラクトース一水和物:合計５．５mgとなるよう添加
【００５９】
処方例３：
臭化チオトロピウム無水物: ０.０２２５mg
ラクトース一水和物:合計５．５mgとなるよう添加
【００６０】
処方例４：
臭化チオトロピウム無水物: ０.０１１１mg
ラクトース一水和物:合計５．５mgとなるよう添加
【００６１】
処方例５：
臭化チオトロピウム無水物: ０.０２２６mg
ラクトース一水和物:*合計５．５mgとなるよう添加
*)ラクトースには、特に添加した微粉砕した平均粒径約４μｍのラクトース一水和物の微粒子画分５％が含まれている。
【００６２】
処方例６：
臭化チオトロピウム無水物: ０.０２２５mg
ラクトース一水和物:*合計５．５mgとなるよう添加
*)ラクトースには、特に添加した微粉砕した平均粒径約４μｍのラクトース一水和物の微粒子画分５％が含まれている。
【００６３】
処方例７：
臭化チオトロピウム無水物: ０.０１１２mg
ラクトース一水和物:*合計５．５mgとなるよう添加
*)ラクトースには、特に添加した微粉砕した平均粒径約４μｍのラクトース一水和物の微粒子画分５％が含まれている。
【００６４】
噴霧剤含有エアロゾル懸濁液
チオトロピウム塩は噴霧剤を含有した吸入可能なエアロゾルとしても投与することができる。エアロゾル懸濁液は特にこの方法に適している。
本発明は従って結晶性臭化チオトロピウムの懸濁液に関し、本発明によれば噴霧剤ガスはHFA２２７及び／又はHFA１３４aであり、また好ましくは、プロパンブタンペンタンジメチルエーテル、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群から選択される、一又はそれ以上の噴霧剤ガスと組み合わせることもできる。
【００６５】
本発明においては、当該懸濁液は噴霧剤ガスとしてHFA２２７単独、HFA２２７とHFA１３４aの混合もしくはHFA１３４a単独で含むことが好ましい。
本発明において噴霧剤ガスとしてHFA２２７とHFA１３４aの混合液を懸濁液の処方に使用する場合は、２つの噴霧剤ガス成分の質量比は自由に変えて使用することができる。
本発明において、懸濁液の処方にプロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる一群から選択される一又はそれ以上の噴霧剤ガスを、噴霧剤ガスHFA２２７及び／又はHFA１３４aに追加して使用する場合にはこの追加する噴霧剤ガス成分は好ましくは５０％未満、好ましくは４０％未満、とりわけ好ましくは３０％未満である。
【００６６】
本発明においては、懸濁液は好ましくは臭化チオトロピウム結晶を、チオトロピウムカチオンの量が０.００１〜０.８％となるように、好ましくは０.０８〜０.５％、特に好ましくは０.２〜０.４％含む。特に逆に明示されない限り、本発明の範囲内において示されるパーセンテージは常に質量パーセントである。
【００６７】
場合によって、本発明の範囲内において懸濁製剤という用語は懸濁液という用語の代わりに使用される。二つの用語は本発明の範囲内において同義とみなす。
【００６８】
本発明において、噴霧剤を含む吸入可能なエアロゾルもしくは懸濁製剤は、界面活性剤(surfactants)、補助剤、抗酸化剤、香料のような他の成分を含んでもよい。
【００６９】
界面活性剤は本発明による懸濁液中に存在することもあり、界面活性剤は好ましくは、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ミバセット９-４５、ミバセット９-０８、イソプロピルミリスチン酸、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブリッジ、オレイン酸エチル、三オレイン酸グリセリル、一ラウリン酸グリセリル、一オレイン酸グリセリル、一ステアリン酸グリセリル、一リシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステリルアルコール、塩化セチルピリジニウム、ブロック重合体、天然油、エタノール及びイソプロパノールからなる一群から選択される。上記懸濁補助剤のなかでポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ミバセット９-４５、ミバセット９-０８又はイソプロピルミリスチン酸の使用が最も好ましい。ミバセット９-４５もしくはイソプロピルミリスチン酸の使用がとりわけ好ましい。
【００７０】
本発明において懸濁液が界面活性剤を含む場合は、好ましくは０.０００５-１％、特に好ましくは０.００５〜０.５％の量で使用される。
【００７１】
本発明において懸濁液は補助剤を含んでもよく、補助剤は好ましくはアラニン、アルブミン、アスコルビン酸、アスパルテーム、ベタイン、システイン、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸及びクエン酸からなる群から選択する。アスコルビン酸、リン酸、塩酸又はクエン酸の使用が好ましい。中でも塩酸又はクエン酸の使用が最も好ましい。
【００７２】
本発明による懸濁液に補助剤が存在する場合には、本発明において、当該補助剤の濃度は、０.０００１〜１.０％が好ましく、０.０００５〜０.１％が好ましく、とりわけ０.００１〜０.０１％が好ましく、本発明によれば０.００１〜０.００５％がとりわけ重要である。
【００７３】
本発明においては抗酸化剤を懸濁液に含むこともできる。本発明において抗酸化剤は好ましくはアスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム、エデト酸、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びパルミチン酸アスコルビルからなる群から選択される。また、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール又はパルミチン酸アスコルビルの使用が特に好ましい。
【００７４】
本発明においては香料を懸濁液に含むこともできる。本発明において香料は好ましくはペパーミント、サッカリン、デントミント、アスパルテーム、精油類(例えば、シナモン、アニシード、メントール、カンフル)からなる群から選択される。なかでも、ペパーミント又はデントミント（登録商標）の使用が特に好ましい。
【００７５】
吸入により投与する観点から、有効成分を微粉砕した形状で提供することが重要である。この目的の為に本発明による結晶性臭化チオトロピウムは既知の方法を用いて微粉砕した形状で得る。活性物質を微粉砕する方法は技術分野において既知である。活性物質を微粉砕した後、活性物質の平均粒径は０.５〜１０μmであることが好ましく、１〜６μmであることが好ましく、１.５〜５μmであることが特に好ましい。有効成分粒子の粒子径が上述のサイズ範囲内に少なくとも５０％あることが好ましく、少なくとも６０％あることが好ましく、少なくとも７０％あることが特に好ましい。有効成分の粒子径が上述のサイズ範囲内に少なくとも８０％あることがとりわけ好ましく、少なくとも９０％以上あることが最も好ましい。
【００７６】
他の態様では、本発明は、他の添加物を一切含まず、本発明による二つの有効成分のうち一のみを含む懸濁液に関する。
【００７７】
本発明による懸濁液は当該技術で既知の方法で調製される。調製方法として、処方の成分を噴霧剤ガス又は複数のガス（低温においてでもよい）混合し適切な容器に充填する。
【００７８】
上記、本発明による噴霧剤を含む懸濁液は当該技術において既知の吸入器(pMDIs＝加圧式定量噴霧式吸入器)を用いて投与してもよい。従って他の態様では、本発明は、これらの懸濁液を投与するのに適した前述の一又はそれ以上の吸入器と組み合わせた懸濁液製剤の形の医薬組成物に関する。さらに、本発明は前述の発明の噴霧剤含有懸濁液を含むことを特徴とする吸入器に関する。
【００７９】
本発明は、適切な弁と適合させると適切な吸入器で使用でき、上記発明の噴霧剤を含む懸濁液のうち一を含む容器（カートリッジ）に関する。適切な容器（カートリッジ）および本発明による噴霧剤含有懸濁液を当該カートリッジに充填する方法は当該技術において既知である。
【００８０】
チオトロピウムの医薬活性からみて本発明はまた、吸入又は経鼻投与用の医薬組成物を調製するため、好ましくは、抗コリン作用剤が治療の利益を奏することができる疾患の吸入又は経鼻治療用の医薬組成物を調製するための本発明による懸濁液の使用に関する。
【００８１】
本発明は、特に好ましくは前述の明細書に記載された重症持続型喘息の吸入治療を目的とした医薬組成物を調製する為の本発明による懸濁液の使用にも関する。
【００８２】
以下の例は本発明をより詳細に例証するが、これら実施例によりその内容が制限されるものではない。
【００８３】
エアロゾル懸濁製剤の例
活性物質と噴霧剤ガスの他に成分を含む懸濁液の実施例は以下のとおりである。:
【００８４】
処方例８:
【００８５】
処方例９:
【００８６】
処方例１０:
【００８７】
処方例１１:
【００８８】
処方例１２:
【００８９】
処方例１３:
【００９０】
処方例１４:
【００９１】
処方例１５:
【００９２】
処方例１６:
【００９３】
処方例１７:
【００９４】
処方例１８:
【００９５】
処方例１９:
【００９６】
処方例２０:
【００９７】
処方例２１:
【００９８】
処方例２２:
【００９９】
噴霧剤を含有しないエアロゾル製剤
チオトロピウム塩１を本発明に従い噴霧剤を含有しない吸入用溶液及び懸濁液を調製する為に使用することが特に好ましい。使用する溶媒は水でもアルコールでもよく、好ましくはエタノール溶液でもよい。溶媒は、水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。水と比較して相対的な割合のエタノールは制限されないが、最大は、７０容積パーセントまで、更に特に６０容積パーセントまで、最も好ましくは３０容積パーセントまでである。残りの容積は、水から構成される。１を含む溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpH２〜７、好ましくはpＨ２〜５に調整される。より好ましくは製剤のpHは、２.８〜３.０５、更に好ましくは２.８５〜３.０、最も好ましくは２.９である。
【０１００】
pHは無機又は有機酸類の中から選ばれた酸を用いて調整される。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が含まれる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸や硫酸である。活性物質と酸付加塩をすでに形成した酸を用いることも可能である。有機酸の中で、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望により、それらが酸性にする特性に加えて特に他の特性を有する酸、例えば、香味剤、抗酸化剤又は錯化剤として、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合、上記の酸の混合物を用いることができる。
本発明によれば、pHの調整には塩酸を使用することが特に好ましい。
【０１０１】
本発明によれば安定剤又は錯化剤としてエデト酸(EDTA)又はその既知の塩の１つ、エデト酸ナトリウムの添加は、本製剤に不必要である。他の実施態様は、エデト酸及び/又はその上述の塩を含有する。好ましい実施態様においては、エデト酸ナトリウムに基づく含量は、１００mg/１００ml未満であり、好ましくは５０mg/１００ml未満、より好ましくは２０mg/１００ml未満である。他の一実施態様においては、エデト酸ナトリウムの含量は、１００mg/１００ml未満であり、好ましくは５０mg/１００ml未満であり、より好ましくは２０mg/１００ml未満である。一般的に、エデト酸ナトリウムを含む吸入用溶液は、エデト酸ナトリウムの濃度が０〜１０mg/１００mlであることが好ましい。
【０１０２】
共溶媒及び/又は他の賦形剤もまた、本発明で用いられる噴霧剤を含まない吸入用溶液に添加することができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を有するもの、例えば、アルコール類（特にイソプロピルアルコール）、グリコール類（特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール）、ポリオキシエチレンアルコール類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。賦形剤及び添加剤という用語は、薬理的に許容しうる物質であって、活性物質ではないが活性物質製剤の質的な特性を改善するために薬理学的に適切な溶媒において１つの活性物質又は複数の活性物質とともに処方できるものを示す。好ましくは、これらの物質は、薬理効果がないが、又は所望の治療と関連して、認知できる薬理効果若しくは、少なくとも好ましくない薬理効果もない。賦形剤及び添加剤としては、例えば、界面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル類、例えばポリソルベート類、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び/又は完成した医薬製剤の貯蔵寿命を保証し又は延長する防腐剤、香味剤、ビタミン及び/又は当該技術において既知の添加剤が挙げられる。添加剤には、薬理的に許容しうる塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムも含まれる。
【０１０３】
好ましい賦形剤としては、pＨを調整するためにすでに用いられていなければ、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及びヒトの体内に存在する類似したビタミン又はプロビタミンが挙げられる。
【０１０４】
防腐剤は、製剤を病原体による汚染から保護するために用いることができる。適切な防腐剤は、当該技術において既知のもの、特に、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムである。製剤中の塩化ベンザルコニウムの濃度は５０mg/１００mlまでであることがとりわけ好ましい。この場合５〜２０mg/１００mlであることがさらに好ましく、さらには８〜１５mg/１００mlであることが好ましい。
【０１０５】
製剤は、溶媒の水及びチオトロピウム塩１に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムだけを含有することが好ましい。他の好ましい実施態様では、エデト酸ナトリウムを含まない。
【０１０６】
噴霧剤を含まない吸入用溶液は、本発明の範囲内においてはとりわけ、吸入器を使用して投与することもでき、吸入器は短時間で治療用の吸入に適したエアロゾルを作るために治療域の投与量にあたる少量の溶液製剤を噴霧することができる。本発明の範囲内において、吸入器は１００μL未満の、好ましくは５０μL未満の、さらに好ましくは１０〜３０μLの活性物質溶液を噴霧することができ、好ましくは一噴霧で、平均粒径が２０μm未満、好ましくは１０μm未満で、吸入可能な部分が治療有効量に相当するようなエアロゾルを噴霧することができることが好ましい。
【０１０７】
計量した量の吸入用液状医薬組成物を、噴霧剤を使用しないで送達するためのこの種の装置は、例えば、国際特許出願WO ９１/１４４６８及びWO ９７/１２６８７に詳細に記載されている（特に図６a及び６b参照)。ここに記載している噴霧器（装置）は「Respimat（登録商標）」という名称で知られている。
【０１０８】
完成した製剤中のチオトロピウムの比率に基づくチオトロピウム塩の濃度は、要求される治療上の効果に依存する。チオトロピウムに反応するほとんどの愁訴にとって、製剤中のチオトロピウムの濃度は０.０１g/１００ml〜０.０６g/１００mlである。０.０１５g/１００ml〜０.０５５g/１００mlの量が好ましく、０.０２g/１００ml〜０.０５g/１００mlがさらに好ましい。本発明においては製剤中０.０２３+０.００１g/１００ml〜０.０４５+０.００１g/１００mlの濃度で含まれるのが最も好ましい。
【０１０９】
噴霧剤を含有しないエアロゾル製剤の実施例
医薬品製剤１００ml中:
*上で指定したチオトロピウムの量は、チオトロピウムカチオンを臭化チオトロピウム中の活性成分として明記する。１mgのチオトロピウムは１.２４９４mgの臭化チオトロピウム一水和物に相当する
【０１１０】
２３〜２８の実施例の処方の残りは精製水か注射用水で１.００g/cm3の密度になるよう調製し、温度は１５〜３１℃に調製する。
【０１１１】
もし、前述の製剤がRespimat装置で送達されるとすれば、装置の２回の噴射で２２.１μlの製剤が送達される。従って、装置の２回の噴射で実施例２３、２５、及び２７では５μgのチオトロピウム(カチオンを基準として計算する)が送達される。装置の２回の噴射で実施例２４、２６、及び２８では１０μgのチオトロピウム(カチオンを基準として計算する)が送達される。
【０１１２】
患者の状態に応じて、例えば３回又は４回の噴射で投与してもよい。
【０１１３】
更なる実施例３３〜４２:
８mgのエデト酸ナトリウムを含むことを除いて実施例２３〜３２と同様に行った。
【０１１４】
更なる実施例４３〜５２:
１２mgのエデト酸ナトリウムを含むことを除いて実施例２３〜３２と同様に行った。
【０１１５】
更なる実施例５３〜６２:
８mgの塩化ベンザルコニウムを含むことを除いて実施例２３〜３２と同様に行った。
【０１１６】
更なる実施例６３〜７２:
１２mgの塩化ベンザルコニウムを含むことを除いて実施例２３〜３２と同様に行った。
【０１１７】
２３〜３２の実施例のなかで、処方例２３〜２８が特に重要であり、処方例２３〜２４が 最も重要である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のチオトロピウム塩１の使用であって、
１
（式中
X-は、１価の負電荷を持つアニオンを示し、好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオンヨー化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択されるアニオンであり、水和物及び/又は溶媒和化合物の形であってもよい。）
重症持続型喘息患者の治療を目的とした薬剤の製造における使用。
【請求項２】
重症度がGINAステップ４の喘息に罹患している患者の治療を目的とした請求項１に記載の使用。
【請求項３】
吸入コルチコステロイドを用いた治療にもかかわらず持続する症状を示す患者の重症持続型喘息の治療薬の製造における請求項１又は請求項２記載の使用。
【請求項４】
吸入β２アゴニストを用いた治療にもかかわらず持続する症状を示す患者の重症持続型喘息の治療薬の製造における請求項１又は請求項２記載の使用。
【請求項５】
吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β２アゴニストの併用治療にもかかわらず、持続する症状を示した患者の重症持続型喘息の治療薬の製造における請求項１又は請求項２記載の化合物の使用。
【請求項６】
重症持続型喘息の治療の為の薬剤の製造における、患者が子供である場合の請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
吸入型コルチコステロイドと長時間作用性β２アゴニストによる維持管理薬療法で十分にコントロールできない患者の重症持続型喘息の維持療法および気管支閉塞症状の予防に用いる薬剤の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
吸入型コルチコステロイドと長時間作用性β２アゴニストによる維持管理薬療法で十分にコントロールできない患者の重症度GINAステップ４喘息の維持療法および気管支閉塞症状の予防に用いる薬剤の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
重症持続型喘息の治療を目的としたサードラインの維持管理薬療法における請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
各投与につき好ましくは１〜２０μｇのチオトロピウム１’が投与される事を特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１】
下記のチオトロピウム塩１の使用であって、
１
（式中
X-は、１価の負電荷を持つアニオンを示し、好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオンヨー化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択されるアニオンであり、水和物及び/又は溶媒和化合物の形であってもよい。）
重症持続型喘息患者の治療を目的とした薬剤の製造における使用。
【請求項２】
重症度がGINAステップ４の喘息に罹患している患者の治療を目的とした請求項１に記載の使用。
【請求項３】
吸入コルチコステロイドを用いた治療にもかかわらず持続する症状を示す患者の重症持続型喘息の治療薬の製造における請求項１又は請求項２記載の使用。
【請求項４】
吸入β２アゴニストを用いた治療にもかかわらず持続する症状を示す患者の重症持続型喘息の治療薬の製造における請求項１又は請求項２記載の使用。
【請求項５】
吸入コルチコステロイドと、長時間作用性β２アゴニストの併用治療にもかかわらず、持続する症状を示した患者の重症持続型喘息の治療薬の製造における請求項１又は請求項２記載の化合物の使用。
【請求項６】
重症持続型喘息の治療の為の薬剤の製造における、患者が子供である場合の請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
吸入型コルチコステロイドと長時間作用性β２アゴニストによる維持管理薬療法で十分にコントロールできない患者の重症持続型喘息の維持療法および気管支閉塞症状の予防に用いる薬剤の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
吸入型コルチコステロイドと長時間作用性β２アゴニストによる維持管理薬療法で十分にコントロールできない患者の重症度GINAステップ４喘息の維持療法および気管支閉塞症状の予防に用いる薬剤の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
重症持続型喘息の治療を目的としたサードラインの維持管理薬療法における請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
各投与につき好ましくは１〜２０μｇのチオトロピウム１’が投与される事を特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【公表番号】特表２００９−５０４６０４（Ｐ２００９−５０４６０４Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２５５４８（Ｐ２００８−５２５５４８）
【出願日】平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４９５８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１７４３８
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４９５８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１７４３８
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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