鉄関連眼病障害の治療および予防へのデフェリプロンの使用
【構成】眼への鉄誘発ダメージを予防するために経口投与または局所投与するデフェリプロンである。眼への鉄誘発ダメージを受ける恐れのある対象者の眼への鉄誘発ダメージの予防薬の製剤化または方法にも関する。この方法では、予防上有効量のデフェリプロンを対象者に投与する。また、鉄関連眼病障害の治療に使用するデフェリプロンである。鉄に関連する眼へのダメージを受けている対象者の眼へのダメージの治療薬の製剤化または方法である。この方法では、治療上有効量のデフェリプロンを対象者に局所投与する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鉄関連眼病障害の治療および鉄関連眼病障害の予防に関する。より具体的には、本発明は鉄および／または眼内の鉄の代謝異常に関連する眼へのダメージの治療および予防にデフェリプロンを適用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＡ２，６４２，７７８には、ミトコンドリアの鉄誘発ダメージから発生し、ミトコンドリアの鉄蓄積量を選択的に減らす患者の鉄誘発ＦＲＤＡ病の予防、安定化、治療または良化好転を適用対象とした治療有効量のデフェリプロンまたはデファラシロクスまたはその生理学的許容塩が開示されている。疾病発症の鍵となる元素が鉄の細胞間異常である、脳に影響する他の諸状態の治療にも適用できることが開示されている。さらにこのＣＡ２，６４２，７７８には、さらに別な態様において、治療すべき症状が黄斑退化であることが開示されている。
【０００３】
ＵＳ２００８／０２７９９１３には、鉄キレート剤であるサリチルアルデヒドイソニコチノイルヒドラゾン（ＳＩＨ）を使用する年齢関連黄斑退化、失明や緑内障の治療方法が開示されている。さらにこのＵＳ２００８／０２７９９１３には、網膜に有効作用量の金属キレート剤を接触させる方法であって、このキレート剤としてＳＩＨ、ピリドキサルイソニコチノイルヒドラゾン（ＰＩＨ）、Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−セリン（ＨＢ−Ｓｅｒ）、デスフェリオキサミン（ＤＦ）またはこれらの混合体（複合体）を使用する適用対象者の網膜の酸化性ストレスを治療する方法が開示されている。
【０００４】
ＷＯ２００７／１１８２７６には、網膜退化疾病の治療および予防が開示されている。より具体的には、ＷＯ２００７／１１８２７６には、哺乳動物、特に人間の年齢関連黄斑退化（ＡＭＤ）または関連する網膜症状を予防する方法、発症を抑制する方法、あるいは症状を治療または緩和する方法が開示されている。さらにＷＯ２００７／１１８２７６には、年齢関連黄斑退化や関連する網膜退化症状の治療および予防に有効な製剤の投与量依存または特定投与量投与を可能にする治療組成物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＣＡ２，６４２，７７８
【特許文献２】ＵＳ２００８／０２７９９１３
【特許文献３】ＷＯ２００７／１１８２７６
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｂｙ Ａｌｆｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ、２０ｔｈｅｄ、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、（２０００）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、デフェリプロンを投与対象者に経口投与かあるいは局所投与すると、局所投与の場合も、あるいは経口投与の場合も、眼への鉄誘発ダメージを与える恐れのある投与対象者の眼へのダメージを予防できるという認識に一部基づく。既に眼にダメージを受けている場合でも、デフェリプロンを使用すると進行を予防できる。
【０００８】
また本発明は、デフェリプロンを眼に局所投与すると、デフェリプロンの経口投与の場合によく起きる副作用なしに、鉄関連眼病障害を治療できるという認識にも一部基づく。
【０００９】
鉄関連眼病障害および／または鉄誘発ダメージの原因としては、鉄を細胞から運び出す細胞鉄輸送体の欠損により生じるか、あるいは鉄結合タンパク質が不十分なため、反応性酸素種の産生につながる不安定な鉄が増えるために生じる鉄の生化学的異常が考えられる。不安定な鉄の発現は、ミクロなレベルまたはマクロなレベルでの眼または眼の成分組織への出血の結果とも考えることができる。生化学的なおよび／または物理的な作用機序が鉄誘発ダメージにつながることもある。デフェリプロンは、経口投与の場合も、あるいは局所投与の場合も、このような眼病障害の鉄誘発毒性の作用機序に干渉することによって症状を治療でき、および／または鉄誘発障害を予防できる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の例示的な実施態様の場合、デフェリプロンを使用して、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害を治療する。
【００１１】
本発明の例示的な実施態様の場合、デフェリプロンを使用して、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害の治療薬を製剤化する。
【００１２】
本発明の例示的な実施態様の場合、経口投与に好適なデフェリプロンである。
【００１３】
本発明の例示的な実施態様の場合、局所投与に好適なデフェリプロンである。
【００１４】
本発明の例示的な実施態様の場合、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、およびトラウマ性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害の治療方法であって、鉄関連眼病障害を罹っている対象者の眼に治療上有効な量のデフェリプロンを投与することからなる治療方法である。
【００１５】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記デフェリプロンを経口投与する方法である。
【００１６】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記デフェリプロンを局所投与する方法である。
【００１７】
本発明の例示的な実施態様の場合、鉄関連眼病障害の治療に局所投与するために好適なデフェリプロンである。
【００１８】
本発明の例示的な実施態様の場合、鉄関連眼病障害の局所投与治療薬の製剤化に好適なデフェリプロンである。
【００１９】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記鉄関連眼病障害が年齢に伴う黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷（トラウマ）性視神経症からなる群から選択されるデフェリプロンである。
【００２０】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記鉄関連眼病障害が年齢に伴う黄斑退化であるデフェリプロンである。
【００２１】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記年齢関連黄斑退化が滲出性であるデフェリプロンである。
【００２２】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記年齢関連黄斑退化が非滲出性であるデフェリプロンである。
【００２３】
本発明の例示的な実施態様の場合、鉄関連眼病障害に罹っている対象者の眼に治療上有効な量のデフェリプロンを局所投与することからなる鉄関連眼病障害の治療方法である。
【００２４】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記鉄関連眼病障害が年齢関連黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される治療方法である。
【００２５】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記鉄関連眼病障害が年齢関連黄斑退化である治療方法である。
【００２６】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記年齢関連黄斑退化が滲出性である治療方法である。
【００２７】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記年齢関連黄斑退化が非滲出性である治療方法である。
【００２８】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記対象者が以前に鉄関連眼病障害の治療を受けたことがある治療方法である。
【００２９】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記対象者が以前に年齢関連黄斑退化の治療を受けたことがある治療方法である。
【００３０】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への鉄誘発ダメージの予防に使用するデフェリプロンである。
【００３１】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への鉄誘発ダメージの予防薬の製剤化に使用するデフェリプロンである。
【００３２】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への前記鉄誘発ダメージが、網膜の物理的歪みであるデフェリプロンである。
【００３３】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記網膜の前記物理的歪みが、傷であるデフェリプロンである。
【００３４】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への前記鉄誘発ダメージが、異常血管成長であるデフェリプロンである。
【００３５】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への前記鉄誘発ダメージが、年齢関連黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害にも関連するデフェリプロンである。
【００３６】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への前記鉄誘発ダメージが、年齢関連黄斑退化にも関連するデフェリプロンである。
【００３７】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記年齢関連黄斑退化が滲出性であるデフェリプロンである。
【００３８】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記年齢関連黄斑退化が非滲出性であるデフェリプロンである。
【００３９】
本発明の例示的な実施態様の場合、経口投与に好適なデフェリプロンである。
【００４０】
本発明の例示的な実施態様の場合、局所投与に好適なデフェリプロンである。
【００４１】
本発明の例示的な実施態様の場合、予防上有効な量のデフェリプロンを対象者に投与することからなる眼への鉄誘発ダメージを受ける恐れのある該対象者の眼への鉄誘発ダメージを予防する方法である。
【００４２】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への前記ダメージが網膜の物理的な歪みである予防方法である。
【００４３】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記網膜の前記物理的歪みが傷である予防方法である。
【００４４】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への前記ダメージが異常血管成長である予防方法である。
【００４５】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への前記鉄誘発ダメージが、年齢関連黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害に関連する予防方法である。
【００４６】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への前記鉄誘発ダメージが年齢関連黄斑退化に関連がある予防方法である。
【００４７】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記年齢関連黄斑退化が滲出性である予防方法である。
【００４８】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記年齢関連黄斑退化が非滲出性である予防方法である。
【００４９】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記対象者が既に眼への鉄関連ダメージについて治療を受けたことがある予防方法である。
【００５０】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記対象者が既に年齢関連黄斑退化について治療を受けたことがある予防方法である。
【００５１】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記デフェリプロンを経口投与する予防方法である。
【００５２】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記デフェリプロンを局所投与する予防方法である。
【００５３】
当業者ならば、添付図面を参考にして本発明の具体的な実施態様の説明を読めば、本発明の上記以外の態様および特徴作用効果を理解できるはずである。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】トルイジンブルーで染色した系統的なＣｐ／Ｈｅｐｈ二重欠損（ＤＫＯ）マウスから得た網膜の厚さが１μＭの可塑性部分の二枚の明視野顕微鏡写真である。１３月齢の未処理マウスの網膜を上部に、そして５ヶ月間デフェリプロンを経口投与処理した１４月齢のＣｐ／Ｈｅｐｈ二重欠損マウスの網膜を下部に示す。
【図２】デフェリプロン処理／未処理野性タイプマウスの網膜および網膜色素上皮（ＲＰＥ）／脈絡膜におけるトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）ｍＲＮＡレベルに関する相対定量化を示す２つのグラフである。図２Ａが網膜に関し、そして図２ＢがＲＰＥ／脈絡膜に関する。
【図３】処理眼および未処理眼から得たＲＰＥ／脈絡膜におけるトランスフェリン受容体メッセンジャーリボ核酸（ＴｆＲ ｍＲＮＡ）の量を示すグラフである。エラーバーはｍＲＮＡテンプレートと同じ処理をした３ＰＣＲ反応のＳＤを示す。
【図４】７月齢および１３月齢の未処理ＤＫＯマウスの網膜（それぞれ図４Ａおよび図４Ｂ）、および１３月齢の処理ＤＫＯマウス（図４Ｃ）網膜の三種類のペルルス染色を示す図である。なお、略語ＲＰＥは網膜色素上皮、ＯＮＬは外側核層、ＯＰＬは外側叢状層、ＩＰＬは内側叢状層、ＧＣＬは神経節細胞層ではあり、スケールバーは５０μｍである。
【図５】デフェリプロン処理／未処理ＤＫＯマウスおよび野性タイプマウスから得た網膜の可塑性部分の１２枚の明視野顕微鏡写真である。図５Ｃ、図５Ｆおよび図５Ｉには、１２月齢および１３月齢の未処理マウスの結果示す。また、図５Ａ、図５Ｄ、図５Ｇおよび図５Ｊには、６〜９ヶ月間にわたりデフェリプロン濃度が１ｍｇ／ｍｌＰＯの飲料水として処理を受けた同じ月齢およびそれ以上の月齢のＤＫＯマウスの結果を示す。また、図５Ｂ、図５Ｅ、図５Ｈおよび図５Ｋには、図５Ａ、図５Ｄ、図５Ｇおよび図５Ｊと同じマウスの網膜に認められた結果を示すが、示した結果は、調べた部分のうち最も症状の重い部位の結果である。図５Ｌには、１８ヶ月間正常な組織を示した野性タイプのマウスの網膜を示す。図５Ａ〜図５Ｋにおける略語ＲＰＥは網膜色素上皮、ＯＮＬは外側核層、ＯＰＬは外側叢状層、ＩＰＬは内側叢状層、ＧＣＬは神経節細胞層ではあり、スケールバーは５０μｍである。
【図６】デフェリプロン処理／未処理ＤＫＯマウスのヘマトクリット値を示すグラフである。
【図７】デフェリプロン処理／未処理ＤＫＯマウスのカプラン・マイヤー生存曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明の例示的な実施態様の場合、鉄誘発眼病障害の治療に使用する点眼薬などの局所投与に好適なデフェリプロンを提供する。デフェリプロンは製剤化することができる。本発明は、眼への鉄誘発ダメージをもつ対象者の眼の鉄誘発ダメージを治療するさいに、治療上有効な量のデフェリプロンを対象者に局所投与することからなる治療方法を提供するものでもある。
【００５６】
好適な局所製剤組成物は、従来公知の手段によって製剤化でき、投与方法および投与量は熟練専門家によって設定できる。多くの好適な製剤形態があり、例示すれば、放出すべき化合物をカプセル化したポリマー体微粒子または蛋白質微粒子、化合物を局所投与するために使用できる軟膏、ペースト、ゲル、ヒドロゲル、または溶液である。当業者に公知な多数の技術は、以下の文献に記載されている。
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｂｙ Ａｌｆｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ、２０ｔｈｅｄ．、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、（２０００）
【００５７】
好適な点眼薬製剤は、水またはその他の適当な眼薬担体にデフェリプロンを溶解することで製剤化できる。デフェリプロンを含有する点眼薬製剤には、カルボキシメチルセルロースを配合することが多い。制限するわけではないが、例示すれば、好適な局所製剤は治療上または予防上有効な量のデフェリプロンを０．５％のカルボキシメチルセルロースとともに水に溶解した製剤である。他の好適な局所製剤は、当業者にとって公知な点眼薬製剤を含む。
【００５８】
臨床的には、７５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与量が地中海貧血患者の治療で認められている。体重が５０ｋｇの患者の場合、投与量は数グラム／日であればよい。デフェリプロンの場合、このような投与量で治療を受けた地中海貧血患者のうち約１％に無顆粒球症が発症する。デフェリプロン点眼薬を点眼すると、眼内の細胞内鉄の減少を示すトランスフェリン受容体濃度が変化する。デフェリプロン眼薬は、１〜１００ｍｇ／ｍｌ濃度で１日３回点眼することができる。ヒトの場合、デフェリプロンの半減期はわずか約２時間である。点眼薬などとしてデフェリプロンの局所投与を繰り返しても、デフェリプロンの蓄積は生じない。少量の投与量でデフェリプロンを眼に繰り返し直接投与した場合、デフェリプロンの経口投与と比較すると、デフェリプロンの局所投与のほうが、鉄関連眼病障害者の骨髄抑制および無顆粒球症が発症する恐れが小さくなる。デフェリプロン経口投与を受けている地中海貧血患者に共通してみられる副作用は、消化器官への刺激による吐き気や嘔吐であるが、これは局所投与されたデフェリプロンの作用によるものではない。このように、局所投与処方には、他の投与処方の場合に生じるデフェリプロンの副作用を引き起こす恐れが小さくなる作用がある。
【００５９】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への鉄誘発ダメージを防止するためにデフェリプロンを経口投与および／または局所投与する。この場合、デフェリプロンは製剤化することができる。また、この態様における本発明は、眼への鉄誘発ダメージに罹患する恐れのある対象者の眼に対する眼への鉄誘発ダメージを予防する方法であって、予防上有効な量のデフェリプロンを対象者に経口投与および／または局所投与することからなる方法を提供するものでもある。
【００６０】
好適な薬剤組成物は、従来公知な手段によって製剤化することができ、また投与方法および投与量は熟練専門家によって設定すればよい。経腸投与の場合には、化合物を錠剤、カプセルで投与するか、あるいは液体に溶解すればよい。錠剤またはカプセルは、直接放出できる形でもよく、あるいは溶腸コーティングの形でもよく、持続放出形にしてもよい。多くの好適な製剤形態があり、例示すれば、放出すべき化合物をカプセル化したポリマー体微粒子または蛋白質微粒子、化合物を局所投与するために使用できる軟膏、ペースト、ゲル、ヒドロゲル、または溶液である。点眼薬溶液には特殊具体的な技術が必要なことがあり、例示すれば、ｐＨ７．４（または５．４〜８．４）へのｐＨ調節、緩衝溶液の適切な使用、ほぼ等浸透圧への浸透圧調整、適切な静菌剤の添加配合、眼への局所投与製剤の分野の当業者にとって公知な鎮静および／または殺菌技術および関連技術である。当業者に公知な多数の技術は、以下の文献に記載されている。
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｂｙ Ａｌｆｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ、２０ｔｈｅｄ、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、（２０００）
【００６１】
眼への鉄誘発ダメージは、鉄の生化学的異常から生じる傾向がある。制限する意図はないが、眼への鉄誘発ダメージに至る恐れのある鉄の異常に結果する要因を挙げれば、鉄の細胞鉄輸送体の欠損、あるいは鉄結合蛋白質の不十分性がある。また、ミクロレベルまたはマクロレベルでの眼またはその成分組織への出血からも眼への鉄誘発ダメージが生じることがある。
【００６２】
鉄関連眼病障害に関与する鉄は、正常に産生したものであれ、あるいは異常に産生したものであれ、眼の細胞内部分、あるいは細胞外部分に見られるものであるが、制限する意図はないが例示すれば、網膜組織、角膜組織、レンズ体組織やその他の組織であり、加えてこの鉄は眼の異なる各種の細胞、例えば網膜色素上皮（ＲＰＥ）や眼の他の細胞にも認められる。
【００６３】
鉄関連眼病障害には、眼の鉄過負荷および／または鉄沈積が関与および／または眼の正常な鉄レベルを原因とする鉄誘発酸化性ストレスが関与するものと考えられる。このような正常な鉄レベルは異常処理された鉄と考えられる。酸化性ストレスが関与する鉄関連眼病について限定を意図するわけではないが、例示すれば、黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎および外傷性視神経症がある。これら眼病は、デフェリプロンを使用して治療することができる。
【００６４】
鉄関連ダメージを発症する恐れの高い対象者は、制限するわけではないが例示すると、黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎および外傷性視神経症のうち一つを発症する恐れのある対象者である。眼への鉄誘発ダメージを発症する恐れの高い対象者について制限するわけではないが、例示すると、例えば以前にＬＡＳＩＫ（角膜を造り直す屈折矯正手術）手術などの眼の手術を受けた対象者である。鉄は、このような手術の除去部分の周縁内に発生することがある。眼への鉄誘発ダメージを発症する恐れの高い対象者の別な実例は、制限する意図はないが例えば白内障手術、緑内障手術や網膜剥離手術などの微小血管出血を伴う手術を以前に受けた対象者である。
【００６５】
眼への鉄誘発ダメージを発症する恐れの高い対象者の別な実例は、黄斑退化である、またはその発症可能性があると診断された対象者である。この対象者は、滲出性黄斑退化の発症の恐れが高く、また非滲出性黄斑退化に罹患しているといえる。
【００６６】
ＡＭＤまたはＡＲＭＤ（年齢関連黄斑退化）と略称されている黄斑退化の結果、黄斑の漸進的破壊が生じる。黄斑は読書や車の運転に必要な鋭い中心視野を受け持つ眼の一部（そして特に網膜の一部）である。ＡＭＤの場合、中心視野欠損は、黄斑に対する漸進的な損傷によるものである。
【００６７】
黄斑退化は、非滲出性（乾性）および滲出性（湿性）のいずれかとして診断することができる。滲出性の場合、新血管の成長は、通常健康な対象者に見られない黄斑などの部位に生じる。通常、滲出性黄斑退化はより深刻な視力喪失につながる。
【００６８】
非滲出性ＡＭＤは、この眼病の初期ステージであることが多く、黄斑組織の老化および薄層化、および黄斑における（鉄を含有することが多い）色素の沈積を原因として生じるか、あるいはこれら両プロセスが複合する結果生じる。ドルーゼンとして知られている黄斑が沈積物またはデブリから蓄積し始めるときに、非滲出性ＡＭＤを診断することができる。沈積物またはデブリは劣化状態の組織から生じることが多く、これは黄斑周囲で生じることが多い。漸進的な中心視野喪失は、乾性黄斑退化とともに進行するが、滲出性ＡＭＤ症状ほど深刻にならない。非滲出性ＡＭＤはこの眼病のより進行した深刻な状態に移行し、これは滲出性ＡＭＤと呼ばれている。非滲出性ＡＭＤに罹患した対象者の場合、滲出性ＡＭＤに伴う眼への鉄関連ダメージを発症する恐れの高い対象者といえる。
【００６９】
滲出性ＡＭＤの場合、新血管が成長する（新血管形成）。滲出性ＡＭＤを発症すると、異常血管が形成し、眼の裏から出血が生じる。異常な新血管の形成部位は網膜の下にあり、新血管が出血し、血液が周りの部位に流れ込むことがある。このような出血漏れの結果、鉄の析出が生じることがある。このような出血漏れは、眼の永続的な損傷になり得る。多くの場合、出血漏れは感光性の網膜細胞を損傷し、これら細胞が死滅し、中心視野に死角が生じる。この種の活性が、微小なピント合わせを行う黄斑に影響を与えると考えられる。新血管形成が、滲出性ＡＭＤおよび異常な血管成長に関与すると考えられる基本的なプロセスである。このプロセスで、傷ができ、深刻な中心視野喪失につながる。
【００７０】
滲出性ＡＭＤは２つのカテゴリーに分類できる。標準的なＡＭＤと肉眼で検出できないＡＭＤとである。標準的な滲出性ＡＭＤの場合、新血管形成と傷の生成が、きわめて明瞭な画然とした輪郭を示すため、網膜の後ろに観察できる。このタイプの滲出性ＡＭＤは、標準的な脈絡膜新血管形成と呼ばれることがある。
【００７１】
肉眼で検出できない滲出性ＡＭＤの場合、網膜の後ろで生じる新血管形成は、標準的な滲出性ＡＭＤほど輪郭が明瞭でなく、また画然としてもいない。標準的な滲出性ＡＭＤと比較した場合、血管からの出血は肉眼では観察できない滲出性ＡＭＤではそれほど明瞭ではなく、標準的な滲出性ＡＭＤほど深刻な視野喪失が起きない。
【００７２】
多くの形態の黄斑退化は、年齢に密接な関係があり、年齢に関連する、良好な視力にとって重要な眼組織の劣化に密接な関係がある。黄斑退化の発症と補足因子Ｈ（ＣＦＨ）として知られている遺伝子の変位体の存在との間の連関が推測提案されている。他の遺伝子の変位体、即ち補足因子ＢもＡＭＤの発症に関与していると考えられる。
【００７３】
網膜内にある劣化状態の酸素欠乏細胞が、新血管形成およびこれに伴う滲出性ＡＭＤにおける損傷を引き起こす一因と考えられる。新血管形成は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）と呼ばれる蛋白質によって活性化することができる。従来、抗ＶＥＧＦ薬剤を使用して滲出性ＡＭＤの治療を行ってきた。
【００７４】
ＡＭＤのリスク因子にはＡＭＤ家系、高血圧、薄い眼の色、肥満、喫煙、太陽光線への過度の暴露、高レベルの食餌脂肪がある。高齢者に影響するだけでなく、ＡＭＤは女性により広く認められる。黄斑病は、Ａｒａｌｅｎ（抗マラリア薬であるクロロキン）またはフェノチアジンなどの一部薬剤の副作用としても発症する傾向を示す。フェノチアジン類は、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ（吐き気、嘔吐およびしつこいシャックリの治療にも利用されているクロルプロマジン）、Ｍｅｌｌａｒｉｌ（チオリダジン）、Ｐｒｏｌｉｘｉｎ（フルフェナジン）、Ｔｒｉｌａｆｏｎ（ペルフェナジン）やＳｔｅｌａｚｉｎｅ（トリフルオペラジン）などブランド医薬品を始めとする抗精神薬のクラスを代表するものである。これらリスク因子のうち一つかそれ以上をもっている対象者は、眼への鉄関連ダメージに罹る恐れの高い対象者といえる。デフェリプロンを予防的に与えることは、このような対象者にとって有利に働くとみられる。
【００７５】
鉄は生命にとって必須である。主な理由としては、電子輸送鎖における一電子レドックス化学作用に関与する仲介的な代謝および関連する作用に果たすその役割であり、またヘムおよび鉄‐硫黄クラスター含有蛋白質における共同因子として作用することが挙げられる。鉄の輸送および貯蔵の制御を維持する因子が過剰な場合、あるいは不在の場合、鉄は、フェントン反応を介して酸化性ダメージを発生する潜在的に危険な電子輸送システムを作り出す。従って、鉄が関与する生化学的反応が必要とされる一方、本来あるはずの制御が不在な状態では、あるいは鉄の毒性作用を中和するシステムの能力を超える鉄の局所的過剰がある状態では、鉄は過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）と反応し、ヒドロキシルラジカルを産生する。このラジカルは反応性酸素種（ＲＯＳ）の中で最も反応性が高く、最も毒性が強く、結果的に細胞膜、細胞器官や細胞自体にも深甚なダメージを与える酸化性ストレスを作り出す。この酸化性ストレスは異常処理されたレベルの、即ち高レベルの鉄から生じることもあり、また過酸化物産生の増加から生じることもある。なお、これら過酸化物は次に正常な細胞鉄と相互作用し、ダメージ作用の強いヒドロキシルラジカルを生み出す。
【００７６】
最新の証拠は、鉄は年齢関連黄斑退化（ＡＭＤ）の原因において臨界的な役割をはたしていることを示唆し、そしてＡＭＤ患者の網膜には高レベルの鉄が存在していることが現在知られている。同様に、珍しい遺伝病であるセルロプラスミン欠乏症患者の脳、網膜および膵臓には鉄が過剰に存在し、これら器官の退化の原因になっている。
【００７７】
黄斑退化は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜および／または網膜色素上皮の異常に関連する中心視野の漸進的喪失に特徴があり、特に老年の対象者に顕著に認められる一群の疾病であり、年齢関連黄斑退化という用語を使用する所以であるが、一部の形態は人生の最初の１０年という早期にもみられる疾病である。最も広く認められるＡＭＤは、視野の中心部における視力の漸進的な喪失、色視野の変化、異常な暗所適応／感受性に関連している。ＡＭＤの臨床上の主要な２つの発現病態は、乾性または委縮性状態および湿性または滲出性状態である。両病態の発現の最も大きな因子は年齢および網膜色素上皮（ＲＰＥ）の後ろの異常な細胞外沈積物であるドルーゼンの沈積である。ドルーゼンは、ＲＰＥ単分子層の横延伸および直接的な血管供給の物理的な変位の原因であり、視野／視力に影響するダメージにつながる。
【００７８】
黄斑退化以外にも、鉄誘発酸化性ストレスが関与するいくつかの眼病障害がある。これら障害のうちいくつかは、眼における鉄レベルが正常であるにもかかわらず、鉄が結果として生じる眼病の重要な病因として同定されている。いずれも酸化性ストレスが関与している、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎および外傷性視神経症などの眼病は、眼の各種組織を不安定な鉄を原因とするかこれによって加速されるダメージから保護することによって予防および／または治療することができる。このような保護作用は、デフェリプロンの使用によって確保することができる。デフェリプロンは、局所投与も可能であり、経口投与も可能である。
【００７９】
鉄キレート剤がこの問題に対する合理的な解決策のように思えるが、大きな懸念がある。というのは、これら眼病患者のいずれにも一般化された鉄過剰負荷がみられず、一般化された鉄過剰負荷の不在状態では、鉄キレート剤が生存にとって必須元素である鉄を体内から奪うのではないかと推測できるからである。このような重大な作用に先だって、鉄キレート剤が、正常な日常的に生じるホメオスタシス生化学的反応だけでなく、赤血球産生生化学的反応における多数の酵素が必要とする鉄の利用可能なプール量を減らすことによって仲介的な代謝を妨害しているのではないかとも考えられる。従って、ある製剤が鉄関連眼病障害の発症を治療および／または予防できるかどうかを判断する唯一の方法は、考えられる病因を証明する候補薬を動物生体に使用し、その候補薬の効果を評価するともに、一般化された鉄過剰負荷の不在状態で、ある具体的な鉄キレート剤の毒性作用によりこのような使用が禁止されるかどうかを評価することである。
【００８０】
本発明の例示的な実施態様の場合、対象者が既に眼への鉄関連ダメージについて治療を受けていた場合の適用方法を提供するものである。
【００８１】
本発明の例示的な実施態様の場合、対象者が既に年齢関連黄斑退化について治療を受けていた場合の適用方法を提供するものである。
【００８２】
本明細書で使用する薬剤組成物の“有効量”には、治療上有効な量、または予防上有効な量が含まれる。“治療上有効な量”とは、限定するものではないが例示すると黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎および外傷性視神経症などの鉄関連眼病障害の病因改善などの目的の治療結果を得るために、必要な投与量および投与期間において有効な量を意味する。また、ある化合物の治療上有効な量は投与方法、病状、年齢、性別、および体重に従って、そしてこの化合物の対象者内において目的の反応を誘発できる能力に従って調節できる。投薬処方は最適な治療反応を与えるように調節することができる。経口投与に好適なデフェリプロンの投与量は約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約８０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲に設定されることが多く、また局所投与に好適な投与量は約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲に設定されることが多い。制限するわけではないが、デフェリプロンの好適な投与量を例示すれば（なお、“単位”は“ｍｌ”または“ｋｇ／日”と交換可能である）、約１ｍｇ／単位〜約１００ｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約９０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約８０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約７０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約６０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約５０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約４０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約３０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約２０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約１５ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約１４ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約１３ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約１２ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約１１ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約１０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約９ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約８ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約７ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約６ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約５ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約４ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約３ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約２ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約１５ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約１４ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約１３ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約１２ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約１１ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約１０ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約９ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約８ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約７ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約６ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約５ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約４ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約３ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約１５ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約１４ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約１３ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約１２ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約１１ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約１０ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約９ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約８ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約７ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約６ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約５ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約４ｍｇ／単位； 約４ｍｇ／単位〜約１５ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約１４ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約１３ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約１２ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約１１ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約１０ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約９ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約８ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約７ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約６ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約５ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約１５ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約１４ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約１３ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約１２ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約１１ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約１０ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約９ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約８ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約７ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約６ｍｇ／単位である。治療上有効な量は、化合物にある毒性作用または有害な作用を治療上有効な作用が上回る量でもある。
【００８３】
本発明の（デフェリプロン含有組成物などの）薬剤組成物の“予防上有効な量”は、必要な投与量および投与期間において、眼に対する鉄誘発ダメージの抑制または欠如などの目的の予防結果を実現するために有効な量を意味する。例えば、疾病または障害の初期ステージで、あるいはそれに先だって予防量を対象者に適用すると、予防上有効な量を治療上有効な量よりも小さく抑えることができる。にもかかわらず、予防上有効な量を治療上有効な量と同じレベルに設定することも可能である。治療上有効な投与量の例示範囲は、予防上有効な量の好適な例示範囲と考えてもよい。
【００８４】
なお、投与量値は、予防すべき症状の深刻度に応じて変更することができる。対象者にもよるが、個々の対象者の必要性や、有効量の投与を行う専門家やこれを管理する専門家の専門的な判断に従って具体的な投与処方は経時的に調節することができる。本明細書に記載する投与量範囲は例示的範囲に過ぎず、医療専門家が選択することができる投与量範囲を制限するものではない。組成物の活性化合物量は、投与方法、病状、年齢、性別や体重などの要因に従って変更することができる。投与処方も最適な予防および／または治療反応を与えるように調節することができる。例えば、一度に全量投与してもよく、経時的に数回に分けて投与してもよく、あるいは状態の緊急性に応じて比例的に加減することもできる。
【００８５】
本明細書で使用する“対象者”は、ヒト、ヒト以外の霊長類、ネズミ、ハツカネズミ〈マウス〉、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどを指す用語である。ここで対象者としては、眼の鉄レベルが正常な場合でも鉄誘発ダメージまたは鉄触媒化酸化性ストレスから発症することが多い眼病または障害（例えば、ＡＭＤ、ドライアイ、角膜退化または角膜潰瘍、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、網膜剥離、遺伝性網膜退化、眼科手術やその他の要因）に罹っているか、罹る恐れの高い対象者を想定する。各種の鉄関連障害の診断方法および鉄関連障害診断の明確な指針は、当業者にとって公知である。これら障害に罹っている対象者、あるいは鉄誘発ダメージを発現している対象者は、デフェリプロン治療の適応対象者である。また、このような障害のリスク因子を発現するか、あるいはもっている対象者は、デフェリプロン予防の適応対象者である。
【実施例】
【００８６】
以下の実施例により、本明細書に開示した本発明実施態様のうちいくつかを説明する。なお、これら実施例は、本発明の精神または範囲をどのような意味でも制限するものではない。
【００８７】
以下の実施例では、二重欠損（ＤＫＯ：ｄｏｕｂｌｅ ｋｎｏｃｋｏｕｔ）マウスを使用した。なお、フェロキシダーゼセルロプラスミン（Ｃｐ）およびその同族体のヘファエスチン（Ｈｅｐｈ）欠損を発生するように遺伝子工学的に変性したマウスを利用した。これらマウスは、ヒトの場合と同様に、網膜鉄蓄積により年齢関連網膜退化を発症する。二重欠損はすべての組織および器官に影響するため、局所的な鉄過剰の他の兆候も発現し、同時に、新しいヘモグロビンを造り出すなどの正常なホメオスタシスのために利用できる鉄を十分に利用できない（これらマウスのヘマトクリット値は低い）。また、これらマウスは６〜９月齢などの早期の段階で運動失調症を始めとする神経学的欠損を発症し、死亡するが、１２〜１３ヶ月間生き延びるものもある。ただし、機能能力は著しく棄損する。これらＣｐ／Ｈｅｐｈ欠損マウスの網膜は、年齢に依存した状態で、ＲＰＥおよび光受容体の外側部位に鉄を蓄積し、ＲＰＥおよび光受容体退化を発症し、それに伴い網膜下に新血管形成が認められ、かつＲＰＥ下に広い間隔でコラーゲンが沈積する。Ｃｐ／ＨｅｐｈＤＫＯマウスは網膜、脳、肝臓および心臓に鉄過剰負荷を示し、鉄欠損貧血になる。未処置対照群のＤＫＯの場合、鉄は組織に取りこまれ、血液に戻ることはなく、鉄欠損貧血に至る。網膜退化および脳退化とともに、年齢に依存して鉄が組織に蓄積する。
方法
【００８８】
点眼薬投与：
高い網膜鉄レベルが検出された時点の５月齢で点眼を開始し、二か月にわたり一日に三回一方の眼にデフェリプロン点眼薬（１０ｍｇ／ｍｌ）を点眼し、もう一方の眼に対照点眼薬を点眼した。なお、最後の点眼は屠殺２時間前に行った。眼を２％パラホルムアルデヒド／２％グルタルアルデヒドに固定し、（トルイジンブルー染色後に）形態分析のために切断し、（ペルルスのプルシアンブルー染色後に）鉄分分析を行った。網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞肥大および光受容体委縮領域の個数および長さをデフェリプロン処理眼対水処理眼において定量化した。毛様体、網膜およびＲＰＥのペルルス染色の強度を画素密度定量化デジタル顕微鏡写真で評価した。
【００８９】
経口投与：
ＤＫＯマウスに（１ｍｇ／１ｍｌ）の濃度の飲料水の形でデフェリプロンを投与した。体重３０ｇのマウスの飲料水量は１日に５ｍｌであった。マウスが通常ＡＭＤに一致する網膜変化を示す時点の７月齢でマウスはデフェリプロン／水を飲み始めた。未処理群において大きな網膜ダメージおよび神経学的ダメージを示すことが知られている各時点でマウスを屠殺し、屠殺マウスの眼を上述に従って分析した。
【００９０】
実施例１
デフェリプロン濃度が１ｍｇ／１ｍｌの飲料水で処理した１０匹のＤＫＯマウスのうち、２匹のマウスの若干の運動失調を発症する前の生存期間は１４ヶ月であり、他の２匹のマウスは１２ヶ月であった。残りのデフェリプロン処理群マウスの殆どについて、運動失調を示さないより若い月齢で組織学的分析のために屠殺した。１２月齢および１４月齢のマウスについては、屠殺前の５〜７ヶ月間デフェリプロンを投与した。屠殺時点で、これらのヘマトクリット値は、未処理マウスの値より高く（未処理対照群の１９〜２６％に対して処理マウスは３０〜５０％）、デフェリプロンが鉄に移り、血液生成細胞に移行したことを示唆するものである。さらに、処理群の１２〜１４月齢のマウスは殆ど網膜退化および網膜ダメージを示さなかった。対照的に、未処理群マウスの網膜ダメージは７ヶ月後のすべての時点で有意味であり、１２〜１３月齢まで生存した数匹の未処理群マウスはすべて深刻な網膜退化および網膜ダメージを示した（図１および図５を参照）。
【００９１】
未処理の１３月齢のＣｐ／Ｈｅｐｈ二重欠損マウスからの網膜内のほぼすべてのＲＰＥ細胞は異常で、著しく拡大し（図１上部の白色矢印を参照）、ＲＰＥ細胞の上にある光受容体層は薄層化し、そして内側／外側部分は組織が破壊し、退化している。対照的に、デフェリプロンを５ヶ月間経口投与した１４月齢のＣｐ／Ｈｅｐｈ欠損マウスの網膜は、数個の若干の肥大ＲＰＥ細胞を除くと、正常（図１下部の黒色矢印を参照）で、光受容体も正常である。
【００９２】
実施例２
処理群マウス（ｎ＝４）に、デフェリプロン濃度が１ｍｇ／１ｍｌの飲料水を１１日間ＰＯ与えた。ｑＰＣＲによって決定し、１８Ｓ ＲＮＡに標準化したＴｆＲ ｍＲＮＡの相対定量化が処理群マウス／未処理群マウス（ｎ＝４）の網膜に認められ（図２Ａを参照）、処理群マウスにＴｆＲ ｍＲＮＡの有意味な上方調節が認められる。また、未処理群マウスと比較した場合、ＴｆＲ表現の相対定量化も処理群マウスのＲＰＥ／脈絡膜について認められる（図２Ｂを参照）。結果を図１に示す。有意差（Ｐ＜０．０５）が認められる。
【００９３】
実施例３
２ヶ月にわたって１日三回マウスの右眼（ＯＤ）にデフェリプロン点眼剤１０ｍｇ／ｍｌを点眼し、一方左眼（ＯＳ）は内部対照として使用した。最後の点眼は屠殺２時間前であった。ＴｆＲ ｍＲＮＡの相対定量化をｑＰＣＲによって検出した。ＲＰＥ／脈絡膜には、有意味なＴｆＲ ｍＲＮＡ増加があり、デフェリプロンにより不安定な鉄レベルが下がることを示し（図３を参照）、デフェリプロン点眼剤を局所投与した場合も、有効に作用することが確認された。エラーバーはｍＲＮＡテンプレートと同じ処理をした３ＰＣＲ反応のＳＤを示す。
【００９４】
実施例４
未処理群ＤＫＯマウスと比較した場合、デフェリプロン処理Ｃｐ−／−Ｈｅｐｈ−／−（ＤＫＯ）マウスは網膜鉄が減少していた。９ヶ月にわたりデフェリプロンＰＯ濃度が１ｍｇ／ｍｌの飲料水（矢印）を与えた１３月齢ＤＫＯマウスと比較した場合（図４Ｃを参照）、７月齢および１３月齢の未処理群ＤＫＯマウスの網膜（図４Ａおよび図４Ｂを参照）は検出可能なペルルス染色（矢印）が多い。
【００９５】
実施例５
ＤＫＯマウスの場合、年齢依存網膜退化がある。未処理群の１２月齢および１３月齢のマウス（図５Ｃ、図５Ｆおよび図５Ｉを参照）は９０％以上の網膜（矢印）をもつＲＰＥ肥大の巨大な領域を示し、焦点光受容体退化はＯＮＬの薄層化、内側部分の空胞形成および外側部分の喪失からなる。対照的に、６〜９ヶ月にわたりデフェリプロン濃度１ｍｇ／ｍｌＰＯを与えた同じ月齢およびそれ以上の月齢のＤＫＯマウス（図５Ａ、図５Ｄ、図５Ｇ、および図５Ｊを参照）は、組織はほぼ正常であった。処理群マウスの最も深刻な病態域に関する網膜検査によって、１０％未満の網膜をもつＲＰＥ肥大（図５Ｂ、図５Ｅ、図５Ｈおよび図５Ｋを参照）のごく小さな焦点領域が明らかになったが、それ以外の網膜は正常のように見える。図５Ａおよび図５Ｄに示したマウスは処理期間が７ヶ月、図５Ｇは９ヶ月、そして図５Ｊは６ヶ月であった。
【００９６】
実施例６
異常に小さいヘマトクリット値（平均値２４．６％）をもつ未処理群ＤＫＯマウス（ｎ＝７）に対して、デフェリプロン処理群ＤＫＯマウス（ｎ＝７）は非常に高い（平均値３６．７％）。図６に結果を示す。図示のように、有意差が認められる（Ｐ＜０．０５）。
【００９７】
実施例７
（ログランク検定によって表わした）平均生存寿命が７ヶ月の未処理群ＤＫＯマウスと比較した場合、処理群マウスの寿命はかなり延びた（平均生存寿命１３ヶ月）（Ｐ＜０．０００１）。処理群マウスの寿命は、罹病する前に鉄定量化のために屠殺したため、過小評価する。結果を図７に示す。
【００９８】
実施例８
点眼薬の感受性試験
デフェリプロン溶液が眼それ自体に刺激またはダメージを与えないことを確認するために、特に眼に投与した場合に生体異物に対して高い感受性を示すことが知られている動物であるウサギを用いて実験を行った。デフェリプロンの眼に刺激作用／浸食作用を与える可能性について、約０．１ｍＬを約１３ｍｇ／ｍＬの濃度で３匹のオスのＨｒａ：（ＮＺＷ）ＳＰＦウサギの右眼の下まぶたをめくった部分（左眼は対照群である）に注入することによって評価した。注入からほぼ２４時間後に、角膜への傷について処理群眼を検査し、室温の生理学的食塩水で洗浄した。眼への刺激作用については、注入から約１時間後、約２４時間後、約４８時間後および約７２時間後にドレイズ法を使用して評価し点数をつけた。これら観察時間において眼への刺激作用または浸食作用の証拠はなかった（点数０）。注入からほぼ２４時間で、フルオレセインナトリウム検定を行った。いずれのウサギの角膜にも傷がなく、デフェリプロンは刺激作用もなく、また浸食作用もなく、安全に使用できることを証明するものである。
【００９９】
以上、本発明の各種実施例を開示してきたが、当業者の常識を用いれば、本発明の範囲内で数多くの変更などが実施可能である。このような変更には、本発明の任意の態様の代わりに公知の等価態様をして、実質的に同じ方法で同じ結果を実現することが含まれる。数値範囲には、範囲を定義する数字が含まれる。さらに、数値範囲については、範囲が限定されずに具体的に記載されている範囲内にある個々の数値に加えて数値の範囲が記載されるように設定されている。本明細書で使用する“からなる”という表現は、広く解釈できる表現であり、実質的に“制限するものではないが、例示すれば”という表現と実質的に等価であり、従って“からなる”という表現は対応する意味をもつものである。特にはっきりと断らない限り、単数表現は複数表現を含意するもので、例えば、“ある一つのもの”と表現した場合には、一つ以上のものを含意する。また、文献などに言及する場合、この文献が本発明の先行例であることを認めているわけではない。さらに、発明の背景で言及した文献についてもそれが本発明の先行例であることを認めているわけではない。優先権のある文献については、個々の優先権のある文献が具体的個別的に援用されるように、また完全に援用されるように本明細書に援用するものである。本発明は、本明細書に実質的に開示され、かつ実施例および添付図面を参照して説明されたすべての実施態様および変更例を包含するものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鉄関連眼病障害の治療および鉄関連眼病障害の予防に関する。より具体的には、本発明は鉄および／または眼内の鉄の代謝異常に関連する眼へのダメージの治療および予防にデフェリプロンを適用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＡ２，６４２，７７８には、ミトコンドリアの鉄誘発ダメージから発生し、ミトコンドリアの鉄蓄積量を選択的に減らす患者の鉄誘発ＦＲＤＡ病の予防、安定化、治療または良化好転を適用対象とした治療有効量のデフェリプロンまたはデファラシロクスまたはその生理学的許容塩が開示されている。疾病発症の鍵となる元素が鉄の細胞間異常である、脳に影響する他の諸状態の治療にも適用できることが開示されている。さらにこのＣＡ２，６４２，７７８には、さらに別な態様において、治療すべき症状が黄斑退化であることが開示されている。
【０００３】
ＵＳ２００８／０２７９９１３には、鉄キレート剤であるサリチルアルデヒドイソニコチノイルヒドラゾン（ＳＩＨ）を使用する年齢関連黄斑退化、失明や緑内障の治療方法が開示されている。さらにこのＵＳ２００８／０２７９９１３には、網膜に有効作用量の金属キレート剤を接触させる方法であって、このキレート剤としてＳＩＨ、ピリドキサルイソニコチノイルヒドラゾン（ＰＩＨ）、Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−セリン（ＨＢ−Ｓｅｒ）、デスフェリオキサミン（ＤＦ）またはこれらの混合体（複合体）を使用する適用対象者の網膜の酸化性ストレスを治療する方法が開示されている。
【０００４】
ＷＯ２００７／１１８２７６には、網膜退化疾病の治療および予防が開示されている。より具体的には、ＷＯ２００７／１１８２７６には、哺乳動物、特に人間の年齢関連黄斑退化（ＡＭＤ）または関連する網膜症状を予防する方法、発症を抑制する方法、あるいは症状を治療または緩和する方法が開示されている。さらにＷＯ２００７／１１８２７６には、年齢関連黄斑退化や関連する網膜退化症状の治療および予防に有効な製剤の投与量依存または特定投与量投与を可能にする治療組成物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＣＡ２，６４２，７７８
【特許文献２】ＵＳ２００８／０２７９９１３
【特許文献３】ＷＯ２００７／１１８２７６
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｂｙ Ａｌｆｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ、２０ｔｈｅｄ、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、（２０００）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、デフェリプロンを投与対象者に経口投与かあるいは局所投与すると、局所投与の場合も、あるいは経口投与の場合も、眼への鉄誘発ダメージを与える恐れのある投与対象者の眼へのダメージを予防できるという認識に一部基づく。既に眼にダメージを受けている場合でも、デフェリプロンを使用すると進行を予防できる。
【０００８】
また本発明は、デフェリプロンを眼に局所投与すると、デフェリプロンの経口投与の場合によく起きる副作用なしに、鉄関連眼病障害を治療できるという認識にも一部基づく。
【０００９】
鉄関連眼病障害および／または鉄誘発ダメージの原因としては、鉄を細胞から運び出す細胞鉄輸送体の欠損により生じるか、あるいは鉄結合タンパク質が不十分なため、反応性酸素種の産生につながる不安定な鉄が増えるために生じる鉄の生化学的異常が考えられる。不安定な鉄の発現は、ミクロなレベルまたはマクロなレベルでの眼または眼の成分組織への出血の結果とも考えることができる。生化学的なおよび／または物理的な作用機序が鉄誘発ダメージにつながることもある。デフェリプロンは、経口投与の場合も、あるいは局所投与の場合も、このような眼病障害の鉄誘発毒性の作用機序に干渉することによって症状を治療でき、および／または鉄誘発障害を予防できる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の例示的な実施態様の場合、デフェリプロンを使用して、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害を治療する。
【００１１】
本発明の例示的な実施態様の場合、デフェリプロンを使用して、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害の治療薬を製剤化する。
【００１２】
本発明の例示的な実施態様の場合、経口投与に好適なデフェリプロンである。
【００１３】
本発明の例示的な実施態様の場合、局所投与に好適なデフェリプロンである。
【００１４】
本発明の例示的な実施態様の場合、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、およびトラウマ性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害の治療方法であって、鉄関連眼病障害を罹っている対象者の眼に治療上有効な量のデフェリプロンを投与することからなる治療方法である。
【００１５】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記デフェリプロンを経口投与する方法である。
【００１６】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記デフェリプロンを局所投与する方法である。
【００１７】
本発明の例示的な実施態様の場合、鉄関連眼病障害の治療に局所投与するために好適なデフェリプロンである。
【００１８】
本発明の例示的な実施態様の場合、鉄関連眼病障害の局所投与治療薬の製剤化に好適なデフェリプロンである。
【００１９】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記鉄関連眼病障害が年齢に伴う黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷（トラウマ）性視神経症からなる群から選択されるデフェリプロンである。
【００２０】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記鉄関連眼病障害が年齢に伴う黄斑退化であるデフェリプロンである。
【００２１】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記年齢関連黄斑退化が滲出性であるデフェリプロンである。
【００２２】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記年齢関連黄斑退化が非滲出性であるデフェリプロンである。
【００２３】
本発明の例示的な実施態様の場合、鉄関連眼病障害に罹っている対象者の眼に治療上有効な量のデフェリプロンを局所投与することからなる鉄関連眼病障害の治療方法である。
【００２４】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記鉄関連眼病障害が年齢関連黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される治療方法である。
【００２５】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記鉄関連眼病障害が年齢関連黄斑退化である治療方法である。
【００２６】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記年齢関連黄斑退化が滲出性である治療方法である。
【００２７】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記年齢関連黄斑退化が非滲出性である治療方法である。
【００２８】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記対象者が以前に鉄関連眼病障害の治療を受けたことがある治療方法である。
【００２９】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記対象者が以前に年齢関連黄斑退化の治療を受けたことがある治療方法である。
【００３０】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への鉄誘発ダメージの予防に使用するデフェリプロンである。
【００３１】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への鉄誘発ダメージの予防薬の製剤化に使用するデフェリプロンである。
【００３２】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への前記鉄誘発ダメージが、網膜の物理的歪みであるデフェリプロンである。
【００３３】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記網膜の前記物理的歪みが、傷であるデフェリプロンである。
【００３４】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への前記鉄誘発ダメージが、異常血管成長であるデフェリプロンである。
【００３５】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への前記鉄誘発ダメージが、年齢関連黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害にも関連するデフェリプロンである。
【００３６】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への前記鉄誘発ダメージが、年齢関連黄斑退化にも関連するデフェリプロンである。
【００３７】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記年齢関連黄斑退化が滲出性であるデフェリプロンである。
【００３８】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記年齢関連黄斑退化が非滲出性であるデフェリプロンである。
【００３９】
本発明の例示的な実施態様の場合、経口投与に好適なデフェリプロンである。
【００４０】
本発明の例示的な実施態様の場合、局所投与に好適なデフェリプロンである。
【００４１】
本発明の例示的な実施態様の場合、予防上有効な量のデフェリプロンを対象者に投与することからなる眼への鉄誘発ダメージを受ける恐れのある該対象者の眼への鉄誘発ダメージを予防する方法である。
【００４２】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への前記ダメージが網膜の物理的な歪みである予防方法である。
【００４３】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記網膜の前記物理的歪みが傷である予防方法である。
【００４４】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への前記ダメージが異常血管成長である予防方法である。
【００４５】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への前記鉄誘発ダメージが、年齢関連黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害に関連する予防方法である。
【００４６】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への前記鉄誘発ダメージが年齢関連黄斑退化に関連がある予防方法である。
【００４７】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記年齢関連黄斑退化が滲出性である予防方法である。
【００４８】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記年齢関連黄斑退化が非滲出性である予防方法である。
【００４９】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記対象者が既に眼への鉄関連ダメージについて治療を受けたことがある予防方法である。
【００５０】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記対象者が既に年齢関連黄斑退化について治療を受けたことがある予防方法である。
【００５１】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記デフェリプロンを経口投与する予防方法である。
【００５２】
本発明の例示的な実施態様の場合、前記デフェリプロンを局所投与する予防方法である。
【００５３】
当業者ならば、添付図面を参考にして本発明の具体的な実施態様の説明を読めば、本発明の上記以外の態様および特徴作用効果を理解できるはずである。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】トルイジンブルーで染色した系統的なＣｐ／Ｈｅｐｈ二重欠損（ＤＫＯ）マウスから得た網膜の厚さが１μＭの可塑性部分の二枚の明視野顕微鏡写真である。１３月齢の未処理マウスの網膜を上部に、そして５ヶ月間デフェリプロンを経口投与処理した１４月齢のＣｐ／Ｈｅｐｈ二重欠損マウスの網膜を下部に示す。
【図２】デフェリプロン処理／未処理野性タイプマウスの網膜および網膜色素上皮（ＲＰＥ）／脈絡膜におけるトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）ｍＲＮＡレベルに関する相対定量化を示す２つのグラフである。図２Ａが網膜に関し、そして図２ＢがＲＰＥ／脈絡膜に関する。
【図３】処理眼および未処理眼から得たＲＰＥ／脈絡膜におけるトランスフェリン受容体メッセンジャーリボ核酸（ＴｆＲ ｍＲＮＡ）の量を示すグラフである。エラーバーはｍＲＮＡテンプレートと同じ処理をした３ＰＣＲ反応のＳＤを示す。
【図４】７月齢および１３月齢の未処理ＤＫＯマウスの網膜（それぞれ図４Ａおよび図４Ｂ）、および１３月齢の処理ＤＫＯマウス（図４Ｃ）網膜の三種類のペルルス染色を示す図である。なお、略語ＲＰＥは網膜色素上皮、ＯＮＬは外側核層、ＯＰＬは外側叢状層、ＩＰＬは内側叢状層、ＧＣＬは神経節細胞層ではあり、スケールバーは５０μｍである。
【図５】デフェリプロン処理／未処理ＤＫＯマウスおよび野性タイプマウスから得た網膜の可塑性部分の１２枚の明視野顕微鏡写真である。図５Ｃ、図５Ｆおよび図５Ｉには、１２月齢および１３月齢の未処理マウスの結果示す。また、図５Ａ、図５Ｄ、図５Ｇおよび図５Ｊには、６〜９ヶ月間にわたりデフェリプロン濃度が１ｍｇ／ｍｌＰＯの飲料水として処理を受けた同じ月齢およびそれ以上の月齢のＤＫＯマウスの結果を示す。また、図５Ｂ、図５Ｅ、図５Ｈおよび図５Ｋには、図５Ａ、図５Ｄ、図５Ｇおよび図５Ｊと同じマウスの網膜に認められた結果を示すが、示した結果は、調べた部分のうち最も症状の重い部位の結果である。図５Ｌには、１８ヶ月間正常な組織を示した野性タイプのマウスの網膜を示す。図５Ａ〜図５Ｋにおける略語ＲＰＥは網膜色素上皮、ＯＮＬは外側核層、ＯＰＬは外側叢状層、ＩＰＬは内側叢状層、ＧＣＬは神経節細胞層ではあり、スケールバーは５０μｍである。
【図６】デフェリプロン処理／未処理ＤＫＯマウスのヘマトクリット値を示すグラフである。
【図７】デフェリプロン処理／未処理ＤＫＯマウスのカプラン・マイヤー生存曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明の例示的な実施態様の場合、鉄誘発眼病障害の治療に使用する点眼薬などの局所投与に好適なデフェリプロンを提供する。デフェリプロンは製剤化することができる。本発明は、眼への鉄誘発ダメージをもつ対象者の眼の鉄誘発ダメージを治療するさいに、治療上有効な量のデフェリプロンを対象者に局所投与することからなる治療方法を提供するものでもある。
【００５６】
好適な局所製剤組成物は、従来公知の手段によって製剤化でき、投与方法および投与量は熟練専門家によって設定できる。多くの好適な製剤形態があり、例示すれば、放出すべき化合物をカプセル化したポリマー体微粒子または蛋白質微粒子、化合物を局所投与するために使用できる軟膏、ペースト、ゲル、ヒドロゲル、または溶液である。当業者に公知な多数の技術は、以下の文献に記載されている。
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｂｙ Ａｌｆｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ、２０ｔｈｅｄ．、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、（２０００）
【００５７】
好適な点眼薬製剤は、水またはその他の適当な眼薬担体にデフェリプロンを溶解することで製剤化できる。デフェリプロンを含有する点眼薬製剤には、カルボキシメチルセルロースを配合することが多い。制限するわけではないが、例示すれば、好適な局所製剤は治療上または予防上有効な量のデフェリプロンを０．５％のカルボキシメチルセルロースとともに水に溶解した製剤である。他の好適な局所製剤は、当業者にとって公知な点眼薬製剤を含む。
【００５８】
臨床的には、７５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与量が地中海貧血患者の治療で認められている。体重が５０ｋｇの患者の場合、投与量は数グラム／日であればよい。デフェリプロンの場合、このような投与量で治療を受けた地中海貧血患者のうち約１％に無顆粒球症が発症する。デフェリプロン点眼薬を点眼すると、眼内の細胞内鉄の減少を示すトランスフェリン受容体濃度が変化する。デフェリプロン眼薬は、１〜１００ｍｇ／ｍｌ濃度で１日３回点眼することができる。ヒトの場合、デフェリプロンの半減期はわずか約２時間である。点眼薬などとしてデフェリプロンの局所投与を繰り返しても、デフェリプロンの蓄積は生じない。少量の投与量でデフェリプロンを眼に繰り返し直接投与した場合、デフェリプロンの経口投与と比較すると、デフェリプロンの局所投与のほうが、鉄関連眼病障害者の骨髄抑制および無顆粒球症が発症する恐れが小さくなる。デフェリプロン経口投与を受けている地中海貧血患者に共通してみられる副作用は、消化器官への刺激による吐き気や嘔吐であるが、これは局所投与されたデフェリプロンの作用によるものではない。このように、局所投与処方には、他の投与処方の場合に生じるデフェリプロンの副作用を引き起こす恐れが小さくなる作用がある。
【００５９】
本発明の例示的な実施態様の場合、眼への鉄誘発ダメージを防止するためにデフェリプロンを経口投与および／または局所投与する。この場合、デフェリプロンは製剤化することができる。また、この態様における本発明は、眼への鉄誘発ダメージに罹患する恐れのある対象者の眼に対する眼への鉄誘発ダメージを予防する方法であって、予防上有効な量のデフェリプロンを対象者に経口投与および／または局所投与することからなる方法を提供するものでもある。
【００６０】
好適な薬剤組成物は、従来公知な手段によって製剤化することができ、また投与方法および投与量は熟練専門家によって設定すればよい。経腸投与の場合には、化合物を錠剤、カプセルで投与するか、あるいは液体に溶解すればよい。錠剤またはカプセルは、直接放出できる形でもよく、あるいは溶腸コーティングの形でもよく、持続放出形にしてもよい。多くの好適な製剤形態があり、例示すれば、放出すべき化合物をカプセル化したポリマー体微粒子または蛋白質微粒子、化合物を局所投与するために使用できる軟膏、ペースト、ゲル、ヒドロゲル、または溶液である。点眼薬溶液には特殊具体的な技術が必要なことがあり、例示すれば、ｐＨ７．４（または５．４〜８．４）へのｐＨ調節、緩衝溶液の適切な使用、ほぼ等浸透圧への浸透圧調整、適切な静菌剤の添加配合、眼への局所投与製剤の分野の当業者にとって公知な鎮静および／または殺菌技術および関連技術である。当業者に公知な多数の技術は、以下の文献に記載されている。
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｂｙ Ａｌｆｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ、２０ｔｈｅｄ、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、（２０００）
【００６１】
眼への鉄誘発ダメージは、鉄の生化学的異常から生じる傾向がある。制限する意図はないが、眼への鉄誘発ダメージに至る恐れのある鉄の異常に結果する要因を挙げれば、鉄の細胞鉄輸送体の欠損、あるいは鉄結合蛋白質の不十分性がある。また、ミクロレベルまたはマクロレベルでの眼またはその成分組織への出血からも眼への鉄誘発ダメージが生じることがある。
【００６２】
鉄関連眼病障害に関与する鉄は、正常に産生したものであれ、あるいは異常に産生したものであれ、眼の細胞内部分、あるいは細胞外部分に見られるものであるが、制限する意図はないが例示すれば、網膜組織、角膜組織、レンズ体組織やその他の組織であり、加えてこの鉄は眼の異なる各種の細胞、例えば網膜色素上皮（ＲＰＥ）や眼の他の細胞にも認められる。
【００６３】
鉄関連眼病障害には、眼の鉄過負荷および／または鉄沈積が関与および／または眼の正常な鉄レベルを原因とする鉄誘発酸化性ストレスが関与するものと考えられる。このような正常な鉄レベルは異常処理された鉄と考えられる。酸化性ストレスが関与する鉄関連眼病について限定を意図するわけではないが、例示すれば、黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎および外傷性視神経症がある。これら眼病は、デフェリプロンを使用して治療することができる。
【００６４】
鉄関連ダメージを発症する恐れの高い対象者は、制限するわけではないが例示すると、黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎および外傷性視神経症のうち一つを発症する恐れのある対象者である。眼への鉄誘発ダメージを発症する恐れの高い対象者について制限するわけではないが、例示すると、例えば以前にＬＡＳＩＫ（角膜を造り直す屈折矯正手術）手術などの眼の手術を受けた対象者である。鉄は、このような手術の除去部分の周縁内に発生することがある。眼への鉄誘発ダメージを発症する恐れの高い対象者の別な実例は、制限する意図はないが例えば白内障手術、緑内障手術や網膜剥離手術などの微小血管出血を伴う手術を以前に受けた対象者である。
【００６５】
眼への鉄誘発ダメージを発症する恐れの高い対象者の別な実例は、黄斑退化である、またはその発症可能性があると診断された対象者である。この対象者は、滲出性黄斑退化の発症の恐れが高く、また非滲出性黄斑退化に罹患しているといえる。
【００６６】
ＡＭＤまたはＡＲＭＤ（年齢関連黄斑退化）と略称されている黄斑退化の結果、黄斑の漸進的破壊が生じる。黄斑は読書や車の運転に必要な鋭い中心視野を受け持つ眼の一部（そして特に網膜の一部）である。ＡＭＤの場合、中心視野欠損は、黄斑に対する漸進的な損傷によるものである。
【００６７】
黄斑退化は、非滲出性（乾性）および滲出性（湿性）のいずれかとして診断することができる。滲出性の場合、新血管の成長は、通常健康な対象者に見られない黄斑などの部位に生じる。通常、滲出性黄斑退化はより深刻な視力喪失につながる。
【００６８】
非滲出性ＡＭＤは、この眼病の初期ステージであることが多く、黄斑組織の老化および薄層化、および黄斑における（鉄を含有することが多い）色素の沈積を原因として生じるか、あるいはこれら両プロセスが複合する結果生じる。ドルーゼンとして知られている黄斑が沈積物またはデブリから蓄積し始めるときに、非滲出性ＡＭＤを診断することができる。沈積物またはデブリは劣化状態の組織から生じることが多く、これは黄斑周囲で生じることが多い。漸進的な中心視野喪失は、乾性黄斑退化とともに進行するが、滲出性ＡＭＤ症状ほど深刻にならない。非滲出性ＡＭＤはこの眼病のより進行した深刻な状態に移行し、これは滲出性ＡＭＤと呼ばれている。非滲出性ＡＭＤに罹患した対象者の場合、滲出性ＡＭＤに伴う眼への鉄関連ダメージを発症する恐れの高い対象者といえる。
【００６９】
滲出性ＡＭＤの場合、新血管が成長する（新血管形成）。滲出性ＡＭＤを発症すると、異常血管が形成し、眼の裏から出血が生じる。異常な新血管の形成部位は網膜の下にあり、新血管が出血し、血液が周りの部位に流れ込むことがある。このような出血漏れの結果、鉄の析出が生じることがある。このような出血漏れは、眼の永続的な損傷になり得る。多くの場合、出血漏れは感光性の網膜細胞を損傷し、これら細胞が死滅し、中心視野に死角が生じる。この種の活性が、微小なピント合わせを行う黄斑に影響を与えると考えられる。新血管形成が、滲出性ＡＭＤおよび異常な血管成長に関与すると考えられる基本的なプロセスである。このプロセスで、傷ができ、深刻な中心視野喪失につながる。
【００７０】
滲出性ＡＭＤは２つのカテゴリーに分類できる。標準的なＡＭＤと肉眼で検出できないＡＭＤとである。標準的な滲出性ＡＭＤの場合、新血管形成と傷の生成が、きわめて明瞭な画然とした輪郭を示すため、網膜の後ろに観察できる。このタイプの滲出性ＡＭＤは、標準的な脈絡膜新血管形成と呼ばれることがある。
【００７１】
肉眼で検出できない滲出性ＡＭＤの場合、網膜の後ろで生じる新血管形成は、標準的な滲出性ＡＭＤほど輪郭が明瞭でなく、また画然としてもいない。標準的な滲出性ＡＭＤと比較した場合、血管からの出血は肉眼では観察できない滲出性ＡＭＤではそれほど明瞭ではなく、標準的な滲出性ＡＭＤほど深刻な視野喪失が起きない。
【００７２】
多くの形態の黄斑退化は、年齢に密接な関係があり、年齢に関連する、良好な視力にとって重要な眼組織の劣化に密接な関係がある。黄斑退化の発症と補足因子Ｈ（ＣＦＨ）として知られている遺伝子の変位体の存在との間の連関が推測提案されている。他の遺伝子の変位体、即ち補足因子ＢもＡＭＤの発症に関与していると考えられる。
【００７３】
網膜内にある劣化状態の酸素欠乏細胞が、新血管形成およびこれに伴う滲出性ＡＭＤにおける損傷を引き起こす一因と考えられる。新血管形成は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）と呼ばれる蛋白質によって活性化することができる。従来、抗ＶＥＧＦ薬剤を使用して滲出性ＡＭＤの治療を行ってきた。
【００７４】
ＡＭＤのリスク因子にはＡＭＤ家系、高血圧、薄い眼の色、肥満、喫煙、太陽光線への過度の暴露、高レベルの食餌脂肪がある。高齢者に影響するだけでなく、ＡＭＤは女性により広く認められる。黄斑病は、Ａｒａｌｅｎ（抗マラリア薬であるクロロキン）またはフェノチアジンなどの一部薬剤の副作用としても発症する傾向を示す。フェノチアジン類は、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ（吐き気、嘔吐およびしつこいシャックリの治療にも利用されているクロルプロマジン）、Ｍｅｌｌａｒｉｌ（チオリダジン）、Ｐｒｏｌｉｘｉｎ（フルフェナジン）、Ｔｒｉｌａｆｏｎ（ペルフェナジン）やＳｔｅｌａｚｉｎｅ（トリフルオペラジン）などブランド医薬品を始めとする抗精神薬のクラスを代表するものである。これらリスク因子のうち一つかそれ以上をもっている対象者は、眼への鉄関連ダメージに罹る恐れの高い対象者といえる。デフェリプロンを予防的に与えることは、このような対象者にとって有利に働くとみられる。
【００７５】
鉄は生命にとって必須である。主な理由としては、電子輸送鎖における一電子レドックス化学作用に関与する仲介的な代謝および関連する作用に果たすその役割であり、またヘムおよび鉄‐硫黄クラスター含有蛋白質における共同因子として作用することが挙げられる。鉄の輸送および貯蔵の制御を維持する因子が過剰な場合、あるいは不在の場合、鉄は、フェントン反応を介して酸化性ダメージを発生する潜在的に危険な電子輸送システムを作り出す。従って、鉄が関与する生化学的反応が必要とされる一方、本来あるはずの制御が不在な状態では、あるいは鉄の毒性作用を中和するシステムの能力を超える鉄の局所的過剰がある状態では、鉄は過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）と反応し、ヒドロキシルラジカルを産生する。このラジカルは反応性酸素種（ＲＯＳ）の中で最も反応性が高く、最も毒性が強く、結果的に細胞膜、細胞器官や細胞自体にも深甚なダメージを与える酸化性ストレスを作り出す。この酸化性ストレスは異常処理されたレベルの、即ち高レベルの鉄から生じることもあり、また過酸化物産生の増加から生じることもある。なお、これら過酸化物は次に正常な細胞鉄と相互作用し、ダメージ作用の強いヒドロキシルラジカルを生み出す。
【００７６】
最新の証拠は、鉄は年齢関連黄斑退化（ＡＭＤ）の原因において臨界的な役割をはたしていることを示唆し、そしてＡＭＤ患者の網膜には高レベルの鉄が存在していることが現在知られている。同様に、珍しい遺伝病であるセルロプラスミン欠乏症患者の脳、網膜および膵臓には鉄が過剰に存在し、これら器官の退化の原因になっている。
【００７７】
黄斑退化は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜および／または網膜色素上皮の異常に関連する中心視野の漸進的喪失に特徴があり、特に老年の対象者に顕著に認められる一群の疾病であり、年齢関連黄斑退化という用語を使用する所以であるが、一部の形態は人生の最初の１０年という早期にもみられる疾病である。最も広く認められるＡＭＤは、視野の中心部における視力の漸進的な喪失、色視野の変化、異常な暗所適応／感受性に関連している。ＡＭＤの臨床上の主要な２つの発現病態は、乾性または委縮性状態および湿性または滲出性状態である。両病態の発現の最も大きな因子は年齢および網膜色素上皮（ＲＰＥ）の後ろの異常な細胞外沈積物であるドルーゼンの沈積である。ドルーゼンは、ＲＰＥ単分子層の横延伸および直接的な血管供給の物理的な変位の原因であり、視野／視力に影響するダメージにつながる。
【００７８】
黄斑退化以外にも、鉄誘発酸化性ストレスが関与するいくつかの眼病障害がある。これら障害のうちいくつかは、眼における鉄レベルが正常であるにもかかわらず、鉄が結果として生じる眼病の重要な病因として同定されている。いずれも酸化性ストレスが関与している、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎および外傷性視神経症などの眼病は、眼の各種組織を不安定な鉄を原因とするかこれによって加速されるダメージから保護することによって予防および／または治療することができる。このような保護作用は、デフェリプロンの使用によって確保することができる。デフェリプロンは、局所投与も可能であり、経口投与も可能である。
【００７９】
鉄キレート剤がこの問題に対する合理的な解決策のように思えるが、大きな懸念がある。というのは、これら眼病患者のいずれにも一般化された鉄過剰負荷がみられず、一般化された鉄過剰負荷の不在状態では、鉄キレート剤が生存にとって必須元素である鉄を体内から奪うのではないかと推測できるからである。このような重大な作用に先だって、鉄キレート剤が、正常な日常的に生じるホメオスタシス生化学的反応だけでなく、赤血球産生生化学的反応における多数の酵素が必要とする鉄の利用可能なプール量を減らすことによって仲介的な代謝を妨害しているのではないかとも考えられる。従って、ある製剤が鉄関連眼病障害の発症を治療および／または予防できるかどうかを判断する唯一の方法は、考えられる病因を証明する候補薬を動物生体に使用し、その候補薬の効果を評価するともに、一般化された鉄過剰負荷の不在状態で、ある具体的な鉄キレート剤の毒性作用によりこのような使用が禁止されるかどうかを評価することである。
【００８０】
本発明の例示的な実施態様の場合、対象者が既に眼への鉄関連ダメージについて治療を受けていた場合の適用方法を提供するものである。
【００８１】
本発明の例示的な実施態様の場合、対象者が既に年齢関連黄斑退化について治療を受けていた場合の適用方法を提供するものである。
【００８２】
本明細書で使用する薬剤組成物の“有効量”には、治療上有効な量、または予防上有効な量が含まれる。“治療上有効な量”とは、限定するものではないが例示すると黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎および外傷性視神経症などの鉄関連眼病障害の病因改善などの目的の治療結果を得るために、必要な投与量および投与期間において有効な量を意味する。また、ある化合物の治療上有効な量は投与方法、病状、年齢、性別、および体重に従って、そしてこの化合物の対象者内において目的の反応を誘発できる能力に従って調節できる。投薬処方は最適な治療反応を与えるように調節することができる。経口投与に好適なデフェリプロンの投与量は約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約８０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲に設定されることが多く、また局所投与に好適な投与量は約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲に設定されることが多い。制限するわけではないが、デフェリプロンの好適な投与量を例示すれば（なお、“単位”は“ｍｌ”または“ｋｇ／日”と交換可能である）、約１ｍｇ／単位〜約１００ｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約９０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約８０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約７０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約６０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約５０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約４０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約３０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約２０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約１５ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約１４ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約１３ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約１２ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約１１ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約１０ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約９ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約８ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約７ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約６ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約５ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約４ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約３ｍｇ／単位；約１ｍｇ／単位〜約２ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約１５ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約１４ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約１３ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約１２ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約１１ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約１０ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約９ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約８ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約７ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約６ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約５ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約４ｍｇ／単位；約２ｍｇ／単位〜約３ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約１５ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約１４ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約１３ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約１２ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約１１ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約１０ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約９ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約８ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約７ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約６ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約５ｍｇ／単位；約３ｍｇ／単位〜約４ｍｇ／単位； 約４ｍｇ／単位〜約１５ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約１４ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約１３ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約１２ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約１１ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約１０ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約９ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約８ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約７ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約６ｍｇ／単位；約４ｍｇ／単位〜約５ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約１５ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約１４ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約１３ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約１２ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約１１ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約１０ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約９ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約８ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約７ｍｇ／単位；約５ｍｇ／単位〜約６ｍｇ／単位である。治療上有効な量は、化合物にある毒性作用または有害な作用を治療上有効な作用が上回る量でもある。
【００８３】
本発明の（デフェリプロン含有組成物などの）薬剤組成物の“予防上有効な量”は、必要な投与量および投与期間において、眼に対する鉄誘発ダメージの抑制または欠如などの目的の予防結果を実現するために有効な量を意味する。例えば、疾病または障害の初期ステージで、あるいはそれに先だって予防量を対象者に適用すると、予防上有効な量を治療上有効な量よりも小さく抑えることができる。にもかかわらず、予防上有効な量を治療上有効な量と同じレベルに設定することも可能である。治療上有効な投与量の例示範囲は、予防上有効な量の好適な例示範囲と考えてもよい。
【００８４】
なお、投与量値は、予防すべき症状の深刻度に応じて変更することができる。対象者にもよるが、個々の対象者の必要性や、有効量の投与を行う専門家やこれを管理する専門家の専門的な判断に従って具体的な投与処方は経時的に調節することができる。本明細書に記載する投与量範囲は例示的範囲に過ぎず、医療専門家が選択することができる投与量範囲を制限するものではない。組成物の活性化合物量は、投与方法、病状、年齢、性別や体重などの要因に従って変更することができる。投与処方も最適な予防および／または治療反応を与えるように調節することができる。例えば、一度に全量投与してもよく、経時的に数回に分けて投与してもよく、あるいは状態の緊急性に応じて比例的に加減することもできる。
【００８５】
本明細書で使用する“対象者”は、ヒト、ヒト以外の霊長類、ネズミ、ハツカネズミ〈マウス〉、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどを指す用語である。ここで対象者としては、眼の鉄レベルが正常な場合でも鉄誘発ダメージまたは鉄触媒化酸化性ストレスから発症することが多い眼病または障害（例えば、ＡＭＤ、ドライアイ、角膜退化または角膜潰瘍、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、網膜剥離、遺伝性網膜退化、眼科手術やその他の要因）に罹っているか、罹る恐れの高い対象者を想定する。各種の鉄関連障害の診断方法および鉄関連障害診断の明確な指針は、当業者にとって公知である。これら障害に罹っている対象者、あるいは鉄誘発ダメージを発現している対象者は、デフェリプロン治療の適応対象者である。また、このような障害のリスク因子を発現するか、あるいはもっている対象者は、デフェリプロン予防の適応対象者である。
【実施例】
【００８６】
以下の実施例により、本明細書に開示した本発明実施態様のうちいくつかを説明する。なお、これら実施例は、本発明の精神または範囲をどのような意味でも制限するものではない。
【００８７】
以下の実施例では、二重欠損（ＤＫＯ：ｄｏｕｂｌｅ ｋｎｏｃｋｏｕｔ）マウスを使用した。なお、フェロキシダーゼセルロプラスミン（Ｃｐ）およびその同族体のヘファエスチン（Ｈｅｐｈ）欠損を発生するように遺伝子工学的に変性したマウスを利用した。これらマウスは、ヒトの場合と同様に、網膜鉄蓄積により年齢関連網膜退化を発症する。二重欠損はすべての組織および器官に影響するため、局所的な鉄過剰の他の兆候も発現し、同時に、新しいヘモグロビンを造り出すなどの正常なホメオスタシスのために利用できる鉄を十分に利用できない（これらマウスのヘマトクリット値は低い）。また、これらマウスは６〜９月齢などの早期の段階で運動失調症を始めとする神経学的欠損を発症し、死亡するが、１２〜１３ヶ月間生き延びるものもある。ただし、機能能力は著しく棄損する。これらＣｐ／Ｈｅｐｈ欠損マウスの網膜は、年齢に依存した状態で、ＲＰＥおよび光受容体の外側部位に鉄を蓄積し、ＲＰＥおよび光受容体退化を発症し、それに伴い網膜下に新血管形成が認められ、かつＲＰＥ下に広い間隔でコラーゲンが沈積する。Ｃｐ／ＨｅｐｈＤＫＯマウスは網膜、脳、肝臓および心臓に鉄過剰負荷を示し、鉄欠損貧血になる。未処置対照群のＤＫＯの場合、鉄は組織に取りこまれ、血液に戻ることはなく、鉄欠損貧血に至る。網膜退化および脳退化とともに、年齢に依存して鉄が組織に蓄積する。
方法
【００８８】
点眼薬投与：
高い網膜鉄レベルが検出された時点の５月齢で点眼を開始し、二か月にわたり一日に三回一方の眼にデフェリプロン点眼薬（１０ｍｇ／ｍｌ）を点眼し、もう一方の眼に対照点眼薬を点眼した。なお、最後の点眼は屠殺２時間前に行った。眼を２％パラホルムアルデヒド／２％グルタルアルデヒドに固定し、（トルイジンブルー染色後に）形態分析のために切断し、（ペルルスのプルシアンブルー染色後に）鉄分分析を行った。網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞肥大および光受容体委縮領域の個数および長さをデフェリプロン処理眼対水処理眼において定量化した。毛様体、網膜およびＲＰＥのペルルス染色の強度を画素密度定量化デジタル顕微鏡写真で評価した。
【００８９】
経口投与：
ＤＫＯマウスに（１ｍｇ／１ｍｌ）の濃度の飲料水の形でデフェリプロンを投与した。体重３０ｇのマウスの飲料水量は１日に５ｍｌであった。マウスが通常ＡＭＤに一致する網膜変化を示す時点の７月齢でマウスはデフェリプロン／水を飲み始めた。未処理群において大きな網膜ダメージおよび神経学的ダメージを示すことが知られている各時点でマウスを屠殺し、屠殺マウスの眼を上述に従って分析した。
【００９０】
実施例１
デフェリプロン濃度が１ｍｇ／１ｍｌの飲料水で処理した１０匹のＤＫＯマウスのうち、２匹のマウスの若干の運動失調を発症する前の生存期間は１４ヶ月であり、他の２匹のマウスは１２ヶ月であった。残りのデフェリプロン処理群マウスの殆どについて、運動失調を示さないより若い月齢で組織学的分析のために屠殺した。１２月齢および１４月齢のマウスについては、屠殺前の５〜７ヶ月間デフェリプロンを投与した。屠殺時点で、これらのヘマトクリット値は、未処理マウスの値より高く（未処理対照群の１９〜２６％に対して処理マウスは３０〜５０％）、デフェリプロンが鉄に移り、血液生成細胞に移行したことを示唆するものである。さらに、処理群の１２〜１４月齢のマウスは殆ど網膜退化および網膜ダメージを示さなかった。対照的に、未処理群マウスの網膜ダメージは７ヶ月後のすべての時点で有意味であり、１２〜１３月齢まで生存した数匹の未処理群マウスはすべて深刻な網膜退化および網膜ダメージを示した（図１および図５を参照）。
【００９１】
未処理の１３月齢のＣｐ／Ｈｅｐｈ二重欠損マウスからの網膜内のほぼすべてのＲＰＥ細胞は異常で、著しく拡大し（図１上部の白色矢印を参照）、ＲＰＥ細胞の上にある光受容体層は薄層化し、そして内側／外側部分は組織が破壊し、退化している。対照的に、デフェリプロンを５ヶ月間経口投与した１４月齢のＣｐ／Ｈｅｐｈ欠損マウスの網膜は、数個の若干の肥大ＲＰＥ細胞を除くと、正常（図１下部の黒色矢印を参照）で、光受容体も正常である。
【００９２】
実施例２
処理群マウス（ｎ＝４）に、デフェリプロン濃度が１ｍｇ／１ｍｌの飲料水を１１日間ＰＯ与えた。ｑＰＣＲによって決定し、１８Ｓ ＲＮＡに標準化したＴｆＲ ｍＲＮＡの相対定量化が処理群マウス／未処理群マウス（ｎ＝４）の網膜に認められ（図２Ａを参照）、処理群マウスにＴｆＲ ｍＲＮＡの有意味な上方調節が認められる。また、未処理群マウスと比較した場合、ＴｆＲ表現の相対定量化も処理群マウスのＲＰＥ／脈絡膜について認められる（図２Ｂを参照）。結果を図１に示す。有意差（Ｐ＜０．０５）が認められる。
【００９３】
実施例３
２ヶ月にわたって１日三回マウスの右眼（ＯＤ）にデフェリプロン点眼剤１０ｍｇ／ｍｌを点眼し、一方左眼（ＯＳ）は内部対照として使用した。最後の点眼は屠殺２時間前であった。ＴｆＲ ｍＲＮＡの相対定量化をｑＰＣＲによって検出した。ＲＰＥ／脈絡膜には、有意味なＴｆＲ ｍＲＮＡ増加があり、デフェリプロンにより不安定な鉄レベルが下がることを示し（図３を参照）、デフェリプロン点眼剤を局所投与した場合も、有効に作用することが確認された。エラーバーはｍＲＮＡテンプレートと同じ処理をした３ＰＣＲ反応のＳＤを示す。
【００９４】
実施例４
未処理群ＤＫＯマウスと比較した場合、デフェリプロン処理Ｃｐ−／−Ｈｅｐｈ−／−（ＤＫＯ）マウスは網膜鉄が減少していた。９ヶ月にわたりデフェリプロンＰＯ濃度が１ｍｇ／ｍｌの飲料水（矢印）を与えた１３月齢ＤＫＯマウスと比較した場合（図４Ｃを参照）、７月齢および１３月齢の未処理群ＤＫＯマウスの網膜（図４Ａおよび図４Ｂを参照）は検出可能なペルルス染色（矢印）が多い。
【００９５】
実施例５
ＤＫＯマウスの場合、年齢依存網膜退化がある。未処理群の１２月齢および１３月齢のマウス（図５Ｃ、図５Ｆおよび図５Ｉを参照）は９０％以上の網膜（矢印）をもつＲＰＥ肥大の巨大な領域を示し、焦点光受容体退化はＯＮＬの薄層化、内側部分の空胞形成および外側部分の喪失からなる。対照的に、６〜９ヶ月にわたりデフェリプロン濃度１ｍｇ／ｍｌＰＯを与えた同じ月齢およびそれ以上の月齢のＤＫＯマウス（図５Ａ、図５Ｄ、図５Ｇ、および図５Ｊを参照）は、組織はほぼ正常であった。処理群マウスの最も深刻な病態域に関する網膜検査によって、１０％未満の網膜をもつＲＰＥ肥大（図５Ｂ、図５Ｅ、図５Ｈおよび図５Ｋを参照）のごく小さな焦点領域が明らかになったが、それ以外の網膜は正常のように見える。図５Ａおよび図５Ｄに示したマウスは処理期間が７ヶ月、図５Ｇは９ヶ月、そして図５Ｊは６ヶ月であった。
【００９６】
実施例６
異常に小さいヘマトクリット値（平均値２４．６％）をもつ未処理群ＤＫＯマウス（ｎ＝７）に対して、デフェリプロン処理群ＤＫＯマウス（ｎ＝７）は非常に高い（平均値３６．７％）。図６に結果を示す。図示のように、有意差が認められる（Ｐ＜０．０５）。
【００９７】
実施例７
（ログランク検定によって表わした）平均生存寿命が７ヶ月の未処理群ＤＫＯマウスと比較した場合、処理群マウスの寿命はかなり延びた（平均生存寿命１３ヶ月）（Ｐ＜０．０００１）。処理群マウスの寿命は、罹病する前に鉄定量化のために屠殺したため、過小評価する。結果を図７に示す。
【００９８】
実施例８
点眼薬の感受性試験
デフェリプロン溶液が眼それ自体に刺激またはダメージを与えないことを確認するために、特に眼に投与した場合に生体異物に対して高い感受性を示すことが知られている動物であるウサギを用いて実験を行った。デフェリプロンの眼に刺激作用／浸食作用を与える可能性について、約０．１ｍＬを約１３ｍｇ／ｍＬの濃度で３匹のオスのＨｒａ：（ＮＺＷ）ＳＰＦウサギの右眼の下まぶたをめくった部分（左眼は対照群である）に注入することによって評価した。注入からほぼ２４時間後に、角膜への傷について処理群眼を検査し、室温の生理学的食塩水で洗浄した。眼への刺激作用については、注入から約１時間後、約２４時間後、約４８時間後および約７２時間後にドレイズ法を使用して評価し点数をつけた。これら観察時間において眼への刺激作用または浸食作用の証拠はなかった（点数０）。注入からほぼ２４時間で、フルオレセインナトリウム検定を行った。いずれのウサギの角膜にも傷がなく、デフェリプロンは刺激作用もなく、また浸食作用もなく、安全に使用できることを証明するものである。
【００９９】
以上、本発明の各種実施例を開示してきたが、当業者の常識を用いれば、本発明の範囲内で数多くの変更などが実施可能である。このような変更には、本発明の任意の態様の代わりに公知の等価態様をして、実質的に同じ方法で同じ結果を実現することが含まれる。数値範囲には、範囲を定義する数字が含まれる。さらに、数値範囲については、範囲が限定されずに具体的に記載されている範囲内にある個々の数値に加えて数値の範囲が記載されるように設定されている。本明細書で使用する“からなる”という表現は、広く解釈できる表現であり、実質的に“制限するものではないが、例示すれば”という表現と実質的に等価であり、従って“からなる”という表現は対応する意味をもつものである。特にはっきりと断らない限り、単数表現は複数表現を含意するもので、例えば、“ある一つのもの”と表現した場合には、一つ以上のものを含意する。また、文献などに言及する場合、この文献が本発明の先行例であることを認めているわけではない。さらに、発明の背景で言及した文献についてもそれが本発明の先行例であることを認めているわけではない。優先権のある文献については、個々の優先権のある文献が具体的個別的に援用されるように、また完全に援用されるように本明細書に援用するものである。本発明は、本明細書に実質的に開示され、かつ実施例および添付図面を参照して説明されたすべての実施態様および変更例を包含するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害の治療に使用することを特徴とするデフェリプロン。
【請求項２】
緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害の治療薬の製剤化に使用することを特徴とするデフェリプロン。
【請求項３】
経口投与に好適な請求項１または２に記載のデフェリプロン。
【請求項４】
局所投与に好適な請求項１または２に記載のデフェリプロン。
【請求項５】
緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害の治療方法であって、鉄関連眼病障害に罹っている対象者の眼に治療上有効な量のデフェリプロンを投与することからなることを特徴とする治療方法。
【請求項６】
前記デフェリプロンを経口投与する請求項５に記載の治療方法。
【請求項７】
前記デフェリプロンを局所投与する請求項５に記載の治療方法。
【請求項８】
鉄関連眼病障害の治療に局所投与するために好適なことを特徴とするデフェリプロン。
【請求項９】
鉄関連眼病障害の局所投与治療薬の製剤化に好適なことを特徴とするデフェリプロン。
【請求項１０】
前記鉄関連眼病障害が、年齢関連黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される請求項８または９に記載のデフェリプロン。
【請求項１１】
前記鉄関連眼病障害が年齢関連黄斑退化である請求項８または９に記載のデフェリプロン。
【請求項１２】
前記年齢関連黄斑退化が滲出性である請求項１１に記載のデフェリプロン。
【請求項１３】
前記年齢関連黄斑退化が非滲出性である請求項１１に記載のデフェリプロン。
【請求項１４】
鉄関連眼病障害に罹っている対象者の眼に治療上有効な量のデフェリプロンを局所投与することを特徴とする鉄関連眼病障害の治療方法。
【請求項１５】
前記鉄関連眼病障害が年齢関連黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される請求項１４に記載の治療方法。
【請求項１６】
前記鉄関連眼病障害が年齢関連黄斑退化である請求項１４に記載の治療方法。
【請求項１７】
前記年齢関連黄斑退化が滲出性である請求項１６に記載の治療方法。
【請求項１８】
前記年齢関連黄斑退化が非滲出性である請求項１６に記載の治療方法。
【請求項１９】
前記対象者が以前に鉄関連眼病障害の治療を受けたことがある請求項１４に記載の治療方法。
【請求項２０】
前記対象者が以前に年齢関連黄斑退化の治療を受けたことがある請求項１６に記載の治療方法。
【請求項２１】
眼への鉄誘発ダメージの予防に使用することを特徴とするデフェリプロン。
【請求項２２】
眼への鉄誘発ダメージの予防薬の製剤化に使用することを特徴とするデフェリプロン。
【請求項２３】
眼への前記鉄誘発ダメージが、網膜の物理的歪みである請求項２１または２２に記載のデフェリプロン。
【請求項２４】
前記網膜の物理的歪みが、傷である請求項２３に記載のデフェリプロン。
【請求項２５】
眼への前記鉄誘発ダメージが、異常血管成長である請求項２１または２２に記載のデフェリプロン。
【請求項２６】
眼への前記鉄誘発ダメージが、年齢関連黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害に関連する請求項２１または２２に記載のデフェリプロン。
【請求項２７】
眼への前記鉄誘発ダメージが、年齢関連黄斑退化に関連する請求項２１または２２に記載のデフェリプロン。
【請求項２８】
前記年齢関連黄斑退化が滲出性である請求項２７に記載のデフェリプロン。
【請求項２９】
前記年齢関連黄斑退化が非滲出性である請求項２７に記載のデフェリプロン。
【請求項３０】
経口投与に好適な請求項２１〜２９のいずれか１項に記載のデフェリプロン。
【請求項３１】
局所投与に好適な請求項２１〜２９のいずれか１項に記載のデフェリプロン。
【請求項３２】
予防上有効な量のデフェリプロンを対象者に投与することからなる眼への鉄誘発ダメージを受ける恐れのある該対象者の眼への鉄誘発ダメージを予防することを特徴とする方法。
【請求項３３】
眼への前記ダメージが網膜の物理的な歪みである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記網膜の物理的歪みが傷である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
眼への前記ダメージが異常血管成長である請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
眼への前記鉄誘発ダメージが、年齢関連黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害に関連する請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
眼への前記鉄誘発ダメージが年齢関連黄斑退化に関連がある請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記年齢関連黄斑退化が滲出性である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記年齢関連黄斑退化が非滲出性である請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象者が既に眼への鉄関連ダメージについて治療を受けたことがある請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象者が既に年齢関連黄斑退化について治療を受けたことがある請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記デフェリプロンを経口投与する請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
前記デフェリプロンを局所投与する請求項３２に記載の方法。
【請求項１】
緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害の治療に使用することを特徴とするデフェリプロン。
【請求項２】
緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害の治療薬の製剤化に使用することを特徴とするデフェリプロン。
【請求項３】
経口投与に好適な請求項１または２に記載のデフェリプロン。
【請求項４】
局所投与に好適な請求項１または２に記載のデフェリプロン。
【請求項５】
緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害の治療方法であって、鉄関連眼病障害に罹っている対象者の眼に治療上有効な量のデフェリプロンを投与することからなることを特徴とする治療方法。
【請求項６】
前記デフェリプロンを経口投与する請求項５に記載の治療方法。
【請求項７】
前記デフェリプロンを局所投与する請求項５に記載の治療方法。
【請求項８】
鉄関連眼病障害の治療に局所投与するために好適なことを特徴とするデフェリプロン。
【請求項９】
鉄関連眼病障害の局所投与治療薬の製剤化に好適なことを特徴とするデフェリプロン。
【請求項１０】
前記鉄関連眼病障害が、年齢関連黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される請求項８または９に記載のデフェリプロン。
【請求項１１】
前記鉄関連眼病障害が年齢関連黄斑退化である請求項８または９に記載のデフェリプロン。
【請求項１２】
前記年齢関連黄斑退化が滲出性である請求項１１に記載のデフェリプロン。
【請求項１３】
前記年齢関連黄斑退化が非滲出性である請求項１１に記載のデフェリプロン。
【請求項１４】
鉄関連眼病障害に罹っている対象者の眼に治療上有効な量のデフェリプロンを局所投与することを特徴とする鉄関連眼病障害の治療方法。
【請求項１５】
前記鉄関連眼病障害が年齢関連黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される請求項１４に記載の治療方法。
【請求項１６】
前記鉄関連眼病障害が年齢関連黄斑退化である請求項１４に記載の治療方法。
【請求項１７】
前記年齢関連黄斑退化が滲出性である請求項１６に記載の治療方法。
【請求項１８】
前記年齢関連黄斑退化が非滲出性である請求項１６に記載の治療方法。
【請求項１９】
前記対象者が以前に鉄関連眼病障害の治療を受けたことがある請求項１４に記載の治療方法。
【請求項２０】
前記対象者が以前に年齢関連黄斑退化の治療を受けたことがある請求項１６に記載の治療方法。
【請求項２１】
眼への鉄誘発ダメージの予防に使用することを特徴とするデフェリプロン。
【請求項２２】
眼への鉄誘発ダメージの予防薬の製剤化に使用することを特徴とするデフェリプロン。
【請求項２３】
眼への前記鉄誘発ダメージが、網膜の物理的歪みである請求項２１または２２に記載のデフェリプロン。
【請求項２４】
前記網膜の物理的歪みが、傷である請求項２３に記載のデフェリプロン。
【請求項２５】
眼への前記鉄誘発ダメージが、異常血管成長である請求項２１または２２に記載のデフェリプロン。
【請求項２６】
眼への前記鉄誘発ダメージが、年齢関連黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害に関連する請求項２１または２２に記載のデフェリプロン。
【請求項２７】
眼への前記鉄誘発ダメージが、年齢関連黄斑退化に関連する請求項２１または２２に記載のデフェリプロン。
【請求項２８】
前記年齢関連黄斑退化が滲出性である請求項２７に記載のデフェリプロン。
【請求項２９】
前記年齢関連黄斑退化が非滲出性である請求項２７に記載のデフェリプロン。
【請求項３０】
経口投与に好適な請求項２１〜２９のいずれか１項に記載のデフェリプロン。
【請求項３１】
局所投与に好適な請求項２１〜２９のいずれか１項に記載のデフェリプロン。
【請求項３２】
予防上有効な量のデフェリプロンを対象者に投与することからなる眼への鉄誘発ダメージを受ける恐れのある該対象者の眼への鉄誘発ダメージを予防することを特徴とする方法。
【請求項３３】
眼への前記ダメージが網膜の物理的な歪みである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記網膜の物理的歪みが傷である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
眼への前記ダメージが異常血管成長である請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
眼への前記鉄誘発ダメージが、年齢関連黄斑退化、緑内障、白内障、糖尿性網膜症、遺伝性網膜退化、網膜剥離、網膜の動脈または静脈血栓を原因とする虚血性網膜症、虚血性視神経症、視神経炎、および外傷性視神経症からなる群から選択される鉄関連眼病障害に関連する請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
眼への前記鉄誘発ダメージが年齢関連黄斑退化に関連がある請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記年齢関連黄斑退化が滲出性である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記年齢関連黄斑退化が非滲出性である請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象者が既に眼への鉄関連ダメージについて治療を受けたことがある請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象者が既に年齢関連黄斑退化について治療を受けたことがある請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記デフェリプロンを経口投与する請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
前記デフェリプロンを局所投与する請求項３２に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１２−５１５７２５（Ｐ２０１２−５１５７２５Ａ）
【公表日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４６５４２（Ｐ２０１１−５４６５４２）
【出願日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１６３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８３５８２
【国際公開日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【出願人】（５１１１８１２２３）
【氏名又は名称原語表記】ＳＰＩＮＯ，Ｍｉｃｈａｅｌ
【住所又は居所原語表記】９４８ Ｄｕｎｃａｎｎｏｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ，Ｏｎｔａｒｉｏ Ｌ１Ｘ ２Ｐ３ Ｃａｎａｄａ
【出願人】（５１１１８１３６０）
【氏名又は名称原語表記】ＤＵＮＡＩＥＦ，Ｊｏｓｈｕａ Ｌａｗｒｅｎｃｅ
【住所又は居所原語表記】３０５ Ｓｔｅｌｌａｒ Ｃｈａｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，４２２ Ｃｕｒｉｅ Ｂｌｖｄ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９１０４ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１６３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８３５８２
【国際公開日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【出願人】（５１１１８１２２３）
【氏名又は名称原語表記】ＳＰＩＮＯ，Ｍｉｃｈａｅｌ
【住所又は居所原語表記】９４８ Ｄｕｎｃａｎｎｏｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ，Ｏｎｔａｒｉｏ Ｌ１Ｘ ２Ｐ３ Ｃａｎａｄａ
【出願人】（５１１１８１３６０）
【氏名又は名称原語表記】ＤＵＮＡＩＥＦ，Ｊｏｓｈｕａ Ｌａｗｒｅｎｃｅ
【住所又は居所原語表記】３０５ Ｓｔｅｌｌａｒ Ｃｈａｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，４２２ Ｃｕｒｉｅ Ｂｌｖｄ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９１０４ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
【Ｆターム（参考）】
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