錠剤の製造法
【課題】圧縮成形性の劣る薬物を錠剤化するとき、通常用いられている湿式造粒機を用いて造粒して得られる顆粒を打錠する際に、打錠障害がなく錠剤を製造することができる錠剤の製造法を提供すること。
【解決手段】圧縮成形性の劣る薬物および賦形剤を、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液を用いて湿式造粒し、得られた顆粒を打錠することを特徴とする錠剤の製造法。
【解決手段】圧縮成形性の劣る薬物および賦形剤を、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液を用いて湿式造粒し、得られた顆粒を打錠することを特徴とする錠剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、圧縮成形性の劣る薬物を打錠障害なく錠剤化することのできる錠剤の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、圧縮成形性の劣る薬物を製剤化する際は、圧縮成形性を向上させるために大量の結合剤、賦形剤を必要としたため、錠剤が大型化し、服用しにくくなるという問題があった。錠剤を服用しやすくするために小型化するには、錠剤の製造に用いる結合剤、賦形剤の量を少なくする必要があるが、結合剤、賦形剤の量を少なくすると、打錠障害（キャッピング、スティッキング、バインディング等）が起き、錠剤製造時の不良率の増大を来たすという問題があった。
【０００３】
圧縮成形性の劣る薬物を錠剤化する際に起きる打錠障害の中でも、スティッキングは未だ解決されていない問題であり、解決策が待たれているのが現状である。
スティッキング防止方法は、数多く検討がなされており、滑沢剤の増量、打錠用顆粒の微粉末量の減少、水分の適正化等が開示されている（非特許文献１参照）が、これらではスティッキングを充分に解決することはできなかった。また、更なる方法が現在まで数多く提示されている。
【０００４】
例えば、乳糖を用い、乳糖コーティングをする方法が開示されている（非特許文献１、非特許文献２、および特許文献１参照）。しかしながら、乳糖はアミノ基を有する薬物とメイラード反応を起こし、錠剤の変色の原因となるので、使用に制限がある。更には、錠剤のシュガーレス化を行うためには、乳糖を使用することができない。
【０００５】
例えば、平均粒子径が１〜１００μｍの結晶性粉末を配合する方法が開示されている（特許文献２参照）。結晶性粉末としては、乳糖、無水乳糖、マンニトール、ソルビトール、白糖、精製白糖、二酸化ケイ素、無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム等が挙げられている。
【０００６】
例えば、薬物の粒子径を調製する方法が開示されている（特許文献３参照）。これは、７０質量％以上の粒子の粒子径が７５〜１０００μｍであるイブプロフェン原末またはイブプロフェン含有顆粒を打錠末とし、圧縮成形することにより、錠剤を製造する方法である。
【０００７】
しかしながら、上記のいずれの方法も、スティッキングの問題を解決するには至っていない。
【特許文献１】特開平３−２４０７２３号公報
【特許文献２】特開平１０−５９８４２号公報
【特許文献３】特開２００５−１２００５８号公報
【非特許文献１】粉体工学会・製剤と粒子設計部会編，「粉体の圧縮成形技術」，日刊工業新聞社，１９９８年，ｐ．１８９−１９７
【非特許文献２】安藤利亮ら，「薬剤学」，日本薬剤学会，１９８８年，ｖｏｌ．４８，ｐ．１−８
【非特許文献３】安藤利亮ら，「薬剤学」，日本薬剤学会，１９９０年，ｖｏｌ．５０，ｐ．３００−３０６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、圧縮成形性の劣る薬物を錠剤化するとき、通常用いられている湿式造粒機（例えば、流動層造粒機、転動流動層造粒機、攪拌造粒機等）を用いて造粒して得られる顆粒を打錠する際に、打錠障害がなく錠剤を製造することができる錠剤の製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討した結果、圧縮成形性の劣る薬物および賦形剤を、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液を用いて湿式造粒し、得られた顆粒を滑沢剤と一緒に打錠することにより、打錠障害がなく錠剤を製造することができることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、圧縮成形性の劣る薬物および賦形剤を、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液を用いて湿式造粒し、得られた顆粒を打錠することを特徴とする錠剤の製造法を提供する。
本発明では、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液を用いて圧縮成形性の劣る薬物を湿式造粒することにより、該造粒時に、該薬物が賦形剤によって被覆されることを特徴とし、それにより、打錠時のスティッキング等の障害を防止することができる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によると、賦形剤、特に、２０℃における水への溶解度が１０ｗ／ｗ％以上の粉末、なかでも、糖質、例えば、エリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、マンニトール、精製白糖、トレハロース、キシリトール、およびソルビトールから選択されるいずれか１つまたは２つ以上を溶解または懸濁させた液を用いて圧縮成形性の劣る薬物を湿式造粒することにより、得られた顆粒を打錠するとき、打錠障害がなく打錠することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、圧縮成形性の劣る薬物および賦形剤を、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液を用いて湿式造粒し、得られた顆粒を滑沢剤と混合後、打錠することにより、打錠障害がなく錠剤を製造することができる錠剤の製造法である。本発明の製造法において、圧縮成形性の劣る薬物および賦形剤の湿式造粒後に得られた顆粒と滑沢剤の混合時に、必要とあれば、崩壊剤、賦形剤、流動化剤を加えることもできる。
【００１３】
本発明において使用される圧縮成形性の劣る薬物としては、ビタミンＢ１類（塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン）、ビタミンＢ６類（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール）、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム）、ビタミンＥ類（コハク酸ｄ−α―トコフェロール、コハク酸ｄｌ―α―トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α―トコフェロール）、ヘスペリジン、Ｌ−システイン、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、コンドロイチン硫酸ナトリウム、イブプロフェン、アセトアミノフェン、エテンザミド、トラネキサム酸、無水カフェイン、塩酸プソイドエフェドリン等が挙げられる。
該圧縮成形性の劣る薬物の使用量は、使用される薬物の種類または得られる錠剤の用途にもよるが、例えば、得られる錠剤中の含有量が５−９０ｗ／ｗ％、好ましくは、１０−８０ｗ／ｗ％の範囲である。
【００１４】
本発明において圧縮成形性の劣る薬物と共に使用される賦形剤には、特に制限が無く、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、エリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、マンニトール、精製白糖、トレハロース、キシリトール、ソルビトール等が挙げられ、その１種または２種以上を用いてもよい。
該賦形剤の使用量は、使用される賦形剤の種類にもよるが、例えば、得られる錠剤中の含有量が１−９０ｗ／ｗ％、好ましくは、１０−８０ｗ／ｗ％の範囲である。
【００１５】
本発明における溶解または懸濁させる賦形剤は、２０℃における水への溶解度が１０ｗ／ｗ％以上の粉末であり、好ましくは、２０ｗ／ｗ％以上の粉末、更に好ましくは、２５ｗ／ｗ％以上の粉末である。上記の範囲より低い溶解度の賦形剤を用いると、得られる溶液濃度が薄くなり、錠剤製造における使用量が増え、製造時間が長くなるという欠点がある。また、得られる液の濃度を濃くするために、上記の範囲より低い溶解度の賦形剤を懸濁させた場合は、薬物の被覆効率が悪くなり、打錠障害防止効果が得られない。上記の範囲の溶解度を有する賦形剤を用いると、懸濁させた場合でもある一定量が溶解しているため、一定量の薬物の被覆が可能となり、打錠障害防止効果が得られる。
本発明における溶解または懸濁させる賦形剤としては、なかでも、糖質、例えば、エリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、マンニトール、精製白糖、トレハロース、キシリトール、およびソルビトールから選択されるいずれか１つまたは２つ以上を用いることが好ましい。特に、エリスリトールを用いることが好ましい。
該溶解または懸濁させる賦形剤の使用量は、使用される賦形剤の種類にもよるが、例えば、薬物量に対して、５−３００ｗ／ｗ％、好ましくは、１０−２００ｗ／ｗ％の範囲である。
【００１６】
本発明における溶解または懸濁させる結合剤としては、例えば、ヒドロシキプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール、α化デンプン、部分α化デンプン、プルラン、デキストリン、マクロゴール６０００等が挙げられ、その１種または２種以上を用いてもよい。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースが使用される。
該溶解または懸濁させる結合剤の使用量は、使用される結合剤の種類によるが、例えば、得られる錠剤中の含有量が１−１０ｗ／ｗ％、好ましくは、２−７ｗ／ｗ％の範囲である。
【００１７】
本発明において、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液は、上記の賦形剤および結合剤を媒体中に溶解または懸濁させて調製すればよい。該媒体としては、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等が挙げられ、好ましくは、精製水を使用する。該溶液または懸濁液の濃度は、使用する賦形剤および結合剤にもよるが、例えば、賦形剤が５−８０ｗ／ｗ％、結合剤が１−２０ｗ／ｗ％、好ましくは、賦形剤が１０−５０ｗ／ｗ％、結合剤が５−１０ｗ／ｗ％の範囲である。該溶液または懸濁液の使用量は、溶解または懸濁させた賦形剤および懸濁液が上記の使用量となるような量であればよい。
【００１８】
本発明において、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液は、賦形剤の溶液または懸濁液および結合剤の溶液または懸濁液を各々、別個に調製して、薬物の湿式造粒時に別個に使用してもよい。このとき、賦形剤の溶液または懸濁液と結合剤を溶液または懸濁液の使用順序は特に限定されない。すなわち、賦形剤の溶液または懸濁液を使用した後、結合剤の溶液または懸濁液を使用してもよく、その逆でもよく、または同時に使用してもよい。
本発明において、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液としては、賦形剤が溶解している方が好ましく、より好ましくは、賦形剤および結合剤を溶解させた溶液、または賦形剤を溶解させた溶液および結合剤を溶解させた溶液である。
【００１９】
本発明に用いることができる滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等が挙げられ、その１種または２種以上を用いてもよい。
【００２０】
本発明に用いることができる崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン、クロスポビドン等が挙げられ、その１種または２種以上を用いてもよい。
【００２１】
本発明に用いることができる流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、カオリン等が挙げられ、その１種または２種以上を用いてもよい。
【００２２】
本発明において、湿式造粒および打錠は、慣用の方法を用いて行えばよく、例えば、湿式造粒機により造粒し、得られた造粒末を整粒機で整粒して整粒末を得、次いで、該整粒末と滑沢剤などの混合成分とを混合機で混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機により打錠する。
【００２３】
本発明において、湿式造粒機としては、通常用いられる造粒機を使用すればよく、例えば、流動層造粒機、転動流動層造粒機、攪拌造粒機等が挙げられる。
本発明において、用いられる整粒機、混合機、およびロータリー式打錠機は、特に制限されない。
【００２４】
また、得られた錠剤を必要とあれば、コーティングしてもよい。コーティングとしては、糖衣、薄層糖衣、シュガーレス薄層糖衣、フィルムコーティング等のいずれでもよい。
【実施例】
【００２５】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
実施例１
アスコルビン酸７２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）２３０．４ｇおよびエリスリトール２１６ｇに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）４３．２ｇを精製水６７６．８ｇに溶解した水溶液を流動層造粒機（ＭＰ−１０、パウレック）にて噴霧し、造粒した。続いて、エリスリトール１４４ｇを精製水３３６ｇに溶解した水溶液を同様に噴霧した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。該整粒末１１２８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ，ＬＨ３１）６０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）にて、直径８．８ｍｍの臼と曲率半径７ｍｍのＲ面をもつ杵（表面未処理杵）を用い、打錠圧９．５ｋＮ／杵で打錠して、重量３００ｍｇの素錠を得た。なお、杵本数は６本であった。
【００２７】
実施例２
アスコルビン酸７２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）２３０．４ｇおよびエリスリトール２１６ｇに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）４３．２ｇおよびエリスリトール１４４ｇを精製水６７６．８ｇに溶解した水溶液を流動層造粒機（ＭＰ−１０、パウレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。該整粒末１１２８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ，ＬＨ３１）６０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）にて、直径８．８ｍｍの臼と曲率半径７ｍｍのＲ面をもつ杵（表面未処理杵）を用い、打錠圧９．５ｋＮ／杵で打錠して、重量３００ｍｇの素錠を得た。なお、杵本数は６本であった。
【００２８】
実施例３
アスコルビン酸７２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）２３０．４ｇおよびエリスリトール２１６ｇに、エリスリトール１４４ｇを精製水３３６ｇに溶解した水溶液を流動層造粒機（ＭＰ−１０、パウレック）にて噴霧した。続いて、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）４３．２ｇを精製水６７６．８ｇに溶解した水溶液を流動層造粒機（ＭＰ−１０、パウレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。該整粒末１１２８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ，ＬＨ３１）６０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）にて、直径８．８ｍｍの臼と曲率半径７ｍｍのＲ面をもつ杵（表面未処理杵）を用い、打錠圧９．５ｋＮ／杵で打錠して、重量３００ｍｇの素錠を得た。なお、杵本数は６本であった。
【００２９】
比較例１
アスコルビン酸７２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）２３０．４ｇおよびエリスリトール３６０ｇに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）４３．２ｇを精製水６７６．８ｇに溶解した水溶液を流動層造粒機（ＭＰ−１０、パウレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。該整粒末１１２８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ，ＬＨ３１）６０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）にて、直径８．８ｍｍの臼と曲率半径７ｍｍのＲ面をもつ杵（表面未処理杵）を用い、打錠圧９．５ｋＮ／杵で打錠して、重量３００ｍｇの素錠を得た。なお、杵本数は６本であった。
【００３０】
比較例２
アスコルビン酸７２０ｇおよび結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）５９０．４ｇに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）４３．２ｇを精製水６７６．８ｇに溶解した水溶液を流動層造粒機（ＭＰ−１０、パウレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。該整粒末１１２８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ，ＬＨ３１）６０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）にて、直径８．８ｍｍの臼と曲率半径７ｍｍのＲ面をもつ杵（表面未処理杵）を用い、打錠圧９．５ｋＮ／杵で打錠して、重量３００ｍｇの素錠を得た。なお、杵本数は６本であった。
【００３１】
試験例１
スティッキングの程度
実施例１〜３および比較例１および２の打錠時のスティッキングの程度を肉眼観察し、下記に示す基準で数値化し、評価した。その際、杵によりばらつきが有る場合は、整数の中間値で評価した。例えば、０の杵と１の杵が有る場合は、０．５とした。結果を下記の表にまとめた。
下表に示すように、実施例１〜３の錠剤は、明らかにスティッキング防止効果を有した。
スコア
０ ：スティッキングを全く認めない
１ ：スティッキングをほとんど認めない
２ ：スティッキングを認める
３ ：スティッキングを強く認める
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、圧縮成形性の劣る薬物を打錠障害なく錠剤化することのできる錠剤の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、圧縮成形性の劣る薬物を製剤化する際は、圧縮成形性を向上させるために大量の結合剤、賦形剤を必要としたため、錠剤が大型化し、服用しにくくなるという問題があった。錠剤を服用しやすくするために小型化するには、錠剤の製造に用いる結合剤、賦形剤の量を少なくする必要があるが、結合剤、賦形剤の量を少なくすると、打錠障害（キャッピング、スティッキング、バインディング等）が起き、錠剤製造時の不良率の増大を来たすという問題があった。
【０００３】
圧縮成形性の劣る薬物を錠剤化する際に起きる打錠障害の中でも、スティッキングは未だ解決されていない問題であり、解決策が待たれているのが現状である。
スティッキング防止方法は、数多く検討がなされており、滑沢剤の増量、打錠用顆粒の微粉末量の減少、水分の適正化等が開示されている（非特許文献１参照）が、これらではスティッキングを充分に解決することはできなかった。また、更なる方法が現在まで数多く提示されている。
【０００４】
例えば、乳糖を用い、乳糖コーティングをする方法が開示されている（非特許文献１、非特許文献２、および特許文献１参照）。しかしながら、乳糖はアミノ基を有する薬物とメイラード反応を起こし、錠剤の変色の原因となるので、使用に制限がある。更には、錠剤のシュガーレス化を行うためには、乳糖を使用することができない。
【０００５】
例えば、平均粒子径が１〜１００μｍの結晶性粉末を配合する方法が開示されている（特許文献２参照）。結晶性粉末としては、乳糖、無水乳糖、マンニトール、ソルビトール、白糖、精製白糖、二酸化ケイ素、無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム等が挙げられている。
【０００６】
例えば、薬物の粒子径を調製する方法が開示されている（特許文献３参照）。これは、７０質量％以上の粒子の粒子径が７５〜１０００μｍであるイブプロフェン原末またはイブプロフェン含有顆粒を打錠末とし、圧縮成形することにより、錠剤を製造する方法である。
【０００７】
しかしながら、上記のいずれの方法も、スティッキングの問題を解決するには至っていない。
【特許文献１】特開平３−２４０７２３号公報
【特許文献２】特開平１０−５９８４２号公報
【特許文献３】特開２００５−１２００５８号公報
【非特許文献１】粉体工学会・製剤と粒子設計部会編，「粉体の圧縮成形技術」，日刊工業新聞社，１９９８年，ｐ．１８９−１９７
【非特許文献２】安藤利亮ら，「薬剤学」，日本薬剤学会，１９８８年，ｖｏｌ．４８，ｐ．１−８
【非特許文献３】安藤利亮ら，「薬剤学」，日本薬剤学会，１９９０年，ｖｏｌ．５０，ｐ．３００−３０６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、圧縮成形性の劣る薬物を錠剤化するとき、通常用いられている湿式造粒機（例えば、流動層造粒機、転動流動層造粒機、攪拌造粒機等）を用いて造粒して得られる顆粒を打錠する際に、打錠障害がなく錠剤を製造することができる錠剤の製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討した結果、圧縮成形性の劣る薬物および賦形剤を、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液を用いて湿式造粒し、得られた顆粒を滑沢剤と一緒に打錠することにより、打錠障害がなく錠剤を製造することができることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、圧縮成形性の劣る薬物および賦形剤を、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液を用いて湿式造粒し、得られた顆粒を打錠することを特徴とする錠剤の製造法を提供する。
本発明では、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液を用いて圧縮成形性の劣る薬物を湿式造粒することにより、該造粒時に、該薬物が賦形剤によって被覆されることを特徴とし、それにより、打錠時のスティッキング等の障害を防止することができる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によると、賦形剤、特に、２０℃における水への溶解度が１０ｗ／ｗ％以上の粉末、なかでも、糖質、例えば、エリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、マンニトール、精製白糖、トレハロース、キシリトール、およびソルビトールから選択されるいずれか１つまたは２つ以上を溶解または懸濁させた液を用いて圧縮成形性の劣る薬物を湿式造粒することにより、得られた顆粒を打錠するとき、打錠障害がなく打錠することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、圧縮成形性の劣る薬物および賦形剤を、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液を用いて湿式造粒し、得られた顆粒を滑沢剤と混合後、打錠することにより、打錠障害がなく錠剤を製造することができる錠剤の製造法である。本発明の製造法において、圧縮成形性の劣る薬物および賦形剤の湿式造粒後に得られた顆粒と滑沢剤の混合時に、必要とあれば、崩壊剤、賦形剤、流動化剤を加えることもできる。
【００１３】
本発明において使用される圧縮成形性の劣る薬物としては、ビタミンＢ１類（塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン）、ビタミンＢ６類（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール）、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム）、ビタミンＥ類（コハク酸ｄ−α―トコフェロール、コハク酸ｄｌ―α―トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α―トコフェロール）、ヘスペリジン、Ｌ−システイン、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、コンドロイチン硫酸ナトリウム、イブプロフェン、アセトアミノフェン、エテンザミド、トラネキサム酸、無水カフェイン、塩酸プソイドエフェドリン等が挙げられる。
該圧縮成形性の劣る薬物の使用量は、使用される薬物の種類または得られる錠剤の用途にもよるが、例えば、得られる錠剤中の含有量が５−９０ｗ／ｗ％、好ましくは、１０−８０ｗ／ｗ％の範囲である。
【００１４】
本発明において圧縮成形性の劣る薬物と共に使用される賦形剤には、特に制限が無く、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、エリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、マンニトール、精製白糖、トレハロース、キシリトール、ソルビトール等が挙げられ、その１種または２種以上を用いてもよい。
該賦形剤の使用量は、使用される賦形剤の種類にもよるが、例えば、得られる錠剤中の含有量が１−９０ｗ／ｗ％、好ましくは、１０−８０ｗ／ｗ％の範囲である。
【００１５】
本発明における溶解または懸濁させる賦形剤は、２０℃における水への溶解度が１０ｗ／ｗ％以上の粉末であり、好ましくは、２０ｗ／ｗ％以上の粉末、更に好ましくは、２５ｗ／ｗ％以上の粉末である。上記の範囲より低い溶解度の賦形剤を用いると、得られる溶液濃度が薄くなり、錠剤製造における使用量が増え、製造時間が長くなるという欠点がある。また、得られる液の濃度を濃くするために、上記の範囲より低い溶解度の賦形剤を懸濁させた場合は、薬物の被覆効率が悪くなり、打錠障害防止効果が得られない。上記の範囲の溶解度を有する賦形剤を用いると、懸濁させた場合でもある一定量が溶解しているため、一定量の薬物の被覆が可能となり、打錠障害防止効果が得られる。
本発明における溶解または懸濁させる賦形剤としては、なかでも、糖質、例えば、エリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、マンニトール、精製白糖、トレハロース、キシリトール、およびソルビトールから選択されるいずれか１つまたは２つ以上を用いることが好ましい。特に、エリスリトールを用いることが好ましい。
該溶解または懸濁させる賦形剤の使用量は、使用される賦形剤の種類にもよるが、例えば、薬物量に対して、５−３００ｗ／ｗ％、好ましくは、１０−２００ｗ／ｗ％の範囲である。
【００１６】
本発明における溶解または懸濁させる結合剤としては、例えば、ヒドロシキプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール、α化デンプン、部分α化デンプン、プルラン、デキストリン、マクロゴール６０００等が挙げられ、その１種または２種以上を用いてもよい。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースが使用される。
該溶解または懸濁させる結合剤の使用量は、使用される結合剤の種類によるが、例えば、得られる錠剤中の含有量が１−１０ｗ／ｗ％、好ましくは、２−７ｗ／ｗ％の範囲である。
【００１７】
本発明において、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液は、上記の賦形剤および結合剤を媒体中に溶解または懸濁させて調製すればよい。該媒体としては、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等が挙げられ、好ましくは、精製水を使用する。該溶液または懸濁液の濃度は、使用する賦形剤および結合剤にもよるが、例えば、賦形剤が５−８０ｗ／ｗ％、結合剤が１−２０ｗ／ｗ％、好ましくは、賦形剤が１０−５０ｗ／ｗ％、結合剤が５−１０ｗ／ｗ％の範囲である。該溶液または懸濁液の使用量は、溶解または懸濁させた賦形剤および懸濁液が上記の使用量となるような量であればよい。
【００１８】
本発明において、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液は、賦形剤の溶液または懸濁液および結合剤の溶液または懸濁液を各々、別個に調製して、薬物の湿式造粒時に別個に使用してもよい。このとき、賦形剤の溶液または懸濁液と結合剤を溶液または懸濁液の使用順序は特に限定されない。すなわち、賦形剤の溶液または懸濁液を使用した後、結合剤の溶液または懸濁液を使用してもよく、その逆でもよく、または同時に使用してもよい。
本発明において、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液としては、賦形剤が溶解している方が好ましく、より好ましくは、賦形剤および結合剤を溶解させた溶液、または賦形剤を溶解させた溶液および結合剤を溶解させた溶液である。
【００１９】
本発明に用いることができる滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等が挙げられ、その１種または２種以上を用いてもよい。
【００２０】
本発明に用いることができる崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン、クロスポビドン等が挙げられ、その１種または２種以上を用いてもよい。
【００２１】
本発明に用いることができる流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、カオリン等が挙げられ、その１種または２種以上を用いてもよい。
【００２２】
本発明において、湿式造粒および打錠は、慣用の方法を用いて行えばよく、例えば、湿式造粒機により造粒し、得られた造粒末を整粒機で整粒して整粒末を得、次いで、該整粒末と滑沢剤などの混合成分とを混合機で混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機により打錠する。
【００２３】
本発明において、湿式造粒機としては、通常用いられる造粒機を使用すればよく、例えば、流動層造粒機、転動流動層造粒機、攪拌造粒機等が挙げられる。
本発明において、用いられる整粒機、混合機、およびロータリー式打錠機は、特に制限されない。
【００２４】
また、得られた錠剤を必要とあれば、コーティングしてもよい。コーティングとしては、糖衣、薄層糖衣、シュガーレス薄層糖衣、フィルムコーティング等のいずれでもよい。
【実施例】
【００２５】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
実施例１
アスコルビン酸７２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）２３０．４ｇおよびエリスリトール２１６ｇに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）４３．２ｇを精製水６７６．８ｇに溶解した水溶液を流動層造粒機（ＭＰ−１０、パウレック）にて噴霧し、造粒した。続いて、エリスリトール１４４ｇを精製水３３６ｇに溶解した水溶液を同様に噴霧した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。該整粒末１１２８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ，ＬＨ３１）６０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）にて、直径８．８ｍｍの臼と曲率半径７ｍｍのＲ面をもつ杵（表面未処理杵）を用い、打錠圧９．５ｋＮ／杵で打錠して、重量３００ｍｇの素錠を得た。なお、杵本数は６本であった。
【００２７】
実施例２
アスコルビン酸７２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）２３０．４ｇおよびエリスリトール２１６ｇに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）４３．２ｇおよびエリスリトール１４４ｇを精製水６７６．８ｇに溶解した水溶液を流動層造粒機（ＭＰ−１０、パウレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。該整粒末１１２８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ，ＬＨ３１）６０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）にて、直径８．８ｍｍの臼と曲率半径７ｍｍのＲ面をもつ杵（表面未処理杵）を用い、打錠圧９．５ｋＮ／杵で打錠して、重量３００ｍｇの素錠を得た。なお、杵本数は６本であった。
【００２８】
実施例３
アスコルビン酸７２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）２３０．４ｇおよびエリスリトール２１６ｇに、エリスリトール１４４ｇを精製水３３６ｇに溶解した水溶液を流動層造粒機（ＭＰ−１０、パウレック）にて噴霧した。続いて、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）４３．２ｇを精製水６７６．８ｇに溶解した水溶液を流動層造粒機（ＭＰ−１０、パウレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。該整粒末１１２８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ，ＬＨ３１）６０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）にて、直径８．８ｍｍの臼と曲率半径７ｍｍのＲ面をもつ杵（表面未処理杵）を用い、打錠圧９．５ｋＮ／杵で打錠して、重量３００ｍｇの素錠を得た。なお、杵本数は６本であった。
【００２９】
比較例１
アスコルビン酸７２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）２３０．４ｇおよびエリスリトール３６０ｇに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）４３．２ｇを精製水６７６．８ｇに溶解した水溶液を流動層造粒機（ＭＰ−１０、パウレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。該整粒末１１２８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ，ＬＨ３１）６０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）にて、直径８．８ｍｍの臼と曲率半径７ｍｍのＲ面をもつ杵（表面未処理杵）を用い、打錠圧９．５ｋＮ／杵で打錠して、重量３００ｍｇの素錠を得た。なお、杵本数は６本であった。
【００３０】
比較例２
アスコルビン酸７２０ｇおよび結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）５９０．４ｇに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）４３．２ｇを精製水６７６．８ｇに溶解した水溶液を流動層造粒機（ＭＰ−１０、パウレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。該整粒末１１２８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ，ＬＨ３１）６０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２ｇを混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）にて、直径８．８ｍｍの臼と曲率半径７ｍｍのＲ面をもつ杵（表面未処理杵）を用い、打錠圧９．５ｋＮ／杵で打錠して、重量３００ｍｇの素錠を得た。なお、杵本数は６本であった。
【００３１】
試験例１
スティッキングの程度
実施例１〜３および比較例１および２の打錠時のスティッキングの程度を肉眼観察し、下記に示す基準で数値化し、評価した。その際、杵によりばらつきが有る場合は、整数の中間値で評価した。例えば、０の杵と１の杵が有る場合は、０．５とした。結果を下記の表にまとめた。
下表に示すように、実施例１〜３の錠剤は、明らかにスティッキング防止効果を有した。
スコア
０ ：スティッキングを全く認めない
１ ：スティッキングをほとんど認めない
２ ：スティッキングを認める
３ ：スティッキングを強く認める
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
圧縮成形性の劣る薬物および賦形剤を、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液を用いて湿式造粒し、得られた顆粒を打錠することを特徴とする錠剤の製造法。
【請求項２】
溶解または懸濁させる賦形剤が２０℃における水への溶解度が１０ｗ／ｗ％以上の粉末である請求項１記載の錠剤の製造法。
【請求項３】
溶解または懸濁させる賦形剤が糖質である請求項１記載の錠剤の製造法。
【請求項４】
糖質がエリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、マンニトール、精製白糖、トレハロース、キシリトール、およびソルビトールから選択されるいずれか１つまたは２つ以上である請求項３記載の錠剤の製造法。
【請求項５】
薬物がビタミンＢ１類（塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン）、ビタミンＢ６類（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール）、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム）、ビタミンＥ類（コハク酸ｄ−α―トコフェロール、コハク酸ｄｌ―α―トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α―トコフェロール）、ヘスペリジン、Ｌ−システイン、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、コンドロイチン硫酸ナトリウム、イブプロフェン、アセトアミノフェン、エテンザミド、トラネキサム酸、無水カフェイン、および塩酸プソイドエフェドリンから選択されるいずれか１つまたは２つ以上である請求項１に記載の錠剤の製造法。
【請求項１】
圧縮成形性の劣る薬物および賦形剤を、賦形剤および結合剤を溶解または懸濁させた液を用いて湿式造粒し、得られた顆粒を打錠することを特徴とする錠剤の製造法。
【請求項２】
溶解または懸濁させる賦形剤が２０℃における水への溶解度が１０ｗ／ｗ％以上の粉末である請求項１記載の錠剤の製造法。
【請求項３】
溶解または懸濁させる賦形剤が糖質である請求項１記載の錠剤の製造法。
【請求項４】
糖質がエリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、マンニトール、精製白糖、トレハロース、キシリトール、およびソルビトールから選択されるいずれか１つまたは２つ以上である請求項３記載の錠剤の製造法。
【請求項５】
薬物がビタミンＢ１類（塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン）、ビタミンＢ６類（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール）、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム）、ビタミンＥ類（コハク酸ｄ−α―トコフェロール、コハク酸ｄｌ―α―トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α―トコフェロール）、ヘスペリジン、Ｌ−システイン、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、コンドロイチン硫酸ナトリウム、イブプロフェン、アセトアミノフェン、エテンザミド、トラネキサム酸、無水カフェイン、および塩酸プソイドエフェドリンから選択されるいずれか１つまたは２つ以上である請求項１に記載の錠剤の製造法。
【公開番号】特開２００７−１３７８０２（Ｐ２００７−１３７８０２Ａ）
【公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３３１７２６（Ｐ２００５−３３１７２６）
【出願日】平成１７年１１月１６日（２００５．１１．１６）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月１６日（２００５．１１．１６）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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