電気痙攣療法（「ＥＣＴ」）に対する治療応答を増大させるための方法
【課題】本発明は、ＥＣＴによって影響を受ける疾患を有する患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させるための医薬組成物を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明は、真核細胞の単離、及び／又は精製されたラットのアポトーシスに特異的開始因子-5A(eIF-5A)及びデオキシハイプシン・シンターゼ(DHS)核酸及びポリペプチドに関する。さらに本発明は、アポトーシスに特異的なeIF-5A及びDHSを用いて、アポトーシスを調節する方法、及びこうした方法に有益なアンチセンス・オリゴヌクレオチド及び発現ベクターに関する。
【解決手段】本発明は、真核細胞の単離、及び／又は精製されたラットのアポトーシスに特異的開始因子-5A(eIF-5A)及びデオキシハイプシン・シンターゼ(DHS)核酸及びポリペプチドに関する。さらに本発明は、アポトーシスに特異的なeIF-5A及びDHSを用いて、アポトーシスを調節する方法、及びこうした方法に有益なアンチセンス・オリゴヌクレオチド及び発現ベクターに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般に、精神医学の分野に関する。特に、本発明は、グルココルチコイドレセプターに対するコルチゾールの結合を阻害する薬剤が、電気痙攣療法（「ＥＣＴ」）に対する治療応答を増大させる方法において用いられ得るという知見に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＥＣＴは、深刻な形態の精神病についての、有効であるが、議論の余地がある処置である。米国においては、ＥＣＴを用いて重篤な精神障害について処置される患者が１年間におよそ１００，０００人存在する（Ｄａｔｔｏ，Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ａｎｘｉｅｔｙ，１２：１３０−１３４（２０００）、Ｆｏｇｇ−Ｗａｂｅｒｓｋｉら，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６４：３３５−３３７（２０００）Ｗｉｊｅｒａｔｎｅら，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｓｔｒａｌｉａ，１７１：２５０−２５４を参照のこと）。ＥＣＴ処置は、制御された痙攣を誘導するために、脳を通して電流を施すことを含む。ＥＣＴの正の安全性の記録および高レベルの有効性にも拘らず、ＥＣＴに関連した危険性が無視できない。種々の程度の重篤度を有する副作用は、高血圧、不整脈、不全収縮および頻脈から、筋肉痛、急性錯乱状態、持続性記憶欠損、疲労、頭痛、および悪心までの範囲に及ぶ。Ｄａｔｔｏ，前出を参照のこと。いくつかの薬物適用 （例えば、血圧および心拍数を制御するための薬物適用）が、副作用を低減するためにＥＣＴとともに投与されているが、顕著な危険性が各ＥＣＴ処置に伴って残っている（Ｆｏｌｋら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＥＣＴ，１６（２）１５７−１７０，（２０００）を参照のこと）。
【０００３】
ステロイドホルモンは、動物細胞に対して顕著な効果を有することが周知である。コルチコステロイドは、副腎によって放出されるステロイドホルモンである。最も顕著なヒト副腎コルチコステロイドは、コルチゾール、コルチコステロンおよびアルドステロンである。炭水化物、無機質および水の代謝に対するそれらの観察された効果に基づいて、これらの化合物は、以下の２つのクラスに分けられている：無機質および水の代謝に影響を与える、ミネラルコルチコイド（例えば、アルドステロン）；ならびに炭水化物代謝に影響を与えるグルココルチコイド（例えば、コルチコステロンおよびコルチゾール（ヒドロコルチゾン、１７−ヒドロキシコルチコステロン）。コルチコステロンは、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドの両方として作用し得る。
【０００４】
コルチコステロイドは、細胞の細胞質中に位置するレセプターへの結合後に細胞への影響を生じる。リガンドに結合したレセプターは、細胞の核へと移動し、核においてこれらは、核物質に対して作用して、細胞中の遺伝子発現を変更させる。コルチコステロイドレセプターの２つの一般的クラス（ミネラルコルチコイドレセプター（Ｉ型またはＭＲとも呼ばれる）およびグルココルチコイドレセプター（ＩＩ型またはＧＲとも呼ばれる））が新たに認識されている。さらに、いくつかの動物細胞に存在し得る他のステロイドレセプターもまた存在することが周知である。別のステロイドホルモンレセプターの例は、プロゲステロンレセプターである。
【０００５】
ミネラルコルチコイドレセプター（ＭＲ）は、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）がグルココルチコイドに結合するよりも１０倍高い親和性でコルチゾールに結合する。従って、これらの２つのクラスのレセプターの活性化は、コルチコステロイド（コルチゾール）濃度に依存して異なり得る。グルココルチコイドコルチゾールの血中レベルは、１日の間に広範囲に変化する。一般に、血中の正常なコルチゾール濃度は、約０．５ｎＭ〜約５０ｎＭの範囲に及ぶ；しかし、ストレスに応答して、コルチゾール濃度は、１００ｎＭを超え得る。
【０００６】
グルココルチコイドブロッカーは、グルココルチコイドの効果をブロックまたは低減する薬剤である。グルココルチコイド作用とのこのような相互作用は、例えば、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）に対するグルココルチコイドアゴニストの結合の妨害、または細胞核における、アゴニストに結合したＧＲの作用の妨害、または核において、アゴニストに結合したＧＲの作用によって誘導される遺伝子産物の発現もしくはプロセシングの妨害に起因し得る。グルココルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲアンタゴニスト）は、ＧＲに対するネイティブなリガンドの効果、またはＧＲに対するグルココルチコイドアゴニストの効果を阻害する化合物である。ＧＲアンタゴニストの１つの作用形態は、ＧＲに対するＧＲリガンドの結合を阻害することである。グルココルチコイドアンタゴニストの考察は、Ａｇａｒｗａｌら、「Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２１７：２２１−２２６（１９８７）に見出され得る。ＧＲアンタゴニストの一例は、ミフェプリストン（１１β，１７β）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；ＲＵ−４８６またはＲＵ−３８４８６としても公知）である。米国特許第４，３６８，０８５号を参照のこと。ミフェプリストンは、高い親和性（Ｋｄ≦１０−９Ｍ）でＧＲに特異的に結合する。これは、コルチゾールのＧＲ親和性の約１８倍の親和性である。ＧＲアンタゴニストは、ステロイド（例えば、ミフェプリストン）または非ステロイドであり得る。
【０００７】
他のステロイド性ＧＲアンタゴニストの例としては、米国特許第５，９２９，０５８号に記載される通りのアンドロゲン型ステロイド化合物、ならびに以下に開示される化合物が挙げられる：米国特許第４，２９６，２０６号；同第４，３８６，０８５号；同第４，４４７，４２４号；同第４，４７７，４４５号；同第４，５１９，９４６号；同第４，５４０，６８６号；同第４，５４７，４９３号；同第４，６３４，６９５号；同第４，６３４，６９６号；同第４，７５３，９３２号；同第４，７７４，２３６号；同第４，８０８，７１０号；同第４，８１４，３２７号；同第４，８２９，０６０号；同第４，８６１，７６３号；同第４，９１２，０９７号；同第４，９２１，６３８号；同第４，９４３，５６６号；同第４，９５４，４９０号；同第４，９７８，６５７号；同第５，００６，５１８号；同第５，０４３，３３２号；同第５，０６４，８２２号；同第５，０７３，５４８号；同第５，０８９，４８８号；同第５，０８９，６３５ 号；同第５，０９３，５０７号；同第５，０９５，０１０号；同第５，０９５，１２９号；同第５，１３２，２９９号；同第５，１６６，１４６号；同第５，１６６，１９９号；同第５，１７３，４０５号；同第５，２７６，０２３号；同第５，３８０，８３９号；同第５，３４８，７２９号；同第５，４２６，１０２号；同第５，４３９，９１３号；同第５，６１６，４５８号、および同第５，６９６，１２７号。このようなステロイド性ＧＲアンタゴニストとしては、以下が挙げられる：コルテキソロン、デキサメタゾン−オキセタノン（ｏｘｅｔａｎｏｎ）、１９−ノルデオキシコルチコステロン、１９−ノルプロゲステロン、コルチゾール−２１−メシレート；デキサメタゾン−２１−メシレート、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＲＵ００９）、および１７β−ヒドロキシ−１７α−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（ＲＵ０４４）。
【０００８】
他の非ステロイド性ＧＲアンタゴニストの例としては、以下が挙げられる：ケトコナゾール、クロトリマゾール；Ｎ−（トリフェニルメチル）イミダゾール；Ｎ−（［２−フルオロ−９−フェニル］フルオレニル）イミダゾール；Ｎ−（［２−ピリジル］ジフェニルメチル）イミダゾール；Ｎ−（２−［４，４’，４”−トリクロロトリチル］オキシエチル）モルホリン；１−（２［４，４’，４”−トリクロロトリチル］オキシエチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンジマレエート；Ｎ−（［４，４’，４”］−トリクロロトリチル）イミダゾール；９−（３−メルカプト−１，２，４−トリアゾリル）−９−フェニル−２，７−ジフルオロフルオレノン；１−（２−クロロトリチル）−３，５−ジメチルピラゾール；４−（モルホリノメチル）−Ａ−（２−ピリジル）ベンズヒドロール；５−（５−メトキシ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−フェニル）ジベンゾスベロール；Ｎ−（２−クロロトリチル）−Ｌ−プロリノールアセテート；１−（２−クロロトリチル）−２−メチルイミダゾール；１−（２−クロロトリチル）−１，２，４−トリアゾール；１，Ｓ−ビス（４，４’，４”−トリクロロトリチル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオール；およびＮ−（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）−ジフェニル）メチルイミダゾール（米国特許第６，０５１，５７３号を参照のこと）；ならびに米国特許第５，６９６，１２７号に開示されるＧＲアンタゴニスト化合物；ＰＣＴ国際出願第ＷＯ ９６／１９４５８号に開示される化合物（これは、ステロイドレセプターに対して高親和性で高選択的なアンタゴニストである非ステロイド性化合物（例えば、６−置換−１，２−ジヒドロ−Ｎ−保護−キノリン）を記載する）；ならびに、いくつかのκオピオイドリガンド（例えば、κオピオイド化合物ジノルフィン−１，１３−ジアミド、Ｕ５０，４８８（トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼンアセトアミド）、ブレマゾシン（ｂｒｅｍａｚｏｃｉｎｅ）およびエチルケトシクラゾシン（ｅｔｈｙｌｋｅｔｏｃｙｃｌａｚｏｃｉｎｅ）；ならびに非特異的オピオイドレセプターリガンドであるナロキソン（Ｅｖａｎｓら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，１４１：２２９４−２３００（２０００）に開示される通り）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、グルココルチコイドレセプターアンタゴニストが、患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させることを決定した。本発明の前には、アンチグルココルチコイド療法がＥＣＴを受ける患者において望ましいという証拠は存在しない。ＥＣＴを、精神病に罹患している患者についての有効な処置としてより安全かつより広範囲に受け入れられるようにする方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させることにより、本発明は、この必要性および他の必要性に取り組む。
【００１１】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、ＥＣＴによって影響を受ける疾患を有する患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させるための方法又は医薬組成物に関する。本発明の方法は、アンチグルココルチコイド薬物を投与する工程、およびＥＣＴを患者に施す工程を包含する。投与されるアンチグルココルチコイドの量は、この患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させるために充分である。
【００１２】
本発明の１つの局面では、ＥＣＴに対する増大した治療応答は、ＥＣＴに関連した副作用の減少によって測定される。１つの実施形態では、ＥＣＴと副次的に関連する副作用は、頻脈、心房性不整脈、心室性不整脈、高血圧、不全収縮、筋肉痛、疲労、頭痛、悪心、健忘症または錯乱である。
【００１３】
本発明の第２の局面では、ＥＣＴに対する増大した治療応答は、所望の治療効果を達成するために必要なＥＣＴ処置の数、長さまたは頻度の減少によって測定される。
【００１４】
第３の局面では、ＥＣＴに対する増大した治療応答は、所望の治療効果を達成するために必要なＥＣＴ処置の電気強度または刺激投与量の減少によって測定される。
【００１５】
本発明の第４の局面では、ＥＣＴの影響を受ける疾患としては、例えば、メランコリー鬱病、精神病的大鬱病、躁病、精神分裂病、および緊張病が挙げられる。
【００１６】
本発明の第５の局面では、本発明において用いられるアンチグルココルチコイドは、少なくとも１つのフェニル含有部分をステロイド骨格の１１位に有するステロイド骨格を含む。１つの実施形態では、このアンチグルココルチコイドは、ミフェプリストンを含む。
【００１７】
本発明の第６の局面では、アンチグルココルチコイドを含んで成る医薬組成物は、ＥＣＴ処置の前に投与される。
【００１８】
第７の局面では、本発明において用いられるアンチグルココルチコイドは、ＥＣＴ処置の前に、１日あたり体重１キログラムあたり２〜２０ｍｇの割合で１５日間投与される。
【００１９】
第８の局面では、本発明において用いられるアンチグルココルチコイドは、ＥＣＴ処置の前に、１日あたり体重１キログラムあたり２〜２０ｍｇの割合で７日間投与される。
【００２０】
第８の局面では、本発明において用いられるアンチグルココルチコイドは、ＥＣＴ処置の前に、１日あたり６００ｍｇの割合で４日間投与される。
【００２１】
第９の局面では、アンチグルココルチコイドを含んで成る医薬組成物は、ＥＣＴ処置の当日に投与される。
【００２２】
第１０の局面では、アンチグルココルチコイドを含んで成る医薬組成物は、ＥＣＴ処置の４時間前まで投与される。
【００２３】
本発明の第１１の局面では、アンチグルココルチコイドを含んで成る医薬組成物は、経口投与される。
【００２４】
第１２の局面では、このアンチグルココルチコイドを含んで成る医薬組成物は、経皮投与される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．序論）
本発明は、患者におけるＥＣＴへの治療応答を増大させるための方法に関する。ＥＣＴは、例えば、メランコリー鬱病、精神病的大鬱病、躁病、精神分裂病、および緊張病などの重篤な形態の精神病に関して、効果的な処置である。多くの理論が、ＥＣＴの作用機序について説明およびＥＣＴの治療効果を説明するために提案されているが、ＥＣＴがなぜその治療効果を発揮するか、そしてＥＣＴがどのようにその治療効果を発揮するかに関わる詳細な理解は、未だ不明である。それにもかかわらず、本発明者らは、ＥＣＴ処置の投与前に、アンチグルココルチコイド療法で患者を処置することが、患者におけるＥＣＴへの治療応答を改善する効果的な方法であることを見い出した。
【００２６】
ＥＣＴで患者を処置する方法は、当該分野で公知である。代表的に、ＥＣＴを受ける患者は、１週間あたり約２〜３回のＥＣＴ処置の頻度で、平均約６〜１２回のＥＣＴ処置が施される（Ｄａｔｔｏ，前出，Ｏｌｆｏｏｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ １５５：２２−２４（１９９８）を参照のこと）。処置される疾患の重篤度および疾患のタイプに依存されて調整が行われ得る。ＥＣＴ処置は、例えば、準備、麻酔導入、刺激の投与、痙攣および回復の５つの異なる段階に分けられ得る。ＥＣＴ処置の準備段階は、必要なモニタリング装置を患者に適用することを含む。標準のモニタリング装置としては、例えば、患者の血圧モニタリング装置、酸素飽和モニタリング装置および心拍数モニタリング装置が挙げられる。痙攣の持続時間をモニターするデバイスもまた、使用され得る。ＥＣＴ処置が、一側性であるか両側性であるかによって、電極は患者の頭皮上に、片側または両側に適用され得る。
【００２７】
ＥＣＴと組み合わせて使用される麻酔の実施は、異なり得る。代表的に、麻酔薬（例えば、バルビツレート）は、睡眠導入のために投与され、そして筋脱分極剤は、麻痺状態を誘導するために投与され、痙攣の間の損傷を予防する。多くの異なる麻酔薬または筋脱分極剤が使用され得る。熟練した実施者は、適切な薬物および適切な投与量を投与する方法を知っている。例えば、Ｂｒｅｖｉｔａｌは、１〜３ｍｇ／ｋｇの用量で使用され得る。使用され得る他のバルビツレートは、チオペンタール（Ｐｅｎｉｔｈａｌ）またはＰｒｏｐｒｏｆａｌ（Ｄｅｐｒｉｖａｎ）を含む。筋脱分極剤の例は、スクシニルコリンを含む。麻酔薬および筋脱分極剤に加えて、他の薬物は、ＥＣＴまたは麻酔の副作用を打ち消すために投与され得る。例えば、血圧の上昇および心拍数の上昇を制御する薬物は、麻酔誘発性の悪心または筋肉痛を制御するための薬物と同様に投与され得る。
【００２８】
患者が例えば、当該分野で公知の方法によって、適切に準備され、麻痺された後に、電気的刺激が与えられ得る。ＥＣＴのために設計されたどんなデバイス（例えば、最大８秒の長さで双方向性の一連の四角波刺激を作成する特別に設計された機械）も、電気的刺激を与えるために使用され得る。実施者は、特定の患者への使用に対して、ＥＣＴデバイスのパラメーター（例えば、パルス幅、周波数、刺激持続時間）を変更する方法を知っている（例えば、全身痙攣を誘導するのに必要とされる最小エネルギーは、刺激用量を徐々に増加させることによって決定され得る）。両側処置のための最少用量は、片方の処置の２．５〜６倍増加させ得る。
【００２９】
ＥＣＴ誘導性痙攣は、てんかんで認められる全身性強直間代発作と区別がつかない。ＥＣＴ誘導性痙攣は、ＥＥＧ上に古典的なスパイクおよび波形を生じる。しかし、ＥＣＴ誘導性痙攣は、制御される（例えば、筋脱分極剤は、痙攣に通常関連する筋収縮を減少させ、患者の口に置かれた咬合阻止器は咀嚼筋（ｍａｓｓａｔｅｒｓ）の緊張性収縮で引き起こされる歯の損傷を予防し、酸素マスクは低酸素症を予防する）。代表的に、痙攣は、１５〜１２０秒の持続時間を有する。
【００３０】
痙攣後、回復時期は、生命徴候がモニターされる時点で始まり、そして追加投薬は、上昇した血圧、心拍数または処置の他の副作用を制御するために投与され得る。
【００３１】
本発明の方法を使用して、ＥＣＴを受ける患者は、アンチグルココルチコイドで処置される。ＥＣＴ処置のための電気的刺激適用前のアンチグルココルチコイドの投与は、患者におけるＥＣＴの治療応答を増大させる。ＥＣＴ処置前（例えば、電気的刺激の適用前）にアンチグルココルチコイドを投与することによって、患者におけるＥＣＴに関連する副作用は、低下する（ｌｅｓｓｅｎ）か、または減少する（ｄｉｍｉｎｉｓｈ）かもしれない。例えば、本発明の方法によって処置された患者は、患者がＥＣＴ単独で処置された場合よりも少ない錯乱および記憶障害をＥＣＴ処置後に経験し得る。本発明の方法によって処置された患者はまた、ＥＣＴにより速く反応し得る。例えば、本発明の方法を使用して、患者は、ＥＣＴ処置の後に改善した精神状態および幸福感（ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ）を経験し得る。より少ない頻度がより低い、またはより短いＥＣＴ処置が、患者に施され得る。従って、本発明の方法は、例えば、負の副作用を減少させることによって、処置の頻度、長さもしくは回数を減少させることによって、または処置の電気的強度を減少させることによって、ＥＣＴの効力およびＥＣＴの安全性を改善する。
【００３２】
（ＩＩ．定義）
用語「精神病的大鬱病」はまた、「精神病性鬱病」（Ｓｃｈａｔｚｂｅｒｇ（１９９２）Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４９：７３３−７４５）、「精神病性（妄想性）鬱病」（同書）、「妄想性鬱病」（Ｇｌａｓｓｍａｎ（１９８１）前出）および「精神病性特徴を伴う大鬱病」（ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒを参照のこと）ともいわれ、鬱病の特徴および精神病の特徴の両方を含む異なる精神障害をいう。鬱病および精神病の両方を表す（すなわち、精神病性鬱病）個体は、本明細書で「精神病性鬱病」といわれる。これは、例えば、Ｓｃｈａｔｚｂｅｒｇ（１９９２）前出によって記載されるように、当該分野で「異なる症候群」と長期間認識されている。この独特さの例証は、グルココルチコイド活性、ドーパミンβ−水酸化酵素活性、ドーパミン代謝産物およびセロトニン代謝産物のレベル、睡眠測定ならびに脳室対脳比において、精神病性鬱病を有する患者と非精神病性鬱病を有する患者との間で、有意な相違を見出した研究である。精神病性鬱病は、例えば、「非精神病的大鬱病」などの他の形態の鬱病を有する個体と比較して、処置に対して非常に異なって応答する。精神病性鬱病は、低いプラセボに応答率を有し、単独の抗うつ薬療法（抗精神病薬処置の併用なし）に対して不十分に応答する。精神病性鬱病は、三環系（抗鬱病）薬物療法に対して著しく非応答性である（Ｇｌａｓｓｍａｎら（１９７５）前出）。「精神病的大鬱病」の臨床症状および診断パラメーターは、ＤＳＭ−ＩＶで詳細に記載されている（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（１９９４）Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ ＤＳＭ−ＩＶの第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（「ＤＳＭ−ＩＶ」）；Ｋａｐｌａｎ編（１９９５）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ／ＶＩ、ｖｏｌ．１、第６版、６２１〜６２７頁、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔ．，Ｍｄ．を参照のこと）。従って、この独特な病態生理学（高い罹患率および処置に対する応答）に起因して、非精神病性鬱病と比べて、精神病的大鬱病を区別して診断し、そして特異的に処置するための大きな実用的な必要性がある。
【００３３】
用語精神分裂病は、認知、推測思考、言語およびコミュニケーション、行動モニタリング、情動、思考および会話の流暢さおよび生産力、快楽能力、意欲および動因ならびに注意を含む、一定範囲の認知機能障害および感情機能障害によって特徴付けられる独特の精神障害をいう。精神分裂病の活動期の症状は、ＤＳＭ−ＩＶで記載されるように、妄想、幻覚、混乱した会話、ひどく混乱した行動、緊張性行動および陰性症状を含む。「精神分裂病」のさらなる臨床症状および診断パラメーターは、ＤＳＭ−ＩＶで詳細に記載される（Ｋａｐｌａｎ編（１９９５）前出）。
【００３４】
メランコリー鬱病は、ＤＳＭ−ＩＶで記載されるように、異なるタイプの鬱病を特定し、ここで、個体は、全ての活動またはほとんど全ての活動において、目的の欠如または楽しみの欠如、あるいは通常楽しい刺激に対する反応性の欠如を表す。「メランコリー鬱病」のさらなる臨床症状および診断パラメーターは、ＤＳＭ−ＩＶで詳細に記載される（Ｋａｐｌａｎ編（１９９５）前出）。
【００３５】
用語「躁病」は、個体が、異常におよび持続して向上した、発展的な気分または易刺激性気分を有する精神病性障害をいう。異常な気分は、ＤＳＭ−ＩＶで記載されるように、少なくとも１週間続き、苦痛の結果のために高いポテンシャルを有する楽しい活動において、誇張した自尊心、誇張、睡眠の必要性の減少、会話のプレッシャー、観念奔逸、散漫性、目標を持った活動または精神運動興奮における増強されたやる気、および増強されたやる気を含む他の症状を伴う。「躁病」または「躁病エピソード」のさらなる臨床症状および診断パラメーターは、ＤＳＭ−ＩＶで詳細に記載される（Ｋａｐｌａｎ編（１９９５）前出）。
【００３６】
用語「緊張病」とは、個体が、運動非活動性、過度の運動活動、極端な拒絶、随意運動および反響言語の特性または反響動作症を含む緊張性特徴を有する精神病性障害をいう。「緊張病」または「緊張病エピソード」のさらなる臨床症状および診断パラメーターは、ＤＳＭ−ＩＶで詳細に記載される（Ｋａｐｌａｎ編（１９９５）前出）。
【００３７】
「電気痙攣療法（「ＥＣＴ」）」は、電流の短い適用が個体に適用される、重度の精神病のための処置である。電流は、個体の脳を通り抜け、それにより、脳を活性化して、全身痙攣を生じる。
【００３８】
「電気痙攣療法によって影響を受ける疾患を有する」患者とは、重度の精神障害を有する患者をいう。代表的に、この患者は、従来の治療（例えば、抗精神病薬、抗うつ薬およびさらにアンチグルココルチコイドの投与を含む薬物療法）にあまりよく反応しない。ＥＣＴによって影響を受ける疾患を有する人は、ＥＣＴ療法が適切な処置過程であることをメンタルヘルス専門家に示す適切な指標を全て有する。これらの指標は、以下の疾患のうちの任意の一つを含み得る：メランコリー鬱病、精神病性大鬱病、躁病、精神分裂病および緊張病。自殺のリスクが増大した個体（精神障害の急性エピソードを患っている）は、薬物療法に非応答性を示すか、またはＥＣＴによって影響を受ける疾患を患者が有することを示し得る激しい苦痛もしくは無能を有する。熟練した実施者は、個体がＥＣＴによって影響を受ける疾患を有し、その結果、本発明の方法によって処置可能であるか否かを決定する方法を知っている。
【００３９】
重度の精神障害は、メランコリー鬱病、精神病性大鬱病、躁病、精神分裂病および緊張病などの障害を含み得る。従来の薬物療法は、抗精神病療法または抗うつ療法のレジメを含む。
【００４０】
用語「ＥＣＴに対する治療応答の増大」とは、ＥＣＴによって影響を受ける疾患のＥＣＴ処置における成功のしるしをいい、例えば、症状の緩和、軽快または軽減、または患者の身体的な健康または精神的な健康の改善などの任意の客観的パラメーターまたは主観的パラメーターを含む。症状の改善は、客観的パラメーターまたは主観的パラメーターに基づき得る：身体的検査および／または精神鑑定の結果を含む。例えば、精神病性大鬱病またはメランコリー鬱病などの精神障害の有効な回復をモニターするための臨床ガイドは、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ ｆｏｒ ＤＳＭ−ＩＶ Ａｘｉｓ Ｉ ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（「ＳＣＩＤ−Ｐ」）（Ｋａｐｌａｎ編（１９９５）前出）で見い出される。
【００４１】
「ＥＣＴに対する治療応答を増大させる」ことは、ＥＣＴに代表的に関連した副作用の重篤度または発生を減少させることにより達成され得る。ＥＣＴに関連した副作用としては、ＥＣＴ処置の副産物である任意の負の影響が挙げられる。負の副作用としては例えば、頻脈、心房性不整脈、心室性不整脈、高血圧、不全収縮、筋肉痛、疲労、頭痛、悪心、健忘症および錯乱が挙げられる。
【００４２】
「ＥＣＴに対する増大した治療応答」を示す、本発明の方法によって処置される個体は、より少ないか、より頻度が低いか、またはより短い、ＥＣＴ処置からなる改変ＥＣＴ処置スケジュールに配置され得る。ＥＣＴ処置の改変としては、ＥＣＴを個体への投与に対してより安全にする任意の改変（例えば、ＥＣＴの電気強度または刺激投与量の減少が挙げられる）が挙げられる。
【００４３】
用語「コルチゾール」とは、ヒドロコルチゾンとも呼ばれる化合物のファミリー、およびその任意の合成アナログまたは天然アナログをいう。
【００４４】
用語「グルココルチコイドレセプター」（「ＧＲ」）とはまた、コルチゾールおよび／またはコルチゾールアナログと特異的に結合する、コルチゾールレセプターともいわれる細胞内レセプターのファミリーをいう。この用語は、ＧＲのアイソフォーム、組換えＧＲおよび変異したＧＲを包含する。
【００４５】
用語「ミフェプリストン」とは、代表的には高い親和性でＧＲと結合し、そしてＧＲレセプターに対する任意のコルチゾールまたはコルチゾールアナログの結合によって開始／媒介される生物学的効果を阻害する、ＲＵ４８６もしくはＲＵ３８．４８６、または１７−β−ヒドロキシ−１１−β−（４−ジメチル−アミノフェニル）−１７−α−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、もしくは１１−β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）ともいわれる化合物のファミリー、あるいはそれらのアナログをいう。ＲＵ−４８６についての化学名は、変化する；例えば、ＲＵ４８６は、以下のようにも称される：１１Ｂ−［ｐ−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７Ｂ−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１１Ｂ−（４−ジメチル−アミノフェニル）−１７Ｂ−ヒドロキシ−１７Ａ−（プロプ−１−イニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１７Ｂ−ヒドロキシ−１１Ｂ−（４−ジメチルアミノフェニル−１）−１７Ａ−（プロピニル−１）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１７Ｂ−ヒドロキシ−１１Ｂ−（４−ジメチルアミノフェニル−１）−１７Ａ−（プロピニル−ｌ）−Ｅ；（１１Ｂ，１７Ｂ）−１１−［４−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ４，９−ジエン−３−オン；および１１Ｂ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７Ａ−（プロプ−１−イニル）−Ｄ−４，９−エストラジエン−１７Ｂ−オール−３−オン。
【００４６】
用語「特異的グルココルチコイドレセプターアンタゴニスト」または「アンチグルココルチコイド」とは、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）アゴニスト（例えば、コルチゾール）または合成もしくは天然のコルチゾールアナログの、ＧＲに対する結合を部分的または完全に阻害する（アンタゴナイズする）、任意の構成物または化合物をいう。「特異的グルココルチコイドレセプターアンタゴニスト」とはまた、アゴニストに対するＧＲの結合に関連した任意の生物学的応答を阻害する、任意の構成物または化合物をいう。「特異的」により、本発明者らは、この薬物が少なくとも１００倍、頻繁には１０００倍の割合でミネラルコルチコイドレセプター（ＭＲ）よりも優先的にＧＲに結合する意図する。
【００４７】
「薬学的に受容可能な賦形剤」とは、一般に安全で、非毒性でかつ望ましい薬学的組成物を調製する際に有用である賦形剤を意味し、そして獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用のために受容可能である賦形剤を包含する。このような賦形剤は、固体でもよく、液体でもよく、半固体物質でもよく、またはエアゾール組成物の場合、ガスでもよい。
【００４８】
「薬学的に受容可能な塩およびエステル」とは、薬学的に受容可能であって、かつ所望の薬理学的特性を有する、塩およびエステルを意味する。このような塩としては、この化合物中に存在する酸性陽子が、無機塩基または有機塩基と反応し得るところで形成され得る塩が挙げられる。適切な無機塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムを用いて形成される無機塩が挙げられる。適切な有機塩としては、例えば、有機塩基（例えば、アミン塩（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど））を用いて形成される有機塩が挙げられる。このような塩としてはまた、無機酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）および有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、ならびにアルカンスルホン酸およびアレーンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸））を用いて形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に受容可能なエステルとしては、その化合物中に存在するカルボキシ基、スルホニルオキシ基およびホスホノキシ基から形成されるエステル（例えば、Ｃ１−６アルキルエステル）が挙げられる。２つの酸性基が存在する場合、薬学的に受容可能な塩またはエステルは、一酸−一塩または一酸−一エステルであってもよく、または、二塩もしくは二エステルであってもよい；そして同様に、２つより多くの酸性基が存在する場合、このような基のうちのいくつかのまたは全ては、塩形成またはエステル化され得る。本発明において命名される化合物は、塩形成されていないかもしくたはエステル化されていない形態で、または塩形成されたかおよび／もしくはエステル化された形態で存在し得、そしてこのような化合物の命名は、元の（塩形成されておらず、エステル化されていない）化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルの両方を包含することが意図される。また、本発明において命名された特定の化合物は、１より多くの立体異性体形態で存在してもよく、そしてこのような化合物の命名は、単一の立体異性体および（ラセミ体であろうとそうでなかろうと）このような立体異性体の全ての混合物の全てを包含することが意図される。
【００４９】
「アンチグルココルチコイド療法」とは、患者へのアンチグルココルチコイドの投与をいう。
【００５０】
「治療有効量」とは、疾患を処置するために患者に投与されたときに、その疾患についての処置をもたらすに充分である量を意味する。ＥＣＴに対する治療応答を増大させるための治療有効量のアンチグルココルチコイドの場合、アンチグルココルチコイドの治療有効量は、ＥＣＴに対する治療応答の増大をもたらすのに必要な量である。この応答は、患者の改善された精神的幸福、ＥＣＴに関連した副作用の減少、または治療応答を達成するのに必要なＥＣＴ処置の量もしくは強度の減少によって測定され得る。従って、ＥＣＴとともに投与されるアンチグルココルチコイドは、ＥＣＴ処置単独によって達成可能な治療応答よりも大きい、ＥＣＴに対する治療応答を達成する際に有効である。
【００５１】
「ＥＣＴ処置よりも前」のアンチグルココルチコイドの投与とは、各々のＥＣＴ処置の投与の間に、アンチグルココルチコイドが患者におけるＥＣＴに対する治療応答の増大を達成し得るようなレベルでアンチグルココルチコイドが血液中に存在するような、アンチグルココルチコイドの投与を意味する。例えば、アンチグルココルチコイドは、ＥＣＴ処置より１４日前に、ＥＣＴ処置より７日前に、またはＥＣＴ処置より１日前に、投与され得る。アンチグルココルチコイドは、ＥＣＴ処置の１〜１４日前に投与され得る。アンチグルココルチコイドはまた、ＥＣＴ処置の当日に投与され得る。例えば、アンチグルココルチコイド療法は、モニタリング装置を患者に適用する前に、ＥＣＴの準備段階の間に、またはＥＣＴの麻酔段階の間に、投与され得る。アンチグルココルチコイドは、電気刺激の投与の１〜６時間前に投与され得る。ＥＣＴおよびグルココルチコイドブロッカーについての知識を有する当業者は、ＥＣＴ処置の間にグルココルチコイドブロッカーが適切な投与量で患者中に存在するような、グルココルチコイドブロッカーの投与の適切なタイミング、順序および投与量を決定することに困難性を有さない。
【００５２】
（ＩＩＩ．ＥＣＴに対する治療応答を増大させるためのグルココルチコイドレセプターアンタゴニスト）
本発明は、コルチゾールまたはコルチゾールアナログのＧＲへの結合に関連する生物学的応答をブロックし得る、任意の組成物または化合物を利用して、患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させる方法を、提供する。本発明の方法において利用されるＧＲ活性のアンタゴニストは、科学文献および特許文献において十分に記載される。幾つかの例証を、以下に示す。
【００５３】
（Ａ．ＧＲアンタゴニストとしてのステロイド性アンチグルココルチコイド）
本発明の種々の実施形態において、ステロイド性グルココルチコイドアンタゴニストを、患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させるために投与する。ステロイド性アンチグルココルチコイドは、グルココルチコイドアゴニストの基本構造を改変することによって得られ得る（すなわち、ステロイド骨格の改変形態）。コルチゾールの構造は、種々の方法において改変され得る。グルココルチコイドアンタゴニストを作製するためのコルチゾールステロイド骨格の構造的改変の２つの最も一般に知られるクラスとして、１１−βヒドロキシ基改変および１７−β側鎖の改変が、挙げられる（例えば、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３：５５７−５６３，１９８９を参照のこと）。
【００５４】
（（ｉ）１１−βヒドロキシ基の除去または置換）
１１−βヒドロキシ基の除去または置換を含む改変されたステロイド性骨格を有するグルココルチコイドアゴニストを、本発明の１つの実施形態において投与する。このクラスとしては、コルテキソロン誘導体、プロゲステロン誘導体およびテストステロン誘導体、ならびにミフェプリストン（Ｌｅｆｅｂｖｒｅら，同書）のような合成構成物を含む天然のアンチグルココルチコイドが挙げられる。本発明の好ましい実施形態は、全ての１１−β−アリールステロイド骨格誘導体を含む。何故なら、これらの化合物は、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）結合活性を欠くからである（Ａｇａｒｗａｌ ＦＥＢＳ ２１７：２２１−２２６，１９８７）。別の好ましい実施形態は、１１−βフェニル−アミノジメチルステロイド骨格誘導体（すなわち、ミフェプリストン）を含み、これは、有効なアンチ−グルココルチコイド剤でもあり、かつ有効なアンチ−プロゲステロン剤でもある。これらの構成物は、可逆的結合性ステロイドレセプターアンタゴニストとして作用する。例えば、１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドに結合する場合、ステロイドレセプターは、その天然のリガンド（例えば、ＧＲの場合のコルチゾール）に結合し得ない高次構造に維持される。（Ｃａｄｅｐｏｎｄ，１９９７，前出）。
【００５５】
合成１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドとしては、ミフェプリストン（ＲＵ４８６としても知られる）または１７−β−ヒドロキシ−１１−β−（４−ジメチル−アミノフェニル）１７−α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン）が、挙げられる。ミフェプリストンは、プロゲステロンレセプターおよびグルココルチコイド（ＧＲ）レセプターの両方の強力なアンタゴニストであることが示されている。ＧＲアンタゴニスト作用を有することが示されている別の１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドとしては、ＲＵ００９（ＲＵ３９．００９）、１１−β−（４−ジメチル−アミノエトキシフェニル）−１７−α−（プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン）が、挙げられる（Ｂｏｃｑｕｅｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４５：２０５−２１５，１９９３を参照のこと）。ＲＵ４８６に関連する別のＧＲアンタゴニストは、ＲＵ０４４（ＲＵ４３．０４４）１７−β−ヒドロキシ−１７−α−１９−（４−メチル−フェニル）−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン）（Ｂｏｃｑｕｅｌ，１９９３，前出）である。Ｔｅｕｔｓｃｈ，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ３８：６５１−６６５，１９８１；米国特許第４，３８６，０８５号および同第４，９１２，０９７号もまた、参照のこと。
【００５６】
１つの実施形態としては、基本的なグルココルチコイドステロイド構造を含む構成物が挙げられ、これは、不可逆的アンチ−グルココルチコイドである。このような化合物としては、以下を含むコルチゾールのα−ケト−メタンスルホネート誘導体が挙げられる：コルチゾール−２１−メシレート（４−プレグネン−１１−β，１７−α，２１−トリオール−３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホネートおよびデキサメタゾン−２１−メシレート（１６−メチル−９α−フルオロ−１，４−プレグナジエン−１１β，１７−α，２１−トリオール−３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホネート）。Ｓｉｍｏｎｓ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４：２５−３２ １９８６；Ｍｅｒｃｉｅｒ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５：１１−２０，１９８６；米国特許第４，２９６，２０６号を参照のこと。
【００５７】
（（ｉｉ）１７−β側鎖基の改変）
１７−β側鎖の種々の構造的改変によって得られ得るステロイド性アンチグルココルチコイドもまた、本発明の方法において使用される。このクラスとしては、合成アンチグルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン−オキセタノン、デキサメタゾンの種々の１７，２１−アセトニド誘導体およびデキサメタゾンの１７−β−カルボキサミド誘導体が、挙げられる（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，１９８９，前出；Ｒｏｕｓｓｅａｕ，Ｎａｔｕｒｅ ２７９：１５８−１６０，１９７９）。
【００５８】
（（ｉｉｉ）他のステロイド骨格改変）
本発明の種々の実施形態において使用されるＧＲアンタゴニストは、ＧＲ−アゴニスト相互作用からもたらされる生物学的反応をもたらす、任意のステロイド骨格改変を含む。ステロイド骨格アンタゴニストは、コルチゾールの任意の天然のバリエーション（例えば、Ｃ−１９メチル基を欠失した副腎ステロイド）または合成のバリエーション（例えば、１９−ノルデオキシコルチコステロンおよび１９−ノルプロゲステロン）であり得る（Ｗｙｎｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０７：１２７８−１２８０，１９８０）。
【００５９】
一般に、１１−β側鎖置換基（特にこの置換基の大きさ）は、ステロイドのアンチグルココルチコイド活性の程度を決定する際に、重要な役割を果たし得る。ステロイド骨格のＡ環における置換もまた、重要であり得る。１７−ヒドロキシプロペニル側鎖は、１７−プロピニル側鎖含有化合物と比較して、一般にアンチグルココルチコイド活性を減少させる。
【００６０】
（Ｂ．アンタゴニストとしての非ステロイド性アンチ−グルココルチコイド）
非ステロイド性グルココルチコイドアンタゴニストもまた、本発明の方法において、ＭＣＩを処置するために使用される。これらとしては、部分的ペプチド性分子、偽ペプチド性分子、および非ペプチド性分子を含む、タンパク質の合成模倣体およびアナログが挙げられる。例えば、本発明において有用なオリゴマーペプチド模倣体としては、（α−β−不飽和）ペプチドスルホンアミド、Ｎ−置換グリシン誘導体、オリゴカルバメート、オリゴ尿素ペプチド模倣体、ヒドラジノペプチド、オリゴスルホンなど（例えば、Ａｍｏｕｒ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４３：２９７−３０４，１９９４；ｄｅ Ｂｏｎｔ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．４：６６７−６７２，１９９６を参照のこと）が、挙げられる。合成分子の大型ライブラリーの作製および同時スクリーニングは、コンビナトリアルケミストリーにおける周知の技術を使用して実行され得る（例えば、ｖａｎ Ｂｒｅｅｍｅｎ，Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ６９：２１５９−２１６４，１９９７；およびＬａｍ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ １２：１４５−１６７，１９９７を参照のこと）。ＧＲに特異的なペプチド模倣体の設計は、コンピュータープログラムを、コンビナトリアルケミストリー（コンビナトリアルライブラリー）スクリーニングアプローチと併せて使用して、設計され得る（Ｍｕｒｒａｙ，Ｊ．ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌｅｃ．Ｄｅｓｉｇｎ ９：３８１−３９５，１９９５；Ｂｏｈｍ，Ｊ．ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌｅｃ．Ｄｅｓｉｇｎ １０：２６５−２７２，１９９６）。このような「合理的薬物設計」は、シクロアイソマー、レトローインベルソ（ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ）アイソマー、レトロアイソマーなどを含むペプチド異性体およびペプチド配座異性体の開発を促進し得る（Ｃｈｏｒｅｖ，ＴｉｂＴｅｃｈ １３：４３８−４４５，１９９５において議論される通り）。
【００６１】
（Ｃ．特定のグルココルチコイドレセプターアンタゴニストの同定）
上述の化合物および構成物に加えて、任意の特定のＧＲアンタゴニストが、本発明の方法において存在し得るので、さらなる有用なＧＲアンタゴニストが、当業者によって決定され得る。種々のこのような慣用的な周知の方法が使用され得、科学文献および特許文献において記載される。これらは、さらなるＧＲアンタゴニストの同定についての、インビトロおよびインビボのアッセイを包含する。幾つかの例を、以下に示す。
【００６２】
本発明のＧＲアンタゴニストを同定するために用いられ得る１つのアッセイは、推定ＧＲアンタゴニストのチロシンアミノ−トランスフェラーゼ活性に対する影響を、Ｇｒａｎｎｅｒ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５：６３３，１９７０の方法に従って測定するために使用され得る。この分析は、ラット肝臓癌細胞（ＲＨＣ）の培養における、肝酵素チロシンアミノ−トランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の活性の測定に基づく。ＴＡＴは、チロシンの代謝における最初の工程を触媒し、肝細胞および肝臓癌細胞の両方において、グルココルチコイド（コルチゾール）によって誘導される。この活性は、細胞抽出物中で容易に測定される。ＴＡＴは、チロシンのアミノ基を、２−オキソグルタル酸に変換する。Ｐ−ヒドロキシフェニルピルベートもまた、形成される。これは、アルカリ性溶液中でより安定なｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに変換され得、３３１ｎｍでの吸光度で定量され得る。推定ＧＲアンタゴニストは、インビボもしくはエキソビボで肝臓全体にコルチゾールと共投与されるか、または肝臓癌細胞もしくは細胞抽出物に、コルチゾールと共投与される。化合物は、その投与が、誘導されるＴＡＴ活性の量をコントロール（すなわち、コルチゾールのみまたはＧＲアゴニストのみの添加）と比較して減少する場合、ＧＲアンタゴニストとして同定される（Ｓｈｉｒｗａｎｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ８８６：１６２−１６８，１９８６もまた、参照のこと）。
【００６３】
ＴＡＴアッセイに加えて、本発明の方法において利用される構成物を同定するために使用され得る多くのアッセイのさらなる例は、インビボでのグルココルチコイド活性に基づくアッセイである。例えば、推定ＧＲアンタゴニストが、グルココルチコイドによって刺激された細胞における３Ｈ−チミジンのＤＮＡ内への取り込みを阻害する能力を評価するアッセイが、使用され得る。あるいは、推定ＧＲアンタゴニストは、３Ｈ−デキサメタゾンと、肝臓癌組織培養物ＧＲへの結合について競合し得る（例えば、Ｃｈｏｉら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ５７：３１３−３１８，１９９２を参照のこと）。別の例として、推定ＧＲアンタゴニストが３Ｈ−デキサメタゾン−ＧＲ複合体の核結合をブロックする能力が、使用され得る（Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖａら，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４１：７２３−７２５，１９９２）。推定ＧＲアンタゴニストをさらに同定するため、グルココルチコイドアゴニストとグルココルチコイドアンタゴニストとの間をレセプター結合速度論によって区別することを可能にする速度アッセイもまた、使用され得る（Ｊｏｎｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２０４：７２１−７２９，１９８２において記載される通り）。
【００６４】
別の例として、Ｄａｕｎｅ，Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍ．１３：９４８−９５５，１９７７；および米国特許第４，３８６，０８５号に記載されるアッセイが、アンチ−グルココルチコイド活性を同定するために使用され得る。簡潔には、腎臓切除された（ｓｕｒｒｅｎａｌｅｃｔｏｍｉｚｅｄ）ラットの胸腺細胞を、デキサメタゾンと試験化合物（推定ＧＲアンタゴニスト）とを種々の濃度で含有する栄養培地中でインキュベートする。３Ｈ−ウリジンを、細胞培養物に添加し、これをさらにインキュベートし、放射性標識のポリヌクレオチドへの取り込みの程度を、測定する。グルココルチコイドアゴニストは、３Ｈ−ウリジン取り込みの量を減少させる。従って、ＧＲアンタゴニストは、この効果を妨害する。
【００６５】
本発明の方法において利用され得るさらなる化合物、ならびにこのような化合物を同定および生成する方法については、以下を参照のこと：米国特許第４，２９６，２０６号（上述）；同第４，３８６，０８５号（上述）；同第４，４４７，４２４号；同第４，４７７，４４５号；同第４，５１９，９４６号；同第４，５４０，６８６号；同第４，５４７，４９３号；同第４，６３４，６９５号；同第４，６３４，６９６号；同第４，７５３，９３２号；同第４，７７４，２３６号；同第４，８０８，７１０号；同第４，８１４，３２７号；同第４，８２９，０６０号；同第４，８６１，７６３号；同第４，９１２，０９７号；同第４，９２１，６３８号；同第４，９４３，５６６号；同第４，９５４，４９０号；同第４，９７８，６５７号；同第５，００６，５１８号；同第５，０４３，３３２号；同第５，０６４，８２２号；同第５，０７３，５４８号；同第５，０８９，４８８号；同第５，０８９，６３５号；同第５，０９３，５０７号；同第５，０９５，０１０号；同第５，０９５，１２９号；同第５，１３２，２９９号；同第５，１６６，１４６号；同第５，１６６，１９９号；同第５，１７３，４０５号；同第５，２７６，０２３号；同第５，３８０，８３９号；同第５，３４８，７２９号；同第５，４２６，１０２号；同第５，４３９，９１３号；および同第５，６１６，４５８号；ならびにＷＯ ９６／１９４５８（これは、非ステロイド性化合物を記載し、この化合物は、ステロイドレセプターに対する高親和性の、高度に選択的な調節因子（アンタゴニスト）（例えば、６−置換−１，２−ジヒドロＮ−１保護キノリン）である）。
【００６６】
アンタゴニストのＧＲに対する（ＭＲと相対的な）特異性は、当業者に公知の種々のアッセイを使用して測定され得る。例えば、特異的なアンタゴニストは、アンタゴニストがＧＲに結合する能力をＭＲと比較して測定することにより、同定され得る（例えば、米国特許第５，６０６，０２１号；同第５，６９６，１２７号；同第５，２１５，９１６号；同第５，０７１，７７３号を参照のこと）。このような分析は、直接結合アッセイを使用するかまたは既知のアンタゴニスト存在下において、精製ＧＲもしくは精製ＭＲに対する競合的結合を評価することにより、実行され得る。例示的なアッセイでは、グルココルチコイドレセプターまたはミネラルコルチコイドレセプター（例えば、米国特許第５，６０６，０２１号を参照のこと）を安定的に高レベルで発現する細胞が、精製レセプターの供給源として使用される。次いで、レセプターのアンタゴニストの親和性を、直接測定する。ＭＲ親和性と比較して少なくとも１００倍（しばしば１０００倍）高いＧＲ親和性を示すアンタゴニストを、次いで、本発明の方法において使用するために選択する。
【００６７】
ＧＲ特異的アンタゴニストもまた、ＧＲ媒介性活性を阻害する能力を有するが、ＭＲ媒介性活性は阻害しない化合物として定義され得る。このようなＧＲ特異的アンタゴニストを同定する１つの方法は、アンタゴニストがレポーター構築物の活性化を妨害する能力を、トランスフェクションアッセイを用いて評価することである（例えば、Ｂｏｃｑｕｅｌら，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４５：２０５−２１５，１９９３，米国特許第５，６０６，０２１号、同第５，９２９，０５８号を、参照のこと）。代表的なトランスフェクションアッセイにおいて、レセプターをコードする発現プラスミドおよびレセプター特異的調節エレメントに連結するレポーター遺伝子を含むレポータープラスミドを、適切なレセプターネガティブな宿主細胞内に共トランスフェクトする。次いで、トランスフェクトした宿主細胞を、レポータープラスミド内でホルモン応答性のプロモーター／エンハンサーエレメントを活性化し得るホルモン（例えば、コルチゾールまたはそのアナログ）の存在下および非存在下で、培養する。次に、トランスフェクトし、培養した宿主細胞を、レポーター遺伝子配列の生成物の誘導（すなわち、存在）についてモニターする。最後に、ホルモンレセプタータンパク質（発現プラスミド上でレセプターＤＮＡ配列によってコードされ、トランスフェクトして培養した宿主細胞内で生成される）の発現および／またはステロイド結合能力を、アンタゴニストの存在下および非存在下におけるレポーター遺伝子の活性を決定することによって測定する。化合物のアンタゴニスト活性は、ＧＲレセプターおよびＭＲレセプターの公知のアンタゴニストに対して比較して決定され得る（例えば、米国特許第５，６９６，１２７号を参照のこと）。次いで、各化合物について観察された最大応答の、参照アンタゴニスト化合物に対する相対％として、効力が報告される。ＧＲ−特異的アンタゴニストは、ＭＲに対するのと比較して少なくとも１００倍、しばしば１０００倍以上の活性を、ＧＲに対して示すと考えられる。
【００６８】
（ＩＶ．グルココルチコイドレセプターアンタゴニストを用いたＥＣＴに対する治療応答の増大）
アンチグルココルチコイド（例えば、ミフェプリストン）は、本発明の方法において、ＥＣＴによって影響を受ける疾患を有する患者における、ＥＣＴに対する治療応答を増大させるために使用されるべき医薬品として処方される。ＧＲに対するコルチゾールまたはコルチゾールアナログの結合に関連する生物学的応答をブロックし得る、任意の組成物または化合物は、本発明において医薬品として使用され得る。本発明の方法を実行するための、ＧＲアンタゴニスト薬物レジメンおよびＧＲアンタゴニスト薬物処方を決定するための慣用的手段は、特許文献および科学文献において十分に記載され、そして幾つかの例を以下に示す。
【００６９】
（Ａ．医薬品組成物としてのグルココルチコイドレセプターアンタゴニスト）
本発明の方法において使用されるＧＲアンタゴニストは、当該分野で公知の任意の手段によって（例えば、非経口投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）投与、経口投与、またはエアゾール、もしくは経皮投与によるような局所（ｌｏｃａｌ）投与によって）投与され得る。本発明の方法は、予防処置および／または治療処置を提供する。薬学的処方物としてのＧＲアンタゴニストは、状態もしくは疾患および痴呆の程度、各患者の一般的な医学的状態、得られる好ましい投与方法などに基づく種々の単位投与形態で投与され得る。処方および投与のための技術の詳細は、科学文献および特許文献において十分に記載される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ）の最新版（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）を、参照のこと）。
【００７０】
ＧＲアンタゴニスト薬学的処方物は、医薬品製造分野で公知の任意の方法に従って、調製され得る。このような薬物は、甘味料（ｓｗｅｅｔｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、香料（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、着色料（ｃｏｌｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および保存料（ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を、含み得る。任意のＧＲアンタゴニスト処方物は、製造に適切な、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と混合され得る。
【００７１】
経口投与のための薬学的処方物は、当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアを、妥当かつ適切な投与で使用して処方され得る。このようなキャリアは、薬学的処方物を、患者による摂取のために適切な、単位投与形態（錠剤、丸剤、散剤、糖剤、カプセル、液剤、トローチ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤など）で処方されるようにする。経口使用のための薬学的調製物は、ＧＲアンタゴニスト化合物と固形賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とを組み合わせ（必要に応じて、得られる混合物を粉砕して）、そして所望であれば、適切なさらなる化合物の添加の後に顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖剤のコアを得ることを介して得られ得る。適切な固形賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）は、炭水化物またはタンパク質フィラー（ｆｉｌｌｅｒ）であり、これらとしては、糖類（乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む）；トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモ、または他の植物由来のデンプン；セルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム）；およびゴム（アラビアゴムおよびトラガカントを含む）；ならびにタンパク質（例えば、ゼラチンおよびコラーゲン）が、挙げられるがこれらに限定されない。所望であれば、崩壊剤または可溶化剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムのようなこれらの塩）を、添加し得る。
【００７２】
糖剤のコアを、適切なコーティング（例えば、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または有機溶媒混合物もまた含み得る、濃縮糖液）を提供する。染料または色素は、製品の識別または活性化合物の量（すなわち、投与量）の特徴づけのために、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。本発明の薬学的調製物はまた、経口的に使用され得る（例えば、ゼラチン製のプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、およびゼラチンおよびコーティング（例えば、グリセロールまたはソルビトール）で作られた軟質密閉カプセル）。プッシュフィットカプセルは、フィラーまたは結合剤（例えば、乳糖またはデンプン）、滑沢剤（滑石またはステアリン酸マグネシウム）、および必要に応じて安定剤と混合したＧＲアンタゴニストを含有し得る。軟質カプセル中で、ＧＲアンタゴニスト化合物は、適切な液体（例えば、安定剤を含むかまたは含まない、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチエレングリコール）に溶解され得るかまたは懸濁され得る。
【００７３】
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造のために適切な賦形剤との混合物中にＧＲアンタゴニストを含む。このような賦形剤としては、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール（ｈｅｘｉｔｏｌ）からル誘導した部分的エステとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート））が、挙げられる。水性懸濁剤はまた、１つ以上の保存剤（例えば、安息香酸エチルまたは安息香酸ｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ）、１つ以上の着色料、１つ以上の香料および１つ以上の甘味料（例えば、ショ糖、アスパルテーム、またはサッカリン）を含み得る。処方物は、用量オスモル濃度に関して調整される。
【００７４】
油性懸濁剤は、ＧＲアンタゴニストを植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）、またはこれらの混合物の中に懸濁することにより、処方され得る。油性懸濁剤は、増粘剤（蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはショ糖）は、口当たりのいい経口調製物を提供するために加えられ得る。これらの処方物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）の添加によって保存され得る。注射用油性ビヒクルの例は、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２，１９９７を、参照のこと。本発明の薬学的処方物はまた、水中油乳剤の形態であり得る。油相は、上述の植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノ−オレエート）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）が挙げられる。乳剤はまた、シロップ剤およびエリキシル剤の処方においてのように、甘味料および香料を含み得る。このような処方物はまた、粘滑剤、保存剤、または着色料を含み得る。
【００７５】
水の添加による水性懸濁物の調製のために適切な本発明の分散可能な散剤および顆粒剤は、分散剤、懸濁化剤および／または湿潤剤、ならびに１つ以上の保存剤と混合してＧＲアンタゴニストから処方され得る。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上記で開示されたものによって例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味料、香料、および着色料）もまた、存在し得る。
【００７６】
本発明のＧＲアンタゴニストはまた、この薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの処方物は、薬物を適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより、調製され得る。この賦形剤は常温で固体であるが、直腸の温度で液体であり、従って、直腸においてよく融けて、薬物を放出する。このような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００７７】
本発明のＧＲアンタゴニストはまた、鼻腔内、眼内、膣内、および直腸内の経路で投与され得、坐剤、吸入剤、散剤およびエアゾール処方物（ステロイド吸入剤の例については、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１，１９９５を、参照のこと）が挙げられる。
【００７８】
本発明のＧＲアンタゴニストは、棒状の塗布器、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、ペースト剤、ゼリー剤、塗布剤、散剤、およびエアゾール剤として処方され、経皮送達され得るか、局所経路によって送達され得る。
【００７９】
本発明のＧＲアンタゴニストはまた、体内での徐放のためのミクロスフィアとして送達され得る。例えば、ミクロスフィアは、薬物（例えば、ミフェプリストン）を含有する皮下で徐放されるミクロスフィアの皮内注射を介して投与され得る（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照のこと）か；生分解性かつ注射用のゲル処方物として投与され得る（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を、参照のこと）か；または、経口投与のためのミクロスフィアとして投与され得る（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を、参照のこと）。経皮経路および皮内経路の両方が、何週間または何ヶ月もの一定の送達を提供する。
【００８０】
本発明のＧＲアンタゴニスト薬学的処方物は、塩として提供され得、そして多くの酸を用いて形成され得る。酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸などが挙げられるが、これらに限定されない。対応する遊離塩基形態である水性溶媒または他のプロトン放出性溶媒（ｐｒｏｔｏｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）中で、塩はより溶けやすくなる傾向がある。他の場合において、好ましい調製物は、１ｍＭ〜５０ｍＭヒスチジン、０．１％〜２％ショ糖、２％〜７％マンニトール（ｐＨ４．５〜ｐＨ５．５の範囲）中の凍結乾燥粉末であり得、これは、使用前に緩衝液と混合される。
【００８１】
別の実施形態において、本発明のＧＲアンタゴニスト処方物は、非経口投与（例えば、静脈内（ＩＶ）投与または体腔内もしくは器官の管腔内への投与）に有用である。投与のための処方物は、一般に、薬学的に受容可能なキャリア中に溶解したＧＲアンタゴニスト（例えば、ミフェプリストン）の溶液を含む。使用し得る受容可能なビヒクルおよび受容可能な溶媒には、水およびＲｉｎｇｅｒ’ｓ溶液（等張塩化ナトリウム）がある。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として、慣用的に使用され得る。この目的のために、任意の低刺激不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む）が、使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が、同様に、注射剤の調製において使用され得る。これらの溶液は、無菌であり、一般的に、望ましくない物質を含まない。これらの処方物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌され得る。この処方物は、生理学的条件に近付けるために必要であるような、薬学的に受容可能な補助物質（例えば、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤（例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど））を含有し得る。これらの処方物中のＧＲアンタゴニストの濃度は、広く変化し得、そして選択された特定の投与様式および患者の必要に従い、主に液体の容積、粘性、体重などに基づいて選択される。ＩＶ投与のために、処方物は、無菌注射用調製物（例えば、無菌注射用水溶液または無菌注射用油性懸濁液）であり得る。この懸濁液は、公知の技術に従い、これらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。無菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または非毒性の非経口で受容可能な溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）中の、無菌注射用溶液または無菌注射用懸濁液であり得る。
【００８２】
別の実施形態において、本発明のＧＲアンタゴニスト処方物は、細胞膜と融合するかまたはエンドサイトーシスされるリポソームを用いて（すなわち、リポソームに接着するリガンドを使用するか、エンドサイトーシスにおいて生じる細胞の表面膜タンパク質レセプターに結合するオリゴヌクレオチドに直接接着することにより）送達され得る。リポソームを使用することにより、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを有する場合か、または優先的に特定の器官を指向する場合、インビボでのＧＲアンタゴニストの標的細胞への送達に、焦点をあわせ得る（例えば、Ａ１−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を、参照のこと）。
【００８３】
（Ｂ．グルココルチコイドレセプターアンタゴニストについての投薬レジメンの決定）
本発明の方法は、患者においてＥＣＴに対する治療応答を増大させる（例えば、患者の精神状態を改善するかまたはＥＣＴに代表的に関連する副作用を軽減する）。これを達成するために適切なＧＲアンタゴニストの量を、「治療有効用量」と定義する。この使用のために有効な投薬計画および量、すなわち「投薬レジメン」は、患者の健康の全身状態、患者の身体的状態、年齢などを含む種々の因子に依存する。患者のための投薬レジメンの計算において、投与の様式もまた、考慮に入れられる。
【００８４】
投薬レジメンはまた、当該分野で周知の薬物速度論パラメーター（すなわち、ＧＲアンタゴニストの、吸収速度、バイオアベイラビリティー、代謝、クリアランスなど）も考慮する（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ−Ａｒａｇｏｎｅｓ（１９９６）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５８：６１１−６１７；Ｇｒｏｎｉｎｇ（１９９６）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５１：３３７−３４１；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ（１９９６）Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ５４：５９−６９；Ｊｏｈｎｓｏｎ（１９９５）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１１４４−１１４６；Ｒｏｈａｔａｇｉ（１９９５）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５０：６１０−６１３；Ｂｒｏｐｈｙ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１０３−１０８；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ（前出）最新版を参照のこと）。例えば、１つの研究において、１日用量０．５％未満のミフェプリストンが、尿中に排泄された；薬物は、循環するアルブミンに、広範に結合した（Ｋａｗａｉ（１９８９）（前出）を参照のこと）。技術水準は、それぞれの個々の患者、ＧＲアンタゴニストおよび処置される疾患または状態について、臨床医が投薬レジメンを決定することを可能にする。例として、ミフェプリストンについて以下に提供する指針は、本発明の方法を実施する際に、投与される任意のＧＲアンタゴニストの投薬レジメン（すなわち、投薬計画および投薬レベル）を決定するための手引きとして使用され得る。
【００８５】
ＧＲアンタゴニスト処方物の単回投与または複数回投与は、患者に必要なような、かつ患者に耐えられるような投与量および頻度に依存して、投与され得る。処方物は、痴呆を有効に処置するために十分な量の活性薬剤（すなわち、ミフェプリストン）を提供するべきである。従って、ミフェプリストンの経口投与のための１つの代表的な薬学的処方物は、１日あたり体重１キログラムあたり約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇの１日用量である。代替の実施形態において、患者１人あたり、１日あたり体重１キログラムあたり約１ｍｇ〜約４ｍｇの投与量が、使用される。特に、薬物が解剖学上見えない部位（例えば、大脳髄液（ＣＳＦ）腔）に投与される場合、経口投与、血流内投与、体腔内投与または器官管腔内投与とは対照的に、より低い投与量が使用され得る。実質的により高い投与量が、局所投与において使用され得る。非経口投与可能なＧＲアンタゴニスト処方物を調製するための実際の方法は、当業者に公知または明らかであり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ（前出）のような刊行物において、より詳細に記載される。Ｎｉｅｍａｎ，「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄ Ａｃｔｉｏｎ」、Ａｇａｒｗａｌら（編）Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）もまた、参照のこと。
【００８６】
本発明のＧＲアンタゴニストを含む薬剤を受容可能なキャリア中に処方した後、これを、適切な容器に容れ、ＥＣＴの処置についてのラベルをつけ得る。ＧＲアンタゴニストの投与のために、このようなラベルは、例えば、投与の量、頻度、および方法に関する指示を含む。
【００８７】
（Ｃ．アンチグルココルチコイドと共の使用のためのＥＣＴ療法のためのパラメーターの決定）
本発明の方法を使用し、患者においてＥＣＴに対する治療応答を増大させる。本発明の幾つかの実施形態において、増大した治療応答は、より少ない回数のＥＣＴ処置の投与をもたらす。例えば、現在、急性鬱病エピソードを処置するために、週に２〜３回の処置の頻度で、平均６〜１２回の処置が施される。本発明の１つの実施形態において、より少ない回数の処置またはより頻度の少ない処置は、所望の治療効果を達成し得る（例えば、２週に１〜３回の処置の頻度で平均３〜１０回の処置が施される）。本発明の第２の実施形態において、本発明の方法は、同じ数および頻度の処置を必要とし得るが、患者は、患者がＥＣＴだけで処置されるよりも改善された精神状態を有し得る。第３の実施形態において、処置の数および頻度は、同じままであり得るが、ＥＣＴに関連した副作用が低減され得る（例えば、患者は、より少ない錯乱を示し得る）。本発明の第４の実施形態において、ＥＣＴパラメーターが、調整され得る。例えば、現在、脳に電流を施すために、０．５〜２ミリ秒のパルス幅、１〜２０Ｈｚの周波数および１５〜１２０秒の長さの痙攣が使用される。本発明の方法を使用して、パルス幅を減らし得、周波数を減らし得、痙攣の長さを減らし得る。第５の実施形態において、ＥＣＴ処置の電気強度または刺激投与量が、減少され得る。
【００８８】
熟練した実施者は、患者がＥＣＴに対する増大した治療応答を有するか否かを、いかにして決定するか（例えば、患者を検査することによる）を熟知しており、それに応じてＥＣＴ処置を調整可能である。
【００８９】
本明細書中で記載される実施例および実施形態は、説明の目的でのみ記載され、種々の改変または変更は、その観点から、当業者によって示唆され、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲に包含されるべきであることが、理解される。
【００９０】
本明細書中に記載した全ての刊行物または特許公報は、本明細書中で、それぞれの刊行物および特許公報が具体的かつ独立に参考として援用されることが示されるように、参考として援用される。
【実施例】
【００９１】
（実施例１：アンチグルココルチコイド療法に次ぐＥＣＴによる精神病の処置）
ミフェプリストン療法を受けている患者は、実質的に改善されていなかった。この患者は、続いて両側のＥＣＴの４回の処置を受け、同時に、ミフェプリストン治療を続けた。５回の処置の前に、患者は、劇的に改善した。患者は、短期記憶における幾らかの改善を経験したが、この処置様式からの副作用を有さなかった。各処置セッションの間、患者は、６０ｍｇと１００ｍｇとの間のメトヘキシタールおよび６０ｍｇと８０ｍｇとの間のサクシニルコリンを受けた。
【００９２】
最初のＥＣＴ処置について、患者に、Ｔｈｙｍａｔｒｏｎ ＥＣＴデバイスを、３５％で用いて刺激を送達し、４５秒間のｅｅｇ痙攣持続時間および１１５秒間の運動持続時間であった。最初の処置の後、患者は、患者の思考をまとめることができ、そしてより適切な会話に参加し得るほどよくなった。２回目の処置もまた３５％であったが、しかしｅｅｇ持続時間は６１秒まで減少し、運動痙攣は検出されなかった。続いて３回目の処置において、エネルギー設定を４０％まで上げると、１１５秒間の第２のｅｅｇ持続時間および９１秒間の運動持続時間があった。３回目の処置の後、患者は、身体的妄想がより少なく、書かれた文章を理解し得、より容易に会話に参加し得た。４回目の処置において、４０％または４５％で、痙攣は観察されなかった。７０％での第３の刺激は、３３秒間の運動持続時間および８４秒間のｅｅｇ持続時間を生じた。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般に、精神医学の分野に関する。特に、本発明は、グルココルチコイドレセプターに対するコルチゾールの結合を阻害する薬剤が、電気痙攣療法（「ＥＣＴ」）に対する治療応答を増大させる方法において用いられ得るという知見に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＥＣＴは、深刻な形態の精神病についての、有効であるが、議論の余地がある処置である。米国においては、ＥＣＴを用いて重篤な精神障害について処置される患者が１年間におよそ１００，０００人存在する（Ｄａｔｔｏ，Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ａｎｘｉｅｔｙ，１２：１３０−１３４（２０００）、Ｆｏｇｇ−Ｗａｂｅｒｓｋｉら，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６４：３３５−３３７（２０００）Ｗｉｊｅｒａｔｎｅら，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｓｔｒａｌｉａ，１７１：２５０−２５４を参照のこと）。ＥＣＴ処置は、制御された痙攣を誘導するために、脳を通して電流を施すことを含む。ＥＣＴの正の安全性の記録および高レベルの有効性にも拘らず、ＥＣＴに関連した危険性が無視できない。種々の程度の重篤度を有する副作用は、高血圧、不整脈、不全収縮および頻脈から、筋肉痛、急性錯乱状態、持続性記憶欠損、疲労、頭痛、および悪心までの範囲に及ぶ。Ｄａｔｔｏ，前出を参照のこと。いくつかの薬物適用 （例えば、血圧および心拍数を制御するための薬物適用）が、副作用を低減するためにＥＣＴとともに投与されているが、顕著な危険性が各ＥＣＴ処置に伴って残っている（Ｆｏｌｋら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＥＣＴ，１６（２）１５７−１７０，（２０００）を参照のこと）。
【０００３】
ステロイドホルモンは、動物細胞に対して顕著な効果を有することが周知である。コルチコステロイドは、副腎によって放出されるステロイドホルモンである。最も顕著なヒト副腎コルチコステロイドは、コルチゾール、コルチコステロンおよびアルドステロンである。炭水化物、無機質および水の代謝に対するそれらの観察された効果に基づいて、これらの化合物は、以下の２つのクラスに分けられている：無機質および水の代謝に影響を与える、ミネラルコルチコイド（例えば、アルドステロン）；ならびに炭水化物代謝に影響を与えるグルココルチコイド（例えば、コルチコステロンおよびコルチゾール（ヒドロコルチゾン、１７−ヒドロキシコルチコステロン）。コルチコステロンは、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドの両方として作用し得る。
【０００４】
コルチコステロイドは、細胞の細胞質中に位置するレセプターへの結合後に細胞への影響を生じる。リガンドに結合したレセプターは、細胞の核へと移動し、核においてこれらは、核物質に対して作用して、細胞中の遺伝子発現を変更させる。コルチコステロイドレセプターの２つの一般的クラス（ミネラルコルチコイドレセプター（Ｉ型またはＭＲとも呼ばれる）およびグルココルチコイドレセプター（ＩＩ型またはＧＲとも呼ばれる））が新たに認識されている。さらに、いくつかの動物細胞に存在し得る他のステロイドレセプターもまた存在することが周知である。別のステロイドホルモンレセプターの例は、プロゲステロンレセプターである。
【０００５】
ミネラルコルチコイドレセプター（ＭＲ）は、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）がグルココルチコイドに結合するよりも１０倍高い親和性でコルチゾールに結合する。従って、これらの２つのクラスのレセプターの活性化は、コルチコステロイド（コルチゾール）濃度に依存して異なり得る。グルココルチコイドコルチゾールの血中レベルは、１日の間に広範囲に変化する。一般に、血中の正常なコルチゾール濃度は、約０．５ｎＭ〜約５０ｎＭの範囲に及ぶ；しかし、ストレスに応答して、コルチゾール濃度は、１００ｎＭを超え得る。
【０００６】
グルココルチコイドブロッカーは、グルココルチコイドの効果をブロックまたは低減する薬剤である。グルココルチコイド作用とのこのような相互作用は、例えば、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）に対するグルココルチコイドアゴニストの結合の妨害、または細胞核における、アゴニストに結合したＧＲの作用の妨害、または核において、アゴニストに結合したＧＲの作用によって誘導される遺伝子産物の発現もしくはプロセシングの妨害に起因し得る。グルココルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲアンタゴニスト）は、ＧＲに対するネイティブなリガンドの効果、またはＧＲに対するグルココルチコイドアゴニストの効果を阻害する化合物である。ＧＲアンタゴニストの１つの作用形態は、ＧＲに対するＧＲリガンドの結合を阻害することである。グルココルチコイドアンタゴニストの考察は、Ａｇａｒｗａｌら、「Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２１７：２２１−２２６（１９８７）に見出され得る。ＧＲアンタゴニストの一例は、ミフェプリストン（１１β，１７β）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；ＲＵ−４８６またはＲＵ−３８４８６としても公知）である。米国特許第４，３６８，０８５号を参照のこと。ミフェプリストンは、高い親和性（Ｋｄ≦１０−９Ｍ）でＧＲに特異的に結合する。これは、コルチゾールのＧＲ親和性の約１８倍の親和性である。ＧＲアンタゴニストは、ステロイド（例えば、ミフェプリストン）または非ステロイドであり得る。
【０００７】
他のステロイド性ＧＲアンタゴニストの例としては、米国特許第５，９２９，０５８号に記載される通りのアンドロゲン型ステロイド化合物、ならびに以下に開示される化合物が挙げられる：米国特許第４，２９６，２０６号；同第４，３８６，０８５号；同第４，４４７，４２４号；同第４，４７７，４４５号；同第４，５１９，９４６号；同第４，５４０，６８６号；同第４，５４７，４９３号；同第４，６３４，６９５号；同第４，６３４，６９６号；同第４，７５３，９３２号；同第４，７７４，２３６号；同第４，８０８，７１０号；同第４，８１４，３２７号；同第４，８２９，０６０号；同第４，８６１，７６３号；同第４，９１２，０９７号；同第４，９２１，６３８号；同第４，９４３，５６６号；同第４，９５４，４９０号；同第４，９７８，６５７号；同第５，００６，５１８号；同第５，０４３，３３２号；同第５，０６４，８２２号；同第５，０７３，５４８号；同第５，０８９，４８８号；同第５，０８９，６３５ 号；同第５，０９３，５０７号；同第５，０９５，０１０号；同第５，０９５，１２９号；同第５，１３２，２９９号；同第５，１６６，１４６号；同第５，１６６，１９９号；同第５，１７３，４０５号；同第５，２７６，０２３号；同第５，３８０，８３９号；同第５，３４８，７２９号；同第５，４２６，１０２号；同第５，４３９，９１３号；同第５，６１６，４５８号、および同第５，６９６，１２７号。このようなステロイド性ＧＲアンタゴニストとしては、以下が挙げられる：コルテキソロン、デキサメタゾン−オキセタノン（ｏｘｅｔａｎｏｎ）、１９−ノルデオキシコルチコステロン、１９−ノルプロゲステロン、コルチゾール−２１−メシレート；デキサメタゾン−２１−メシレート、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＲＵ００９）、および１７β−ヒドロキシ−１７α−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（ＲＵ０４４）。
【０００８】
他の非ステロイド性ＧＲアンタゴニストの例としては、以下が挙げられる：ケトコナゾール、クロトリマゾール；Ｎ−（トリフェニルメチル）イミダゾール；Ｎ−（［２−フルオロ−９−フェニル］フルオレニル）イミダゾール；Ｎ−（［２−ピリジル］ジフェニルメチル）イミダゾール；Ｎ−（２−［４，４’，４”−トリクロロトリチル］オキシエチル）モルホリン；１−（２［４，４’，４”−トリクロロトリチル］オキシエチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンジマレエート；Ｎ−（［４，４’，４”］−トリクロロトリチル）イミダゾール；９−（３−メルカプト−１，２，４−トリアゾリル）−９−フェニル−２，７−ジフルオロフルオレノン；１−（２−クロロトリチル）−３，５−ジメチルピラゾール；４−（モルホリノメチル）−Ａ−（２−ピリジル）ベンズヒドロール；５−（５−メトキシ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−フェニル）ジベンゾスベロール；Ｎ−（２−クロロトリチル）−Ｌ−プロリノールアセテート；１−（２−クロロトリチル）−２−メチルイミダゾール；１−（２−クロロトリチル）−１，２，４−トリアゾール；１，Ｓ−ビス（４，４’，４”−トリクロロトリチル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオール；およびＮ−（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）−ジフェニル）メチルイミダゾール（米国特許第６，０５１，５７３号を参照のこと）；ならびに米国特許第５，６９６，１２７号に開示されるＧＲアンタゴニスト化合物；ＰＣＴ国際出願第ＷＯ ９６／１９４５８号に開示される化合物（これは、ステロイドレセプターに対して高親和性で高選択的なアンタゴニストである非ステロイド性化合物（例えば、６−置換−１，２−ジヒドロ−Ｎ−保護−キノリン）を記載する）；ならびに、いくつかのκオピオイドリガンド（例えば、κオピオイド化合物ジノルフィン−１，１３−ジアミド、Ｕ５０，４８８（トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼンアセトアミド）、ブレマゾシン（ｂｒｅｍａｚｏｃｉｎｅ）およびエチルケトシクラゾシン（ｅｔｈｙｌｋｅｔｏｃｙｃｌａｚｏｃｉｎｅ）；ならびに非特異的オピオイドレセプターリガンドであるナロキソン（Ｅｖａｎｓら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，１４１：２２９４−２３００（２０００）に開示される通り）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、グルココルチコイドレセプターアンタゴニストが、患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させることを決定した。本発明の前には、アンチグルココルチコイド療法がＥＣＴを受ける患者において望ましいという証拠は存在しない。ＥＣＴを、精神病に罹患している患者についての有効な処置としてより安全かつより広範囲に受け入れられるようにする方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させることにより、本発明は、この必要性および他の必要性に取り組む。
【００１１】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、ＥＣＴによって影響を受ける疾患を有する患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させるための方法又は医薬組成物に関する。本発明の方法は、アンチグルココルチコイド薬物を投与する工程、およびＥＣＴを患者に施す工程を包含する。投与されるアンチグルココルチコイドの量は、この患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させるために充分である。
【００１２】
本発明の１つの局面では、ＥＣＴに対する増大した治療応答は、ＥＣＴに関連した副作用の減少によって測定される。１つの実施形態では、ＥＣＴと副次的に関連する副作用は、頻脈、心房性不整脈、心室性不整脈、高血圧、不全収縮、筋肉痛、疲労、頭痛、悪心、健忘症または錯乱である。
【００１３】
本発明の第２の局面では、ＥＣＴに対する増大した治療応答は、所望の治療効果を達成するために必要なＥＣＴ処置の数、長さまたは頻度の減少によって測定される。
【００１４】
第３の局面では、ＥＣＴに対する増大した治療応答は、所望の治療効果を達成するために必要なＥＣＴ処置の電気強度または刺激投与量の減少によって測定される。
【００１５】
本発明の第４の局面では、ＥＣＴの影響を受ける疾患としては、例えば、メランコリー鬱病、精神病的大鬱病、躁病、精神分裂病、および緊張病が挙げられる。
【００１６】
本発明の第５の局面では、本発明において用いられるアンチグルココルチコイドは、少なくとも１つのフェニル含有部分をステロイド骨格の１１位に有するステロイド骨格を含む。１つの実施形態では、このアンチグルココルチコイドは、ミフェプリストンを含む。
【００１７】
本発明の第６の局面では、アンチグルココルチコイドを含んで成る医薬組成物は、ＥＣＴ処置の前に投与される。
【００１８】
第７の局面では、本発明において用いられるアンチグルココルチコイドは、ＥＣＴ処置の前に、１日あたり体重１キログラムあたり２〜２０ｍｇの割合で１５日間投与される。
【００１９】
第８の局面では、本発明において用いられるアンチグルココルチコイドは、ＥＣＴ処置の前に、１日あたり体重１キログラムあたり２〜２０ｍｇの割合で７日間投与される。
【００２０】
第８の局面では、本発明において用いられるアンチグルココルチコイドは、ＥＣＴ処置の前に、１日あたり６００ｍｇの割合で４日間投与される。
【００２１】
第９の局面では、アンチグルココルチコイドを含んで成る医薬組成物は、ＥＣＴ処置の当日に投与される。
【００２２】
第１０の局面では、アンチグルココルチコイドを含んで成る医薬組成物は、ＥＣＴ処置の４時間前まで投与される。
【００２３】
本発明の第１１の局面では、アンチグルココルチコイドを含んで成る医薬組成物は、経口投与される。
【００２４】
第１２の局面では、このアンチグルココルチコイドを含んで成る医薬組成物は、経皮投与される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．序論）
本発明は、患者におけるＥＣＴへの治療応答を増大させるための方法に関する。ＥＣＴは、例えば、メランコリー鬱病、精神病的大鬱病、躁病、精神分裂病、および緊張病などの重篤な形態の精神病に関して、効果的な処置である。多くの理論が、ＥＣＴの作用機序について説明およびＥＣＴの治療効果を説明するために提案されているが、ＥＣＴがなぜその治療効果を発揮するか、そしてＥＣＴがどのようにその治療効果を発揮するかに関わる詳細な理解は、未だ不明である。それにもかかわらず、本発明者らは、ＥＣＴ処置の投与前に、アンチグルココルチコイド療法で患者を処置することが、患者におけるＥＣＴへの治療応答を改善する効果的な方法であることを見い出した。
【００２６】
ＥＣＴで患者を処置する方法は、当該分野で公知である。代表的に、ＥＣＴを受ける患者は、１週間あたり約２〜３回のＥＣＴ処置の頻度で、平均約６〜１２回のＥＣＴ処置が施される（Ｄａｔｔｏ，前出，Ｏｌｆｏｏｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ １５５：２２−２４（１９９８）を参照のこと）。処置される疾患の重篤度および疾患のタイプに依存されて調整が行われ得る。ＥＣＴ処置は、例えば、準備、麻酔導入、刺激の投与、痙攣および回復の５つの異なる段階に分けられ得る。ＥＣＴ処置の準備段階は、必要なモニタリング装置を患者に適用することを含む。標準のモニタリング装置としては、例えば、患者の血圧モニタリング装置、酸素飽和モニタリング装置および心拍数モニタリング装置が挙げられる。痙攣の持続時間をモニターするデバイスもまた、使用され得る。ＥＣＴ処置が、一側性であるか両側性であるかによって、電極は患者の頭皮上に、片側または両側に適用され得る。
【００２７】
ＥＣＴと組み合わせて使用される麻酔の実施は、異なり得る。代表的に、麻酔薬（例えば、バルビツレート）は、睡眠導入のために投与され、そして筋脱分極剤は、麻痺状態を誘導するために投与され、痙攣の間の損傷を予防する。多くの異なる麻酔薬または筋脱分極剤が使用され得る。熟練した実施者は、適切な薬物および適切な投与量を投与する方法を知っている。例えば、Ｂｒｅｖｉｔａｌは、１〜３ｍｇ／ｋｇの用量で使用され得る。使用され得る他のバルビツレートは、チオペンタール（Ｐｅｎｉｔｈａｌ）またはＰｒｏｐｒｏｆａｌ（Ｄｅｐｒｉｖａｎ）を含む。筋脱分極剤の例は、スクシニルコリンを含む。麻酔薬および筋脱分極剤に加えて、他の薬物は、ＥＣＴまたは麻酔の副作用を打ち消すために投与され得る。例えば、血圧の上昇および心拍数の上昇を制御する薬物は、麻酔誘発性の悪心または筋肉痛を制御するための薬物と同様に投与され得る。
【００２８】
患者が例えば、当該分野で公知の方法によって、適切に準備され、麻痺された後に、電気的刺激が与えられ得る。ＥＣＴのために設計されたどんなデバイス（例えば、最大８秒の長さで双方向性の一連の四角波刺激を作成する特別に設計された機械）も、電気的刺激を与えるために使用され得る。実施者は、特定の患者への使用に対して、ＥＣＴデバイスのパラメーター（例えば、パルス幅、周波数、刺激持続時間）を変更する方法を知っている（例えば、全身痙攣を誘導するのに必要とされる最小エネルギーは、刺激用量を徐々に増加させることによって決定され得る）。両側処置のための最少用量は、片方の処置の２．５〜６倍増加させ得る。
【００２９】
ＥＣＴ誘導性痙攣は、てんかんで認められる全身性強直間代発作と区別がつかない。ＥＣＴ誘導性痙攣は、ＥＥＧ上に古典的なスパイクおよび波形を生じる。しかし、ＥＣＴ誘導性痙攣は、制御される（例えば、筋脱分極剤は、痙攣に通常関連する筋収縮を減少させ、患者の口に置かれた咬合阻止器は咀嚼筋（ｍａｓｓａｔｅｒｓ）の緊張性収縮で引き起こされる歯の損傷を予防し、酸素マスクは低酸素症を予防する）。代表的に、痙攣は、１５〜１２０秒の持続時間を有する。
【００３０】
痙攣後、回復時期は、生命徴候がモニターされる時点で始まり、そして追加投薬は、上昇した血圧、心拍数または処置の他の副作用を制御するために投与され得る。
【００３１】
本発明の方法を使用して、ＥＣＴを受ける患者は、アンチグルココルチコイドで処置される。ＥＣＴ処置のための電気的刺激適用前のアンチグルココルチコイドの投与は、患者におけるＥＣＴの治療応答を増大させる。ＥＣＴ処置前（例えば、電気的刺激の適用前）にアンチグルココルチコイドを投与することによって、患者におけるＥＣＴに関連する副作用は、低下する（ｌｅｓｓｅｎ）か、または減少する（ｄｉｍｉｎｉｓｈ）かもしれない。例えば、本発明の方法によって処置された患者は、患者がＥＣＴ単独で処置された場合よりも少ない錯乱および記憶障害をＥＣＴ処置後に経験し得る。本発明の方法によって処置された患者はまた、ＥＣＴにより速く反応し得る。例えば、本発明の方法を使用して、患者は、ＥＣＴ処置の後に改善した精神状態および幸福感（ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ）を経験し得る。より少ない頻度がより低い、またはより短いＥＣＴ処置が、患者に施され得る。従って、本発明の方法は、例えば、負の副作用を減少させることによって、処置の頻度、長さもしくは回数を減少させることによって、または処置の電気的強度を減少させることによって、ＥＣＴの効力およびＥＣＴの安全性を改善する。
【００３２】
（ＩＩ．定義）
用語「精神病的大鬱病」はまた、「精神病性鬱病」（Ｓｃｈａｔｚｂｅｒｇ（１９９２）Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４９：７３３−７４５）、「精神病性（妄想性）鬱病」（同書）、「妄想性鬱病」（Ｇｌａｓｓｍａｎ（１９８１）前出）および「精神病性特徴を伴う大鬱病」（ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒを参照のこと）ともいわれ、鬱病の特徴および精神病の特徴の両方を含む異なる精神障害をいう。鬱病および精神病の両方を表す（すなわち、精神病性鬱病）個体は、本明細書で「精神病性鬱病」といわれる。これは、例えば、Ｓｃｈａｔｚｂｅｒｇ（１９９２）前出によって記載されるように、当該分野で「異なる症候群」と長期間認識されている。この独特さの例証は、グルココルチコイド活性、ドーパミンβ−水酸化酵素活性、ドーパミン代謝産物およびセロトニン代謝産物のレベル、睡眠測定ならびに脳室対脳比において、精神病性鬱病を有する患者と非精神病性鬱病を有する患者との間で、有意な相違を見出した研究である。精神病性鬱病は、例えば、「非精神病的大鬱病」などの他の形態の鬱病を有する個体と比較して、処置に対して非常に異なって応答する。精神病性鬱病は、低いプラセボに応答率を有し、単独の抗うつ薬療法（抗精神病薬処置の併用なし）に対して不十分に応答する。精神病性鬱病は、三環系（抗鬱病）薬物療法に対して著しく非応答性である（Ｇｌａｓｓｍａｎら（１９７５）前出）。「精神病的大鬱病」の臨床症状および診断パラメーターは、ＤＳＭ−ＩＶで詳細に記載されている（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（１９９４）Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ ＤＳＭ−ＩＶの第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（「ＤＳＭ−ＩＶ」）；Ｋａｐｌａｎ編（１９９５）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ／ＶＩ、ｖｏｌ．１、第６版、６２１〜６２７頁、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔ．，Ｍｄ．を参照のこと）。従って、この独特な病態生理学（高い罹患率および処置に対する応答）に起因して、非精神病性鬱病と比べて、精神病的大鬱病を区別して診断し、そして特異的に処置するための大きな実用的な必要性がある。
【００３３】
用語精神分裂病は、認知、推測思考、言語およびコミュニケーション、行動モニタリング、情動、思考および会話の流暢さおよび生産力、快楽能力、意欲および動因ならびに注意を含む、一定範囲の認知機能障害および感情機能障害によって特徴付けられる独特の精神障害をいう。精神分裂病の活動期の症状は、ＤＳＭ−ＩＶで記載されるように、妄想、幻覚、混乱した会話、ひどく混乱した行動、緊張性行動および陰性症状を含む。「精神分裂病」のさらなる臨床症状および診断パラメーターは、ＤＳＭ−ＩＶで詳細に記載される（Ｋａｐｌａｎ編（１９９５）前出）。
【００３４】
メランコリー鬱病は、ＤＳＭ−ＩＶで記載されるように、異なるタイプの鬱病を特定し、ここで、個体は、全ての活動またはほとんど全ての活動において、目的の欠如または楽しみの欠如、あるいは通常楽しい刺激に対する反応性の欠如を表す。「メランコリー鬱病」のさらなる臨床症状および診断パラメーターは、ＤＳＭ−ＩＶで詳細に記載される（Ｋａｐｌａｎ編（１９９５）前出）。
【００３５】
用語「躁病」は、個体が、異常におよび持続して向上した、発展的な気分または易刺激性気分を有する精神病性障害をいう。異常な気分は、ＤＳＭ−ＩＶで記載されるように、少なくとも１週間続き、苦痛の結果のために高いポテンシャルを有する楽しい活動において、誇張した自尊心、誇張、睡眠の必要性の減少、会話のプレッシャー、観念奔逸、散漫性、目標を持った活動または精神運動興奮における増強されたやる気、および増強されたやる気を含む他の症状を伴う。「躁病」または「躁病エピソード」のさらなる臨床症状および診断パラメーターは、ＤＳＭ−ＩＶで詳細に記載される（Ｋａｐｌａｎ編（１９９５）前出）。
【００３６】
用語「緊張病」とは、個体が、運動非活動性、過度の運動活動、極端な拒絶、随意運動および反響言語の特性または反響動作症を含む緊張性特徴を有する精神病性障害をいう。「緊張病」または「緊張病エピソード」のさらなる臨床症状および診断パラメーターは、ＤＳＭ−ＩＶで詳細に記載される（Ｋａｐｌａｎ編（１９９５）前出）。
【００３７】
「電気痙攣療法（「ＥＣＴ」）」は、電流の短い適用が個体に適用される、重度の精神病のための処置である。電流は、個体の脳を通り抜け、それにより、脳を活性化して、全身痙攣を生じる。
【００３８】
「電気痙攣療法によって影響を受ける疾患を有する」患者とは、重度の精神障害を有する患者をいう。代表的に、この患者は、従来の治療（例えば、抗精神病薬、抗うつ薬およびさらにアンチグルココルチコイドの投与を含む薬物療法）にあまりよく反応しない。ＥＣＴによって影響を受ける疾患を有する人は、ＥＣＴ療法が適切な処置過程であることをメンタルヘルス専門家に示す適切な指標を全て有する。これらの指標は、以下の疾患のうちの任意の一つを含み得る：メランコリー鬱病、精神病性大鬱病、躁病、精神分裂病および緊張病。自殺のリスクが増大した個体（精神障害の急性エピソードを患っている）は、薬物療法に非応答性を示すか、またはＥＣＴによって影響を受ける疾患を患者が有することを示し得る激しい苦痛もしくは無能を有する。熟練した実施者は、個体がＥＣＴによって影響を受ける疾患を有し、その結果、本発明の方法によって処置可能であるか否かを決定する方法を知っている。
【００３９】
重度の精神障害は、メランコリー鬱病、精神病性大鬱病、躁病、精神分裂病および緊張病などの障害を含み得る。従来の薬物療法は、抗精神病療法または抗うつ療法のレジメを含む。
【００４０】
用語「ＥＣＴに対する治療応答の増大」とは、ＥＣＴによって影響を受ける疾患のＥＣＴ処置における成功のしるしをいい、例えば、症状の緩和、軽快または軽減、または患者の身体的な健康または精神的な健康の改善などの任意の客観的パラメーターまたは主観的パラメーターを含む。症状の改善は、客観的パラメーターまたは主観的パラメーターに基づき得る：身体的検査および／または精神鑑定の結果を含む。例えば、精神病性大鬱病またはメランコリー鬱病などの精神障害の有効な回復をモニターするための臨床ガイドは、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ ｆｏｒ ＤＳＭ−ＩＶ Ａｘｉｓ Ｉ ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（「ＳＣＩＤ−Ｐ」）（Ｋａｐｌａｎ編（１９９５）前出）で見い出される。
【００４１】
「ＥＣＴに対する治療応答を増大させる」ことは、ＥＣＴに代表的に関連した副作用の重篤度または発生を減少させることにより達成され得る。ＥＣＴに関連した副作用としては、ＥＣＴ処置の副産物である任意の負の影響が挙げられる。負の副作用としては例えば、頻脈、心房性不整脈、心室性不整脈、高血圧、不全収縮、筋肉痛、疲労、頭痛、悪心、健忘症および錯乱が挙げられる。
【００４２】
「ＥＣＴに対する増大した治療応答」を示す、本発明の方法によって処置される個体は、より少ないか、より頻度が低いか、またはより短い、ＥＣＴ処置からなる改変ＥＣＴ処置スケジュールに配置され得る。ＥＣＴ処置の改変としては、ＥＣＴを個体への投与に対してより安全にする任意の改変（例えば、ＥＣＴの電気強度または刺激投与量の減少が挙げられる）が挙げられる。
【００４３】
用語「コルチゾール」とは、ヒドロコルチゾンとも呼ばれる化合物のファミリー、およびその任意の合成アナログまたは天然アナログをいう。
【００４４】
用語「グルココルチコイドレセプター」（「ＧＲ」）とはまた、コルチゾールおよび／またはコルチゾールアナログと特異的に結合する、コルチゾールレセプターともいわれる細胞内レセプターのファミリーをいう。この用語は、ＧＲのアイソフォーム、組換えＧＲおよび変異したＧＲを包含する。
【００４５】
用語「ミフェプリストン」とは、代表的には高い親和性でＧＲと結合し、そしてＧＲレセプターに対する任意のコルチゾールまたはコルチゾールアナログの結合によって開始／媒介される生物学的効果を阻害する、ＲＵ４８６もしくはＲＵ３８．４８６、または１７−β−ヒドロキシ−１１−β−（４−ジメチル−アミノフェニル）−１７−α−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、もしくは１１−β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）ともいわれる化合物のファミリー、あるいはそれらのアナログをいう。ＲＵ−４８６についての化学名は、変化する；例えば、ＲＵ４８６は、以下のようにも称される：１１Ｂ−［ｐ−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７Ｂ−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１１Ｂ−（４−ジメチル−アミノフェニル）−１７Ｂ−ヒドロキシ−１７Ａ−（プロプ−１−イニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１７Ｂ−ヒドロキシ−１１Ｂ−（４−ジメチルアミノフェニル−１）−１７Ａ−（プロピニル−１）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１７Ｂ−ヒドロキシ−１１Ｂ−（４−ジメチルアミノフェニル−１）−１７Ａ−（プロピニル−ｌ）−Ｅ；（１１Ｂ，１７Ｂ）−１１−［４−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ４，９−ジエン−３−オン；および１１Ｂ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７Ａ−（プロプ−１−イニル）−Ｄ−４，９−エストラジエン−１７Ｂ−オール−３−オン。
【００４６】
用語「特異的グルココルチコイドレセプターアンタゴニスト」または「アンチグルココルチコイド」とは、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）アゴニスト（例えば、コルチゾール）または合成もしくは天然のコルチゾールアナログの、ＧＲに対する結合を部分的または完全に阻害する（アンタゴナイズする）、任意の構成物または化合物をいう。「特異的グルココルチコイドレセプターアンタゴニスト」とはまた、アゴニストに対するＧＲの結合に関連した任意の生物学的応答を阻害する、任意の構成物または化合物をいう。「特異的」により、本発明者らは、この薬物が少なくとも１００倍、頻繁には１０００倍の割合でミネラルコルチコイドレセプター（ＭＲ）よりも優先的にＧＲに結合する意図する。
【００４７】
「薬学的に受容可能な賦形剤」とは、一般に安全で、非毒性でかつ望ましい薬学的組成物を調製する際に有用である賦形剤を意味し、そして獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用のために受容可能である賦形剤を包含する。このような賦形剤は、固体でもよく、液体でもよく、半固体物質でもよく、またはエアゾール組成物の場合、ガスでもよい。
【００４８】
「薬学的に受容可能な塩およびエステル」とは、薬学的に受容可能であって、かつ所望の薬理学的特性を有する、塩およびエステルを意味する。このような塩としては、この化合物中に存在する酸性陽子が、無機塩基または有機塩基と反応し得るところで形成され得る塩が挙げられる。適切な無機塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムを用いて形成される無機塩が挙げられる。適切な有機塩としては、例えば、有機塩基（例えば、アミン塩（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど））を用いて形成される有機塩が挙げられる。このような塩としてはまた、無機酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）および有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、ならびにアルカンスルホン酸およびアレーンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸））を用いて形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に受容可能なエステルとしては、その化合物中に存在するカルボキシ基、スルホニルオキシ基およびホスホノキシ基から形成されるエステル（例えば、Ｃ１−６アルキルエステル）が挙げられる。２つの酸性基が存在する場合、薬学的に受容可能な塩またはエステルは、一酸−一塩または一酸−一エステルであってもよく、または、二塩もしくは二エステルであってもよい；そして同様に、２つより多くの酸性基が存在する場合、このような基のうちのいくつかのまたは全ては、塩形成またはエステル化され得る。本発明において命名される化合物は、塩形成されていないかもしくたはエステル化されていない形態で、または塩形成されたかおよび／もしくはエステル化された形態で存在し得、そしてこのような化合物の命名は、元の（塩形成されておらず、エステル化されていない）化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルの両方を包含することが意図される。また、本発明において命名された特定の化合物は、１より多くの立体異性体形態で存在してもよく、そしてこのような化合物の命名は、単一の立体異性体および（ラセミ体であろうとそうでなかろうと）このような立体異性体の全ての混合物の全てを包含することが意図される。
【００４９】
「アンチグルココルチコイド療法」とは、患者へのアンチグルココルチコイドの投与をいう。
【００５０】
「治療有効量」とは、疾患を処置するために患者に投与されたときに、その疾患についての処置をもたらすに充分である量を意味する。ＥＣＴに対する治療応答を増大させるための治療有効量のアンチグルココルチコイドの場合、アンチグルココルチコイドの治療有効量は、ＥＣＴに対する治療応答の増大をもたらすのに必要な量である。この応答は、患者の改善された精神的幸福、ＥＣＴに関連した副作用の減少、または治療応答を達成するのに必要なＥＣＴ処置の量もしくは強度の減少によって測定され得る。従って、ＥＣＴとともに投与されるアンチグルココルチコイドは、ＥＣＴ処置単独によって達成可能な治療応答よりも大きい、ＥＣＴに対する治療応答を達成する際に有効である。
【００５１】
「ＥＣＴ処置よりも前」のアンチグルココルチコイドの投与とは、各々のＥＣＴ処置の投与の間に、アンチグルココルチコイドが患者におけるＥＣＴに対する治療応答の増大を達成し得るようなレベルでアンチグルココルチコイドが血液中に存在するような、アンチグルココルチコイドの投与を意味する。例えば、アンチグルココルチコイドは、ＥＣＴ処置より１４日前に、ＥＣＴ処置より７日前に、またはＥＣＴ処置より１日前に、投与され得る。アンチグルココルチコイドは、ＥＣＴ処置の１〜１４日前に投与され得る。アンチグルココルチコイドはまた、ＥＣＴ処置の当日に投与され得る。例えば、アンチグルココルチコイド療法は、モニタリング装置を患者に適用する前に、ＥＣＴの準備段階の間に、またはＥＣＴの麻酔段階の間に、投与され得る。アンチグルココルチコイドは、電気刺激の投与の１〜６時間前に投与され得る。ＥＣＴおよびグルココルチコイドブロッカーについての知識を有する当業者は、ＥＣＴ処置の間にグルココルチコイドブロッカーが適切な投与量で患者中に存在するような、グルココルチコイドブロッカーの投与の適切なタイミング、順序および投与量を決定することに困難性を有さない。
【００５２】
（ＩＩＩ．ＥＣＴに対する治療応答を増大させるためのグルココルチコイドレセプターアンタゴニスト）
本発明は、コルチゾールまたはコルチゾールアナログのＧＲへの結合に関連する生物学的応答をブロックし得る、任意の組成物または化合物を利用して、患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させる方法を、提供する。本発明の方法において利用されるＧＲ活性のアンタゴニストは、科学文献および特許文献において十分に記載される。幾つかの例証を、以下に示す。
【００５３】
（Ａ．ＧＲアンタゴニストとしてのステロイド性アンチグルココルチコイド）
本発明の種々の実施形態において、ステロイド性グルココルチコイドアンタゴニストを、患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させるために投与する。ステロイド性アンチグルココルチコイドは、グルココルチコイドアゴニストの基本構造を改変することによって得られ得る（すなわち、ステロイド骨格の改変形態）。コルチゾールの構造は、種々の方法において改変され得る。グルココルチコイドアンタゴニストを作製するためのコルチゾールステロイド骨格の構造的改変の２つの最も一般に知られるクラスとして、１１−βヒドロキシ基改変および１７−β側鎖の改変が、挙げられる（例えば、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３：５５７−５６３，１９８９を参照のこと）。
【００５４】
（（ｉ）１１−βヒドロキシ基の除去または置換）
１１−βヒドロキシ基の除去または置換を含む改変されたステロイド性骨格を有するグルココルチコイドアゴニストを、本発明の１つの実施形態において投与する。このクラスとしては、コルテキソロン誘導体、プロゲステロン誘導体およびテストステロン誘導体、ならびにミフェプリストン（Ｌｅｆｅｂｖｒｅら，同書）のような合成構成物を含む天然のアンチグルココルチコイドが挙げられる。本発明の好ましい実施形態は、全ての１１−β−アリールステロイド骨格誘導体を含む。何故なら、これらの化合物は、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）結合活性を欠くからである（Ａｇａｒｗａｌ ＦＥＢＳ ２１７：２２１−２２６，１９８７）。別の好ましい実施形態は、１１−βフェニル−アミノジメチルステロイド骨格誘導体（すなわち、ミフェプリストン）を含み、これは、有効なアンチ−グルココルチコイド剤でもあり、かつ有効なアンチ−プロゲステロン剤でもある。これらの構成物は、可逆的結合性ステロイドレセプターアンタゴニストとして作用する。例えば、１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドに結合する場合、ステロイドレセプターは、その天然のリガンド（例えば、ＧＲの場合のコルチゾール）に結合し得ない高次構造に維持される。（Ｃａｄｅｐｏｎｄ，１９９７，前出）。
【００５５】
合成１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドとしては、ミフェプリストン（ＲＵ４８６としても知られる）または１７−β−ヒドロキシ−１１−β−（４−ジメチル−アミノフェニル）１７−α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン）が、挙げられる。ミフェプリストンは、プロゲステロンレセプターおよびグルココルチコイド（ＧＲ）レセプターの両方の強力なアンタゴニストであることが示されている。ＧＲアンタゴニスト作用を有することが示されている別の１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドとしては、ＲＵ００９（ＲＵ３９．００９）、１１−β−（４−ジメチル−アミノエトキシフェニル）−１７−α−（プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン）が、挙げられる（Ｂｏｃｑｕｅｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４５：２０５−２１５，１９９３を参照のこと）。ＲＵ４８６に関連する別のＧＲアンタゴニストは、ＲＵ０４４（ＲＵ４３．０４４）１７−β−ヒドロキシ−１７−α−１９−（４−メチル−フェニル）−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン）（Ｂｏｃｑｕｅｌ，１９９３，前出）である。Ｔｅｕｔｓｃｈ，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ３８：６５１−６６５，１９８１；米国特許第４，３８６，０８５号および同第４，９１２，０９７号もまた、参照のこと。
【００５６】
１つの実施形態としては、基本的なグルココルチコイドステロイド構造を含む構成物が挙げられ、これは、不可逆的アンチ−グルココルチコイドである。このような化合物としては、以下を含むコルチゾールのα−ケト−メタンスルホネート誘導体が挙げられる：コルチゾール−２１−メシレート（４−プレグネン−１１−β，１７−α，２１−トリオール−３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホネートおよびデキサメタゾン−２１−メシレート（１６−メチル−９α−フルオロ−１，４−プレグナジエン−１１β，１７−α，２１−トリオール−３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホネート）。Ｓｉｍｏｎｓ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４：２５−３２ １９８６；Ｍｅｒｃｉｅｒ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５：１１−２０，１９８６；米国特許第４，２９６，２０６号を参照のこと。
【００５７】
（（ｉｉ）１７−β側鎖基の改変）
１７−β側鎖の種々の構造的改変によって得られ得るステロイド性アンチグルココルチコイドもまた、本発明の方法において使用される。このクラスとしては、合成アンチグルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン−オキセタノン、デキサメタゾンの種々の１７，２１−アセトニド誘導体およびデキサメタゾンの１７−β−カルボキサミド誘導体が、挙げられる（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，１９８９，前出；Ｒｏｕｓｓｅａｕ，Ｎａｔｕｒｅ ２７９：１５８−１６０，１９７９）。
【００５８】
（（ｉｉｉ）他のステロイド骨格改変）
本発明の種々の実施形態において使用されるＧＲアンタゴニストは、ＧＲ−アゴニスト相互作用からもたらされる生物学的反応をもたらす、任意のステロイド骨格改変を含む。ステロイド骨格アンタゴニストは、コルチゾールの任意の天然のバリエーション（例えば、Ｃ−１９メチル基を欠失した副腎ステロイド）または合成のバリエーション（例えば、１９−ノルデオキシコルチコステロンおよび１９−ノルプロゲステロン）であり得る（Ｗｙｎｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０７：１２７８−１２８０，１９８０）。
【００５９】
一般に、１１−β側鎖置換基（特にこの置換基の大きさ）は、ステロイドのアンチグルココルチコイド活性の程度を決定する際に、重要な役割を果たし得る。ステロイド骨格のＡ環における置換もまた、重要であり得る。１７−ヒドロキシプロペニル側鎖は、１７−プロピニル側鎖含有化合物と比較して、一般にアンチグルココルチコイド活性を減少させる。
【００６０】
（Ｂ．アンタゴニストとしての非ステロイド性アンチ−グルココルチコイド）
非ステロイド性グルココルチコイドアンタゴニストもまた、本発明の方法において、ＭＣＩを処置するために使用される。これらとしては、部分的ペプチド性分子、偽ペプチド性分子、および非ペプチド性分子を含む、タンパク質の合成模倣体およびアナログが挙げられる。例えば、本発明において有用なオリゴマーペプチド模倣体としては、（α−β−不飽和）ペプチドスルホンアミド、Ｎ−置換グリシン誘導体、オリゴカルバメート、オリゴ尿素ペプチド模倣体、ヒドラジノペプチド、オリゴスルホンなど（例えば、Ａｍｏｕｒ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４３：２９７−３０４，１９９４；ｄｅ Ｂｏｎｔ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．４：６６７−６７２，１９９６を参照のこと）が、挙げられる。合成分子の大型ライブラリーの作製および同時スクリーニングは、コンビナトリアルケミストリーにおける周知の技術を使用して実行され得る（例えば、ｖａｎ Ｂｒｅｅｍｅｎ，Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ６９：２１５９−２１６４，１９９７；およびＬａｍ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ １２：１４５−１６７，１９９７を参照のこと）。ＧＲに特異的なペプチド模倣体の設計は、コンピュータープログラムを、コンビナトリアルケミストリー（コンビナトリアルライブラリー）スクリーニングアプローチと併せて使用して、設計され得る（Ｍｕｒｒａｙ，Ｊ．ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌｅｃ．Ｄｅｓｉｇｎ ９：３８１−３９５，１９９５；Ｂｏｈｍ，Ｊ．ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌｅｃ．Ｄｅｓｉｇｎ １０：２６５−２７２，１９９６）。このような「合理的薬物設計」は、シクロアイソマー、レトローインベルソ（ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ）アイソマー、レトロアイソマーなどを含むペプチド異性体およびペプチド配座異性体の開発を促進し得る（Ｃｈｏｒｅｖ，ＴｉｂＴｅｃｈ １３：４３８−４４５，１９９５において議論される通り）。
【００６１】
（Ｃ．特定のグルココルチコイドレセプターアンタゴニストの同定）
上述の化合物および構成物に加えて、任意の特定のＧＲアンタゴニストが、本発明の方法において存在し得るので、さらなる有用なＧＲアンタゴニストが、当業者によって決定され得る。種々のこのような慣用的な周知の方法が使用され得、科学文献および特許文献において記載される。これらは、さらなるＧＲアンタゴニストの同定についての、インビトロおよびインビボのアッセイを包含する。幾つかの例を、以下に示す。
【００６２】
本発明のＧＲアンタゴニストを同定するために用いられ得る１つのアッセイは、推定ＧＲアンタゴニストのチロシンアミノ−トランスフェラーゼ活性に対する影響を、Ｇｒａｎｎｅｒ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５：６３３，１９７０の方法に従って測定するために使用され得る。この分析は、ラット肝臓癌細胞（ＲＨＣ）の培養における、肝酵素チロシンアミノ−トランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の活性の測定に基づく。ＴＡＴは、チロシンの代謝における最初の工程を触媒し、肝細胞および肝臓癌細胞の両方において、グルココルチコイド（コルチゾール）によって誘導される。この活性は、細胞抽出物中で容易に測定される。ＴＡＴは、チロシンのアミノ基を、２−オキソグルタル酸に変換する。Ｐ−ヒドロキシフェニルピルベートもまた、形成される。これは、アルカリ性溶液中でより安定なｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに変換され得、３３１ｎｍでの吸光度で定量され得る。推定ＧＲアンタゴニストは、インビボもしくはエキソビボで肝臓全体にコルチゾールと共投与されるか、または肝臓癌細胞もしくは細胞抽出物に、コルチゾールと共投与される。化合物は、その投与が、誘導されるＴＡＴ活性の量をコントロール（すなわち、コルチゾールのみまたはＧＲアゴニストのみの添加）と比較して減少する場合、ＧＲアンタゴニストとして同定される（Ｓｈｉｒｗａｎｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ８８６：１６２−１６８，１９８６もまた、参照のこと）。
【００６３】
ＴＡＴアッセイに加えて、本発明の方法において利用される構成物を同定するために使用され得る多くのアッセイのさらなる例は、インビボでのグルココルチコイド活性に基づくアッセイである。例えば、推定ＧＲアンタゴニストが、グルココルチコイドによって刺激された細胞における３Ｈ−チミジンのＤＮＡ内への取り込みを阻害する能力を評価するアッセイが、使用され得る。あるいは、推定ＧＲアンタゴニストは、３Ｈ−デキサメタゾンと、肝臓癌組織培養物ＧＲへの結合について競合し得る（例えば、Ｃｈｏｉら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ５７：３１３−３１８，１９９２を参照のこと）。別の例として、推定ＧＲアンタゴニストが３Ｈ−デキサメタゾン−ＧＲ複合体の核結合をブロックする能力が、使用され得る（Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖａら，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４１：７２３−７２５，１９９２）。推定ＧＲアンタゴニストをさらに同定するため、グルココルチコイドアゴニストとグルココルチコイドアンタゴニストとの間をレセプター結合速度論によって区別することを可能にする速度アッセイもまた、使用され得る（Ｊｏｎｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２０４：７２１−７２９，１９８２において記載される通り）。
【００６４】
別の例として、Ｄａｕｎｅ，Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍ．１３：９４８−９５５，１９７７；および米国特許第４，３８６，０８５号に記載されるアッセイが、アンチ−グルココルチコイド活性を同定するために使用され得る。簡潔には、腎臓切除された（ｓｕｒｒｅｎａｌｅｃｔｏｍｉｚｅｄ）ラットの胸腺細胞を、デキサメタゾンと試験化合物（推定ＧＲアンタゴニスト）とを種々の濃度で含有する栄養培地中でインキュベートする。３Ｈ−ウリジンを、細胞培養物に添加し、これをさらにインキュベートし、放射性標識のポリヌクレオチドへの取り込みの程度を、測定する。グルココルチコイドアゴニストは、３Ｈ−ウリジン取り込みの量を減少させる。従って、ＧＲアンタゴニストは、この効果を妨害する。
【００６５】
本発明の方法において利用され得るさらなる化合物、ならびにこのような化合物を同定および生成する方法については、以下を参照のこと：米国特許第４，２９６，２０６号（上述）；同第４，３８６，０８５号（上述）；同第４，４４７，４２４号；同第４，４７７，４４５号；同第４，５１９，９４６号；同第４，５４０，６８６号；同第４，５４７，４９３号；同第４，６３４，６９５号；同第４，６３４，６９６号；同第４，７５３，９３２号；同第４，７７４，２３６号；同第４，８０８，７１０号；同第４，８１４，３２７号；同第４，８２９，０６０号；同第４，８６１，７６３号；同第４，９１２，０９７号；同第４，９２１，６３８号；同第４，９４３，５６６号；同第４，９５４，４９０号；同第４，９７８，６５７号；同第５，００６，５１８号；同第５，０４３，３３２号；同第５，０６４，８２２号；同第５，０７３，５４８号；同第５，０８９，４８８号；同第５，０８９，６３５号；同第５，０９３，５０７号；同第５，０９５，０１０号；同第５，０９５，１２９号；同第５，１３２，２９９号；同第５，１６６，１４６号；同第５，１６６，１９９号；同第５，１７３，４０５号；同第５，２７６，０２３号；同第５，３８０，８３９号；同第５，３４８，７２９号；同第５，４２６，１０２号；同第５，４３９，９１３号；および同第５，６１６，４５８号；ならびにＷＯ ９６／１９４５８（これは、非ステロイド性化合物を記載し、この化合物は、ステロイドレセプターに対する高親和性の、高度に選択的な調節因子（アンタゴニスト）（例えば、６−置換−１，２−ジヒドロＮ−１保護キノリン）である）。
【００６６】
アンタゴニストのＧＲに対する（ＭＲと相対的な）特異性は、当業者に公知の種々のアッセイを使用して測定され得る。例えば、特異的なアンタゴニストは、アンタゴニストがＧＲに結合する能力をＭＲと比較して測定することにより、同定され得る（例えば、米国特許第５，６０６，０２１号；同第５，６９６，１２７号；同第５，２１５，９１６号；同第５，０７１，７７３号を参照のこと）。このような分析は、直接結合アッセイを使用するかまたは既知のアンタゴニスト存在下において、精製ＧＲもしくは精製ＭＲに対する競合的結合を評価することにより、実行され得る。例示的なアッセイでは、グルココルチコイドレセプターまたはミネラルコルチコイドレセプター（例えば、米国特許第５，６０６，０２１号を参照のこと）を安定的に高レベルで発現する細胞が、精製レセプターの供給源として使用される。次いで、レセプターのアンタゴニストの親和性を、直接測定する。ＭＲ親和性と比較して少なくとも１００倍（しばしば１０００倍）高いＧＲ親和性を示すアンタゴニストを、次いで、本発明の方法において使用するために選択する。
【００６７】
ＧＲ特異的アンタゴニストもまた、ＧＲ媒介性活性を阻害する能力を有するが、ＭＲ媒介性活性は阻害しない化合物として定義され得る。このようなＧＲ特異的アンタゴニストを同定する１つの方法は、アンタゴニストがレポーター構築物の活性化を妨害する能力を、トランスフェクションアッセイを用いて評価することである（例えば、Ｂｏｃｑｕｅｌら，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４５：２０５−２１５，１９９３，米国特許第５，６０６，０２１号、同第５，９２９，０５８号を、参照のこと）。代表的なトランスフェクションアッセイにおいて、レセプターをコードする発現プラスミドおよびレセプター特異的調節エレメントに連結するレポーター遺伝子を含むレポータープラスミドを、適切なレセプターネガティブな宿主細胞内に共トランスフェクトする。次いで、トランスフェクトした宿主細胞を、レポータープラスミド内でホルモン応答性のプロモーター／エンハンサーエレメントを活性化し得るホルモン（例えば、コルチゾールまたはそのアナログ）の存在下および非存在下で、培養する。次に、トランスフェクトし、培養した宿主細胞を、レポーター遺伝子配列の生成物の誘導（すなわち、存在）についてモニターする。最後に、ホルモンレセプタータンパク質（発現プラスミド上でレセプターＤＮＡ配列によってコードされ、トランスフェクトして培養した宿主細胞内で生成される）の発現および／またはステロイド結合能力を、アンタゴニストの存在下および非存在下におけるレポーター遺伝子の活性を決定することによって測定する。化合物のアンタゴニスト活性は、ＧＲレセプターおよびＭＲレセプターの公知のアンタゴニストに対して比較して決定され得る（例えば、米国特許第５，６９６，１２７号を参照のこと）。次いで、各化合物について観察された最大応答の、参照アンタゴニスト化合物に対する相対％として、効力が報告される。ＧＲ−特異的アンタゴニストは、ＭＲに対するのと比較して少なくとも１００倍、しばしば１０００倍以上の活性を、ＧＲに対して示すと考えられる。
【００６８】
（ＩＶ．グルココルチコイドレセプターアンタゴニストを用いたＥＣＴに対する治療応答の増大）
アンチグルココルチコイド（例えば、ミフェプリストン）は、本発明の方法において、ＥＣＴによって影響を受ける疾患を有する患者における、ＥＣＴに対する治療応答を増大させるために使用されるべき医薬品として処方される。ＧＲに対するコルチゾールまたはコルチゾールアナログの結合に関連する生物学的応答をブロックし得る、任意の組成物または化合物は、本発明において医薬品として使用され得る。本発明の方法を実行するための、ＧＲアンタゴニスト薬物レジメンおよびＧＲアンタゴニスト薬物処方を決定するための慣用的手段は、特許文献および科学文献において十分に記載され、そして幾つかの例を以下に示す。
【００６９】
（Ａ．医薬品組成物としてのグルココルチコイドレセプターアンタゴニスト）
本発明の方法において使用されるＧＲアンタゴニストは、当該分野で公知の任意の手段によって（例えば、非経口投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）投与、経口投与、またはエアゾール、もしくは経皮投与によるような局所（ｌｏｃａｌ）投与によって）投与され得る。本発明の方法は、予防処置および／または治療処置を提供する。薬学的処方物としてのＧＲアンタゴニストは、状態もしくは疾患および痴呆の程度、各患者の一般的な医学的状態、得られる好ましい投与方法などに基づく種々の単位投与形態で投与され得る。処方および投与のための技術の詳細は、科学文献および特許文献において十分に記載される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ）の最新版（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）を、参照のこと）。
【００７０】
ＧＲアンタゴニスト薬学的処方物は、医薬品製造分野で公知の任意の方法に従って、調製され得る。このような薬物は、甘味料（ｓｗｅｅｔｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、香料（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、着色料（ｃｏｌｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および保存料（ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を、含み得る。任意のＧＲアンタゴニスト処方物は、製造に適切な、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と混合され得る。
【００７１】
経口投与のための薬学的処方物は、当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアを、妥当かつ適切な投与で使用して処方され得る。このようなキャリアは、薬学的処方物を、患者による摂取のために適切な、単位投与形態（錠剤、丸剤、散剤、糖剤、カプセル、液剤、トローチ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤など）で処方されるようにする。経口使用のための薬学的調製物は、ＧＲアンタゴニスト化合物と固形賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とを組み合わせ（必要に応じて、得られる混合物を粉砕して）、そして所望であれば、適切なさらなる化合物の添加の後に顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖剤のコアを得ることを介して得られ得る。適切な固形賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）は、炭水化物またはタンパク質フィラー（ｆｉｌｌｅｒ）であり、これらとしては、糖類（乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む）；トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモ、または他の植物由来のデンプン；セルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム）；およびゴム（アラビアゴムおよびトラガカントを含む）；ならびにタンパク質（例えば、ゼラチンおよびコラーゲン）が、挙げられるがこれらに限定されない。所望であれば、崩壊剤または可溶化剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムのようなこれらの塩）を、添加し得る。
【００７２】
糖剤のコアを、適切なコーティング（例えば、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または有機溶媒混合物もまた含み得る、濃縮糖液）を提供する。染料または色素は、製品の識別または活性化合物の量（すなわち、投与量）の特徴づけのために、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。本発明の薬学的調製物はまた、経口的に使用され得る（例えば、ゼラチン製のプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、およびゼラチンおよびコーティング（例えば、グリセロールまたはソルビトール）で作られた軟質密閉カプセル）。プッシュフィットカプセルは、フィラーまたは結合剤（例えば、乳糖またはデンプン）、滑沢剤（滑石またはステアリン酸マグネシウム）、および必要に応じて安定剤と混合したＧＲアンタゴニストを含有し得る。軟質カプセル中で、ＧＲアンタゴニスト化合物は、適切な液体（例えば、安定剤を含むかまたは含まない、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチエレングリコール）に溶解され得るかまたは懸濁され得る。
【００７３】
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造のために適切な賦形剤との混合物中にＧＲアンタゴニストを含む。このような賦形剤としては、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール（ｈｅｘｉｔｏｌ）からル誘導した部分的エステとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート））が、挙げられる。水性懸濁剤はまた、１つ以上の保存剤（例えば、安息香酸エチルまたは安息香酸ｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ）、１つ以上の着色料、１つ以上の香料および１つ以上の甘味料（例えば、ショ糖、アスパルテーム、またはサッカリン）を含み得る。処方物は、用量オスモル濃度に関して調整される。
【００７４】
油性懸濁剤は、ＧＲアンタゴニストを植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）、またはこれらの混合物の中に懸濁することにより、処方され得る。油性懸濁剤は、増粘剤（蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはショ糖）は、口当たりのいい経口調製物を提供するために加えられ得る。これらの処方物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）の添加によって保存され得る。注射用油性ビヒクルの例は、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２，１９９７を、参照のこと。本発明の薬学的処方物はまた、水中油乳剤の形態であり得る。油相は、上述の植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノ−オレエート）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）が挙げられる。乳剤はまた、シロップ剤およびエリキシル剤の処方においてのように、甘味料および香料を含み得る。このような処方物はまた、粘滑剤、保存剤、または着色料を含み得る。
【００７５】
水の添加による水性懸濁物の調製のために適切な本発明の分散可能な散剤および顆粒剤は、分散剤、懸濁化剤および／または湿潤剤、ならびに１つ以上の保存剤と混合してＧＲアンタゴニストから処方され得る。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上記で開示されたものによって例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味料、香料、および着色料）もまた、存在し得る。
【００７６】
本発明のＧＲアンタゴニストはまた、この薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの処方物は、薬物を適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより、調製され得る。この賦形剤は常温で固体であるが、直腸の温度で液体であり、従って、直腸においてよく融けて、薬物を放出する。このような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００７７】
本発明のＧＲアンタゴニストはまた、鼻腔内、眼内、膣内、および直腸内の経路で投与され得、坐剤、吸入剤、散剤およびエアゾール処方物（ステロイド吸入剤の例については、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１，１９９５を、参照のこと）が挙げられる。
【００７８】
本発明のＧＲアンタゴニストは、棒状の塗布器、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、ペースト剤、ゼリー剤、塗布剤、散剤、およびエアゾール剤として処方され、経皮送達され得るか、局所経路によって送達され得る。
【００７９】
本発明のＧＲアンタゴニストはまた、体内での徐放のためのミクロスフィアとして送達され得る。例えば、ミクロスフィアは、薬物（例えば、ミフェプリストン）を含有する皮下で徐放されるミクロスフィアの皮内注射を介して投与され得る（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照のこと）か；生分解性かつ注射用のゲル処方物として投与され得る（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を、参照のこと）か；または、経口投与のためのミクロスフィアとして投与され得る（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を、参照のこと）。経皮経路および皮内経路の両方が、何週間または何ヶ月もの一定の送達を提供する。
【００８０】
本発明のＧＲアンタゴニスト薬学的処方物は、塩として提供され得、そして多くの酸を用いて形成され得る。酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸などが挙げられるが、これらに限定されない。対応する遊離塩基形態である水性溶媒または他のプロトン放出性溶媒（ｐｒｏｔｏｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）中で、塩はより溶けやすくなる傾向がある。他の場合において、好ましい調製物は、１ｍＭ〜５０ｍＭヒスチジン、０．１％〜２％ショ糖、２％〜７％マンニトール（ｐＨ４．５〜ｐＨ５．５の範囲）中の凍結乾燥粉末であり得、これは、使用前に緩衝液と混合される。
【００８１】
別の実施形態において、本発明のＧＲアンタゴニスト処方物は、非経口投与（例えば、静脈内（ＩＶ）投与または体腔内もしくは器官の管腔内への投与）に有用である。投与のための処方物は、一般に、薬学的に受容可能なキャリア中に溶解したＧＲアンタゴニスト（例えば、ミフェプリストン）の溶液を含む。使用し得る受容可能なビヒクルおよび受容可能な溶媒には、水およびＲｉｎｇｅｒ’ｓ溶液（等張塩化ナトリウム）がある。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として、慣用的に使用され得る。この目的のために、任意の低刺激不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む）が、使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が、同様に、注射剤の調製において使用され得る。これらの溶液は、無菌であり、一般的に、望ましくない物質を含まない。これらの処方物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌され得る。この処方物は、生理学的条件に近付けるために必要であるような、薬学的に受容可能な補助物質（例えば、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤（例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど））を含有し得る。これらの処方物中のＧＲアンタゴニストの濃度は、広く変化し得、そして選択された特定の投与様式および患者の必要に従い、主に液体の容積、粘性、体重などに基づいて選択される。ＩＶ投与のために、処方物は、無菌注射用調製物（例えば、無菌注射用水溶液または無菌注射用油性懸濁液）であり得る。この懸濁液は、公知の技術に従い、これらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。無菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または非毒性の非経口で受容可能な溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）中の、無菌注射用溶液または無菌注射用懸濁液であり得る。
【００８２】
別の実施形態において、本発明のＧＲアンタゴニスト処方物は、細胞膜と融合するかまたはエンドサイトーシスされるリポソームを用いて（すなわち、リポソームに接着するリガンドを使用するか、エンドサイトーシスにおいて生じる細胞の表面膜タンパク質レセプターに結合するオリゴヌクレオチドに直接接着することにより）送達され得る。リポソームを使用することにより、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを有する場合か、または優先的に特定の器官を指向する場合、インビボでのＧＲアンタゴニストの標的細胞への送達に、焦点をあわせ得る（例えば、Ａ１−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を、参照のこと）。
【００８３】
（Ｂ．グルココルチコイドレセプターアンタゴニストについての投薬レジメンの決定）
本発明の方法は、患者においてＥＣＴに対する治療応答を増大させる（例えば、患者の精神状態を改善するかまたはＥＣＴに代表的に関連する副作用を軽減する）。これを達成するために適切なＧＲアンタゴニストの量を、「治療有効用量」と定義する。この使用のために有効な投薬計画および量、すなわち「投薬レジメン」は、患者の健康の全身状態、患者の身体的状態、年齢などを含む種々の因子に依存する。患者のための投薬レジメンの計算において、投与の様式もまた、考慮に入れられる。
【００８４】
投薬レジメンはまた、当該分野で周知の薬物速度論パラメーター（すなわち、ＧＲアンタゴニストの、吸収速度、バイオアベイラビリティー、代謝、クリアランスなど）も考慮する（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ−Ａｒａｇｏｎｅｓ（１９９６）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５８：６１１−６１７；Ｇｒｏｎｉｎｇ（１９９６）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５１：３３７−３４１；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ（１９９６）Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ５４：５９−６９；Ｊｏｈｎｓｏｎ（１９９５）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１１４４−１１４６；Ｒｏｈａｔａｇｉ（１９９５）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５０：６１０−６１３；Ｂｒｏｐｈｙ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１０３−１０８；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ（前出）最新版を参照のこと）。例えば、１つの研究において、１日用量０．５％未満のミフェプリストンが、尿中に排泄された；薬物は、循環するアルブミンに、広範に結合した（Ｋａｗａｉ（１９８９）（前出）を参照のこと）。技術水準は、それぞれの個々の患者、ＧＲアンタゴニストおよび処置される疾患または状態について、臨床医が投薬レジメンを決定することを可能にする。例として、ミフェプリストンについて以下に提供する指針は、本発明の方法を実施する際に、投与される任意のＧＲアンタゴニストの投薬レジメン（すなわち、投薬計画および投薬レベル）を決定するための手引きとして使用され得る。
【００８５】
ＧＲアンタゴニスト処方物の単回投与または複数回投与は、患者に必要なような、かつ患者に耐えられるような投与量および頻度に依存して、投与され得る。処方物は、痴呆を有効に処置するために十分な量の活性薬剤（すなわち、ミフェプリストン）を提供するべきである。従って、ミフェプリストンの経口投与のための１つの代表的な薬学的処方物は、１日あたり体重１キログラムあたり約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇの１日用量である。代替の実施形態において、患者１人あたり、１日あたり体重１キログラムあたり約１ｍｇ〜約４ｍｇの投与量が、使用される。特に、薬物が解剖学上見えない部位（例えば、大脳髄液（ＣＳＦ）腔）に投与される場合、経口投与、血流内投与、体腔内投与または器官管腔内投与とは対照的に、より低い投与量が使用され得る。実質的により高い投与量が、局所投与において使用され得る。非経口投与可能なＧＲアンタゴニスト処方物を調製するための実際の方法は、当業者に公知または明らかであり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ（前出）のような刊行物において、より詳細に記載される。Ｎｉｅｍａｎ，「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄ Ａｃｔｉｏｎ」、Ａｇａｒｗａｌら（編）Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）もまた、参照のこと。
【００８６】
本発明のＧＲアンタゴニストを含む薬剤を受容可能なキャリア中に処方した後、これを、適切な容器に容れ、ＥＣＴの処置についてのラベルをつけ得る。ＧＲアンタゴニストの投与のために、このようなラベルは、例えば、投与の量、頻度、および方法に関する指示を含む。
【００８７】
（Ｃ．アンチグルココルチコイドと共の使用のためのＥＣＴ療法のためのパラメーターの決定）
本発明の方法を使用し、患者においてＥＣＴに対する治療応答を増大させる。本発明の幾つかの実施形態において、増大した治療応答は、より少ない回数のＥＣＴ処置の投与をもたらす。例えば、現在、急性鬱病エピソードを処置するために、週に２〜３回の処置の頻度で、平均６〜１２回の処置が施される。本発明の１つの実施形態において、より少ない回数の処置またはより頻度の少ない処置は、所望の治療効果を達成し得る（例えば、２週に１〜３回の処置の頻度で平均３〜１０回の処置が施される）。本発明の第２の実施形態において、本発明の方法は、同じ数および頻度の処置を必要とし得るが、患者は、患者がＥＣＴだけで処置されるよりも改善された精神状態を有し得る。第３の実施形態において、処置の数および頻度は、同じままであり得るが、ＥＣＴに関連した副作用が低減され得る（例えば、患者は、より少ない錯乱を示し得る）。本発明の第４の実施形態において、ＥＣＴパラメーターが、調整され得る。例えば、現在、脳に電流を施すために、０．５〜２ミリ秒のパルス幅、１〜２０Ｈｚの周波数および１５〜１２０秒の長さの痙攣が使用される。本発明の方法を使用して、パルス幅を減らし得、周波数を減らし得、痙攣の長さを減らし得る。第５の実施形態において、ＥＣＴ処置の電気強度または刺激投与量が、減少され得る。
【００８８】
熟練した実施者は、患者がＥＣＴに対する増大した治療応答を有するか否かを、いかにして決定するか（例えば、患者を検査することによる）を熟知しており、それに応じてＥＣＴ処置を調整可能である。
【００８９】
本明細書中で記載される実施例および実施形態は、説明の目的でのみ記載され、種々の改変または変更は、その観点から、当業者によって示唆され、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲に包含されるべきであることが、理解される。
【００９０】
本明細書中に記載した全ての刊行物または特許公報は、本明細書中で、それぞれの刊行物および特許公報が具体的かつ独立に参考として援用されることが示されるように、参考として援用される。
【実施例】
【００９１】
（実施例１：アンチグルココルチコイド療法に次ぐＥＣＴによる精神病の処置）
ミフェプリストン療法を受けている患者は、実質的に改善されていなかった。この患者は、続いて両側のＥＣＴの４回の処置を受け、同時に、ミフェプリストン治療を続けた。５回の処置の前に、患者は、劇的に改善した。患者は、短期記憶における幾らかの改善を経験したが、この処置様式からの副作用を有さなかった。各処置セッションの間、患者は、６０ｍｇと１００ｍｇとの間のメトヘキシタールおよび６０ｍｇと８０ｍｇとの間のサクシニルコリンを受けた。
【００９２】
最初のＥＣＴ処置について、患者に、Ｔｈｙｍａｔｒｏｎ ＥＣＴデバイスを、３５％で用いて刺激を送達し、４５秒間のｅｅｇ痙攣持続時間および１１５秒間の運動持続時間であった。最初の処置の後、患者は、患者の思考をまとめることができ、そしてより適切な会話に参加し得るほどよくなった。２回目の処置もまた３５％であったが、しかしｅｅｇ持続時間は６１秒まで減少し、運動痙攣は検出されなかった。続いて３回目の処置において、エネルギー設定を４０％まで上げると、１１５秒間の第２のｅｅｇ持続時間および９１秒間の運動持続時間があった。３回目の処置の後、患者は、身体的妄想がより少なく、書かれた文章を理解し得、より容易に会話に参加し得た。４回目の処置において、４０％または４５％で、痙攣は観察されなかった。７０％での第３の刺激は、３３秒間の運動持続時間および８４秒間のｅｅｇ持続時間を生じた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電気痙攣療法（「ＥＣＴ」）によって影響を受ける疾患を有する患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させるための医薬組成物であって、以下：
アンチグルココルチコイド薬物を投与する工程、およびＥＣＴを該患者に施す工程を包含し、ここで、投与されるアンチグルココルチコイドの量が、該患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させるに充分である、医薬組成物。
【請求項１】
電気痙攣療法（「ＥＣＴ」）によって影響を受ける疾患を有する患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させるための医薬組成物であって、以下：
アンチグルココルチコイド薬物を投与する工程、およびＥＣＴを該患者に施す工程を包含し、ここで、投与されるアンチグルココルチコイドの量が、該患者におけるＥＣＴに対する治療応答を増大させるに充分である、医薬組成物。
【公開番号】特開２０１１−１１６７７１（Ｐ２０１１−１１６７７１Ａ）
【公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−４５２０７（Ｐ２０１１−４５２０７）
【出願日】平成２３年３月２日（２０１１．３．２）
【分割の表示】特願２００４−５００９７１（Ｐ２００４−５００９７１）の分割
【原出願日】平成１５年４月２８日（２００３．４．２８）
【出願人】（５０３３４５４７７）コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月２日（２０１１．３．２）
【分割の表示】特願２００４−５００９７１（Ｐ２００４−５００９７１）の分割
【原出願日】平成１５年４月２８日（２００３．４．２８）
【出願人】（５０３３４５４７７）コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
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