静菌効果を有するカテーテルロック液と該カテーテルロック液の調製方法
【課題】血液透析、人工心肺その他の体外循環装置使用時における血液凝固の防止、血管カテーテル挿入時の血液凝固の防止、輸血および血液検査の際における血液凝固の防止等の用途に用いられる静菌効果と血液適合性を両立させたカテーテルロック液の提供。
【解決手段】導管内に充填されたカテーテルロック液であって、該導管の一端側内部と他端側内部にｐH値が異なる二つカテーテルロック液の領域を少なくとも有し、かつｐH値の大きい領域のカテーテルロック液のｐH値が血液適合性である、静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【解決手段】導管内に充填されたカテーテルロック液であって、該導管の一端側内部と他端側内部にｐH値が異なる二つカテーテルロック液の領域を少なくとも有し、かつｐH値の大きい領域のカテーテルロック液のｐH値が血液適合性である、静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カテーテル内に充填され、かつ該充填状態で静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液と該カテーテルロック液の調製方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
院内感染は、患者の生命を脅かし、また病院にとっては入院期間の延長に加えて過剰な医療費を費やすこととなるため近代医療において重要な課題となっている。院内感染の経路は、主に（１）薬剤汚染、（２）投与経路の汚染であり、感染対策として（１）の薬剤調製時の汚染の機会を減らす為に予め注射容器に充填されている製剤の使用が提案されている。また、（２）の投与経路の汚染を減らす為に、流路がクローズド化された医療器具が開発されている。
【０００３】
血管内留置カテーテルは、輸液製剤や薬剤を血液中へ投与する為に血管に挿入される管である。医療現場では、血管へのアクセスとして抹消静脈カテーテルや中心静脈カテーテルが頻繁に利用されており、これらは血管留置カテーテルの代表例である。この血管内留置カテーテルは院内感染の源として問題視されており、カテーテルの局所的な感染、血管内カテーテル関連血流感染や敗血症などの感染症を引き起こしている。この対策としてガイドライン（下記非特許文献１）が策定されるなど、様々な取り組みがなされている。ところで、この血管内留置カテーテルを介して長期間に渡って輸液を受けている患者の場合、入浴や就寝などの理由により、静脈留置カテーテルを留置したまま、輸液ラインを外すことが日常的に行われるが、この際にカテーテルの閉塞を防止するためにカテーテルロックが実施される。
【０００４】
カテーテルロックとは、生理食塩液や生理食塩液で希釈したヘパリン（ヘパリン生食）をカテーテル内に充填し、一般的には約２４時間封入するものである。カテーテルロックの多くは、抗凝血作用を持つヘパリン生食液が使用されるが、抹消静脈カテーテルの短時間のロックには生理食塩液が使用されるケースもある。カテーテルロックによる血管内へのカテーテルの留置は、患者さんへの針刺し頻度を減らし、医療従事者のカテーテル挿入の手間を軽減するなどの利点があり、広く行われている。しかし、カテーテルロックの際にカテーテル内に細菌が混入すると、体温で温められたカテーテル内で細菌が増殖してしまい、時にはバイオフィルムを形成し、感染症を引き起こす危険性がある。２００２年には作り置きしていたヘパリン生食液がセラチア菌に汚染され、これをカテーテルロック溶液として投与された患者が次々と敗血症を発症し、数名が亡くなっている。この事故を契機に、カテーテルロック溶液による感染の危険性が認知され（下記非特許文献２）、ヘパリンのカテーテルロック溶液の院内での作り置きは原則禁止となっている。
【０００５】
１〜１００単位／ｍＬのヘパリンを含み、生理的に等張でｐＨが６以上、防腐剤を含まないことを特徴とする溶液を充填した注射容器が開示されている（特許文献１）。このカテーテルロック溶液を予め注射容器に充填して販売されている無菌製剤によって、院内調剤時の汚染の機会が減り、院内感染は減少したと考えられるが、カテーテルロック溶液、すなわちヘパリン生食液は抗菌・静菌作用を持っておらず、細菌が混入すると増殖してしまうので院内感染を根絶したとは言い難い。つまり、前記のような予め個別の容器に充填されている無菌のカテーテルロック溶液であっても、輸液セットなどの投与ラインに接続して患者さんへ投与する場合、輸液セットが汚染されていたり、施術者による不適切な処置、操作によってカテーテル内に細菌が混入するリスクがある。そうするとカテーテルロック中に細菌が増殖し、大量の細菌が血流に入り、重篤な感染症を引き起こしてしまう。特に血管留置カテーテルの場合、カテーテルロック溶液はカテーテル内で血液と接触するため、血液に由来する栄養源により、更に細菌の増殖に適した環境となってしまう。このように、予め注射容器に充填された無菌製剤においてもカテーテルロック中の細菌増殖によって院内感染が発生する危険性は高い。
【０００６】
このような問題を解決するために、抗菌作用を持つヘパリン製剤として、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クレゾール、フェノールあるいはベンジルアルコールを添加したものが販売されている。しかしベンジルアルコールを大量に投与すると呼吸困難やアレルギー反応を起こすとの報告があり（下記非特許文献３）、上記の有毒性の防腐剤は安全性の観点から使われなくなっている。また、血管内カテーテル関連血流感染を防止するため、抗生物質であるバンコマイシンの溶液でカテーテルの内腔のフラッシュと充填を行う抗生物質ロック法が試みられ、効果が立証されている（下記非特許文献４、５、６）。しかし、前述の非特許文献１のガイドラインでは耐性菌を出現させる危険性から、この方法を推奨していない。また、抗生物質のミノサイクリンとエチレンジアミン四酢酸を含む抗凝固剤／抗菌剤の組み合わせもカテーテルロック溶液として提案され、検討されている（下記非特許文献７）。更に感染症を低減させる為のカテーテルロック溶液として、クエン酸塩の濃厚溶液が開示されているが（下記特許文献２）、実施例に示されているように、非常に高張な４７％クエン酸塩の溶液（約６０００ｍＯｓと推測される）の抗菌作用によって菌血症を改善したものである。このような生理的浸透圧からかけ離れた高濃度のクエン酸ロック液は、血中カルシウムを取り込んで錯体を形成するため、低カルシウム血症の発症など安全性に関する懸念があると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００３−１８３１５４号公報
【特許文献２】特表２００２−５２３３３６号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ Ｃａｔｈｅｔｅｒ−Ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ（ＣＤＣ）（米国公衆衛生週報２００２年８月９日）
【非特許文献２】セラチアによる院内感染防止対策の徹底について」厚生労働省医薬局安全対策課長通知（医薬安発第０７１９００１号 平成１４年７月１９日）
【非特許文献３】Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｌｌ Ｃｌｉｎ ＰＨａｒｍ， ９， ｐ１５４， １９７５
【非特許文献４】Ｈｅｎｒｉｃｋｓｏｎ ＫＪ，Ａｘｔｅｌｌ ＲＡ，Ｈｏｏｖｅｒ ＳＭ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｃａｔｈｅｔｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ／ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ／ｈｅｐａｒｉｎ ｆｌｕｓｈ ｓｏｌｕｔｉｏｎ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｔｒｉａｌ．（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０００；１８：１２６９−７８）
【非特許文献５】Ｃａｒｒａｔａｌａ Ｊ，Ｎｉｕｂｏ Ｊ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｓｅｖｉｌｌａ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ｌｏｃｋ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒａｍｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｃａｔｈｅｔｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒ （Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １９９９；４３：２２００−４）．
【非特許文献６】Ｓｃｈｗａｒｔｚ Ｃ，Ｈｅｎｒｉｃｋｓｏｎ ＫＪ，Ｒｏｇｈｍａｎｎ Ｋ，Ｐｏｗｅｌｌ Ｋ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｅｍｉａ ａｔｔｒｉｂｕｔｅｄ ｔｏ ｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｎｎｅｌｅｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｗｉｔｈ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｏｒｇａｎｉｓｍｓ（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９９０；８：１５９１−７）．
【非特許文献７】Ｒａａｄ ＩＩ，Ｂｕｚａｉｄ Ａ，Ｒｈｙｎｅ Ｊ， ｅｔ ａｌ．Ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ ａｎｄ ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｖａｓｃｕｌａｒ ｃａｔｈｅｔｅｒｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．（Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １９９７；２５：１４９−５１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本出願人は、先に防腐剤、抗菌剤や抗生物質などの静菌成分を実質的に含まず、生理的な浸透圧において静菌性を有する安全性の高い酸性化したカテーテルロック製剤を提案している（特願２００７−５２００７）。このカテーテルロック製剤は、ｐＨ５．５以下の酸性が維持された環境下では、防腐剤、抗菌剤や抗生物質などの静菌成分を含有しなくても病原体の増殖が抑制される静菌性が維持されるものではあるが、酸性化による静菌性を講じた場合、血液との接触により、血液タンパク質の変性や溶血を引き起こす等の血液適合性が低下してしまうことがある。本発明の解決しようとする課題は、前記問題点を解決し、静菌性と血液適合性を両立させた酸性化したカテーテルロック液と該カテーテルロック液の調製方法を提供することにある。なお、本発明で言う静菌作用（効果）とは、細菌の対数的な増殖を抑止するもので、菌を播種した後、２４時間以内の細菌数の増殖を通常１００倍以内に、または１００倍程度の菌数に抑えられるものを言い、細菌の増殖の抑制効果と殺菌効果の両方を含むものを指す。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、前記課題を解決した導管、例えば血管内留置カテーテル内にｐＨの偏在化（導管軸方向にｐＨの異なる箇所が生じることを言う。）を形成して充填された静菌効果と血液適合性の効果を有する酸性化したカテーテルロック液（以下、単に酸性化カテーテルロック液ともいう）を提供することを最も主要な特徴とする。
本発明のｐＨの偏在化を形成した酸性化カテーテルロック液は、少なくとも導管の一端側内部の領域のカテーテルロック液のｐH値と該導管の他端側内部に充填された領域のカテーテルロック液のｐH値が異なり、かつｐH値の大きい方の領域のカテーテルロック液のｐH値が、血液適合性であることを特徴とする。
【００１１】
すなわち、本発明者らは、細菌が増殖する汚染環境に置かれる側のカテーテル内部の領域のｐＨ値の溶血現象を考慮することなく静菌効果を十分に発揮できる酸性ｐＨ値にすること、及び他方のカテーテルの血液と接触する側のカテーテル内部の領域の酸性化カテーテルロック液のｐＨ値を前記の細菌が増殖する汚染環境に置かれる領域の酸性化カテーテルロック液ほど低いｐＨでなく、血液適合性を有する酸性ｐＨ値とすることにより、前記課題を解決し、血液適合性と静菌効果を両立させたカテーテルロック液を得ることができるということを見出し、本発明に到することができた。
なお、前記血液適合性とは、前記領域においてカテーテルロック液と接触した血液に、溶血や変性（変色、凝集、その他）を生じ難い程度を指すが、例えば下記試験方法及び下式（Ａ）によって定義される溶血率で示すものが挙げられる。
【００１２】
<試験方法>
医療機器の生物学的安全性試験に採用される血液適合性試験（溶血性）を採用した。すなわち、該血液適合性試験（溶血性）は、試験液にウサギ脱繊維血2v/v％を加えて1時間インキュベーションする。その後、750gで5分間遠心処理し、上澄みの540nmの吸光度を測定する。この測定結果に基づいて、下式（Ａ）により溶血率を算出した。
溶血率（％）＝（A-B）/（C-B）×100・・・・・・・・・・・・・・（Ａ）
A：試験液吸光度
B：陰性対照（生食）の吸光度
C：陽性対象（蒸留水）の吸光度
＜溶血性の判定（ASTM F756-93の定義による）＞
軽度 ２〜１０％
中度 １０〜２０
強度 ２０〜４０
非常に強い ４０〜
本発明の前記血液と接触する側の酸性化カテーテルロック液は、前記溶血性の判定結果が２０％程度未満のものが好ましく、さらに好ましくは１０％程度未満のものである。
【００１３】
前記カテーテルが血管内留置カテーテルである場合、病原体の増殖を引起す汚染環境に置かれる側のカテーテル内部の領域のカテーテルロック液のｐＨ値は、静菌効果を十分に発揮できるようにその酸性ｐＨ値は充分に低いものであるが、該領域のカテーテルロック液は血液とは直接に接触しないので、溶血や血液変性を引き起こすことはない。また、前記静菌効果を奏するには、カテーテルロック液上述のように充分にｐＨ値の低いものが好ましいが、ただし、そのｐＨ値が余りに低過ぎると、カテーテルロック液にヘパリンが含有されている場合、ヘパリンの抗凝血活性も失活させてしまううとを考慮すると、該領域のカテーテルロック液のｐＨ値は３．０以上、５．０以下程度のものが好ましい。
【００１４】
一方、血液と接触状態にある側のカテーテル内部の領域のカテーテルロック液は、該領域内に侵入して来た血液（白血球）の静菌作用、及び他方側のカテーテル内部近傍に充填されたカテーテルロック液が上述のように十分な静菌効果を奏することができるので、そのｐＨ値としては前記の細菌が増殖する汚染環境に置かれる領域の酸性化カテーテルロック液ほど低いｐＨ値を採用する必要はなく、前記のような血液適合性を奏するためには、例えば５．５程度以上のｐＨ値が、溶血や血液凝固を生じることが無く好ましい。ただし、前記血液適合性に必要なｐＨ値は必要とする血液適合性の程度、あるいはカテーテルロック時間等を考慮して適宜決定することができる。
【００１５】
前記カテーテルの病原体の増殖を引起す汚染環境に置かれる側の内部に充填された前記ｐＨ値を満足する領域は、少なくともカテーテル内に充填されたカテーテルロック液がカテーテルロック中に所定の静菌効果を維持できる大きさ、あるいは容量であることが必要である。そして、該領域内のｐＨ値は特定ｐＨ値、あるいはｐＨ勾配を形成したものであっても良い。一方、カテーテルの血液と接触状態にある側の内部の領域は、該領域が存在すれば、その大きさに応じて溶血の防止を向上させることがでできるが、必要以上に大きすぎると、カテーテル内に充填させたカテーテルロック液の静菌効果を低下させるので好ましくない。
上述のようにしてｐＨの偏在化を形成した本発明のカテーテル内に充填されたカテーテルロック液は、必要とする血液適合性と静菌効果を両立させることができるカテーテルロック液として、カテーテルの閉塞防止に使用することができる。
【００１６】
前記のような本発明の導管内に充填されたカテーテルロック液の二つの異なるｐH領域の形成は、例えば導管内に充填されたカテーテルロック液の一端側から酸性液を注入することにより行うことができ、具体的にはｐＫａの異なる酸性液の使用および／またはカテーテル内のカテーテルロック液の容量と酸性液の注入容量の容量比を変更することにより製造ことができる。さらには、酸性液として酸性緩衝液を使用する場合には、酸性緩衝剤濃度をコントロールすることによっても製造することができる。
前記酸性液の注入容量は、カテーテル内容量未満である必要があり、例えば前記酸性液の注入容量は、カテーテル内容量に対して１／４〜３／４量程度のものが挙げられる。
【００１７】
前記静菌効果を有する酸性液としては、例えば弱酸性域の３．０〜６．５の酸解離定数（ｐＫａ）を有する無機酸又は有機酸が挙げられ、これら弱酸は１種又は複数を組み合わせて使用することもできる。これら無機酸や有機酸としては、ヘパリンの薬効を阻害しないものが好ましい。さらに好ましくは前記無機酸又は有機酸は前記範囲の酸解離定数（ｐＫａ）を有する緩衝能力を有する無機酸又は有機酸である。このような緩衝能力を有する無機酸又は有機酸の具体例としては、例えばリン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、コハク酸塩緩衝剤、および３，３―ジメチルグルタル酸塩緩衝剤が挙げられる。
【００１８】
前記有機酸および／または無機酸によって酸性化されたカテーテルロック液としては、例えばヘパリン、またはその塩を１〜１０００単位／ｍｌの濃度で含有させるものが挙げられるが、血液透析、人工心肺その他の体外循環装置使用時における血液凝固の防止、血管カテーテル挿入時の血液凝固の防止、輸血および血液検査の際における血液凝固の防止等の用途に通常に用いられているヘパリンも種類を限定することなく使用することができる。さらに本発明の酸性化カテーテルロック液は、浸透圧変更物質、例えば電解質および／または糖類等を含有させることにより、生理食塩水に対する浸透圧比を０．５〜３．０の範囲としたものが、該カテーテルロック溶液による血球の損傷を防ぎ、刺激を低くくすることができるという観点から好ましい。
【００１９】
さらに、本発明の酸性化カテーテルロック液には、該酸性化カテーテルロック液が血液と接触した場合に、血液が該酸性化カテーテルロック液へ拡散する速度をコントロールするための増粘剤を配合してもよい。このようなカテーテルロック溶液の粘度調整剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ラウリルジメチルアミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、メチルセルロース、ヒプロメロース、デキストリン、ヒドロキシメチル（エチル）セルロース、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２０】
なお、上述のような静菌剤として防腐剤および／または抗生物質等の使用に伴う問題を生じさせないために、本発明の酸性化カテーテルロック液は、実質的に防腐剤および／または抗生物質等は配合しないものが好ましい。また、前記防腐剤、抗菌剤、抗生物質等の抗菌物質を実質的に含まないとは前記抗菌物質を故意に添加しないことを指し、例えば、抗菌性を有する物質が使われたプラスティック容器材料から抗菌性を有する物質がロック液に溶出するような場合が想定されるが、このような場合は本願発明の前記「実質的に含まない」という構成要件を充足する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明により、静菌性と血液適合性を両立させた酸性化したカテーテルロック液と該カテーテルロック液の調製方法を提供することができた。
【発明を実施するための形態】
【実施例１】
【００２２】
カテーテルロック溶液のヘパリン生食について、そのｐＨと細菌の増殖性の関連について試験を行った。
防腐剤を含まない生理的浸透圧（浸透圧比１．０）のｐＨ６．５の市販のヘパリン製剤を準備した（比較例１）。前記市販のヘパリン製剤のｐＨを塩酸により６．０、５．０、４．０、３．５、３．０、２．０に調整した。（実施例１）。これらヘパリン製剤に増殖性の強い細菌３種（セラチア菌、緑膿菌、エンテロバクター菌）を播種して３７℃で２４時間培養し、生菌数を計測して微生物の増殖性を確認した。前記の試験の結果を下表１〜３に示す。なお、前記浸透圧比は、生理的食塩水に対するものである。
セラチア菌の増殖に対するヘパリン生食のｐＨの影響。
【００２３】
【表１】
緑膿菌の増殖に対するヘパリン生食のｐＨの影響。
【００２４】
【表２】
エンテロバクター菌の増殖に対するヘパリン生食の影響。
【００２５】
【表３】
前記表１〜３に示す試験結果より、ｐＨ６．５では２４時間後に、セラチア菌は９０倍、緑膿菌は１０００倍、エンテロバクター菌では１００倍に増殖した。これに対してｐＨ５．０ではセラチア菌は１０倍、緑膿菌は０倍、エンテロバクター菌は１倍まででいずれも静菌的であった。更にｐＨ４．０以下ではいずれも生菌数は減少した。以上の結果より、生理的浸透圧のヘパリン生食において、ｐＨが５．０未満では、細菌の増殖を抑制できることが分かった。
【実施例２】
【００２６】
カテーテルロック溶液のｐＨと血液適合性について試験を行った。
ｐＨ７．０〜２．０の１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液を調製し、これに浸透圧が生体と等張となるよう塩化ナトリウムを添加した。１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液に２％（ｖ／ｖ）ヒト血液（ＣＰＤ液含有）を添加した。血液添加前および添加１時間後のｐＨを測定し、１日後の血液の状態を撮影した。その結果を表４に示す。１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液に２％（ｖ／ｖ）のヒト血液を添加すると、ｐＨ４付近で若干ｐＨの変動が見られたものの、ほぼ設定ｐＨを維持することができた。１日後の血液の状態は、ｐＨ５．２５以上では溶血は見られず正常な状態だったのに対して、ｐＨ５．０３から４．７６まででやや溶血が見られ、ｐＨ４．１５以下では完全に溶血していた。カテーテルロック溶液において、血液の溶血を防ぐにはｐＨ５．２５以上が必要であることがわかった。
２％（ｖ／ｖ）ヒト血液の添加によるリン酸ナトリウム緩衝液のｐＨ変化。
【００２７】
【表４】
【実施例３】
【００２８】
カテーテルロック溶液の管内におけるｐＨ勾配の形成について試験を行った。
ｐＫａが５以下の緩衝剤の例としてクエン酸（ｐＫａ２．９０、４．３５、５．６９）を選び、１、１０、１００ｍＭの濃度でｐＨ４．０のクエン酸バッファー、緩衝剤を含まない酸性液の例として希塩酸を加えｐＨを４．０に調整した市販の生理食塩水、また中性のカテーテルロック液として市販のヘパリンロック液（ｐＨ６．２）を準備した。カテーテルロック液を充填するカテーテルとしては、チューブ長２０ｃｍで両端に２２Ｇの留置針とクレーブコネクタを接続したものを使用し、また本試験のｐH測定にはｔｗｉｎ ｐＨメータ（ＨＯＲＩＢＡ）を用いた。前記留置カテーテル（チューブ長２０ｃｍ）に前記市販のヘパリンロック液を注入し、続けて同カテーテルに前記１、１０、１００ｍＭのクエン酸バッファー（ｐＨ４．０）を管内容量の同量を注入したもの（表５の比較例２）、前記市販のヘパリンロック液のみを注入したもの（表５の比較例３）、前記１、１０、１００ｍＭのクエン酸バッファー（ｐＨ４．０）を管内容量の１／４量を注入したもの（表６のクエン酸バッファー）、およびカテーテル内に及び希塩酸でｐＨ調整した生理食塩水を管内容量の１／２量注入したもの（表６の希塩酸）をそれぞれ作成した。実際の血液の接触による緩衝作用を模倣するため、カテーテルの血液と接触する側の先端は２５ｍＭ炭酸水素ナトリウム溶液に浸漬し、５％ＣＯ２，３７℃の条件で一晩静置した。このときの炭酸水素ナトリウム溶液はｐＨ７．４を示した。静置後、カテーテル内のロック溶液を先端から静かに滴下し、一定量毎のｐＨを測定した。
【００２９】
下表５の結果から明らかなように、１００ｍＭクエン酸バッファーを管内容量の等量注入したカテーテル（比較例２）では、管内のほぼすべての部分でロック溶液のｐＨは４．０を示しｐH勾配を形成できず、酸性化カテーテルロック液は静菌性は有するものの、血液適合性を満足するものではなかった。またヘパリンロック液のみを注入したカテーテルでは、すべての部分でｐＨ６．０以上を示し、血液適合性は有するものの、静菌性を有するものではなかった（比較例３）。これに対して、下表６に示すようにクエン酸バッファー（１、１０、１００ｍＭ）を１／４量注入したカテーテルでは、クエン酸バッファーの注入側でいずれもｐH４．３以下で十分な静菌能力を有し、かつ血液と接触する留置カテーテル側では、そのｐHはいずれも６．２以上で十分な血液適合性を有するｐH勾配を形成することができた。すなわち、前記表５及び６に示す結果から、カテーテルロック液の容量と該カテーテルロック液の酸性化に使用する酸性物質の容量の容量比を適当に選択することにより、血液適合性と静菌性の両立させた酸性化カテーテルロック液を得ることができることが判明した。さらに下表６の結果から、使用するクエン酸バッファーをバッファー濃度が低くなるにつれて、中間部のｐＨ勾配が緩やかになる傾向が見られた。この試験結果から、カテーテルロック液の容量と該カテーテルロック液の酸性化に使用する酸性物質の容量の容量比を適当に選択することに加えて、ｐＨ変動を緩衝するために添加する酸性緩衝剤の濃度を選択することにより、酸性カテーテルロック液の端部におけるｐH変位を、より維持し易くなることが判明した。さらに下表６の試験結果より、緩衝能力を有しない希塩酸も前記クエン酸バッファーの場合と同様に、酸性化カテーテルロック液にｐＨ勾配を形成することができ、静菌性と血液適合性を両立できることが判明した。ただ、表６の試験結果から、ｐＨの調節に１０ｍＭ以上のクエン酸バッファーを用いると、希塩酸を使用する場合に比してｐＨ５未満の領域が希塩酸と比較してより広く維持できることができ、血液適合性を維持しながら、より静菌効果の大きいカテーテルロック液が得られることも判明した。
【００３０】
【表５】
【００３１】
【表６】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カテーテル内に充填され、かつ該充填状態で静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液と該カテーテルロック液の調製方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
院内感染は、患者の生命を脅かし、また病院にとっては入院期間の延長に加えて過剰な医療費を費やすこととなるため近代医療において重要な課題となっている。院内感染の経路は、主に（１）薬剤汚染、（２）投与経路の汚染であり、感染対策として（１）の薬剤調製時の汚染の機会を減らす為に予め注射容器に充填されている製剤の使用が提案されている。また、（２）の投与経路の汚染を減らす為に、流路がクローズド化された医療器具が開発されている。
【０００３】
血管内留置カテーテルは、輸液製剤や薬剤を血液中へ投与する為に血管に挿入される管である。医療現場では、血管へのアクセスとして抹消静脈カテーテルや中心静脈カテーテルが頻繁に利用されており、これらは血管留置カテーテルの代表例である。この血管内留置カテーテルは院内感染の源として問題視されており、カテーテルの局所的な感染、血管内カテーテル関連血流感染や敗血症などの感染症を引き起こしている。この対策としてガイドライン（下記非特許文献１）が策定されるなど、様々な取り組みがなされている。ところで、この血管内留置カテーテルを介して長期間に渡って輸液を受けている患者の場合、入浴や就寝などの理由により、静脈留置カテーテルを留置したまま、輸液ラインを外すことが日常的に行われるが、この際にカテーテルの閉塞を防止するためにカテーテルロックが実施される。
【０００４】
カテーテルロックとは、生理食塩液や生理食塩液で希釈したヘパリン（ヘパリン生食）をカテーテル内に充填し、一般的には約２４時間封入するものである。カテーテルロックの多くは、抗凝血作用を持つヘパリン生食液が使用されるが、抹消静脈カテーテルの短時間のロックには生理食塩液が使用されるケースもある。カテーテルロックによる血管内へのカテーテルの留置は、患者さんへの針刺し頻度を減らし、医療従事者のカテーテル挿入の手間を軽減するなどの利点があり、広く行われている。しかし、カテーテルロックの際にカテーテル内に細菌が混入すると、体温で温められたカテーテル内で細菌が増殖してしまい、時にはバイオフィルムを形成し、感染症を引き起こす危険性がある。２００２年には作り置きしていたヘパリン生食液がセラチア菌に汚染され、これをカテーテルロック溶液として投与された患者が次々と敗血症を発症し、数名が亡くなっている。この事故を契機に、カテーテルロック溶液による感染の危険性が認知され（下記非特許文献２）、ヘパリンのカテーテルロック溶液の院内での作り置きは原則禁止となっている。
【０００５】
１〜１００単位／ｍＬのヘパリンを含み、生理的に等張でｐＨが６以上、防腐剤を含まないことを特徴とする溶液を充填した注射容器が開示されている（特許文献１）。このカテーテルロック溶液を予め注射容器に充填して販売されている無菌製剤によって、院内調剤時の汚染の機会が減り、院内感染は減少したと考えられるが、カテーテルロック溶液、すなわちヘパリン生食液は抗菌・静菌作用を持っておらず、細菌が混入すると増殖してしまうので院内感染を根絶したとは言い難い。つまり、前記のような予め個別の容器に充填されている無菌のカテーテルロック溶液であっても、輸液セットなどの投与ラインに接続して患者さんへ投与する場合、輸液セットが汚染されていたり、施術者による不適切な処置、操作によってカテーテル内に細菌が混入するリスクがある。そうするとカテーテルロック中に細菌が増殖し、大量の細菌が血流に入り、重篤な感染症を引き起こしてしまう。特に血管留置カテーテルの場合、カテーテルロック溶液はカテーテル内で血液と接触するため、血液に由来する栄養源により、更に細菌の増殖に適した環境となってしまう。このように、予め注射容器に充填された無菌製剤においてもカテーテルロック中の細菌増殖によって院内感染が発生する危険性は高い。
【０００６】
このような問題を解決するために、抗菌作用を持つヘパリン製剤として、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クレゾール、フェノールあるいはベンジルアルコールを添加したものが販売されている。しかしベンジルアルコールを大量に投与すると呼吸困難やアレルギー反応を起こすとの報告があり（下記非特許文献３）、上記の有毒性の防腐剤は安全性の観点から使われなくなっている。また、血管内カテーテル関連血流感染を防止するため、抗生物質であるバンコマイシンの溶液でカテーテルの内腔のフラッシュと充填を行う抗生物質ロック法が試みられ、効果が立証されている（下記非特許文献４、５、６）。しかし、前述の非特許文献１のガイドラインでは耐性菌を出現させる危険性から、この方法を推奨していない。また、抗生物質のミノサイクリンとエチレンジアミン四酢酸を含む抗凝固剤／抗菌剤の組み合わせもカテーテルロック溶液として提案され、検討されている（下記非特許文献７）。更に感染症を低減させる為のカテーテルロック溶液として、クエン酸塩の濃厚溶液が開示されているが（下記特許文献２）、実施例に示されているように、非常に高張な４７％クエン酸塩の溶液（約６０００ｍＯｓと推測される）の抗菌作用によって菌血症を改善したものである。このような生理的浸透圧からかけ離れた高濃度のクエン酸ロック液は、血中カルシウムを取り込んで錯体を形成するため、低カルシウム血症の発症など安全性に関する懸念があると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００３−１８３１５４号公報
【特許文献２】特表２００２−５２３３３６号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ Ｃａｔｈｅｔｅｒ−Ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ（ＣＤＣ）（米国公衆衛生週報２００２年８月９日）
【非特許文献２】セラチアによる院内感染防止対策の徹底について」厚生労働省医薬局安全対策課長通知（医薬安発第０７１９００１号 平成１４年７月１９日）
【非特許文献３】Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｌｌ Ｃｌｉｎ ＰＨａｒｍ， ９， ｐ１５４， １９７５
【非特許文献４】Ｈｅｎｒｉｃｋｓｏｎ ＫＪ，Ａｘｔｅｌｌ ＲＡ，Ｈｏｏｖｅｒ ＳＭ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｃａｔｈｅｔｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ／ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ／ｈｅｐａｒｉｎ ｆｌｕｓｈ ｓｏｌｕｔｉｏｎ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｔｒｉａｌ．（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０００；１８：１２６９−７８）
【非特許文献５】Ｃａｒｒａｔａｌａ Ｊ，Ｎｉｕｂｏ Ｊ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｓｅｖｉｌｌａ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ｌｏｃｋ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒａｍｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｃａｔｈｅｔｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒ （Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １９９９；４３：２２００−４）．
【非特許文献６】Ｓｃｈｗａｒｔｚ Ｃ，Ｈｅｎｒｉｃｋｓｏｎ ＫＪ，Ｒｏｇｈｍａｎｎ Ｋ，Ｐｏｗｅｌｌ Ｋ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｅｍｉａ ａｔｔｒｉｂｕｔｅｄ ｔｏ ｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｎｎｅｌｅｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｗｉｔｈ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｏｒｇａｎｉｓｍｓ（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９９０；８：１５９１−７）．
【非特許文献７】Ｒａａｄ ＩＩ，Ｂｕｚａｉｄ Ａ，Ｒｈｙｎｅ Ｊ， ｅｔ ａｌ．Ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ ａｎｄ ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｖａｓｃｕｌａｒ ｃａｔｈｅｔｅｒｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．（Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １９９７；２５：１４９−５１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本出願人は、先に防腐剤、抗菌剤や抗生物質などの静菌成分を実質的に含まず、生理的な浸透圧において静菌性を有する安全性の高い酸性化したカテーテルロック製剤を提案している（特願２００７−５２００７）。このカテーテルロック製剤は、ｐＨ５．５以下の酸性が維持された環境下では、防腐剤、抗菌剤や抗生物質などの静菌成分を含有しなくても病原体の増殖が抑制される静菌性が維持されるものではあるが、酸性化による静菌性を講じた場合、血液との接触により、血液タンパク質の変性や溶血を引き起こす等の血液適合性が低下してしまうことがある。本発明の解決しようとする課題は、前記問題点を解決し、静菌性と血液適合性を両立させた酸性化したカテーテルロック液と該カテーテルロック液の調製方法を提供することにある。なお、本発明で言う静菌作用（効果）とは、細菌の対数的な増殖を抑止するもので、菌を播種した後、２４時間以内の細菌数の増殖を通常１００倍以内に、または１００倍程度の菌数に抑えられるものを言い、細菌の増殖の抑制効果と殺菌効果の両方を含むものを指す。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、前記課題を解決した導管、例えば血管内留置カテーテル内にｐＨの偏在化（導管軸方向にｐＨの異なる箇所が生じることを言う。）を形成して充填された静菌効果と血液適合性の効果を有する酸性化したカテーテルロック液（以下、単に酸性化カテーテルロック液ともいう）を提供することを最も主要な特徴とする。
本発明のｐＨの偏在化を形成した酸性化カテーテルロック液は、少なくとも導管の一端側内部の領域のカテーテルロック液のｐH値と該導管の他端側内部に充填された領域のカテーテルロック液のｐH値が異なり、かつｐH値の大きい方の領域のカテーテルロック液のｐH値が、血液適合性であることを特徴とする。
【００１１】
すなわち、本発明者らは、細菌が増殖する汚染環境に置かれる側のカテーテル内部の領域のｐＨ値の溶血現象を考慮することなく静菌効果を十分に発揮できる酸性ｐＨ値にすること、及び他方のカテーテルの血液と接触する側のカテーテル内部の領域の酸性化カテーテルロック液のｐＨ値を前記の細菌が増殖する汚染環境に置かれる領域の酸性化カテーテルロック液ほど低いｐＨでなく、血液適合性を有する酸性ｐＨ値とすることにより、前記課題を解決し、血液適合性と静菌効果を両立させたカテーテルロック液を得ることができるということを見出し、本発明に到することができた。
なお、前記血液適合性とは、前記領域においてカテーテルロック液と接触した血液に、溶血や変性（変色、凝集、その他）を生じ難い程度を指すが、例えば下記試験方法及び下式（Ａ）によって定義される溶血率で示すものが挙げられる。
【００１２】
<試験方法>
医療機器の生物学的安全性試験に採用される血液適合性試験（溶血性）を採用した。すなわち、該血液適合性試験（溶血性）は、試験液にウサギ脱繊維血2v/v％を加えて1時間インキュベーションする。その後、750gで5分間遠心処理し、上澄みの540nmの吸光度を測定する。この測定結果に基づいて、下式（Ａ）により溶血率を算出した。
溶血率（％）＝（A-B）/（C-B）×100・・・・・・・・・・・・・・（Ａ）
A：試験液吸光度
B：陰性対照（生食）の吸光度
C：陽性対象（蒸留水）の吸光度
＜溶血性の判定（ASTM F756-93の定義による）＞
軽度 ２〜１０％
中度 １０〜２０
強度 ２０〜４０
非常に強い ４０〜
本発明の前記血液と接触する側の酸性化カテーテルロック液は、前記溶血性の判定結果が２０％程度未満のものが好ましく、さらに好ましくは１０％程度未満のものである。
【００１３】
前記カテーテルが血管内留置カテーテルである場合、病原体の増殖を引起す汚染環境に置かれる側のカテーテル内部の領域のカテーテルロック液のｐＨ値は、静菌効果を十分に発揮できるようにその酸性ｐＨ値は充分に低いものであるが、該領域のカテーテルロック液は血液とは直接に接触しないので、溶血や血液変性を引き起こすことはない。また、前記静菌効果を奏するには、カテーテルロック液上述のように充分にｐＨ値の低いものが好ましいが、ただし、そのｐＨ値が余りに低過ぎると、カテーテルロック液にヘパリンが含有されている場合、ヘパリンの抗凝血活性も失活させてしまううとを考慮すると、該領域のカテーテルロック液のｐＨ値は３．０以上、５．０以下程度のものが好ましい。
【００１４】
一方、血液と接触状態にある側のカテーテル内部の領域のカテーテルロック液は、該領域内に侵入して来た血液（白血球）の静菌作用、及び他方側のカテーテル内部近傍に充填されたカテーテルロック液が上述のように十分な静菌効果を奏することができるので、そのｐＨ値としては前記の細菌が増殖する汚染環境に置かれる領域の酸性化カテーテルロック液ほど低いｐＨ値を採用する必要はなく、前記のような血液適合性を奏するためには、例えば５．５程度以上のｐＨ値が、溶血や血液凝固を生じることが無く好ましい。ただし、前記血液適合性に必要なｐＨ値は必要とする血液適合性の程度、あるいはカテーテルロック時間等を考慮して適宜決定することができる。
【００１５】
前記カテーテルの病原体の増殖を引起す汚染環境に置かれる側の内部に充填された前記ｐＨ値を満足する領域は、少なくともカテーテル内に充填されたカテーテルロック液がカテーテルロック中に所定の静菌効果を維持できる大きさ、あるいは容量であることが必要である。そして、該領域内のｐＨ値は特定ｐＨ値、あるいはｐＨ勾配を形成したものであっても良い。一方、カテーテルの血液と接触状態にある側の内部の領域は、該領域が存在すれば、その大きさに応じて溶血の防止を向上させることがでできるが、必要以上に大きすぎると、カテーテル内に充填させたカテーテルロック液の静菌効果を低下させるので好ましくない。
上述のようにしてｐＨの偏在化を形成した本発明のカテーテル内に充填されたカテーテルロック液は、必要とする血液適合性と静菌効果を両立させることができるカテーテルロック液として、カテーテルの閉塞防止に使用することができる。
【００１６】
前記のような本発明の導管内に充填されたカテーテルロック液の二つの異なるｐH領域の形成は、例えば導管内に充填されたカテーテルロック液の一端側から酸性液を注入することにより行うことができ、具体的にはｐＫａの異なる酸性液の使用および／またはカテーテル内のカテーテルロック液の容量と酸性液の注入容量の容量比を変更することにより製造ことができる。さらには、酸性液として酸性緩衝液を使用する場合には、酸性緩衝剤濃度をコントロールすることによっても製造することができる。
前記酸性液の注入容量は、カテーテル内容量未満である必要があり、例えば前記酸性液の注入容量は、カテーテル内容量に対して１／４〜３／４量程度のものが挙げられる。
【００１７】
前記静菌効果を有する酸性液としては、例えば弱酸性域の３．０〜６．５の酸解離定数（ｐＫａ）を有する無機酸又は有機酸が挙げられ、これら弱酸は１種又は複数を組み合わせて使用することもできる。これら無機酸や有機酸としては、ヘパリンの薬効を阻害しないものが好ましい。さらに好ましくは前記無機酸又は有機酸は前記範囲の酸解離定数（ｐＫａ）を有する緩衝能力を有する無機酸又は有機酸である。このような緩衝能力を有する無機酸又は有機酸の具体例としては、例えばリン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、コハク酸塩緩衝剤、および３，３―ジメチルグルタル酸塩緩衝剤が挙げられる。
【００１８】
前記有機酸および／または無機酸によって酸性化されたカテーテルロック液としては、例えばヘパリン、またはその塩を１〜１０００単位／ｍｌの濃度で含有させるものが挙げられるが、血液透析、人工心肺その他の体外循環装置使用時における血液凝固の防止、血管カテーテル挿入時の血液凝固の防止、輸血および血液検査の際における血液凝固の防止等の用途に通常に用いられているヘパリンも種類を限定することなく使用することができる。さらに本発明の酸性化カテーテルロック液は、浸透圧変更物質、例えば電解質および／または糖類等を含有させることにより、生理食塩水に対する浸透圧比を０．５〜３．０の範囲としたものが、該カテーテルロック溶液による血球の損傷を防ぎ、刺激を低くくすることができるという観点から好ましい。
【００１９】
さらに、本発明の酸性化カテーテルロック液には、該酸性化カテーテルロック液が血液と接触した場合に、血液が該酸性化カテーテルロック液へ拡散する速度をコントロールするための増粘剤を配合してもよい。このようなカテーテルロック溶液の粘度調整剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ラウリルジメチルアミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、メチルセルロース、ヒプロメロース、デキストリン、ヒドロキシメチル（エチル）セルロース、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２０】
なお、上述のような静菌剤として防腐剤および／または抗生物質等の使用に伴う問題を生じさせないために、本発明の酸性化カテーテルロック液は、実質的に防腐剤および／または抗生物質等は配合しないものが好ましい。また、前記防腐剤、抗菌剤、抗生物質等の抗菌物質を実質的に含まないとは前記抗菌物質を故意に添加しないことを指し、例えば、抗菌性を有する物質が使われたプラスティック容器材料から抗菌性を有する物質がロック液に溶出するような場合が想定されるが、このような場合は本願発明の前記「実質的に含まない」という構成要件を充足する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明により、静菌性と血液適合性を両立させた酸性化したカテーテルロック液と該カテーテルロック液の調製方法を提供することができた。
【発明を実施するための形態】
【実施例１】
【００２２】
カテーテルロック溶液のヘパリン生食について、そのｐＨと細菌の増殖性の関連について試験を行った。
防腐剤を含まない生理的浸透圧（浸透圧比１．０）のｐＨ６．５の市販のヘパリン製剤を準備した（比較例１）。前記市販のヘパリン製剤のｐＨを塩酸により６．０、５．０、４．０、３．５、３．０、２．０に調整した。（実施例１）。これらヘパリン製剤に増殖性の強い細菌３種（セラチア菌、緑膿菌、エンテロバクター菌）を播種して３７℃で２４時間培養し、生菌数を計測して微生物の増殖性を確認した。前記の試験の結果を下表１〜３に示す。なお、前記浸透圧比は、生理的食塩水に対するものである。
セラチア菌の増殖に対するヘパリン生食のｐＨの影響。
【００２３】
【表１】
緑膿菌の増殖に対するヘパリン生食のｐＨの影響。
【００２４】
【表２】
エンテロバクター菌の増殖に対するヘパリン生食の影響。
【００２５】
【表３】
前記表１〜３に示す試験結果より、ｐＨ６．５では２４時間後に、セラチア菌は９０倍、緑膿菌は１０００倍、エンテロバクター菌では１００倍に増殖した。これに対してｐＨ５．０ではセラチア菌は１０倍、緑膿菌は０倍、エンテロバクター菌は１倍まででいずれも静菌的であった。更にｐＨ４．０以下ではいずれも生菌数は減少した。以上の結果より、生理的浸透圧のヘパリン生食において、ｐＨが５．０未満では、細菌の増殖を抑制できることが分かった。
【実施例２】
【００２６】
カテーテルロック溶液のｐＨと血液適合性について試験を行った。
ｐＨ７．０〜２．０の１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液を調製し、これに浸透圧が生体と等張となるよう塩化ナトリウムを添加した。１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液に２％（ｖ／ｖ）ヒト血液（ＣＰＤ液含有）を添加した。血液添加前および添加１時間後のｐＨを測定し、１日後の血液の状態を撮影した。その結果を表４に示す。１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液に２％（ｖ／ｖ）のヒト血液を添加すると、ｐＨ４付近で若干ｐＨの変動が見られたものの、ほぼ設定ｐＨを維持することができた。１日後の血液の状態は、ｐＨ５．２５以上では溶血は見られず正常な状態だったのに対して、ｐＨ５．０３から４．７６まででやや溶血が見られ、ｐＨ４．１５以下では完全に溶血していた。カテーテルロック溶液において、血液の溶血を防ぐにはｐＨ５．２５以上が必要であることがわかった。
２％（ｖ／ｖ）ヒト血液の添加によるリン酸ナトリウム緩衝液のｐＨ変化。
【００２７】
【表４】
【実施例３】
【００２８】
カテーテルロック溶液の管内におけるｐＨ勾配の形成について試験を行った。
ｐＫａが５以下の緩衝剤の例としてクエン酸（ｐＫａ２．９０、４．３５、５．６９）を選び、１、１０、１００ｍＭの濃度でｐＨ４．０のクエン酸バッファー、緩衝剤を含まない酸性液の例として希塩酸を加えｐＨを４．０に調整した市販の生理食塩水、また中性のカテーテルロック液として市販のヘパリンロック液（ｐＨ６．２）を準備した。カテーテルロック液を充填するカテーテルとしては、チューブ長２０ｃｍで両端に２２Ｇの留置針とクレーブコネクタを接続したものを使用し、また本試験のｐH測定にはｔｗｉｎ ｐＨメータ（ＨＯＲＩＢＡ）を用いた。前記留置カテーテル（チューブ長２０ｃｍ）に前記市販のヘパリンロック液を注入し、続けて同カテーテルに前記１、１０、１００ｍＭのクエン酸バッファー（ｐＨ４．０）を管内容量の同量を注入したもの（表５の比較例２）、前記市販のヘパリンロック液のみを注入したもの（表５の比較例３）、前記１、１０、１００ｍＭのクエン酸バッファー（ｐＨ４．０）を管内容量の１／４量を注入したもの（表６のクエン酸バッファー）、およびカテーテル内に及び希塩酸でｐＨ調整した生理食塩水を管内容量の１／２量注入したもの（表６の希塩酸）をそれぞれ作成した。実際の血液の接触による緩衝作用を模倣するため、カテーテルの血液と接触する側の先端は２５ｍＭ炭酸水素ナトリウム溶液に浸漬し、５％ＣＯ２，３７℃の条件で一晩静置した。このときの炭酸水素ナトリウム溶液はｐＨ７．４を示した。静置後、カテーテル内のロック溶液を先端から静かに滴下し、一定量毎のｐＨを測定した。
【００２９】
下表５の結果から明らかなように、１００ｍＭクエン酸バッファーを管内容量の等量注入したカテーテル（比較例２）では、管内のほぼすべての部分でロック溶液のｐＨは４．０を示しｐH勾配を形成できず、酸性化カテーテルロック液は静菌性は有するものの、血液適合性を満足するものではなかった。またヘパリンロック液のみを注入したカテーテルでは、すべての部分でｐＨ６．０以上を示し、血液適合性は有するものの、静菌性を有するものではなかった（比較例３）。これに対して、下表６に示すようにクエン酸バッファー（１、１０、１００ｍＭ）を１／４量注入したカテーテルでは、クエン酸バッファーの注入側でいずれもｐH４．３以下で十分な静菌能力を有し、かつ血液と接触する留置カテーテル側では、そのｐHはいずれも６．２以上で十分な血液適合性を有するｐH勾配を形成することができた。すなわち、前記表５及び６に示す結果から、カテーテルロック液の容量と該カテーテルロック液の酸性化に使用する酸性物質の容量の容量比を適当に選択することにより、血液適合性と静菌性の両立させた酸性化カテーテルロック液を得ることができることが判明した。さらに下表６の結果から、使用するクエン酸バッファーをバッファー濃度が低くなるにつれて、中間部のｐＨ勾配が緩やかになる傾向が見られた。この試験結果から、カテーテルロック液の容量と該カテーテルロック液の酸性化に使用する酸性物質の容量の容量比を適当に選択することに加えて、ｐＨ変動を緩衝するために添加する酸性緩衝剤の濃度を選択することにより、酸性カテーテルロック液の端部におけるｐH変位を、より維持し易くなることが判明した。さらに下表６の試験結果より、緩衝能力を有しない希塩酸も前記クエン酸バッファーの場合と同様に、酸性化カテーテルロック液にｐＨ勾配を形成することができ、静菌性と血液適合性を両立できることが判明した。ただ、表６の試験結果から、ｐＨの調節に１０ｍＭ以上のクエン酸バッファーを用いると、希塩酸を使用する場合に比してｐＨ５未満の領域が希塩酸と比較してより広く維持できることができ、血液適合性を維持しながら、より静菌効果の大きいカテーテルロック液が得られることも判明した。
【００３０】
【表５】
【００３１】
【表６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
導管内に充填されたカテーテルロック液であって、該導管の一端側内部と他端側内部にｐH値が異なる二つカテーテルロック液の領域を少なくとも有し、かつｐH値の大きい領域のカテーテルロック液のｐH値が血液適合性であることを特徴とする静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項２】
ｐH値の小さいカテーテルロック液の領域のｐＨ値が、５．０未満である請求項１記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項３】
前記異なる二つのｐH値を有するカテーテルロック液の領域が、カテーテルロック液の充填されたカテーテルの一端側から酸性液を注入することにより形成されたものである請求項１または２記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項４】
前記酸性液が酸性緩衝液である請求項３記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項５】
前記酸性緩衝液のｐＫａが、５以下のものである請求項４に記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項６】
酸性化カテーテルロック液の浸透圧が血液の浸透圧に対して、浸透圧比（生食に対する浸透圧比）０．５〜３．０であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項７】
酸性化カテーテルロック液に電解質および／または糖類を含有させ、その含有量のコントロールにより前記浸透圧比を満足させたものである請求項６記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項８】
静菌剤として防腐剤および／または抗生物質等を実質的に含有しないものである請求項７記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項９】
カテーテルロック液としてヘパリン、またはその塩を１〜１０００単位／ｍｌの濃度となるように含有するものである請求項１〜８のいずれかに記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項１０】
血液の酸性化カテーテルロック液への拡散速度をコントロールするための増粘剤が配合されたものである請求項１〜９のいずれかに記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項１１】
カテーテルロック液の充填されたカテーテルの一端側からカテーテル内に酸性液を注入し、カテーテル両端部内の領域の酸性化カテーテルロック液のｐＨ値を異なるものとすることを特徴とする静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液のｐＨ調整方法。
【請求項１２】
酸性液として酸性緩衝液を使用し、該酸性緩衝液の添加によって、カテーテル両端部内の領域の酸性化カテーテルロック液のｐＨ値を異なるものとする静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液のｐＨ調整方法。
【請求項１３】
酸性化カテーテルロック液が血液と接触した場合に、血液の該酸性化カテーテルロック液への拡散速度をコントロールするための増粘剤を添加する請求項１１〜１２のいずれかに記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液のｐＨ調整方法。
【請求項１】
導管内に充填されたカテーテルロック液であって、該導管の一端側内部と他端側内部にｐH値が異なる二つカテーテルロック液の領域を少なくとも有し、かつｐH値の大きい領域のカテーテルロック液のｐH値が血液適合性であることを特徴とする静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項２】
ｐH値の小さいカテーテルロック液の領域のｐＨ値が、５．０未満である請求項１記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項３】
前記異なる二つのｐH値を有するカテーテルロック液の領域が、カテーテルロック液の充填されたカテーテルの一端側から酸性液を注入することにより形成されたものである請求項１または２記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項４】
前記酸性液が酸性緩衝液である請求項３記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項５】
前記酸性緩衝液のｐＫａが、５以下のものである請求項４に記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項６】
酸性化カテーテルロック液の浸透圧が血液の浸透圧に対して、浸透圧比（生食に対する浸透圧比）０．５〜３．０であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項７】
酸性化カテーテルロック液に電解質および／または糖類を含有させ、その含有量のコントロールにより前記浸透圧比を満足させたものである請求項６記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項８】
静菌剤として防腐剤および／または抗生物質等を実質的に含有しないものである請求項７記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項９】
カテーテルロック液としてヘパリン、またはその塩を１〜１０００単位／ｍｌの濃度となるように含有するものである請求項１〜８のいずれかに記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項１０】
血液の酸性化カテーテルロック液への拡散速度をコントロールするための増粘剤が配合されたものである請求項１〜９のいずれかに記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液。
【請求項１１】
カテーテルロック液の充填されたカテーテルの一端側からカテーテル内に酸性液を注入し、カテーテル両端部内の領域の酸性化カテーテルロック液のｐＨ値を異なるものとすることを特徴とする静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液のｐＨ調整方法。
【請求項１２】
酸性液として酸性緩衝液を使用し、該酸性緩衝液の添加によって、カテーテル両端部内の領域の酸性化カテーテルロック液のｐＨ値を異なるものとする静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液のｐＨ調整方法。
【請求項１３】
酸性化カテーテルロック液が血液と接触した場合に、血液の該酸性化カテーテルロック液への拡散速度をコントロールするための増粘剤を添加する請求項１１〜１２のいずれかに記載の静菌効果を有する酸性化カテーテルロック液のｐＨ調整方法。
【公開番号】特開２０１０−１７８７８６（Ｐ２０１０−１７８７８６Ａ）
【公開日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２２５８０（Ｐ２００９−２２５８０）
【出願日】平成２１年２月３日（２００９．２．３）
【出願人】（０００１５３０３０）株式会社ジェイ・エム・エス (452)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月３日（２００９．２．３）
【出願人】（０００１５３０３０）株式会社ジェイ・エム・エス (452)
【Ｆターム（参考）】
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