非細胞毒性二酸化塩素流体
実質的に非細胞毒性である二酸化塩素溶液に関する組成物を開示する。溶液は増粘流体組成物であり得る。また、二酸化塩素溶液を含む、実質的に非細胞毒性である増粘流体組成物または溶液の作製および使用方法も開示する。低刺激の酸化組成物も開示する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
二酸化塩素（ＣｌＯ2）は、＋ＩＶ酸化状態の塩素の中性化合物である。これは酸化により消毒するが、塩素化しない。比較的小さい、揮発性の高エネルギー分子であり、希釈水溶液中であっても遊離基である。二酸化塩素は、亜塩素酸塩（ＣｌＯ2-）に還元される、その独特な一電子移動機構により、高度に選択的な酸化物として機能する。亜塩素酸塩イオン／亜塩素酸平衡のｐＫａは、極端に低い（ｐＨ１．８）。これは、中性近くで見られる次亜塩素酸／次亜塩素酸塩ベースのイオン対平衡と著しく異なり、亜塩素酸塩イオンが飲料水中で優占種として存在することを示唆する。
【０００２】
二酸化塩素の最も重要な物理性質の１つは、水中、特に冷水中でのその溶解度の高さである。塩素ガス含有水の加水分解とは対照的に、二酸化塩素含有水は、認められる程には加水分解されず、溶存ガスとして溶液中に残留する。
【０００３】
二酸化塩素を調製するための従来の方法は、亜塩素酸ナトリウムをガス状塩素、（Ｃｌ2（ｇ））、次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）、または塩化水素（ＨＣｌ）と反応させることを含む。反応は、
２ＮａＣｌＯ2＋Ｃｌ2（ｇ）→２ＣｌＯ2（ｇ）＋２ＮａＣｌ ［１ａ］
２ＮａＣｌＯ2＋ＨＯＣｌ→２ＣｌＯ2（ｇ）＋ＮａＣｌ＋ＮａＯＨ ［１ｂ］
５ＮａＣｌＯ2＋４ＨＣｌ→４ＣｌＯ2（ｇ）＋５ＮａＣｌ＋２Ｈ2Ｏ ［１ｃ］
である。
【０００４】
反応［１ａ］および［１ｂ］は、酸性媒体中で非常に速い速度で進行するため、実質的に、全ての従来の二酸化塩素生成化学作用は、ｐＨが３．５未満である酸性生成物溶液をもたらす。また、二酸化塩素形成の動態は、亜塩素酸塩アニオン濃度中で高次であるため、二酸化塩素生成は、通常高濃度（＞１０００ｐｐｍ）で行われ、これは、用途の使用濃度に希釈されなければならない。
【０００５】
二酸化塩素は、酸性化または酸性化と還元の組み合わせのいずれかによって、塩素酸アニオンからも調整され得る。このような反応の例としては、
２ＮａＣｌＯ3＋４ＨＣｌ→２ＣｌＯ2＋Ｃｌ2＋２Ｈ2Ｏ＋２ＮａＣｌ ［２ａ］
２ＨＣｌＯ3＋Ｈ2Ｃ2Ｏ4→２ＣｌＯ2＋２ＣＯ2＋２Ｈ2Ｏ ［２ｂ］
２ＮａＣｌＯ3＋Ｈ2ＳＯ4＋ＳＯ2→２ＣｌＯ2＋２ＮａＨＳＯ4 ［２ｃ］
が挙げられる。
【０００６】
周囲条件で、全ての反応は、最も一般的には７〜９Ｎの範囲の強酸性条件を必要とする。高温度まで試薬を加熱し、生成物溶液から継続して二酸化塩素を除去することで、１Ｎ未満までの所望の酸性度に減少させることができる。
【０００７】
原位置の二酸化塩素の調製方法は、「安定化二酸化塩素」と称される溶液を使用する。安定化二酸化塩素溶液は、ほとんど、または全く二酸化塩素を含有しないが、実質的に、中性またはわずかにアルカリ性のｐＨの亜塩素酸ナトリウムから成る。亜塩素酸ナトリウム溶液への酸の添加は、亜塩素酸ナトリウムを活性化し、二酸化塩素は、溶液の原位置で生成される。得られる溶液は、酸性である。典型的には、亜塩素酸ナトリウムの二酸化塩素への変換の程度は低く、亜塩素酸ナトリウムの実質量は、溶液中に残留する。
【０００８】
国際公開第２００７／０７９２８７号は、アルカリ金属塩を用いた二酸化塩素溶液の汚染は、水性二酸化塩素溶液の分解を加速することを教示する。国際公開第２００７／０７９２８７号は、貯蔵安定水性二酸化塩素溶液の調製方法をさらに開示しており、溶液は、約２５００ｐｐｍ以下のアルカリ金属塩不純物を含有する。開示されたアルカリ金属塩不純物は、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、および硫酸ナトリウムである。
【０００９】
二酸化塩素は、消毒剤並びに強酸化剤であることが知られている。殺菌、殺藻、殺真菌、漂白、および脱臭性も周知である。二酸化塩素の治療および化粧品用途が知られる。
【００１０】
例えば、米国特許第６，２８７，５５１号は、ヘルペスウイルス感染治療のための二酸化塩素溶液の使用を論じている。米国特許第５，２８１，４１２号は、歯牙着色なしに歯垢および歯肉炎を防ぐ利点を提供する亜塩素酸塩および二酸化塩素組成物を記載している。
【００１１】
米国特許第６，４７９，０３７号は、歯牙の白化用の二酸化塩素組成物の調製を開示しており、この組成物は、酸味料（ＡＣＤ）部分を伴う二酸化塩素前駆体（ＣＤＰ）部分を組み合わせることにより調製される。ＣＤＰ部分は、ｐＨが７以上の金属亜塩素酸塩の溶液である。ＡＣＤは、酸性であり、好ましくは３．０〜４．５のｐＨを有する。ＣＤＰは、歯牙の表面に塗布される。ＡＣＤが、次いで、金属亜塩素酸塩を活性化するためにＣＤＰ上に塗布され、二酸化塩素を産生する。接触界面のｐＨは、好ましくは６未満、最も好ましくは、約３．０〜４．５の範囲である。したがって、歯牙表面上の得られる二酸化塩素組成物は、酸性である。さらに、この方法は、口腔粘膜が強酸性試薬（ＡＣＤ）と接触する可能性に曝される。
【００１２】
しかしながら、上記の特許は全て、歯牙のエナメル質および象牙質等の軟組織および硬組織を含む生体組織に損傷を与える組成物および方法の使用を記載する。その上、多くの異なる目的に有効であるが、非増粘で粘性が低い、液状稠度の多くのこれらの溶液は、溶液の使用の可能性を制限し、多くの場合、溶液が効果的な様式で塗布されることを確実にするために、ユーザの協力を必要とする。
【００１３】
生体組織が損傷されない二酸化塩素を使用するための組成物および方法が必要である。さらに、ある期間の間表面または基体に残留するために必要な稠度、およびユーザの多大な協力を必要とせずにその上で効果的であるような二酸化塩素濃度を有する、増粘二酸化塩素混合物が必要である。本開示は、これらの必要性を満たし、対処する。
【発明の概要】
【００１４】
以下の要約は、広範な概要ではない。様々な実施形態の主要な要素または重要な要素を特定することも、それらの範囲を正確に記述することも意図していない。
【００１５】
一態様において、低刺激性の酸化組成物を提供する。組成物は、二酸化塩素と、第２の酸化剤とを含み、組成物は、第２の酸化剤を含むが二酸化塩素を含まない参照酸化組成物と比較して低刺激性であり、参照酸化組成物は、酸化組成物と同様の性能効力を有する。ある実施形態において、第２の酸化剤は、過酸化剤である。代表的な過酸化剤は、過酸化水素である。いくつかの実施形態において、組成物は、約１質量％〜約３０質量％の過酸化水素を含む。ある実施形態において、組成物は、組成物１グラム当り約０．２ミリグラム未満のオキシ−塩素アニオンを含む。ある実施形態において、組成物は、約５〜約２０００ｐｐｍの二酸化塩素を含む。ある実施形態において、組成物は、約４．５〜約１１のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、増粘剤成分は、天然親水コロイド、半合成親水コロイド、合成親水コロイド、および粘土から成る群から選択される。ある実施形態において、増粘剤成分は、半合成親水コロイドである。代表的な半合成親水コロイドは、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のカルボキシメチルセルロースである。
【００１６】
別の態様において、二酸化塩素、過酸化成分、および水性流体を含む流体組成物が提供され、組成物は低刺激性である。代表的な過酸化剤は過酸化水素である。いくつかの実施形態において、組成物は、約１質量％〜約３０質量％の過酸化水素を含む。ある実施形態において、組成物は、組成物１グラム当り約０．２ミリグラム未満のオキシ−塩素アニオンを含む。ある実施形態において、組成物は、約５〜約２０００ｐｐｍの二酸化塩素を含む。ある実施形態において、組成物は、約４．５〜約１１のｐＨを有する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下の説明は、実施形態の詳細な特定の例示的態様および実施を記述する。しかしながら、これらは、様々な組成物およびデバイスの原理が利用される、いくつかの様々な手法のみを示す。組成物、デバイス、システム、および方法の他の目的、利点、および新規特徴は、以下の詳細な説明により明らかになるであろう。
【００１８】
二酸化塩素の増粘混合物は、二酸化塩素の水性溶液であるため、当該分野において周知である。このような二酸化塩素組成物は、細胞毒性であり得ることが見出されている。以前、このような溶液および増粘組成物の細胞毒性の基礎は未知であった。二酸化塩素溶液または増粘組成物に存在するオキシ−塩素アニオンは、生体組織および物質に対して細胞毒性であることが、本明細書で示される。したがって、二酸化塩素を含む、実質的に非細胞毒性である組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、増粘組成物である。実質的に非細胞毒性である組成物は、治療および化粧品用途において有用である。
【００１９】
また、このような組成物の調製方法も提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、二酸化塩素の増粘混合物は、増粘化した、擬塑性の水性流体混合物を産生するために、粘土、ポリマー、ガム等の増粘剤を実質的に純粋な二酸化塩素の水性溶液に添加することにより産生される。他の実施形態において、粒子状二酸化塩素形成反応物が、水性媒体中の増粘剤成分と混合される。
【００２１】
二酸化塩素を含む実質的に非細胞毒性である溶液の利点は、生体組織および物質との接触時に、細胞毒性反応のリスクの低減または排除を伴う使用の容易性である。例えば、局所的消毒剤としての非細胞毒性である二酸化塩素溶液の使用は、手袋、シールドおよびガウン等の保護具、または残留溶液の大規模な除去もしくは使用後の掃除の必要性を低減する、または排除する。
【００２２】
二酸化塩素を含む増粘混合物の利点は、非水平面または実質的に垂直面に良く付着することである。加えて、増粘組成物は、非増粘二酸化塩素溶液と比較して、二酸化塩素の揮発性を低減する。二酸化塩素の揮発性が低減されるのは、増粘混合物の内部から表面への二酸化塩素の質量移動が阻害されるためである。
【００２３】
定義
特に定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門および科学用語は、概して、当業者により一般的に理解されるように、同一の意味を有する。概して、本明細書で使用される命名法、および細胞壊死分析、微生物分析、有機および無機化学、および歯科臨床研究における実験手順は、当該分野に周知であり、一般的に利用される。
【００２４】
本明細書で使用される、以下のそれぞれの用語は、本項に関連するものの意味を有する。
【００２５】
冠詞「ａ」および「ａｎ」とは、本明細書において、冠詞の文法的な目的語の１つまたは１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「一要素」とは、１つの要素、または１つ以上の要素を意味する。
【００２６】
「約」という用語は、当業者により理解され、使用される内容によりある程度変動する。概して、「約」とは、参照値のプラス／マイナス１０％の値の範囲を包含する。例えば、「約２５％」は、２２．５％〜２７．５％の値を包含する。
【００２７】
本明細書に記述される任意の範囲間の、任意のおよび全ての全整数または部分整数は、本明細書に含まれることを理解する。
【００２８】
本明細書で使用される、「殺菌性」とは、細菌、藻類、および真菌等の病原菌を不活性化または殺傷する性質を指す。
【００２９】
本明細書で使用される、薬剤の「有効量」とは、所望の殺菌効果、所望の化粧品の効果、および／または所望の治療生体効果をもたらす任意の薬剤量を意味するものとする。一実施例において、歯牙白化に使用される薬剤の有効量は、１回以上の治療で歯牙の白化をもたらす量である。
【００３０】
「性能効力」という用語は、実用性能を再現する、またはシミュレーションすることを意図する特定の試験における、酸化剤を含む組成物の性能を指す。例えば、細菌殺傷の生体外試験は、硬質面消毒剤としての使用を意図する組成物の性能をシミュレーションするために使用されてもよい。同様に、抜歯されたヒト歯牙の漂白の程度の生体外試験は、歯牙の白化を意図する組成物の歯牙白化の性能をシミュレーションするために使用されてもよい。
【００３１】
本明細書で使用される、「生体組織」とは、粘膜組織、上皮組織、経皮組織、および皮下組織（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｉｓｓｕｅ）（皮下組織（ｈｙｐｏｄｅｒｍｉｓ ｔｉｓｓｕｅ）とも呼ばれる）の１つ以上を含む動物組織を指す。粘膜組織は、頬粘膜、他の口腔粘膜（例えば、軟口蓋粘膜、口腔粘膜底、および舌下粘膜）、膣粘膜、および肛門粘膜を含む。これらの粘膜組織は本明細書において「軟組織」と総称される。生体組織は、無処置であるか、または１つ以上の切開口、裂傷、または他の組織貫通可能な開口部を有してもよい。いくつかの実施形態において、生体組織は、哺乳類の組織である。
【００３２】
本明細書で使用される、「生体物質」とは、哺乳類等の動物に見られる歯牙のエナメル質、象牙質、指の爪、足の爪、硬質な角化組織等を含むが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で使用される、「細胞毒性」とは、哺乳類細胞の構造または機能に致死損傷を引き起こす性質を指す。医薬品原料（ＡＰＩ）が有効量に存在する時に、組成物が米国薬局方（ＵＳＰ）のＵＳＰ＜８７＞「生体外生体反応」（２００７年現在、承認プロトコル）の寒天ゲル中沈降反応（Ａｇａｒ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｔｅｓｔ）の生体反応の限度に達する場合、組成物は、「実質的に非細胞毒性」または「実質的に細胞毒性ではない」と見なされる。
【００３４】
本明細書で使用される、「刺激」とは、即時、長期、または反復接触により、赤色化、腫れ、かゆみ、熱傷、または皮ぶくれ等の局所的炎症反応を生じる性質を指す。例えば、哺乳類における歯肉組織の炎症は、その組織への刺激作用の現れである。組成物が、経皮または粘膜刺激を評価するためのあらゆる標準的な方法の使用により、わずかに刺激性である、または全く刺激性ではないと判断される場合、組成物は、「実質的に非刺激性」または「実質的に刺激性ではない」と見なされる。経皮刺激を評価するために有用な方法の例としては、ヒトの皮膚組織モデル（例えば、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ１６７：８５−９４を参照）であるＥｐｉＤｅｒｍ（登録商標）（ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｒｐ．，Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ）、または生体外真皮検体等の組織操作された経皮組織を用いた生体外試験の使用が挙げられるが、これに限定されない。粘膜刺激に有用な方法の例としては、ＨＥＴ−ＣＡＭ（鶏卵試験−絨毛尿膜）、ナメクジ粘膜刺激試験、および組織操作された口腔粘膜または膣−子宮膣部組織を用いた生体外試験が挙げられるが、これらに限定されない。刺激測定の他の有用な方法は、ラットまたはウサギの皮膚の経皮刺激等の生体内方法を含む。例えば、ドレーズ（Ｄｒａｉｚｅ）皮膚試験（ＯＥＣＤ，２００２，試験ガイドライン４０４，急性経皮刺激／腐食）およびＥＰＡ健康影響試験ガイドライン；ＯＰＰＴＳ８７０．２５００急性経皮刺激を参照のこと。当業者は、経皮または粘膜刺激を評価する技術認識された方法に精通している。
【００３５】
本明細書で使用される、「オキシ−塩素アニオン」とは、亜塩素酸塩（ＣｌＯ2-）および／または塩素酸（ＣｌＯ3-）アニオンを指す。
【００３６】
本明細書で使用される、「実質的に純粋な二酸化塩素溶液」とは、オキシ−塩素アニオンの非細胞毒性濃度を有する二酸化塩素の溶液を指す。本明細書で使用される、「実質的に純粋な二酸化塩素溶液」とは、有効量の二酸化塩素に希釈される時に、オキシ−塩素アニオンの濃度に対して細胞毒性ではないオキシ−塩素アニオン濃度を含有する二酸化塩素の濃縮溶液も指す。
【００３７】
本明細書で使用される、「安定した」という用語は、二酸化塩素を形成するために使用される成分、すなわち、二酸化塩素形成成分が、相互に即時に反応して二酸化塩素を形成するものではないことを意味するものとする。成分は、ＣｌＯ2が生成されるそのような時間まで組み合わせが安定している限り、連続して、および／または同時等のあらゆる様式で混合されてもよいことを理解されたい。
【００３８】
本明細書で使用される、「非反応性」という用語は、使用される成分または成分が、許容されない程度で、二酸化塩素を形成するために存在する他の成分または成分と即時に反応しない、または調合において、必要な時間にその機能を実施するためのあらゆる成分または成分の性能を軽減しないことを意味するものとする。当業者には認識されるように、非反応性の許容される時間枠は、調合物がどのように調合され保管されるか、どのくらいの期間保管されるか、およびどのように調合物が使用されるかを含む、数多くの要因に依存する。したがって、「即時反応性ではない」における時間枠は、１分以上から１時間以上、１週間以上に及ぶ。一実施形態において、時間枠は、例えば、１分〜約６０分といった分範囲である。別の実施形態において、時間枠は、例えば、約１時間〜約２４時間といった時間範囲である。また別の実施形態において、時間枠は、例えば、約１日〜約１週間といった日範囲である。また別の実施形態において、時間枠は、例えば、約１週間〜約４〜６週間といった週範囲である。
【００３９】
「増粘流体組成物」という表現は、剪断応力印加下で流動することができ、流動する時に、同濃度の対応する水性二酸化塩素溶液の粘度を超える見かけ粘度を有する組成物を包含する。これは、ニュートン流動を示す流体（剪断応力に対する剪断速度の比率が一定であり、剪断応力と無関係である）、チキソトロピー流体（流動前に排除されるべき最小降伏応力を必要とし、持続剪断と共に剪断減粘性も示す）、疑似塑性および塑性流体（流動前に排除されるべき最小降伏応力を必要とする）、ダイラタント流体組成物（剪断速度の増加と共に見かけ粘度が増加する）、および降伏応力印加下で流動することができる他の物質を含む、増粘流体組成物の全スペクトルを包含する。
【００４０】
本明細書で使用される表現である、「増粘剤成分」とは、添加される溶液または混合物を増粘化する性質を有する成分を指す。「増粘剤成分」とは、上述のように、「増粘流体組成物」を作製するために使用される。
【００４１】
「見かけ粘度」という表現は、流動をもたらすあらゆるセットの剪断条件での、剪断速度に対する剪断応力の比率として定義される。見かけ粘度は、ニュートン流体の剪断応力とは無関係であり、非ニュートン流体組成物の剪断速度により変動する。
【００４２】
有機ポリマーに関して本明細書で使用される、「疎水性」または「水不溶性」という用語は、２５℃で、１００グラムの水当り約１グラム未満の水溶性を有する有機ポリマーを指す。
【００４３】
本明細書で使用される、「酸供給源」という用語は、それ自体が酸性であるか、または液状水または固体オキシ−塩素アニオンと接触する時に、酸性環境を産生する物質、通常、粒子状固体物質を指す。
【００４４】
「粒子状」という用語は、全ての固体物質を意味するように定義される。例えば、粒子は、相互に散在して、何らかの形で互いに接触し得る。これらの固体物質は、大きい粒子、小さい粒子、または大小の粒子の組み合わせを含む粒子を含む。
【００４５】
本明細書で使用される、「遊離ハロゲン」または「遊離ハロゲン供給源」という用語は、水との反応時に、ハロゲンを放出する化合物、または化合物の混合物を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される、「遊離ハロゲン」という用語は、遊離ハロゲン供給源により放出されるようなハロゲンを意味する。
【００４７】
本明細書で使用される、「二酸化塩素の粒子状前駆体」とは、粒子状である二酸化塩素形成反応物の混合物を指す。ＡＳＥＰＴＲＯＬ（ＢＡＳＦ，Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，ＮＪ）の顆粒剤は、代表的な二酸化塩素の粒子状前駆体である。
【００４８】
本明細書で使用される、「固形体」という用語は、顆粒粒子状成分の混合物を含む固体形状、典型的には多孔質固体形状または錠剤を意味し、粒子状成分の大きさは、実質的に固形体の大きさよりも小さい。
【００４９】
本明細書で使用される、「酸化剤」という表現は、電子を引き付けることにより別の原子または分子を酸化し、これにより還元を受けるあらゆる物質を指す。代表的な酸化剤としては、二酸化塩素、および過酸化水素等の過酸化物が挙げられる。
【００５０】
説明
酸化剤を含む組成物を提供し、薬剤は、組成物が実質的に非細胞毒性である二酸化塩素を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、単一酸化剤を含み、薬剤は、二酸化塩素である。いくつかの実施形態において、組成物は、実質的に非刺激性でもある。本組成物は、細胞毒性レベルのオキシ−塩素アニオンを含有する場合があり、また非増粘で粘性が低い場合がある既存技術の二酸化塩素形態から離れる。
【００５１】
一態様において、既存技術の二酸化塩素の組成物は、二酸化塩素溶液の稠度および濃度により用途が制限される。既存技術形態の二酸化塩素の稠度は、多くの場合、特定の種類の二酸化塩素形態を意図する表面上に維持することを確実にするために、ユーザの協力を必要とする。一方、増粘二酸化塩素組成物は、非増粘二酸化塩素溶液よりも多くの基体および表面への優れた付着を提供する。垂直面を含む実質的な非水平面は、単独または二酸化塩素支持デバイスと共に使用されるか否かに関わらず、増粘二酸化塩素によってさらに良く提供される。増粘二酸化塩素組成物は、非増粘二酸化塩素溶液と比較して、二酸化塩素の低減された揮発性を示すことができる。
【００５２】
従来技術の形態の二酸化塩素溶液および組成物は、オキシ−塩素アニオンおよび強酸性ｐＨにより生体用途が制限されていた。典型的な二酸化塩素溶液は、有意なレベルのオキシ−塩素アニオン（亜塩素酸塩（ＣｌＯ2-）および／または塩酸塩（ＣｌＯ3-））を含む。本明細書で例証するように、従来技術の溶液に生体組織および物質への細胞毒性を生じさせるのは、優勢的に、従来技術に既知の二酸化塩素溶液中に見られるオキシ−塩素アニオンであり、例えば、遊離塩素ではない。
【００５３】
第１の酸化剤として二酸化塩素と、過酸化ベースの薬剤等の、少なくとも１つの第２の酸化剤とを含む、酸化組成物をさらに提供する酸化組成物は、二酸化塩素を含まない比較可能な性能効力の参照酸化組成物と比較した低刺激性に関連する。それらの調製方法も提供する。
【００５４】
本明細書に記述される、本組成物の様々な態様は、従来技術の制限を克服する。ある実施形態において、二酸化塩素の水性溶液および増粘流体組成物を提供するが、溶液および組成物は、実質的に非細胞毒性である。また別の実施形態において、二酸化塩素形成組成物を提供するが、これは、本明細書に記載する、非細胞毒性である二酸化塩素含有組成物を調製するために使用されてもよい。また別の実施形態において、細胞毒性を低減した酸化組成物を提供する。実質的に非細胞毒性である二酸化塩素溶液および増粘流体組成物の調製並びに使用方法も、本明細書に記述する。
【００５５】
組成物
実質的に非細胞毒性である組成物は、二酸化塩素、または二酸化塩素（例えば、二酸化塩素形成反応物）を生成するための反応物を含む水性流体である。いくつかの実施形態において、組成物は、組成物に増粘水性流体をもたらす増粘剤成分をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、非増粘溶液である。さらに、実質的に非細胞毒性である二酸化塩素組成物を調製するのに有用な前駆体組成物を提供する。いくつかの実施形態において、非細胞毒性である組成物は、非細胞毒性量の第２の酸化成分を含む場合がある。一実施形態において、第２の酸化成分は、過酸化成分である。他の実施形態において、非細胞毒性である組成物は、過酸化成分等の第２の酸化成分を含まない。
【００５６】
組成物中の二酸化塩素量は、組成物の使用目的に関係する。当業者は、所与の使用に有効な適切な量または範囲量の二酸化塩素を容易に決定することができる。概して、方法の実践に有用な組成物は、少なくとも約５百万分率（ｐｐｍ）の二酸化塩素、少なくとも約２０ｐｐｍ、少なくとも約３０ｐｐｍを含む。典型的には、二酸化塩素の量は、約１０００ｐｐｍ以下、約７００ｐｐｍ以下、約５００ｐｐｍ以下、および約２００ｐｐｍ以下であり得る。特定の実施形態において、二酸化塩素の濃度は、約５〜約７００ｐｐｍ、約２０〜約５００ｐｐｍ、および約３０〜約２００ｐｐｍの二酸化塩素の範囲である。一実施形態において、組成物は、約３０〜約４０ｐｐｍの二酸化塩素を含む。一実施形態において、組成物は、約３０ｐｐｍの二酸化塩素を含む。別の実施形態において、組成物は、約４０ｐｐｍの二酸化塩素を含む。約５〜約５００ｐｐｍの範囲の低濃度は、塩素様臭気の二酸化塩素含有組成物への曝露を最小限にするために、口または鼻近くで使用される時に有用である。約２０〜約２０００ｐｐｍの範囲の高濃度は、創傷における創傷液体等の反応性有機物質の実質的な濃度を含有する領域で使用される時に有用である。高濃度は、また、口腔外部の義歯等の、比較的に不活性な物質を処置する時に、効果を加速するために有益であってもよい。
【００５７】
本明細書に示される、二酸化塩素から成る酸化剤を含む組成物において、細胞毒性は、優勢的に、オキシ−塩素アニオンの存在により生じる。したがって、組成物１グラム当り０ミリグラム（ｍｇ）のオキシ−塩素アニオン〜組成物１グラム当り約０．２５ｍｇ未満のオキシ−塩素アニオン、組成物１グラム当り０〜約０．２４、０．２３、０．２２、０．２１、もしくは０．２０ｍｇのオキシ−塩素アニオン、組成物１グラム当り０〜約０．１９、０．１８、０．１７、０．１６、０．１５、０．１４、０．１３、０．１２、０．１１、もしくは０．１０ｍｇのオキシ−塩素アニオン、または組成物１グラム当り０〜約０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、もしくは０．０４ｍｇのオキシ−塩素アニオンを含む二酸化塩素を含み、細胞毒性の一因となる他の構成物が不在である組成物は、実質的に非細胞毒性である。
【００５８】
軟組織の刺激は、酸性および塩基性の両方の極端なｐＨにより生じる可能性がある。二酸化塩素含有組成物による軟組織の刺激を最小限にするために、実質的に非細胞毒性である組成物は、少なくとも約３．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも約５、または約６を超えるｐＨを有する。特定の実施形態において、ｐＨは、約４．５〜約１１、約５〜約９、または約６を超える、約８未満の範囲である。一実施形態において、ｐＨは、約６．５〜約７．５である。オキシ−塩素アニオンの濃度は、軟組織の刺激の一因とは考えられていない。
【００５９】
二酸化塩素を含む実質的に非細胞毒性である組成物は、中性ｐＨを有する実施的に純粋な二酸化塩素溶液を用いて調製され得る。いくつかの実施形態において、実質的に純粋な二酸化塩素溶液は、約５〜約９、または約６．５〜約７．５の範囲のｐＨを有する。
【００６０】
実質的に純粋な二酸化塩素は、あらゆる既知の方法により調製されてもよく、その後、その溶液を通して（散布）、脱イオン水の第２の容器にガス（例えば、空気）を気泡化し、実質的に純粋な二酸化塩素の生成物溶液を調製する。ＣｌＯ2と、場合によってはある程度の水蒸気のみが、源溶液から生成物溶液に移入される。全ての塩成分および酸が源溶液に残る。したがって、実質的に純粋な生成物溶液中にオキシ−塩素アニオンは存在しない。二酸化塩素を調製するための一方法は、亜塩素酸ナトリウムの水性溶液を鉱酸と混合して溶液のｐＨを約３．５未満に低下させ、十分な時間、例えば、約３０分間、溶液を反応させて二酸化塩素を生成することを含む。その後、上述のように、得られた溶液を散布して実質的に純粋な二酸化塩素の生成物溶液を調製する。
【００６１】
実質的に純粋な二酸化塩素は、ある程度の分解を起こす場合があるが、速度は、比較的遅い。溶液に栓をし、紫外線曝露から保護することにより、分解速度は、７日間で、二酸化塩素において、約５％〜約２５％の減少速度に低下され得る。実質的に純粋な二酸化塩素は、米国特許第４，６８３，０３９号に開示される技法等、浸透気化法を用いても調製されてもよい。加えて、金属亜塩素酸塩および酸供給源は、溶液中で反応して、二酸化塩素への高変換をもたらし、２０００ｐｐｍを超える二酸化塩素溶液を産生し得る。濃縮された溶液は、その後、中性ｐＨに緩衝され得る。同様に、二酸化塩素溶液は、酸性ｐＨで高濃度の二酸化塩素溶液をもたらす、米国特許第５，３９９，２８８号に記載される組成物を用いて調製され得る。濃縮された溶液は、その後、実質的に純粋な二酸化塩素溶液を調製するために、緩衝されて実質的に中性ｐＨに達し得る。
【００６２】
実質的に純粋な二酸化塩素溶液の別の供給源は、共通譲受人の米国特許第６，４３２，３２２号および第６，６９９，４０４号に記載されるＡＳＥＰＴＲＯＬ（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．，Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，ＮＪ）物質を用いて調製される二酸化塩素である。これらの特許は、水に添加される時に二酸化塩素の高変換溶液を調製するための粒子状試薬を含む、実質的に無水の固形体を開示する。固形体中の粒子状試薬は、亜塩素酸ナトリウム等の金属亜塩素酸塩、重硫酸ナトリウム等の酸供給源、および任意にジクロロイソシアヌル酸のナトリウム塩またはその水和物等（本明細書では「ＮａＤＣＣＡ」として総称される）の遊離ハロゲンの供給源を含む。二酸化塩素は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ物質が水または水性媒体と接触する時に生成される。ＡＳＥＰＴＲＯＬ物質は、米国特許第６，４３２，３２２号、および第６，６９９，４０４に記載されるように水性溶液中で極端に高変換率を有するように作製され得、高濃度の二酸化塩素と、低濃度のオキシ−塩素アニオンとをもたらす。したがって、ＡＳＥＰＴＲＯＬ物質は、実質的に中性ｐＨで、二酸化塩素を効果的に生成するための手段を提供し、したがって、初期の酸性二酸化塩素ベースの生成物に既存する問題を回避する。
【００６３】
組成物の調製に有用な亜塩素酸塩は、金属亜塩素酸塩を含む。金属亜塩素酸塩は、一般的に、あらゆる金属亜塩素酸塩であり得る。いくつかの実施形態において、金属亜塩素酸塩は、亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸カリウム等の、アルカリ金属亜塩素酸塩である。アルカリ土類金属亜塩素酸塩も、利用され得る。アルカリ土類金属亜塩素酸塩の例としては、亜塩素酸バリウム、亜塩素酸カルシウム、および亜塩素酸マグネシウムが挙げられる。多くの実施形態において、金属亜塩素酸塩は、亜塩素酸ナトリウムである。
【００６４】
酸供給源は、無機酸塩、強酸のアニオンおよび弱塩基のカチオンを含む塩類、水と接触する時にプロトンを溶液に解放することができる酸類、有機酸、およびそれらの混合物を含んでもよい。別の態様において、組成物の特定の用途における酸供給源は、乾燥貯蔵中は金属亜塩素酸塩と実質的に反応しないが、水性媒体が存在する時に、金属亜塩素酸塩と反応して二酸化塩素を形成する、粒子状固体物質である。酸供給源は、水溶性、実質的に水に不溶性、またはこれら２つの中間であってもよい。代表的な酸供給源は、約７未満、および約５未満のｐＨを産生するものである。
【００６５】
代表的な実質的に水溶性の酸供給源形成成分は、ホウ酸、クエン酸、酒石酸等の水溶性固体酸、無水マレイン酸等の水溶性有機酸無水物、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硝酸マグネシウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、硫酸アルミニウム、硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ4）、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ2ＰＯ4）、硫酸水素カリウム（ＫＨＳＯ4）、リン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、酸供給源形成成分は、硫酸水素ナトリウム（重硫酸ナトリウム）である。さらなる水溶性の酸供給源形成成分は、当業者に既知である。
【００６６】
本明細書で使用される、「遊離ハロゲンの供給源」または「遊離ハロゲン供給源」という用語は、水との反応時にハロゲンを放出する化合物、または化合物の混合物を意味する。本明細書で使用される、「遊離ハロゲン」という用語は、遊離ハロゲン供給源により放出されるようなハロゲンを意味する。一実施形態において、遊離ハロゲン供給源は、遊離塩素供給源であり、遊離ハロゲンは、遊離塩素である。無水組成物に使用される遊離ハロゲンの適切な例は、ＮａＤＣＣＡ、トリクロロシアヌル酸等のジクロロイソシアヌル酸およびその塩類、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、および次亜塩素酸カルシウム等の次亜塩素酸の塩類、ブロモクロロジメチルヒダントイン、ジブロモクロロジメチルヒダントイン等を含む。遊離ハロゲンの代表的な供給源は、ＮａＤＣＣＡである。
【００６７】
オキシ−塩素アニオンは、ＥＰＡ試験方法３００（Ｐｆａｆｆ，１９９３，“Ｍｅｔｈｏｄ ３００．０ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ａｎｉｏｎｓ ｂｙ Ｉｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，”Ｒｅｖ．２．１，ＵＳ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ａｇｅｎｃｙ）、または電流測定法（Ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ ＩＩ ｉｎ Ｅａｔｏｎ ｅｔ ａｌ，ｅｄ．，“Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗａｔｅｒ ａｎｄ Ｗａｓｔｅｗａｔｅｒ”１９thｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ，１９９５）に基づく滴定法の一般手順後、イオンクロマトグラフィーを含む、当業者に既知のあらゆる方法を用いて、二酸化塩素溶液中で測定され得る。代替的に、オキシ−塩素アニオンは、電流測定法と同等の滴定法により測定されてもよいが、この方法は、ヨウ化物のヨウ素への酸化を使用し、その後、電流滴定の代わりにチオ硫酸ナトリウムを用いて澱粉の終点まで滴定するが、この方法は、本明細書で、「ｐＨ７緩衝滴定」と称される。亜塩素酸塩の分析標準は、通常、約８０質量％の純粋な亜塩素酸ナトリウムを含むと考えられる、工業グレードの固形亜塩素酸ナトリウムから調製され得る。
【００６８】
非細胞毒性である二酸化塩素溶液において、実質的に純粋な二酸化塩素溶液は、所望の二酸化塩素の濃度に達するように、必要に応じて希釈されてもよい。溶液は、実質的に純粋な水または緩衝液で希釈され、所望する最終ｐＨに調節されてもよい。実質的に細胞毒性でない二酸化塩素を含む増粘水性組成物を調製するために、いくつかの実施形態において、非刺激性で、実質的に純粋な二酸化塩素溶液は、増粘剤成分および水性媒体と混合され得る。
【００６９】
方法の実践に使用される水性増粘流体組成物は、水性媒体中にあらゆる増粘剤成分を含み、増粘流体組成物は、非細胞毒性であり、いくつかの実施形態において、軟組織に対して非刺激性である。加えて、いくつかの実施形態において、二酸化塩素は、組成物の調製および治療における使用の時間単位で増粘剤に悪影響を及ぼさない。多くの増粘剤は、当該分野において既知であり、カルボマー（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ増粘剤、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｃｏｒｐ．，Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，ＯＨ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、天然スメクタイト粘土（例えば、ＶＥＥＧＥＭ，Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｃｏ．，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）、合成粘土（例えば、ＬＡＰＯＮＩＴＥ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｃｌａｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｇｏｎｚａｌｅｓ，ＴＸ）、メチルセルロース、ポリアクリレート（例えば、ＬＵＱＵＡＳＯＲＢ１０１０，ＢＡＳＦ，Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，ＮＪ）等の高吸収性ポリマー、ポロキサマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ，ＢＡＳＦ，Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，ＮＪ）、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガント、およびキサンガムを含むが、これらに限定されない。このような増粘剤は、天然親水コロイド（「ガム」とも称される）、半合成親水コロイド、合成親水コロイド、および粘土の４つの群に分類されてもよい。天然親水コロイドのいくつかの例としては、アカシア、トラガント、アルギン酸、カラゲナン、イナゴマメゴム、グアーガム、およびゼラチンが挙げられる。半合成親水コロイドの例としては、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。合成親水コロイド（ポリマー、架橋ポリマー、およびコポリマーを含む「ポリマー」とも称される）のいくつかの例としては、ポリアクリレート、高吸収性ポリマー、高分子量ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、ポリ酸化エチレン、並びにＣＡＲＢＯＰＯＬが挙げられる。粘土（膨張粘土を含む）の例としては、ＬＡＰＯＮＩＴＥ、アタパルジャイト、ベントナイト、およびＶＥＥＧＵＭが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、増粘剤成分は、半合成親水コロイドである。いくつかの実施形態において、増粘剤成分は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）である。
【００７０】
ＣＭＣは、セルロース骨格を構成するグルコピラノースモノマーのいくつかのヒドロキシル基に結合するカルボキシルメチル基（−ＣＨ2−ＣＯＯＨ）を伴うセルロース誘導体である。セルロースのクロロ酢酸とのアルカリ触媒反応により合成される。極性（有機酸）カルボキシル基は、セルロースに溶解性および化学反応を付与する。ＣＭＣの官能性質は、セルロース構造の置換の程度（すなわち、ヒドロキシル基がいくつ置換反応に関与したか）、およびセルロース骨格構造の鎖の長さに依存する。
【００７１】
一態様において、ＣＭＣは、高粘度のカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ粉末）である。しかしながら、ＣＭＣのあらゆる塩および／または誘導体が使用されてもよいことを理解されたい。当業者は、本明細書に記述される開示に基づき、ＣＭＣのどの塩および誘導体が所望の組成物の物理的および化学的性質に基づき最も有益であるかを理解するであろう。代表的な実施形態において、ＮａＣＭＣは、治療および化粧品用途に使用される。
【００７２】
ＣＭＣは、様々な粘度級およびＵＳＰ規格で入手可能である。Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙから購入したＣＡ１９４タイプ等の、高粘度のＣＭＣは、水中１％濃度、２５℃で、１５００〜３０００ｃｐｓの粘度を有する。
【００７３】
非細胞毒性組成物の調製において、組成物の１つ以上の成分は、組成物の調製の時間前に混合されてもよい。代替的に、組成物の全成分は、使用する時に調製されてもよい。非細胞毒性溶液または非細胞毒性増粘組成物のいずれかにおいて、本明細書の他の個所で記載するように、任意に、非細胞毒性である二酸化塩素溶液の使用目的に好適な他の成分が含まれてもよい。溶液中の二酸化塩素は、経時的に分解する。亜塩素酸塩アニオンの効力および生成の損失を含む、このような分解から生じる問題を避けるために、実質的に純粋な二酸化塩素溶液は、一般的に、希釈または増粘成分および水性媒体と混合される直前に調製される。代替的に、オキシ−塩素アニオン濃度が実質的に純粋な二酸化塩素溶液と考えられるくらい十分に低い場合、国際公開第２００７／０７９２８７号に記載の貯蔵安定二酸化塩素溶液が使用され得る。
【００７４】
加えて、二酸化塩素を含む増粘組成物は、一般的に、治療または化粧品用途使用する直前に調製される。本明細書で使用される、「直前に」とは、細胞毒性の効力低下または徴候を生じない期間を指す。概して、「直前」とは、約１４日未満、約２４時間以下、または約２時間以下である。いくつかの実施形態において、実質的に純粋な二酸化塩素溶液は、組成物の調製の約８時間以内に調製される二酸化塩素溶液または調製された組成物が、強い紫外線または高温（例えば、周囲温度を超える温度である、約２５℃）に曝されるのを避けるための予防措置も取られる。
【００７５】
代替的に、二酸化塩素を含む増粘組成物は、オキシ−塩素アニオン濃度が十分に低い場合、国際公開第２００７／０７９２８７号の貯蔵安定二酸化塩素溶液を使用することにより、その使用のかなり前に調製されてもよい。概して、「かなり前に調製される」とは、約１４日を超えるか、または約６０日を超える。本実施形態において、増粘剤成分は、二酸化塩素の亜塩素酸塩アニオンへの分解および増粘剤の分解の可能性、並びに貯蔵中の増粘組成物の結果的粘度低下の可能性を制限するために、二酸化塩素による酸化に比較的耐性であることが必要である。
【００７６】
二酸化塩素を含む増粘組成物の調製方法も、共通譲受人の米国特許出願公開第２００６／０１６９９４９号および同第２００７／０１７２４１２号に開示されている。これら２つの公開に記載される方法の実践において、非細胞毒性である組成物を産生するように、オキシ−塩素濃度を制御するためのステップ（本明細書に記載されるように）を取らなければならない。
【００７７】
二酸化塩素を含む実質的に非細胞毒性である増粘組成物も、ＣｌＯ2の粒子状前駆体および水性増粘流体組成物を用いて調製されてもよい。したがって、二酸化塩素の粒子状前駆体を含む第１の成分と、水性媒体に増粘剤成分を含む第２の成分とを含む、二成分系も提供する。第１および第２の成分を混合して、治療または化粧品用途に有効な二酸化塩素の量を含む非細胞毒性組成物を得る。本明細書の別の個所に記載する、二酸化塩素形成試薬は、金属亜塩素酸塩、金属塩素酸、酸供給源、および任意のハロゲン供給源を含む。粒子状前駆体は、これらのうちの１つ、またはこれらのあらゆる組み合わせを含んでもよい。いくつかの実施形態において、粒子状前駆体は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２等のＡＳＥＰＴＲＯＬ製品である。ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２は、以下の質量（％）の化学組成物を有する：ＮａＣｌＯ2（７％）；ＮａＨＳＯ4（１２％）；ＮａＤＣＣ（１％）；ＮａＣｌ（４０％）；ＭｇＣｌ2（４０％）。米国特許第６，４３２，３２２号の実施例４は、Ｓ−Ｔａｂ２の代表的な製造プロセスを記載している。顆粒剤は、圧搾されたＳ−Ｔａｂ２錠剤を粉砕するか、またはＳ−Ｔａｂ２成分の非圧搾粉末を乾燥ローラー圧縮してから、得られた圧縮リボンまたはブリケットを破砕し、その後スクリーニングして所望の大きさの顆粒を得るかのいずれかにより産生され得る。水または水性増粘流体への曝露時、二酸化塩素は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤から生成される。いくつかの実施形態において、二酸化塩素を含む実質的に非細胞毒性である組成物は、−４０メッシュ顆粒剤を水性増粘流体と混合することにより調製される。一実施形態において、増粘流体の増粘剤成分は、カルボキシメチルセルロースである。当業者は、ＣｌＯ2の粒子状前駆体を用いて調製された増粘流体組成物における二酸化塩素産生が、急速だが、即時ではないことを認識するだろう。したがって、二酸化塩素の生成に十分な時間と、対応する亜塩素酸塩アニオンの消費は、実質的に非細胞毒性である増粘流体組成物を得るために必要である。当業者は、本開示の教示および当該分野の知識を考慮して、どのくらいの時間が十分であるかを容易に決定することができる。
【００７８】
亜塩素酸塩アニオンの二酸化塩素への所望の変換の程度を容易にするために必要なＡＳＥＰＴＲＯＬ錠剤の孔の大きさおよび孔の容積範囲は、例えば、固形体の試薬の粒子状の組み合わせ、固形体の大きさ、固形体の形状、水の温度、水に溶解される他の化学物質、亜塩素酸塩アニオンの二酸化塩素への所望の変換の程度、溶液中に送達される遊離ハロゲンの所望量等、多くの要因に依存する。したがって、最適な結果を産生する孔の大きさまたは孔の容積の単一の好適な範囲が存在するとは考えられない。実質的に非細胞毒性である二酸化塩素溶液または増粘組成物に関して所望の結果を達成するために、錠剤またはその顆粒剤等の固形体の孔の大きさおよび孔の容積を変更することは、当業者の能力の範囲内である。概して、高変換は、いくつかの要因により好まれるが、最も大きな顆粒粒子の使用、二酸化塩素を形成するための反応前に亜塩素酸塩アニオンのバルク水性相への溶解を最小限にする条件下で二酸化塩素を形成するように顆粒を反応させること（例えば、二酸化塩素形成中の組成物の攪拌を最小限にする）、および顆粒が混合中および混合後にその粒度を維持するために十分な強度を有するように、例えば、高圧縮圧力の様式で顆粒剤を形成することを含む。
【００７９】
いくつかの実施形態において、水性増粘流体は、増粘剤成分の完全な水和を可能にするために、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤と混合する十分前に調製される。一実施形態において、増粘流体組成物は、高粘度ＮａＣＭＣ粉末を蒸留水に添加することにより形成される。ＮａＣＭＣを少なくとも８時間水和させ、その後、混合物を均質化するために攪拌する。実質的に非細胞毒性である組成物は、その後、寸法決定されたＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤をＮａＣＭＣ増粘流体と混合することにより調製される。水和されたＮａＣＭＣ混合物中での水性媒体との接触は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤を活性化し、二酸化塩素が生成される。
【００８０】
二酸化塩素を含む実質的に非細胞毒性である増粘流体組成物を調製するために有用な前駆体組成物もさらに提供する。前駆体組成物は、粒子状二酸化塩素形成成分（金属亜塩素酸塩、酸供給源、および任意のハロゲン供給源）、増粘剤成分、および任意に水を含有する混合物を含み、成分は、非反応性であるように混合されるため、安定した組成物を形成する。一態様において、安定した組成物は、組成物の使用目的前に１つ以上の活性成分の反応または分解を防止する目的のために、少なくとも１つの「安定化成分」を含む組成物である。一態様において、安定化成分は、組成物の水性媒体への導入時に、１つ以上の活性成分の反応を遅延する。
【００８１】
組成物中で有用な安定化成分は、１つ以上の粒子状構成物全体に配置されるコーティングまたはカプセル封止物質を含むが、これらに限定されない。これらの安定化成分は、安定化成分の活性の不在において、緩慢で、即時ではない、可溶性または実質的に不溶性であるように設計される。代表的なコーティングまたはカプセル封止物質は、例えば、親油性材料および疎水性（水不溶性）ポリマー材料を含む。安定化成分として機能することができるカプセル封止またはコーティング物質の例としては、従来の食用ガム、樹脂、ワックス、および鉱油が挙げられるが、これらに限定されない。これらの安定化コーティング物質は、粒子状二酸化塩素形成試薬を含有する混合物と、水性媒体との間の即時反応を防止する。これらの安定化成分は、成分の破壊、または例えば、攪拌および加熱等の成分を水性媒体に曝露するために、もしくまたは紫外線もしくは超音波等の電磁エネルギーへの曝露により安定化成分を除去する、または妨害する等の、これらに限定されないが、当業者に既知の技法により即時反応を活性化してもよい。
【００８２】
単独で、または１つ以上の他の成分と組み合わせて、安定化成分として有用な好適な水不溶性ポリマーの例としては、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリルアミド、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリウレタン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な親油性コーティングまたはカプセル封止材料の例としては、パラフィン、鉱油、ピーナッツ油、ココナッツ油、ヤシ油、または紅花油等の食用油、ミリスチン酸イソプロピルシロマン（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｓｉｌｏｍａｎｅ ｍｙｒｉｓｔａｔｅ）もしくはパルミチン酸イソプロピル等の親油性有機エステル、食用ポリシロキサン等が挙げられるが、これらに限定されないパラフィンおよびワックスの混合物を含有するカプセル封止物質も好適な安定化成分である。
【００８３】
安定化成分は、混合物の１つ以上の成分を安定化してもよい。ある実施形態において、少なくとも１つの成分が水性で、成分の残部は安定化される。最終組成物の非細胞毒性を確実にするため、安定化成分の活性後の水性媒体曝露時に、高変換率の好ましい条件が存在することにより、実質的に全ての亜塩素酸ナトリウムが消費されるように、粒子状二酸化塩素形成反応物を混合して、粒子状前駆体を形成する。特に、粒子状前駆体の反応物は、局所的に濃縮され、相互に近位のままで、水性媒体への曝露時に高変換を提供するべきである。いくつかの実施形態において、粒子状前駆体は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ物質である。一実施形態において、粒子状二酸化塩素形成反応物は、水、または水性増粘流体等の水性媒体との即時反応を防止するためにカプセル封止される。別の実施形態において、カプセル封止された粒子状反応物は、増粘剤成分と混合され、前駆体組成物を形成する。水または水性流体の前駆体組成物への添加時、増粘剤成分は、水または水性流体を増粘する。安定化成分は、水の添加前、添加中、または添加後に活性化されてもよい。また別の実施形態において、カプセル封止されたＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤等の、カプセル封止された粒子状反応物は、水和された増粘流体中に懸濁され、前駆体組成物を形成してもよい。二酸化塩素の生成が所望される時、カプセル封止物質は、破壊されるかまたは妨害され、粒子状二酸化塩素形成試薬の水和された増粘流体との接触を可能にし、これによって、二酸化塩素の産生を活性化し、実質的に非細胞毒性組成物を形成する。
【００８４】
別の実施形態において、実質的に非細胞毒性である増粘流体組成物は、使用目的の部位でも形成されてもよい。例えば、唾液、湿った皮膚、または粘膜組織の粘膜等の体液は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤等の、二酸化塩素の粒子状前駆体を活性するための水性媒体としての機能を果たしてもよい。一実施形態において、混合物は、粉末の形態での粒子物であってもよく、増粘剤成分の層に混合されることにより、増粘マトリックスを形成してもよい。マトリックスは、生体組織に直接適用されてもよく、生体組織に存在する水分への曝露は、二酸化塩素の産生を活性化し、実質的に非細胞毒性である組成物を形成する。代替的に、マトリックスは、使用直前に加湿され、次いで、生体組織に適用されてもよい。別の実施形態において、使い捨ての布または紙等の担体は、増粘マトリックスで含浸されてもよい。含浸された担体は、次いで、使用部位で実質的に非細胞毒性である二酸化塩素組成物の産生を活性化するために、湿った硬質面に適用される。代替的に、含浸された担体は、硬質面上での使用直前に水性媒体で加湿される。別の実施形態において、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤および増粘剤成分の混合物は、例えば、展性ワックスの添加により一形状に形成され、この形状は、次いで、歯牙に適用される。唾液は顆粒剤を活性化し、二酸化塩素および増粘剤成分水和物を形成し、これにより、原位置で増粘流体組成物を形成する。別の実施形態において、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤および増粘剤成分の混合物は、歯科用ストリップ、歯科用フィルム、または歯科用トレイに配設される。歯科用ストリップは、歯牙に固着するのに十分に柔軟なプラスチック骨格から作製される、実質的に平面の物体を指す。歯科用フィルムは、歯牙の表面に実質的に嵌合され得る柔軟で整合性のある物質から作製される、実質的に平面の物体を指す。任意に、歯科用ストリップは、唾液等の水性媒体に溶解可能である。ストリップ、フィルム、またはトレイは、歯牙上に位置付けされ、唾液は、上述のように、原位置で、実質的に非細胞毒性である増粘流体組成物を提供するために、水性媒体としての機能を果たす。代替的に、ストリップまたはトレイ上の混合物は、歯牙上に位置付けされる前に水または水性媒体と接触される。
【００８５】
オキシ−塩素アニオンの量は、水性溶液（増粘前）中のオキシ−塩素を測定し、最終増粘流体の質量に基づき最終濃度を調節することにより正確に推定され得る。本明細書の別の個所で記載される滴定法は、増粘流体組成物中の二酸化塩素濃度およびオキシ−塩素濃度の両方を評価するのに有用であると考えられる。水和増粘剤成分によるカラムの付着物を排除するためのステップが取られる場合、増粘流体組成物中のオキシ−塩素アニオンは、本明細書の別の個所で記載されるイオンクロマトグラフィーを用いて測定され得ると考えられる。このようなステップの１つは、クロマトグラフィーカラムの適用前に、水和ＣＭＣ等の水和増粘剤成分を除去するための分子量フィルタの使用である。必要ならば、増粘流体組成物は、粘度を低下させるため、またはより容易に試験できるように、分析前に水で希釈されてもよい。当業者は、ＵＳＰ＜８７＞の寒天ゲル中沈降反応のＵＳＰ生体反応の限度を用いて、調合物が細胞毒性であるかを決定することにより、経験的に任意の調合物が十分に低いオキシ−塩素濃度であるかを容易に決定することができる。
【００８６】
二酸化塩素、および過酸化物ベースの薬剤等の、少なくとも１つの他の酸化剤を含む酸化組成物も提供する。代表的な第２の漂白剤としては、アルカリ金属過炭酸塩（過炭酸ナトリウム等）、過酸化カルバミド、過ホウ酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過酸化カルシウム、過酸化亜鉛、過酸化マグネシウム、過酸化水素錯体（ＰＶＰ−過酸化水素錯体）、過酸化水素、遊離塩素または次亜塩素酸塩アニオン等の遊離ハロゲン酸化剤、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、第２の漂白剤は、過酸化物ベースの薬剤である。過酸化物ベースの酸化剤は、有効酸化濃度で、刺激性および細胞毒性の両方であり得る。別の酸化剤と混合された実質的に非細胞毒性である二酸化塩素組成物は、低刺激性で、二酸化塩素の不在下で比較可能な性能効力を有するのに十分な量の酸化剤を含む組成物と比較して、場合によっては低い細胞毒性も有する、強力な酸化組成物を生産すると考えられる。性能効力は、最終的な使用目的に関して評価される。例えば、歯牙白化の比較可能な効力は、同じ治療条件下（例えば、２〜３０分の治療後に達成される色度値単位の変化）で達成される比較可能な歯牙白化を指す。このような酸化組成物も、強力な殺菌活性を保持することが予想される。この組成物は、酸化組成物を必要とするあらゆる用途に有用であり、これは、低刺激性から利益を受ける場合があり、軽度の細胞毒性を容認する場合がある。任意の成分は、本明細書の別の個所で記載するように、酸化に最も有用に比較的耐性である。酸化組成物は、少なくとも１つの他の酸化剤を組み込むことによって、非細胞毒性組成物において本明細書に記載する方法により調製され得る。実質的に非細胞毒性である増粘流体組成物を調製するのに有用な前駆体組成物は、調製された非細胞毒性である増粘流体組成物に少なくとも１つの他の酸化剤を添加することによって、酸化組成物を調製するためにも使用されてもよい。例えば、増粘剤を過酸化水素の水性溶液に添加して、増粘過酸化水素混合物を形成してもよい。その混合物は、次いで、二酸化塩素を生成し、二酸化塩素および過酸化水素を含む増粘混合物を産生するために、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２調合の−４０メッシュ顆粒剤と混合されてもよい。また、二酸化塩素の粒子状前駆体および少なくとも第２の漂白剤の粒子状前駆体を含む酸化組成物のための前駆体組成物も想定される。例えば、二酸化塩素の粒子状前駆体および過ホウ酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過酸化カルバミド、またはアルカリ金属過炭酸塩のうちの１つ以上を含む混合剤前駆体組成物は、水性流体と接触すると、二酸化塩素および過酸化水素の両方を生成する。粒子状物質は、一般的に無水であるか、早期活性を排除または実質的に制限するために安定化される。成分を安定化するための方法は、例えば、「Ｎｏｎ−Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｃｈｌｏｒｉｎｅ Ｄｉｏｘｉｄｅ Ｆｌｕｉｄｓ」という表題の共通譲受人出願、および米国特許出願公開第２００７／０１７２４１２号で説明されている。
【００８７】
いくつかの実施形態において、低細胞毒性である酸化組成物は、二酸化塩素および過酸化剤を含む。代表的な過酸化剤としては、過酸化水素、過酸化ナトリウム、過酸化アンモニウム、過酸化カルシウム、過酸化マグネシウム、過酸化亜鉛、および過酸化カルバミドが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、過酸化剤は、過酸化水素である。過酸化剤は、約１質量％以上、約３０％未満、約１０％未満、または約６％と同等もしくはそれ未満で組成物に存在する。過剰なｐＨによる刺激を最低限にするために、酸化組成物は、一般的に、３．５を超える、約５を超える、または約６を超えるｐＨを有する。本明細書の別の個所で記載するように、特定の実施形態において、ｐＨは、約４．５〜約１１、約５〜約９、または約６を超え、約８未満に及ぶ。
【００８８】
組成物は水性流体である。いくつかの実施形態において、流体は、増粘流体を実質的に非水平表面に塗布するのに好適な流動特性を有し、ある期間、実質的に滴下または流出することなく流体を所定の位置に残存させる増粘水性流体である。持続期間は、用途に応じる。概して、時間期間は、少なくとも約５秒〜、少なくとも約１０、２０、３０、４５、もしくは６０秒〜、または少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０分以上に及ぶ。したがって、実質的に非水平表面であるが、例えば、水で拭き取るまたは洗浄することにより容易に除去されるよう十分に低い非水平表面に塗布する時に、その形状を保持するのに十分な降伏点を有する擬塑性組成物は、有益である。
【００８９】
組成物は、任意に他の成分を含む場合がある。このような成分は、組成物の使用目的により影響を受ける。例えば、経口化粧品および／または治療用途目的の組成物は、これらに限定されないが、甘味料、風味料、着色剤、および香料を含む成分を含む場合がある。甘味料は、糖アルコールを含む。代表的な糖アルコールとしては、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、マルチトール、水素化澱粉加水分解物、エリスリトール、還元パラチノース、およびそれらの混合物が挙げられる。風味料は、例えば、天然または合成エッセンシャルオイル、並びに様々な風味アルデヒド、エステル、アルコール、および他の材料を含む。エッセンシャルオイルの例としては、スペアミント、ペパーミント、ウインターグリーン、サッサフラス、クローブ、セージ、ユーカリ、マージョラム、シナモン、レモン、ライム、グレープフルーツ、およびオレンジのオイルが挙げられる。着色剤は、米国における使用において、例えば、ＦＤ＆Ｃ等の規制機関により食品、薬物、または化粧品の組み込みを承認された着色料、またはＦＤＡにより承認されたＤ＆Ｃ色素および染料を含む。香料は、メントール、酢酸メンチル、乳酸メンチル、樟脳、ユーカリオイル、ユーカリプトール、アネトール、オイゲノール、カシア、オキサノン、α−イリソン、プロペニルグイエトール（ｇｕａｉｅｔｈｏｌ）、チモール、リナロール、ベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド、Ｎ−エチル−ｐ−メタン−３−カルボキサミド、Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、３−（１−メントキシ）−プロパン−１，２−ジオール、シンナムアルデヒドグリセロールアセタール（ＣＧＡ）、メントングリセロールアセタール（ＭＧＡ）等を含む。
【００９０】
経口化粧品および／または治療使用目的のための組成物の他の任意の成分は、抗菌剤（二酸化塩素に加え）、酵素、悪臭抑制剤（二酸化塩素に加え）、リン酸等の洗浄剤、抗歯肉炎剤、抗歯垢剤、抗歯石剤、フッ化物イオンの供給源等の齲歯剤、抗歯周炎剤、栄養剤、抗酸化剤等を含む。
【００９１】
硬質面の局所的消毒剤を目的とした組成物の任意の成分は、香料、着色剤、界面活性剤、沸騰剤、ラウリル硫酸ナトリウム等の洗浄剤等を含む。生体組織の局所的消毒剤において、任意の成分は、香料、着色剤、メントール、クロロホルム、およびベンゾカイン等の局所麻酔薬、軟化薬または加湿剤、沈痛薬、ラウリル硫酸ナトリウム等の洗浄剤、抗菌剤（二酸化塩素に加え）、悪臭抑制剤（二酸化塩素に加え）、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドンまたはそれらの混合物等の生体接着ポリマー等を含む。したがって、第１の抗菌剤または悪臭抑制剤としての二酸化塩素および第２のこのような薬剤の少なくとも１つを含む組成物も提供する。このような組成物の代表的な抗菌剤としては、銀および四級アンモニウム化合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態において、第２の抗菌剤または悪臭抑制剤は、組成物から除外される。
【００９２】
多くの実施形態において、二酸化塩素による組成物成分の酸化は、その機能目的の酸化に利用可能な二酸化塩素を低減するため、全ての任意の成分は、二酸化塩素（および組成物に存在するあらゆる他の酸化剤）による酸化に比較的耐性である。「比較的耐性」とは、用途における二酸化塩素含有組成物の調製および使用の時間規模において、任意の成分の機能は、許容できないほど減少せず、組成物は、二酸化塩素（および存在する場合、他の酸化剤）に関して許容可能なレベルの効力／活性を保持し、実質的に非細胞毒性のままである（または１つ以上の追加の酸化剤を含む組成物において低細胞毒性を有する）ことを意味する。いくつかの実施形態において、組成物は、実質的に非刺激性のままでもある。
【００９３】
組成物は、実質的に非細胞毒性である二酸化塩素組成物の性質から利益を受けるであろうあらゆる用途において使用されてもよい。二酸化塩素組成物の性質は、強力な殺菌活性、脱臭活性、および漂白活性を含む。このような適用性を利用する用途は、口腔ケア、口腔洗浄、歯牙白化、歯周病治療、齲歯軽減、手の洗浄、義歯または歯ブラシの洗浄、硬質面の洗浄、膣洗浄、浣腸、創傷治療およびケア、皮膚治療、皮膚火傷治療、皮膚の漂白、毛髪の漂白、臭気低減、足爪、爪、および／または皮膚の菌類感染、カンジタ皮膚および粘膜感染治療、並びにコンタクトレンズの消毒を含むが、これらに限定されない。
【００９４】
特に、本明細書に示す、実質的に非細胞毒性である二酸化塩素溶液は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）および緑膿菌（Ｐ． Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して非常に効果的である。ＭＲＳＡは、一般的な細菌黄色ブドウ球菌の耐性変種である。メチシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、およびオキサシリンを含むβラクタム系抗生物質の治療によっても生存する能力を進化させた。緑膿菌はグラム陰性菌である。自然状態の典型的なシュードモナス属の細菌は、ある表面または基体に付着するバイオフィルムに見られる場合がある。緑膿菌は、抗生物質への耐性において周知であり、したがって、特に危険な病原菌である。細菌は、そのグラム陰性外膜により付与される透過性障壁により、多くの抗生物質に自然と耐性である。ビオフィルム形態で表面をコロニー形成する緑膿菌の傾向も、細胞を治療濃度の抗生物質に対して耐性にさせる。
【００９５】
ＭＲＳＡおよび緑膿菌の両方は、病院関連の（病内）感染において、特に厄介である。両方とも、脆弱な免疫系、やけど、手術創、侵襲性医療装置、または重度の根本的な健康問題を伴う患者にとって、特に危険である。保健医療環境において、ＭＲＳＡは、プライバシーカーテン、またはケア提供者により着用される衣服を含む、表面および布地上で生存することができる。患者が侵襲性手順から回復する領域においてＭＲＳＡを排除するために、完全な表面衛生が必要である。緑膿菌は、病院（消毒剤、呼吸器、食事、シンク、タップ、トイレ、シャワー、およびモップ）で、多くの保有宿主を見つける。さらに、果物、植物、野菜、並びに来訪者、および他の施設から移送される患者により、病院環境に常に再導入される。流布は、病院の職員の手と接触して患者から患者へ、汚染された保有宿主との患者の直接的な接触により、および汚染された食事および水の摂取により起こる。したがって、これらの環境における非細胞毒性組成物の消毒剤の使用は、非常に効果的であり、細胞毒性ではなく、いくつかの実施形態においては、生体組織および物質に非刺激性であることが特に有益であると予想される
【００９６】
実質的に非細胞毒性組成物の調製に有用な装置も提供する。一実施形態において、粒子状二酸化塩素形成反応物は、シリンジ等の第１のディスペンサに存在し、水性媒体の増粘剤抗生要素は、第２のディスペンサに存在する。第２のディスペンサ中の水性増粘流体を、第１のディスペンサ中の粒子状混合物に直接添加し、組合物を反応させてＣｌＯ2を産生し、その後均一になるまで混合することができる。代替的に、水性媒体を粒子状二酸化塩素形成反応物に添加して、実質的に純粋な二酸化塩素溶液を調製することができる。次いで、適切な量のこの溶液を他のディスペンサの水性増粘剤と混合する。これらの実施形態の両方は、ディスペンサとしてシリンジを用いて有利に実践される。いずれの実施形態においても、２つのシリンジは、相互に連結され得、内容物は一方のシリンジの内容物を他方に分配することにより混合され、次いで、混合物が均一になるまで、他方のシリンジに混合物を分配し戻す。別の実施形態において、２つのディスペンサは、二重注射外筒シリンジの２つの注射外筒である。
【００９７】
別の実施形態において、ＡＳＥＰＴＲＯＬ物質等の粒子状二酸化塩素形成反応物、および水性増粘流体等の水性媒体は、使用前に水性媒体から粒子状反応物を分離する分配ユニットに保持され、分配する時に２つの構成物を混合させてもよい。分配ユニットは、ハウジングと一体となった隔離板または仕切りを有する単一のハウジングユニットを備えることができるため、粒子状形成反応物および水性媒体は、分配ユニットから分配された後にのみ交わる。代替的に、分配ユニットは、粒子状試薬および水性媒体を最初は分離するが、脆弱な仕切りが透過される時に、粒子状反応物および水性媒体を混合することができる脆弱な隔離板または仕切りを有する、単一ハウジングユニットを備えることができる。分配ユニットにおけるまた別の変形は、１つは粒子状反応物用、そしてもう１つは水性媒体用の、少なくとも２つの個別の脆弱な容器を保持する分配ユニットに関し、個別の脆弱な容器は、圧力の印加時に破壊される。これら、および他の分配ユニットは、米国特許第４，３３０，５３１号に詳細に記載されており、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００９８】
組成物、またはその成分を含むキット、および組成物の調製および使用を記載する説明書も提供する。本明細書で使用される、「説明書」とは、キットにおける組成物および／または化合物の有用性を伝達するために使用され得る刊行物、記録、図、またはあらゆる他の表現手段を含む。キットの説明書は、例えば、化合物および／または組成物を含有する容器に貼付されるか、または化合物および／または組成物を含有する容器と共に発送されてもよい。代替的に、受取人が説明書および化合物を協同的に使用するという考えのもとに、説明書は、容器とは別に発送されてもよい。説明書の配送は、例えば、キットの有用性を伝達する刊行物または他の表現手段により物理的に配送されるか、または代替的に、例えば、電子メール、またはウェブサイトからのダウンロード等のコンピュータ手段による電子送信により達成されてもよい。
【００９９】
ある実施形態において、キットは、組成物の調製に有用な２つのディスペンサを備える。１つのディスペンサは、二酸化塩素の粒子状前駆体を含む。第２のディスペンサは、水性媒体に増粘剤成分を含む。
【０１００】
別の実施形態において、キットは、粒子状二酸化塩素形成反応物（粒子状前駆体）および水性媒体の混合物を含む、分配ユニットを含む。一実施形態において、分配ユニットは、ハウジングと一体となった隔離板または仕切りを有する単一のハウジングユニットを備えるため、粒子状前駆体および水性媒体は、分配ユニットから分配された後にのみ交わる。別の実施形態において、分配ユニットは、粒子状前駆体および水性媒体を最初は分離するが、脆弱な仕切りが透過される時に、粒子状前駆体および水性媒体を混合することができる脆弱な隔離板または仕切りを有する、単一ハウジングユニットを備える。第３の実施形態において、分配ユニットは、１つは粒子状前駆体用、そしてもう１つは水性媒体用の、少なくとも２つの個別の脆弱な容器を保持する分配ユニットを備え、個別の脆弱な容器は、圧力の印加時に破壊される。
【０１０１】
キットのいくつかの実施形態において、粒子状前駆体は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２顆粒剤等の、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤である。キットのいくつかの実施形態において、増粘剤成分はＣＭＣである。キットのいくつかの実施形態において、粒子状前駆体は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２顆粒剤を含み、増粘剤成分は、ＣＭＣを含む。
【実施例】
【０１０２】
組成物、システム、装置、および方法はさらに、以下の実験例の参照により詳細に記載される。これらの実施例は、単に例示的な目的として提供されるものであり、特に記載のない限り、限定されるものではない。したがって、組成物、システム、装置、および方法は、以下の実施例により限定されると解釈されるものではなく、本明細書に提供される教示の結果として明らかになるあらゆる、そして全ての変形を包含するものと解釈されるものとする。
【０１０３】
実験例１：細胞毒性の分析
哺乳類細胞における二酸化塩素の効果を試験するために、以下の実験を実施した。異なる量の亜塩素酸塩アニオンを含む２系列の試料を調製した。実施例１〜４は、高吸収性ポリアクリレートゲル（ゲルタイプ「Ｓ」と標識）を使用した。実施例５〜８は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ゲル（ゲルタイプ「Ｃ」と標識）を使用した。
【０１０４】
ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２顆粒剤が、本実験に使用したゲル組成物において使用された。顆粒の化学組成物を表１に示す。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
亜塩素酸ナトリウム（Ａｒａｇｏｎｅｓａｓ Ｅｎｅｒｇｉａ ｏｆ Ｓｐａｉｎ）は、工業グレードであり、通常、８０質量％（０．８）のＮａＣｌＯ2、および２０％のＮａＣｌ、ＮａＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、およびＮａ2ＳＯ4等の無機安定剤塩を含有する。ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム塩（ＮａＣｌ2（ＣＮＯ）3・２Ｈ2Ｏ）は、ＡＣＬ−５６として、Ｏｘｙｃｈｅｍから購入した。
【０１０７】
顆粒剤を作製した錠剤は、基本的に、米国特許第６，４３２，３２２号の実施例４に記載したものと同じように調製したが、これは参照により本明細書に援用される。つまり、顆粒剤の別個の成分のそれぞれを乾燥させた。適切な量の成分を一緒に混合し、水圧テーブルプレスを用いて錠剤形態に圧縮した。このように形成された錠剤を乳鉢および乳棒を用いて顆粒に粉砕した。得られた顆粒を４０メッシュの米国標準スクリーンを用いてスクリーニングし、−４０メッシュ粒群を実験に使用した。
【０１０８】
ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２錠剤は、高度の亜塩素酸塩アニオンのＣｌＯ2への変換を有する（米国特許第６，４３２，３２２号の実施例を参照）。典型的には、このような錠剤から作製された溶液は、残留亜塩素酸塩アニオンの約１０倍のＣｌＯ2を含有する。水（液体）と接触すると、水は、構成物の飽和水性溶液を形成する錠剤の孔に吸収される。このような条件（高濃度の亜塩素酸塩アニオンおよび低ｐＨ）は、以下の反応により二酸化塩素（ＣｌＯ2）を産生するための亜塩素酸塩アニオン（ＣｌＯ2-）の酸または塩素との反応に有利である。
【０１０９】
５ＮａＣｌＯ2＋４Ｈ+→４ＣｌＯ2＋ＮａＣｌ＋４Ｎａ+＋２Ｈ2Ｏ 等式３
２ＮａＣｌＯ2＋ＯＣｌ-＋Ｈ+→２ＣｌＯ2＋ＮａＣｌ＋ＮａＯＨ 等式４
【０１１０】
溶液中の残留亜塩素酸塩アニオンは、いくつかの供給源から生じることができる。溶液中の残留亜塩素酸塩アニオンの供給源の１つは、ＡＳＥＰＴＲＯＬ錠剤（または顆粒剤）の外表面からバルク溶液中に溶解する亜塩素酸塩ナトリウムである。亜塩素酸塩アニオンのＣｌＯ2への変換率は、極希釈で低く、一般的に中性ｐＨ条件のバルク溶液であるため、錠剤または顆粒剤の外表面から溶解するあらゆる亜塩素酸塩アニオンは実質的に未変換のままであり、溶液中に亜塩素酸塩として留まる。結果として、ＣｌＯ2への変換前に、亜塩素酸ナトリウムの表面溶解を強化するものは、得られる溶液またはゲルの亜塩素酸塩アニオン濃度の上昇を生じる。
【０１１１】
それぞれのベースゲル（水性増粘流体）は、最終試料の異なる活性成分濃度を補うためにわずかに異なる。調製されたゲル試料における増粘剤成分の最終濃度は、それぞれの系列内で同じであった。それぞれの使用は、約３０グラムの量で作製された。ベースゲルは、脱イオン水をゲル化剤（増粘剤成分）と混合することにより調製された。ゲル化剤を完全に水和させるために、混合物を数時間から一晩放置した。次いで、ベースゲル混合物を攪拌し、ベースゲルを均一化した。
【０１１２】
使用する少し前にＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤をベースゲルと混合することにより、試料を調製した。性能の損失を避けるために、使用前のＡＳＥＰＴＲＯＬ物質の周囲湿度または水への曝露を最小限にした。ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤をベースゲルに添加した後、試料をステンレススチールまたはプラスチックのヘラで３０秒間混合し、蓋をして室温で５分放置した。次いで、試料を３０秒間、２回目の混合をし、試料を均一化した。調製された試料は、試験の時間まできつく蓋をした。亜塩素酸ナトリウム顆粒剤および調製された試料を強い紫外線から保護し、紫外線誘発分解を制限した。試料が調製された後、２時間以内に試験を開始した。
【０１１３】
他の試料のヨウ化カリウム（ＫＩ）およびチオ硫酸ナトリウムを用いて、二酸化塩素濃度をｐＨ７緩衝滴定により評価した。試料１および５は、二酸化塩素がゼロであった。試料２および６は、約３０ｐｐｍのＣｌＯ2であった。試料３および７は、約４０ｐｐｍ、試料４および８は、約５８０ｐｐｍのＣｌＯ2であった。
【０１１４】
増粘流体組成物中の亜塩素酸塩アニオンを直接測定するための非常に正確な方法は存在しない。したがって、それぞれの調製された試料に場合によっては存在する亜塩素酸塩アニオンの最大濃度を以下に提供する。反応物が水性媒体の存在下で活性化され、二酸化塩素を生成し、これにより亜塩素酸塩アニオンを消費するため、亜塩素酸塩アニオンの実際の量は、最大以下であることが予想される。試料に場合によっては存在する亜塩素酸塩アニオンの最大量は、以下の式を用いて算出された：
（（Ｓ−Ｔａｂ２顆粒剤質量×顆粒剤中の亜塩素酸ナトリウム質量分率×亜塩素酸ナトリウム中の亜塩素酸塩質量分率×亜塩素酸ナトリウムの基準質量分率）×１０００）／最終試料の総質量。Ｓ−Ｔａｂ２顆粒剤で使用された亜塩素酸ナトリウムの質量分率は、０．０７である。亜塩素酸ナトリウム中の亜塩素酸塩の質量分率は、０．７４である。顆粒剤で使用された亜塩素酸ナトリウム粉末中の実際の亜塩素酸ナトリウムの基準質量分率（すなわち、亜塩素酸ナトリウムの純度）は、０．８である。したがって、例えば、ゲル試料２の１グラム当りのミリグラムのオキシ−塩素アニオンの算出は、
（（０．１４３ｇ×０．０７×０．７４×０．８）×１０００）／３０グラム最終試料である。
【０１１５】
実施例の最終調合物を表２および表３に示す。
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
【表３】
【０１１８】
それぞれの調製された試料をＵＳＰ＜８７＞に従い試験した。方法は、寒天ゲル中沈降反応を用いた局所ゲル産物と接触させた後、哺乳類細胞培養の生体反応を決定することを含む。本試験の細胞は、血清補足ＭＥＭ（最小必須媒体）中で培養されたＬ９２９哺乳類（マウス）線維芽細胞である。８０％集密を超える細胞単層を、加湿インキュベータで、２４時間以上、３７℃で成長させた後、寒天で覆った。寒天層は、試験検体から滲出する化学物質の拡散を可能にする一方で、「クッション」の機能を果たし、機械損傷から細胞を保護する。試験される物質は、後に寒天上に配設される１枚のフィルタ紙に塗布される。
【０１１９】
特定的に、紙ディスクを減菌食塩水に浸し、ディスクを飽和する。吸収された食塩水の量が決定される（湿潤前と後にディスクを量る）。試験検体の分量は、湿潤されたディスクの表面上に分配される。検体アリコートは、ディスクの範囲内に制限されるが、ディスク全体に広げられない。検体アリコートを伴うディスクを再度量り、ディスク上の試料の量を評価する。ディスクは、次いで、寒天重層の上に配設される。細胞毒性の証拠のため、培養物を時間と共に定期的に評価し、表４に要約するように、０（細胞毒性の徴候なし）〜４（重度の細胞毒性）のスケールで類別した。試験の４８時間後に、試料に曝露された細胞培養のいずれもが軽度の細胞毒性（グレード２）を示さない場合、試料は、試験の必要条件を満たすと考えられる。４８時間内にグレード３またはグレード４の反応を示す試料は、細胞毒性と考えられる。
【０１２０】
【表４】
【０１２１】
本実験例で調製されたそれぞれの実施例の試験量は、約０．１ｃｃ（０．１ｍＬ）であった。結果を表５に示す。
【０１２２】
【表５】
【０１２３】
試料１、２、５、および６は、ＵＳＰ生体外生体反応の基準を満たし、生体適合性を示した。試料３、４、７、および８は、ＵＳＰ生体外生体反応の必要条件を満たさなかった。従って、約０．２ｍｇの亜塩素酸塩アニオン／グラムゲルを超える塩素酸塩アニオンの最大濃度を有するゲルは、本実施例で細胞毒性効果を生じた。これらのデータは、細胞毒性が、用量依存形式で二酸化塩素、オキシ−塩素アニオン、またはＳ−ＴＡＢ２顆粒剤のいくつかの他の構成物の存在に関連することを示唆する。
【０１２４】
実験例２：細胞毒性の分析
細胞毒性が、他の場合によっては有害な成分にではなく、オキシ−塩素アニオンにより誘発されることを確証するために、以下の実験が実施された。
【０１２５】
細胞毒性の誘発における役割において様々な成分または条件を試験するために、一連の試料を調製した。本実験の試料のいくつかを調製するために、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ１０錠剤を使用した。錠剤の化学組成物を表６に示す。基本的に、米国特許第６，４３２，３２２号の実施例５に記載されるように、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ −Ｔａｂ１０錠剤を調製した。
【０１２６】
【表６】
【０１２７】
全試料は、増粘剤成分としてＮａＣＭＣを含んだ。
【０１２８】
試料９、１６、および１７は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ１０錠剤から調製した−４０メッシュ分率顆粒剤を用いて調製した。試料１０、１９、および２０は、非顆粒形態のＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ１０錠剤の成分を用いて調製した。特定的に、５つの成分を乾燥させ、混合して、表５に示す組成物を有する圧縮および顆粒に粉末を形成したが、粉末は圧縮および顆粒にしなかった。したがって、試料９および１０は、同一の化学組成物を有するが、異なる物理形態の固形成分で作製される。同様に、試料１６および１９は、同一の組成物を有し、試料１７および２０も同様である。試料１１〜１４は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ錠剤の成分のサブセットを有する粉末を用いて調製され、１つ以上の成分が置換された（詳細は表７の第２コラムを参照）。試料１５は、実質的に純粋なＣｌＯ2を含有した。試料１８は、ＮａＣＭＣのみである。
【０１２９】
試料９〜１４および１６〜２０は、実験例１に記載するように調製した。つまり、試料は、使用する少し前に固体画分（例えば、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤）をベースゲルと混合することにより調製される。ベースゲルは、水和されたＮａＣＭＣであった。固体画分をベースゲルに添加した後、試料をステンレススチールまたはプラスチックのヘラで３０秒間混合し、蓋をして室温で５分間、放置した。次いで、試料を３０秒間、２回目の混合をし、試料を均一化した。調製された試料は、試験の時間まできつく蓋をした。亜塩素酸ナトリウム顆粒剤および亜塩素酸ナトリウムを含む他の固体混合物、並びに調製された試料を強い紫外線から保護し、紫外線誘発分解を制限した。試料が調製された後、２時間以内に試験を開始した。
【０１３０】
試料１５は、水和されたＮａＣＭＣのベースゲルを用いて調製され、実質的に純粋な二酸化塩素溶液は、試料が調製された日と同日に調製され、試験が開始された。ベースゲルは、０．７５ｇｍのカルボキシメチルセルロースナトリウム粉末（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，典型的には７００，０００モル）を１９．２ｇｍの脱イオン水に添加することにより調製され、混合物を一晩蓋をした瓶の中で放置し、混合してベースゲルを均一化した。実質的に純粋な二酸化塩素溶液を以下のように調製した：１２錠（１２）のＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ１０錠剤（各１．５グラム）を１リットルの飲料水道水の中に留置し、＞１０００ｐｐｍの二酸化塩素の濃い黄色の源溶液を産生した。溶液源から空気中に二酸化塩素を取り除くために、１分当り約１リットルの速度で、源溶液の底に空気を気泡化した。次いで、得られた二酸化塩素積載空気を１リットルの脱イオン水の底に気泡化し、純粋な二酸化塩素の溶液を形成した。ＣｌＯ2と、場合によってはある程度の水蒸気のみが供給源から生成物溶液に移入された。全ての塩成分は、溶液源に残った。結果として、生成物溶液は、実質的に純粋なＣｌＯ2の溶液であった。源溶液の黄色がほぼ薄れた時に、気泡化を終了した。実質的に純粋な二酸化塩素溶液の試料は、Ｈａｃｈモデル２０１０ＵＶ／可視分光光度計を用いて、二酸化塩素の濃度において分析され、実質的に純粋な溶液は、７００ｐｐｍ質量の二酸化塩素を含有することが分かった。１０グラムの７００ｐｐｍの純粋な二酸化塩素溶液をベースゲルに添加し、混合して、約２３３ｐｐｍの二酸化塩素を含有し、実質的にオキシ−塩素アニオンを含まないゲルを産生した。上記のように、ＮａＣｌＯ2含有成分および調製された試料を強い紫外線から保護し、紫外線誘発分解を制限した。全ての固体成分を水への曝露（例えば、周囲湿度）からも保護した。
【０１３１】
試料１７および２０が、０．１ｃｃ用量ではなく、０．０４ｃｃ用量で試験されたことを除き、試料は、実験例１に記載されるように試験された。試料が調製された後、２時間以内に試験を開始した。
【０１３２】
結果を表７に示す。
【０１３３】
【表７】
【０１３４】
試料９〜１１、１３、１６、１７、１９、および２０の全ては、ＵＳＰ生体外生体反応の基準を満たさなかった。したがって、ＵＳＰ＜８７＞の溶出型試験の模倣は結果を変更しなかった（試料１０および１９、並びに試料９および１６を比較）。用量の低減は、結果を変更しなかった（試料９および１７、並びに試料１０および２０を比較）。これらのデータは、試験に使用された用量または３Ｘの水を伴うゲルの使用のいずれも、観察された細胞毒性に影響を与えなかった。
【０１３５】
試料９および１０の結果は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ成分の物理形態が、著しく細胞毒性に影響しなかったことを示唆する。試料１１および１３の結果は、塩素産生剤のＮａＤＣＣＡの存在が、著しく細胞毒性に影響しなかったことを示唆する。この結果は、観察された細胞毒性が塩素から生じなかったことを示唆する。
【０１３６】
試料１２、１４、１５、および１８は、ＵＳＰ生体外生体反応の基準を満たし、生体適合性を示唆する。これらのデータは、細胞毒性がゲル化剤のみによって生じなかったことを示唆する（試料１８）。純粋なＣｌＯ2を含有し、他の塩類を含有しない試料１５が細胞変性作用を生じなかったという観察は、二酸化塩素自体が、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ１０顆粒剤を含む試料で観察された細胞毒性の原因ではないことを示唆する。
【０１３７】
試料１２、１４、１５、および１８の共通した特徴は、いずれも亜塩素酸塩アニオンを含有しないことである。したがって、試料１２、１４、および１８のいずれもオキシ−塩素アニオンを含有しない。純粋なＣｌＯ2を含む試料１５が、ＣｌＯ2の分解によりいくらかのオキシ−塩素アニオンを含有する場合があることは形態上可能であるが、その量は微量である。
【０１３８】
これらの結果を考慮すると、オキシ−塩素アニオンが、これらの実験で観察された細胞毒性の原因となる原因物質であるという結論に達する。
【０１３９】
実験例３：細胞毒性の分析
実験例１のデータは、オキシ−塩素アニオンの細胞毒性が用量依存であることを示唆する。特定的に、細胞毒性は、１ｇのゲル当り０．２ｍｇ以下の亜塩素酸塩アニオンを有するゲルにおいては観察されないが、細胞毒性は、０．５ｍｇ以下の亜塩素酸塩アニオン／グラムを有するゲルにおいて観察された。この実験は、試験される増粘流体組成物の亜塩素酸塩アニオン濃度のより正確な推定を可能にする、亜塩素酸ナトリウム溶液を用いて、亜塩素酸塩アニオンの細胞毒性をさらに検査するために立案された。加えて、漂白剤として１０％の過酸化水素を含有する、商業的に入手可能な、市販の過酸化物ベースの歯牙白化製品も評価された。
【０１４０】
試料２２〜２４は、使用する少し前に亜塩素酸ナトリウムの水性溶液をベースゲルと混合することにより調製した。したがって、試料２２〜２５のいずれも二酸化塩素を含有しなかった。これらの試料は、酸供給源または遊離ハロゲン供給源も含有しなかった。試料２２〜２４は、３０秒間、水性亜塩素酸ナトリウム溶液をベースゲルと混合し、試料に蓋をし、室温で５分間放置させ、さらに３０秒間混合することにより調製した。試料２５は、同様に調製されたが、亜塩素酸ナトリウム溶液の代わりに水を使用した。試料２２〜２５のいずれも、酸供給源または遊離ハロゲン供給源を含有しなかった。
【０１４１】
試料２６は、１０％の過酸化水素を含有するゲルである、市販（ＯＴＣ）の製品であり、ゲル物質は、ホイルで包まれたストリップ上に存在するように使用された。
【０１４２】
試料２１は、水中でＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ１０錠剤を反応させることにより調製された、実質的に純粋な二酸化塩素溶液を用いて調製された。特定的に、１．５ｍｇ錠剤１つを２００ｍＬのＨ2Ｏ中で反応させた。得られた二酸化塩素溶液は、散布されなかった。溶液の二酸化塩素濃度は、Ｈａｃｈモデル２０１０ＵＶ／可視分光光度計を用いて評価されるように、約７３３ｐｐｍであった。したがって、試料２１は、１部の溶液を２部のゲルで希釈した後、約２４４ｐｐｍのＣｌＯ2を有した。
【０１４３】
細胞毒性の結果を表８に示す。
【０１４４】
【表８】
【０１４５】
試料２２〜２４の結果は、亜塩素酸塩アニオンが、高濃度で、ヒト細胞に対して細胞毒性であり、実験例２の結論を確証することを示唆する。試料２１の結果は、非細胞毒性である高二酸化塩素濃度の増粘流体組成物が、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ１０錠剤を用いて調製された、実質的純粋な二酸化塩素溶液を用いて調製され得ることを示唆する。
【０１４６】
このデータは、１０％のＨ2Ｏ2が、哺乳類細胞に対して細胞毒性（試料２６）であることも示す。実際、反応地帯は、ゲル検体を１ｃｍ以上超えて伸長し、これは重度の細胞毒性を示唆する。
【０１４７】
実験例４：追加の細胞毒性試験
細胞毒性および増粘流体組成物中のオキシ−塩素アニオン濃度間の関係をさらに検査するために、以下の実験を実施した。
【０１４８】
試料２７〜３１は、使用する少し前に亜塩素酸ナトリウム（１０ｍＬ）の水性溶液を２０ｇのベースゲル（水和された高粘性ＮａＣＭＣ）と混合することにより調製した。ＮａＣＭＣは、ＵＳＰグレードのＣＭＣであり、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ストック＃ＣＡ１９４）から購入した：１％の水性溶液は、約１５００〜３０００ｃｐの粘度である。ベースゲルは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入したＣＭＣと同等の流体力学を達成するために、最終組成物３０ｇ当り０．８５ｇのＮａＣＭＣを用いて調製された。試料２７〜３０のいずれも二酸化塩素を含有しなかった。試料２７は、同様に調製されたが、亜塩素酸ナトリウム溶液の代わりに水を使用した。試料２６〜３０は、均一になるまで、水性亜塩素酸ナトリウム溶液（または水）をベースゲルと混合することにより調製した。
【０１４９】
試料６と同様の相対組成物と約４０ｐｐｍの二酸化塩素とを有する試料３１は、二シリンジ混合方法を用いて調製された。シリンジの１つは、−４０メッシュＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２顆粒剤（０．０４８ｇ）を含有した。第２のシリンジは、ベースゲル（１０グラム）を含有した。２つのシリンジの内容物を以下のように混合した。顆粒剤を含有するシリンジを、先端を上に向けたままの状態に保持した。アウトレットプラグを外し、ナイロンコネクタを取り付けた。ナイロンコネクタのもう一端をベースゲルを含有するシリンジのアウトレットに取り付けた。ゲルシリンジのプランジャをゆっくり押し下げ、ゲルを顆粒剤に排出した。次いで、ゲルと顆粒剤との混合物を５分間放置し、顆粒剤を活性化し、これにより二酸化塩素を生成するが、この間、シリンジは接続されたままである。５分後、少なくとも１５回、または試料の色が均一になるまで、混合物が２つのシリンジ本体間を反復移動するように、シリンジのプランジャを活発に交互に押し下げた。その後、ゲルは、ＵＳＰ＜８７＞の寒天ゲル中沈降反応に使用可能となる。
【０１５０】
細胞毒性試験の結果を表９に示す。
【０１５１】
【表９】
【０１５２】
これらのデータは、亜塩素酸塩アニオンが、用量依存関係においてヒト細胞に細胞毒性であるという知見をさらに支持する。最終組成物１グラム当り０．２ｍｇの亜塩素酸塩を含有する試料２９は、試験に不合格であったが、１グラム当り０．１ｍｇの亜塩素酸塩アニオンを含有する試料２８は、合格であった。これは、組成物１グラム当り０．２ｍｇ未満の亜塩素酸塩アニオンを有する二酸化塩素組成物が、ヒト細胞に対して細胞毒性ではないことを示唆する。この結果は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤または粉末で生成されたゲル中に存在する亜塩素酸塩アニオンが、二酸化塩素の生成で消費されるという予想も支持する。特定的に、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤または粉末を用いて調製され、最終組成物の１グラム当り最大量の０．２ｍｇの亜塩素酸塩アニオンを有するゲルは、非細胞毒性であることが分かった。したがって、これらのゲル中の亜塩素酸塩アニオンの見かけ濃度は、１グラム当り０．２ｍｇ未満の亜塩素酸塩であることが推定される。
【０１５３】
実験例５：抗細菌試験
非細胞毒性の二酸化塩素溶液および増粘組成物の抗細菌効力を確認するために、実験が実施された。３つの異なる二酸化塩素濃度の非細胞毒性の二酸化塩素溶液を試験した。異なる手段で調製された、非細胞毒性である二酸化塩素増粘組成物を試験した。
【０１５４】
２つのヒトの日和見病原体を試験に使用した：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）および緑膿菌（Ｐ．Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）。
【０１５５】
試料３２〜３４は、それぞれ、約５９９ｐｐｍ、約９９ｐｐｍ、および約４０ｐｐｍの二酸化塩素を含有する二酸化塩素溶液である。試料３５および３６は、それぞれ、約１１０ｐｐｍの二酸化塩素および約４０ｐｐｍの二酸化塩素を含有する増粘二酸化塩素組成物である。
【０１５６】
試料３２〜３４は、以下のように調製された。５９９ｐｐｍの二酸化塩素を含む実質的に純粋な二酸化塩素溶液は、１６オンスの琥珀色の瓶で、１．５グラムのＳ−Ｔａｂ１０錠剤２錠を４００ｍＬの脱イオン水に添加することにより作製された。瓶に蓋をして、室温で１０分間、攪拌または激しくかき混ぜずに錠剤を水と反応させた。その後、瓶を旋回させて内容物を混合し、残ったあらゆる固体を溶解した。最終溶液の二酸化塩素濃度を、Ｈａｃｈ２０１０分光光度計を用いて測定した。脱イオン水を用いた適切な希釈により、５９９ｐｐｍの二酸化塩素溶液からさらに３つの溶液（約３１９ｐｐｍ、約９９ｐｐｍ、および約４０ｐｐｍ）を作製した。
【０１５７】
試料３５および３６は、第１および第２のベースゲルを用いて調製された。第１および第２のベースゲルは、わずかに異なるが、調製されたゲル試料３５および３６における増粘剤成分の最終濃度は、同じであった。それぞれの試料は、約３０グラムの量で作製された。ベースゲルは、脱イオン水をゲル化剤（増粘剤成分）と混合することにより調製した。ゲル化剤を完全に水和させるために、混合物を数時間から一晩放置した。次いで、ベースゲル混合物を攪拌して、ベースゲルを均一化した。
【０１５８】
試料３５は、使用する少し前に、１０ｍＬの約３１９ｐｐｍの二酸化塩素溶液を２０グラムの第１のベースゲルと混合することにより調製した（試料３２〜３４に関する上述の調製）溶液をベースゲルに添加した後、試料をステンレススチールまたはプラスチックのヘラを用いて、３０秒間混合し、蓋をして、室温で１０分間放置した。次いで、試料を３０秒間、２回目の混合をし、試料を均一化した。
【０１５９】
試料３６は、使用する少し前に、固体画分（−４０メッシュＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２顆粒剤）を３０グラムの第２のベースゲルと混合することにより調製した。ベースゲルは、水和されたＮａＣＭＣであった。固体画分をベースゲルに添加した後、試料をステンレススチールまたはプラスチックのヘラを用いて、３０秒間混合し、蓋をして、室温で５分間放置した。次いで、試料を３０秒間、２回目の混合をし、試料を均一化した。
【０１６０】
調製された試料は、試験の時間まできつく蓋をした。ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤および調製された試料を強い紫外線から保護し、紫外線誘発分解を制限した。
【０１６１】
試料が調製された後、２時間以内に試験を開始した。
【０１６２】
２つの病原体であるＭＲＳＡ ＡＴＣＣ３３５９１および緑膿菌ＡＴＣＣ９０２７に対する試料の効力は、２００７年現在のＵＳＰ２９、６１章無減菌製品微生物学的試験：
生菌数試験（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｎｓｔｅｒｉｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）に従うＤｏｗ９２３の「振とうフラスコ」試験を用いて評価された。つまり、初回の希釈は、脳−心臓滲出培地で行われた。最終希釈は、７５ｍＬのリン酸緩衝水で行われた。初期の生物個体数を決定するために、標準的な平板菌数をそれぞれの振とうフラスコ上で実施した。試験物質量（０．７５ｇ）を量り、接種された７５ｍＬのリン酸緩衝水と共に、別個の減菌使い捨てＰＢＷ容器上に配置した。試料の接種レベルは、ＭＲＳＡおよび緑膿菌において、それぞれ４２０，０００ｃｆｕ／ｍＬおよび２５０，０００ｃｆｕ／ｍＬであった。それぞれのフラスコを手首動作振とう機に配置し、１時間、激しく振とうさせた。フラスコを振とう機から外し、試験溶液をペトリ皿に配設した。次いで、標準方法の寒天を添加し、皿をインキュベートした。好気性生菌数／ｍＬを１５分、３０分、１時間、および２４時間で評価した。
【０１６３】
結果を表１０に要約する。
【０１６４】
【表１０】
【０１６５】
データは、溶液またはゲル（増粘流体組成物）に関わらず、二酸化塩素の全濃度で、実質的に非細胞毒性である組成物が、ＭＲＳＡおよび緑膿菌の両方に対して強力な抗細菌活性を示したことを例証する。したがって、二酸化塩素含有組成物の抗細菌活性は、細胞毒性であるオキシ−塩素アニオンを必要としない。実質的に非細胞毒性組成物は、したがって、硬質面の消毒剤として、および創傷の細菌に対する治療において有用である。
【０１６６】
実験例６：創傷治癒試験
局所投与における非細胞毒性である二酸化塩素増粘組成物が創傷治癒に悪影響を及ぼすかを決定するために、動物モデルとしてブタを用いて、以下の実験を実施した。ブタは、１つにはブタの皮膚がヒトの皮膚と多くの特徴を共有するという理由で、頻繁に創傷治癒のモデルとなる。ブタのモデルは、ヒトの創傷の使用目的の候補薬剤の評価において優れたツールであると考えられる。
【０１６７】
実験は、３頭の雌のヨークシャーブタを使用し、それぞれ、実験開始時、体重は４５〜５２ｌｂの間であった。ブタは、「動物実験に関する指針ＤＨＥＷ」（ＮＩＨ）に従い収容された。ブタは、毎日、新鮮なブタ飼料を与えられ、水は自由に摂取させた。ブタは、１２時間の明／暗周期の温度調節された飼育室に収容された。飼育室は、清潔に保たれ、寄生虫はいなかった。
【０１６８】
動物をイソフルランで麻酔し、脇腹当り４つの、８つの全層切除（２．５ｃｍ×２．５ｃｍ角）を各動物に行った。したがって、別個の試験部位は総計２４であった。３つの異なる試料３７〜３９を、それぞれ６つの部位で試験した。残りの６部位は、未処置対照とした。試料の０．５ｍＬアリコートを連続して７日間、毎日、試験部位に塗布した。
【０１６９】
試料３７および３８は、それぞれ、約４０ｐｐｍおよび約２００ｐｐｍで、二酸化塩素を含む増粘水性流体組成物である。試料３７のベースゲルは、試料３８のベースゲルとはわずかに異なるが、調製されたゲル試料３７および３８における増粘剤成分の最終濃度は同じであった。それぞれの試料は、約３０グラムの量で生成された。ベースゲルは、脱イオン水をゲル化剤（増粘剤構成要）と混合することにより調製された。ゲル化剤を完全に水和させるために、混合物を数時間から一晩放置した。次いで、ベースゲル混合物を攪拌して、ベースゲルを均一化した。
【０１７０】
試料３７は、試料３６が調製された同様の様式で調製された。試料３８は、約６００ｐｐｍの二酸化塩素溶液（実験例５に記載するように調製された）の１０ｍＬアリコートを使用したことにおいて異なるが、試料３５と同様の様式で調製され、約３０グラムの約２００ｐｐｍの二酸化塩素水性ゲルを得た。
【０１７１】
試料３９は、二酸化塩素の約２００ｐｐｍの水性溶液である。試料３９は、約６００ｐｐｍの実質的に純粋な二酸化塩素溶液（実験例５に記載するように調製した）を脱イオン水で希釈することにより調製した。
【０１７２】
調製された試料は、試験の時間まできつく蓋をした。亜塩素酸ナトリウム顆粒剤および調製された試料を強い紫外線から保護し、紫外線誘発分解を制限した。試料が調製された後、２時間以内に試験を開始した。試料は、毎日新しく調製した。
【０１７３】
創傷治癒におけるそれぞれの試料の効果は、創傷面積の収縮を評価することにより評価された。それぞれの創傷面積は、創傷面積決定試験の１日目および７日目に、透明な酢酸によってトレースされた。創傷のトレースを酢酸シートから切り取り、量った。換算計数（グラムから平方センチメートル）は、同じ酢酸シートの１０ｃｍ×１０ｃｍ部分を量ることにより生成される。創傷は、７日目の終了時に撮影された。創傷面積の収縮は、以下の式を用いて算出された：（１日目の面積−７日目の面積）／１日目の面積。
【０１７４】
それぞれの試料は、連続して７日間、毎日塗布された。創傷は、毎日、ポリウレタンフィルムドレッシングで巻かれ、ＥＬＡＳＴＩＫＯＮテープ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ ＮＪ）で固定された。
【０１７５】
【表１１】
【０１７６】
データを表１１に示す。対照創傷と比較して、処置された創傷の全層収縮率に統計的な相違はなかった。したがって、非細胞毒性である二酸化塩素増粘組成物の全層経皮創傷への局所投与は、創傷治癒の速度に悪影響を及ぼさないと結論付けられる。
【０１７７】
本明細書に引用されるそれぞれの、および全ての特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０１７８】
特定の実施形態を参照しながら組成物、システム、装置、および方法を開示したが、他の実施形態および変形が、組成物、システム、装置、および方法の精神および範囲から逸脱することなく、他の当業者によって考案され得ることは明らかである。付属の特許請求の範囲は、全てのこのような実施形態および同等の変形を含むように解釈されるものとする。
【背景技術】
【０００１】
二酸化塩素（ＣｌＯ2）は、＋ＩＶ酸化状態の塩素の中性化合物である。これは酸化により消毒するが、塩素化しない。比較的小さい、揮発性の高エネルギー分子であり、希釈水溶液中であっても遊離基である。二酸化塩素は、亜塩素酸塩（ＣｌＯ2-）に還元される、その独特な一電子移動機構により、高度に選択的な酸化物として機能する。亜塩素酸塩イオン／亜塩素酸平衡のｐＫａは、極端に低い（ｐＨ１．８）。これは、中性近くで見られる次亜塩素酸／次亜塩素酸塩ベースのイオン対平衡と著しく異なり、亜塩素酸塩イオンが飲料水中で優占種として存在することを示唆する。
【０００２】
二酸化塩素の最も重要な物理性質の１つは、水中、特に冷水中でのその溶解度の高さである。塩素ガス含有水の加水分解とは対照的に、二酸化塩素含有水は、認められる程には加水分解されず、溶存ガスとして溶液中に残留する。
【０００３】
二酸化塩素を調製するための従来の方法は、亜塩素酸ナトリウムをガス状塩素、（Ｃｌ2（ｇ））、次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）、または塩化水素（ＨＣｌ）と反応させることを含む。反応は、
２ＮａＣｌＯ2＋Ｃｌ2（ｇ）→２ＣｌＯ2（ｇ）＋２ＮａＣｌ ［１ａ］
２ＮａＣｌＯ2＋ＨＯＣｌ→２ＣｌＯ2（ｇ）＋ＮａＣｌ＋ＮａＯＨ ［１ｂ］
５ＮａＣｌＯ2＋４ＨＣｌ→４ＣｌＯ2（ｇ）＋５ＮａＣｌ＋２Ｈ2Ｏ ［１ｃ］
である。
【０００４】
反応［１ａ］および［１ｂ］は、酸性媒体中で非常に速い速度で進行するため、実質的に、全ての従来の二酸化塩素生成化学作用は、ｐＨが３．５未満である酸性生成物溶液をもたらす。また、二酸化塩素形成の動態は、亜塩素酸塩アニオン濃度中で高次であるため、二酸化塩素生成は、通常高濃度（＞１０００ｐｐｍ）で行われ、これは、用途の使用濃度に希釈されなければならない。
【０００５】
二酸化塩素は、酸性化または酸性化と還元の組み合わせのいずれかによって、塩素酸アニオンからも調整され得る。このような反応の例としては、
２ＮａＣｌＯ3＋４ＨＣｌ→２ＣｌＯ2＋Ｃｌ2＋２Ｈ2Ｏ＋２ＮａＣｌ ［２ａ］
２ＨＣｌＯ3＋Ｈ2Ｃ2Ｏ4→２ＣｌＯ2＋２ＣＯ2＋２Ｈ2Ｏ ［２ｂ］
２ＮａＣｌＯ3＋Ｈ2ＳＯ4＋ＳＯ2→２ＣｌＯ2＋２ＮａＨＳＯ4 ［２ｃ］
が挙げられる。
【０００６】
周囲条件で、全ての反応は、最も一般的には７〜９Ｎの範囲の強酸性条件を必要とする。高温度まで試薬を加熱し、生成物溶液から継続して二酸化塩素を除去することで、１Ｎ未満までの所望の酸性度に減少させることができる。
【０００７】
原位置の二酸化塩素の調製方法は、「安定化二酸化塩素」と称される溶液を使用する。安定化二酸化塩素溶液は、ほとんど、または全く二酸化塩素を含有しないが、実質的に、中性またはわずかにアルカリ性のｐＨの亜塩素酸ナトリウムから成る。亜塩素酸ナトリウム溶液への酸の添加は、亜塩素酸ナトリウムを活性化し、二酸化塩素は、溶液の原位置で生成される。得られる溶液は、酸性である。典型的には、亜塩素酸ナトリウムの二酸化塩素への変換の程度は低く、亜塩素酸ナトリウムの実質量は、溶液中に残留する。
【０００８】
国際公開第２００７／０７９２８７号は、アルカリ金属塩を用いた二酸化塩素溶液の汚染は、水性二酸化塩素溶液の分解を加速することを教示する。国際公開第２００７／０７９２８７号は、貯蔵安定水性二酸化塩素溶液の調製方法をさらに開示しており、溶液は、約２５００ｐｐｍ以下のアルカリ金属塩不純物を含有する。開示されたアルカリ金属塩不純物は、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、および硫酸ナトリウムである。
【０００９】
二酸化塩素は、消毒剤並びに強酸化剤であることが知られている。殺菌、殺藻、殺真菌、漂白、および脱臭性も周知である。二酸化塩素の治療および化粧品用途が知られる。
【００１０】
例えば、米国特許第６，２８７，５５１号は、ヘルペスウイルス感染治療のための二酸化塩素溶液の使用を論じている。米国特許第５，２８１，４１２号は、歯牙着色なしに歯垢および歯肉炎を防ぐ利点を提供する亜塩素酸塩および二酸化塩素組成物を記載している。
【００１１】
米国特許第６，４７９，０３７号は、歯牙の白化用の二酸化塩素組成物の調製を開示しており、この組成物は、酸味料（ＡＣＤ）部分を伴う二酸化塩素前駆体（ＣＤＰ）部分を組み合わせることにより調製される。ＣＤＰ部分は、ｐＨが７以上の金属亜塩素酸塩の溶液である。ＡＣＤは、酸性であり、好ましくは３．０〜４．５のｐＨを有する。ＣＤＰは、歯牙の表面に塗布される。ＡＣＤが、次いで、金属亜塩素酸塩を活性化するためにＣＤＰ上に塗布され、二酸化塩素を産生する。接触界面のｐＨは、好ましくは６未満、最も好ましくは、約３．０〜４．５の範囲である。したがって、歯牙表面上の得られる二酸化塩素組成物は、酸性である。さらに、この方法は、口腔粘膜が強酸性試薬（ＡＣＤ）と接触する可能性に曝される。
【００１２】
しかしながら、上記の特許は全て、歯牙のエナメル質および象牙質等の軟組織および硬組織を含む生体組織に損傷を与える組成物および方法の使用を記載する。その上、多くの異なる目的に有効であるが、非増粘で粘性が低い、液状稠度の多くのこれらの溶液は、溶液の使用の可能性を制限し、多くの場合、溶液が効果的な様式で塗布されることを確実にするために、ユーザの協力を必要とする。
【００１３】
生体組織が損傷されない二酸化塩素を使用するための組成物および方法が必要である。さらに、ある期間の間表面または基体に残留するために必要な稠度、およびユーザの多大な協力を必要とせずにその上で効果的であるような二酸化塩素濃度を有する、増粘二酸化塩素混合物が必要である。本開示は、これらの必要性を満たし、対処する。
【発明の概要】
【００１４】
以下の要約は、広範な概要ではない。様々な実施形態の主要な要素または重要な要素を特定することも、それらの範囲を正確に記述することも意図していない。
【００１５】
一態様において、低刺激性の酸化組成物を提供する。組成物は、二酸化塩素と、第２の酸化剤とを含み、組成物は、第２の酸化剤を含むが二酸化塩素を含まない参照酸化組成物と比較して低刺激性であり、参照酸化組成物は、酸化組成物と同様の性能効力を有する。ある実施形態において、第２の酸化剤は、過酸化剤である。代表的な過酸化剤は、過酸化水素である。いくつかの実施形態において、組成物は、約１質量％〜約３０質量％の過酸化水素を含む。ある実施形態において、組成物は、組成物１グラム当り約０．２ミリグラム未満のオキシ−塩素アニオンを含む。ある実施形態において、組成物は、約５〜約２０００ｐｐｍの二酸化塩素を含む。ある実施形態において、組成物は、約４．５〜約１１のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、増粘剤成分は、天然親水コロイド、半合成親水コロイド、合成親水コロイド、および粘土から成る群から選択される。ある実施形態において、増粘剤成分は、半合成親水コロイドである。代表的な半合成親水コロイドは、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のカルボキシメチルセルロースである。
【００１６】
別の態様において、二酸化塩素、過酸化成分、および水性流体を含む流体組成物が提供され、組成物は低刺激性である。代表的な過酸化剤は過酸化水素である。いくつかの実施形態において、組成物は、約１質量％〜約３０質量％の過酸化水素を含む。ある実施形態において、組成物は、組成物１グラム当り約０．２ミリグラム未満のオキシ−塩素アニオンを含む。ある実施形態において、組成物は、約５〜約２０００ｐｐｍの二酸化塩素を含む。ある実施形態において、組成物は、約４．５〜約１１のｐＨを有する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下の説明は、実施形態の詳細な特定の例示的態様および実施を記述する。しかしながら、これらは、様々な組成物およびデバイスの原理が利用される、いくつかの様々な手法のみを示す。組成物、デバイス、システム、および方法の他の目的、利点、および新規特徴は、以下の詳細な説明により明らかになるであろう。
【００１８】
二酸化塩素の増粘混合物は、二酸化塩素の水性溶液であるため、当該分野において周知である。このような二酸化塩素組成物は、細胞毒性であり得ることが見出されている。以前、このような溶液および増粘組成物の細胞毒性の基礎は未知であった。二酸化塩素溶液または増粘組成物に存在するオキシ−塩素アニオンは、生体組織および物質に対して細胞毒性であることが、本明細書で示される。したがって、二酸化塩素を含む、実質的に非細胞毒性である組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、増粘組成物である。実質的に非細胞毒性である組成物は、治療および化粧品用途において有用である。
【００１９】
また、このような組成物の調製方法も提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、二酸化塩素の増粘混合物は、増粘化した、擬塑性の水性流体混合物を産生するために、粘土、ポリマー、ガム等の増粘剤を実質的に純粋な二酸化塩素の水性溶液に添加することにより産生される。他の実施形態において、粒子状二酸化塩素形成反応物が、水性媒体中の増粘剤成分と混合される。
【００２１】
二酸化塩素を含む実質的に非細胞毒性である溶液の利点は、生体組織および物質との接触時に、細胞毒性反応のリスクの低減または排除を伴う使用の容易性である。例えば、局所的消毒剤としての非細胞毒性である二酸化塩素溶液の使用は、手袋、シールドおよびガウン等の保護具、または残留溶液の大規模な除去もしくは使用後の掃除の必要性を低減する、または排除する。
【００２２】
二酸化塩素を含む増粘混合物の利点は、非水平面または実質的に垂直面に良く付着することである。加えて、増粘組成物は、非増粘二酸化塩素溶液と比較して、二酸化塩素の揮発性を低減する。二酸化塩素の揮発性が低減されるのは、増粘混合物の内部から表面への二酸化塩素の質量移動が阻害されるためである。
【００２３】
定義
特に定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門および科学用語は、概して、当業者により一般的に理解されるように、同一の意味を有する。概して、本明細書で使用される命名法、および細胞壊死分析、微生物分析、有機および無機化学、および歯科臨床研究における実験手順は、当該分野に周知であり、一般的に利用される。
【００２４】
本明細書で使用される、以下のそれぞれの用語は、本項に関連するものの意味を有する。
【００２５】
冠詞「ａ」および「ａｎ」とは、本明細書において、冠詞の文法的な目的語の１つまたは１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「一要素」とは、１つの要素、または１つ以上の要素を意味する。
【００２６】
「約」という用語は、当業者により理解され、使用される内容によりある程度変動する。概して、「約」とは、参照値のプラス／マイナス１０％の値の範囲を包含する。例えば、「約２５％」は、２２．５％〜２７．５％の値を包含する。
【００２７】
本明細書に記述される任意の範囲間の、任意のおよび全ての全整数または部分整数は、本明細書に含まれることを理解する。
【００２８】
本明細書で使用される、「殺菌性」とは、細菌、藻類、および真菌等の病原菌を不活性化または殺傷する性質を指す。
【００２９】
本明細書で使用される、薬剤の「有効量」とは、所望の殺菌効果、所望の化粧品の効果、および／または所望の治療生体効果をもたらす任意の薬剤量を意味するものとする。一実施例において、歯牙白化に使用される薬剤の有効量は、１回以上の治療で歯牙の白化をもたらす量である。
【００３０】
「性能効力」という用語は、実用性能を再現する、またはシミュレーションすることを意図する特定の試験における、酸化剤を含む組成物の性能を指す。例えば、細菌殺傷の生体外試験は、硬質面消毒剤としての使用を意図する組成物の性能をシミュレーションするために使用されてもよい。同様に、抜歯されたヒト歯牙の漂白の程度の生体外試験は、歯牙の白化を意図する組成物の歯牙白化の性能をシミュレーションするために使用されてもよい。
【００３１】
本明細書で使用される、「生体組織」とは、粘膜組織、上皮組織、経皮組織、および皮下組織（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｉｓｓｕｅ）（皮下組織（ｈｙｐｏｄｅｒｍｉｓ ｔｉｓｓｕｅ）とも呼ばれる）の１つ以上を含む動物組織を指す。粘膜組織は、頬粘膜、他の口腔粘膜（例えば、軟口蓋粘膜、口腔粘膜底、および舌下粘膜）、膣粘膜、および肛門粘膜を含む。これらの粘膜組織は本明細書において「軟組織」と総称される。生体組織は、無処置であるか、または１つ以上の切開口、裂傷、または他の組織貫通可能な開口部を有してもよい。いくつかの実施形態において、生体組織は、哺乳類の組織である。
【００３２】
本明細書で使用される、「生体物質」とは、哺乳類等の動物に見られる歯牙のエナメル質、象牙質、指の爪、足の爪、硬質な角化組織等を含むが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で使用される、「細胞毒性」とは、哺乳類細胞の構造または機能に致死損傷を引き起こす性質を指す。医薬品原料（ＡＰＩ）が有効量に存在する時に、組成物が米国薬局方（ＵＳＰ）のＵＳＰ＜８７＞「生体外生体反応」（２００７年現在、承認プロトコル）の寒天ゲル中沈降反応（Ａｇａｒ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｔｅｓｔ）の生体反応の限度に達する場合、組成物は、「実質的に非細胞毒性」または「実質的に細胞毒性ではない」と見なされる。
【００３４】
本明細書で使用される、「刺激」とは、即時、長期、または反復接触により、赤色化、腫れ、かゆみ、熱傷、または皮ぶくれ等の局所的炎症反応を生じる性質を指す。例えば、哺乳類における歯肉組織の炎症は、その組織への刺激作用の現れである。組成物が、経皮または粘膜刺激を評価するためのあらゆる標準的な方法の使用により、わずかに刺激性である、または全く刺激性ではないと判断される場合、組成物は、「実質的に非刺激性」または「実質的に刺激性ではない」と見なされる。経皮刺激を評価するために有用な方法の例としては、ヒトの皮膚組織モデル（例えば、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ１６７：８５−９４を参照）であるＥｐｉＤｅｒｍ（登録商標）（ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｒｐ．，Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ）、または生体外真皮検体等の組織操作された経皮組織を用いた生体外試験の使用が挙げられるが、これに限定されない。粘膜刺激に有用な方法の例としては、ＨＥＴ−ＣＡＭ（鶏卵試験−絨毛尿膜）、ナメクジ粘膜刺激試験、および組織操作された口腔粘膜または膣−子宮膣部組織を用いた生体外試験が挙げられるが、これらに限定されない。刺激測定の他の有用な方法は、ラットまたはウサギの皮膚の経皮刺激等の生体内方法を含む。例えば、ドレーズ（Ｄｒａｉｚｅ）皮膚試験（ＯＥＣＤ，２００２，試験ガイドライン４０４，急性経皮刺激／腐食）およびＥＰＡ健康影響試験ガイドライン；ＯＰＰＴＳ８７０．２５００急性経皮刺激を参照のこと。当業者は、経皮または粘膜刺激を評価する技術認識された方法に精通している。
【００３５】
本明細書で使用される、「オキシ−塩素アニオン」とは、亜塩素酸塩（ＣｌＯ2-）および／または塩素酸（ＣｌＯ3-）アニオンを指す。
【００３６】
本明細書で使用される、「実質的に純粋な二酸化塩素溶液」とは、オキシ−塩素アニオンの非細胞毒性濃度を有する二酸化塩素の溶液を指す。本明細書で使用される、「実質的に純粋な二酸化塩素溶液」とは、有効量の二酸化塩素に希釈される時に、オキシ−塩素アニオンの濃度に対して細胞毒性ではないオキシ−塩素アニオン濃度を含有する二酸化塩素の濃縮溶液も指す。
【００３７】
本明細書で使用される、「安定した」という用語は、二酸化塩素を形成するために使用される成分、すなわち、二酸化塩素形成成分が、相互に即時に反応して二酸化塩素を形成するものではないことを意味するものとする。成分は、ＣｌＯ2が生成されるそのような時間まで組み合わせが安定している限り、連続して、および／または同時等のあらゆる様式で混合されてもよいことを理解されたい。
【００３８】
本明細書で使用される、「非反応性」という用語は、使用される成分または成分が、許容されない程度で、二酸化塩素を形成するために存在する他の成分または成分と即時に反応しない、または調合において、必要な時間にその機能を実施するためのあらゆる成分または成分の性能を軽減しないことを意味するものとする。当業者には認識されるように、非反応性の許容される時間枠は、調合物がどのように調合され保管されるか、どのくらいの期間保管されるか、およびどのように調合物が使用されるかを含む、数多くの要因に依存する。したがって、「即時反応性ではない」における時間枠は、１分以上から１時間以上、１週間以上に及ぶ。一実施形態において、時間枠は、例えば、１分〜約６０分といった分範囲である。別の実施形態において、時間枠は、例えば、約１時間〜約２４時間といった時間範囲である。また別の実施形態において、時間枠は、例えば、約１日〜約１週間といった日範囲である。また別の実施形態において、時間枠は、例えば、約１週間〜約４〜６週間といった週範囲である。
【００３９】
「増粘流体組成物」という表現は、剪断応力印加下で流動することができ、流動する時に、同濃度の対応する水性二酸化塩素溶液の粘度を超える見かけ粘度を有する組成物を包含する。これは、ニュートン流動を示す流体（剪断応力に対する剪断速度の比率が一定であり、剪断応力と無関係である）、チキソトロピー流体（流動前に排除されるべき最小降伏応力を必要とし、持続剪断と共に剪断減粘性も示す）、疑似塑性および塑性流体（流動前に排除されるべき最小降伏応力を必要とする）、ダイラタント流体組成物（剪断速度の増加と共に見かけ粘度が増加する）、および降伏応力印加下で流動することができる他の物質を含む、増粘流体組成物の全スペクトルを包含する。
【００４０】
本明細書で使用される表現である、「増粘剤成分」とは、添加される溶液または混合物を増粘化する性質を有する成分を指す。「増粘剤成分」とは、上述のように、「増粘流体組成物」を作製するために使用される。
【００４１】
「見かけ粘度」という表現は、流動をもたらすあらゆるセットの剪断条件での、剪断速度に対する剪断応力の比率として定義される。見かけ粘度は、ニュートン流体の剪断応力とは無関係であり、非ニュートン流体組成物の剪断速度により変動する。
【００４２】
有機ポリマーに関して本明細書で使用される、「疎水性」または「水不溶性」という用語は、２５℃で、１００グラムの水当り約１グラム未満の水溶性を有する有機ポリマーを指す。
【００４３】
本明細書で使用される、「酸供給源」という用語は、それ自体が酸性であるか、または液状水または固体オキシ−塩素アニオンと接触する時に、酸性環境を産生する物質、通常、粒子状固体物質を指す。
【００４４】
「粒子状」という用語は、全ての固体物質を意味するように定義される。例えば、粒子は、相互に散在して、何らかの形で互いに接触し得る。これらの固体物質は、大きい粒子、小さい粒子、または大小の粒子の組み合わせを含む粒子を含む。
【００４５】
本明細書で使用される、「遊離ハロゲン」または「遊離ハロゲン供給源」という用語は、水との反応時に、ハロゲンを放出する化合物、または化合物の混合物を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される、「遊離ハロゲン」という用語は、遊離ハロゲン供給源により放出されるようなハロゲンを意味する。
【００４７】
本明細書で使用される、「二酸化塩素の粒子状前駆体」とは、粒子状である二酸化塩素形成反応物の混合物を指す。ＡＳＥＰＴＲＯＬ（ＢＡＳＦ，Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，ＮＪ）の顆粒剤は、代表的な二酸化塩素の粒子状前駆体である。
【００４８】
本明細書で使用される、「固形体」という用語は、顆粒粒子状成分の混合物を含む固体形状、典型的には多孔質固体形状または錠剤を意味し、粒子状成分の大きさは、実質的に固形体の大きさよりも小さい。
【００４９】
本明細書で使用される、「酸化剤」という表現は、電子を引き付けることにより別の原子または分子を酸化し、これにより還元を受けるあらゆる物質を指す。代表的な酸化剤としては、二酸化塩素、および過酸化水素等の過酸化物が挙げられる。
【００５０】
説明
酸化剤を含む組成物を提供し、薬剤は、組成物が実質的に非細胞毒性である二酸化塩素を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、単一酸化剤を含み、薬剤は、二酸化塩素である。いくつかの実施形態において、組成物は、実質的に非刺激性でもある。本組成物は、細胞毒性レベルのオキシ−塩素アニオンを含有する場合があり、また非増粘で粘性が低い場合がある既存技術の二酸化塩素形態から離れる。
【００５１】
一態様において、既存技術の二酸化塩素の組成物は、二酸化塩素溶液の稠度および濃度により用途が制限される。既存技術形態の二酸化塩素の稠度は、多くの場合、特定の種類の二酸化塩素形態を意図する表面上に維持することを確実にするために、ユーザの協力を必要とする。一方、増粘二酸化塩素組成物は、非増粘二酸化塩素溶液よりも多くの基体および表面への優れた付着を提供する。垂直面を含む実質的な非水平面は、単独または二酸化塩素支持デバイスと共に使用されるか否かに関わらず、増粘二酸化塩素によってさらに良く提供される。増粘二酸化塩素組成物は、非増粘二酸化塩素溶液と比較して、二酸化塩素の低減された揮発性を示すことができる。
【００５２】
従来技術の形態の二酸化塩素溶液および組成物は、オキシ−塩素アニオンおよび強酸性ｐＨにより生体用途が制限されていた。典型的な二酸化塩素溶液は、有意なレベルのオキシ−塩素アニオン（亜塩素酸塩（ＣｌＯ2-）および／または塩酸塩（ＣｌＯ3-））を含む。本明細書で例証するように、従来技術の溶液に生体組織および物質への細胞毒性を生じさせるのは、優勢的に、従来技術に既知の二酸化塩素溶液中に見られるオキシ−塩素アニオンであり、例えば、遊離塩素ではない。
【００５３】
第１の酸化剤として二酸化塩素と、過酸化ベースの薬剤等の、少なくとも１つの第２の酸化剤とを含む、酸化組成物をさらに提供する酸化組成物は、二酸化塩素を含まない比較可能な性能効力の参照酸化組成物と比較した低刺激性に関連する。それらの調製方法も提供する。
【００５４】
本明細書に記述される、本組成物の様々な態様は、従来技術の制限を克服する。ある実施形態において、二酸化塩素の水性溶液および増粘流体組成物を提供するが、溶液および組成物は、実質的に非細胞毒性である。また別の実施形態において、二酸化塩素形成組成物を提供するが、これは、本明細書に記載する、非細胞毒性である二酸化塩素含有組成物を調製するために使用されてもよい。また別の実施形態において、細胞毒性を低減した酸化組成物を提供する。実質的に非細胞毒性である二酸化塩素溶液および増粘流体組成物の調製並びに使用方法も、本明細書に記述する。
【００５５】
組成物
実質的に非細胞毒性である組成物は、二酸化塩素、または二酸化塩素（例えば、二酸化塩素形成反応物）を生成するための反応物を含む水性流体である。いくつかの実施形態において、組成物は、組成物に増粘水性流体をもたらす増粘剤成分をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、非増粘溶液である。さらに、実質的に非細胞毒性である二酸化塩素組成物を調製するのに有用な前駆体組成物を提供する。いくつかの実施形態において、非細胞毒性である組成物は、非細胞毒性量の第２の酸化成分を含む場合がある。一実施形態において、第２の酸化成分は、過酸化成分である。他の実施形態において、非細胞毒性である組成物は、過酸化成分等の第２の酸化成分を含まない。
【００５６】
組成物中の二酸化塩素量は、組成物の使用目的に関係する。当業者は、所与の使用に有効な適切な量または範囲量の二酸化塩素を容易に決定することができる。概して、方法の実践に有用な組成物は、少なくとも約５百万分率（ｐｐｍ）の二酸化塩素、少なくとも約２０ｐｐｍ、少なくとも約３０ｐｐｍを含む。典型的には、二酸化塩素の量は、約１０００ｐｐｍ以下、約７００ｐｐｍ以下、約５００ｐｐｍ以下、および約２００ｐｐｍ以下であり得る。特定の実施形態において、二酸化塩素の濃度は、約５〜約７００ｐｐｍ、約２０〜約５００ｐｐｍ、および約３０〜約２００ｐｐｍの二酸化塩素の範囲である。一実施形態において、組成物は、約３０〜約４０ｐｐｍの二酸化塩素を含む。一実施形態において、組成物は、約３０ｐｐｍの二酸化塩素を含む。別の実施形態において、組成物は、約４０ｐｐｍの二酸化塩素を含む。約５〜約５００ｐｐｍの範囲の低濃度は、塩素様臭気の二酸化塩素含有組成物への曝露を最小限にするために、口または鼻近くで使用される時に有用である。約２０〜約２０００ｐｐｍの範囲の高濃度は、創傷における創傷液体等の反応性有機物質の実質的な濃度を含有する領域で使用される時に有用である。高濃度は、また、口腔外部の義歯等の、比較的に不活性な物質を処置する時に、効果を加速するために有益であってもよい。
【００５７】
本明細書に示される、二酸化塩素から成る酸化剤を含む組成物において、細胞毒性は、優勢的に、オキシ−塩素アニオンの存在により生じる。したがって、組成物１グラム当り０ミリグラム（ｍｇ）のオキシ−塩素アニオン〜組成物１グラム当り約０．２５ｍｇ未満のオキシ−塩素アニオン、組成物１グラム当り０〜約０．２４、０．２３、０．２２、０．２１、もしくは０．２０ｍｇのオキシ−塩素アニオン、組成物１グラム当り０〜約０．１９、０．１８、０．１７、０．１６、０．１５、０．１４、０．１３、０．１２、０．１１、もしくは０．１０ｍｇのオキシ−塩素アニオン、または組成物１グラム当り０〜約０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、もしくは０．０４ｍｇのオキシ−塩素アニオンを含む二酸化塩素を含み、細胞毒性の一因となる他の構成物が不在である組成物は、実質的に非細胞毒性である。
【００５８】
軟組織の刺激は、酸性および塩基性の両方の極端なｐＨにより生じる可能性がある。二酸化塩素含有組成物による軟組織の刺激を最小限にするために、実質的に非細胞毒性である組成物は、少なくとも約３．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも約５、または約６を超えるｐＨを有する。特定の実施形態において、ｐＨは、約４．５〜約１１、約５〜約９、または約６を超える、約８未満の範囲である。一実施形態において、ｐＨは、約６．５〜約７．５である。オキシ−塩素アニオンの濃度は、軟組織の刺激の一因とは考えられていない。
【００５９】
二酸化塩素を含む実質的に非細胞毒性である組成物は、中性ｐＨを有する実施的に純粋な二酸化塩素溶液を用いて調製され得る。いくつかの実施形態において、実質的に純粋な二酸化塩素溶液は、約５〜約９、または約６．５〜約７．５の範囲のｐＨを有する。
【００６０】
実質的に純粋な二酸化塩素は、あらゆる既知の方法により調製されてもよく、その後、その溶液を通して（散布）、脱イオン水の第２の容器にガス（例えば、空気）を気泡化し、実質的に純粋な二酸化塩素の生成物溶液を調製する。ＣｌＯ2と、場合によってはある程度の水蒸気のみが、源溶液から生成物溶液に移入される。全ての塩成分および酸が源溶液に残る。したがって、実質的に純粋な生成物溶液中にオキシ−塩素アニオンは存在しない。二酸化塩素を調製するための一方法は、亜塩素酸ナトリウムの水性溶液を鉱酸と混合して溶液のｐＨを約３．５未満に低下させ、十分な時間、例えば、約３０分間、溶液を反応させて二酸化塩素を生成することを含む。その後、上述のように、得られた溶液を散布して実質的に純粋な二酸化塩素の生成物溶液を調製する。
【００６１】
実質的に純粋な二酸化塩素は、ある程度の分解を起こす場合があるが、速度は、比較的遅い。溶液に栓をし、紫外線曝露から保護することにより、分解速度は、７日間で、二酸化塩素において、約５％〜約２５％の減少速度に低下され得る。実質的に純粋な二酸化塩素は、米国特許第４，６８３，０３９号に開示される技法等、浸透気化法を用いても調製されてもよい。加えて、金属亜塩素酸塩および酸供給源は、溶液中で反応して、二酸化塩素への高変換をもたらし、２０００ｐｐｍを超える二酸化塩素溶液を産生し得る。濃縮された溶液は、その後、中性ｐＨに緩衝され得る。同様に、二酸化塩素溶液は、酸性ｐＨで高濃度の二酸化塩素溶液をもたらす、米国特許第５，３９９，２８８号に記載される組成物を用いて調製され得る。濃縮された溶液は、その後、実質的に純粋な二酸化塩素溶液を調製するために、緩衝されて実質的に中性ｐＨに達し得る。
【００６２】
実質的に純粋な二酸化塩素溶液の別の供給源は、共通譲受人の米国特許第６，４３２，３２２号および第６，６９９，４０４号に記載されるＡＳＥＰＴＲＯＬ（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．，Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，ＮＪ）物質を用いて調製される二酸化塩素である。これらの特許は、水に添加される時に二酸化塩素の高変換溶液を調製するための粒子状試薬を含む、実質的に無水の固形体を開示する。固形体中の粒子状試薬は、亜塩素酸ナトリウム等の金属亜塩素酸塩、重硫酸ナトリウム等の酸供給源、および任意にジクロロイソシアヌル酸のナトリウム塩またはその水和物等（本明細書では「ＮａＤＣＣＡ」として総称される）の遊離ハロゲンの供給源を含む。二酸化塩素は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ物質が水または水性媒体と接触する時に生成される。ＡＳＥＰＴＲＯＬ物質は、米国特許第６，４３２，３２２号、および第６，６９９，４０４に記載されるように水性溶液中で極端に高変換率を有するように作製され得、高濃度の二酸化塩素と、低濃度のオキシ−塩素アニオンとをもたらす。したがって、ＡＳＥＰＴＲＯＬ物質は、実質的に中性ｐＨで、二酸化塩素を効果的に生成するための手段を提供し、したがって、初期の酸性二酸化塩素ベースの生成物に既存する問題を回避する。
【００６３】
組成物の調製に有用な亜塩素酸塩は、金属亜塩素酸塩を含む。金属亜塩素酸塩は、一般的に、あらゆる金属亜塩素酸塩であり得る。いくつかの実施形態において、金属亜塩素酸塩は、亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸カリウム等の、アルカリ金属亜塩素酸塩である。アルカリ土類金属亜塩素酸塩も、利用され得る。アルカリ土類金属亜塩素酸塩の例としては、亜塩素酸バリウム、亜塩素酸カルシウム、および亜塩素酸マグネシウムが挙げられる。多くの実施形態において、金属亜塩素酸塩は、亜塩素酸ナトリウムである。
【００６４】
酸供給源は、無機酸塩、強酸のアニオンおよび弱塩基のカチオンを含む塩類、水と接触する時にプロトンを溶液に解放することができる酸類、有機酸、およびそれらの混合物を含んでもよい。別の態様において、組成物の特定の用途における酸供給源は、乾燥貯蔵中は金属亜塩素酸塩と実質的に反応しないが、水性媒体が存在する時に、金属亜塩素酸塩と反応して二酸化塩素を形成する、粒子状固体物質である。酸供給源は、水溶性、実質的に水に不溶性、またはこれら２つの中間であってもよい。代表的な酸供給源は、約７未満、および約５未満のｐＨを産生するものである。
【００６５】
代表的な実質的に水溶性の酸供給源形成成分は、ホウ酸、クエン酸、酒石酸等の水溶性固体酸、無水マレイン酸等の水溶性有機酸無水物、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硝酸マグネシウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、硫酸アルミニウム、硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ4）、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ2ＰＯ4）、硫酸水素カリウム（ＫＨＳＯ4）、リン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、酸供給源形成成分は、硫酸水素ナトリウム（重硫酸ナトリウム）である。さらなる水溶性の酸供給源形成成分は、当業者に既知である。
【００６６】
本明細書で使用される、「遊離ハロゲンの供給源」または「遊離ハロゲン供給源」という用語は、水との反応時にハロゲンを放出する化合物、または化合物の混合物を意味する。本明細書で使用される、「遊離ハロゲン」という用語は、遊離ハロゲン供給源により放出されるようなハロゲンを意味する。一実施形態において、遊離ハロゲン供給源は、遊離塩素供給源であり、遊離ハロゲンは、遊離塩素である。無水組成物に使用される遊離ハロゲンの適切な例は、ＮａＤＣＣＡ、トリクロロシアヌル酸等のジクロロイソシアヌル酸およびその塩類、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、および次亜塩素酸カルシウム等の次亜塩素酸の塩類、ブロモクロロジメチルヒダントイン、ジブロモクロロジメチルヒダントイン等を含む。遊離ハロゲンの代表的な供給源は、ＮａＤＣＣＡである。
【００６７】
オキシ−塩素アニオンは、ＥＰＡ試験方法３００（Ｐｆａｆｆ，１９９３，“Ｍｅｔｈｏｄ ３００．０ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ａｎｉｏｎｓ ｂｙ Ｉｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，”Ｒｅｖ．２．１，ＵＳ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ａｇｅｎｃｙ）、または電流測定法（Ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ ＩＩ ｉｎ Ｅａｔｏｎ ｅｔ ａｌ，ｅｄ．，“Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗａｔｅｒ ａｎｄ Ｗａｓｔｅｗａｔｅｒ”１９thｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ，１９９５）に基づく滴定法の一般手順後、イオンクロマトグラフィーを含む、当業者に既知のあらゆる方法を用いて、二酸化塩素溶液中で測定され得る。代替的に、オキシ−塩素アニオンは、電流測定法と同等の滴定法により測定されてもよいが、この方法は、ヨウ化物のヨウ素への酸化を使用し、その後、電流滴定の代わりにチオ硫酸ナトリウムを用いて澱粉の終点まで滴定するが、この方法は、本明細書で、「ｐＨ７緩衝滴定」と称される。亜塩素酸塩の分析標準は、通常、約８０質量％の純粋な亜塩素酸ナトリウムを含むと考えられる、工業グレードの固形亜塩素酸ナトリウムから調製され得る。
【００６８】
非細胞毒性である二酸化塩素溶液において、実質的に純粋な二酸化塩素溶液は、所望の二酸化塩素の濃度に達するように、必要に応じて希釈されてもよい。溶液は、実質的に純粋な水または緩衝液で希釈され、所望する最終ｐＨに調節されてもよい。実質的に細胞毒性でない二酸化塩素を含む増粘水性組成物を調製するために、いくつかの実施形態において、非刺激性で、実質的に純粋な二酸化塩素溶液は、増粘剤成分および水性媒体と混合され得る。
【００６９】
方法の実践に使用される水性増粘流体組成物は、水性媒体中にあらゆる増粘剤成分を含み、増粘流体組成物は、非細胞毒性であり、いくつかの実施形態において、軟組織に対して非刺激性である。加えて、いくつかの実施形態において、二酸化塩素は、組成物の調製および治療における使用の時間単位で増粘剤に悪影響を及ぼさない。多くの増粘剤は、当該分野において既知であり、カルボマー（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ増粘剤、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｃｏｒｐ．，Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，ＯＨ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、天然スメクタイト粘土（例えば、ＶＥＥＧＥＭ，Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｃｏ．，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）、合成粘土（例えば、ＬＡＰＯＮＩＴＥ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｃｌａｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｇｏｎｚａｌｅｓ，ＴＸ）、メチルセルロース、ポリアクリレート（例えば、ＬＵＱＵＡＳＯＲＢ１０１０，ＢＡＳＦ，Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，ＮＪ）等の高吸収性ポリマー、ポロキサマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ，ＢＡＳＦ，Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，ＮＪ）、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガント、およびキサンガムを含むが、これらに限定されない。このような増粘剤は、天然親水コロイド（「ガム」とも称される）、半合成親水コロイド、合成親水コロイド、および粘土の４つの群に分類されてもよい。天然親水コロイドのいくつかの例としては、アカシア、トラガント、アルギン酸、カラゲナン、イナゴマメゴム、グアーガム、およびゼラチンが挙げられる。半合成親水コロイドの例としては、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。合成親水コロイド（ポリマー、架橋ポリマー、およびコポリマーを含む「ポリマー」とも称される）のいくつかの例としては、ポリアクリレート、高吸収性ポリマー、高分子量ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、ポリ酸化エチレン、並びにＣＡＲＢＯＰＯＬが挙げられる。粘土（膨張粘土を含む）の例としては、ＬＡＰＯＮＩＴＥ、アタパルジャイト、ベントナイト、およびＶＥＥＧＵＭが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、増粘剤成分は、半合成親水コロイドである。いくつかの実施形態において、増粘剤成分は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）である。
【００７０】
ＣＭＣは、セルロース骨格を構成するグルコピラノースモノマーのいくつかのヒドロキシル基に結合するカルボキシルメチル基（−ＣＨ2−ＣＯＯＨ）を伴うセルロース誘導体である。セルロースのクロロ酢酸とのアルカリ触媒反応により合成される。極性（有機酸）カルボキシル基は、セルロースに溶解性および化学反応を付与する。ＣＭＣの官能性質は、セルロース構造の置換の程度（すなわち、ヒドロキシル基がいくつ置換反応に関与したか）、およびセルロース骨格構造の鎖の長さに依存する。
【００７１】
一態様において、ＣＭＣは、高粘度のカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ粉末）である。しかしながら、ＣＭＣのあらゆる塩および／または誘導体が使用されてもよいことを理解されたい。当業者は、本明細書に記述される開示に基づき、ＣＭＣのどの塩および誘導体が所望の組成物の物理的および化学的性質に基づき最も有益であるかを理解するであろう。代表的な実施形態において、ＮａＣＭＣは、治療および化粧品用途に使用される。
【００７２】
ＣＭＣは、様々な粘度級およびＵＳＰ規格で入手可能である。Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙから購入したＣＡ１９４タイプ等の、高粘度のＣＭＣは、水中１％濃度、２５℃で、１５００〜３０００ｃｐｓの粘度を有する。
【００７３】
非細胞毒性組成物の調製において、組成物の１つ以上の成分は、組成物の調製の時間前に混合されてもよい。代替的に、組成物の全成分は、使用する時に調製されてもよい。非細胞毒性溶液または非細胞毒性増粘組成物のいずれかにおいて、本明細書の他の個所で記載するように、任意に、非細胞毒性である二酸化塩素溶液の使用目的に好適な他の成分が含まれてもよい。溶液中の二酸化塩素は、経時的に分解する。亜塩素酸塩アニオンの効力および生成の損失を含む、このような分解から生じる問題を避けるために、実質的に純粋な二酸化塩素溶液は、一般的に、希釈または増粘成分および水性媒体と混合される直前に調製される。代替的に、オキシ−塩素アニオン濃度が実質的に純粋な二酸化塩素溶液と考えられるくらい十分に低い場合、国際公開第２００７／０７９２８７号に記載の貯蔵安定二酸化塩素溶液が使用され得る。
【００７４】
加えて、二酸化塩素を含む増粘組成物は、一般的に、治療または化粧品用途使用する直前に調製される。本明細書で使用される、「直前に」とは、細胞毒性の効力低下または徴候を生じない期間を指す。概して、「直前」とは、約１４日未満、約２４時間以下、または約２時間以下である。いくつかの実施形態において、実質的に純粋な二酸化塩素溶液は、組成物の調製の約８時間以内に調製される二酸化塩素溶液または調製された組成物が、強い紫外線または高温（例えば、周囲温度を超える温度である、約２５℃）に曝されるのを避けるための予防措置も取られる。
【００７５】
代替的に、二酸化塩素を含む増粘組成物は、オキシ−塩素アニオン濃度が十分に低い場合、国際公開第２００７／０７９２８７号の貯蔵安定二酸化塩素溶液を使用することにより、その使用のかなり前に調製されてもよい。概して、「かなり前に調製される」とは、約１４日を超えるか、または約６０日を超える。本実施形態において、増粘剤成分は、二酸化塩素の亜塩素酸塩アニオンへの分解および増粘剤の分解の可能性、並びに貯蔵中の増粘組成物の結果的粘度低下の可能性を制限するために、二酸化塩素による酸化に比較的耐性であることが必要である。
【００７６】
二酸化塩素を含む増粘組成物の調製方法も、共通譲受人の米国特許出願公開第２００６／０１６９９４９号および同第２００７／０１７２４１２号に開示されている。これら２つの公開に記載される方法の実践において、非細胞毒性である組成物を産生するように、オキシ−塩素濃度を制御するためのステップ（本明細書に記載されるように）を取らなければならない。
【００７７】
二酸化塩素を含む実質的に非細胞毒性である増粘組成物も、ＣｌＯ2の粒子状前駆体および水性増粘流体組成物を用いて調製されてもよい。したがって、二酸化塩素の粒子状前駆体を含む第１の成分と、水性媒体に増粘剤成分を含む第２の成分とを含む、二成分系も提供する。第１および第２の成分を混合して、治療または化粧品用途に有効な二酸化塩素の量を含む非細胞毒性組成物を得る。本明細書の別の個所に記載する、二酸化塩素形成試薬は、金属亜塩素酸塩、金属塩素酸、酸供給源、および任意のハロゲン供給源を含む。粒子状前駆体は、これらのうちの１つ、またはこれらのあらゆる組み合わせを含んでもよい。いくつかの実施形態において、粒子状前駆体は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２等のＡＳＥＰＴＲＯＬ製品である。ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２は、以下の質量（％）の化学組成物を有する：ＮａＣｌＯ2（７％）；ＮａＨＳＯ4（１２％）；ＮａＤＣＣ（１％）；ＮａＣｌ（４０％）；ＭｇＣｌ2（４０％）。米国特許第６，４３２，３２２号の実施例４は、Ｓ−Ｔａｂ２の代表的な製造プロセスを記載している。顆粒剤は、圧搾されたＳ−Ｔａｂ２錠剤を粉砕するか、またはＳ−Ｔａｂ２成分の非圧搾粉末を乾燥ローラー圧縮してから、得られた圧縮リボンまたはブリケットを破砕し、その後スクリーニングして所望の大きさの顆粒を得るかのいずれかにより産生され得る。水または水性増粘流体への曝露時、二酸化塩素は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤から生成される。いくつかの実施形態において、二酸化塩素を含む実質的に非細胞毒性である組成物は、−４０メッシュ顆粒剤を水性増粘流体と混合することにより調製される。一実施形態において、増粘流体の増粘剤成分は、カルボキシメチルセルロースである。当業者は、ＣｌＯ2の粒子状前駆体を用いて調製された増粘流体組成物における二酸化塩素産生が、急速だが、即時ではないことを認識するだろう。したがって、二酸化塩素の生成に十分な時間と、対応する亜塩素酸塩アニオンの消費は、実質的に非細胞毒性である増粘流体組成物を得るために必要である。当業者は、本開示の教示および当該分野の知識を考慮して、どのくらいの時間が十分であるかを容易に決定することができる。
【００７８】
亜塩素酸塩アニオンの二酸化塩素への所望の変換の程度を容易にするために必要なＡＳＥＰＴＲＯＬ錠剤の孔の大きさおよび孔の容積範囲は、例えば、固形体の試薬の粒子状の組み合わせ、固形体の大きさ、固形体の形状、水の温度、水に溶解される他の化学物質、亜塩素酸塩アニオンの二酸化塩素への所望の変換の程度、溶液中に送達される遊離ハロゲンの所望量等、多くの要因に依存する。したがって、最適な結果を産生する孔の大きさまたは孔の容積の単一の好適な範囲が存在するとは考えられない。実質的に非細胞毒性である二酸化塩素溶液または増粘組成物に関して所望の結果を達成するために、錠剤またはその顆粒剤等の固形体の孔の大きさおよび孔の容積を変更することは、当業者の能力の範囲内である。概して、高変換は、いくつかの要因により好まれるが、最も大きな顆粒粒子の使用、二酸化塩素を形成するための反応前に亜塩素酸塩アニオンのバルク水性相への溶解を最小限にする条件下で二酸化塩素を形成するように顆粒を反応させること（例えば、二酸化塩素形成中の組成物の攪拌を最小限にする）、および顆粒が混合中および混合後にその粒度を維持するために十分な強度を有するように、例えば、高圧縮圧力の様式で顆粒剤を形成することを含む。
【００７９】
いくつかの実施形態において、水性増粘流体は、増粘剤成分の完全な水和を可能にするために、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤と混合する十分前に調製される。一実施形態において、増粘流体組成物は、高粘度ＮａＣＭＣ粉末を蒸留水に添加することにより形成される。ＮａＣＭＣを少なくとも８時間水和させ、その後、混合物を均質化するために攪拌する。実質的に非細胞毒性である組成物は、その後、寸法決定されたＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤をＮａＣＭＣ増粘流体と混合することにより調製される。水和されたＮａＣＭＣ混合物中での水性媒体との接触は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤を活性化し、二酸化塩素が生成される。
【００８０】
二酸化塩素を含む実質的に非細胞毒性である増粘流体組成物を調製するために有用な前駆体組成物もさらに提供する。前駆体組成物は、粒子状二酸化塩素形成成分（金属亜塩素酸塩、酸供給源、および任意のハロゲン供給源）、増粘剤成分、および任意に水を含有する混合物を含み、成分は、非反応性であるように混合されるため、安定した組成物を形成する。一態様において、安定した組成物は、組成物の使用目的前に１つ以上の活性成分の反応または分解を防止する目的のために、少なくとも１つの「安定化成分」を含む組成物である。一態様において、安定化成分は、組成物の水性媒体への導入時に、１つ以上の活性成分の反応を遅延する。
【００８１】
組成物中で有用な安定化成分は、１つ以上の粒子状構成物全体に配置されるコーティングまたはカプセル封止物質を含むが、これらに限定されない。これらの安定化成分は、安定化成分の活性の不在において、緩慢で、即時ではない、可溶性または実質的に不溶性であるように設計される。代表的なコーティングまたはカプセル封止物質は、例えば、親油性材料および疎水性（水不溶性）ポリマー材料を含む。安定化成分として機能することができるカプセル封止またはコーティング物質の例としては、従来の食用ガム、樹脂、ワックス、および鉱油が挙げられるが、これらに限定されない。これらの安定化コーティング物質は、粒子状二酸化塩素形成試薬を含有する混合物と、水性媒体との間の即時反応を防止する。これらの安定化成分は、成分の破壊、または例えば、攪拌および加熱等の成分を水性媒体に曝露するために、もしくまたは紫外線もしくは超音波等の電磁エネルギーへの曝露により安定化成分を除去する、または妨害する等の、これらに限定されないが、当業者に既知の技法により即時反応を活性化してもよい。
【００８２】
単独で、または１つ以上の他の成分と組み合わせて、安定化成分として有用な好適な水不溶性ポリマーの例としては、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリルアミド、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリウレタン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な親油性コーティングまたはカプセル封止材料の例としては、パラフィン、鉱油、ピーナッツ油、ココナッツ油、ヤシ油、または紅花油等の食用油、ミリスチン酸イソプロピルシロマン（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｓｉｌｏｍａｎｅ ｍｙｒｉｓｔａｔｅ）もしくはパルミチン酸イソプロピル等の親油性有機エステル、食用ポリシロキサン等が挙げられるが、これらに限定されないパラフィンおよびワックスの混合物を含有するカプセル封止物質も好適な安定化成分である。
【００８３】
安定化成分は、混合物の１つ以上の成分を安定化してもよい。ある実施形態において、少なくとも１つの成分が水性で、成分の残部は安定化される。最終組成物の非細胞毒性を確実にするため、安定化成分の活性後の水性媒体曝露時に、高変換率の好ましい条件が存在することにより、実質的に全ての亜塩素酸ナトリウムが消費されるように、粒子状二酸化塩素形成反応物を混合して、粒子状前駆体を形成する。特に、粒子状前駆体の反応物は、局所的に濃縮され、相互に近位のままで、水性媒体への曝露時に高変換を提供するべきである。いくつかの実施形態において、粒子状前駆体は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ物質である。一実施形態において、粒子状二酸化塩素形成反応物は、水、または水性増粘流体等の水性媒体との即時反応を防止するためにカプセル封止される。別の実施形態において、カプセル封止された粒子状反応物は、増粘剤成分と混合され、前駆体組成物を形成する。水または水性流体の前駆体組成物への添加時、増粘剤成分は、水または水性流体を増粘する。安定化成分は、水の添加前、添加中、または添加後に活性化されてもよい。また別の実施形態において、カプセル封止されたＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤等の、カプセル封止された粒子状反応物は、水和された増粘流体中に懸濁され、前駆体組成物を形成してもよい。二酸化塩素の生成が所望される時、カプセル封止物質は、破壊されるかまたは妨害され、粒子状二酸化塩素形成試薬の水和された増粘流体との接触を可能にし、これによって、二酸化塩素の産生を活性化し、実質的に非細胞毒性組成物を形成する。
【００８４】
別の実施形態において、実質的に非細胞毒性である増粘流体組成物は、使用目的の部位でも形成されてもよい。例えば、唾液、湿った皮膚、または粘膜組織の粘膜等の体液は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤等の、二酸化塩素の粒子状前駆体を活性するための水性媒体としての機能を果たしてもよい。一実施形態において、混合物は、粉末の形態での粒子物であってもよく、増粘剤成分の層に混合されることにより、増粘マトリックスを形成してもよい。マトリックスは、生体組織に直接適用されてもよく、生体組織に存在する水分への曝露は、二酸化塩素の産生を活性化し、実質的に非細胞毒性である組成物を形成する。代替的に、マトリックスは、使用直前に加湿され、次いで、生体組織に適用されてもよい。別の実施形態において、使い捨ての布または紙等の担体は、増粘マトリックスで含浸されてもよい。含浸された担体は、次いで、使用部位で実質的に非細胞毒性である二酸化塩素組成物の産生を活性化するために、湿った硬質面に適用される。代替的に、含浸された担体は、硬質面上での使用直前に水性媒体で加湿される。別の実施形態において、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤および増粘剤成分の混合物は、例えば、展性ワックスの添加により一形状に形成され、この形状は、次いで、歯牙に適用される。唾液は顆粒剤を活性化し、二酸化塩素および増粘剤成分水和物を形成し、これにより、原位置で増粘流体組成物を形成する。別の実施形態において、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤および増粘剤成分の混合物は、歯科用ストリップ、歯科用フィルム、または歯科用トレイに配設される。歯科用ストリップは、歯牙に固着するのに十分に柔軟なプラスチック骨格から作製される、実質的に平面の物体を指す。歯科用フィルムは、歯牙の表面に実質的に嵌合され得る柔軟で整合性のある物質から作製される、実質的に平面の物体を指す。任意に、歯科用ストリップは、唾液等の水性媒体に溶解可能である。ストリップ、フィルム、またはトレイは、歯牙上に位置付けされ、唾液は、上述のように、原位置で、実質的に非細胞毒性である増粘流体組成物を提供するために、水性媒体としての機能を果たす。代替的に、ストリップまたはトレイ上の混合物は、歯牙上に位置付けされる前に水または水性媒体と接触される。
【００８５】
オキシ−塩素アニオンの量は、水性溶液（増粘前）中のオキシ−塩素を測定し、最終増粘流体の質量に基づき最終濃度を調節することにより正確に推定され得る。本明細書の別の個所で記載される滴定法は、増粘流体組成物中の二酸化塩素濃度およびオキシ−塩素濃度の両方を評価するのに有用であると考えられる。水和増粘剤成分によるカラムの付着物を排除するためのステップが取られる場合、増粘流体組成物中のオキシ−塩素アニオンは、本明細書の別の個所で記載されるイオンクロマトグラフィーを用いて測定され得ると考えられる。このようなステップの１つは、クロマトグラフィーカラムの適用前に、水和ＣＭＣ等の水和増粘剤成分を除去するための分子量フィルタの使用である。必要ならば、増粘流体組成物は、粘度を低下させるため、またはより容易に試験できるように、分析前に水で希釈されてもよい。当業者は、ＵＳＰ＜８７＞の寒天ゲル中沈降反応のＵＳＰ生体反応の限度を用いて、調合物が細胞毒性であるかを決定することにより、経験的に任意の調合物が十分に低いオキシ−塩素濃度であるかを容易に決定することができる。
【００８６】
二酸化塩素、および過酸化物ベースの薬剤等の、少なくとも１つの他の酸化剤を含む酸化組成物も提供する。代表的な第２の漂白剤としては、アルカリ金属過炭酸塩（過炭酸ナトリウム等）、過酸化カルバミド、過ホウ酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過酸化カルシウム、過酸化亜鉛、過酸化マグネシウム、過酸化水素錯体（ＰＶＰ−過酸化水素錯体）、過酸化水素、遊離塩素または次亜塩素酸塩アニオン等の遊離ハロゲン酸化剤、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、第２の漂白剤は、過酸化物ベースの薬剤である。過酸化物ベースの酸化剤は、有効酸化濃度で、刺激性および細胞毒性の両方であり得る。別の酸化剤と混合された実質的に非細胞毒性である二酸化塩素組成物は、低刺激性で、二酸化塩素の不在下で比較可能な性能効力を有するのに十分な量の酸化剤を含む組成物と比較して、場合によっては低い細胞毒性も有する、強力な酸化組成物を生産すると考えられる。性能効力は、最終的な使用目的に関して評価される。例えば、歯牙白化の比較可能な効力は、同じ治療条件下（例えば、２〜３０分の治療後に達成される色度値単位の変化）で達成される比較可能な歯牙白化を指す。このような酸化組成物も、強力な殺菌活性を保持することが予想される。この組成物は、酸化組成物を必要とするあらゆる用途に有用であり、これは、低刺激性から利益を受ける場合があり、軽度の細胞毒性を容認する場合がある。任意の成分は、本明細書の別の個所で記載するように、酸化に最も有用に比較的耐性である。酸化組成物は、少なくとも１つの他の酸化剤を組み込むことによって、非細胞毒性組成物において本明細書に記載する方法により調製され得る。実質的に非細胞毒性である増粘流体組成物を調製するのに有用な前駆体組成物は、調製された非細胞毒性である増粘流体組成物に少なくとも１つの他の酸化剤を添加することによって、酸化組成物を調製するためにも使用されてもよい。例えば、増粘剤を過酸化水素の水性溶液に添加して、増粘過酸化水素混合物を形成してもよい。その混合物は、次いで、二酸化塩素を生成し、二酸化塩素および過酸化水素を含む増粘混合物を産生するために、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２調合の−４０メッシュ顆粒剤と混合されてもよい。また、二酸化塩素の粒子状前駆体および少なくとも第２の漂白剤の粒子状前駆体を含む酸化組成物のための前駆体組成物も想定される。例えば、二酸化塩素の粒子状前駆体および過ホウ酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過酸化カルバミド、またはアルカリ金属過炭酸塩のうちの１つ以上を含む混合剤前駆体組成物は、水性流体と接触すると、二酸化塩素および過酸化水素の両方を生成する。粒子状物質は、一般的に無水であるか、早期活性を排除または実質的に制限するために安定化される。成分を安定化するための方法は、例えば、「Ｎｏｎ−Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｃｈｌｏｒｉｎｅ Ｄｉｏｘｉｄｅ Ｆｌｕｉｄｓ」という表題の共通譲受人出願、および米国特許出願公開第２００７／０１７２４１２号で説明されている。
【００８７】
いくつかの実施形態において、低細胞毒性である酸化組成物は、二酸化塩素および過酸化剤を含む。代表的な過酸化剤としては、過酸化水素、過酸化ナトリウム、過酸化アンモニウム、過酸化カルシウム、過酸化マグネシウム、過酸化亜鉛、および過酸化カルバミドが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、過酸化剤は、過酸化水素である。過酸化剤は、約１質量％以上、約３０％未満、約１０％未満、または約６％と同等もしくはそれ未満で組成物に存在する。過剰なｐＨによる刺激を最低限にするために、酸化組成物は、一般的に、３．５を超える、約５を超える、または約６を超えるｐＨを有する。本明細書の別の個所で記載するように、特定の実施形態において、ｐＨは、約４．５〜約１１、約５〜約９、または約６を超え、約８未満に及ぶ。
【００８８】
組成物は水性流体である。いくつかの実施形態において、流体は、増粘流体を実質的に非水平表面に塗布するのに好適な流動特性を有し、ある期間、実質的に滴下または流出することなく流体を所定の位置に残存させる増粘水性流体である。持続期間は、用途に応じる。概して、時間期間は、少なくとも約５秒〜、少なくとも約１０、２０、３０、４５、もしくは６０秒〜、または少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０分以上に及ぶ。したがって、実質的に非水平表面であるが、例えば、水で拭き取るまたは洗浄することにより容易に除去されるよう十分に低い非水平表面に塗布する時に、その形状を保持するのに十分な降伏点を有する擬塑性組成物は、有益である。
【００８９】
組成物は、任意に他の成分を含む場合がある。このような成分は、組成物の使用目的により影響を受ける。例えば、経口化粧品および／または治療用途目的の組成物は、これらに限定されないが、甘味料、風味料、着色剤、および香料を含む成分を含む場合がある。甘味料は、糖アルコールを含む。代表的な糖アルコールとしては、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、マルチトール、水素化澱粉加水分解物、エリスリトール、還元パラチノース、およびそれらの混合物が挙げられる。風味料は、例えば、天然または合成エッセンシャルオイル、並びに様々な風味アルデヒド、エステル、アルコール、および他の材料を含む。エッセンシャルオイルの例としては、スペアミント、ペパーミント、ウインターグリーン、サッサフラス、クローブ、セージ、ユーカリ、マージョラム、シナモン、レモン、ライム、グレープフルーツ、およびオレンジのオイルが挙げられる。着色剤は、米国における使用において、例えば、ＦＤ＆Ｃ等の規制機関により食品、薬物、または化粧品の組み込みを承認された着色料、またはＦＤＡにより承認されたＤ＆Ｃ色素および染料を含む。香料は、メントール、酢酸メンチル、乳酸メンチル、樟脳、ユーカリオイル、ユーカリプトール、アネトール、オイゲノール、カシア、オキサノン、α−イリソン、プロペニルグイエトール（ｇｕａｉｅｔｈｏｌ）、チモール、リナロール、ベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド、Ｎ−エチル−ｐ−メタン−３−カルボキサミド、Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、３−（１−メントキシ）−プロパン−１，２−ジオール、シンナムアルデヒドグリセロールアセタール（ＣＧＡ）、メントングリセロールアセタール（ＭＧＡ）等を含む。
【００９０】
経口化粧品および／または治療使用目的のための組成物の他の任意の成分は、抗菌剤（二酸化塩素に加え）、酵素、悪臭抑制剤（二酸化塩素に加え）、リン酸等の洗浄剤、抗歯肉炎剤、抗歯垢剤、抗歯石剤、フッ化物イオンの供給源等の齲歯剤、抗歯周炎剤、栄養剤、抗酸化剤等を含む。
【００９１】
硬質面の局所的消毒剤を目的とした組成物の任意の成分は、香料、着色剤、界面活性剤、沸騰剤、ラウリル硫酸ナトリウム等の洗浄剤等を含む。生体組織の局所的消毒剤において、任意の成分は、香料、着色剤、メントール、クロロホルム、およびベンゾカイン等の局所麻酔薬、軟化薬または加湿剤、沈痛薬、ラウリル硫酸ナトリウム等の洗浄剤、抗菌剤（二酸化塩素に加え）、悪臭抑制剤（二酸化塩素に加え）、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドンまたはそれらの混合物等の生体接着ポリマー等を含む。したがって、第１の抗菌剤または悪臭抑制剤としての二酸化塩素および第２のこのような薬剤の少なくとも１つを含む組成物も提供する。このような組成物の代表的な抗菌剤としては、銀および四級アンモニウム化合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態において、第２の抗菌剤または悪臭抑制剤は、組成物から除外される。
【００９２】
多くの実施形態において、二酸化塩素による組成物成分の酸化は、その機能目的の酸化に利用可能な二酸化塩素を低減するため、全ての任意の成分は、二酸化塩素（および組成物に存在するあらゆる他の酸化剤）による酸化に比較的耐性である。「比較的耐性」とは、用途における二酸化塩素含有組成物の調製および使用の時間規模において、任意の成分の機能は、許容できないほど減少せず、組成物は、二酸化塩素（および存在する場合、他の酸化剤）に関して許容可能なレベルの効力／活性を保持し、実質的に非細胞毒性のままである（または１つ以上の追加の酸化剤を含む組成物において低細胞毒性を有する）ことを意味する。いくつかの実施形態において、組成物は、実質的に非刺激性のままでもある。
【００９３】
組成物は、実質的に非細胞毒性である二酸化塩素組成物の性質から利益を受けるであろうあらゆる用途において使用されてもよい。二酸化塩素組成物の性質は、強力な殺菌活性、脱臭活性、および漂白活性を含む。このような適用性を利用する用途は、口腔ケア、口腔洗浄、歯牙白化、歯周病治療、齲歯軽減、手の洗浄、義歯または歯ブラシの洗浄、硬質面の洗浄、膣洗浄、浣腸、創傷治療およびケア、皮膚治療、皮膚火傷治療、皮膚の漂白、毛髪の漂白、臭気低減、足爪、爪、および／または皮膚の菌類感染、カンジタ皮膚および粘膜感染治療、並びにコンタクトレンズの消毒を含むが、これらに限定されない。
【００９４】
特に、本明細書に示す、実質的に非細胞毒性である二酸化塩素溶液は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）および緑膿菌（Ｐ． Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して非常に効果的である。ＭＲＳＡは、一般的な細菌黄色ブドウ球菌の耐性変種である。メチシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、およびオキサシリンを含むβラクタム系抗生物質の治療によっても生存する能力を進化させた。緑膿菌はグラム陰性菌である。自然状態の典型的なシュードモナス属の細菌は、ある表面または基体に付着するバイオフィルムに見られる場合がある。緑膿菌は、抗生物質への耐性において周知であり、したがって、特に危険な病原菌である。細菌は、そのグラム陰性外膜により付与される透過性障壁により、多くの抗生物質に自然と耐性である。ビオフィルム形態で表面をコロニー形成する緑膿菌の傾向も、細胞を治療濃度の抗生物質に対して耐性にさせる。
【００９５】
ＭＲＳＡおよび緑膿菌の両方は、病院関連の（病内）感染において、特に厄介である。両方とも、脆弱な免疫系、やけど、手術創、侵襲性医療装置、または重度の根本的な健康問題を伴う患者にとって、特に危険である。保健医療環境において、ＭＲＳＡは、プライバシーカーテン、またはケア提供者により着用される衣服を含む、表面および布地上で生存することができる。患者が侵襲性手順から回復する領域においてＭＲＳＡを排除するために、完全な表面衛生が必要である。緑膿菌は、病院（消毒剤、呼吸器、食事、シンク、タップ、トイレ、シャワー、およびモップ）で、多くの保有宿主を見つける。さらに、果物、植物、野菜、並びに来訪者、および他の施設から移送される患者により、病院環境に常に再導入される。流布は、病院の職員の手と接触して患者から患者へ、汚染された保有宿主との患者の直接的な接触により、および汚染された食事および水の摂取により起こる。したがって、これらの環境における非細胞毒性組成物の消毒剤の使用は、非常に効果的であり、細胞毒性ではなく、いくつかの実施形態においては、生体組織および物質に非刺激性であることが特に有益であると予想される
【００９６】
実質的に非細胞毒性組成物の調製に有用な装置も提供する。一実施形態において、粒子状二酸化塩素形成反応物は、シリンジ等の第１のディスペンサに存在し、水性媒体の増粘剤抗生要素は、第２のディスペンサに存在する。第２のディスペンサ中の水性増粘流体を、第１のディスペンサ中の粒子状混合物に直接添加し、組合物を反応させてＣｌＯ2を産生し、その後均一になるまで混合することができる。代替的に、水性媒体を粒子状二酸化塩素形成反応物に添加して、実質的に純粋な二酸化塩素溶液を調製することができる。次いで、適切な量のこの溶液を他のディスペンサの水性増粘剤と混合する。これらの実施形態の両方は、ディスペンサとしてシリンジを用いて有利に実践される。いずれの実施形態においても、２つのシリンジは、相互に連結され得、内容物は一方のシリンジの内容物を他方に分配することにより混合され、次いで、混合物が均一になるまで、他方のシリンジに混合物を分配し戻す。別の実施形態において、２つのディスペンサは、二重注射外筒シリンジの２つの注射外筒である。
【００９７】
別の実施形態において、ＡＳＥＰＴＲＯＬ物質等の粒子状二酸化塩素形成反応物、および水性増粘流体等の水性媒体は、使用前に水性媒体から粒子状反応物を分離する分配ユニットに保持され、分配する時に２つの構成物を混合させてもよい。分配ユニットは、ハウジングと一体となった隔離板または仕切りを有する単一のハウジングユニットを備えることができるため、粒子状形成反応物および水性媒体は、分配ユニットから分配された後にのみ交わる。代替的に、分配ユニットは、粒子状試薬および水性媒体を最初は分離するが、脆弱な仕切りが透過される時に、粒子状反応物および水性媒体を混合することができる脆弱な隔離板または仕切りを有する、単一ハウジングユニットを備えることができる。分配ユニットにおけるまた別の変形は、１つは粒子状反応物用、そしてもう１つは水性媒体用の、少なくとも２つの個別の脆弱な容器を保持する分配ユニットに関し、個別の脆弱な容器は、圧力の印加時に破壊される。これら、および他の分配ユニットは、米国特許第４，３３０，５３１号に詳細に記載されており、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００９８】
組成物、またはその成分を含むキット、および組成物の調製および使用を記載する説明書も提供する。本明細書で使用される、「説明書」とは、キットにおける組成物および／または化合物の有用性を伝達するために使用され得る刊行物、記録、図、またはあらゆる他の表現手段を含む。キットの説明書は、例えば、化合物および／または組成物を含有する容器に貼付されるか、または化合物および／または組成物を含有する容器と共に発送されてもよい。代替的に、受取人が説明書および化合物を協同的に使用するという考えのもとに、説明書は、容器とは別に発送されてもよい。説明書の配送は、例えば、キットの有用性を伝達する刊行物または他の表現手段により物理的に配送されるか、または代替的に、例えば、電子メール、またはウェブサイトからのダウンロード等のコンピュータ手段による電子送信により達成されてもよい。
【００９９】
ある実施形態において、キットは、組成物の調製に有用な２つのディスペンサを備える。１つのディスペンサは、二酸化塩素の粒子状前駆体を含む。第２のディスペンサは、水性媒体に増粘剤成分を含む。
【０１００】
別の実施形態において、キットは、粒子状二酸化塩素形成反応物（粒子状前駆体）および水性媒体の混合物を含む、分配ユニットを含む。一実施形態において、分配ユニットは、ハウジングと一体となった隔離板または仕切りを有する単一のハウジングユニットを備えるため、粒子状前駆体および水性媒体は、分配ユニットから分配された後にのみ交わる。別の実施形態において、分配ユニットは、粒子状前駆体および水性媒体を最初は分離するが、脆弱な仕切りが透過される時に、粒子状前駆体および水性媒体を混合することができる脆弱な隔離板または仕切りを有する、単一ハウジングユニットを備える。第３の実施形態において、分配ユニットは、１つは粒子状前駆体用、そしてもう１つは水性媒体用の、少なくとも２つの個別の脆弱な容器を保持する分配ユニットを備え、個別の脆弱な容器は、圧力の印加時に破壊される。
【０１０１】
キットのいくつかの実施形態において、粒子状前駆体は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２顆粒剤等の、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤である。キットのいくつかの実施形態において、増粘剤成分はＣＭＣである。キットのいくつかの実施形態において、粒子状前駆体は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２顆粒剤を含み、増粘剤成分は、ＣＭＣを含む。
【実施例】
【０１０２】
組成物、システム、装置、および方法はさらに、以下の実験例の参照により詳細に記載される。これらの実施例は、単に例示的な目的として提供されるものであり、特に記載のない限り、限定されるものではない。したがって、組成物、システム、装置、および方法は、以下の実施例により限定されると解釈されるものではなく、本明細書に提供される教示の結果として明らかになるあらゆる、そして全ての変形を包含するものと解釈されるものとする。
【０１０３】
実験例１：細胞毒性の分析
哺乳類細胞における二酸化塩素の効果を試験するために、以下の実験を実施した。異なる量の亜塩素酸塩アニオンを含む２系列の試料を調製した。実施例１〜４は、高吸収性ポリアクリレートゲル（ゲルタイプ「Ｓ」と標識）を使用した。実施例５〜８は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ゲル（ゲルタイプ「Ｃ」と標識）を使用した。
【０１０４】
ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２顆粒剤が、本実験に使用したゲル組成物において使用された。顆粒の化学組成物を表１に示す。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
亜塩素酸ナトリウム（Ａｒａｇｏｎｅｓａｓ Ｅｎｅｒｇｉａ ｏｆ Ｓｐａｉｎ）は、工業グレードであり、通常、８０質量％（０．８）のＮａＣｌＯ2、および２０％のＮａＣｌ、ＮａＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、およびＮａ2ＳＯ4等の無機安定剤塩を含有する。ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム塩（ＮａＣｌ2（ＣＮＯ）3・２Ｈ2Ｏ）は、ＡＣＬ−５６として、Ｏｘｙｃｈｅｍから購入した。
【０１０７】
顆粒剤を作製した錠剤は、基本的に、米国特許第６，４３２，３２２号の実施例４に記載したものと同じように調製したが、これは参照により本明細書に援用される。つまり、顆粒剤の別個の成分のそれぞれを乾燥させた。適切な量の成分を一緒に混合し、水圧テーブルプレスを用いて錠剤形態に圧縮した。このように形成された錠剤を乳鉢および乳棒を用いて顆粒に粉砕した。得られた顆粒を４０メッシュの米国標準スクリーンを用いてスクリーニングし、−４０メッシュ粒群を実験に使用した。
【０１０８】
ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２錠剤は、高度の亜塩素酸塩アニオンのＣｌＯ2への変換を有する（米国特許第６，４３２，３２２号の実施例を参照）。典型的には、このような錠剤から作製された溶液は、残留亜塩素酸塩アニオンの約１０倍のＣｌＯ2を含有する。水（液体）と接触すると、水は、構成物の飽和水性溶液を形成する錠剤の孔に吸収される。このような条件（高濃度の亜塩素酸塩アニオンおよび低ｐＨ）は、以下の反応により二酸化塩素（ＣｌＯ2）を産生するための亜塩素酸塩アニオン（ＣｌＯ2-）の酸または塩素との反応に有利である。
【０１０９】
５ＮａＣｌＯ2＋４Ｈ+→４ＣｌＯ2＋ＮａＣｌ＋４Ｎａ+＋２Ｈ2Ｏ 等式３
２ＮａＣｌＯ2＋ＯＣｌ-＋Ｈ+→２ＣｌＯ2＋ＮａＣｌ＋ＮａＯＨ 等式４
【０１１０】
溶液中の残留亜塩素酸塩アニオンは、いくつかの供給源から生じることができる。溶液中の残留亜塩素酸塩アニオンの供給源の１つは、ＡＳＥＰＴＲＯＬ錠剤（または顆粒剤）の外表面からバルク溶液中に溶解する亜塩素酸塩ナトリウムである。亜塩素酸塩アニオンのＣｌＯ2への変換率は、極希釈で低く、一般的に中性ｐＨ条件のバルク溶液であるため、錠剤または顆粒剤の外表面から溶解するあらゆる亜塩素酸塩アニオンは実質的に未変換のままであり、溶液中に亜塩素酸塩として留まる。結果として、ＣｌＯ2への変換前に、亜塩素酸ナトリウムの表面溶解を強化するものは、得られる溶液またはゲルの亜塩素酸塩アニオン濃度の上昇を生じる。
【０１１１】
それぞれのベースゲル（水性増粘流体）は、最終試料の異なる活性成分濃度を補うためにわずかに異なる。調製されたゲル試料における増粘剤成分の最終濃度は、それぞれの系列内で同じであった。それぞれの使用は、約３０グラムの量で作製された。ベースゲルは、脱イオン水をゲル化剤（増粘剤成分）と混合することにより調製された。ゲル化剤を完全に水和させるために、混合物を数時間から一晩放置した。次いで、ベースゲル混合物を攪拌し、ベースゲルを均一化した。
【０１１２】
使用する少し前にＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤をベースゲルと混合することにより、試料を調製した。性能の損失を避けるために、使用前のＡＳＥＰＴＲＯＬ物質の周囲湿度または水への曝露を最小限にした。ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤をベースゲルに添加した後、試料をステンレススチールまたはプラスチックのヘラで３０秒間混合し、蓋をして室温で５分放置した。次いで、試料を３０秒間、２回目の混合をし、試料を均一化した。調製された試料は、試験の時間まできつく蓋をした。亜塩素酸ナトリウム顆粒剤および調製された試料を強い紫外線から保護し、紫外線誘発分解を制限した。試料が調製された後、２時間以内に試験を開始した。
【０１１３】
他の試料のヨウ化カリウム（ＫＩ）およびチオ硫酸ナトリウムを用いて、二酸化塩素濃度をｐＨ７緩衝滴定により評価した。試料１および５は、二酸化塩素がゼロであった。試料２および６は、約３０ｐｐｍのＣｌＯ2であった。試料３および７は、約４０ｐｐｍ、試料４および８は、約５８０ｐｐｍのＣｌＯ2であった。
【０１１４】
増粘流体組成物中の亜塩素酸塩アニオンを直接測定するための非常に正確な方法は存在しない。したがって、それぞれの調製された試料に場合によっては存在する亜塩素酸塩アニオンの最大濃度を以下に提供する。反応物が水性媒体の存在下で活性化され、二酸化塩素を生成し、これにより亜塩素酸塩アニオンを消費するため、亜塩素酸塩アニオンの実際の量は、最大以下であることが予想される。試料に場合によっては存在する亜塩素酸塩アニオンの最大量は、以下の式を用いて算出された：
（（Ｓ−Ｔａｂ２顆粒剤質量×顆粒剤中の亜塩素酸ナトリウム質量分率×亜塩素酸ナトリウム中の亜塩素酸塩質量分率×亜塩素酸ナトリウムの基準質量分率）×１０００）／最終試料の総質量。Ｓ−Ｔａｂ２顆粒剤で使用された亜塩素酸ナトリウムの質量分率は、０．０７である。亜塩素酸ナトリウム中の亜塩素酸塩の質量分率は、０．７４である。顆粒剤で使用された亜塩素酸ナトリウム粉末中の実際の亜塩素酸ナトリウムの基準質量分率（すなわち、亜塩素酸ナトリウムの純度）は、０．８である。したがって、例えば、ゲル試料２の１グラム当りのミリグラムのオキシ−塩素アニオンの算出は、
（（０．１４３ｇ×０．０７×０．７４×０．８）×１０００）／３０グラム最終試料である。
【０１１５】
実施例の最終調合物を表２および表３に示す。
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
【表３】
【０１１８】
それぞれの調製された試料をＵＳＰ＜８７＞に従い試験した。方法は、寒天ゲル中沈降反応を用いた局所ゲル産物と接触させた後、哺乳類細胞培養の生体反応を決定することを含む。本試験の細胞は、血清補足ＭＥＭ（最小必須媒体）中で培養されたＬ９２９哺乳類（マウス）線維芽細胞である。８０％集密を超える細胞単層を、加湿インキュベータで、２４時間以上、３７℃で成長させた後、寒天で覆った。寒天層は、試験検体から滲出する化学物質の拡散を可能にする一方で、「クッション」の機能を果たし、機械損傷から細胞を保護する。試験される物質は、後に寒天上に配設される１枚のフィルタ紙に塗布される。
【０１１９】
特定的に、紙ディスクを減菌食塩水に浸し、ディスクを飽和する。吸収された食塩水の量が決定される（湿潤前と後にディスクを量る）。試験検体の分量は、湿潤されたディスクの表面上に分配される。検体アリコートは、ディスクの範囲内に制限されるが、ディスク全体に広げられない。検体アリコートを伴うディスクを再度量り、ディスク上の試料の量を評価する。ディスクは、次いで、寒天重層の上に配設される。細胞毒性の証拠のため、培養物を時間と共に定期的に評価し、表４に要約するように、０（細胞毒性の徴候なし）〜４（重度の細胞毒性）のスケールで類別した。試験の４８時間後に、試料に曝露された細胞培養のいずれもが軽度の細胞毒性（グレード２）を示さない場合、試料は、試験の必要条件を満たすと考えられる。４８時間内にグレード３またはグレード４の反応を示す試料は、細胞毒性と考えられる。
【０１２０】
【表４】
【０１２１】
本実験例で調製されたそれぞれの実施例の試験量は、約０．１ｃｃ（０．１ｍＬ）であった。結果を表５に示す。
【０１２２】
【表５】
【０１２３】
試料１、２、５、および６は、ＵＳＰ生体外生体反応の基準を満たし、生体適合性を示した。試料３、４、７、および８は、ＵＳＰ生体外生体反応の必要条件を満たさなかった。従って、約０．２ｍｇの亜塩素酸塩アニオン／グラムゲルを超える塩素酸塩アニオンの最大濃度を有するゲルは、本実施例で細胞毒性効果を生じた。これらのデータは、細胞毒性が、用量依存形式で二酸化塩素、オキシ−塩素アニオン、またはＳ−ＴＡＢ２顆粒剤のいくつかの他の構成物の存在に関連することを示唆する。
【０１２４】
実験例２：細胞毒性の分析
細胞毒性が、他の場合によっては有害な成分にではなく、オキシ−塩素アニオンにより誘発されることを確証するために、以下の実験が実施された。
【０１２５】
細胞毒性の誘発における役割において様々な成分または条件を試験するために、一連の試料を調製した。本実験の試料のいくつかを調製するために、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ１０錠剤を使用した。錠剤の化学組成物を表６に示す。基本的に、米国特許第６，４３２，３２２号の実施例５に記載されるように、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ −Ｔａｂ１０錠剤を調製した。
【０１２６】
【表６】
【０１２７】
全試料は、増粘剤成分としてＮａＣＭＣを含んだ。
【０１２８】
試料９、１６、および１７は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ１０錠剤から調製した−４０メッシュ分率顆粒剤を用いて調製した。試料１０、１９、および２０は、非顆粒形態のＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ１０錠剤の成分を用いて調製した。特定的に、５つの成分を乾燥させ、混合して、表５に示す組成物を有する圧縮および顆粒に粉末を形成したが、粉末は圧縮および顆粒にしなかった。したがって、試料９および１０は、同一の化学組成物を有するが、異なる物理形態の固形成分で作製される。同様に、試料１６および１９は、同一の組成物を有し、試料１７および２０も同様である。試料１１〜１４は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ錠剤の成分のサブセットを有する粉末を用いて調製され、１つ以上の成分が置換された（詳細は表７の第２コラムを参照）。試料１５は、実質的に純粋なＣｌＯ2を含有した。試料１８は、ＮａＣＭＣのみである。
【０１２９】
試料９〜１４および１６〜２０は、実験例１に記載するように調製した。つまり、試料は、使用する少し前に固体画分（例えば、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤）をベースゲルと混合することにより調製される。ベースゲルは、水和されたＮａＣＭＣであった。固体画分をベースゲルに添加した後、試料をステンレススチールまたはプラスチックのヘラで３０秒間混合し、蓋をして室温で５分間、放置した。次いで、試料を３０秒間、２回目の混合をし、試料を均一化した。調製された試料は、試験の時間まできつく蓋をした。亜塩素酸ナトリウム顆粒剤および亜塩素酸ナトリウムを含む他の固体混合物、並びに調製された試料を強い紫外線から保護し、紫外線誘発分解を制限した。試料が調製された後、２時間以内に試験を開始した。
【０１３０】
試料１５は、水和されたＮａＣＭＣのベースゲルを用いて調製され、実質的に純粋な二酸化塩素溶液は、試料が調製された日と同日に調製され、試験が開始された。ベースゲルは、０．７５ｇｍのカルボキシメチルセルロースナトリウム粉末（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，典型的には７００，０００モル）を１９．２ｇｍの脱イオン水に添加することにより調製され、混合物を一晩蓋をした瓶の中で放置し、混合してベースゲルを均一化した。実質的に純粋な二酸化塩素溶液を以下のように調製した：１２錠（１２）のＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ１０錠剤（各１．５グラム）を１リットルの飲料水道水の中に留置し、＞１０００ｐｐｍの二酸化塩素の濃い黄色の源溶液を産生した。溶液源から空気中に二酸化塩素を取り除くために、１分当り約１リットルの速度で、源溶液の底に空気を気泡化した。次いで、得られた二酸化塩素積載空気を１リットルの脱イオン水の底に気泡化し、純粋な二酸化塩素の溶液を形成した。ＣｌＯ2と、場合によってはある程度の水蒸気のみが供給源から生成物溶液に移入された。全ての塩成分は、溶液源に残った。結果として、生成物溶液は、実質的に純粋なＣｌＯ2の溶液であった。源溶液の黄色がほぼ薄れた時に、気泡化を終了した。実質的に純粋な二酸化塩素溶液の試料は、Ｈａｃｈモデル２０１０ＵＶ／可視分光光度計を用いて、二酸化塩素の濃度において分析され、実質的に純粋な溶液は、７００ｐｐｍ質量の二酸化塩素を含有することが分かった。１０グラムの７００ｐｐｍの純粋な二酸化塩素溶液をベースゲルに添加し、混合して、約２３３ｐｐｍの二酸化塩素を含有し、実質的にオキシ−塩素アニオンを含まないゲルを産生した。上記のように、ＮａＣｌＯ2含有成分および調製された試料を強い紫外線から保護し、紫外線誘発分解を制限した。全ての固体成分を水への曝露（例えば、周囲湿度）からも保護した。
【０１３１】
試料１７および２０が、０．１ｃｃ用量ではなく、０．０４ｃｃ用量で試験されたことを除き、試料は、実験例１に記載されるように試験された。試料が調製された後、２時間以内に試験を開始した。
【０１３２】
結果を表７に示す。
【０１３３】
【表７】
【０１３４】
試料９〜１１、１３、１６、１７、１９、および２０の全ては、ＵＳＰ生体外生体反応の基準を満たさなかった。したがって、ＵＳＰ＜８７＞の溶出型試験の模倣は結果を変更しなかった（試料１０および１９、並びに試料９および１６を比較）。用量の低減は、結果を変更しなかった（試料９および１７、並びに試料１０および２０を比較）。これらのデータは、試験に使用された用量または３Ｘの水を伴うゲルの使用のいずれも、観察された細胞毒性に影響を与えなかった。
【０１３５】
試料９および１０の結果は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ成分の物理形態が、著しく細胞毒性に影響しなかったことを示唆する。試料１１および１３の結果は、塩素産生剤のＮａＤＣＣＡの存在が、著しく細胞毒性に影響しなかったことを示唆する。この結果は、観察された細胞毒性が塩素から生じなかったことを示唆する。
【０１３６】
試料１２、１４、１５、および１８は、ＵＳＰ生体外生体反応の基準を満たし、生体適合性を示唆する。これらのデータは、細胞毒性がゲル化剤のみによって生じなかったことを示唆する（試料１８）。純粋なＣｌＯ2を含有し、他の塩類を含有しない試料１５が細胞変性作用を生じなかったという観察は、二酸化塩素自体が、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ１０顆粒剤を含む試料で観察された細胞毒性の原因ではないことを示唆する。
【０１３７】
試料１２、１４、１５、および１８の共通した特徴は、いずれも亜塩素酸塩アニオンを含有しないことである。したがって、試料１２、１４、および１８のいずれもオキシ−塩素アニオンを含有しない。純粋なＣｌＯ2を含む試料１５が、ＣｌＯ2の分解によりいくらかのオキシ−塩素アニオンを含有する場合があることは形態上可能であるが、その量は微量である。
【０１３８】
これらの結果を考慮すると、オキシ−塩素アニオンが、これらの実験で観察された細胞毒性の原因となる原因物質であるという結論に達する。
【０１３９】
実験例３：細胞毒性の分析
実験例１のデータは、オキシ−塩素アニオンの細胞毒性が用量依存であることを示唆する。特定的に、細胞毒性は、１ｇのゲル当り０．２ｍｇ以下の亜塩素酸塩アニオンを有するゲルにおいては観察されないが、細胞毒性は、０．５ｍｇ以下の亜塩素酸塩アニオン／グラムを有するゲルにおいて観察された。この実験は、試験される増粘流体組成物の亜塩素酸塩アニオン濃度のより正確な推定を可能にする、亜塩素酸ナトリウム溶液を用いて、亜塩素酸塩アニオンの細胞毒性をさらに検査するために立案された。加えて、漂白剤として１０％の過酸化水素を含有する、商業的に入手可能な、市販の過酸化物ベースの歯牙白化製品も評価された。
【０１４０】
試料２２〜２４は、使用する少し前に亜塩素酸ナトリウムの水性溶液をベースゲルと混合することにより調製した。したがって、試料２２〜２５のいずれも二酸化塩素を含有しなかった。これらの試料は、酸供給源または遊離ハロゲン供給源も含有しなかった。試料２２〜２４は、３０秒間、水性亜塩素酸ナトリウム溶液をベースゲルと混合し、試料に蓋をし、室温で５分間放置させ、さらに３０秒間混合することにより調製した。試料２５は、同様に調製されたが、亜塩素酸ナトリウム溶液の代わりに水を使用した。試料２２〜２５のいずれも、酸供給源または遊離ハロゲン供給源を含有しなかった。
【０１４１】
試料２６は、１０％の過酸化水素を含有するゲルである、市販（ＯＴＣ）の製品であり、ゲル物質は、ホイルで包まれたストリップ上に存在するように使用された。
【０１４２】
試料２１は、水中でＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ１０錠剤を反応させることにより調製された、実質的に純粋な二酸化塩素溶液を用いて調製された。特定的に、１．５ｍｇ錠剤１つを２００ｍＬのＨ2Ｏ中で反応させた。得られた二酸化塩素溶液は、散布されなかった。溶液の二酸化塩素濃度は、Ｈａｃｈモデル２０１０ＵＶ／可視分光光度計を用いて評価されるように、約７３３ｐｐｍであった。したがって、試料２１は、１部の溶液を２部のゲルで希釈した後、約２４４ｐｐｍのＣｌＯ2を有した。
【０１４３】
細胞毒性の結果を表８に示す。
【０１４４】
【表８】
【０１４５】
試料２２〜２４の結果は、亜塩素酸塩アニオンが、高濃度で、ヒト細胞に対して細胞毒性であり、実験例２の結論を確証することを示唆する。試料２１の結果は、非細胞毒性である高二酸化塩素濃度の増粘流体組成物が、ＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ１０錠剤を用いて調製された、実質的純粋な二酸化塩素溶液を用いて調製され得ることを示唆する。
【０１４６】
このデータは、１０％のＨ2Ｏ2が、哺乳類細胞に対して細胞毒性（試料２６）であることも示す。実際、反応地帯は、ゲル検体を１ｃｍ以上超えて伸長し、これは重度の細胞毒性を示唆する。
【０１４７】
実験例４：追加の細胞毒性試験
細胞毒性および増粘流体組成物中のオキシ−塩素アニオン濃度間の関係をさらに検査するために、以下の実験を実施した。
【０１４８】
試料２７〜３１は、使用する少し前に亜塩素酸ナトリウム（１０ｍＬ）の水性溶液を２０ｇのベースゲル（水和された高粘性ＮａＣＭＣ）と混合することにより調製した。ＮａＣＭＣは、ＵＳＰグレードのＣＭＣであり、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ストック＃ＣＡ１９４）から購入した：１％の水性溶液は、約１５００〜３０００ｃｐの粘度である。ベースゲルは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入したＣＭＣと同等の流体力学を達成するために、最終組成物３０ｇ当り０．８５ｇのＮａＣＭＣを用いて調製された。試料２７〜３０のいずれも二酸化塩素を含有しなかった。試料２７は、同様に調製されたが、亜塩素酸ナトリウム溶液の代わりに水を使用した。試料２６〜３０は、均一になるまで、水性亜塩素酸ナトリウム溶液（または水）をベースゲルと混合することにより調製した。
【０１４９】
試料６と同様の相対組成物と約４０ｐｐｍの二酸化塩素とを有する試料３１は、二シリンジ混合方法を用いて調製された。シリンジの１つは、−４０メッシュＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２顆粒剤（０．０４８ｇ）を含有した。第２のシリンジは、ベースゲル（１０グラム）を含有した。２つのシリンジの内容物を以下のように混合した。顆粒剤を含有するシリンジを、先端を上に向けたままの状態に保持した。アウトレットプラグを外し、ナイロンコネクタを取り付けた。ナイロンコネクタのもう一端をベースゲルを含有するシリンジのアウトレットに取り付けた。ゲルシリンジのプランジャをゆっくり押し下げ、ゲルを顆粒剤に排出した。次いで、ゲルと顆粒剤との混合物を５分間放置し、顆粒剤を活性化し、これにより二酸化塩素を生成するが、この間、シリンジは接続されたままである。５分後、少なくとも１５回、または試料の色が均一になるまで、混合物が２つのシリンジ本体間を反復移動するように、シリンジのプランジャを活発に交互に押し下げた。その後、ゲルは、ＵＳＰ＜８７＞の寒天ゲル中沈降反応に使用可能となる。
【０１５０】
細胞毒性試験の結果を表９に示す。
【０１５１】
【表９】
【０１５２】
これらのデータは、亜塩素酸塩アニオンが、用量依存関係においてヒト細胞に細胞毒性であるという知見をさらに支持する。最終組成物１グラム当り０．２ｍｇの亜塩素酸塩を含有する試料２９は、試験に不合格であったが、１グラム当り０．１ｍｇの亜塩素酸塩アニオンを含有する試料２８は、合格であった。これは、組成物１グラム当り０．２ｍｇ未満の亜塩素酸塩アニオンを有する二酸化塩素組成物が、ヒト細胞に対して細胞毒性ではないことを示唆する。この結果は、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤または粉末で生成されたゲル中に存在する亜塩素酸塩アニオンが、二酸化塩素の生成で消費されるという予想も支持する。特定的に、ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤または粉末を用いて調製され、最終組成物の１グラム当り最大量の０．２ｍｇの亜塩素酸塩アニオンを有するゲルは、非細胞毒性であることが分かった。したがって、これらのゲル中の亜塩素酸塩アニオンの見かけ濃度は、１グラム当り０．２ｍｇ未満の亜塩素酸塩であることが推定される。
【０１５３】
実験例５：抗細菌試験
非細胞毒性の二酸化塩素溶液および増粘組成物の抗細菌効力を確認するために、実験が実施された。３つの異なる二酸化塩素濃度の非細胞毒性の二酸化塩素溶液を試験した。異なる手段で調製された、非細胞毒性である二酸化塩素増粘組成物を試験した。
【０１５４】
２つのヒトの日和見病原体を試験に使用した：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）および緑膿菌（Ｐ．Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）。
【０１５５】
試料３２〜３４は、それぞれ、約５９９ｐｐｍ、約９９ｐｐｍ、および約４０ｐｐｍの二酸化塩素を含有する二酸化塩素溶液である。試料３５および３６は、それぞれ、約１１０ｐｐｍの二酸化塩素および約４０ｐｐｍの二酸化塩素を含有する増粘二酸化塩素組成物である。
【０１５６】
試料３２〜３４は、以下のように調製された。５９９ｐｐｍの二酸化塩素を含む実質的に純粋な二酸化塩素溶液は、１６オンスの琥珀色の瓶で、１．５グラムのＳ−Ｔａｂ１０錠剤２錠を４００ｍＬの脱イオン水に添加することにより作製された。瓶に蓋をして、室温で１０分間、攪拌または激しくかき混ぜずに錠剤を水と反応させた。その後、瓶を旋回させて内容物を混合し、残ったあらゆる固体を溶解した。最終溶液の二酸化塩素濃度を、Ｈａｃｈ２０１０分光光度計を用いて測定した。脱イオン水を用いた適切な希釈により、５９９ｐｐｍの二酸化塩素溶液からさらに３つの溶液（約３１９ｐｐｍ、約９９ｐｐｍ、および約４０ｐｐｍ）を作製した。
【０１５７】
試料３５および３６は、第１および第２のベースゲルを用いて調製された。第１および第２のベースゲルは、わずかに異なるが、調製されたゲル試料３５および３６における増粘剤成分の最終濃度は、同じであった。それぞれの試料は、約３０グラムの量で作製された。ベースゲルは、脱イオン水をゲル化剤（増粘剤成分）と混合することにより調製した。ゲル化剤を完全に水和させるために、混合物を数時間から一晩放置した。次いで、ベースゲル混合物を攪拌して、ベースゲルを均一化した。
【０１５８】
試料３５は、使用する少し前に、１０ｍＬの約３１９ｐｐｍの二酸化塩素溶液を２０グラムの第１のベースゲルと混合することにより調製した（試料３２〜３４に関する上述の調製）溶液をベースゲルに添加した後、試料をステンレススチールまたはプラスチックのヘラを用いて、３０秒間混合し、蓋をして、室温で１０分間放置した。次いで、試料を３０秒間、２回目の混合をし、試料を均一化した。
【０１５９】
試料３６は、使用する少し前に、固体画分（−４０メッシュＡＳＥＰＴＲＯＬ Ｓ−Ｔａｂ２顆粒剤）を３０グラムの第２のベースゲルと混合することにより調製した。ベースゲルは、水和されたＮａＣＭＣであった。固体画分をベースゲルに添加した後、試料をステンレススチールまたはプラスチックのヘラを用いて、３０秒間混合し、蓋をして、室温で５分間放置した。次いで、試料を３０秒間、２回目の混合をし、試料を均一化した。
【０１６０】
調製された試料は、試験の時間まできつく蓋をした。ＡＳＥＰＴＲＯＬ顆粒剤および調製された試料を強い紫外線から保護し、紫外線誘発分解を制限した。
【０１６１】
試料が調製された後、２時間以内に試験を開始した。
【０１６２】
２つの病原体であるＭＲＳＡ ＡＴＣＣ３３５９１および緑膿菌ＡＴＣＣ９０２７に対する試料の効力は、２００７年現在のＵＳＰ２９、６１章無減菌製品微生物学的試験：
生菌数試験（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｎｓｔｅｒｉｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）に従うＤｏｗ９２３の「振とうフラスコ」試験を用いて評価された。つまり、初回の希釈は、脳−心臓滲出培地で行われた。最終希釈は、７５ｍＬのリン酸緩衝水で行われた。初期の生物個体数を決定するために、標準的な平板菌数をそれぞれの振とうフラスコ上で実施した。試験物質量（０．７５ｇ）を量り、接種された７５ｍＬのリン酸緩衝水と共に、別個の減菌使い捨てＰＢＷ容器上に配置した。試料の接種レベルは、ＭＲＳＡおよび緑膿菌において、それぞれ４２０，０００ｃｆｕ／ｍＬおよび２５０，０００ｃｆｕ／ｍＬであった。それぞれのフラスコを手首動作振とう機に配置し、１時間、激しく振とうさせた。フラスコを振とう機から外し、試験溶液をペトリ皿に配設した。次いで、標準方法の寒天を添加し、皿をインキュベートした。好気性生菌数／ｍＬを１５分、３０分、１時間、および２４時間で評価した。
【０１６３】
結果を表１０に要約する。
【０１６４】
【表１０】
【０１６５】
データは、溶液またはゲル（増粘流体組成物）に関わらず、二酸化塩素の全濃度で、実質的に非細胞毒性である組成物が、ＭＲＳＡおよび緑膿菌の両方に対して強力な抗細菌活性を示したことを例証する。したがって、二酸化塩素含有組成物の抗細菌活性は、細胞毒性であるオキシ−塩素アニオンを必要としない。実質的に非細胞毒性組成物は、したがって、硬質面の消毒剤として、および創傷の細菌に対する治療において有用である。
【０１６６】
実験例６：創傷治癒試験
局所投与における非細胞毒性である二酸化塩素増粘組成物が創傷治癒に悪影響を及ぼすかを決定するために、動物モデルとしてブタを用いて、以下の実験を実施した。ブタは、１つにはブタの皮膚がヒトの皮膚と多くの特徴を共有するという理由で、頻繁に創傷治癒のモデルとなる。ブタのモデルは、ヒトの創傷の使用目的の候補薬剤の評価において優れたツールであると考えられる。
【０１６７】
実験は、３頭の雌のヨークシャーブタを使用し、それぞれ、実験開始時、体重は４５〜５２ｌｂの間であった。ブタは、「動物実験に関する指針ＤＨＥＷ」（ＮＩＨ）に従い収容された。ブタは、毎日、新鮮なブタ飼料を与えられ、水は自由に摂取させた。ブタは、１２時間の明／暗周期の温度調節された飼育室に収容された。飼育室は、清潔に保たれ、寄生虫はいなかった。
【０１６８】
動物をイソフルランで麻酔し、脇腹当り４つの、８つの全層切除（２．５ｃｍ×２．５ｃｍ角）を各動物に行った。したがって、別個の試験部位は総計２４であった。３つの異なる試料３７〜３９を、それぞれ６つの部位で試験した。残りの６部位は、未処置対照とした。試料の０．５ｍＬアリコートを連続して７日間、毎日、試験部位に塗布した。
【０１６９】
試料３７および３８は、それぞれ、約４０ｐｐｍおよび約２００ｐｐｍで、二酸化塩素を含む増粘水性流体組成物である。試料３７のベースゲルは、試料３８のベースゲルとはわずかに異なるが、調製されたゲル試料３７および３８における増粘剤成分の最終濃度は同じであった。それぞれの試料は、約３０グラムの量で生成された。ベースゲルは、脱イオン水をゲル化剤（増粘剤構成要）と混合することにより調製された。ゲル化剤を完全に水和させるために、混合物を数時間から一晩放置した。次いで、ベースゲル混合物を攪拌して、ベースゲルを均一化した。
【０１７０】
試料３７は、試料３６が調製された同様の様式で調製された。試料３８は、約６００ｐｐｍの二酸化塩素溶液（実験例５に記載するように調製された）の１０ｍＬアリコートを使用したことにおいて異なるが、試料３５と同様の様式で調製され、約３０グラムの約２００ｐｐｍの二酸化塩素水性ゲルを得た。
【０１７１】
試料３９は、二酸化塩素の約２００ｐｐｍの水性溶液である。試料３９は、約６００ｐｐｍの実質的に純粋な二酸化塩素溶液（実験例５に記載するように調製した）を脱イオン水で希釈することにより調製した。
【０１７２】
調製された試料は、試験の時間まできつく蓋をした。亜塩素酸ナトリウム顆粒剤および調製された試料を強い紫外線から保護し、紫外線誘発分解を制限した。試料が調製された後、２時間以内に試験を開始した。試料は、毎日新しく調製した。
【０１７３】
創傷治癒におけるそれぞれの試料の効果は、創傷面積の収縮を評価することにより評価された。それぞれの創傷面積は、創傷面積決定試験の１日目および７日目に、透明な酢酸によってトレースされた。創傷のトレースを酢酸シートから切り取り、量った。換算計数（グラムから平方センチメートル）は、同じ酢酸シートの１０ｃｍ×１０ｃｍ部分を量ることにより生成される。創傷は、７日目の終了時に撮影された。創傷面積の収縮は、以下の式を用いて算出された：（１日目の面積−７日目の面積）／１日目の面積。
【０１７４】
それぞれの試料は、連続して７日間、毎日塗布された。創傷は、毎日、ポリウレタンフィルムドレッシングで巻かれ、ＥＬＡＳＴＩＫＯＮテープ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ ＮＪ）で固定された。
【０１７５】
【表１１】
【０１７６】
データを表１１に示す。対照創傷と比較して、処置された創傷の全層収縮率に統計的な相違はなかった。したがって、非細胞毒性である二酸化塩素増粘組成物の全層経皮創傷への局所投与は、創傷治癒の速度に悪影響を及ぼさないと結論付けられる。
【０１７７】
本明細書に引用されるそれぞれの、および全ての特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０１７８】
特定の実施形態を参照しながら組成物、システム、装置、および方法を開示したが、他の実施形態および変形が、組成物、システム、装置、および方法の精神および範囲から逸脱することなく、他の当業者によって考案され得ることは明らかである。付属の特許請求の範囲は、全てのこのような実施形態および同等の変形を含むように解釈されるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低刺激性酸化組成物であって、前記組成物は、
二酸化塩素と、
第２の酸化剤と、を含み、
前記第２の酸化剤を含むが二酸化塩素を含まない参照酸化組成物と比較して低刺激性であり、前記参照酸化組成物は、前記酸化組成物と同様の性能効力を有する、組成物。
【請求項２】
前記第２の酸化剤は、過酸化剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物は、組成物１グラム当り約０．２ミリグラム未満のオキシ−塩素アニオンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物は、約５〜約２０００ｐｐｍの二酸化塩素を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、約４．５〜約１１のｐＨを有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
増粘剤成分が、天然親水コロイド、半合成親水コロイド、合成親水コロイド、および粘土からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記増粘剤成分は、半合成親水コロイドである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記半合成親水コロイドは、カルボキシメチルセルロースである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記カルボキシメチルセルロースは、カルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記過酸化剤は、過酸化水素である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、約１質量％〜約３０質量％の過酸化水素を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ａ）二酸化塩素と、
ｂ）過酸化成分と、
ｃ）水性流体と、を含む流体組成物であって、
低刺激性である、流体組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、組成物１グラム当り約０．２ミリグラム未満のオキシ−塩素アニオンを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、約５〜約２０００ｐｐｍの二酸化塩素を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、約４．５〜約１１のｐＨを有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
過酸化物は、過酸化水素である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、約１質量％〜約３０質量％の過酸化水素を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１】
低刺激性酸化組成物であって、前記組成物は、
二酸化塩素と、
第２の酸化剤と、を含み、
前記第２の酸化剤を含むが二酸化塩素を含まない参照酸化組成物と比較して低刺激性であり、前記参照酸化組成物は、前記酸化組成物と同様の性能効力を有する、組成物。
【請求項２】
前記第２の酸化剤は、過酸化剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物は、組成物１グラム当り約０．２ミリグラム未満のオキシ−塩素アニオンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物は、約５〜約２０００ｐｐｍの二酸化塩素を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、約４．５〜約１１のｐＨを有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
増粘剤成分が、天然親水コロイド、半合成親水コロイド、合成親水コロイド、および粘土からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記増粘剤成分は、半合成親水コロイドである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記半合成親水コロイドは、カルボキシメチルセルロースである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記カルボキシメチルセルロースは、カルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記過酸化剤は、過酸化水素である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、約１質量％〜約３０質量％の過酸化水素を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ａ）二酸化塩素と、
ｂ）過酸化成分と、
ｃ）水性流体と、を含む流体組成物であって、
低刺激性である、流体組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、組成物１グラム当り約０．２ミリグラム未満のオキシ−塩素アニオンを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、約５〜約２０００ｐｐｍの二酸化塩素を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、約４．５〜約１１のｐＨを有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
過酸化物は、過酸化水素である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、約１質量％〜約３０質量％の過酸化水素を含む、請求項１６に記載の組成物。
【公表番号】特表２０１１−５２８３５７（Ｐ２０１１−５２８３５７Ａ）
【公表日】平成２３年１１月１７日（２０１１．１１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１８８２５（Ｐ２０１１−５１８８２５）
【出願日】平成２１年７月１４日（２００９．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５０４４２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００９０６４
【国際公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【出願人】（５０５４７０７８６）ビー・エイ・エス・エフ、コーポレーション (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１１月１７日（２０１１．１１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月１４日（２００９．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５０４４２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００９０６４
【国際公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【出願人】（５０５４７０７８６）ビー・エイ・エス・エフ、コーポレーション (81)
【Ｆターム（参考）】
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