（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−カルボキシレートまたはその塩の調製のためのプロセスおよび中間体
１つの実施形態では、本出願は、式（Ｉ）の化合物を作製するプロセスに関し；そして式（Ｉ）の化合物を作製するプロセス内で作製される中間体化合物に関する。ここで、Ｒ３は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択される。式（Ｉ）の化合物は、Ｃ型肝炎および関連する疾患を処置するために有用な、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターである化合物の調製において使用される、重要な中間体である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権出願）
本特許出願は、米国仮出願第６０／４７９，５１６号（２００３年６月１７日出願）からの優先権の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、以下の式Ｉ：
【０００３】
【化２１】
の構造を有する、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−カルボキシレートまたはその塩の調製のためのプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩が、米国特許出願第０９／９０８，９５５号（２００１年７月１９日出願）および同第１０／０５２，３８６号（２００２年１月１８日出願）に開示され、これらの特許出願は各々本明細書中で参考として援用される。
【０００５】
式Ｉの化合物は、以下の式Ｚ：
【０００６】
【化２２】
の構造を有するＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビターの調製において使用される重要な中間体である。
【０００７】
式Ｚの化合物は、Ｃ型肝炎および関連する障害を処置するために有用である。具体的には、式Ｚの化合物は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
１つ以上のＣ型肝炎の症状の処置または予防もしくは改善において有用な化合物を合成する方法に対する必要性が残っている。
【０００９】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビターの重要性を考慮して、そのようなアンタゴニストを作製する、新しく、新規な方法は、いつでも興味がもたれる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
１つの実施形態では、本出願は、式Ｉ：
【００１１】
【化２３】
の化合物を作製するプロセスに関し、ここでＲ３は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択される。
【００１２】
本発明はまた、式Ｉの化合物を作製するプロセス内で作製される特定の中間体化合物に関する。
【００１３】
式Ｉの化合物を作製するプロセスは、以下：
（１）キラルな試薬の存在下で、式ＩＩの化合物をＲ１ＯＨで脱対称化し、式ＩＩＩの化合物を得る工程であって：
【００１４】
【化２４】
ここで、Ｒ１がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルケニルアルキルからなる群より選択される、工程；
（２）この式ＩＩＩの化合物をアミノ化し、式ＩＶ：
【００１５】
【化２５】
の化合物を得る工程；
（３）この式ＩＶの化合物のアミド官能基およびエステル官能基を還元して、式Ｖ：
【００１６】
【化２６】
の化合物、またはその塩を得る工程；
（４）この式Ｖの化合物のアミノ基を保護して、式ＶＩ：
【００１７】
【化２７】
の化合物を得る工程であって、ここでＰは、保護基を表す、工程；
（５）この式ＶＩの化合物を酸化して、式ＶＩＩ：
【００１８】
【化２８】
化合物を得る工程；
（６）この式ＶＩＩの化合物にＲ２ＯＨを付加させて、式ＶＩＩＩ：
【００１９】
【化２９】
の化合物を得る工程であって、ここでＲ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表す、工程；
（７）この式ＶＩＩＩの化合物をシアノ化して式ＩＸ：
【００２０】
【化３０】
の化合物を得る工程；
（８）ＭＯＲ３またはＲ３ＯＨを用いて、この式ＩＸの化合物を、式Ｘ：
【００２１】
【化３１】
の化合物に加水分解する工程であって、ここでＭは、Ｌｉ、Ｎａ、およびＫからなる群より選択され、そしてＲ３は、アルキル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択される、工程；ならびに
（９）この式Ｘの化合物を脱保護して式Ｉ：
【００２２】
【化３２】
の化合物を得る工程、または必要に応じてこの化合物を、その塩として単離する工程を包含する。
【００２３】
式Ｉの化合物を作製するための本発明のプロセスは、いくつかの利点を有する：本明細書中で開示されるプロセスは、立体化学の優れた制御を伴う高収率プロセスであり、いずれのクロマトグラフィーによる精製をも必要とはしない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（発明の説明）
上で使用され、そして本明細書全体で使用される場合、以下の用語は、そうではないと示されない限り、以下の意味を有すると理解されるはずである。
【００２５】
用語「アルキル」は、直鎖状または分枝状であり得、そしてその鎖の中に約１〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖の中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状は、メチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状アルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状または分枝状であり得る鎖の中に、約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換アルキル」は、このアルキル基が、同じであってもまたは異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００２６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状または分枝状であり得、かつ鎖の中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖の中に約２〜約１２個の炭素原子、そしてより好ましくは、鎖の中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状アルケニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状または分枝状であり得る鎖の中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。用語「置換アルケニル」は、このアルケニル基が、同じであってもまたは異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群より独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが挙げられる。
【００２７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状または分枝状であり得、かつ鎖の中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖の中に約２〜約１２個の炭素原子；そしてより好ましくは、鎖の中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状アルキニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状または分枝状であり得る鎖の中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、このアルキニル基が、同じであってもまたは異なっていてもよい、１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００２８】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。アリール基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして本明細書で定義された通りである、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロアリール」は、環原子の１つ以上が、（単独でか、または組合せで）例えば、窒素、酸素または硫黄のような炭素以外の元素である、約５〜約１４個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして本明細書中で定義された通りである、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得る。ヘテロアリールの根名称（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物に酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００３０】
「アラルキル」は、アリールおよびアルキルが、上で記載されたものである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、このアルキルを介してである。
【００３１】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが、上で記載された通りである、アルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリル、およびキシリルが挙げられる。親部分への結合は、そのアリールを介してである。
【００３２】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環式環系または非芳香族多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであってもまたは異なっていてもよく、上で定義された通りである、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３３】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、そしてより好ましくは、フルオロおよびクロロである。
【００３４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素または臭素であり、そしてより好ましいのは、フッ素および塩素である。
【００３５】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族環系または非芳香族環系に結合された置換基を意味する。環系置換基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より独立して選択される。
【００３６】
「シクロアルケニル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環式環系または非芳香族の多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。このシクロアルケニルは、必要に応じて１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、その「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、上に定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００３７】
「ヘテロシクレニル」は、環系の中の１つ以上の原子が、（単独または組み合わせで）例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子のような、炭素以外の元素である、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族単環式環系または非芳香族多環式環系を意味する。環系の中に存在する、隣接した酸素原子および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクレニルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの根名称の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。このヘテロシクレニルは、必要に応じて、上で定義された通りである、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得る。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、またはＳ，Ｓ−二酸化物へ酸化され得る。適切な単環式アザへテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサへテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサへテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チアへテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロシクリル」は、環系の中の１つ以上の原子が、（単独または組み合わせの形で）例えば、窒素、酸素または硫黄のような、炭素以外の元素である、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族飽和単環式環系または非芳香族飽和多環式環系を意味する。環系の中に存在する、隣接した酸素原子および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名称の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであってもまたは異なっていてもよく、本明細書中で定義された通りである、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、またはＳ，Ｓ−二酸化物へ酸化され得る。適切な単環式へテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピぺラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００３９】
「アラルケニル」は、アリールおよびアルケニルが、上で記載された通りである、アリール−アルケニル−基を意味する。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニル（ｐｈｅｎｅｔｈｅｎｙｌ）および２−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合は、そのアルケニルを介してである。
【００４０】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが、上で記載された通りである、ヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、そのアルキルを介してである。
【００４１】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリールおよびアルケニルが、上で記載された通りである、ヘテロアリール−アルケニル−基を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分への結合は、そのアルケニルを介してである。
【００４２】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上で定義された通りである、ＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００４３】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、それらの種々の基は上に記載されるとおりである。親部分への結合は、そのカルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００４４】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、そのアリール基は、上に記載される通りである。上記親部分への結合は、そのカルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００４５】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、このアルキル基は上に記載される通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。その親部分への結合は、そのエーテル酸素を介してである。
【００４６】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、このアリール基は上に記載される通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、そのエーテル酸素を介してである。
【００４７】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、このアラルキル基は上に記載される通りである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、そのエーテル酸素を介してである。
【００４８】
「アルキルアミノ」は、窒素上の水素原子の１つ以上が、上に規定されるようなアルキル基で置換されている−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００４９】
「アリールアミノ」は、窒素上の水素原子の１つ以上が、上に規定されるようなアリール基で置換されている−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００５０】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、このアルキル基は上に記載された通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、その硫黄を介してである。
【００５１】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、このアリール基は上に記載された通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、その硫黄を介してである。
【００５２】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、このアラルキル基は上に記載された通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、その硫黄を介してである。
【００５３】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、そのカルボニルを介してである。
【００５４】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、そのカルボニルを介してである。
【００５５】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、そのカルボニルを介してである。
【００５６】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルである、アルキルスルホニル基である。その親部分への結合は、そのスルホニルを介してである。
【００５７】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルである、アルキルスルフィニル基である。その親部分への結合は、そのスルフィニルを介してである。
【００５８】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、そのスルホニルを介してである。
【００５９】
「アルキルスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。その親部分への結合は、そのスルフィニルを介してである。
【００６０】
用語「必要に応じて置換された」とは、その特定の基、ラジカル、または部分での任意の置換を意味する。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、その特定される成分を、その特定の量で含む生成物、およびその特定の量でのその特定される成分の組合せから、直接または間接的に生じる任意の生成物を含む生成物を包含することが意図される。
【００６２】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の例では、例えば、１つ以上の溶媒分子が、その結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合には、その溶媒和物は、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、その溶媒分子がＨ２Ｏである、溶媒和物である。
【００６３】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスに関する。本発明のプロセスは、スキームＩに模式的に記載される。
【００６４】
【化３３】
注記：スキームＩでは、式ＩＸ（ｉ）の化合物は、単離してもよく、式Ｘの化合物を作製するために直接使用してもよい。また、スキームＩにおいて：
Ｍは、Ｌｉ、Ｋ、Ｎａなどのような金属を表し；
Ｐは、保護基を表す。適切な保護基の非限定的な例としては、Ｃｂｚ（「Ｃｂｚ」は、カルボベンジルオキシを表す）、２−クロロ−Ｃｂｚ、２，４−ジクロロ−Ｃｂｚまたは４−ブロモ−Ｃｂｚ、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ＣＹ３ＣＯ（ここでＹはハロゲンである）、ベンジルオキシカルボニル、トリチル、ピバロイルオキシメチル、テトラヒドラニル、ベンジル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニルホスフィニル、ベンゼンスルフェニル、メチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（「ｔ−Ｂｏｃ」）、シクロブチルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シンナミルカルバメート、８−キノリルカルバメート、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、ベンジルカルバメート、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメートおよびＳ−ベンジルカルバメートのような試薬が挙げられる。好ましい保護基は、Ｃｂｚおよび２−クロロ−Ｃｂｚである。
【００６５】
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルケニルアルキルを表す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、プロピルまたは分枝状アルキル基（例えば、イソプロピル基）が挙げられる。アルケニル基の非限定的な例としては、アリル、３−メチル−２−ブテニルまたはシンナミルが挙げられる。アリール基の非限定的な例としては、フェニルが挙げられ、そしてアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェニルエチルまたはフェネチルが挙げられる。アルキルアリール基の非限定的な例としては、ｐ−トリルが挙げられる。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロヘキシル、シクロヘキシルなどが挙げられる。シクロアルキルアルキル基の非限定的な例としては、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。シクロアルケニル基の非限定的な例としては、２−シクロヘキセン−１−オールが挙げられる。シクロアルケニルアルキル基の非限定的な例としては、３−シクロヘキセン−１−メタノールが挙げられる。好ましい実施形態では、Ｒ１は、アルキルまたはアルケニルを、より好ましくはアルケニルを表す。別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、以下の式：
【００６６】
【化３４】
により表されるアリルである。
【００６７】
Ｒ２は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表す。好ましくは、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを、さらにより好ましくは（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルを表す。
【００６８】
Ｒ３は、アルキル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルを表す。好ましい実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルを表す。
【００６９】
スキームＩは、さらに以下のように記載され得る。
【００７０】
（工程１：）
式ＩＩの化合物は、適切な溶媒中でＲ１ＯＨで表されるアルコールを付加させることにより、式ＩＩＩの化合物に変換され、そしてキラルな試薬の存在下で、式ＩＩの化合物を脱対称化する。（「脱対称化」の議論については、例えば、Ａ．Ｃ．Ｓｐｉｖｅｙら，「Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｄｅｓｙｍｍｅｔｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｃ Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ ｂｙ Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ Ｒｉｎｇ−Ｏｐｅｎｉｎｇ ｗｉｔｈ Ａｌｃｏｈｏｌｓ」，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，（２００１），４０（１７），３１３１−３１３４を参照のこと。）このアルコールは、一般に、式ＩＩＩの化合物に対して、約０．２モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量、より好ましくは約１モル当量〜約３モル当量で使用され得る。過剰のアルコールが使用され得る。そのアルコールはまた、溶媒として使用され得る。
【００７１】
適切なキラルな試薬の非限定的な例としては、Ｕ．Ｔ．Ｂｏｎｒｓｈｅｕｅｒら，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｒｅｇｉｏ−ａｎｄ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，（１９９９）に記載されるような、シンコナアルカロイドまたは酵素が挙げられる。別のキラルな試薬は、Ｓｅｅｂａｃｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９８），６３，１１９０、およびＣｈａｐｌｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｒｏｎ，（１９９７），５３，７５３９に開示されるジイソプロピルチタニウム ＴＡＤＤＯＬ−エートのような、ジイソプロピルチタニウム ＴＡＤＤＯＬ−エートであり得る。使用され得るシンコナアルカロイドの例としては、キニジン、シンコニン、エピシンコニジンまたはエピキニンが挙げられる。修飾キニジンはまた、米国特許出願第０９／８２５，１６７号に記載されるように、使用され得る。
【００７２】
使用され得る溶媒の非限定的な例としては、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ＴＨＰ、ジメトキシエタン、ジグライムなど）；脂肪族溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなど）；芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クロロベンゼンなど）；ケトン溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノンなど）；およびエステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ジイソプロピルなど）、ならびにアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどような他の溶媒、またはこれらの適切な混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、芳香族溶媒であり、より好ましくはトルエンである。アルコールが工程１におけるＲ１ＯＨと同じである場合には、このアルコールもまた、溶媒として使用され得る。
【００７３】
工程１の反応は、約−７８℃〜約８０℃、好ましくは約−５０℃〜約４０℃、より好ましくは約−３０℃〜約１０℃の範囲の温度で、１８時間またはその反応が完結するまで、実施され得る。
【００７４】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物は、第１級アミン、第２級アミンまたは第３級アミンを用いて塩へと変換される。好ましくは、これらの第１級アミン、第２級アミンまたは第３級アミンは、キラルである。より好ましいのは、（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミンおよびエフェドリンのようなキラルな第１級アミンである。
【００７５】
（工程２：）
工程１からの式ＩＩＩの化合物は、適切な溶媒中で、アンモニウムの供給源、カルボン酸活性化の供給源、および塩基で処理されて、式ＩＶの化合物を与える。適切なアンモニウムの供給源の非限定的な例としては、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸アンモニウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸水素アンモニウムが挙げられる。このアンモニウムの供給源は、一般に、式ＩＩＩの化合物に対して、約０．５モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約４モル当量、より好ましくは約２．５モル当量〜約３モル当量で使用され得る。カルボン酸活性化剤の供給源の非限定的な例としては、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート、クロロギ酸イソブチルなどが挙げられる。適切な塩基の非限定的な例としては、ピリジン、およびｔｅｒｔ−アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリンなど）が挙げられる。適切な溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレンなど、またはこれらの適切な混合物が挙げられる。好ましくは、その溶媒は、ＤＭＦまたは塩化メチレンであり、より好ましくはＴＨＦである。
【００７６】
工程２の反応は、約−２０℃〜約１００℃、好ましくは約０℃〜約５０℃、より好ましくは約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で、１２時間またはその反応が完結するまで、実施され得る。工程２で形成される式ＩＶの化合物は、単離されてもよく、またはさらなる精製なしに、直接、次の工程で使用されてもよい。
【００７７】
（工程３）
式ＩＶの化合物のアミド官能性およびエステル官能性が還元され、式Ｖの化合物が与えられる。還元の方法は、包括還元（ｇｌｏｂａｌ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）または２段階還元を含む。包括還元の方法は、塩化トリメチルシリルの存在下での、水素化アルミニウムリチウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の使用を包含し、好ましくは、水素化アルミニウムリチウムの使用を包含する。
【００７８】
２段階還元の方法は、塩化トリメチルシリルの存在下で、アラン、水素化ホウ素リチウム、または水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて、そのエステルをアルコールに還元する第１の工程を包含する。この第１の工程の後に、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、好ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いる、このアミドのアミンへの還元を包含する第２の工程が続く。非水性のワークアップ方法が、式Ｖの化合物を単離するために好ましい。包括還元または２段階還元における、使用され得る還元剤の量は、一般に、式ＩＶの化合物に対して、約１モル当量〜約８モル当量、好ましくは約２モル当量〜約６モル当量、より好ましくは約３．５モル当量〜約５モル当量の範囲にわたる。式Ｖの化合物は、好ましくは、安息香酸塩、ショウノウ酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、フマル酸塩、または４−クロロ安息香酸塩のような塩として単離される。好ましい実施形態では、式Ｖの化合物は、以下の構造：
【００７９】
【化３５】
を有する安息香酸塩である。
【００８０】
工程３の反応は、約３０℃〜約６５℃、好ましくは約４０℃〜約６５℃、より好ましくは約５５℃〜約６５℃の範囲の温度で、１６時間またはその反応が完結するまで、実施され得る。
【００８１】
（工程４：）
式Ｖの化合物のアミノ基は、保護基Ｐを用いて保護され、式ＶＩの化合物を与える。適切な保護基は、上に述べられている。それらの保護基のための試薬は、一般に、式Ｖの化合物に対して、約０．９モル当量〜約１．８モル当量、好ましくは約０．９モル当量〜約１．３モル当量、より好ましくは約１モル当量〜約１．２モル当量で使用され得る。
【００８２】
工程４の反応は、約−２５℃〜約７０℃、好ましくは約−５℃〜約５０℃、より好ましくは約１５℃〜約３０℃の範囲の温度で、２０分間〜９０分間またはその反応が完結するまで、実施され得る。
【００８３】
（工程５：）
工程４からの式ＶＩの化合物は、以下に示すように、２相系で、次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムを用いる、ＴＥＭＰＯ媒介性酸化により酸化されて、式ＶＩＩ：
【００８４】
【化３６】
の化合物を形成する。
【００８５】
好ましくは、１つ以上の触媒および塩基が、この酸化剤の添加の前に添加される。触媒、塩基および酸化剤の好ましい組合せとしては、それぞれ、ともに触媒としての２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）および金属臭化物（ここで、この金属臭化物の金属は、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉなどであり得る）、塩基としての炭酸水素ナトリウム、および酸化剤としての次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムが挙げられる。この酸化剤は、一般に、式Ｖの化合物に対して、約０．２モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量、より好ましくは約１モル当量〜約１．５モル当量で使用され得る。適切な溶媒の非限定的な例としては、脂肪族溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなど）；芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クロロベンゼンなど）；エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ジイソプロピルなど）；他の溶媒（例えば、ＴＨＦなど）、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、エステル溶媒、より好ましくは酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルが挙げられる。この反応混合物は、約３０分間またはその反応が完結まで攪拌され、式ＶＩＩの化合物を与える。
【００８６】
（工程６：）
Ｒ２ＯＨが、次いで式ＶＩＩの化合物を含む、工程５からの溶液に添加され、式ＶＩＩＩの化合物を与える。使用され得るＲ２ＯＨの量は、式ＶＩＩの化合物に対して、約１モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量、より好ましくは約１モル当量〜約３モル当量の範囲にわたり得る。Ｒ２ＯＨが低分子量アルコールであり、それが溶媒自体として使用される場合は、任意の過剰のＲ２ＯＨが、使用され得る。式ＶＩＩの化合物は、Ｒ２ＯＨの添加の後、分子内環化を受け、式ＶＩＩＩの化合物を与える。この分子内環化は、中性または酸性条件下で実施され得る。注意：アルコールの非存在下では、化合物ＶＩＩは、環化して化合物ＶＩＩＩ（ここで、Ｒ２＝Ｈ）を与え、次いで水の脱離を伴ってそれ自身と部分的に反応し、様々な量のエーテル、例えば、以下：
【００８７】
【化３７】
を与える。
【００８８】
好ましい実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、分子内環化反応を触媒するための酸で処理され、式ＶＩＩＩの化合物を与える。酸の非限定的な例としては、有機酸、無機酸、およびルイス酸が挙げられ、好ましくは有機酸または無機酸が挙げられる。適切な無機酸の非限定的な例としては、スルホン酸樹脂（例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５、Ｈ２ＳＯ４、およびＨ３ＰＯ４が挙げられる。適切な有機酸の非限定的な例としては、ショウノウスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。使用される酸の量は、式ＶＩＩの化合物に対して、約０．０１モル当量〜約３モル当量、好ましくは約０．５モル当量〜約１．５モル当量、より好ましくは約０．９モル当量〜約１．１モル当量の範囲にわたり得る。任意の過剰の酸が、使用される。
【００８９】
工程６の反応は、約１０℃〜約８０℃、好ましくは約２０℃〜約４０℃、より好ましくは約３０℃〜約４０℃の範囲の温度で、２時間〜１６時間またはその反応が完結するまで、実施され得る。
【００９０】
（工程７：）
工程６からの式ＶＩＩＩの化合物は、適切な溶媒中で、例えばシアノトリメチルシリルまたはシアン化カリウムのような適切なシアン化物で処理することによりシアン化され、式ＩＸの化合物を与える。使用され得るシアノトリメチルシリルまたはシアン化カリウムの量は、式ＶＩＩＩの化合物に対して、約１モル当量〜約３モル当量、好ましくは約１．１モル当量〜約２当量、より好ましくは約１．２モル当量〜約１．４モル当量の範囲にわたり得る。適切な溶媒の非限定的な例としては、１，１，１−トリフルオロトルエン、ＴＨＦ、酢酸エチル、ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、１，１，１−トリフルオロトルエンまたはＴＨＦが挙げられる。好ましい実施形態では、この反応は、三フッ化ホウ素エーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチルシリルトリフラート、ＳｎＣｌ４などのような触媒により触媒される。
【００９１】
工程７の反応は、約−４０℃〜約２５℃、好ましくは約−３０℃〜約０℃、より好ましくは約−２５℃〜約−１５℃の範囲の温度で、約１．５時間またはその反応が完結するまで実施され得る。
【００９２】
（工程８（ａ）：）
工程７からの式ＩＸの化合物を含む溶液に、ＭＯＲ３が添加され、式ＩＸ（ｉ）のイミデート化合物が与えられる。ＭおよびＲ３は、上に規定されている。使用され得るＭＯＲ３の量は、式ＩＸの化合物に対して、約２モル当量〜約８モル当量、好ましくは約３モル当量〜約６当量、より好ましくは約４モル当量〜約５モル当量の範囲にわたる。
【００９３】
工程８（ａ）の反応は、約−２５℃〜約２５℃、好ましくは約−２０℃〜約１０℃、より好ましくは約−１５℃〜約−１０℃の範囲の温度で、約２〜３時間またはその反応が完結するまで実施され得る。
【００９４】
（工程８ｂ：）
工程８（ａ）からの式ＩＸ（ｉ）の化合物は、穏和な水性酸性条件に供され、式Ｘのエステル化合物を与える。好ましい実施形態では、式ＩＸ（ｉ）の化合物は、穏和な水性酸性アルカノール分解（そのアルキルは、Ｒ３である）に供される。使用され得る酸の量は、式ＩＸ（ｉ）の化合物に対して、約２モル当量〜約８モル当量、好ましくは約３モル当量〜約６モル当量、より好ましくは約４モル当量〜約５モル当量の範囲にわたり得る。
【００９５】
工程８（ｂ）の反応は、約−２０℃〜約２０℃、好ましくは約−１５℃〜約１５℃、より好ましくは約−５℃〜約−１５℃の範囲の温度で、約９時間またはその反応が完結するまで実施され得る。
【００９６】
（代替的工程８：）
式ＩＸの化合物は、酸性水性Ｒ３ＯＨを用いて直接に加水分解され、式Ｘの化合物を与える。代替的工程８では、Ｒ３は、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを、さらにより好ましくは（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルを表す。使用され得るＲ３ＯＨの量は、式ＩＸの化合物に対して、約２モル当量〜約８モル当量、好ましくは約３モル当量〜約６当量、より好ましくは約４モル当量〜約５モル当量の範囲にわたり得る。
【００９７】
代替的工程８の反応は、約２５℃〜約６５℃、好ましくは約４０℃〜約６５℃、より好ましくは約４５℃〜約５５℃の範囲の温度で、１０時間またはその反応が完結するまで、実施され得る。
【００９８】
（工程９）
式Ｘの化合物は、３０−１８０ｐｓｉ、好ましくは５０−１００ｐｓｉ、より好ましくは７０−８０ｐｓｉの水素下で、Ｐｄ−Ｃの存在下にて、適切な溶媒中で脱保護され、式Ｉの化合物を与える。適切な溶媒の非限定的な例としては、メチルアルコール、エチルアルコールまたは１−ブタノールが挙げられる。酢酸は、触媒として使用され得る。使用される場合、酢酸は、一般に、式Ｉの化合物に対して、約０．２モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量、より好ましくは約１モル当量〜約３モル当量で使用される。Ｃｂｚ保護基は、好ましくは水素化分解により取り除かれ、Ｂｏｃ保護基は、好ましくはＨＣｌにより取り除かれる。工程９における反応は、約５℃〜約４０℃、好ましくは約１０〜約３０℃、より好ましくは約１５℃〜約２５℃の範囲の温度で、約２時間、あるいはこの反応が完了するまで、実施される。
【００９９】
式Ｉの化合物は、塩として単離され得る。式Ｉの化合物と塩を形成し得る酸の例としては、ＨＣｌ、パラ−トルエンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸および臭化水素が挙げられる。式Ｉの化合物の塩の好ましい塩は、以下の構造：
【０１００】
【化３８】
を有する。
【０１０１】
以下の非限定的な実施例が、本発明をさらに例示するために提供される。本開示に対して、多くの改変、バリエーション、変更が、材料、方法および反応条件のいずれにも実施され得ることは当業者に対し明らかである。全てのこのような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
【実施例】
【０１０２】
そうではないと記載しない限り、以下の略語は、以下の実施例において、決まった意味を有する。
ｍｐ ＝ 融解点
ＭＨｚ ＝ メガヘルツ
Ｍｉｎ ＝ 分
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴分光法
ｍＬ ＝ ミリリットル
ｇ ＝ グラム
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＭＴＢＥ ＝ メチル「ｔｅｒｔ」−ブチルエーテル
ｈ ＝ 時間
ＩＰＡ ＝ イソプロピルアルコール
ＴＥＭＰＯ ＝ ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
ＴＭＳＣＮ ＝ シアン化トリメチルシリル
ｅｑまたはｅｑｕｉｖ ＝ 当量
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ ＝ 三フッ化ホウ素エーテル錯体
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＮａＯＭｅ ＝ ナトリウムメトキシド
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
（実施例１：式ＩＩの化合物の調製）
（工程１．［３，３−ジメチル−１，２−シクロプロパンジカルボン酸］の調製）
工程１についての手順は、Ｍ．Ｊ．Ｍｉｌｅｗｓｋａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（（１９９６）、７、３１６９−３１８０））に基づいている。
【０１０３】
【化３９】
２０℃で、アセトン（６００ｍＬ）中の菊酸エチル（１６３．１ｇ）の溶液に、２０℃において、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）（４７２．７ｇ）を９等分の固形物として添加した。ＫＭｎＯ４の各々の添加後、生じる発熱を、次のＫＭｎＯ４の部分の添加前に、沈下させた。ＫＭｎＯ４の添加の完了後、この反応混合物をさらに２時間攪拌し、次いで濾過した。この固形物ケーキをアセトン（４５０ｍＬ）で洗浄して、吸引乾燥した。乾燥した固形物を、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）（３６４．３ｇ）と混合し、温度を６５℃未満に維持しながら、その固体混合物をひとまとめに３０％硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（９６０ｍＬ）に添加した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１０００ｍＬ）を添加し、その混合物をセライトを通して濾過した。この層を、分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、油状物（１５８．６ｇ）に濃縮した。この油状物を、約３０分間、８５℃にて、４５％水酸化ナトリウム溶液（ＮａＯＨ）（２４０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で処理した。この反応混合物を冷却し、３０％硫酸（約３００ｍＬ）でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で３回さらに抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカロン酸（ｃａｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１６２．６ｇ）をシス異性体およびトランス異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；シス異性体 δ１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，２Ｈ）；トランス異性体 δ１．３２（ｓ，６Ｈ）、２．１９（ｓ、２Ｈ）。
【０１０４】
（スケールアップの目的のために改変された工程１についての代替手順）
アセトン（１２００ｍＬ）の中菊酸エチル（２００ｇ）の溶液に、４０〜４５℃にて過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）（５８０ｇ）を１０等分の固形物として添加した。各々のＫＭｎＯ４の添加後、生じる発熱を、次のＫＭｎＯ４の添加前に、沈下させた。ＫＭｎＯ４の添加の完了の際に、この反応混合物をさらに４時間攪拌した。この反応混合物を１０℃に冷却後、水（１２００ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを、亜硫酸ナトリウム（６００ｇ）および水（６００ｍＬ）の混合物に移し、４００ｍＬの水でリンスした。この反応混合物を、１０℃に冷却し、その温度を３０℃未満に維持しながら、９８％の硫酸（４００ｍＬ）を添加した。この層を分離し、その水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（８００ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を合わせ、下にたまった任意の水を取り除いた。この有機溶液を大気圧下で約７００ｍＬに濃縮した。ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）を添加し、その混合物を再び７００ｍＬに濃縮した。この熱溶液を約５０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）を添加した。このＭＴＢＥ溶液をさらに１０℃に冷却し、温度を２５℃未満に維持しながら、２５％ＮａＯＨ溶液（４５６ｍＬ）を添加した。この水層を分離し、次いで５０℃に加熱した。２時間後、この混合物を５℃に冷却し、３５％ ＨＣｌ溶液（約３４０ｍＬ）でｐＨ２〜３に酸性化した。この水性混合物を、ＥｔＯＡｃで２回（１０００ｍＬ＋５００ｍＬ）抽出した。このＥｔＯＡｃ層を、トルエンを添加した後で、大気圧下で約６００ｍＬまで濃縮した。減圧下で、この溶液をさらに６００ｍＬまで濃縮することにより、この生成物の沈殿を誘導した。この懸濁液を５℃に冷却し、濾過して、その濾過ケーキを１００ｍＬのトルエンで洗浄した。この湿った生成物を減圧下で乾燥し、１００ｇのカロン酸をシス異性体およびトランス異性体の混合物として得た。
【０１０５】
（工程２．［３，３−ジメチル−１，２−シクロプロパンジカルボン酸無水物］の調製）
工程２についての手順Ａは、Ｍ．Ｊ．Ｍｉｌｅｗｓｋａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，（１９９６）、７，３１６９−３１８０に基いている。
【０１０６】
２５０ｍＬの無水酢酸中の１６２．６ｇのカロン酸を含む混合物を約３０分間加熱還流し、その後、その溶液を分別蒸留に供して、７４．６ｇのカロン酸無水物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，２Ｈ）。
【０１０７】
（スケールアップの目的のために改変された工程２についての手順Ｂ）
トルエン（３５ｍＬ）中の工程１の生成物（カロン酸、１０ｇ）を含有する溶液に、１０分間にわたってトリフルオロ酢酸無水物（１７．９ｍＬ）を添加した。この混合物を加熱還流し、トリフルオロ酢酸および過剰のトリフルオロ酢酸無水物を同時に蒸留した。温度が１００〜１１０℃に達したときに、さらにトルエン（２０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を加熱還流した。３時間後、この反応混合物を、約３０ｍＬに濃縮した。トルエン（７０ｍＬ）を添加して、その反応混合物を再び約３０ｍＬに濃縮した。（内部基準としてｐ−ニトロメチル安息香酸を使用した１Ｈ ＮＭＲによりアッセイする）式ＩＩの化合物を含むこの溶液をさらに精製することなく実施例２の第一の工程において使用した。あるいは、式ＩＩの化合物を、分別蒸留のような方法により精製し得る。
【０１０８】
（実施例２：式１の化合物の調製）
【０１０９】
【化４０】
（工程１）
（手順Ａ）
トルエン（約３０ｍＬ）中の式ＩＩの化合物（実施例１、工程２、手順Ｂにおいて１０ｇのカロン酸より調製）を含有する溶液に、ＭＴＢＥ（１１０ｍＬ）およびキニジン（２２．５ｇ）を添加した。この混合物を、約−３０℃に冷却した。温度を約−３０℃に維持しながらアリルアルコール（６．５ｍＬ）を添加した。１８時間後、この混合物を０℃に温め、２Ｎ ＨＣｌ（６９．５ｍＬ）を添加した。この層を分離し、この有機溶液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄した。その有機溶液を、減圧下で約２０〜３０ｍＬに濃縮し、その溶液にＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を添加した。この混合物を、還流し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミン（８．２ｇ）を含有する溶液を、添加した。この混合物を、０℃に５時間にわたってゆっくりと冷却した。１時間後、その懸濁液を濾過し、回収した固形物をＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで減圧下で３時間、４０℃で乾燥し、式ＩＩＩの化合物を固形物として得た。
【０１１０】
【化４１】
（手順Ｂ）
式ＩＩの化合物（１０ｇ）に、キニジン（２３ｇ）を添加し、次にトルエン（１００ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを、−３０℃〜−２５℃の間に冷却した。その温度を−３０℃〜−２５℃の間に維持しながら、アリルアルコール（７．３ｍＬ）を添加した。１８時間後、この混合物を、２０℃に温め、２Ｎ ＨＣｌ（７１．４ｍＬ）を添加した。この層を分離し、その水層をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、１０％塩化ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を、減圧下で、約２５〜３０ｍＬに濃縮した。トルエン（１００ｍＬ）を添加し、次にＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を添加し、その混合物を６５℃に加熱した。（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミン（８．７ｇ）を添加し、その混合物を、３時間にわたってゆっくりと５０℃に冷却した。次いで、この混合物を、さらに３時間にわたって２０℃に冷却し、さらに１時間後、その懸濁液を濾過した。回収した固形物を、ＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、減圧下で６０℃にて、約１２時間乾燥して式ＩＩＩの化合物を固形物として得た。
【０１１１】
（工程２）
ＭＴＢＥ（６００ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（４７０ｍＬ）中の式ＩＩＩの化合物（１００ｇ）を含有する混合物を、２０〜２５℃で約１時間攪拌した。その２相混合物を、静置させ、その水層を分離した。その有機層を、水（４００ｍＬ＋４００ｍＬ）で２回洗浄した。この有機溶液を、約２００ｍＬに濃縮し、その溶液に８００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を添加した。この溶液を、約２００ｍＬに濃縮し、次いで、２００ｍＬのＴＨＦリンスとともに重炭酸アンモニウム（６９ｇ）に添加した。ピリジン（１５ｍＬ）および（ＴＨＦ中の７５％ ｗ／ｗ溶液としての）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１００ｇ）を添加した。１２時間後、この反応混合物を約１０℃に冷却し、その温度を２５℃未満に維持しながら、水（５００ｍＬ）を添加した。これに、トルエン（４００ｍＬ）を添加した。その混合物を、全ての固形物が溶解するまで、攪拌した。その２相混合物を、静置し、下部の水層を取り除いた。その有機層を、まず１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（代表的には８０ｍＬ）、その結果、その水層のｐＨは、６．０〜６．５の間であった。この有機溶液を、減圧下で６０℃で、約２００ｍＬに濃縮し、その際にトルエン（６００ｍＬ）を添加した。ＩＶの化合物を含有するこの溶液を、約１５０ｍＬにさらに濃縮し、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１１２】
【化４２】
（工程３）
（手順Ａ：ＴＨＦ中の１Ｍ ＬＡＨ溶液の使用）
約−１２℃で、ＴＨＦ中の１Ｍ 水素化リチウムアルミニウム（１３８０ｇ）に、９８％硫酸（７８ｇ）を、その温度が、−１５〜５℃の間に維持されるような速度で添加した。添加の完了後、トルエン中の式ＩＶの化合物（１００ｇ）を含む溶液を、その温度を、−５℃〜５℃に維持しながら添加した。約２時間後、さらなる１Ｍ ＬＡＨ溶液（９２０ｇ）を添加し、その反応混合物を、１時間にわたってゆっくりと還流するまで加熱した。１６時間の還流後、その反応混合物を−１５℃に冷却し、水（１４７ｍＬ）を、その温度が−１５℃〜５℃の間に維持されるように非常にゆっくりと添加した。２５％のＮａＯＨ溶液（５７．６ｇ）を、その温度を−２５℃未満に維持しながら添加した。これに水（２９０ｍＬ）を添加し、次に、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、少なくとも５時間攪拌した。その懸濁液を濾過し、その濾過ケーキをＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で洗浄した。その有機濾液を、約２００ｍＬに濃縮した。ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）を添加した。次いで、その希釈溶液を、ＭＴＢＥ（６００ｍＬ）中の安息香酸混合物（６２ｇ）に添加した。２時間後、生成した沈殿物を濾過した。回収した固形物を、ＭＴＢＥ（３５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、式Ｖの化合物（１０２ｇ）を固形物として得た：ｍｐ：１３２℃；
【０１１３】
【化４３】
（手順Ｂ：ＴＨＦ中の２〜２．４Ｍ ＬＡＨ溶液の使用）
ＴＨＦ（６９２ｍＬ、３．０当量）中の２．２Ｍ ＬＡＨ溶液に、無水ＴＨＦ（約４００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を約−１５℃に冷却した。この溶液に、濃硫酸（４２．３ｍＬ、１．５当量）を約１時間にわたって、その温度を５℃未満に維持しながら、ゆっくりと添加した。得られた懸濁液を、約−１５℃に冷却し、トルエンとＴＨＦとの混合物中の式ＩＶの化合物の溶液（１００ｇ活性、１．０当量）を、反応温度を０℃未満に維持しながら、ゆっくりと添加した。その反応混合物を０℃に暖め、エステル基の還元を生じながら、少なくとも２時間攪拌した。この反応混合物に、２．２Ｍ ＬＡＨ溶液（３０４ｍＬ、１．５当量）を添加し、得られた懸濁液を、ゆっくりと加熱還流した。この混合物を、約１６時間にわたって、還流を維持し、その間に、アミド部分が還元された。この混合物を−１５℃に冷却し、セライト固形物（１００ｇ）を、ゆっくりと添加した。生じたスラリーに、その温度を５℃未満に維持しながら、水（１３２ｍＬ）をゆっくりと添加した。これに、次に２５％ＮａＯＨ溶液（５１．８ｍＬ）および水（２６１ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを、周囲温度に温め、少なくとも５時間攪拌した。その無機塩を濾過し、その濾液を、大気圧下で約２００ｍＬの体積に濃縮した。次いで、その濃縮物を、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、約５分間攪拌した。生じた溶液を、その温度を１０℃未満に維持しながら、６００ｍＬのＭＴＢＥ中の安息香酸の冷溶液（６２ｇ、１．０当量）にゆっくりと添加した。得られたスラリーを、１０℃にて約２時間攪拌し、濾過した。この生成物を、減圧下で少なくとも約４時間、３０〜４０℃の間で乾燥し、式Ｖの化合物（１０２ｇ、８０％モル収率）を、結晶性の固形物として得た。
【０１１４】
（手順４）
ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）（４×〜８×）中の工程３からの式Ｖの化合物（１００ｇ）の懸濁液に、水（５００ｍＬ）中の炭酸カリウム（１００ｇ）（０．９０〜１．３×）を添加し、次に、クロロ蟻酸ベンジル（７４．３ｇ、１．１当量）（０．９０〜１．２当量）を添加した。その混合物を、１５〜３０℃にて、その反応が完了するまで（代表的には、２０〜９０分間）攪拌し、式ＶＩの化合物を得た。
【０１１５】
（工程５）
工程４からの式ＶＩの化合物を含有する溶液から、その水層を、分離し、その有機層を、水（５００ｍＬ）（４×〜７×）で洗浄し、次いで、−１０〜５℃に冷却した。水（３００ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（２０ｇ）および臭化カリウム（２．４ｇ）の溶液を、その有機層に添加し、次に、その温度を１０℃未満に維持しながら、ＥｔＯＡｃ（約０．０３〜０．１×）中のＴＥＭＰＯ（０．６ｇ）の溶液（０．６〜１．０ｇ）を添加した。５％次亜塩素酸ナトリウム（６．５６×、６５６ｍＬ、１．２当量）を、−１０℃〜５℃の温度を維持しながら、４５〜９０分間にわたって添加した。次いで、その混合物を、その反応が完了するまで、さらに２０〜９０分攪拌し、式ＶＩＩの化合物を得た。
【０１１６】
（工程６）
工程５からの式ＶＩＩの化合物を含有する溶液に、チオ硫酸ナトリウムの水溶液を添加し、攪拌し、そしてその有機層および水層を分離した。その有機層を、２０〜３０℃に温め、水（５００ｍＬ）（４×〜８×）で洗浄した。その有機層を、真空下で１５０ｍＬに濃縮した。その減圧を、窒素で破り、そのバッチを、２０〜３０℃に冷却した。エチルアルコール（５００ｍＬ）（４×〜８×）を、添加し、そのバッチを、真空下に置き、酢酸（約１当量）の存在下で約５〜１５分間加熱還流した（４０℃未満）。次いで、そのバッチを、１５０ｍＬに濃縮した。ＴＨＦ（４×〜８×）を添加し、そのバッチを、減圧下、４０℃未満にて加熱還流して、次いで１５０ｍＬに濃縮した。１５０ｍＬのＴＨＦを用いた溶媒置換を、繰り返し、そのバッチ溶液を、減圧下で１５０ｍＬに濃縮した。その水分含量は、０．１％未満であり、ＥｔＯＨ含量は、０．３％未満であった。必要な場合、さらにＴＨＦを添加し、濃縮を、水分含量とＥｔＯＨ含量の両方が、特定された値未満になるまで繰り返した。その生成物は、式ＶＩＩＩの化合物であり、これを、さらに生成することなく次の工程において使用した。その生成物のモル収率は、６５〜９０％であった。
【０１１７】
【化４４】
（工程７）
（手順Ａ）
約１０℃における１，１，１−トリフルオロトルエン（２５０．０ｇ、０．９６ｍｏｌ、１．０当量）の工程６からの式ＶＩＩＩの化合物（Ｒ２はＨである）の溶液に、その温度を２５℃未満に維持しながら、シアノトリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）（１４２．９ｇ、１．４４ｍｏｌ、１．５当量）を、ゆっくりと添加した。その反応混合物をさらに約−３５℃に冷却後、三フッ化ホウ素エーテル錯体（ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ）（６８．１ｇ、０．４８ｍｏｌ、０．５当量）を、反応温度を−３０℃未満に維持しながら、ゆっくりと添加した。得られた混合物を、−３５℃で約３０分間攪拌し、その後、ゆっくりと周囲温度に温めて、１時間攪拌した。この混合物に、シリカゲル（５００ｇ）をゆっくりと添加し、次に、ヘプタン（２Ｌ）中の１０％酢酸エチル溶液を添加し、得られたスラリーを少なくとも２時間攪拌した。次いで、その固形物を濾過し、その濾液を、真空下で最小容量に濃縮した。その濃縮物に、メチルアルコール（１．５Ｌ）を添加し、式ＩＸの化合物を含む得られた溶液を、０℃に冷却した。
【０１１８】
（手順Ｂ）
工程６からの２０ｇの式ＶＩＩＩの化合物（Ｒ２はエチルである）（１当量）、および４０ｍＬのＴＨＦを含む溶液に、約１５℃にて、１２ｍＬ（１．３当量）のＴＭＳＣＮを添加した。その混合物を、−２０〜−２５℃に冷却し、次に、２．６ｍｌ（０．３当量）のＢＦ３．Ｅｔ２Ｏを添加した。この温度において０．５時間後、その反応混合物を、約２時間にわたって約２０℃まで温め、式ＸＩの化合物を得た。
【０１１９】
（工程８（ａ））
工程７からの式ＩＸの化合物を含む溶液に対し、４０ｍＬのＭｅＯＨを添加し、その溶液を、濃縮し、収率９０〜９６％の式ＩＸ（ｉ）の化合物を油状物として得た。その油状物を、１２０ｍＬのＭｅＯＨに再溶解し、−１５℃に冷却し、その際に、ＭｅＯＨ中の３８ｍＬの３０％ ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）（３．０当量）を、その温度を、−１０〜−１５℃の間に維持しながら、添加した。その反応混合物を、さらに、２〜３時間攪拌した。
【０１２０】
【化４５】
（工程８（ｂ））
２３．４ｍＬ（４当量）の３６．５％ ＨＣｌを、工程８（ａ）からの式ＩＸ（ｉ）の化合物に添加し、そのｐＨを１〜３に下げた。この添加の間、その温度を、−５〜−１５℃に維持した。必要な場合、反応媒体のｐＨが、１〜３の間であるように、さらにＨＣｌを添加した。その反応混合物を、−５℃〜−１０℃で一晩攪拌した後、その混合物を、減圧下で濃縮して、減圧下、２０〜２５℃で約９０ｍＬにした。その濃縮混合物に、１６０ｍＬのＭＴＢＥおよび８０ｍＬの水を添加した。その有機層および無機層を分離し、その有機溶液を、８０ｍＬの水で３回洗浄した。その有機溶液を、減圧下で濃縮し、次いで、溶媒をＭｅＯＨと交換した。式Ｘの化合物を含むそのＭｅＯＨ溶液を、工程９の前に、必要に応じてチャコールで処理し、９０〜９６％収率の式Ｘの化合物を、油状物として得た。
【０１２１】
【化４６】
（代替工程８）
塩化アセチル（手順Ａより、４１０ｍＬ、５．７６ｍｏｌ、６．０当量）を、その温度を２５℃未満に維持しながら、工程７からの式ＩＸの化合物を含む溶液にゆっくりと添加した。その反応混合物を、水（３５ｍＬ、１．９２ｍｏｌ、２．０当量）で処理し、得られた混合物を、５０℃に温めて、少なくとも１０時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で、最小容量に濃縮し、その濃縮物を、ＭＴＢＥ（２Ｌ）に溶解した。その溶液を、水（５００ｍＬ）で洗浄し、分離後に得られた水層を、ＭＴＢＥ（１Ｌ）で抽出した。その有機層を、合わせ、濃縮して油状物（ＨＰＬＣにより、１６８ｇ活性、５８％モル収率）を得た。
【０１２２】
【化４７】
（工程９）
（手順Ａ）
メチルアルコール（６００ｍＬ）中の式Ｘの化合物（１００ｇ活性）および１０％ Ｐｄ−Ｃ（５０％ウェット）（１０ｇ）を含む混合物を、８０ｐｓｉの水素下で維持した。反応を完了した後、その触媒を濾過し、メチルアルコール（１６０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を、減圧下で約１５０ｍＬに濃縮し、その際に、イソプロパノール（ＩＰＡ）（５００ｍＬ）を添加した。その混合物を、もう一度減圧下で、約２００ｍＬに濃縮した。この濃縮の間、水分含量は、約０．３％であった（水分含量が、０．３％を超える場合、さらにＩＰＡを添加し、その混合物をもう一度濃縮した）。その濃縮物を、０〜１０℃の間に冷却し、次いで、その濃縮物に、ＩＰＡ溶液（約５０〜６６ｍＬ）中の５〜６Ｎ ＨＣｌを添加した。ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ）を、ゆっくりと添加し、生成物の沈殿を完了した。その懸濁液を、５〜１５℃で約２時間攪拌した後、その懸濁液を濾過した。回収した固形物を濾過して、ＩＰＡ（２０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２００ｍＬ）の前もって混合し、前もって冷却した混合物で洗浄した。湿った固形物を、減圧下で乾燥して、式Ｉの化合物（４７．５ｇ；７０％）を固形物として得た。
【０１２３】
【化４８】
（手順Ｂ）
メチルアルコール（１１２ｍＬ）中の式Ｘの化合物（２８ｇ活性）、酢酸（２８ｍＬ）および１０％ Ｐｄ−Ｃ（５０％ウェット）（２．８ｇ）を含む混合物を、７０ｐｓｉの水素下で維持した。反応が完了した後、その触媒を、濾過し、ＩＰＡ（１９．６ｍＬ）中の５〜６Ｎ ＨＣｌを添加した。その混合物を、減圧下で濃縮した。ＩＰＡ（１５０ｍＬ）を、添加し、その混合物を、再び濃縮した。これを、さらに一度繰り返し、得られた油状物を、ＩＰＡ（６０ｍＬ）に溶解した。１０℃に冷却後、ＭＴＢＥ（４５０ｍＬ）を添加した。沈殿した固形物を、濾過し、減圧下で乾燥して、式Ｉの化合物（１２．１ｇ、６４．５）を得た。
【０１２４】
上記のように、式Ｉの化合物は、前記の米国特許出願第０９／９０８，９５５号および、同第１０／０５２，３８６号）に記載されるとおりの式Ｚの化合物を調製するのに使用され得る。
【０１２５】
種々の改変が、本明細書中に開示される実施形態および実施例になされ得ることが理解される。従って、上記記載は、限定ではなく、単に好ましい実施形態の例示として考慮されるべきである。当業者は、本明細書に添付の特許請求の範囲および趣旨内で、種々の改変を想定する。
【技術分野】
【０００１】
（優先権出願）
本特許出願は、米国仮出願第６０／４７９，５１６号（２００３年６月１７日出願）からの優先権の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、以下の式Ｉ：
【０００３】
【化２１】
の構造を有する、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−カルボキシレートまたはその塩の調製のためのプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩が、米国特許出願第０９／９０８，９５５号（２００１年７月１９日出願）および同第１０／０５２，３８６号（２００２年１月１８日出願）に開示され、これらの特許出願は各々本明細書中で参考として援用される。
【０００５】
式Ｉの化合物は、以下の式Ｚ：
【０００６】
【化２２】
の構造を有するＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビターの調製において使用される重要な中間体である。
【０００７】
式Ｚの化合物は、Ｃ型肝炎および関連する障害を処置するために有用である。具体的には、式Ｚの化合物は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
１つ以上のＣ型肝炎の症状の処置または予防もしくは改善において有用な化合物を合成する方法に対する必要性が残っている。
【０００９】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビターの重要性を考慮して、そのようなアンタゴニストを作製する、新しく、新規な方法は、いつでも興味がもたれる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
１つの実施形態では、本出願は、式Ｉ：
【００１１】
【化２３】
の化合物を作製するプロセスに関し、ここでＲ３は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択される。
【００１２】
本発明はまた、式Ｉの化合物を作製するプロセス内で作製される特定の中間体化合物に関する。
【００１３】
式Ｉの化合物を作製するプロセスは、以下：
（１）キラルな試薬の存在下で、式ＩＩの化合物をＲ１ＯＨで脱対称化し、式ＩＩＩの化合物を得る工程であって：
【００１４】
【化２４】
ここで、Ｒ１がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルケニルアルキルからなる群より選択される、工程；
（２）この式ＩＩＩの化合物をアミノ化し、式ＩＶ：
【００１５】
【化２５】
の化合物を得る工程；
（３）この式ＩＶの化合物のアミド官能基およびエステル官能基を還元して、式Ｖ：
【００１６】
【化２６】
の化合物、またはその塩を得る工程；
（４）この式Ｖの化合物のアミノ基を保護して、式ＶＩ：
【００１７】
【化２７】
の化合物を得る工程であって、ここでＰは、保護基を表す、工程；
（５）この式ＶＩの化合物を酸化して、式ＶＩＩ：
【００１８】
【化２８】
化合物を得る工程；
（６）この式ＶＩＩの化合物にＲ２ＯＨを付加させて、式ＶＩＩＩ：
【００１９】
【化２９】
の化合物を得る工程であって、ここでＲ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表す、工程；
（７）この式ＶＩＩＩの化合物をシアノ化して式ＩＸ：
【００２０】
【化３０】
の化合物を得る工程；
（８）ＭＯＲ３またはＲ３ＯＨを用いて、この式ＩＸの化合物を、式Ｘ：
【００２１】
【化３１】
の化合物に加水分解する工程であって、ここでＭは、Ｌｉ、Ｎａ、およびＫからなる群より選択され、そしてＲ３は、アルキル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択される、工程；ならびに
（９）この式Ｘの化合物を脱保護して式Ｉ：
【００２２】
【化３２】
の化合物を得る工程、または必要に応じてこの化合物を、その塩として単離する工程を包含する。
【００２３】
式Ｉの化合物を作製するための本発明のプロセスは、いくつかの利点を有する：本明細書中で開示されるプロセスは、立体化学の優れた制御を伴う高収率プロセスであり、いずれのクロマトグラフィーによる精製をも必要とはしない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（発明の説明）
上で使用され、そして本明細書全体で使用される場合、以下の用語は、そうではないと示されない限り、以下の意味を有すると理解されるはずである。
【００２５】
用語「アルキル」は、直鎖状または分枝状であり得、そしてその鎖の中に約１〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖の中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状は、メチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状アルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状または分枝状であり得る鎖の中に、約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換アルキル」は、このアルキル基が、同じであってもまたは異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００２６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状または分枝状であり得、かつ鎖の中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖の中に約２〜約１２個の炭素原子、そしてより好ましくは、鎖の中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状アルケニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状または分枝状であり得る鎖の中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。用語「置換アルケニル」は、このアルケニル基が、同じであってもまたは異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群より独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが挙げられる。
【００２７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状または分枝状であり得、かつ鎖の中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖の中に約２〜約１２個の炭素原子；そしてより好ましくは、鎖の中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状アルキニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状または分枝状であり得る鎖の中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、このアルキニル基が、同じであってもまたは異なっていてもよい、１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００２８】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。アリール基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして本明細書で定義された通りである、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロアリール」は、環原子の１つ以上が、（単独でか、または組合せで）例えば、窒素、酸素または硫黄のような炭素以外の元素である、約５〜約１４個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして本明細書中で定義された通りである、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得る。ヘテロアリールの根名称（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物に酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００３０】
「アラルキル」は、アリールおよびアルキルが、上で記載されたものである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、このアルキルを介してである。
【００３１】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが、上で記載された通りである、アルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリル、およびキシリルが挙げられる。親部分への結合は、そのアリールを介してである。
【００３２】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環式環系または非芳香族多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであってもまたは異なっていてもよく、上で定義された通りである、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３３】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、そしてより好ましくは、フルオロおよびクロロである。
【００３４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素または臭素であり、そしてより好ましいのは、フッ素および塩素である。
【００３５】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族環系または非芳香族環系に結合された置換基を意味する。環系置換基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より独立して選択される。
【００３６】
「シクロアルケニル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環式環系または非芳香族の多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。このシクロアルケニルは、必要に応じて１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、その「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、上に定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００３７】
「ヘテロシクレニル」は、環系の中の１つ以上の原子が、（単独または組み合わせで）例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子のような、炭素以外の元素である、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族単環式環系または非芳香族多環式環系を意味する。環系の中に存在する、隣接した酸素原子および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクレニルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの根名称の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。このヘテロシクレニルは、必要に応じて、上で定義された通りである、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得る。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、またはＳ，Ｓ−二酸化物へ酸化され得る。適切な単環式アザへテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサへテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサへテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チアへテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロシクリル」は、環系の中の１つ以上の原子が、（単独または組み合わせの形で）例えば、窒素、酸素または硫黄のような、炭素以外の元素である、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族飽和単環式環系または非芳香族飽和多環式環系を意味する。環系の中に存在する、隣接した酸素原子および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名称の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであってもまたは異なっていてもよく、本明細書中で定義された通りである、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、またはＳ，Ｓ−二酸化物へ酸化され得る。適切な単環式へテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピぺラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００３９】
「アラルケニル」は、アリールおよびアルケニルが、上で記載された通りである、アリール−アルケニル−基を意味する。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニル（ｐｈｅｎｅｔｈｅｎｙｌ）および２−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合は、そのアルケニルを介してである。
【００４０】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが、上で記載された通りである、ヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、そのアルキルを介してである。
【００４１】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリールおよびアルケニルが、上で記載された通りである、ヘテロアリール−アルケニル−基を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分への結合は、そのアルケニルを介してである。
【００４２】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上で定義された通りである、ＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００４３】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、それらの種々の基は上に記載されるとおりである。親部分への結合は、そのカルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００４４】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、そのアリール基は、上に記載される通りである。上記親部分への結合は、そのカルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００４５】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、このアルキル基は上に記載される通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。その親部分への結合は、そのエーテル酸素を介してである。
【００４６】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、このアリール基は上に記載される通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、そのエーテル酸素を介してである。
【００４７】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、このアラルキル基は上に記載される通りである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、そのエーテル酸素を介してである。
【００４８】
「アルキルアミノ」は、窒素上の水素原子の１つ以上が、上に規定されるようなアルキル基で置換されている−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００４９】
「アリールアミノ」は、窒素上の水素原子の１つ以上が、上に規定されるようなアリール基で置換されている−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００５０】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、このアルキル基は上に記載された通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、その硫黄を介してである。
【００５１】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、このアリール基は上に記載された通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、その硫黄を介してである。
【００５２】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、このアラルキル基は上に記載された通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、その硫黄を介してである。
【００５３】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、そのカルボニルを介してである。
【００５４】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、そのカルボニルを介してである。
【００５５】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、そのカルボニルを介してである。
【００５６】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルである、アルキルスルホニル基である。その親部分への結合は、そのスルホニルを介してである。
【００５７】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルである、アルキルスルフィニル基である。その親部分への結合は、そのスルフィニルを介してである。
【００５８】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、そのスルホニルを介してである。
【００５９】
「アルキルスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。その親部分への結合は、そのスルフィニルを介してである。
【００６０】
用語「必要に応じて置換された」とは、その特定の基、ラジカル、または部分での任意の置換を意味する。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、その特定される成分を、その特定の量で含む生成物、およびその特定の量でのその特定される成分の組合せから、直接または間接的に生じる任意の生成物を含む生成物を包含することが意図される。
【００６２】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の例では、例えば、１つ以上の溶媒分子が、その結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合には、その溶媒和物は、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、その溶媒分子がＨ２Ｏである、溶媒和物である。
【００６３】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスに関する。本発明のプロセスは、スキームＩに模式的に記載される。
【００６４】
【化３３】
注記：スキームＩでは、式ＩＸ（ｉ）の化合物は、単離してもよく、式Ｘの化合物を作製するために直接使用してもよい。また、スキームＩにおいて：
Ｍは、Ｌｉ、Ｋ、Ｎａなどのような金属を表し；
Ｐは、保護基を表す。適切な保護基の非限定的な例としては、Ｃｂｚ（「Ｃｂｚ」は、カルボベンジルオキシを表す）、２−クロロ−Ｃｂｚ、２，４−ジクロロ−Ｃｂｚまたは４−ブロモ−Ｃｂｚ、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ＣＹ３ＣＯ（ここでＹはハロゲンである）、ベンジルオキシカルボニル、トリチル、ピバロイルオキシメチル、テトラヒドラニル、ベンジル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニルホスフィニル、ベンゼンスルフェニル、メチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（「ｔ−Ｂｏｃ」）、シクロブチルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シンナミルカルバメート、８−キノリルカルバメート、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、ベンジルカルバメート、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメートおよびＳ−ベンジルカルバメートのような試薬が挙げられる。好ましい保護基は、Ｃｂｚおよび２−クロロ−Ｃｂｚである。
【００６５】
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルケニルアルキルを表す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、プロピルまたは分枝状アルキル基（例えば、イソプロピル基）が挙げられる。アルケニル基の非限定的な例としては、アリル、３−メチル−２−ブテニルまたはシンナミルが挙げられる。アリール基の非限定的な例としては、フェニルが挙げられ、そしてアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェニルエチルまたはフェネチルが挙げられる。アルキルアリール基の非限定的な例としては、ｐ−トリルが挙げられる。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロヘキシル、シクロヘキシルなどが挙げられる。シクロアルキルアルキル基の非限定的な例としては、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。シクロアルケニル基の非限定的な例としては、２−シクロヘキセン−１−オールが挙げられる。シクロアルケニルアルキル基の非限定的な例としては、３−シクロヘキセン−１−メタノールが挙げられる。好ましい実施形態では、Ｒ１は、アルキルまたはアルケニルを、より好ましくはアルケニルを表す。別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、以下の式：
【００６６】
【化３４】
により表されるアリルである。
【００６７】
Ｒ２は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表す。好ましくは、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを、さらにより好ましくは（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルを表す。
【００６８】
Ｒ３は、アルキル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルを表す。好ましい実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルを表す。
【００６９】
スキームＩは、さらに以下のように記載され得る。
【００７０】
（工程１：）
式ＩＩの化合物は、適切な溶媒中でＲ１ＯＨで表されるアルコールを付加させることにより、式ＩＩＩの化合物に変換され、そしてキラルな試薬の存在下で、式ＩＩの化合物を脱対称化する。（「脱対称化」の議論については、例えば、Ａ．Ｃ．Ｓｐｉｖｅｙら，「Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｄｅｓｙｍｍｅｔｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｃ Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ ｂｙ Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ Ｒｉｎｇ−Ｏｐｅｎｉｎｇ ｗｉｔｈ Ａｌｃｏｈｏｌｓ」，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，（２００１），４０（１７），３１３１−３１３４を参照のこと。）このアルコールは、一般に、式ＩＩＩの化合物に対して、約０．２モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量、より好ましくは約１モル当量〜約３モル当量で使用され得る。過剰のアルコールが使用され得る。そのアルコールはまた、溶媒として使用され得る。
【００７１】
適切なキラルな試薬の非限定的な例としては、Ｕ．Ｔ．Ｂｏｎｒｓｈｅｕｅｒら，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｒｅｇｉｏ−ａｎｄ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，（１９９９）に記載されるような、シンコナアルカロイドまたは酵素が挙げられる。別のキラルな試薬は、Ｓｅｅｂａｃｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９８），６３，１１９０、およびＣｈａｐｌｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｒｏｎ，（１９９７），５３，７５３９に開示されるジイソプロピルチタニウム ＴＡＤＤＯＬ−エートのような、ジイソプロピルチタニウム ＴＡＤＤＯＬ−エートであり得る。使用され得るシンコナアルカロイドの例としては、キニジン、シンコニン、エピシンコニジンまたはエピキニンが挙げられる。修飾キニジンはまた、米国特許出願第０９／８２５，１６７号に記載されるように、使用され得る。
【００７２】
使用され得る溶媒の非限定的な例としては、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ＴＨＰ、ジメトキシエタン、ジグライムなど）；脂肪族溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなど）；芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クロロベンゼンなど）；ケトン溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノンなど）；およびエステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ジイソプロピルなど）、ならびにアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどような他の溶媒、またはこれらの適切な混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、芳香族溶媒であり、より好ましくはトルエンである。アルコールが工程１におけるＲ１ＯＨと同じである場合には、このアルコールもまた、溶媒として使用され得る。
【００７３】
工程１の反応は、約−７８℃〜約８０℃、好ましくは約−５０℃〜約４０℃、より好ましくは約−３０℃〜約１０℃の範囲の温度で、１８時間またはその反応が完結するまで、実施され得る。
【００７４】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物は、第１級アミン、第２級アミンまたは第３級アミンを用いて塩へと変換される。好ましくは、これらの第１級アミン、第２級アミンまたは第３級アミンは、キラルである。より好ましいのは、（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミンおよびエフェドリンのようなキラルな第１級アミンである。
【００７５】
（工程２：）
工程１からの式ＩＩＩの化合物は、適切な溶媒中で、アンモニウムの供給源、カルボン酸活性化の供給源、および塩基で処理されて、式ＩＶの化合物を与える。適切なアンモニウムの供給源の非限定的な例としては、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸アンモニウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸水素アンモニウムが挙げられる。このアンモニウムの供給源は、一般に、式ＩＩＩの化合物に対して、約０．５モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約４モル当量、より好ましくは約２．５モル当量〜約３モル当量で使用され得る。カルボン酸活性化剤の供給源の非限定的な例としては、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート、クロロギ酸イソブチルなどが挙げられる。適切な塩基の非限定的な例としては、ピリジン、およびｔｅｒｔ−アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリンなど）が挙げられる。適切な溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレンなど、またはこれらの適切な混合物が挙げられる。好ましくは、その溶媒は、ＤＭＦまたは塩化メチレンであり、より好ましくはＴＨＦである。
【００７６】
工程２の反応は、約−２０℃〜約１００℃、好ましくは約０℃〜約５０℃、より好ましくは約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で、１２時間またはその反応が完結するまで、実施され得る。工程２で形成される式ＩＶの化合物は、単離されてもよく、またはさらなる精製なしに、直接、次の工程で使用されてもよい。
【００７７】
（工程３）
式ＩＶの化合物のアミド官能性およびエステル官能性が還元され、式Ｖの化合物が与えられる。還元の方法は、包括還元（ｇｌｏｂａｌ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）または２段階還元を含む。包括還元の方法は、塩化トリメチルシリルの存在下での、水素化アルミニウムリチウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の使用を包含し、好ましくは、水素化アルミニウムリチウムの使用を包含する。
【００７８】
２段階還元の方法は、塩化トリメチルシリルの存在下で、アラン、水素化ホウ素リチウム、または水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて、そのエステルをアルコールに還元する第１の工程を包含する。この第１の工程の後に、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、好ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いる、このアミドのアミンへの還元を包含する第２の工程が続く。非水性のワークアップ方法が、式Ｖの化合物を単離するために好ましい。包括還元または２段階還元における、使用され得る還元剤の量は、一般に、式ＩＶの化合物に対して、約１モル当量〜約８モル当量、好ましくは約２モル当量〜約６モル当量、より好ましくは約３．５モル当量〜約５モル当量の範囲にわたる。式Ｖの化合物は、好ましくは、安息香酸塩、ショウノウ酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、フマル酸塩、または４−クロロ安息香酸塩のような塩として単離される。好ましい実施形態では、式Ｖの化合物は、以下の構造：
【００７９】
【化３５】
を有する安息香酸塩である。
【００８０】
工程３の反応は、約３０℃〜約６５℃、好ましくは約４０℃〜約６５℃、より好ましくは約５５℃〜約６５℃の範囲の温度で、１６時間またはその反応が完結するまで、実施され得る。
【００８１】
（工程４：）
式Ｖの化合物のアミノ基は、保護基Ｐを用いて保護され、式ＶＩの化合物を与える。適切な保護基は、上に述べられている。それらの保護基のための試薬は、一般に、式Ｖの化合物に対して、約０．９モル当量〜約１．８モル当量、好ましくは約０．９モル当量〜約１．３モル当量、より好ましくは約１モル当量〜約１．２モル当量で使用され得る。
【００８２】
工程４の反応は、約−２５℃〜約７０℃、好ましくは約−５℃〜約５０℃、より好ましくは約１５℃〜約３０℃の範囲の温度で、２０分間〜９０分間またはその反応が完結するまで、実施され得る。
【００８３】
（工程５：）
工程４からの式ＶＩの化合物は、以下に示すように、２相系で、次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムを用いる、ＴＥＭＰＯ媒介性酸化により酸化されて、式ＶＩＩ：
【００８４】
【化３６】
の化合物を形成する。
【００８５】
好ましくは、１つ以上の触媒および塩基が、この酸化剤の添加の前に添加される。触媒、塩基および酸化剤の好ましい組合せとしては、それぞれ、ともに触媒としての２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）および金属臭化物（ここで、この金属臭化物の金属は、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉなどであり得る）、塩基としての炭酸水素ナトリウム、および酸化剤としての次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムが挙げられる。この酸化剤は、一般に、式Ｖの化合物に対して、約０．２モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量、より好ましくは約１モル当量〜約１．５モル当量で使用され得る。適切な溶媒の非限定的な例としては、脂肪族溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなど）；芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クロロベンゼンなど）；エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ジイソプロピルなど）；他の溶媒（例えば、ＴＨＦなど）、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、エステル溶媒、より好ましくは酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルが挙げられる。この反応混合物は、約３０分間またはその反応が完結まで攪拌され、式ＶＩＩの化合物を与える。
【００８６】
（工程６：）
Ｒ２ＯＨが、次いで式ＶＩＩの化合物を含む、工程５からの溶液に添加され、式ＶＩＩＩの化合物を与える。使用され得るＲ２ＯＨの量は、式ＶＩＩの化合物に対して、約１モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量、より好ましくは約１モル当量〜約３モル当量の範囲にわたり得る。Ｒ２ＯＨが低分子量アルコールであり、それが溶媒自体として使用される場合は、任意の過剰のＲ２ＯＨが、使用され得る。式ＶＩＩの化合物は、Ｒ２ＯＨの添加の後、分子内環化を受け、式ＶＩＩＩの化合物を与える。この分子内環化は、中性または酸性条件下で実施され得る。注意：アルコールの非存在下では、化合物ＶＩＩは、環化して化合物ＶＩＩＩ（ここで、Ｒ２＝Ｈ）を与え、次いで水の脱離を伴ってそれ自身と部分的に反応し、様々な量のエーテル、例えば、以下：
【００８７】
【化３７】
を与える。
【００８８】
好ましい実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、分子内環化反応を触媒するための酸で処理され、式ＶＩＩＩの化合物を与える。酸の非限定的な例としては、有機酸、無機酸、およびルイス酸が挙げられ、好ましくは有機酸または無機酸が挙げられる。適切な無機酸の非限定的な例としては、スルホン酸樹脂（例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５、Ｈ２ＳＯ４、およびＨ３ＰＯ４が挙げられる。適切な有機酸の非限定的な例としては、ショウノウスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。使用される酸の量は、式ＶＩＩの化合物に対して、約０．０１モル当量〜約３モル当量、好ましくは約０．５モル当量〜約１．５モル当量、より好ましくは約０．９モル当量〜約１．１モル当量の範囲にわたり得る。任意の過剰の酸が、使用される。
【００８９】
工程６の反応は、約１０℃〜約８０℃、好ましくは約２０℃〜約４０℃、より好ましくは約３０℃〜約４０℃の範囲の温度で、２時間〜１６時間またはその反応が完結するまで、実施され得る。
【００９０】
（工程７：）
工程６からの式ＶＩＩＩの化合物は、適切な溶媒中で、例えばシアノトリメチルシリルまたはシアン化カリウムのような適切なシアン化物で処理することによりシアン化され、式ＩＸの化合物を与える。使用され得るシアノトリメチルシリルまたはシアン化カリウムの量は、式ＶＩＩＩの化合物に対して、約１モル当量〜約３モル当量、好ましくは約１．１モル当量〜約２当量、より好ましくは約１．２モル当量〜約１．４モル当量の範囲にわたり得る。適切な溶媒の非限定的な例としては、１，１，１−トリフルオロトルエン、ＴＨＦ、酢酸エチル、ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、１，１，１−トリフルオロトルエンまたはＴＨＦが挙げられる。好ましい実施形態では、この反応は、三フッ化ホウ素エーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチルシリルトリフラート、ＳｎＣｌ４などのような触媒により触媒される。
【００９１】
工程７の反応は、約−４０℃〜約２５℃、好ましくは約−３０℃〜約０℃、より好ましくは約−２５℃〜約−１５℃の範囲の温度で、約１．５時間またはその反応が完結するまで実施され得る。
【００９２】
（工程８（ａ）：）
工程７からの式ＩＸの化合物を含む溶液に、ＭＯＲ３が添加され、式ＩＸ（ｉ）のイミデート化合物が与えられる。ＭおよびＲ３は、上に規定されている。使用され得るＭＯＲ３の量は、式ＩＸの化合物に対して、約２モル当量〜約８モル当量、好ましくは約３モル当量〜約６当量、より好ましくは約４モル当量〜約５モル当量の範囲にわたる。
【００９３】
工程８（ａ）の反応は、約−２５℃〜約２５℃、好ましくは約−２０℃〜約１０℃、より好ましくは約−１５℃〜約−１０℃の範囲の温度で、約２〜３時間またはその反応が完結するまで実施され得る。
【００９４】
（工程８ｂ：）
工程８（ａ）からの式ＩＸ（ｉ）の化合物は、穏和な水性酸性条件に供され、式Ｘのエステル化合物を与える。好ましい実施形態では、式ＩＸ（ｉ）の化合物は、穏和な水性酸性アルカノール分解（そのアルキルは、Ｒ３である）に供される。使用され得る酸の量は、式ＩＸ（ｉ）の化合物に対して、約２モル当量〜約８モル当量、好ましくは約３モル当量〜約６モル当量、より好ましくは約４モル当量〜約５モル当量の範囲にわたり得る。
【００９５】
工程８（ｂ）の反応は、約−２０℃〜約２０℃、好ましくは約−１５℃〜約１５℃、より好ましくは約−５℃〜約−１５℃の範囲の温度で、約９時間またはその反応が完結するまで実施され得る。
【００９６】
（代替的工程８：）
式ＩＸの化合物は、酸性水性Ｒ３ＯＨを用いて直接に加水分解され、式Ｘの化合物を与える。代替的工程８では、Ｒ３は、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを、さらにより好ましくは（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルを表す。使用され得るＲ３ＯＨの量は、式ＩＸの化合物に対して、約２モル当量〜約８モル当量、好ましくは約３モル当量〜約６当量、より好ましくは約４モル当量〜約５モル当量の範囲にわたり得る。
【００９７】
代替的工程８の反応は、約２５℃〜約６５℃、好ましくは約４０℃〜約６５℃、より好ましくは約４５℃〜約５５℃の範囲の温度で、１０時間またはその反応が完結するまで、実施され得る。
【００９８】
（工程９）
式Ｘの化合物は、３０−１８０ｐｓｉ、好ましくは５０−１００ｐｓｉ、より好ましくは７０−８０ｐｓｉの水素下で、Ｐｄ−Ｃの存在下にて、適切な溶媒中で脱保護され、式Ｉの化合物を与える。適切な溶媒の非限定的な例としては、メチルアルコール、エチルアルコールまたは１−ブタノールが挙げられる。酢酸は、触媒として使用され得る。使用される場合、酢酸は、一般に、式Ｉの化合物に対して、約０．２モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量、より好ましくは約１モル当量〜約３モル当量で使用される。Ｃｂｚ保護基は、好ましくは水素化分解により取り除かれ、Ｂｏｃ保護基は、好ましくはＨＣｌにより取り除かれる。工程９における反応は、約５℃〜約４０℃、好ましくは約１０〜約３０℃、より好ましくは約１５℃〜約２５℃の範囲の温度で、約２時間、あるいはこの反応が完了するまで、実施される。
【００９９】
式Ｉの化合物は、塩として単離され得る。式Ｉの化合物と塩を形成し得る酸の例としては、ＨＣｌ、パラ−トルエンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸および臭化水素が挙げられる。式Ｉの化合物の塩の好ましい塩は、以下の構造：
【０１００】
【化３８】
を有する。
【０１０１】
以下の非限定的な実施例が、本発明をさらに例示するために提供される。本開示に対して、多くの改変、バリエーション、変更が、材料、方法および反応条件のいずれにも実施され得ることは当業者に対し明らかである。全てのこのような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
【実施例】
【０１０２】
そうではないと記載しない限り、以下の略語は、以下の実施例において、決まった意味を有する。
ｍｐ ＝ 融解点
ＭＨｚ ＝ メガヘルツ
Ｍｉｎ ＝ 分
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴分光法
ｍＬ ＝ ミリリットル
ｇ ＝ グラム
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＭＴＢＥ ＝ メチル「ｔｅｒｔ」−ブチルエーテル
ｈ ＝ 時間
ＩＰＡ ＝ イソプロピルアルコール
ＴＥＭＰＯ ＝ ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
ＴＭＳＣＮ ＝ シアン化トリメチルシリル
ｅｑまたはｅｑｕｉｖ ＝ 当量
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ ＝ 三フッ化ホウ素エーテル錯体
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＮａＯＭｅ ＝ ナトリウムメトキシド
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
（実施例１：式ＩＩの化合物の調製）
（工程１．［３，３−ジメチル−１，２−シクロプロパンジカルボン酸］の調製）
工程１についての手順は、Ｍ．Ｊ．Ｍｉｌｅｗｓｋａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（（１９９６）、７、３１６９−３１８０））に基づいている。
【０１０３】
【化３９】
２０℃で、アセトン（６００ｍＬ）中の菊酸エチル（１６３．１ｇ）の溶液に、２０℃において、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）（４７２．７ｇ）を９等分の固形物として添加した。ＫＭｎＯ４の各々の添加後、生じる発熱を、次のＫＭｎＯ４の部分の添加前に、沈下させた。ＫＭｎＯ４の添加の完了後、この反応混合物をさらに２時間攪拌し、次いで濾過した。この固形物ケーキをアセトン（４５０ｍＬ）で洗浄して、吸引乾燥した。乾燥した固形物を、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）（３６４．３ｇ）と混合し、温度を６５℃未満に維持しながら、その固体混合物をひとまとめに３０％硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（９６０ｍＬ）に添加した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１０００ｍＬ）を添加し、その混合物をセライトを通して濾過した。この層を、分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、油状物（１５８．６ｇ）に濃縮した。この油状物を、約３０分間、８５℃にて、４５％水酸化ナトリウム溶液（ＮａＯＨ）（２４０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で処理した。この反応混合物を冷却し、３０％硫酸（約３００ｍＬ）でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で３回さらに抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカロン酸（ｃａｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１６２．６ｇ）をシス異性体およびトランス異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；シス異性体 δ１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，２Ｈ）；トランス異性体 δ１．３２（ｓ，６Ｈ）、２．１９（ｓ、２Ｈ）。
【０１０４】
（スケールアップの目的のために改変された工程１についての代替手順）
アセトン（１２００ｍＬ）の中菊酸エチル（２００ｇ）の溶液に、４０〜４５℃にて過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）（５８０ｇ）を１０等分の固形物として添加した。各々のＫＭｎＯ４の添加後、生じる発熱を、次のＫＭｎＯ４の添加前に、沈下させた。ＫＭｎＯ４の添加の完了の際に、この反応混合物をさらに４時間攪拌した。この反応混合物を１０℃に冷却後、水（１２００ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを、亜硫酸ナトリウム（６００ｇ）および水（６００ｍＬ）の混合物に移し、４００ｍＬの水でリンスした。この反応混合物を、１０℃に冷却し、その温度を３０℃未満に維持しながら、９８％の硫酸（４００ｍＬ）を添加した。この層を分離し、その水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（８００ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を合わせ、下にたまった任意の水を取り除いた。この有機溶液を大気圧下で約７００ｍＬに濃縮した。ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）を添加し、その混合物を再び７００ｍＬに濃縮した。この熱溶液を約５０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）を添加した。このＭＴＢＥ溶液をさらに１０℃に冷却し、温度を２５℃未満に維持しながら、２５％ＮａＯＨ溶液（４５６ｍＬ）を添加した。この水層を分離し、次いで５０℃に加熱した。２時間後、この混合物を５℃に冷却し、３５％ ＨＣｌ溶液（約３４０ｍＬ）でｐＨ２〜３に酸性化した。この水性混合物を、ＥｔＯＡｃで２回（１０００ｍＬ＋５００ｍＬ）抽出した。このＥｔＯＡｃ層を、トルエンを添加した後で、大気圧下で約６００ｍＬまで濃縮した。減圧下で、この溶液をさらに６００ｍＬまで濃縮することにより、この生成物の沈殿を誘導した。この懸濁液を５℃に冷却し、濾過して、その濾過ケーキを１００ｍＬのトルエンで洗浄した。この湿った生成物を減圧下で乾燥し、１００ｇのカロン酸をシス異性体およびトランス異性体の混合物として得た。
【０１０５】
（工程２．［３，３−ジメチル−１，２−シクロプロパンジカルボン酸無水物］の調製）
工程２についての手順Ａは、Ｍ．Ｊ．Ｍｉｌｅｗｓｋａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，（１９９６）、７，３１６９−３１８０に基いている。
【０１０６】
２５０ｍＬの無水酢酸中の１６２．６ｇのカロン酸を含む混合物を約３０分間加熱還流し、その後、その溶液を分別蒸留に供して、７４．６ｇのカロン酸無水物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，２Ｈ）。
【０１０７】
（スケールアップの目的のために改変された工程２についての手順Ｂ）
トルエン（３５ｍＬ）中の工程１の生成物（カロン酸、１０ｇ）を含有する溶液に、１０分間にわたってトリフルオロ酢酸無水物（１７．９ｍＬ）を添加した。この混合物を加熱還流し、トリフルオロ酢酸および過剰のトリフルオロ酢酸無水物を同時に蒸留した。温度が１００〜１１０℃に達したときに、さらにトルエン（２０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を加熱還流した。３時間後、この反応混合物を、約３０ｍＬに濃縮した。トルエン（７０ｍＬ）を添加して、その反応混合物を再び約３０ｍＬに濃縮した。（内部基準としてｐ−ニトロメチル安息香酸を使用した１Ｈ ＮＭＲによりアッセイする）式ＩＩの化合物を含むこの溶液をさらに精製することなく実施例２の第一の工程において使用した。あるいは、式ＩＩの化合物を、分別蒸留のような方法により精製し得る。
【０１０８】
（実施例２：式１の化合物の調製）
【０１０９】
【化４０】
（工程１）
（手順Ａ）
トルエン（約３０ｍＬ）中の式ＩＩの化合物（実施例１、工程２、手順Ｂにおいて１０ｇのカロン酸より調製）を含有する溶液に、ＭＴＢＥ（１１０ｍＬ）およびキニジン（２２．５ｇ）を添加した。この混合物を、約−３０℃に冷却した。温度を約−３０℃に維持しながらアリルアルコール（６．５ｍＬ）を添加した。１８時間後、この混合物を０℃に温め、２Ｎ ＨＣｌ（６９．５ｍＬ）を添加した。この層を分離し、この有機溶液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄した。その有機溶液を、減圧下で約２０〜３０ｍＬに濃縮し、その溶液にＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を添加した。この混合物を、還流し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミン（８．２ｇ）を含有する溶液を、添加した。この混合物を、０℃に５時間にわたってゆっくりと冷却した。１時間後、その懸濁液を濾過し、回収した固形物をＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで減圧下で３時間、４０℃で乾燥し、式ＩＩＩの化合物を固形物として得た。
【０１１０】
【化４１】
（手順Ｂ）
式ＩＩの化合物（１０ｇ）に、キニジン（２３ｇ）を添加し、次にトルエン（１００ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを、−３０℃〜−２５℃の間に冷却した。その温度を−３０℃〜−２５℃の間に維持しながら、アリルアルコール（７．３ｍＬ）を添加した。１８時間後、この混合物を、２０℃に温め、２Ｎ ＨＣｌ（７１．４ｍＬ）を添加した。この層を分離し、その水層をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、１０％塩化ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を、減圧下で、約２５〜３０ｍＬに濃縮した。トルエン（１００ｍＬ）を添加し、次にＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を添加し、その混合物を６５℃に加熱した。（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミン（８．７ｇ）を添加し、その混合物を、３時間にわたってゆっくりと５０℃に冷却した。次いで、この混合物を、さらに３時間にわたって２０℃に冷却し、さらに１時間後、その懸濁液を濾過した。回収した固形物を、ＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、減圧下で６０℃にて、約１２時間乾燥して式ＩＩＩの化合物を固形物として得た。
【０１１１】
（工程２）
ＭＴＢＥ（６００ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（４７０ｍＬ）中の式ＩＩＩの化合物（１００ｇ）を含有する混合物を、２０〜２５℃で約１時間攪拌した。その２相混合物を、静置させ、その水層を分離した。その有機層を、水（４００ｍＬ＋４００ｍＬ）で２回洗浄した。この有機溶液を、約２００ｍＬに濃縮し、その溶液に８００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を添加した。この溶液を、約２００ｍＬに濃縮し、次いで、２００ｍＬのＴＨＦリンスとともに重炭酸アンモニウム（６９ｇ）に添加した。ピリジン（１５ｍＬ）および（ＴＨＦ中の７５％ ｗ／ｗ溶液としての）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１００ｇ）を添加した。１２時間後、この反応混合物を約１０℃に冷却し、その温度を２５℃未満に維持しながら、水（５００ｍＬ）を添加した。これに、トルエン（４００ｍＬ）を添加した。その混合物を、全ての固形物が溶解するまで、攪拌した。その２相混合物を、静置し、下部の水層を取り除いた。その有機層を、まず１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（代表的には８０ｍＬ）、その結果、その水層のｐＨは、６．０〜６．５の間であった。この有機溶液を、減圧下で６０℃で、約２００ｍＬに濃縮し、その際にトルエン（６００ｍＬ）を添加した。ＩＶの化合物を含有するこの溶液を、約１５０ｍＬにさらに濃縮し、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１１２】
【化４２】
（工程３）
（手順Ａ：ＴＨＦ中の１Ｍ ＬＡＨ溶液の使用）
約−１２℃で、ＴＨＦ中の１Ｍ 水素化リチウムアルミニウム（１３８０ｇ）に、９８％硫酸（７８ｇ）を、その温度が、−１５〜５℃の間に維持されるような速度で添加した。添加の完了後、トルエン中の式ＩＶの化合物（１００ｇ）を含む溶液を、その温度を、−５℃〜５℃に維持しながら添加した。約２時間後、さらなる１Ｍ ＬＡＨ溶液（９２０ｇ）を添加し、その反応混合物を、１時間にわたってゆっくりと還流するまで加熱した。１６時間の還流後、その反応混合物を−１５℃に冷却し、水（１４７ｍＬ）を、その温度が−１５℃〜５℃の間に維持されるように非常にゆっくりと添加した。２５％のＮａＯＨ溶液（５７．６ｇ）を、その温度を−２５℃未満に維持しながら添加した。これに水（２９０ｍＬ）を添加し、次に、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、少なくとも５時間攪拌した。その懸濁液を濾過し、その濾過ケーキをＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で洗浄した。その有機濾液を、約２００ｍＬに濃縮した。ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）を添加した。次いで、その希釈溶液を、ＭＴＢＥ（６００ｍＬ）中の安息香酸混合物（６２ｇ）に添加した。２時間後、生成した沈殿物を濾過した。回収した固形物を、ＭＴＢＥ（３５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、式Ｖの化合物（１０２ｇ）を固形物として得た：ｍｐ：１３２℃；
【０１１３】
【化４３】
（手順Ｂ：ＴＨＦ中の２〜２．４Ｍ ＬＡＨ溶液の使用）
ＴＨＦ（６９２ｍＬ、３．０当量）中の２．２Ｍ ＬＡＨ溶液に、無水ＴＨＦ（約４００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を約−１５℃に冷却した。この溶液に、濃硫酸（４２．３ｍＬ、１．５当量）を約１時間にわたって、その温度を５℃未満に維持しながら、ゆっくりと添加した。得られた懸濁液を、約−１５℃に冷却し、トルエンとＴＨＦとの混合物中の式ＩＶの化合物の溶液（１００ｇ活性、１．０当量）を、反応温度を０℃未満に維持しながら、ゆっくりと添加した。その反応混合物を０℃に暖め、エステル基の還元を生じながら、少なくとも２時間攪拌した。この反応混合物に、２．２Ｍ ＬＡＨ溶液（３０４ｍＬ、１．５当量）を添加し、得られた懸濁液を、ゆっくりと加熱還流した。この混合物を、約１６時間にわたって、還流を維持し、その間に、アミド部分が還元された。この混合物を−１５℃に冷却し、セライト固形物（１００ｇ）を、ゆっくりと添加した。生じたスラリーに、その温度を５℃未満に維持しながら、水（１３２ｍＬ）をゆっくりと添加した。これに、次に２５％ＮａＯＨ溶液（５１．８ｍＬ）および水（２６１ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを、周囲温度に温め、少なくとも５時間攪拌した。その無機塩を濾過し、その濾液を、大気圧下で約２００ｍＬの体積に濃縮した。次いで、その濃縮物を、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、約５分間攪拌した。生じた溶液を、その温度を１０℃未満に維持しながら、６００ｍＬのＭＴＢＥ中の安息香酸の冷溶液（６２ｇ、１．０当量）にゆっくりと添加した。得られたスラリーを、１０℃にて約２時間攪拌し、濾過した。この生成物を、減圧下で少なくとも約４時間、３０〜４０℃の間で乾燥し、式Ｖの化合物（１０２ｇ、８０％モル収率）を、結晶性の固形物として得た。
【０１１４】
（手順４）
ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）（４×〜８×）中の工程３からの式Ｖの化合物（１００ｇ）の懸濁液に、水（５００ｍＬ）中の炭酸カリウム（１００ｇ）（０．９０〜１．３×）を添加し、次に、クロロ蟻酸ベンジル（７４．３ｇ、１．１当量）（０．９０〜１．２当量）を添加した。その混合物を、１５〜３０℃にて、その反応が完了するまで（代表的には、２０〜９０分間）攪拌し、式ＶＩの化合物を得た。
【０１１５】
（工程５）
工程４からの式ＶＩの化合物を含有する溶液から、その水層を、分離し、その有機層を、水（５００ｍＬ）（４×〜７×）で洗浄し、次いで、−１０〜５℃に冷却した。水（３００ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（２０ｇ）および臭化カリウム（２．４ｇ）の溶液を、その有機層に添加し、次に、その温度を１０℃未満に維持しながら、ＥｔＯＡｃ（約０．０３〜０．１×）中のＴＥＭＰＯ（０．６ｇ）の溶液（０．６〜１．０ｇ）を添加した。５％次亜塩素酸ナトリウム（６．５６×、６５６ｍＬ、１．２当量）を、−１０℃〜５℃の温度を維持しながら、４５〜９０分間にわたって添加した。次いで、その混合物を、その反応が完了するまで、さらに２０〜９０分攪拌し、式ＶＩＩの化合物を得た。
【０１１６】
（工程６）
工程５からの式ＶＩＩの化合物を含有する溶液に、チオ硫酸ナトリウムの水溶液を添加し、攪拌し、そしてその有機層および水層を分離した。その有機層を、２０〜３０℃に温め、水（５００ｍＬ）（４×〜８×）で洗浄した。その有機層を、真空下で１５０ｍＬに濃縮した。その減圧を、窒素で破り、そのバッチを、２０〜３０℃に冷却した。エチルアルコール（５００ｍＬ）（４×〜８×）を、添加し、そのバッチを、真空下に置き、酢酸（約１当量）の存在下で約５〜１５分間加熱還流した（４０℃未満）。次いで、そのバッチを、１５０ｍＬに濃縮した。ＴＨＦ（４×〜８×）を添加し、そのバッチを、減圧下、４０℃未満にて加熱還流して、次いで１５０ｍＬに濃縮した。１５０ｍＬのＴＨＦを用いた溶媒置換を、繰り返し、そのバッチ溶液を、減圧下で１５０ｍＬに濃縮した。その水分含量は、０．１％未満であり、ＥｔＯＨ含量は、０．３％未満であった。必要な場合、さらにＴＨＦを添加し、濃縮を、水分含量とＥｔＯＨ含量の両方が、特定された値未満になるまで繰り返した。その生成物は、式ＶＩＩＩの化合物であり、これを、さらに生成することなく次の工程において使用した。その生成物のモル収率は、６５〜９０％であった。
【０１１７】
【化４４】
（工程７）
（手順Ａ）
約１０℃における１，１，１−トリフルオロトルエン（２５０．０ｇ、０．９６ｍｏｌ、１．０当量）の工程６からの式ＶＩＩＩの化合物（Ｒ２はＨである）の溶液に、その温度を２５℃未満に維持しながら、シアノトリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）（１４２．９ｇ、１．４４ｍｏｌ、１．５当量）を、ゆっくりと添加した。その反応混合物をさらに約−３５℃に冷却後、三フッ化ホウ素エーテル錯体（ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ）（６８．１ｇ、０．４８ｍｏｌ、０．５当量）を、反応温度を−３０℃未満に維持しながら、ゆっくりと添加した。得られた混合物を、−３５℃で約３０分間攪拌し、その後、ゆっくりと周囲温度に温めて、１時間攪拌した。この混合物に、シリカゲル（５００ｇ）をゆっくりと添加し、次に、ヘプタン（２Ｌ）中の１０％酢酸エチル溶液を添加し、得られたスラリーを少なくとも２時間攪拌した。次いで、その固形物を濾過し、その濾液を、真空下で最小容量に濃縮した。その濃縮物に、メチルアルコール（１．５Ｌ）を添加し、式ＩＸの化合物を含む得られた溶液を、０℃に冷却した。
【０１１８】
（手順Ｂ）
工程６からの２０ｇの式ＶＩＩＩの化合物（Ｒ２はエチルである）（１当量）、および４０ｍＬのＴＨＦを含む溶液に、約１５℃にて、１２ｍＬ（１．３当量）のＴＭＳＣＮを添加した。その混合物を、−２０〜−２５℃に冷却し、次に、２．６ｍｌ（０．３当量）のＢＦ３．Ｅｔ２Ｏを添加した。この温度において０．５時間後、その反応混合物を、約２時間にわたって約２０℃まで温め、式ＸＩの化合物を得た。
【０１１９】
（工程８（ａ））
工程７からの式ＩＸの化合物を含む溶液に対し、４０ｍＬのＭｅＯＨを添加し、その溶液を、濃縮し、収率９０〜９６％の式ＩＸ（ｉ）の化合物を油状物として得た。その油状物を、１２０ｍＬのＭｅＯＨに再溶解し、−１５℃に冷却し、その際に、ＭｅＯＨ中の３８ｍＬの３０％ ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）（３．０当量）を、その温度を、−１０〜−１５℃の間に維持しながら、添加した。その反応混合物を、さらに、２〜３時間攪拌した。
【０１２０】
【化４５】
（工程８（ｂ））
２３．４ｍＬ（４当量）の３６．５％ ＨＣｌを、工程８（ａ）からの式ＩＸ（ｉ）の化合物に添加し、そのｐＨを１〜３に下げた。この添加の間、その温度を、−５〜−１５℃に維持した。必要な場合、反応媒体のｐＨが、１〜３の間であるように、さらにＨＣｌを添加した。その反応混合物を、−５℃〜−１０℃で一晩攪拌した後、その混合物を、減圧下で濃縮して、減圧下、２０〜２５℃で約９０ｍＬにした。その濃縮混合物に、１６０ｍＬのＭＴＢＥおよび８０ｍＬの水を添加した。その有機層および無機層を分離し、その有機溶液を、８０ｍＬの水で３回洗浄した。その有機溶液を、減圧下で濃縮し、次いで、溶媒をＭｅＯＨと交換した。式Ｘの化合物を含むそのＭｅＯＨ溶液を、工程９の前に、必要に応じてチャコールで処理し、９０〜９６％収率の式Ｘの化合物を、油状物として得た。
【０１２１】
【化４６】
（代替工程８）
塩化アセチル（手順Ａより、４１０ｍＬ、５．７６ｍｏｌ、６．０当量）を、その温度を２５℃未満に維持しながら、工程７からの式ＩＸの化合物を含む溶液にゆっくりと添加した。その反応混合物を、水（３５ｍＬ、１．９２ｍｏｌ、２．０当量）で処理し、得られた混合物を、５０℃に温めて、少なくとも１０時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で、最小容量に濃縮し、その濃縮物を、ＭＴＢＥ（２Ｌ）に溶解した。その溶液を、水（５００ｍＬ）で洗浄し、分離後に得られた水層を、ＭＴＢＥ（１Ｌ）で抽出した。その有機層を、合わせ、濃縮して油状物（ＨＰＬＣにより、１６８ｇ活性、５８％モル収率）を得た。
【０１２２】
【化４７】
（工程９）
（手順Ａ）
メチルアルコール（６００ｍＬ）中の式Ｘの化合物（１００ｇ活性）および１０％ Ｐｄ−Ｃ（５０％ウェット）（１０ｇ）を含む混合物を、８０ｐｓｉの水素下で維持した。反応を完了した後、その触媒を濾過し、メチルアルコール（１６０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を、減圧下で約１５０ｍＬに濃縮し、その際に、イソプロパノール（ＩＰＡ）（５００ｍＬ）を添加した。その混合物を、もう一度減圧下で、約２００ｍＬに濃縮した。この濃縮の間、水分含量は、約０．３％であった（水分含量が、０．３％を超える場合、さらにＩＰＡを添加し、その混合物をもう一度濃縮した）。その濃縮物を、０〜１０℃の間に冷却し、次いで、その濃縮物に、ＩＰＡ溶液（約５０〜６６ｍＬ）中の５〜６Ｎ ＨＣｌを添加した。ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ）を、ゆっくりと添加し、生成物の沈殿を完了した。その懸濁液を、５〜１５℃で約２時間攪拌した後、その懸濁液を濾過した。回収した固形物を濾過して、ＩＰＡ（２０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２００ｍＬ）の前もって混合し、前もって冷却した混合物で洗浄した。湿った固形物を、減圧下で乾燥して、式Ｉの化合物（４７．５ｇ；７０％）を固形物として得た。
【０１２３】
【化４８】
（手順Ｂ）
メチルアルコール（１１２ｍＬ）中の式Ｘの化合物（２８ｇ活性）、酢酸（２８ｍＬ）および１０％ Ｐｄ−Ｃ（５０％ウェット）（２．８ｇ）を含む混合物を、７０ｐｓｉの水素下で維持した。反応が完了した後、その触媒を、濾過し、ＩＰＡ（１９．６ｍＬ）中の５〜６Ｎ ＨＣｌを添加した。その混合物を、減圧下で濃縮した。ＩＰＡ（１５０ｍＬ）を、添加し、その混合物を、再び濃縮した。これを、さらに一度繰り返し、得られた油状物を、ＩＰＡ（６０ｍＬ）に溶解した。１０℃に冷却後、ＭＴＢＥ（４５０ｍＬ）を添加した。沈殿した固形物を、濾過し、減圧下で乾燥して、式Ｉの化合物（１２．１ｇ、６４．５）を得た。
【０１２４】
上記のように、式Ｉの化合物は、前記の米国特許出願第０９／９０８，９５５号および、同第１０／０５２，３８６号）に記載されるとおりの式Ｚの化合物を調製するのに使用され得る。
【０１２５】
種々の改変が、本明細書中に開示される実施形態および実施例になされ得ることが理解される。従って、上記記載は、限定ではなく、単に好ましい実施形態の例示として考慮されるべきである。当業者は、本明細書に添付の特許請求の範囲および趣旨内で、種々の改変を想定する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物またはその塩を作製するプロセスであって、該プロセスは、以下：
（１）キラルな試薬の存在下で、式ＩＩの化合物をＲ１ＯＨで脱対称化し、式ＩＩＩの化合物を得る工程であって：
【化２】
ここで、Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルケニルアルキルからなる群より選択される、工程；
（２）該式ＩＩＩの化合物をアミノ化し、式ＩＶ：
【化３】
の化合物を得る工程；
（３）該式ＩＶの化合物のアミド官能基およびエステル官能基を還元して、式Ｖ：
【化４】
の化合物、またはその塩を得る工程；
（４）該式Ｖの化合物のアミノ基を保護して、式ＶＩ：
【化５】
の化合物を得る工程であって、ここでＰは、保護基を表す、工程；
（５）該式ＶＩの化合物を酸化して、式ＶＩＩ：
【化６】
の化合物を得る工程；
（６）該式ＶＩＩの化合物にＲ２ＯＨを付加させて、式ＶＩＩＩ：
【化７】
の化合物を得る工程であって、ここでＲ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表す、工程；
（７）該式ＶＩＩＩの化合物をシアノ化して式ＩＸ：
【化８】
の化合物を得る工程；
（８）ＭＯＲ３またはＲ３ＯＨを用いて、式ＩＸの化合物を、式Ｘ：
【化９】
の化合物に加水分解する工程であって、ここでＭは、Ｌｉ、Ｎａ、およびＫからなる群より選択され、そしてＲ３は、アルキル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択される、工程；ならびに
（９）該式Ｘの化合物を脱保護して式Ｉ：
【化１０】
の化合物を得る工程、または必要に応じて該化合物をその塩として単離する工程を包含する、プロセス。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、エチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、プロピル、イソプロピル、アリル、３−メチル−２−ブテニルおよびシンナミルからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒ１が、アリルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｐが、Ｃｂｚ−Ｃｌ、２−クロロ−Ｃｂｚ−Ｃｌ、２，４−ジクロロ−Ｃｂｚ−Ｃｌ、および４−ブロモ−Ｃｂｚ−ＣｌＣｂｚ−Ｃｌからなる群より選択される試薬からのＣｂｚ保護基を表す、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記キラルな試薬が、シンコナアルカロイド、酵素、およびジイソプロポキシチタニウムＴＡＤＤＯＬ−エートからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記シンコナアルカロイドが、キニジン、修飾キニジン、シンコニン、エピシンコニジン、およびエピキニンからなる群より選択される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記シンコナアルカロイドがキニジンである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
第１級アミン、第２級アミンまたは第３級アミンを添加することにより、前記式ＩＩＩの化合物の塩を作製する工程をさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記第１級アミンが、Ｒ（＋）−α−メチルベンジルアミンである、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
工程２が、アンモニウムの供給源、カルボン酸活性化の供給源、および塩基を前記反応物に添加する工程を包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記アンモニウムの供給源が、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、およびリン酸アンモニウムからなる群より選択される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記カルボン酸活性化の供給源が、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートおよびクロロギ酸イソブチルからなる群より選択される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記塩基が、ピリジンである、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１６】
工程３の前記還元が、第１の段階および第２の段階を包含し、該第１の段階が、前記式Ｖの化合物の前記エステルを、トリメチリルシリルの存在下で、アラン、水素化ホウ素リチウム、および水素化ホウ素ナトリウムからなる群より選択される還元剤を用いて還元する工程を包含し、そして該第２の段階が、前記式Ｖの化合物の前記アミドを、水素化アルミニウムリチウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムからなる群より選択される還元剤を用いてアミンに還元する工程を包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
工程３の前記式Ｖの化合物が、安息香酸塩、ショウノウ酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、フマル酸塩、および４−クロロ安息香酸塩からなる群より選択される塩として単離される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
工程３の前記式Ｖの化合物が、以下の構造：
【化１１】
を有する塩として単離される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
工程５の前記式ＶＩの化合物の酸化が、ＴＥＭＰＯ媒介性酸化を用いて実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２０】
工程６が、無機酸、有機酸、およびルイス酸からなる群より選択される酸を添加する工程をさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
工程７における前記式ＶＩＩＩの化合物が、シアノトリメチルシリルまたはシアン化カリウムで処理される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
工程７が、三フッ化ホウ素エーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチルシリルエステル、およびＳｎＣｌ４からなる群より選択される触媒を添加する工程をさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記式Ｘの化合物が、適切な溶媒中で、３０〜１８０ｐｓｉの水素下、Ｐｄ−Ｃの存在下で脱保護され、式Ｉの化合物を与える、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２４】
工程９における前記式Ｉの化合物が、ＨＣｌ塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、および臭化水素酸塩から群より選択される塩として単離される、請求項１のプロセス。
【請求項２５】
工程９における前記式Ｉの化合物が、以下の構造：
【化１２】
の塩として単離される、請求項２４のプロセス。
【請求項２６】
式：
【化１３】
の化合物またはその塩。
【請求項２７】
式：
【化１４】
の化合物。
【請求項２８】
式：
【化１５】
の化合物。
【請求項２９】
式：
【化１６】
の化合物。
【請求項３０】
式：
【化１７】
の化合物。
【請求項３１】
式：
【化１８】
の化合物。
【請求項３２】
式：
【化１９】
の化合物。
【請求項３３】
式：
【化２０】
の化合物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物またはその塩を作製するプロセスであって、該プロセスは、以下：
（１）キラルな試薬の存在下で、式ＩＩの化合物をＲ１ＯＨで脱対称化し、式ＩＩＩの化合物を得る工程であって：
【化２】
ここで、Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルケニルアルキルからなる群より選択される、工程；
（２）該式ＩＩＩの化合物をアミノ化し、式ＩＶ：
【化３】
の化合物を得る工程；
（３）該式ＩＶの化合物のアミド官能基およびエステル官能基を還元して、式Ｖ：
【化４】
の化合物、またはその塩を得る工程；
（４）該式Ｖの化合物のアミノ基を保護して、式ＶＩ：
【化５】
の化合物を得る工程であって、ここでＰは、保護基を表す、工程；
（５）該式ＶＩの化合物を酸化して、式ＶＩＩ：
【化６】
の化合物を得る工程；
（６）該式ＶＩＩの化合物にＲ２ＯＨを付加させて、式ＶＩＩＩ：
【化７】
の化合物を得る工程であって、ここでＲ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表す、工程；
（７）該式ＶＩＩＩの化合物をシアノ化して式ＩＸ：
【化８】
の化合物を得る工程；
（８）ＭＯＲ３またはＲ３ＯＨを用いて、式ＩＸの化合物を、式Ｘ：
【化９】
の化合物に加水分解する工程であって、ここでＭは、Ｌｉ、Ｎａ、およびＫからなる群より選択され、そしてＲ３は、アルキル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択される、工程；ならびに
（９）該式Ｘの化合物を脱保護して式Ｉ：
【化１０】
の化合物を得る工程、または必要に応じて該化合物をその塩として単離する工程を包含する、プロセス。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、エチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、プロピル、イソプロピル、アリル、３−メチル−２−ブテニルおよびシンナミルからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒ１が、アリルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｐが、Ｃｂｚ−Ｃｌ、２−クロロ−Ｃｂｚ−Ｃｌ、２，４−ジクロロ−Ｃｂｚ−Ｃｌ、および４−ブロモ−Ｃｂｚ−ＣｌＣｂｚ−Ｃｌからなる群より選択される試薬からのＣｂｚ保護基を表す、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記キラルな試薬が、シンコナアルカロイド、酵素、およびジイソプロポキシチタニウムＴＡＤＤＯＬ−エートからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記シンコナアルカロイドが、キニジン、修飾キニジン、シンコニン、エピシンコニジン、およびエピキニンからなる群より選択される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記シンコナアルカロイドがキニジンである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
第１級アミン、第２級アミンまたは第３級アミンを添加することにより、前記式ＩＩＩの化合物の塩を作製する工程をさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記第１級アミンが、Ｒ（＋）−α−メチルベンジルアミンである、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
工程２が、アンモニウムの供給源、カルボン酸活性化の供給源、および塩基を前記反応物に添加する工程を包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記アンモニウムの供給源が、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、およびリン酸アンモニウムからなる群より選択される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記カルボン酸活性化の供給源が、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートおよびクロロギ酸イソブチルからなる群より選択される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記塩基が、ピリジンである、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１６】
工程３の前記還元が、第１の段階および第２の段階を包含し、該第１の段階が、前記式Ｖの化合物の前記エステルを、トリメチリルシリルの存在下で、アラン、水素化ホウ素リチウム、および水素化ホウ素ナトリウムからなる群より選択される還元剤を用いて還元する工程を包含し、そして該第２の段階が、前記式Ｖの化合物の前記アミドを、水素化アルミニウムリチウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムからなる群より選択される還元剤を用いてアミンに還元する工程を包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
工程３の前記式Ｖの化合物が、安息香酸塩、ショウノウ酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、フマル酸塩、および４−クロロ安息香酸塩からなる群より選択される塩として単離される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
工程３の前記式Ｖの化合物が、以下の構造：
【化１１】
を有する塩として単離される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
工程５の前記式ＶＩの化合物の酸化が、ＴＥＭＰＯ媒介性酸化を用いて実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２０】
工程６が、無機酸、有機酸、およびルイス酸からなる群より選択される酸を添加する工程をさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
工程７における前記式ＶＩＩＩの化合物が、シアノトリメチルシリルまたはシアン化カリウムで処理される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
工程７が、三フッ化ホウ素エーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチルシリルエステル、およびＳｎＣｌ４からなる群より選択される触媒を添加する工程をさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記式Ｘの化合物が、適切な溶媒中で、３０〜１８０ｐｓｉの水素下、Ｐｄ−Ｃの存在下で脱保護され、式Ｉの化合物を与える、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２４】
工程９における前記式Ｉの化合物が、ＨＣｌ塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、および臭化水素酸塩から群より選択される塩として単離される、請求項１のプロセス。
【請求項２５】
工程９における前記式Ｉの化合物が、以下の構造：
【化１２】
の塩として単離される、請求項２４のプロセス。
【請求項２６】
式：
【化１３】
の化合物またはその塩。
【請求項２７】
式：
【化１４】
の化合物。
【請求項２８】
式：
【化１５】
の化合物。
【請求項２９】
式：
【化１６】
の化合物。
【請求項３０】
式：
【化１７】
の化合物。
【請求項３１】
式：
【化１８】
の化合物。
【請求項３２】
式：
【化１９】
の化合物。
【請求項３３】
式：
【化２０】
の化合物。
【公表番号】特表２００７−５２０４３４（Ｐ２００７−５２０４３４Ａ）
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１７３０２（Ｐ２００６−５１７３０２）
【出願日】平成１６年６月１５日（２００４．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９１３５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３２９５
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１５日（２００４．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９１３５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３２９５
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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