（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレートの新規な結晶形及びその製造方法
【課題】カルバペネム誘導体の中間体として有用な下記化学式の（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート（ＭＡＰ）の新規な結晶形及びその製造方法を提供する。
【解決手段】特定の溶媒を使用する冷却結晶化、又は特定の良溶媒（good-solvent）及び貧溶媒（anti-solvent）を使用するドラウニングアウト（drowning-out）結晶化を行うことによってＭＡＰの新規な結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ又は無晶形含有結晶形を得ることができる。
【解決手段】特定の溶媒を使用する冷却結晶化、又は特定の良溶媒（good-solvent）及び貧溶媒（anti-solvent）を使用するドラウニングアウト（drowning-out）結晶化を行うことによってＭＡＰの新規な結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ又は無晶形含有結晶形を得ることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバペネム誘導体の中間体として有用な（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート（ＭＡＰ）の新規な結晶形及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
下記化学式１の構造を持つＭＡＰは、２−（置換メルカプト）−１β−メチル−カルバペネム系抗生剤の合成中間体として使用される化合物である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
日本特許第３０８０４１７号には上記化学式１のＭＡＰの合成方法、ＭＡＰの結晶形Ｉの製造方法及びＭＡＰ誘導体を使用してカルバペネム系化合物を合成する方法などが開示されている。上記特許に開示された内容によれば、ｐ−ニトロベンジル−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−カルバペネム−３−カルボキシレートを２０〜４０℃でメチレン塩化物、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中でジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下に、ジフェニルリン酸クロライド又はジフェニルリン酸ブロマイドのようなジフェニルリン酸ハライドと約３０分から２４時間のあいだ反応させ、ＭＡＰを無晶形の形態で製造する。反応が終了したら、反応液を濃縮した後、精製して目的とするＭＡＰを粉末として得る。又はこのように得られたＭＡＰの無晶形粉末をエチルアセテートに加温溶解した後、室温に冷却したり、又はＭＡＰの無晶形粉末をジクロロメタンに溶解して適量、濃縮した後、ここにノルマルヘキサンを加えることによって、融点１３６〜１３７℃を持つ無色針状形態のＭＡＰ結晶形Ｉを得ることができる。このように得られたＭＡＰ結晶形ＩのＸ線粉末回折スペクトルを図１に示す。
【０００５】
現在、数多くのカルバペネム系化合物の合成研究が行われており、その中でもイミペネムが臨床で使用されている。イミペネムは優秀な抗菌活性を持つが、ヒト腎デヒドロペプチダーゼ（dehydropeptidase-1，ＤＨＰ−１）に対する抵抗性が弱く、生体内で不活性化されやすいので、ＤＨＰ−１抵抗剤の一種であるシラスタチン（cilastatin）と併用して、配合処方で使用されている。しかし、この場合にも配合処方で併用するＤＨＰ−１抵抗剤が生体内で他の組織に対して副作用を起こす可能性が高いという問題点が依然としてあった。
【０００６】
したがって、最近ではベータメチル基を持つカルバペネム系化合物に対する研究がさらに活発になっており、このような理由でベータメチルカルバペネム誘導体の中心となる中間体であるＭＡＰの結晶形開発がさらに切実に求められている。
【０００７】
これに本発明者たちは安定性、物性又はスペクトル特性が互いに異なる相違した多形体結晶形態のＭＡＰを特定製法によって製造することができることを発見し、本発明を完成することとなった。
【特許文献１】特許第３０８０４１７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって本発明の目的は、カルバペネム誘導体の中間体として有用なＭＡＰの新規な結晶形及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を解決しようとする本発明は、Ｘ線粉末回折分析において、５．６８０，６．９８０，１０．２４０，１０．６２０，１１．１６０，１５．０２０，１５．５００，１６．７２０，２０．２００，２０．７２０，２１．２６０，２２．２００，２２．６６０，２５．０６０，２５．６４０，２６．０２０，２６．３８０，２８．０００，２９．９８０，３１．０６０，３５．４００，３６．８００，３９．４２０，４５．２６０，４５．８００，及び４９．０４０の２θ回折角を有する下記化学式１のＭＡＰの結晶形ＩＩ、５．６６０，６．９２０，１０．６６０，１３．８００，１５．５００，１６．６６０，２０．７００，２１．２４０，２５．０６０，２６．０２０，２７．５６０，２９．９２０，３１．０８０，３２．０００，３６．８２０，３７．６８０，及び４１．１２０の２θ回折角を有するＭＡＰの結晶形ＩＩＩ、及び３〜３０の範囲内で、５．６００，６．８６０，１０．５８０，１３．２８０，１４．０４０，１５．４８０，１５．９６０，１６．６４０，１７．６８０，１７．９６０，１８．３２０，２０．８４０，２１．２００，２１．８２０，２２．７２０，２４．９６０，２５．６４０，２６．３００，及び３０．０００の２θ回折角を有するＭＡＰの無晶形含有結晶形のそれぞれを提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の方法によれば、過飽和度の誘導を通して、ベータメチルカルバペネム抗生剤の中心中間体であるＭＡＰを新規な結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ又は無晶形含有結晶形として得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の新規な結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ及び無晶形含有結晶形は、特定の溶媒を使用して冷却結晶化を行ったり、又は特定の良溶媒（good solvent）と貧溶媒（anti-solvent、非溶媒）を使用して、ドラウニングアウト結晶化（貧溶媒添加晶析、antisolvent crystallization、drowning-out precipitation）を行うことによって、ＭＡＰの結晶形Ｉから転換されて得られる。
【００１２】
本発明の結晶化に使用されるＭＡＰの結晶形Ｉは、公知の製造方法、例えば特許第３０８０４１７号公報に例示された通常の方法を行って製造された公知の物質であり、本発明は、結晶形Ｉの製造方法に対しては特別な制限を加えない。
【００１３】
本発明の製造方法において、溶質（ＭＡＰの結晶形Ｉ）：溶媒の比率、冷却速度、冷却温度、撹拌速度などの反応条件は、選択される溶媒にしたがって異なる。
【００１４】
本発明の製造方法に記載された重量比未満で良溶媒を使用する場合、溶質（ＭＡＰの結晶形Ｉ）の完全な溶解が起こらず、目的とする結晶形に転換される量が減ることで、収率及び純度が減少するようになり、本発明の製造方法に記載された重量比を超えて良溶媒を使用する場合、経済的損失及び結晶生成時間の増加を引き起こすことがあり、好ましくない。
【００１５】
また、本発明の製造方法に記載された重量比未満で、又は重量比を超えて貧溶媒を使用する場合、結晶化条件中の一つである過飽和度に影響を与え、目的とする結晶形が得られない。
【００１６】
本発明の結晶形の製造方法をさらに詳細に説明すると以下の通りである。
【００１７】
（結晶形ＩＩの製造方法）
ある実施形態において、下記化学式１のＭＡＰの結晶形Ｉを酢酸エチル、アセトン又はイソプロピルアルコールに溶解させた後、この溶液を０．１〜３０Ｋ／分の速度で冷却させることによって、結晶形ＩＩを得る。この時、溶質（結晶形Ｉ）：溶媒（酢酸エチル、アセトン又はイソプロピルアルコール）の重量比は１：２〜１：１２の範囲で調節することができる。
【００１８】
【化１】
【００１９】
得られたＭＡＰ結晶形ＩＩは、Ｘ線粉末回折分析において、５．６８０，６．９８０，１０．２４０，１０．６２０，１１．１６０，１５．０２０，１５．５００，１６．７２０，２０．２００，２０．７２０，２１．２６０，２２．２００，２２．６６０，２５．０６０，２５．６４０，２６．０２０，２６．３８０，２８．０００，２９．９８０，３１．０６０，３５．４００，３６．８００，３９．４２０，４５．２６０，４５．８００，及び４９．０４０の２θ回折角を有し、これに該当するＸ線粉末回折スペクトルを図２に示す。
【００２０】
溶媒として、酢酸エチルを使用する場合、ＭＡＰの溶解温度は、６５〜７５℃であり、溶液の冷却温度は、５〜３５℃であり、冷却時撹拌速度は２５０〜３５０ｒｐｍであることが好ましい。
【００２１】
溶媒としてアセトンを使用する場合、ＭＡＰの溶解温度は、３０〜４５℃であり、溶液の冷却温度は、０〜−３０℃であり、冷却時撹拌速度は４００〜５００ｒｐｍであることが好ましい。
【００２２】
溶媒としてイソプロピルアルコールを使用する場合には、ＭＡＰをＭＡＰの５〜１０倍重量のイソプロピルアルコールに溶解させた後、この溶液に、溶液の０．３〜１倍重量の水を追加して添加した次に冷却を行うことができる。この時、ＭＡＰの溶解温度は、７０〜８０℃であり、溶液の冷却温度は、−１０〜１０℃であり、冷却時に撹拌はしないのが好ましい。
【００２３】
（結晶形ＩＩＩの製造方法）
またある実施形態において、上記化学式１のＭＡＰの結晶形Ｉをメチルエチルケトン又は酢酸メチルに溶解させた後、この溶液を０．１〜１５Ｋ／分の速度で冷却させることによって、結晶形ＩＩＩを得る。この時、溶質（結晶形Ｉ）：溶媒（メチルエチルケトン又は酢酸メチル）の重量比は１：３〜１：７の範囲で調節することができる。
【００２４】
得られたＭＡＰ結晶形ＩＩＩは、Ｘ線粉末回折分析において、５．６６０，６．９２０，１０．６６０，１３．８００，１５．５００，１６．６６０，２０．７００，２１．２４０，２５．０６０，２６．０２０，２７．５６０，２９．９２０，３１．０８０，３２．０００，３６．８２０，３７．６８０，及び４１．１２０の２θ回折角を有し、これに該当するＸ線粉末回折スペクトルを図３に示す。
【００２５】
溶媒として、メチルエチルケトンを使用する場合、ＭＡＰの溶解温度は、４０〜５５℃であり、溶液の冷却温度は、０〜−３０℃であり、冷却時撹拌速度は１００〜３００ｒｐｍであることが好ましい。
【００２６】
溶媒として、酢酸メチルを使用する場合、ＭＡＰの溶解温度は、４０〜５５℃であり、溶液の冷却温度は、０〜−３０℃であり、冷却時に撹拌はしないのが好ましい。
【００２７】
（無晶形含有結晶形の製造方法）
またある実施形態において、上記化学式１のＭＡＰの結晶形Ｉをイソプロピルアルコールに溶解させた後、この溶液とシクロヘキサンを混合して、０．１〜１５Ｋ／分の速度で冷却させることによって、無晶形を７５〜８５％の体積で含有する無晶形含有結晶形を得る。
【００２８】
得られた無晶形含有結晶形は、Ｘ線粉末回折分析において、３〜３０の範囲内において、５．６００，６．８６０，１０．５８０，１３．２８０，１４．０４０，１５．４８０，１５．９６０，１６．６４０，１７．６８０，１７．９６０，１８．３２０，２０．８４０，２１．２００，２１．８２０，２２．７２０，２４．９６０，２５．６４０，２６．３００，及び３０．０００の２θ回折角を有し、これに該当するＸ線粉末回折スペクトルを図４に示す。図４からわかるように、無晶形含有結晶形は、結晶形Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩと比較したとき、全体的にＸ線回折パターンの２θ値がはっきりせず、強度値も低く、３０以上の２θ範囲でははっきりしたピークが存在しなかった。
【００２９】
この時、溶質（結晶形Ｉ）：良溶媒（イソプロピルアルコール）：貧溶媒（シクロヘキサン）の重量比は１：８〜１５：８〜１５で調節することができる。溶解温度は、７０〜８０℃であり、溶液の冷却温度は、０〜４０℃であり、冷却時撹拌速度は１００〜３００ｒｐｍであることが好ましい。
【００３０】
このように生成された結晶は、濾過して分離した後、例えばメタノールで洗浄した次に４０〜６０℃で乾燥させて得ることができる。
【００３１】
以下、本発明を下記実施例を通じてより具体的に説明する。しかしこれら実施例は本発明に対する理解を助けるためのものであって、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３２】
（実施例１）酢酸エチルを使用した結晶形ＩＩの冷却結晶化
（実施例１ａ）
結晶形ＩのＭＡＰ１．５ｇと酢酸エチル７．５ｇを１：５の質量比で混合した後、５０ｍｌの大きさの反応器に入れた。冷却器を通じて温度７０℃に調節され、２０ｍｍ直径の羽根４個が付いた撹拌機を持つ上記反応器において、ＭＡＰを完全に溶解させた。酢酸エチルにおいてＭＡＰは内部温度約６２℃から溶解し始め、内部温度が最高点（７０℃）になる時まで撹拌を続けた。完全に溶解された溶液を２５℃に調節された冷却器を使用して急冷却させた。冷却速度は、２２．５Ｋ／分であって、急冷却時の撹拌速度は２４５〜２５５ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物は、Ｘ線粉末回折分光装置（ＸＲＤ）で測定した結果、図２に示すように特徴的な回折角を持つ結晶形ＩＩであることが確認された。Ｘ線粉末回折スペクトルに表れた特徴的な回折角ピーク中、Ｉ／ＩＯ＝５％である場合を表１に示す。
【００３３】
【表１】
【００３４】
（実施例１ｂ）
結晶形ＩのＭＡＰ１．５ｇと酢酸エチル９．０ｇを１：６の質量比で混合した後、５０ｍｌの大きさの反応器に入れた。冷却器を通じて温度７０℃に調節され、２０ｍｍ直径の羽根４個が付いた撹拌機を持つ上記反応器において、ＭＡＰを完全に溶解させた。内部温度が最高点（７０℃）になる時まで撹拌を続けた。完全に溶解された溶液を２５℃に調節された冷却器を使用して急冷却させた。冷却速度は、２２．５Ｋ／分であって、急冷却時の撹拌速度は２４５〜２５５ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物は、Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図２及び上記表１に示した特徴的な回折角ピークを持つ結晶形ＩＩであることが確認された。
【００３５】
（実施例１ｃ）
結晶形ＩのＭＡＰ１．５ｇと酢酸エチル１０．５ｇを混合した後、５０ｍｌの大きさの反応器に入れた。冷却器を通じて温度７０℃に調節され、２０ｍｍ直径の羽根４個が付いた撹拌機を持つ上記反応器において、ＭＡＰを完全に溶解させた。内部温度が最高点（７０℃）になる時まで撹拌を続けた。完全に溶解された溶液を２５℃に調節された冷却器を使用して急冷却させた。冷却速度は、２２．５Ｋ／分であって、急冷却時の撹拌速度は２４５〜２５５ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物は、Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図２及び上記表１に示したように特徴的な回折角を持つ結晶形ＩＩであることが確認された。
【００３６】
（実施例２）アセトンを使用した結晶形ＩＩの冷却結晶化
（実施例２ａ）
結晶形ＩのＭＡＰ３．０ｇとアセトン１５．０ｇを混合した後、５０ｍｌの大きさの反応器に入れた。冷却器を通じて温度４０℃に調節され、２０ｍｍ直径の羽根４個が付いた撹拌機を持つ上記反応器において、ＭＡＰを完全に溶解させた。内部温度が最高点（４０℃）になる時まで撹拌を続けた。完全に溶解された溶液を−１０℃に調節された冷却器を使用して急冷却させた。冷却速度は、１０Ｋ／分であって、急冷却時の撹拌速度は４５０ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物は、Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図２及び上記表１に示したように特徴的な回折角を持つ結晶形ＩＩであることが確認された。
【００３７】
（実施例２ｂ）
結晶形ＩのＭＡＰ３．０ｇとアセトン２１ｇを混合した後、５０ｍｌの大きさの反応器に入れた。冷却器を通じて温度４０℃に調節され、２０ｍｍ直径の羽根４個が付いた撹拌機を持つ上記反応器において、ＭＡＰを完全に溶解させた。内部温度が最高点（４０℃）になる時まで撹拌を続けた。完全に溶解された溶液を−１５℃に調節された冷却器を使用して急冷却させた。冷却速度は、１０Ｋ／分であって、急冷却時の撹拌速度は４４５〜４５５ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物は、Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図２及び上記表１に示したように特徴的な回折角を持つ結晶形ＩＩであることが確認された。
【００３８】
（実施例３）イソプロピルアルコール及び水を使用した結晶形ＩＩのドラウニングアウト結晶化
結晶形ＩのＭＡＰ１．０ｇとイソプロピルアルコール１０．０ｇを混合した後、５０ｍｌの大きさの反応器に入れた。冷却器を通じて温度７３℃に調節され、２０ｍｍ直径の羽根４個が付いた撹拌機を持つ上記反応器において、ＭＡＰを完全に溶解させた。内部温度が最高点（７３℃）になる時まで撹拌を続けた。完全に溶解された溶液に、溶液の約３０重量％である水３．３ｇを加えた。加えた後、溶液を３℃の温度に調節された冷蔵庫で約２６分のあいだ保管した。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物は、Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図２及び上記表１に示したように特徴的な回折角を持つ結晶形ＩＩであることが確認された。
【００３９】
（実施例４）メチルエチルケトンを使用した結晶形ＩＩＩの冷却結晶化
（実施例４ａ）
結晶形ＩのＭＡＰ１．０ｇとメチルエチルケトン５．０ｇを混合した。混合した後、４８℃に維持された蒸留水に湯煎して完全に溶解させた。完全に溶解された溶液を−２８℃に調節された不凍液を使用して急冷却させた。冷却速度は、１０Ｋ／分であって、冷却時の撹拌速度は２６０ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物は、Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図３に示したように特徴的な回折角を持つ結晶形ＩＩＩであることが確認された。Ｘ線粉末回折スペクトルに表れた特徴的な回折角ピーク中、Ｉ／ＩＯ＝８％である場合を表２に示す。
【００４０】
【表２】
【００４１】
（実施例４ｂ）
結晶形ＩのＭＡＰ２．０ｇとメチルエチルケトン１０．０ｇを混合した。混合した後、加熱器を使用して約４３℃において完全に溶解させた。完全に溶解された上記溶液を−１０℃に調節された冷却器を使用して急冷却させた。冷却速度は、１０Ｋ／分であって、急冷却時の撹拌速度は２５０〜２７０ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物は、Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図３及び上記表２に示したように特徴的な回折角を持つ結晶形ＩＩＩであることが確認された。
【００４２】
（実施例５）酢酸メチルを使用した結晶形ＩＩＩの冷却結晶化
結晶形ＩのＭＡＰ１．０ｇと酢酸メチル５．０ｇを混合した。混合した後、５５℃に維持された蒸留水に湯煎して完全に溶解させた。完全に溶解された溶液を−２８℃に調節された不凍液を使用して急冷却させた。冷却速度は、１０Ｋ／分であった。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物をＸ線粉末回折分光装置で測定した結果、図３及び上記表２に示したように特徴的な回折角を持つ結晶形ＩＩＩであることが確認された。
【００４３】
（実施例６）イソプロピルアルコール及びシクロヘキサンを使用した８０％無晶形含有結晶形のドラウニングアウト結晶化
（実施例６ａ）
結晶形ＩのＭＡＰ１．０ｇとイソプロピルアルコール１２．０ｇを混合した後、５０ｍｌの大きさの反応器に入れた。冷却器を通じて温度７３℃に調節され、２０ｍｍ直径の羽根４個が付いた撹拌機を持つ上記反応器において、ＭＡＰを完全に溶解させた。完全に溶解された上記溶液を２５℃に調節されたシクロヘキサン１２．０ｇに加えた。この時、良溶媒と貧溶媒の比は、１：１に調節されており、冷却速度は１０Ｋ／分であった。撹拌速度は２４５〜２５５ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図４に示したように約８０％の無晶形を有する結晶形が得られたことがわかる。
【００４４】
ＭＡＰ１．０ｇとイソプロピルアルコールの質量比が１：１０、１：１１、１：１３又は１：１４である場合、各濃度に対して同じ方法で反応させると、全体の約８０％が無晶形である同じ結晶形が得られた。
【００４５】
（実施例６ｂ）
結晶形ＩのＭＡＰ１．０ｇとイソプロピルアルコール１２．０ｇを混合した後、５０ｍｌの大きさの反応器に入れた。冷却器を通じて温度７３℃に調節され、２０ｍｍ直径の羽根４個が付いた撹拌機を持つ上記反応器において、ＭＡＰを完全に溶解させた。完全に溶解された上記溶液を３０℃に調節されたシクロヘキサン１２．０ｇに加えた。この時、良溶媒と貧溶媒の比は、１：１に調節されており、冷却速度は１０Ｋ／分であった。撹拌速度は２４５〜２５５ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶は５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図４に示したように約８０％の無晶形を有する結晶形が得られたことがわかる。
【００４６】
ＭＡＰ１．０ｇとイソプロピルアルコールの質量比が１：１０、１：１１、又は１：１３である場合、各濃度に対して同じ方法で反応させると、全体の約８０％が無晶形である同じ結晶形が得られた。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】ＭＡＰの結晶形ＩについてのＸ線回折スペクトルの図である。
【図２】ＭＡＰの結晶形ＩＩについてのＸ線回折スペクトルの図である。
【図３】ＭＡＰの結晶形ＩＩＩについてのＸ線回折スペクトルの図である。
【図４】ＭＡＰの無晶形８０％含有結晶形についてのＸ線回折スペクトルの図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバペネム誘導体の中間体として有用な（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート（ＭＡＰ）の新規な結晶形及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
下記化学式１の構造を持つＭＡＰは、２−（置換メルカプト）−１β−メチル−カルバペネム系抗生剤の合成中間体として使用される化合物である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
日本特許第３０８０４１７号には上記化学式１のＭＡＰの合成方法、ＭＡＰの結晶形Ｉの製造方法及びＭＡＰ誘導体を使用してカルバペネム系化合物を合成する方法などが開示されている。上記特許に開示された内容によれば、ｐ−ニトロベンジル−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−カルバペネム−３−カルボキシレートを２０〜４０℃でメチレン塩化物、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中でジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下に、ジフェニルリン酸クロライド又はジフェニルリン酸ブロマイドのようなジフェニルリン酸ハライドと約３０分から２４時間のあいだ反応させ、ＭＡＰを無晶形の形態で製造する。反応が終了したら、反応液を濃縮した後、精製して目的とするＭＡＰを粉末として得る。又はこのように得られたＭＡＰの無晶形粉末をエチルアセテートに加温溶解した後、室温に冷却したり、又はＭＡＰの無晶形粉末をジクロロメタンに溶解して適量、濃縮した後、ここにノルマルヘキサンを加えることによって、融点１３６〜１３７℃を持つ無色針状形態のＭＡＰ結晶形Ｉを得ることができる。このように得られたＭＡＰ結晶形ＩのＸ線粉末回折スペクトルを図１に示す。
【０００５】
現在、数多くのカルバペネム系化合物の合成研究が行われており、その中でもイミペネムが臨床で使用されている。イミペネムは優秀な抗菌活性を持つが、ヒト腎デヒドロペプチダーゼ（dehydropeptidase-1，ＤＨＰ−１）に対する抵抗性が弱く、生体内で不活性化されやすいので、ＤＨＰ−１抵抗剤の一種であるシラスタチン（cilastatin）と併用して、配合処方で使用されている。しかし、この場合にも配合処方で併用するＤＨＰ−１抵抗剤が生体内で他の組織に対して副作用を起こす可能性が高いという問題点が依然としてあった。
【０００６】
したがって、最近ではベータメチル基を持つカルバペネム系化合物に対する研究がさらに活発になっており、このような理由でベータメチルカルバペネム誘導体の中心となる中間体であるＭＡＰの結晶形開発がさらに切実に求められている。
【０００７】
これに本発明者たちは安定性、物性又はスペクトル特性が互いに異なる相違した多形体結晶形態のＭＡＰを特定製法によって製造することができることを発見し、本発明を完成することとなった。
【特許文献１】特許第３０８０４１７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって本発明の目的は、カルバペネム誘導体の中間体として有用なＭＡＰの新規な結晶形及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を解決しようとする本発明は、Ｘ線粉末回折分析において、５．６８０，６．９８０，１０．２４０，１０．６２０，１１．１６０，１５．０２０，１５．５００，１６．７２０，２０．２００，２０．７２０，２１．２６０，２２．２００，２２．６６０，２５．０６０，２５．６４０，２６．０２０，２６．３８０，２８．０００，２９．９８０，３１．０６０，３５．４００，３６．８００，３９．４２０，４５．２６０，４５．８００，及び４９．０４０の２θ回折角を有する下記化学式１のＭＡＰの結晶形ＩＩ、５．６６０，６．９２０，１０．６６０，１３．８００，１５．５００，１６．６６０，２０．７００，２１．２４０，２５．０６０，２６．０２０，２７．５６０，２９．９２０，３１．０８０，３２．０００，３６．８２０，３７．６８０，及び４１．１２０の２θ回折角を有するＭＡＰの結晶形ＩＩＩ、及び３〜３０の範囲内で、５．６００，６．８６０，１０．５８０，１３．２８０，１４．０４０，１５．４８０，１５．９６０，１６．６４０，１７．６８０，１７．９６０，１８．３２０，２０．８４０，２１．２００，２１．８２０，２２．７２０，２４．９６０，２５．６４０，２６．３００，及び３０．０００の２θ回折角を有するＭＡＰの無晶形含有結晶形のそれぞれを提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の方法によれば、過飽和度の誘導を通して、ベータメチルカルバペネム抗生剤の中心中間体であるＭＡＰを新規な結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ又は無晶形含有結晶形として得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の新規な結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ及び無晶形含有結晶形は、特定の溶媒を使用して冷却結晶化を行ったり、又は特定の良溶媒（good solvent）と貧溶媒（anti-solvent、非溶媒）を使用して、ドラウニングアウト結晶化（貧溶媒添加晶析、antisolvent crystallization、drowning-out precipitation）を行うことによって、ＭＡＰの結晶形Ｉから転換されて得られる。
【００１２】
本発明の結晶化に使用されるＭＡＰの結晶形Ｉは、公知の製造方法、例えば特許第３０８０４１７号公報に例示された通常の方法を行って製造された公知の物質であり、本発明は、結晶形Ｉの製造方法に対しては特別な制限を加えない。
【００１３】
本発明の製造方法において、溶質（ＭＡＰの結晶形Ｉ）：溶媒の比率、冷却速度、冷却温度、撹拌速度などの反応条件は、選択される溶媒にしたがって異なる。
【００１４】
本発明の製造方法に記載された重量比未満で良溶媒を使用する場合、溶質（ＭＡＰの結晶形Ｉ）の完全な溶解が起こらず、目的とする結晶形に転換される量が減ることで、収率及び純度が減少するようになり、本発明の製造方法に記載された重量比を超えて良溶媒を使用する場合、経済的損失及び結晶生成時間の増加を引き起こすことがあり、好ましくない。
【００１５】
また、本発明の製造方法に記載された重量比未満で、又は重量比を超えて貧溶媒を使用する場合、結晶化条件中の一つである過飽和度に影響を与え、目的とする結晶形が得られない。
【００１６】
本発明の結晶形の製造方法をさらに詳細に説明すると以下の通りである。
【００１７】
（結晶形ＩＩの製造方法）
ある実施形態において、下記化学式１のＭＡＰの結晶形Ｉを酢酸エチル、アセトン又はイソプロピルアルコールに溶解させた後、この溶液を０．１〜３０Ｋ／分の速度で冷却させることによって、結晶形ＩＩを得る。この時、溶質（結晶形Ｉ）：溶媒（酢酸エチル、アセトン又はイソプロピルアルコール）の重量比は１：２〜１：１２の範囲で調節することができる。
【００１８】
【化１】
【００１９】
得られたＭＡＰ結晶形ＩＩは、Ｘ線粉末回折分析において、５．６８０，６．９８０，１０．２４０，１０．６２０，１１．１６０，１５．０２０，１５．５００，１６．７２０，２０．２００，２０．７２０，２１．２６０，２２．２００，２２．６６０，２５．０６０，２５．６４０，２６．０２０，２６．３８０，２８．０００，２９．９８０，３１．０６０，３５．４００，３６．８００，３９．４２０，４５．２６０，４５．８００，及び４９．０４０の２θ回折角を有し、これに該当するＸ線粉末回折スペクトルを図２に示す。
【００２０】
溶媒として、酢酸エチルを使用する場合、ＭＡＰの溶解温度は、６５〜７５℃であり、溶液の冷却温度は、５〜３５℃であり、冷却時撹拌速度は２５０〜３５０ｒｐｍであることが好ましい。
【００２１】
溶媒としてアセトンを使用する場合、ＭＡＰの溶解温度は、３０〜４５℃であり、溶液の冷却温度は、０〜−３０℃であり、冷却時撹拌速度は４００〜５００ｒｐｍであることが好ましい。
【００２２】
溶媒としてイソプロピルアルコールを使用する場合には、ＭＡＰをＭＡＰの５〜１０倍重量のイソプロピルアルコールに溶解させた後、この溶液に、溶液の０．３〜１倍重量の水を追加して添加した次に冷却を行うことができる。この時、ＭＡＰの溶解温度は、７０〜８０℃であり、溶液の冷却温度は、−１０〜１０℃であり、冷却時に撹拌はしないのが好ましい。
【００２３】
（結晶形ＩＩＩの製造方法）
またある実施形態において、上記化学式１のＭＡＰの結晶形Ｉをメチルエチルケトン又は酢酸メチルに溶解させた後、この溶液を０．１〜１５Ｋ／分の速度で冷却させることによって、結晶形ＩＩＩを得る。この時、溶質（結晶形Ｉ）：溶媒（メチルエチルケトン又は酢酸メチル）の重量比は１：３〜１：７の範囲で調節することができる。
【００２４】
得られたＭＡＰ結晶形ＩＩＩは、Ｘ線粉末回折分析において、５．６６０，６．９２０，１０．６６０，１３．８００，１５．５００，１６．６６０，２０．７００，２１．２４０，２５．０６０，２６．０２０，２７．５６０，２９．９２０，３１．０８０，３２．０００，３６．８２０，３７．６８０，及び４１．１２０の２θ回折角を有し、これに該当するＸ線粉末回折スペクトルを図３に示す。
【００２５】
溶媒として、メチルエチルケトンを使用する場合、ＭＡＰの溶解温度は、４０〜５５℃であり、溶液の冷却温度は、０〜−３０℃であり、冷却時撹拌速度は１００〜３００ｒｐｍであることが好ましい。
【００２６】
溶媒として、酢酸メチルを使用する場合、ＭＡＰの溶解温度は、４０〜５５℃であり、溶液の冷却温度は、０〜−３０℃であり、冷却時に撹拌はしないのが好ましい。
【００２７】
（無晶形含有結晶形の製造方法）
またある実施形態において、上記化学式１のＭＡＰの結晶形Ｉをイソプロピルアルコールに溶解させた後、この溶液とシクロヘキサンを混合して、０．１〜１５Ｋ／分の速度で冷却させることによって、無晶形を７５〜８５％の体積で含有する無晶形含有結晶形を得る。
【００２８】
得られた無晶形含有結晶形は、Ｘ線粉末回折分析において、３〜３０の範囲内において、５．６００，６．８６０，１０．５８０，１３．２８０，１４．０４０，１５．４８０，１５．９６０，１６．６４０，１７．６８０，１７．９６０，１８．３２０，２０．８４０，２１．２００，２１．８２０，２２．７２０，２４．９６０，２５．６４０，２６．３００，及び３０．０００の２θ回折角を有し、これに該当するＸ線粉末回折スペクトルを図４に示す。図４からわかるように、無晶形含有結晶形は、結晶形Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩと比較したとき、全体的にＸ線回折パターンの２θ値がはっきりせず、強度値も低く、３０以上の２θ範囲でははっきりしたピークが存在しなかった。
【００２９】
この時、溶質（結晶形Ｉ）：良溶媒（イソプロピルアルコール）：貧溶媒（シクロヘキサン）の重量比は１：８〜１５：８〜１５で調節することができる。溶解温度は、７０〜８０℃であり、溶液の冷却温度は、０〜４０℃であり、冷却時撹拌速度は１００〜３００ｒｐｍであることが好ましい。
【００３０】
このように生成された結晶は、濾過して分離した後、例えばメタノールで洗浄した次に４０〜６０℃で乾燥させて得ることができる。
【００３１】
以下、本発明を下記実施例を通じてより具体的に説明する。しかしこれら実施例は本発明に対する理解を助けるためのものであって、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３２】
（実施例１）酢酸エチルを使用した結晶形ＩＩの冷却結晶化
（実施例１ａ）
結晶形ＩのＭＡＰ１．５ｇと酢酸エチル７．５ｇを１：５の質量比で混合した後、５０ｍｌの大きさの反応器に入れた。冷却器を通じて温度７０℃に調節され、２０ｍｍ直径の羽根４個が付いた撹拌機を持つ上記反応器において、ＭＡＰを完全に溶解させた。酢酸エチルにおいてＭＡＰは内部温度約６２℃から溶解し始め、内部温度が最高点（７０℃）になる時まで撹拌を続けた。完全に溶解された溶液を２５℃に調節された冷却器を使用して急冷却させた。冷却速度は、２２．５Ｋ／分であって、急冷却時の撹拌速度は２４５〜２５５ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物は、Ｘ線粉末回折分光装置（ＸＲＤ）で測定した結果、図２に示すように特徴的な回折角を持つ結晶形ＩＩであることが確認された。Ｘ線粉末回折スペクトルに表れた特徴的な回折角ピーク中、Ｉ／ＩＯ＝５％である場合を表１に示す。
【００３３】
【表１】
【００３４】
（実施例１ｂ）
結晶形ＩのＭＡＰ１．５ｇと酢酸エチル９．０ｇを１：６の質量比で混合した後、５０ｍｌの大きさの反応器に入れた。冷却器を通じて温度７０℃に調節され、２０ｍｍ直径の羽根４個が付いた撹拌機を持つ上記反応器において、ＭＡＰを完全に溶解させた。内部温度が最高点（７０℃）になる時まで撹拌を続けた。完全に溶解された溶液を２５℃に調節された冷却器を使用して急冷却させた。冷却速度は、２２．５Ｋ／分であって、急冷却時の撹拌速度は２４５〜２５５ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物は、Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図２及び上記表１に示した特徴的な回折角ピークを持つ結晶形ＩＩであることが確認された。
【００３５】
（実施例１ｃ）
結晶形ＩのＭＡＰ１．５ｇと酢酸エチル１０．５ｇを混合した後、５０ｍｌの大きさの反応器に入れた。冷却器を通じて温度７０℃に調節され、２０ｍｍ直径の羽根４個が付いた撹拌機を持つ上記反応器において、ＭＡＰを完全に溶解させた。内部温度が最高点（７０℃）になる時まで撹拌を続けた。完全に溶解された溶液を２５℃に調節された冷却器を使用して急冷却させた。冷却速度は、２２．５Ｋ／分であって、急冷却時の撹拌速度は２４５〜２５５ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物は、Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図２及び上記表１に示したように特徴的な回折角を持つ結晶形ＩＩであることが確認された。
【００３６】
（実施例２）アセトンを使用した結晶形ＩＩの冷却結晶化
（実施例２ａ）
結晶形ＩのＭＡＰ３．０ｇとアセトン１５．０ｇを混合した後、５０ｍｌの大きさの反応器に入れた。冷却器を通じて温度４０℃に調節され、２０ｍｍ直径の羽根４個が付いた撹拌機を持つ上記反応器において、ＭＡＰを完全に溶解させた。内部温度が最高点（４０℃）になる時まで撹拌を続けた。完全に溶解された溶液を−１０℃に調節された冷却器を使用して急冷却させた。冷却速度は、１０Ｋ／分であって、急冷却時の撹拌速度は４５０ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物は、Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図２及び上記表１に示したように特徴的な回折角を持つ結晶形ＩＩであることが確認された。
【００３７】
（実施例２ｂ）
結晶形ＩのＭＡＰ３．０ｇとアセトン２１ｇを混合した後、５０ｍｌの大きさの反応器に入れた。冷却器を通じて温度４０℃に調節され、２０ｍｍ直径の羽根４個が付いた撹拌機を持つ上記反応器において、ＭＡＰを完全に溶解させた。内部温度が最高点（４０℃）になる時まで撹拌を続けた。完全に溶解された溶液を−１５℃に調節された冷却器を使用して急冷却させた。冷却速度は、１０Ｋ／分であって、急冷却時の撹拌速度は４４５〜４５５ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物は、Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図２及び上記表１に示したように特徴的な回折角を持つ結晶形ＩＩであることが確認された。
【００３８】
（実施例３）イソプロピルアルコール及び水を使用した結晶形ＩＩのドラウニングアウト結晶化
結晶形ＩのＭＡＰ１．０ｇとイソプロピルアルコール１０．０ｇを混合した後、５０ｍｌの大きさの反応器に入れた。冷却器を通じて温度７３℃に調節され、２０ｍｍ直径の羽根４個が付いた撹拌機を持つ上記反応器において、ＭＡＰを完全に溶解させた。内部温度が最高点（７３℃）になる時まで撹拌を続けた。完全に溶解された溶液に、溶液の約３０重量％である水３．３ｇを加えた。加えた後、溶液を３℃の温度に調節された冷蔵庫で約２６分のあいだ保管した。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物は、Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図２及び上記表１に示したように特徴的な回折角を持つ結晶形ＩＩであることが確認された。
【００３９】
（実施例４）メチルエチルケトンを使用した結晶形ＩＩＩの冷却結晶化
（実施例４ａ）
結晶形ＩのＭＡＰ１．０ｇとメチルエチルケトン５．０ｇを混合した。混合した後、４８℃に維持された蒸留水に湯煎して完全に溶解させた。完全に溶解された溶液を−２８℃に調節された不凍液を使用して急冷却させた。冷却速度は、１０Ｋ／分であって、冷却時の撹拌速度は２６０ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物は、Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図３に示したように特徴的な回折角を持つ結晶形ＩＩＩであることが確認された。Ｘ線粉末回折スペクトルに表れた特徴的な回折角ピーク中、Ｉ／ＩＯ＝８％である場合を表２に示す。
【００４０】
【表２】
【００４１】
（実施例４ｂ）
結晶形ＩのＭＡＰ２．０ｇとメチルエチルケトン１０．０ｇを混合した。混合した後、加熱器を使用して約４３℃において完全に溶解させた。完全に溶解された上記溶液を−１０℃に調節された冷却器を使用して急冷却させた。冷却速度は、１０Ｋ／分であって、急冷却時の撹拌速度は２５０〜２７０ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物は、Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図３及び上記表２に示したように特徴的な回折角を持つ結晶形ＩＩＩであることが確認された。
【００４２】
（実施例５）酢酸メチルを使用した結晶形ＩＩＩの冷却結晶化
結晶形ＩのＭＡＰ１．０ｇと酢酸メチル５．０ｇを混合した。混合した後、５５℃に維持された蒸留水に湯煎して完全に溶解させた。完全に溶解された溶液を−２８℃に調節された不凍液を使用して急冷却させた。冷却速度は、１０Ｋ／分であった。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。最終的に得られた生成物をＸ線粉末回折分光装置で測定した結果、図３及び上記表２に示したように特徴的な回折角を持つ結晶形ＩＩＩであることが確認された。
【００４３】
（実施例６）イソプロピルアルコール及びシクロヘキサンを使用した８０％無晶形含有結晶形のドラウニングアウト結晶化
（実施例６ａ）
結晶形ＩのＭＡＰ１．０ｇとイソプロピルアルコール１２．０ｇを混合した後、５０ｍｌの大きさの反応器に入れた。冷却器を通じて温度７３℃に調節され、２０ｍｍ直径の羽根４個が付いた撹拌機を持つ上記反応器において、ＭＡＰを完全に溶解させた。完全に溶解された上記溶液を２５℃に調節されたシクロヘキサン１２．０ｇに加えた。この時、良溶媒と貧溶媒の比は、１：１に調節されており、冷却速度は１０Ｋ／分であった。撹拌速度は２４５〜２５５ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶を５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図４に示したように約８０％の無晶形を有する結晶形が得られたことがわかる。
【００４４】
ＭＡＰ１．０ｇとイソプロピルアルコールの質量比が１：１０、１：１１、１：１３又は１：１４である場合、各濃度に対して同じ方法で反応させると、全体の約８０％が無晶形である同じ結晶形が得られた。
【００４５】
（実施例６ｂ）
結晶形ＩのＭＡＰ１．０ｇとイソプロピルアルコール１２．０ｇを混合した後、５０ｍｌの大きさの反応器に入れた。冷却器を通じて温度７３℃に調節され、２０ｍｍ直径の羽根４個が付いた撹拌機を持つ上記反応器において、ＭＡＰを完全に溶解させた。完全に溶解された上記溶液を３０℃に調節されたシクロヘキサン１２．０ｇに加えた。この時、良溶媒と貧溶媒の比は、１：１に調節されており、冷却速度は１０Ｋ／分であった。撹拌速度は２４５〜２５５ｒｐｍに調節された。結晶生成後、アスピレータを利用して濾過し結晶を分離した。濾過された生成物をメタノールで洗浄した後、再び濾過した。このような過程を通して得られた結晶は５０℃で４時間のあいだ乾燥させた。Ｘ線粉末回折分光装置で測定した結果、図４に示したように約８０％の無晶形を有する結晶形が得られたことがわかる。
【００４６】
ＭＡＰ１．０ｇとイソプロピルアルコールの質量比が１：１０、１：１１、又は１：１３である場合、各濃度に対して同じ方法で反応させると、全体の約８０％が無晶形である同じ結晶形が得られた。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】ＭＡＰの結晶形ＩについてのＸ線回折スペクトルの図である。
【図２】ＭＡＰの結晶形ＩＩについてのＸ線回折スペクトルの図である。
【図３】ＭＡＰの結晶形ＩＩＩについてのＸ線回折スペクトルの図である。
【図４】ＭＡＰの無晶形８０％含有結晶形についてのＸ線回折スペクトルの図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線粉末回折分析において、５．６８０，６．９８０，１０．２４０，１０．６２０，１１．１６０，１５．０２０，１５．５００，１６．７２０，２０．２００，２０．７２０，２１．２６０，２２．２００，２２．６６０，２５．０６０，２５．６４０，２６．０２０，２６．３８０，２８．０００，２９．９８０，３１．０６０，３５．４００，３６．８００，３９．４２０，４５．２６０，４５．８００，及び４９．０４０の２θ回折角を有する（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート（ＭＡＰ）の結晶形ＩＩ。
【請求項２】
結晶形（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート（ＭＡＰ）を酢酸エチル、アセトン又はイソプロピルアルコールに溶解させた後、この溶液を０．１〜３０Ｋ／分の速度で冷却させることを含む、請求項１に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項３】
前記酢酸エチル、アセトン又はイソプロピルアルコールをＭＡＰの２〜１２倍の重量の量で使用することを特徴とする、請求項２に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項４】
前記ＭＡＰを酢酸エチルに溶解させ、このときＭＡＰの溶解を６５〜７５℃において、溶液の冷却を５〜３５℃において行い、溶液の冷却時、溶液を２５０〜３５０ｒｐｍの速度で撹拌することを特徴とする請求項２に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項５】
前記ＭＡＰをアセトンに溶解させ、このときＭＡＰの溶解を３０〜４５℃において、溶液の冷却を０〜−３０℃において行い、溶液の冷却時、溶液を４００〜５００ｒｐｍの速度で撹拌することを特徴とする請求項２に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項６】
前記ＭＡＰをイソプロピルアルコールに溶解させた後、溶液の冷却にさきだって、溶液に、溶液の０．３〜１倍の重量の水を加えることを特徴とする請求項２に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項７】
前記ＭＡＰの溶解を７０〜８０℃において、溶液の冷却を−１０〜１０℃において行い、溶液の冷却時、溶液を撹拌しないことを特徴とする請求項６に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項８】
Ｘ線粉末回折分析において、５．６６０，６．９２０，１０．６６０，１３．８００，１５．５００，１６．６６０，２０．７００，２１．２４０，２５．０６０，２６．０２０，２７．５６０，２９．９２０，３１．０８０，３２．０００，３６．８２０，３７．６８０，及び４１．１２０の２θ回折角を有する（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート（ＭＡＰ）の結晶形ＩＩＩ。
【請求項９】
結晶形（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート（ＭＡＰ）をメチルエチルケトン又は酢酸メチルに溶解させた後、この溶液を０．１〜１５Ｋ／分の速度で冷却させることを含む、請求項８に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩＩの製造方法。
【請求項１０】
前記メチルエチルケトン又は前記酢酸メチルをＭＡＰの３〜７倍の重量の量で使用することを特徴とする、請求項９に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩＩの製造方法。
【請求項１１】
前記ＭＡＰをメチルエチルケトンに溶解させ、このときＭＡＰの溶解を４０〜５５℃において、溶液の冷却を０〜−３０℃において行い、溶液の冷却時、溶液を１００〜３００ｒｐｍの速度で撹拌することを特徴とする請求項９に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩＩの製造方法。
【請求項１２】
前記ＭＡＰを酢酸メチルに溶解させ、このときＭＡＰの溶解を４０〜５５℃において、溶液の冷却を０〜−３０℃において行い、溶液の冷却時、溶液を撹拌しないことを特徴とする請求項９に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩＩの製造方法。
【請求項１３】
Ｘ線粉末回折分析において３〜３０の範囲内で、５．６００，６．８６０，１０．５８０，１３．２８０，１４．０４０，１５．４８０，１５．９６０，１６．６４０，１７．６８０，１７．９６０，１８．３２０，２０．８４０，２１．２００，２１．８２０，２２．７２０，２４．９６０，２５．６４０，２６．３００，及び３０．０００の２θ回折角を有する（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート（ＭＡＰ）の無晶形含有結晶形。
【請求項１４】
前記結晶形が無晶形を７５〜８５％の体積で含むことを特徴とする請求項１３に記載の無晶形含有結晶形。
【請求項１５】
結晶形（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート（ＭＡＰ）をイソプロピルアルコールに溶解させた後、この溶液とシクロヘキサンを混合して、０．１〜１５Ｋ／分の速度で冷却させることを含む、請求項１３に記載のＭＡＰの無晶形含有結晶形の製造方法。
【請求項１６】
前記ＭＡＰ、イソプロピルアルコール及びシクロヘキサンを１：８〜１５：８〜１５の重量比で使用することを特徴とする請求項１５に記載のＭＡＰの無晶形含有結晶形の製造方法。
【請求項１７】
前記ＭＡＰの溶解を７０〜８０℃において、溶液の冷却を０〜４０℃において行い、溶液の冷却時、溶液を１００〜３００ｒｐｍの速度で撹拌することを特徴とする請求項１５に記載のＭＡＰの無晶形含有結晶形の製造方法。
【請求項１】
Ｘ線粉末回折分析において、５．６８０，６．９８０，１０．２４０，１０．６２０，１１．１６０，１５．０２０，１５．５００，１６．７２０，２０．２００，２０．７２０，２１．２６０，２２．２００，２２．６６０，２５．０６０，２５．６４０，２６．０２０，２６．３８０，２８．０００，２９．９８０，３１．０６０，３５．４００，３６．８００，３９．４２０，４５．２６０，４５．８００，及び４９．０４０の２θ回折角を有する（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート（ＭＡＰ）の結晶形ＩＩ。
【請求項２】
結晶形（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート（ＭＡＰ）を酢酸エチル、アセトン又はイソプロピルアルコールに溶解させた後、この溶液を０．１〜３０Ｋ／分の速度で冷却させることを含む、請求項１に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項３】
前記酢酸エチル、アセトン又はイソプロピルアルコールをＭＡＰの２〜１２倍の重量の量で使用することを特徴とする、請求項２に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項４】
前記ＭＡＰを酢酸エチルに溶解させ、このときＭＡＰの溶解を６５〜７５℃において、溶液の冷却を５〜３５℃において行い、溶液の冷却時、溶液を２５０〜３５０ｒｐｍの速度で撹拌することを特徴とする請求項２に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項５】
前記ＭＡＰをアセトンに溶解させ、このときＭＡＰの溶解を３０〜４５℃において、溶液の冷却を０〜−３０℃において行い、溶液の冷却時、溶液を４００〜５００ｒｐｍの速度で撹拌することを特徴とする請求項２に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項６】
前記ＭＡＰをイソプロピルアルコールに溶解させた後、溶液の冷却にさきだって、溶液に、溶液の０．３〜１倍の重量の水を加えることを特徴とする請求項２に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項７】
前記ＭＡＰの溶解を７０〜８０℃において、溶液の冷却を−１０〜１０℃において行い、溶液の冷却時、溶液を撹拌しないことを特徴とする請求項６に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項８】
Ｘ線粉末回折分析において、５．６６０，６．９２０，１０．６６０，１３．８００，１５．５００，１６．６６０，２０．７００，２１．２４０，２５．０６０，２６．０２０，２７．５６０，２９．９２０，３１．０８０，３２．０００，３６．８２０，３７．６８０，及び４１．１２０の２θ回折角を有する（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート（ＭＡＰ）の結晶形ＩＩＩ。
【請求項９】
結晶形（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート（ＭＡＰ）をメチルエチルケトン又は酢酸メチルに溶解させた後、この溶液を０．１〜１５Ｋ／分の速度で冷却させることを含む、請求項８に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩＩの製造方法。
【請求項１０】
前記メチルエチルケトン又は前記酢酸メチルをＭＡＰの３〜７倍の重量の量で使用することを特徴とする、請求項９に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩＩの製造方法。
【請求項１１】
前記ＭＡＰをメチルエチルケトンに溶解させ、このときＭＡＰの溶解を４０〜５５℃において、溶液の冷却を０〜−３０℃において行い、溶液の冷却時、溶液を１００〜３００ｒｐｍの速度で撹拌することを特徴とする請求項９に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩＩの製造方法。
【請求項１２】
前記ＭＡＰを酢酸メチルに溶解させ、このときＭＡＰの溶解を４０〜５５℃において、溶液の冷却を０〜−３０℃において行い、溶液の冷却時、溶液を撹拌しないことを特徴とする請求項９に記載のＭＡＰの結晶形ＩＩＩの製造方法。
【請求項１３】
Ｘ線粉末回折分析において３〜３０の範囲内で、５．６００，６．８６０，１０．５８０，１３．２８０，１４．０４０，１５．４８０，１５．９６０，１６．６４０，１７．６８０，１７．９６０，１８．３２０，２０．８４０，２１．２００，２１．８２０，２２．７２０，２４．９６０，２５．６４０，２６．３００，及び３０．０００の２θ回折角を有する（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート（ＭＡＰ）の無晶形含有結晶形。
【請求項１４】
前記結晶形が無晶形を７５〜８５％の体積で含むことを特徴とする請求項１３に記載の無晶形含有結晶形。
【請求項１５】
結晶形（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート（ＭＡＰ）をイソプロピルアルコールに溶解させた後、この溶液とシクロヘキサンを混合して、０．１〜１５Ｋ／分の速度で冷却させることを含む、請求項１３に記載のＭＡＰの無晶形含有結晶形の製造方法。
【請求項１６】
前記ＭＡＰ、イソプロピルアルコール及びシクロヘキサンを１：８〜１５：８〜１５の重量比で使用することを特徴とする請求項１５に記載のＭＡＰの無晶形含有結晶形の製造方法。
【請求項１７】
前記ＭＡＰの溶解を７０〜８０℃において、溶液の冷却を０〜４０℃において行い、溶液の冷却時、溶液を１００〜３００ｒｐｍの速度で撹拌することを特徴とする請求項１５に記載のＭＡＰの無晶形含有結晶形の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２００９−１３７９５９（Ｐ２００９−１３７９５９Ａ）
【公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３０８７６４（Ｐ２００８−３０８７６４）
【出願日】平成２０年１２月３日（２００８．１２．３）
【出願人】（５０８１３１７１６）デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (4)
【出願人】（５０８３５７６３７）デウン バイオ インコーポレーテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月３日（２００８．１２．３）
【出願人】（５０８１３１７１６）デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (4)
【出願人】（５０８３５７６３７）デウン バイオ インコーポレーテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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