（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの結晶形とその製造方法
【課題】（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの医薬品としての使用環境で安定な結晶形の製造方法を提供する。また、医薬品の固形製剤として、速やかな溶出を可能とする（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの特定の結晶形とその製造方法を提供する。
【解決手段】水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、５〜７０℃で結晶化させ、得られた結晶を５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶の製造方法。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
【解決手段】水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、５〜７０℃で結晶化させ、得られた結晶を５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶の製造方法。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの結晶多形及びその製造方法に関し、糖尿病治療薬の有効成分として有用な化合物とその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記構造式で表される(１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（(1S)-1,5anhydro1-[5-(4-ethoxybenzyl)2methoxy4-methylphenyl]1thioD-glucitol）は水和物であり、血糖降下作用を有し、糖尿病治療薬の有効成分として有用な化合物である。ＷＯ２００６／０７３１９７号国際公開公報には、該化合物がシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することによって無色粉末として得られ、その融点は１５５．０〜１５７．０℃であるとの記載がある（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０７３１９７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らが、公知の化合物である（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールについて種々の検討を行った結果、該化合物にはいくつかの結晶多形、水和物及び溶媒和物の存在することが明らかとなった。したがって、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの医薬品の有効成分に適した結晶形を工業的に安定に供給することが求められる。
【０００６】
本発明の目的は、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの医薬品としての使用環境で安定な結晶形の製造方法を提供することである。
【０００７】
本発明の他の目的は、医薬品の有効成分として固形製剤に配合した場合に、速やかな溶出を可能とする（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの特定の結晶形とその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、公知の化合物である（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールについて鋭意研究を重ねた結果、該化合物には種々の結晶多形、水和物及び溶媒和物が存在し、また、前記特許文献１に記載された該化合物の融点（１５５．０〜１５７．０℃）がＡ形結晶の融解に起因するものであるという知見を得た。そして、該化合物にはＡ形結晶の他に、Ｂ形結晶（エタノール−水混液からの再結晶により得られ、加温によってＤ形結晶に、吸湿によってＡ形結晶に転移する）、Ｃ形結晶（エタノール溶媒和物、融点約１６２℃）、Ｄ形結晶（Ｂ形結晶が加温により転移した結晶形）が存在し、Ａ形結晶が安定な結晶形であること、Ｄ形結晶が溶解度の高い結晶形であることを見出した。
【０００９】
かかる知見を基に完成した本発明の態様は、水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、５〜１００℃で結晶化させ、得られた結晶を５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶（Ａ形結晶）の製造方法である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
【００１０】
本発明の他の態様は、水又は水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを５〜３０℃において懸濁させた後、５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶（Ａ形結晶）の製造方法である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
【００１１】
本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｂ）の物性の少なくとも１つ有する、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの結晶（Ｄ形結晶）である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、４．４度、８．５度及び１１．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４６ｃｍ-1、１０９２ｃｍ-1、１０５２ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；及び
（ｃ）融点が１６０〜１６５℃である。
【００１２】
本発明の他の態様は、エタノールと水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、結晶化させ、６５℃以上で乾燥させることを特徴とする前記Ｄ形結晶の製造方法である。
【発明の効果】
【００１３】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＡ形結晶は室温付近の温度で安定な結晶形であり、さらに、粉砕、圧縮等の製剤操作によっても結晶形の転移を起こさないため、取り扱いやすく、有用な医薬品原料となりうることが確認された。
【００１４】
また、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＤ形結晶は他の結晶形と比較して高い溶解度を有していることから、良好な体内動態を発揮する可能性があり、やはり有用な医薬品原料となりうることが確認された。そして、Ｄ形結晶は高温で乾燥することによって調製されるが、得られたＤ形結晶は室温付近の温度でも長期間安定であることがわかった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＡ形結晶は次の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
【００１６】
Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は図２に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図３に示した通りである。
【００１７】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＡ形結晶は、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールが水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に溶解している溶液からの結晶化により得られる。
【００１８】
再結晶前の原料の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールとしては、Ｄ形結晶などのＡ形結晶以外の結晶形、溶媒和物及び不定形粉末が挙げられる。
【００１９】
溶媒和物としてはエタノール溶媒和物の存在が確認されている。不定形粉末としては、例えばアモルファスのものが挙げられる。
【００２０】
該溶液からの再結晶によりＡ形結晶を得る際の、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの該溶液への溶解及び該溶液からの結晶化は通常の方法で行えばよい。例えば、水と混和する性質を有する有機溶媒と水からなる混合液に、Ａ形結晶ではない（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの結晶等を加熱溶解させた後、冷却する方法が用いられる。
【００２１】
水と混和する性質を有する有機溶媒としては、エタノール等の低級アルコール、酢酸エチル、アセトンなどが挙げられる。
【００２２】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させる濃度は０．５〜５０質量％、好ましくは２〜２０質量％である。
【００２３】
Ａ形結晶の結晶化は、通常５〜１００℃、好ましくは５〜６０℃で行う。
【００２４】
析出したＡ形結晶は、溶液からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に乾燥する。乾燥は通常５０℃以下、好ましくは２０〜４５℃で行う。
【００２５】
また、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＡ形結晶は、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールが‘水’又は‘水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液’に懸濁している場合の結晶転移により得られる。
【００２６】
結晶転移前の原料の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールとしては、Ｄ形結晶などのＡ形結晶以外の結晶形、溶媒和物及び不定形粉末が挙げられる。
【００２７】
溶媒和物としてはエタノール溶媒和物の存在が確認されている。不定形粉末としては、例えばアモルファスのものが挙げられる。
【００２８】
‘水’又は‘水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液’（以下、適宜に「溶媒」という。）は、懸濁する温度での（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの溶解度が５質量％以下、好ましくは０．５質量％以下となるように水と有機溶媒との配合比を調製することが好ましい。
【００２９】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを懸濁する濃度は懸濁液に対し、０．５〜２０質量％、好ましくは１〜１０質量％である。
【００３０】
懸濁温度は、通常４０℃以下であり、好ましくは５〜３０℃である。
【００３１】
懸濁する時間は、溶媒の種類、温度、使用原料の結晶形、その他の条件により必ずしも一定しないが、懸濁液中にＡ形結晶を種晶として加えることにより転移の時間を短縮することが可能である。転移の終点は懸濁液より一部結晶をろ取し、この結晶の粉末Ｘ線回折パターンまたは赤外吸収スペクトルなどを測定することにより確認することができる。
【００３２】
以上のようにして得られたＡ形結晶は、分散（懸濁）液中からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に乾燥する。乾燥温度は、通常５０℃以下、好ましくは２０〜４５℃である。
【００３３】
前記何れの方法によるも、乾燥する時間は、乾燥温度、使用原料の結晶形、粒子径、その他の条件により必ずしも一定しないが、転移の終点は一部乾燥結晶を取り、この結晶の粉末Ｘ線回折パターンまたは赤外吸収スペクトルなどを測定することにより確認することができる。
【００３４】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＢ形結晶は次の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、４．０度、９．４度及び１３．１度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７８ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５２ｃｍ-1及び７７４ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１６０〜１６５℃である。
【００３５】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＢ形結晶は、Ａ形結晶等のエタノールと水との混合液からの再結晶により得られる。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＣ形結晶は次の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．７度、４．２度、１１．６度及び１８．１度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９２ｃｍ-1、１０５０ｃｍ-1及び７７４ｃｍ-1 にある；並びに
（ｃ）融点が１５９〜１６５℃である。
【００３６】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＣ形結晶は、エタノール溶媒和物であり、Ａ形結晶等のエタノールからの再結晶により得られる。
【００３７】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＤ形結晶は次の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、４．４度、８．５度及び１１．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４６ｃｍ-1、１０９２ｃｍ-1、１０５２ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１６０〜１６５℃である。
【００３８】
Ｄ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図４に、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は図５に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図６に示した通りである。
【００３９】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＤ形結晶はエタノールと水との混合溶媒で再結晶し、６５℃以上、好ましくは８０℃以上で乾燥することによって得られる。
【００４０】
再結晶前の原料の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールとしては、Ａ形結晶などのＤ形結晶以外の結晶形、溶媒和物、不定形粉末などが挙げられるが、特に限定されるものではない。
【００４１】
溶媒和物としてはエタノール溶媒和物の存在が確認されており、不定形粉末としては、たとえばアモルファスのものが挙げられる。
【００４２】
Ｄ形結晶を得る際の、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの溶解及び結晶化は通常の方法で行えばよい。エタノール−水混液に加熱溶解後、冷却する方法が用いられる。
【００４３】
エタノールと水との混合溶媒における混合比は適宜に変更することができる。
【００４４】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させる濃度は０．５〜５０質量％、好ましくは２〜２０質量％である。
【００４５】
Ｄ形結晶を得るために必要なＢ形結晶の結晶化は、通常５〜４０℃で行われる。
【００４６】
析出したＢ形結晶は、溶液からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に乾燥してＤ形結晶とする。乾燥温度は通常６５℃以上、好ましくは８０℃以上である。
【実施例】
【００４７】
次に、実施例及び試験例によって本発明をさらに詳細に説明する。
【００４８】
実施例１
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール ７０４ｇをメタノール４Ｌに５０℃で溶解した後、撹拌しながらメタノール１Ｌおよび水３Ｌを加えて１０℃に温度を下げて結晶を得た。本結晶をろ取した後に、４０℃で温風乾燥し、結晶４４８ｇを得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び赤外吸収スペクトルを測定したところ、Ａ形結晶であった。
【００４９】
実施例２
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール Ｄ形結晶０．１３ｇを水１０ｍＬ中に懸濁させ、室温で３日間振とうした。この振とう後の懸濁液をろ過し、結晶を得た後に、室温で減圧乾燥し、結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定したところ、Ａ形結晶であった。
【００５０】
実施例３
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール ２．０ｇをエタノール−水混液に５０℃で溶解した後、撹拌しながら水を加えて０℃に温度を下げて結晶を得た。該結晶をろ取した後に、１３０℃で乾燥したものの粉末Ｘ線回折パターン及び赤外線吸収スペクトルを測定したところ、Ｄ形結晶であった。
【００５１】
試験例1
Ａ形結晶、約０．２ｇをガラス瓶に量りとり、開栓状態で相対湿度７５％（２５℃）において保存した。保存６カ月後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、Ａ形結晶には変化がなかった。
【００５２】
試験例２
Ａ形結晶、約０．２ｇをガラス瓶に量りとり密栓後、４０℃及び６５℃において保存した。それぞれ保存後６カ月及び１カ月で、結晶形を粉末Ｘ線回折により確認した。その結果、結晶形に変化はなかった。
【００５３】
試験例３
Ａ形結晶 １００ｍｇを６ｍｍ径の臼に充填後、同じ径の杵を装着したオートグラフ（商品名；島津製作所）で、圧縮圧５，０００Ｎ（ニュートン）で５分間、圧縮を行った。圧縮後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、Ａ形結晶には変化がなかった。
【００５４】
試験例４
Ａ形結晶をピンミル（回転数：１３０００［ｒｐｍ］、ファインインパクトミル１００ＵＰＺ−II（商品名；ホソカワミクロン）を用いて粉砕した。粉砕後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、Ａ形結晶には変化がなかった。
【００５５】
試験例５
Ｄ形結晶、約２０ｍｇをガラス瓶に量りとり、開栓状態で相対湿度７５％（２５℃）に保存した。保存１カ月後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、Ｄ形結晶には変化がなかった。
【００５６】
試験例６
Ｄ形結晶、約２０ｍｇをガラス瓶に量りとり密栓後、４０℃及び６５℃に保存した。いずれも保存後１カ月で、結晶形を粉末Ｘ線回折により確認した。その結果、結晶形に変化はなかった。
【００５７】
試験例７
Ａ形結晶とＤ形結晶それぞれ過剰量を水１０ｍＬに加え、速やかに振とうした。振とう後の溶解量をＨＰＬＣにより測定し、溶解度を測定した。本試験は２５℃で実施した。その結果、Ａ形結晶の溶解度は約６５μｇ／ｍＬであったのに対し、Ｄ形結晶の溶解度は約１１０μｇ／ｍＬと２倍近い溶解度であった。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明により、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの安定な結晶形
（Ａ形結晶）の製造方法を提供すること可能となり、また、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの速やかな溶出を可能とする特定の結晶形（Ｄ形結晶）及びその製造方法を提供することが可能となったことから、糖尿病関連疾患における新しいタイプの薬剤の開発が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】Ａ形結晶の赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）を示す。
【図３】Ａ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【図４】Ｄ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】Ｄ形結晶の赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）を示す。
【図６】Ｄ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの結晶多形及びその製造方法に関し、糖尿病治療薬の有効成分として有用な化合物とその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記構造式で表される(１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（(1S)-1,5anhydro1-[5-(4-ethoxybenzyl)2methoxy4-methylphenyl]1thioD-glucitol）は水和物であり、血糖降下作用を有し、糖尿病治療薬の有効成分として有用な化合物である。ＷＯ２００６／０７３１９７号国際公開公報には、該化合物がシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することによって無色粉末として得られ、その融点は１５５．０〜１５７．０℃であるとの記載がある（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０７３１９７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らが、公知の化合物である（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールについて種々の検討を行った結果、該化合物にはいくつかの結晶多形、水和物及び溶媒和物の存在することが明らかとなった。したがって、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの医薬品の有効成分に適した結晶形を工業的に安定に供給することが求められる。
【０００６】
本発明の目的は、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの医薬品としての使用環境で安定な結晶形の製造方法を提供することである。
【０００７】
本発明の他の目的は、医薬品の有効成分として固形製剤に配合した場合に、速やかな溶出を可能とする（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの特定の結晶形とその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、公知の化合物である（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールについて鋭意研究を重ねた結果、該化合物には種々の結晶多形、水和物及び溶媒和物が存在し、また、前記特許文献１に記載された該化合物の融点（１５５．０〜１５７．０℃）がＡ形結晶の融解に起因するものであるという知見を得た。そして、該化合物にはＡ形結晶の他に、Ｂ形結晶（エタノール−水混液からの再結晶により得られ、加温によってＤ形結晶に、吸湿によってＡ形結晶に転移する）、Ｃ形結晶（エタノール溶媒和物、融点約１６２℃）、Ｄ形結晶（Ｂ形結晶が加温により転移した結晶形）が存在し、Ａ形結晶が安定な結晶形であること、Ｄ形結晶が溶解度の高い結晶形であることを見出した。
【０００９】
かかる知見を基に完成した本発明の態様は、水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、５〜１００℃で結晶化させ、得られた結晶を５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶（Ａ形結晶）の製造方法である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
【００１０】
本発明の他の態様は、水又は水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを５〜３０℃において懸濁させた後、５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶（Ａ形結晶）の製造方法である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
【００１１】
本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｂ）の物性の少なくとも１つ有する、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの結晶（Ｄ形結晶）である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、４．４度、８．５度及び１１．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４６ｃｍ-1、１０９２ｃｍ-1、１０５２ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；及び
（ｃ）融点が１６０〜１６５℃である。
【００１２】
本発明の他の態様は、エタノールと水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、結晶化させ、６５℃以上で乾燥させることを特徴とする前記Ｄ形結晶の製造方法である。
【発明の効果】
【００１３】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＡ形結晶は室温付近の温度で安定な結晶形であり、さらに、粉砕、圧縮等の製剤操作によっても結晶形の転移を起こさないため、取り扱いやすく、有用な医薬品原料となりうることが確認された。
【００１４】
また、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＤ形結晶は他の結晶形と比較して高い溶解度を有していることから、良好な体内動態を発揮する可能性があり、やはり有用な医薬品原料となりうることが確認された。そして、Ｄ形結晶は高温で乾燥することによって調製されるが、得られたＤ形結晶は室温付近の温度でも長期間安定であることがわかった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＡ形結晶は次の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
【００１６】
Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は図２に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図３に示した通りである。
【００１７】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＡ形結晶は、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールが水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に溶解している溶液からの結晶化により得られる。
【００１８】
再結晶前の原料の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールとしては、Ｄ形結晶などのＡ形結晶以外の結晶形、溶媒和物及び不定形粉末が挙げられる。
【００１９】
溶媒和物としてはエタノール溶媒和物の存在が確認されている。不定形粉末としては、例えばアモルファスのものが挙げられる。
【００２０】
該溶液からの再結晶によりＡ形結晶を得る際の、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの該溶液への溶解及び該溶液からの結晶化は通常の方法で行えばよい。例えば、水と混和する性質を有する有機溶媒と水からなる混合液に、Ａ形結晶ではない（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの結晶等を加熱溶解させた後、冷却する方法が用いられる。
【００２１】
水と混和する性質を有する有機溶媒としては、エタノール等の低級アルコール、酢酸エチル、アセトンなどが挙げられる。
【００２２】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させる濃度は０．５〜５０質量％、好ましくは２〜２０質量％である。
【００２３】
Ａ形結晶の結晶化は、通常５〜１００℃、好ましくは５〜６０℃で行う。
【００２４】
析出したＡ形結晶は、溶液からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に乾燥する。乾燥は通常５０℃以下、好ましくは２０〜４５℃で行う。
【００２５】
また、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＡ形結晶は、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールが‘水’又は‘水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液’に懸濁している場合の結晶転移により得られる。
【００２６】
結晶転移前の原料の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールとしては、Ｄ形結晶などのＡ形結晶以外の結晶形、溶媒和物及び不定形粉末が挙げられる。
【００２７】
溶媒和物としてはエタノール溶媒和物の存在が確認されている。不定形粉末としては、例えばアモルファスのものが挙げられる。
【００２８】
‘水’又は‘水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液’（以下、適宜に「溶媒」という。）は、懸濁する温度での（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの溶解度が５質量％以下、好ましくは０．５質量％以下となるように水と有機溶媒との配合比を調製することが好ましい。
【００２９】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを懸濁する濃度は懸濁液に対し、０．５〜２０質量％、好ましくは１〜１０質量％である。
【００３０】
懸濁温度は、通常４０℃以下であり、好ましくは５〜３０℃である。
【００３１】
懸濁する時間は、溶媒の種類、温度、使用原料の結晶形、その他の条件により必ずしも一定しないが、懸濁液中にＡ形結晶を種晶として加えることにより転移の時間を短縮することが可能である。転移の終点は懸濁液より一部結晶をろ取し、この結晶の粉末Ｘ線回折パターンまたは赤外吸収スペクトルなどを測定することにより確認することができる。
【００３２】
以上のようにして得られたＡ形結晶は、分散（懸濁）液中からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に乾燥する。乾燥温度は、通常５０℃以下、好ましくは２０〜４５℃である。
【００３３】
前記何れの方法によるも、乾燥する時間は、乾燥温度、使用原料の結晶形、粒子径、その他の条件により必ずしも一定しないが、転移の終点は一部乾燥結晶を取り、この結晶の粉末Ｘ線回折パターンまたは赤外吸収スペクトルなどを測定することにより確認することができる。
【００３４】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＢ形結晶は次の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、４．０度、９．４度及び１３．１度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７８ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５２ｃｍ-1及び７７４ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１６０〜１６５℃である。
【００３５】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＢ形結晶は、Ａ形結晶等のエタノールと水との混合液からの再結晶により得られる。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＣ形結晶は次の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．７度、４．２度、１１．６度及び１８．１度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９２ｃｍ-1、１０５０ｃｍ-1及び７７４ｃｍ-1 にある；並びに
（ｃ）融点が１５９〜１６５℃である。
【００３６】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＣ形結晶は、エタノール溶媒和物であり、Ａ形結晶等のエタノールからの再結晶により得られる。
【００３７】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＤ形結晶は次の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、４．４度、８．５度及び１１．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４６ｃｍ-1、１０９２ｃｍ-1、１０５２ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１６０〜１６５℃である。
【００３８】
Ｄ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図４に、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は図５に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図６に示した通りである。
【００３９】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＤ形結晶はエタノールと水との混合溶媒で再結晶し、６５℃以上、好ましくは８０℃以上で乾燥することによって得られる。
【００４０】
再結晶前の原料の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールとしては、Ａ形結晶などのＤ形結晶以外の結晶形、溶媒和物、不定形粉末などが挙げられるが、特に限定されるものではない。
【００４１】
溶媒和物としてはエタノール溶媒和物の存在が確認されており、不定形粉末としては、たとえばアモルファスのものが挙げられる。
【００４２】
Ｄ形結晶を得る際の、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの溶解及び結晶化は通常の方法で行えばよい。エタノール−水混液に加熱溶解後、冷却する方法が用いられる。
【００４３】
エタノールと水との混合溶媒における混合比は適宜に変更することができる。
【００４４】
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させる濃度は０．５〜５０質量％、好ましくは２〜２０質量％である。
【００４５】
Ｄ形結晶を得るために必要なＢ形結晶の結晶化は、通常５〜４０℃で行われる。
【００４６】
析出したＢ形結晶は、溶液からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に乾燥してＤ形結晶とする。乾燥温度は通常６５℃以上、好ましくは８０℃以上である。
【実施例】
【００４７】
次に、実施例及び試験例によって本発明をさらに詳細に説明する。
【００４８】
実施例１
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール ７０４ｇをメタノール４Ｌに５０℃で溶解した後、撹拌しながらメタノール１Ｌおよび水３Ｌを加えて１０℃に温度を下げて結晶を得た。本結晶をろ取した後に、４０℃で温風乾燥し、結晶４４８ｇを得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び赤外吸収スペクトルを測定したところ、Ａ形結晶であった。
【００４９】
実施例２
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール Ｄ形結晶０．１３ｇを水１０ｍＬ中に懸濁させ、室温で３日間振とうした。この振とう後の懸濁液をろ過し、結晶を得た後に、室温で減圧乾燥し、結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定したところ、Ａ形結晶であった。
【００５０】
実施例３
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール ２．０ｇをエタノール−水混液に５０℃で溶解した後、撹拌しながら水を加えて０℃に温度を下げて結晶を得た。該結晶をろ取した後に、１３０℃で乾燥したものの粉末Ｘ線回折パターン及び赤外線吸収スペクトルを測定したところ、Ｄ形結晶であった。
【００５１】
試験例1
Ａ形結晶、約０．２ｇをガラス瓶に量りとり、開栓状態で相対湿度７５％（２５℃）において保存した。保存６カ月後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、Ａ形結晶には変化がなかった。
【００５２】
試験例２
Ａ形結晶、約０．２ｇをガラス瓶に量りとり密栓後、４０℃及び６５℃において保存した。それぞれ保存後６カ月及び１カ月で、結晶形を粉末Ｘ線回折により確認した。その結果、結晶形に変化はなかった。
【００５３】
試験例３
Ａ形結晶 １００ｍｇを６ｍｍ径の臼に充填後、同じ径の杵を装着したオートグラフ（商品名；島津製作所）で、圧縮圧５，０００Ｎ（ニュートン）で５分間、圧縮を行った。圧縮後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、Ａ形結晶には変化がなかった。
【００５４】
試験例４
Ａ形結晶をピンミル（回転数：１３０００［ｒｐｍ］、ファインインパクトミル１００ＵＰＺ−II（商品名；ホソカワミクロン）を用いて粉砕した。粉砕後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、Ａ形結晶には変化がなかった。
【００５５】
試験例５
Ｄ形結晶、約２０ｍｇをガラス瓶に量りとり、開栓状態で相対湿度７５％（２５℃）に保存した。保存１カ月後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、Ｄ形結晶には変化がなかった。
【００５６】
試験例６
Ｄ形結晶、約２０ｍｇをガラス瓶に量りとり密栓後、４０℃及び６５℃に保存した。いずれも保存後１カ月で、結晶形を粉末Ｘ線回折により確認した。その結果、結晶形に変化はなかった。
【００５７】
試験例７
Ａ形結晶とＤ形結晶それぞれ過剰量を水１０ｍＬに加え、速やかに振とうした。振とう後の溶解量をＨＰＬＣにより測定し、溶解度を測定した。本試験は２５℃で実施した。その結果、Ａ形結晶の溶解度は約６５μｇ／ｍＬであったのに対し、Ｄ形結晶の溶解度は約１１０μｇ／ｍＬと２倍近い溶解度であった。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明により、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの安定な結晶形
（Ａ形結晶）の製造方法を提供すること可能となり、また、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの速やかな溶出を可能とする特定の結晶形（Ｄ形結晶）及びその製造方法を提供することが可能となったことから、糖尿病関連疾患における新しいタイプの薬剤の開発が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】Ａ形結晶の赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）を示す。
【図３】Ａ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【図４】Ｄ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】Ｄ形結晶の赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）を示す。
【図６】Ｄ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、５〜１００℃で結晶化させ、得られた結晶を５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶の製造方法。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
【請求項２】
水又は水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを５〜３０℃において懸濁させた後、５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶の製造方法。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
【請求項３】
下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、４．４度、８．５度及び１１．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４６ｃｍ-1、１０９２ｃｍ-1、１０５２ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１６０〜１６５℃である。
【請求項４】
エタノールと水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、結晶化させ、６５℃以上で乾燥させることを特徴とする請求項３記載の結晶の製造方法。
【請求項１】
水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、５〜１００℃で結晶化させ、得られた結晶を５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶の製造方法。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
【請求項２】
水又は水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを５〜３０℃において懸濁させた後、５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶の製造方法。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
【請求項３】
下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、４．４度、８．５度及び１１．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４６ｃｍ-1、１０９２ｃｍ-1、１０５２ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１６０〜１６５℃である。
【請求項４】
エタノールと水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、結晶化させ、６５℃以上で乾燥させることを特徴とする請求項３記載の結晶の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００９−１０７９９７（Ｐ２００９−１０７９９７Ａ）
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２８３９８２（Ｐ２００７−２８３９８２）
【出願日】平成１９年１０月３１日（２００７．１０．３１）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月３１日（２００７．１０．３１）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
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