（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オールの合成方法
本発明は、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（ＣＡＳ♯３００７１−９３−３）の新規の調製方法に関する。この化合物は、薬理活性を有する化合物の合成における中間体として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一定の治療薬の製造における中間体として有用な、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（ＣＡＳ♯３００７１−９３−３）の調製方法に関する。特に、本発明は、医薬化合物の合成における中間体である（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製のための当分野で開示されている一般的な方法は、所望の生成物の比較的低く一定しない収率という結果をもたらす。このような方法のいくつかは、高価な遷移金属触媒の使用に依存している。従来の公知の方法とは対照的に、本発明は、比較的高収率および高い鏡像異性体純度で、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オールを調製するための効果的な方法論を提供する。
【０００３】
（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールが治療薬の特に有用な種類のための重要な中間体であることを理解されたい。このように、そのスケールアップしやすく、遷移金属触媒の使用をせず、コスト効率がよくおよび容易に入手できる試薬を用い、従って大規模の製造に実際に適用することができる（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法の開発が必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明は、非常に簡単で短時間で高効率の合成による（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の概要）
本発明の新規の方法は、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの合成を含む。特に、本発明は、式：
【０００６】
【化５】
の化合物の新規の調製方法に関する。
【０００７】
この化合物は、薬理学的活性を有する化合物の合成における中間体である。特に、このような化合物は、例えば炎症性疾患、精神障害、および嘔吐の治療に有用なサブスタンスＰ（ニューロキニン−１）受容体拮抗薬である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（発明の詳細な記載）
本発明は、式：
【０００９】
【化６】
の（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法を目的とする。
【００１０】
（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オールの調製のための一般的な方法は、以下の通りである。
【００１１】
【化７】
【００１２】
本発明のこの実施形態に従って、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オンをニコチンアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）またはニコチンアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）および補助因子リサイクリングシステムの存在下でアルコール脱水素酵素で処理することは、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オールを、当分野で開示されている方法よりもより高収率で、より高い鏡像異性体純度で、およびより効率的な経路において提供する。
【００１３】
（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製のための一般的な方法の１つの実施形態は以下の通りである。
【００１４】
【化８】
【００１５】
本発明のこの実施形態に従って、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オンをニコチンアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ならびにギ酸源およびギ酸脱水素酵素またはグルコース源およびグルコース脱水素酵素を含む補助因子リサイクリングシステムの存在下でアルコール脱水素酵素で処理することは、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オールを、当分野で開示されている方法よりもより高収率で、より高い鏡像異性体純度で、およびより効率的な経路で提供する。
【００１６】
１つの実施形態において、本発明は、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法を目的とし、この方法は、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オンを、ＮＡＤならびにギ酸源およびギ酸脱水素酵素の存在下においてアルコール脱水素酵素で処理して、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを生成することを含む。
【００１７】
もう１つの実施形態において、本発明は、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法を目的とし、この方法は、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンを、ＮＡＤならびにグルコース源およびグルコース脱水素酵素の存在下においてアルコール脱水素酵素で処理して、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを生成することを含む。
【００１８】
本発明の１つの特定の実施形態は、式：
【００１９】
【化９】
の（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法に関し、この方法は、式：
【００２０】
【化１０】
の１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンをニコチンアデニンジヌクレオチドおよび補助因子リサイクリングシステムの存在下においてアルコール脱水素酵素で処理し、式：
【００２１】
【化１１】
の（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを生成することを含む。
【００２２】
本発明のもう１つの実施形態は、式：
【００２３】
【化１２】
の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法に関し、この方法は式：
【００２４】
【化１３】
の１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンをニコチンアデニンジヌクレオチドおよび補助因子リサイクリングシステムの存在下でアルコール脱水素酵素で処理し、式：
【００２５】
【化１４】
の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを生成することを含む。
【００２６】
本発明において、前記補助因子リサイクリングシステムは、ギ酸源およびギ酸脱水素酵素、またはグルコース源およびグルコース脱水素酵素を含むシステムを含む。
【００２７】
本発明において、前記アルコール脱水素酵素は、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）由来のアルコール脱水素酵素、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）由来のアルコール脱水素酵素、およびカンジダ・ボイジニー（Ｃａｎｄｉｄａ ｂｏｉｄｉｎｉｉ）由来のアルコール脱水素酵素から選択されたものを含む。本発明において、前記アルコール脱水素酵素は、約３から７KU／Ｌ（キロユニット／リットル）の濃度で存在することができる。本発明において、前記アルコール脱水素酵素は、約３KU／Ｌの濃度で存在することができる。キロユニット（KU）は、酵素活性を測定するための標準単位である。これらの酵素活性の標準単位は当業者に十分理解される。
【００２８】
本発明において、前記ギ酸源は、ギ酸ナトリウムおよびギ酸から選択されるものを含む。本発明において、前記ギ酸源は、約５００mMの濃度で存在することができる。
【００２９】
本発明において、前記ギ酸脱水素酵素は、ギ酸脱水素酵素から選択されるものを含む。本発明において、前記ギ酸脱水素酵素は、約２．９から３．８KU／Ｌ（キロユニット／リットル）（または０．７から１ｇ／Ｌ）の濃度で存在することができる。本発明において、前記ギ酸脱水素酵素は、約２．９KU／Ｌ（または０．７ｇ／Ｌ）の濃度で存在することができる。
【００３０】
本発明において、前記ニコチンアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）は、約０．７から１ｇ／Ｌの濃度で存在することができる。本発明において、前記ニコチンアデニンジヌクレオチドは、約１ｇ／Ｌの濃度で存在することができる。
【００３１】
本発明において、前記グルコース源は、グルコースから選択されるものを含む。本発明において、前記グルコース源は、約４５０から６００mMの濃度で存在することができる。
【００３２】
本発明において、前記グルコース脱水素酵素は、グルコース脱水素酵素１０３（Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ社製）から選択されるものを含む。本発明において、前記グルコース脱水素酵素は、約２．１から４．２KU／Ｌ（キロユニット／リットル）（または０．０３５から０．７ｇ／Ｌ）の濃度で存在することができる。
【００３３】
本発明において、前記反応混合物は、例えばリン酸緩衝液などの水性緩衝液を含むことができる。本発明において、前記反応混合物はさらに、例えばヘプタン、ヘキサンまたはペンタンなどの有機溶媒を含むことができる。本発明の１つの実施形態において、前記反応混合物は、ヘプタンである有機溶媒をさらに含むことができる。本発明の１つの実施形態において、前記有機溶媒は０から５％ｖ／ｖの濃度で存在することができる。
【００３４】
本発明の１つの実施形態において、前記反応混合物のpHは、pH６から８の間で維持される。本発明の１つの実施形態において、前記反応混合物のpHは、pH６．５から７．５の間で維持される。本発明の１つの実施形態において、前記反応混合物のpHは、酸または塩基の添加などにより、pH６．８から７．３の間で維持される。
【００３５】
本発明の１つの実施形態において、前記反応混合物の温度は、約２６から３３℃で維持される。本発明の１つのさらなる実施形態において、前記反応混合物の温度は、約３０℃で維持される。
【００３６】
便宜上、前記アルコール脱水素酵素、ＮＡＤ、ならびにギ酸源およびギ酸脱水素酵素は、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールとの反応の前に、インサイチュで共に接触させられ得る。同様に便宜上、前記アルコール脱水素酵素、ＮＡＤ、ならびにグルコース源およびグルコース脱水素酵素は、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールとの反応の前に、インサイチュで一緒に接触させられ得る。
【００３７】
本発明により得られる（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールは、さらなる反応における出発物質として直接または精製した後に用いることができる。
【００３８】
１つのさらなる実施形態において、本発明は、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オールの精製のための、または鏡像異性体純度を高めるための方法に関し、この方法は、反応混合物を、ヘプタンを含む溶媒で抽出すること、前記溶媒を濃縮すること、および（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オールを結晶化することを含む。
【００３９】
このさらなる実施形態の１つの態様において、ヘプタンを含む溶媒を用いる反応混合物の抽出は、約５０から５５℃の温度で実施される。
【００４０】
このさらなる実施形態の別の態様において、ヘプタンを含み、さらにメタノール、エタノールまたは酢酸エチルを含む溶媒で、反応混合物は、抽出される。
【００４１】
この別の態様内において、前記反応混合物は、ヘプタンおよびメタノールを含む溶媒で抽出される。例えば、メタノールは約１０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在してよい。
【００４２】
この別の態様内において、前記反応混合物は、ヘプタンおよびエタノールを含む溶媒で抽出される。例えば、エタノールは、約５から１０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在してよい。
【００４３】
この別の態様内において、前記反応混合物は、ヘプタンおよび酢酸エチルを含む溶媒で抽出される。例えば、酢酸エチルは、約５から１０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在してよい。
【００４４】
このさらなる実施形態の１つの態様において、前記溶媒の濃縮は、真空蒸留により約４０から４５℃の温度で実施される。
【００４５】
このさらなる実施形態の１つの態様において、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリ−フルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの結晶化は、約４５℃から約−１０℃の間の温度で実施される。この別の態様内において、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリ−フルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの種結晶が、濃縮した溶媒に加えられる。さらにこの別の態様内において、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリ−フルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの種結晶は、０．５から１％種結晶グラム／基質グラムの濃度で存在する。
【００４６】
この別の実施形態を反復して繰り返して、それぞれの続くサイクルで（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オールの鏡像異性体純度をさらに高めることができることは、当業者により理解されるであろう。
【００４７】
本発明のもう１つの態様は、９０％より高い、９５％より高い、９８％より高い、９９％より高い、９９．５％（鏡像体過剰率）より高いまたは９９．９％（鏡像体過剰率）より高い鏡像異性体純度（鏡像体過剰率）で存在する（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル）エタン−１−オールを目的とする。
【００４８】
主題の方法のための出発材料および試薬は、市販で入手可能であるかまたは文献中で既知であるかまたは類似化合物について記載されている文献の方法に従って調製され得る（例えば、米国特許第６，２５５，５４５号、６，３５０，９１５号および６，８１４，８９５号を参照されたい）。３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（ＣＡＳ３２８−７０−１）および１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（ＣＡＳ３００７１−９３−３）は市販で入手可能である。前記反応を実施し、得られた反応生成物を精製する際に必要な技術は当業者に公知である。精製手順は、結晶化、蒸留、順相または逆相クロマトグラフィーを含む。
【００４９】
以下の実施例は、さらなる説明のみを目的として提供されるものであり、開示される本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【００５０】
（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール
【００５１】
【化１５】
【００５２】
酵素反応にはpH７．０の５０mMのリン酸緩衝液を用いた。ギ酸ナトリウム（５００mM）およびＮＡＤ（１ｇ／Ｌ）をその緩衝液中に溶解し、次いで酵素(ＲＥアルコール脱水素酵素（３KU／Ｌ）およびギ酸脱水素酵素（０．７ｇ／Ｌまたは２．８８KU／Ｌ）)を加えた。１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（ＣＡＳ３００７１−９３−３）を単一溶液（１００ｇ／Ｌ）として反応物に加えた。２Ｎ硫酸を用いて、pHをpH７．０に調整した。反応を、３０℃で２８から４０時間行った。通常４０時間の反応で、鏡像体過剰率＞９９％で変換率＞９５％が得られた。
【００５３】
生成物を、５０℃で１／２容量のヘプタンによる２回の抽出により単離し、次いで１／４容量の水で洗浄し、蒸留により真空濃縮（４０℃における２から３倍の体積濃縮）した。結晶化のために、その溶液を、４５℃から３５℃に冷却した（ヘプタン中アルコール濃度２００ｇ／Ｌ）。１％ｇ／基質ｇでの（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールによる種結晶添加を３５℃で完了し、次いで１時間熟成させ、−１０℃に冷却した。結晶化の手順は、例えば残留ケトンなどの不純物を除去する。最終物質純度＞９９％を、鏡像体過剰率＞９９％で得た。
【実施例２】
【００５４】
（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（別法）
酵素反応には、pH７．０の５０mMリン酸緩衝液を用いた。ギ酸ナトリウム（５００mM）およびＮＡＤ（０．７から１ｇ／Ｌ）をその緩衝液中に溶解し、次いで酵素(ＲＥアルコール脱水素酵素（３から７KU／Ｌ）、ギ酸脱水素酵素（０．７から１ｇ／Ｌまたは２．９から３．７４KU／Ｌ）およびヘプタン（０から５ｖ／ｖ％）を加えた。１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンを、単一溶液（１０から１１０ｇ／Ｌ）として反応物に加えた。pHを２Ｎ硫酸を用いてpH６．８から７．３の間に調整した。反応を、２６から３３℃で２８から４０時間行った。４０時間の反応で、変換率＞９５％を、鏡像体過剰率＞９９％で得た。
【００５５】
生成物を、５０から５５℃で１／２から１容量のヘプタンによる２回の抽出により単離し、次いで１／４から１容量の水で洗浄し、蒸留（４０から５５℃で）による真空濃縮で２から３倍の濃縮を行った。結晶化のために、その溶液を、４５℃から３５℃に冷却した(ヘプタン中アルコール濃度８０ｇ／Ｌから２００ｇ／Ｌ)。０．５から１％ｇ／基質グラムでの（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル）エタン−１−オールの種結晶添加を３５℃で完了し、次いで１時間熟成させ、−１０℃に冷却した。結晶化の手順は、例えば残留ケトンなどの不純物を除去する（４０％ケトン除去まで）。生成物を室温で十分減圧して乾燥させた。最終物質純度＞９９％を、鏡像体過剰率（ＥＥ）＞９９％で得た。
【００５６】
１つの別の実施形態において、この方法を、ロドコッカス・エリスロポリス由来のアルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）をカンジダ・パラプシロシス由来のＡＤＨまたはカンジダ・ボイジニー由来のＡＤＨに置き換えることにより行うことができる。
【実施例３】
【００５７】
【化１６】
【００５８】
（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（別法）
酵素反応には、pH７．０の５０mMリン酸緩衝液を用いる。グルコース（４５０から６００mM）およびＮＡＤ（０．７から１ｇ／Ｌ）をその緩衝液に溶解し、次いで酵素(ＲＥアルコール脱水素酵素（３から７KU／Ｌ）、グルコース脱水素酵素１０３（Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ社製）（０．０３５から０．７ｇ／Ｌまたは２．１から４．２KU／Ｌ）およびヘプタン（０から５ｖ／ｖ％）)を加えた。１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オンを単一溶液（１０から１１０ｇ／Ｌ）として反応物に加えた。pHを２Ｎ硫酸を用いてpH６．８から７．３の間に調整した。反応を、２６から３３℃で２０から３０時間行った。２０時間の反応で変換率＞９５％を、鏡像体過剰率＞９９％で得た。
【００５９】
生成物を、２５℃でエタノール１５％またはメタノール１０％または５から１０％酢酸エチルを有する１／２容量のヘプタンによる３回の抽出により単離し、次いで１／４から１容量の水で洗浄し、蒸留（４０から５５℃で）による２から３倍の濃縮で真空濃縮を行った。結晶化のために、その溶液を、４５℃から３５℃に冷却した(ヘプタン中アルコール濃度８０ｇ／Ｌから２００ｇ／Ｌ)。０．５から１％ｇ／基質グラムでの（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エタン−１−オールの種結晶添加を３５℃で完了し、次いで１時間熟成させ、−１０℃に冷却した。結晶化の手順は、例えば残留ケトンなどの不純物を除去する（２０％ケトン除去まで）。生成物を室温、および完全真空で乾燥させた。鏡像体過剰率（ＥＥ）＞９９％で最終物質純度＞９９％が得られた。
【実施例４】
【００６０】
【化１７】
【００６１】
（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール
（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールへの反応経路を上に示す。必要なＮＡＤＰＨ補助因子のリサイクリングを、グルコース脱水素酵素をグルコースと共に用いて完成する。酵素反応には２００mMのリン酸緩衝液（pH７）を５００mMグルコースおよびＮＡＤＰ１から２ｇ／Ｌと一緒に用いる。酸化還元酵素は、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ Ｉｎｃ製のＫＲＥＤ１０１（１０から２０kU／Ｌ）である。グルコース脱水素酵素を用いてこの補助因子をリサイクルする。ケトンを溶液として反応物に加え、pHを２Ｎ硫酸によりpH７に調整する。反応時間は、３０℃で約３０から４０時間であり、鏡像体過剰率は９９％より高い。（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを、上記の（Ｓ）アルコールの反応経路に対して記載したいずれかの方法で単離する。
【００６２】
本発明をそのいくつかの特定の実施形態を参照しながら説明および例示してきたが、当業者は、方法および手順の種々の適応、変更、改変、代替、削除、または追加が、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに可能であることを十分理解するであろう。例えば、本明細書中で上記のような特定の条件以外の反応条件は、試薬または方法論における多様性の結果として、上記の本発明の方法から化合物類を調製するために適用することができる。同様に、出発物質の特異的な反応性は、存在する特定の置換基または製造条件に従っておよび依存して変動してもよく、および結果におけるそのような予期される多様性または相違は、本発明の目的および実施に従って意図される。従って、本発明が上記の特許請求の範囲により規定され、およびそのような特許請求の範囲が合理的な範囲でできるだけ広く解釈されることを意図する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一定の治療薬の製造における中間体として有用な、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（ＣＡＳ♯３００７１−９３−３）の調製方法に関する。特に、本発明は、医薬化合物の合成における中間体である（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製のための当分野で開示されている一般的な方法は、所望の生成物の比較的低く一定しない収率という結果をもたらす。このような方法のいくつかは、高価な遷移金属触媒の使用に依存している。従来の公知の方法とは対照的に、本発明は、比較的高収率および高い鏡像異性体純度で、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オールを調製するための効果的な方法論を提供する。
【０００３】
（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールが治療薬の特に有用な種類のための重要な中間体であることを理解されたい。このように、そのスケールアップしやすく、遷移金属触媒の使用をせず、コスト効率がよくおよび容易に入手できる試薬を用い、従って大規模の製造に実際に適用することができる（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法の開発が必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明は、非常に簡単で短時間で高効率の合成による（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の概要）
本発明の新規の方法は、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの合成を含む。特に、本発明は、式：
【０００６】
【化５】
の化合物の新規の調製方法に関する。
【０００７】
この化合物は、薬理学的活性を有する化合物の合成における中間体である。特に、このような化合物は、例えば炎症性疾患、精神障害、および嘔吐の治療に有用なサブスタンスＰ（ニューロキニン−１）受容体拮抗薬である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（発明の詳細な記載）
本発明は、式：
【０００９】
【化６】
の（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法を目的とする。
【００１０】
（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オールの調製のための一般的な方法は、以下の通りである。
【００１１】
【化７】
【００１２】
本発明のこの実施形態に従って、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オンをニコチンアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）またはニコチンアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）および補助因子リサイクリングシステムの存在下でアルコール脱水素酵素で処理することは、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オールを、当分野で開示されている方法よりもより高収率で、より高い鏡像異性体純度で、およびより効率的な経路において提供する。
【００１３】
（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製のための一般的な方法の１つの実施形態は以下の通りである。
【００１４】
【化８】
【００１５】
本発明のこの実施形態に従って、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オンをニコチンアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ならびにギ酸源およびギ酸脱水素酵素またはグルコース源およびグルコース脱水素酵素を含む補助因子リサイクリングシステムの存在下でアルコール脱水素酵素で処理することは、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オールを、当分野で開示されている方法よりもより高収率で、より高い鏡像異性体純度で、およびより効率的な経路で提供する。
【００１６】
１つの実施形態において、本発明は、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法を目的とし、この方法は、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オンを、ＮＡＤならびにギ酸源およびギ酸脱水素酵素の存在下においてアルコール脱水素酵素で処理して、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを生成することを含む。
【００１７】
もう１つの実施形態において、本発明は、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法を目的とし、この方法は、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンを、ＮＡＤならびにグルコース源およびグルコース脱水素酵素の存在下においてアルコール脱水素酵素で処理して、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを生成することを含む。
【００１８】
本発明の１つの特定の実施形態は、式：
【００１９】
【化９】
の（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法に関し、この方法は、式：
【００２０】
【化１０】
の１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンをニコチンアデニンジヌクレオチドおよび補助因子リサイクリングシステムの存在下においてアルコール脱水素酵素で処理し、式：
【００２１】
【化１１】
の（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを生成することを含む。
【００２２】
本発明のもう１つの実施形態は、式：
【００２３】
【化１２】
の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの調製方法に関し、この方法は式：
【００２４】
【化１３】
の１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンをニコチンアデニンジヌクレオチドおよび補助因子リサイクリングシステムの存在下でアルコール脱水素酵素で処理し、式：
【００２５】
【化１４】
の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを生成することを含む。
【００２６】
本発明において、前記補助因子リサイクリングシステムは、ギ酸源およびギ酸脱水素酵素、またはグルコース源およびグルコース脱水素酵素を含むシステムを含む。
【００２７】
本発明において、前記アルコール脱水素酵素は、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）由来のアルコール脱水素酵素、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）由来のアルコール脱水素酵素、およびカンジダ・ボイジニー（Ｃａｎｄｉｄａ ｂｏｉｄｉｎｉｉ）由来のアルコール脱水素酵素から選択されたものを含む。本発明において、前記アルコール脱水素酵素は、約３から７KU／Ｌ（キロユニット／リットル）の濃度で存在することができる。本発明において、前記アルコール脱水素酵素は、約３KU／Ｌの濃度で存在することができる。キロユニット（KU）は、酵素活性を測定するための標準単位である。これらの酵素活性の標準単位は当業者に十分理解される。
【００２８】
本発明において、前記ギ酸源は、ギ酸ナトリウムおよびギ酸から選択されるものを含む。本発明において、前記ギ酸源は、約５００mMの濃度で存在することができる。
【００２９】
本発明において、前記ギ酸脱水素酵素は、ギ酸脱水素酵素から選択されるものを含む。本発明において、前記ギ酸脱水素酵素は、約２．９から３．８KU／Ｌ（キロユニット／リットル）（または０．７から１ｇ／Ｌ）の濃度で存在することができる。本発明において、前記ギ酸脱水素酵素は、約２．９KU／Ｌ（または０．７ｇ／Ｌ）の濃度で存在することができる。
【００３０】
本発明において、前記ニコチンアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）は、約０．７から１ｇ／Ｌの濃度で存在することができる。本発明において、前記ニコチンアデニンジヌクレオチドは、約１ｇ／Ｌの濃度で存在することができる。
【００３１】
本発明において、前記グルコース源は、グルコースから選択されるものを含む。本発明において、前記グルコース源は、約４５０から６００mMの濃度で存在することができる。
【００３２】
本発明において、前記グルコース脱水素酵素は、グルコース脱水素酵素１０３（Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ社製）から選択されるものを含む。本発明において、前記グルコース脱水素酵素は、約２．１から４．２KU／Ｌ（キロユニット／リットル）（または０．０３５から０．７ｇ／Ｌ）の濃度で存在することができる。
【００３３】
本発明において、前記反応混合物は、例えばリン酸緩衝液などの水性緩衝液を含むことができる。本発明において、前記反応混合物はさらに、例えばヘプタン、ヘキサンまたはペンタンなどの有機溶媒を含むことができる。本発明の１つの実施形態において、前記反応混合物は、ヘプタンである有機溶媒をさらに含むことができる。本発明の１つの実施形態において、前記有機溶媒は０から５％ｖ／ｖの濃度で存在することができる。
【００３４】
本発明の１つの実施形態において、前記反応混合物のpHは、pH６から８の間で維持される。本発明の１つの実施形態において、前記反応混合物のpHは、pH６．５から７．５の間で維持される。本発明の１つの実施形態において、前記反応混合物のpHは、酸または塩基の添加などにより、pH６．８から７．３の間で維持される。
【００３５】
本発明の１つの実施形態において、前記反応混合物の温度は、約２６から３３℃で維持される。本発明の１つのさらなる実施形態において、前記反応混合物の温度は、約３０℃で維持される。
【００３６】
便宜上、前記アルコール脱水素酵素、ＮＡＤ、ならびにギ酸源およびギ酸脱水素酵素は、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールとの反応の前に、インサイチュで共に接触させられ得る。同様に便宜上、前記アルコール脱水素酵素、ＮＡＤ、ならびにグルコース源およびグルコース脱水素酵素は、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールとの反応の前に、インサイチュで一緒に接触させられ得る。
【００３７】
本発明により得られる（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールは、さらなる反応における出発物質として直接または精製した後に用いることができる。
【００３８】
１つのさらなる実施形態において、本発明は、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オールの精製のための、または鏡像異性体純度を高めるための方法に関し、この方法は、反応混合物を、ヘプタンを含む溶媒で抽出すること、前記溶媒を濃縮すること、および（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オールを結晶化することを含む。
【００３９】
このさらなる実施形態の１つの態様において、ヘプタンを含む溶媒を用いる反応混合物の抽出は、約５０から５５℃の温度で実施される。
【００４０】
このさらなる実施形態の別の態様において、ヘプタンを含み、さらにメタノール、エタノールまたは酢酸エチルを含む溶媒で、反応混合物は、抽出される。
【００４１】
この別の態様内において、前記反応混合物は、ヘプタンおよびメタノールを含む溶媒で抽出される。例えば、メタノールは約１０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在してよい。
【００４２】
この別の態様内において、前記反応混合物は、ヘプタンおよびエタノールを含む溶媒で抽出される。例えば、エタノールは、約５から１０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在してよい。
【００４３】
この別の態様内において、前記反応混合物は、ヘプタンおよび酢酸エチルを含む溶媒で抽出される。例えば、酢酸エチルは、約５から１０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在してよい。
【００４４】
このさらなる実施形態の１つの態様において、前記溶媒の濃縮は、真空蒸留により約４０から４５℃の温度で実施される。
【００４５】
このさらなる実施形態の１つの態様において、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリ−フルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの結晶化は、約４５℃から約−１０℃の間の温度で実施される。この別の態様内において、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリ−フルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの種結晶が、濃縮した溶媒に加えられる。さらにこの別の態様内において、（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリ−フルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの種結晶は、０．５から１％種結晶グラム／基質グラムの濃度で存在する。
【００４６】
この別の実施形態を反復して繰り返して、それぞれの続くサイクルで（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オールの鏡像異性体純度をさらに高めることができることは、当業者により理解されるであろう。
【００４７】
本発明のもう１つの態様は、９０％より高い、９５％より高い、９８％より高い、９９％より高い、９９．５％（鏡像体過剰率）より高いまたは９９．９％（鏡像体過剰率）より高い鏡像異性体純度（鏡像体過剰率）で存在する（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル）エタン−１−オールを目的とする。
【００４８】
主題の方法のための出発材料および試薬は、市販で入手可能であるかまたは文献中で既知であるかまたは類似化合物について記載されている文献の方法に従って調製され得る（例えば、米国特許第６，２５５，５４５号、６，３５０，９１５号および６，８１４，８９５号を参照されたい）。３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（ＣＡＳ３２８−７０−１）および１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（ＣＡＳ３００７１−９３−３）は市販で入手可能である。前記反応を実施し、得られた反応生成物を精製する際に必要な技術は当業者に公知である。精製手順は、結晶化、蒸留、順相または逆相クロマトグラフィーを含む。
【００４９】
以下の実施例は、さらなる説明のみを目的として提供されるものであり、開示される本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【００５０】
（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール
【００５１】
【化１５】
【００５２】
酵素反応にはpH７．０の５０mMのリン酸緩衝液を用いた。ギ酸ナトリウム（５００mM）およびＮＡＤ（１ｇ／Ｌ）をその緩衝液中に溶解し、次いで酵素(ＲＥアルコール脱水素酵素（３KU／Ｌ）およびギ酸脱水素酵素（０．７ｇ／Ｌまたは２．８８KU／Ｌ）)を加えた。１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（ＣＡＳ３００７１−９３−３）を単一溶液（１００ｇ／Ｌ）として反応物に加えた。２Ｎ硫酸を用いて、pHをpH７．０に調整した。反応を、３０℃で２８から４０時間行った。通常４０時間の反応で、鏡像体過剰率＞９９％で変換率＞９５％が得られた。
【００５３】
生成物を、５０℃で１／２容量のヘプタンによる２回の抽出により単離し、次いで１／４容量の水で洗浄し、蒸留により真空濃縮（４０℃における２から３倍の体積濃縮）した。結晶化のために、その溶液を、４５℃から３５℃に冷却した（ヘプタン中アルコール濃度２００ｇ／Ｌ）。１％ｇ／基質ｇでの（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールによる種結晶添加を３５℃で完了し、次いで１時間熟成させ、−１０℃に冷却した。結晶化の手順は、例えば残留ケトンなどの不純物を除去する。最終物質純度＞９９％を、鏡像体過剰率＞９９％で得た。
【実施例２】
【００５４】
（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（別法）
酵素反応には、pH７．０の５０mMリン酸緩衝液を用いた。ギ酸ナトリウム（５００mM）およびＮＡＤ（０．７から１ｇ／Ｌ）をその緩衝液中に溶解し、次いで酵素(ＲＥアルコール脱水素酵素（３から７KU／Ｌ）、ギ酸脱水素酵素（０．７から１ｇ／Ｌまたは２．９から３．７４KU／Ｌ）およびヘプタン（０から５ｖ／ｖ％）を加えた。１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンを、単一溶液（１０から１１０ｇ／Ｌ）として反応物に加えた。pHを２Ｎ硫酸を用いてpH６．８から７．３の間に調整した。反応を、２６から３３℃で２８から４０時間行った。４０時間の反応で、変換率＞９５％を、鏡像体過剰率＞９９％で得た。
【００５５】
生成物を、５０から５５℃で１／２から１容量のヘプタンによる２回の抽出により単離し、次いで１／４から１容量の水で洗浄し、蒸留（４０から５５℃で）による真空濃縮で２から３倍の濃縮を行った。結晶化のために、その溶液を、４５℃から３５℃に冷却した(ヘプタン中アルコール濃度８０ｇ／Ｌから２００ｇ／Ｌ)。０．５から１％ｇ／基質グラムでの（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル）エタン−１−オールの種結晶添加を３５℃で完了し、次いで１時間熟成させ、−１０℃に冷却した。結晶化の手順は、例えば残留ケトンなどの不純物を除去する（４０％ケトン除去まで）。生成物を室温で十分減圧して乾燥させた。最終物質純度＞９９％を、鏡像体過剰率（ＥＥ）＞９９％で得た。
【００５６】
１つの別の実施形態において、この方法を、ロドコッカス・エリスロポリス由来のアルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）をカンジダ・パラプシロシス由来のＡＤＨまたはカンジダ・ボイジニー由来のＡＤＨに置き換えることにより行うことができる。
【実施例３】
【００５７】
【化１６】
【００５８】
（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（別法）
酵素反応には、pH７．０の５０mMリン酸緩衝液を用いる。グルコース（４５０から６００mM）およびＮＡＤ（０．７から１ｇ／Ｌ）をその緩衝液に溶解し、次いで酵素(ＲＥアルコール脱水素酵素（３から７KU／Ｌ）、グルコース脱水素酵素１０３（Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ社製）（０．０３５から０．７ｇ／Ｌまたは２．１から４．２KU／Ｌ）およびヘプタン（０から５ｖ／ｖ％）)を加えた。１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エタン−１−オンを単一溶液（１０から１１０ｇ／Ｌ）として反応物に加えた。pHを２Ｎ硫酸を用いてpH６．８から７．３の間に調整した。反応を、２６から３３℃で２０から３０時間行った。２０時間の反応で変換率＞９５％を、鏡像体過剰率＞９９％で得た。
【００５９】
生成物を、２５℃でエタノール１５％またはメタノール１０％または５から１０％酢酸エチルを有する１／２容量のヘプタンによる３回の抽出により単離し、次いで１／４から１容量の水で洗浄し、蒸留（４０から５５℃で）による２から３倍の濃縮で真空濃縮を行った。結晶化のために、その溶液を、４５℃から３５℃に冷却した(ヘプタン中アルコール濃度８０ｇ／Ｌから２００ｇ／Ｌ)。０．５から１％ｇ／基質グラムでの（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エタン−１−オールの種結晶添加を３５℃で完了し、次いで１時間熟成させ、−１０℃に冷却した。結晶化の手順は、例えば残留ケトンなどの不純物を除去する（２０％ケトン除去まで）。生成物を室温、および完全真空で乾燥させた。鏡像体過剰率（ＥＥ）＞９９％で最終物質純度＞９９％が得られた。
【実施例４】
【００６０】
【化１７】
【００６１】
（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール
（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールへの反応経路を上に示す。必要なＮＡＤＰＨ補助因子のリサイクリングを、グルコース脱水素酵素をグルコースと共に用いて完成する。酵素反応には２００mMのリン酸緩衝液（pH７）を５００mMグルコースおよびＮＡＤＰ１から２ｇ／Ｌと一緒に用いる。酸化還元酵素は、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ Ｉｎｃ製のＫＲＥＤ１０１（１０から２０kU／Ｌ）である。グルコース脱水素酵素を用いてこの補助因子をリサイクルする。ケトンを溶液として反応物に加え、pHを２Ｎ硫酸によりpH７に調整する。反応時間は、３０℃で約３０から４０時間であり、鏡像体過剰率は９９％より高い。（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを、上記の（Ｓ）アルコールの反応経路に対して記載したいずれかの方法で単離する。
【００６２】
本発明をそのいくつかの特定の実施形態を参照しながら説明および例示してきたが、当業者は、方法および手順の種々の適応、変更、改変、代替、削除、または追加が、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに可能であることを十分理解するであろう。例えば、本明細書中で上記のような特定の条件以外の反応条件は、試薬または方法論における多様性の結果として、上記の本発明の方法から化合物類を調製するために適用することができる。同様に、出発物質の特異的な反応性は、存在する特定の置換基または製造条件に従っておよび依存して変動してもよく、および結果におけるそのような予期される多様性または相違は、本発明の目的および実施に従って意図される。従って、本発明が上記の特許請求の範囲により規定され、およびそのような特許請求の範囲が合理的な範囲でできるだけ広く解釈されることを意図する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
の化合物の調製方法であり、式：
【化２】
の１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンをニコチンアデニンジヌクレオチドおよび補助因子リサイクリングシステムの存在下でアルコール脱水素酵素で処理し、式：
【化３】
の化合物を生成することを含む、前記方法。
【請求項２】
アルコール脱水素酵素が、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）由来のアルコール脱水素酵素、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）由来のアルコール脱水素酵素、およびカンジダ・ボイジニー（Ｃａｎｄｉｄａ ｂｏｉｄｉｎｉｉ）由来のアルコール脱水素酵素から選択される、請求項１の方法。
【請求項３】
アルコール脱水素酵素が、ロドコッカス・エリスロポリス由来のアルコール脱水素酵素である、請求項２の方法。
【請求項４】
アルコール脱水素酵素が、約３から７KU／Ｌの濃度で存在する、請求項１の方法。
【請求項５】
補助因子リサイクリングシステムが、ギ酸源およびギ酸脱水素酵素、またはグルコース源およびグルコース脱水素酵素を含む、請求項１の方法。
【請求項６】
補助因子リサイクリングシステムが、さらにニコチンアデニンジヌクレオチドを含む、請求項５の方法。
【請求項７】
ニコチンアデニンジヌクレオチドが、約０．７から１ｇ／Ｌの濃度で存在する、請求項６の方法。
【請求項８】
補助因子リサイクリングシステムが、ギ酸源およびギ酸脱水素酵素を含む、請求項５の方法。
【請求項９】
ギ酸源が、ギ酸ナトリウムおよびギ酸から選択される、請求項８の方法。
【請求項１０】
ギ酸源が、ギ酸ナトリウムである、請求項９の方法。
【請求項１１】
ギ酸源が、約５００mMの濃度で存在する、請求項８の方法。
【請求項１２】
ギ酸脱水素酵素が、約２．９から３．８KU／Ｌの濃度で存在する、請求項８の方法。
【請求項１３】
ギ酸脱水素酵素が、約２．９KU／Ｌの濃度で存在する、請求項１２の方法。
【請求項１４】
補助因子リサイクリングシステムが、グルコース源およびグルコース脱水素酵素から選択される、請求項５の方法。
【請求項１５】
グルコース源が、グルコースである、請求項１４の方法。
【請求項１６】
グルコース源が、約４５０から６００mMの濃度で存在する、請求項１４の方法。
【請求項１７】
グルコース脱水素酵素が、グルコース脱水素酵素である、請求項１４の方法。
【請求項１８】
グルコース脱水素酵素が、約２．１から４．２KU／Ｌの濃度で存在する、請求項１４の方法。
【請求項１９】
反応混合物が、リン酸緩衝液を含む、請求項１の方法。
【請求項２０】
反応混合物が、ヘプタンである有機溶媒をさらに含む、請求項１の方法。
【請求項２１】
反応混合物を、ヘプタンを含む溶媒で抽出すること、前記溶媒を濃縮すること、および式：
【化４】
の化合物を結晶化すること、をさらに含む、請求項１の方法。
【請求項２２】
反応混合物を、ヘプタンを含む溶媒で約５０から５５℃の温度で抽出することを含む、請求項２１の方法。
【請求項２３】
反応混合物を、ヘプタンを含み、およびさらにメタノール、エタノールまたは酢酸エチルを含む溶媒で抽出することを含む、請求項２１の方法。
【請求項２４】
溶媒を濃縮する段階が、真空蒸留により約４０から４５℃の温度で実施される、請求項２１の方法。
【請求項２５】
化合物を結晶化する段階が、約４５℃と約−１０℃との間の温度で実施される、請求項２１の方法。
【請求項１】
式：
【化１】
の化合物の調製方法であり、式：
【化２】
の１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンをニコチンアデニンジヌクレオチドおよび補助因子リサイクリングシステムの存在下でアルコール脱水素酵素で処理し、式：
【化３】
の化合物を生成することを含む、前記方法。
【請求項２】
アルコール脱水素酵素が、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）由来のアルコール脱水素酵素、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）由来のアルコール脱水素酵素、およびカンジダ・ボイジニー（Ｃａｎｄｉｄａ ｂｏｉｄｉｎｉｉ）由来のアルコール脱水素酵素から選択される、請求項１の方法。
【請求項３】
アルコール脱水素酵素が、ロドコッカス・エリスロポリス由来のアルコール脱水素酵素である、請求項２の方法。
【請求項４】
アルコール脱水素酵素が、約３から７KU／Ｌの濃度で存在する、請求項１の方法。
【請求項５】
補助因子リサイクリングシステムが、ギ酸源およびギ酸脱水素酵素、またはグルコース源およびグルコース脱水素酵素を含む、請求項１の方法。
【請求項６】
補助因子リサイクリングシステムが、さらにニコチンアデニンジヌクレオチドを含む、請求項５の方法。
【請求項７】
ニコチンアデニンジヌクレオチドが、約０．７から１ｇ／Ｌの濃度で存在する、請求項６の方法。
【請求項８】
補助因子リサイクリングシステムが、ギ酸源およびギ酸脱水素酵素を含む、請求項５の方法。
【請求項９】
ギ酸源が、ギ酸ナトリウムおよびギ酸から選択される、請求項８の方法。
【請求項１０】
ギ酸源が、ギ酸ナトリウムである、請求項９の方法。
【請求項１１】
ギ酸源が、約５００mMの濃度で存在する、請求項８の方法。
【請求項１２】
ギ酸脱水素酵素が、約２．９から３．８KU／Ｌの濃度で存在する、請求項８の方法。
【請求項１３】
ギ酸脱水素酵素が、約２．９KU／Ｌの濃度で存在する、請求項１２の方法。
【請求項１４】
補助因子リサイクリングシステムが、グルコース源およびグルコース脱水素酵素から選択される、請求項５の方法。
【請求項１５】
グルコース源が、グルコースである、請求項１４の方法。
【請求項１６】
グルコース源が、約４５０から６００mMの濃度で存在する、請求項１４の方法。
【請求項１７】
グルコース脱水素酵素が、グルコース脱水素酵素である、請求項１４の方法。
【請求項１８】
グルコース脱水素酵素が、約２．１から４．２KU／Ｌの濃度で存在する、請求項１４の方法。
【請求項１９】
反応混合物が、リン酸緩衝液を含む、請求項１の方法。
【請求項２０】
反応混合物が、ヘプタンである有機溶媒をさらに含む、請求項１の方法。
【請求項２１】
反応混合物を、ヘプタンを含む溶媒で抽出すること、前記溶媒を濃縮すること、および式：
【化４】
の化合物を結晶化すること、をさらに含む、請求項１の方法。
【請求項２２】
反応混合物を、ヘプタンを含む溶媒で約５０から５５℃の温度で抽出することを含む、請求項２１の方法。
【請求項２３】
反応混合物を、ヘプタンを含み、およびさらにメタノール、エタノールまたは酢酸エチルを含む溶媒で抽出することを含む、請求項２１の方法。
【請求項２４】
溶媒を濃縮する段階が、真空蒸留により約４０から４５℃の温度で実施される、請求項２１の方法。
【請求項２５】
化合物を結晶化する段階が、約４５℃と約−１０℃との間の温度で実施される、請求項２１の方法。
【公表番号】特表２００８−５２３８０８（Ｐ２００８−５２３８０８Ａ）
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４６８３８（Ｐ２００７−５４６８３８）
【出願日】平成１７年１２月１２日（２００５．１２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４５１２５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６５８４０
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１２日（２００５．１２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４５１２５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６５８４０
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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