１−アルキル−／１−アリール−５−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製する方法
本発明は、アルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンを用いて置換されている１，３−ジオキソラン類及び１，４−ジオキサン類を１−アルキル−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール類又は１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール類に変換する段階、並びに、前記ピラゾール類をさらに反応させて１−アルキル−置換５−ピラゾールカルボン酸誘導体又は１−アリール−置換５−ピラゾールカルボン酸誘導体とする段階を含む、１−アルキル−置換５−ピラゾールカルボン酸誘導体又は１−アリール−置換５−ピラゾールカルボン酸誘導体を製造する方法に関し、ここで、該１−アルキル−置換５−ピラゾールカルボン酸誘導体又は１−アリール−置換５−ピラゾールカルボン酸誘導体は、殺虫効果を有するアントラニル酸アミド類を製造するための有益な中間生成物として使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されている１，３−ジオキソラン類及び１，４−ジオキサン類をアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンと反応させて１−アルキル−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール類又は１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール類を生成させること、それらを水を除去することを含むさらなる反応に付して１−アルキル−置換ピラゾール類又は１−アリール−置換ピラゾール類を生成させること、及び、それらをさらなる処理に付して５−ピラゾールカルボン酸誘導体を生成させることを含んでいる、１−アルキル−置換５−ピラゾールカルボン酸誘導体又は１−アリール−置換５−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製する方法に関する。
【０００２】
１−アルキル−／１−アリール−置換ピラゾール類及び１Ｈ−ピラゾール類は、殺虫剤として使用することが可能なアントラニルアミド類を製造するための有益な中間体である。
【背景技術】
【０００３】
１，３−ジカルボニル類又は対応する１，３−ビス−求電子試薬をモノアルキルヒドラジン類又はモノアリールヒドラジン類と反応させることによってピラゾール類を形成させることができるということは、既に文献に記載されている（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４， Ｎ１． ｐｐ ４３−５２）。しかしながら、モノアルキルヒドラジン類又はモノアリールヒドラジン類の場合、位置異性体ピラゾールの混合物が生じるということが報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３）， ２１９７−２２０５； Ｍａｒｔｉｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔ． Ｌ． ４５（２００４） ４９３５）。単一の位置異性体のみを得る試みは、これまで成功していない（ＪＯＣ ２００７， ７２， ８２４３−８２５０）。トリフルオロメチルピラゾール類を調製する方法も、文献に記載されている（ＷＯ ２００３／０１６２８２）。アリール又はヘタリールで置換されているピラゾール類を調製する方法も記載されており（ＷＯ ２００７／１４４１００）、該方法においては、対応するピラゾール類は、ジエステル類をＤＩＢＡＬ又はＬｉＡｌＨ４で還元することによって得られる。しかしながら、これには極めて低い温度が必要とされ、また、ＤＩＢＡＬを使用することは非経済的である。ＷＯ ２０１０／１１２１７８には、アセチレンケトン類を環化させることによる５−ピラゾールカルボン酸誘導体の調製について記載されているが、ここで、アセチレンケトン類の合成には、ＢｕＬｉ及び極めて低い温度（−７０℃〜−８０℃）が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０１６２８２号
【特許文献２】国際公開第２００７／１４４１００号
【特許文献３】国際公開第２０１０／１１２１７８号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４， Ｎ１． ｐｐ ４３−５２
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３）， ２１９７−２２０５； Ｍａｒｔｉｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔ． Ｌ． ４５（２００４） ４９３５
【非特許文献３】ＪＯＣ ２００７， ７２， ８２４３−８２５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、ピラゾール環の３位にさらなる置換基（ＣＨ２−Ｒ２）を有している１−アルキル−／１−アリール−置換５−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製するための経済的な新規方法を提供することである。該調製方法は、上記で記載されている不利点を有しているべきではなく、工業的規模においてさえ特に良好に且つ容易に実施することが可能なプロセス制御を特徴とすべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的は、本発明に従って、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシであり；
Ｒ１は、好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１は、特に好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２−ハロアルキル、ＯＳＯ２−アリールであり；
Ｒ２は、好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＳＯ２−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、特に好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ａは、アルキルであるか、又は、基
【０００９】
【化２】
であり；
Ａは、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又は、基
【００１０】
【化３】
であり；
Ａは、特に好ましくは、基
【００１１】
【化４】
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり；
Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ３は、特に好ましくは、Ｆ、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３は、極めて特に好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
Ｒ３は、特に好ましくは、塩素であり；
Ｚは、ＣＨ、Ｎであり；
Ｚは、好ましくは、及び、特に好ましくは、Ｎである〕
で表される１−アルキル−／１−アリール−置換５−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製する方法であって、式（ＩＩ）
【００１２】
【化５】
〔式中、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシであり；
Ｒ４、Ｒ５は、さらに、４員、５員、６員又は７員の置換されていてもよい飽和環（ここで、該飽和環は、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み得る）を形成することも可能であり；
Ｒ６は、トリハロメチル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏハロアルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｎは、好ましくは、及び、特に好ましくは、０である〕
で表される置換されている１，３−ジオキソラン及び１，４−ジオキサンを式（ＩＩＩ）
【００１３】
【化６】
〔式中、
Ａは、アルキルであるか、又は、基
【００１４】
【化７】
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり；
Ｚは、ＣＨ、Ｎである〕
で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンと一緒に、式（ＩＶ）
【００１５】
【化８】
〔式中、Ｒ６、Ａは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールに変換し、これらを、さらに、場合により、水を除去して予め単離することなく、式（Ｖ）
【００１６】
【化９】
〔式中、Ｒ２、Ｒ６及びＡは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ピラゾールに変換し、一般式（Ｖ）で表されるこれらの化合物を、式（Ｉ）
【００１７】
【化１０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるピラゾールカルボン酸誘導体に変換することを特徴とする、前記方法によって達成された。
【００１８】
特に、本発明による調製方法は、極めて短い合成経路、ピラゾール環を形成させる際の高い位置選択性、有利な原料（例えば、２，２−ジメチル−４−メチレン−１，３−ジオキソラン、４−メチレン−１，３−ジオキソラン、酸塩化物及びアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジン）を特徴とし、さらに、工業的規模においてさえ特に良好に且つ容易に実施することが可能なプロセス制御も特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明による調製方法は、下記スキーム（Ｉ）を参照することにより説明することができる：
スキーム（Ｉ）
【００２０】
【化１１】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ 、ｎは、上記で与えられている意味を有する。
【００２１】
式（ＩＶ）〔式中、Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルである〕で表される化合物は、さらにまた、段階（２ａ）において、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｏアルキルであり、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＳＯ２ハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである〕で表される化合物に直接変換することも可能である。
【００２２】
該調製方法のさらなる実施形態では、式（ＩＩ）
【００２３】
【化１２】
〔式中、ｎは、０であり、並びに、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で示されている定義を有する〕
で表される化合物を、最初に、式（ＶＩ）
【００２４】
【化１３】
〔式中、
Ｌは、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｒ７は、アルキルである〕
で表される求核試薬と反応させて、式（ＶＩＩ）〔これは、２種類の互変異性体形態（ＶＩＩａ）と（ＶＩＩｂ）の形態で存在することができ、また、式（ＶＩＩｃ）と（ＶＩＩｄ）で表される環を形成することができる〕
【００２５】
【化１４】
で表されるヒドロキシ−２，４−ジオキソペンタノエート又はアミノヒドロキシオキソペンテノエートを生成させ、これを、次に、式（ＩＩＩ）
【００２６】
【化１５】
〔式中、Ａは、上記で示されている定義を有する〕
で表されるアリールヒドラジンと反応させて、式（ＩＶ）
【００２７】
【化１６】
〔式中、Ａ及びＲ６は、上記で示されている定義を有する〕
で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを生成させる。これらの化合物は、上記で示されているように、さらに反応させて、一般式（Ｉ）で表される化合物を生成させることができる。
【００２８】
本発明による調製方法のこの実施形態は、下記スキーム（ＩＡ）によって例証することができる：
スキーム（ＩＡ）
【００２９】
【化１７】
ここで、式（ＩＩ−１）で表される化合物は、一般式（ＩＩ）〔式中、ｎは、０であり、及び、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ及びＬは、上記で示されている一般的な定義を有する〕で表される置換１，３−ジオキサランである。
【００３０】
一般的な定義：
本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、用語ハロゲン（Ｘ）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される元素を包含し、ここで、好ましくはフッ素、塩素及び臭素が使用され、特に好ましくはフッ素及び塩素が使用される。置換されている基は、１置換又は多置換されることが可能であり、ここで、複合的に置換されている場合、その置換基は、同一であっても又は異なっていてもよい。
【００３１】
１個以上のハロゲン原子（−Ｘ）で置換されているアルキル基＝（ハロアルキル基）は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＣｌ２から選択される。
【００３２】
本発明に関連して、アルキル基は、特に別途定義されていない限り、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基である。
【００３３】
アルキル及びＣ１−Ｃ１２アルキルの定義は、例えば、以下の意味を包含する：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル。
【００３４】
本発明に関連して、シクロアルキル基は、特に別途定義されていない限り、環状飽和炭化水素基である。
【００３５】
本発明に関連して、アリール基は、特に別途定義されていない限り、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を有することができ且つさらなる基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基である。
【００３６】
本発明に関連して、アリールアルキル基及びアリールアルコキシ基は、特に別途定義されていない限り、それぞれ、アリール基で置換されているアルキル基又はアルコキシ基であって、これらは、アルキレン鎖を有し得る。具体的には、アリールアルキルの定義は、例えば、「ベンジル」及び「フェニルエチル」の意味を包含し；アリールアルコキシの定義は、「ベンジルオキシ」の意味を包含する。
【００３７】
本発明に関連して、アルキルアリール基（アルカリール基）及びアルキルアリールオキシ基は、特に別途定義されていない限り、それぞれ、アルキル基で置換されているアリール基又はアリールオキシ基であって、これらは、Ｃ１−８−アルキレン鎖を有することができ、また、当該アリール骨格又はアリールオキシ骨格内にＯ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有することができる。
【００３８】
本発明による化合物は、場合により、種々の可能な異性体形態（特に、立体異性体、例えば、Ｅ−異性体及びＺ−異性体、トレオ−異性体及びエリトロ−異性体、並びに、さらに、光学異性体、さらに、場合により、互変異性体）の混合物として存在し得る。Ｅ−異性体とＺ−異性体の両方とも、及び、さらに、トレオ−異性体とエリトロ−異性体の両方とも、及び、さらに、光学異性体、それら異性体の任意の望ましい混合物、及び、さらに、可能な互変異性体形態が開示されており、そして、特許請求されている。
【００３９】
式（ＩＩ）で表される置換されている１，３−ジオキソラン及び１，４−ジオキサン
本発明による調製方法を実施する場合に出発物質として使用される置換されている１，３−ジオキソラン類及び１，４−ジオキサン類は、式（ＩＩ）
【００４０】
【化１８】
〔式中、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、アリール又はアルコキシであり；
Ｒ４、Ｒ５は、さらに、４員、５員又は６員の置換されていてもよい飽和環（ここで、該飽和環は、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み得る）を形成することも可能であり；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、好ましくは、水素又は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、特に好ましくは、水素又はメチルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｎは、好ましくは、及び、特に好ましくは、０であり；
Ｒ６は、トリハロメチル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏハロアルキルであり；
Ｒ６は、好ましくは、トリクロロメチル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、特に好ましくは、トリクロロメチル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏメチル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏエチルである〕
によって一般的に定義される。
【００４１】
本発明に従って適している式（ＩＩ）で表されるジオキソラン誘導体の例は、１，１，１−トリクロロ−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセトン；１，１，１−トリフルオロ−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセトン；３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパン酸メチル；３−（１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパン酸メチル；３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパン酸エチル；又は、３−（５，５−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−イリデン）−２−オキソプロパン酸エチルである。
【００４２】
式（ＩＩ）で表される化合物は、新規であり、そして、一般式（ＩＩ−ａ）
【００４３】
【化１９】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を、塩基の存在下で、一般式（ＩＩ−ｂ）
【００４４】
【化２０】
〔式中、Ｒは、ハロゲン又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される無水物又は酸塩化物と反応させることによって調製することができる（ｃｆ． スキーム（ＩＩ））：
【００４５】
【化２１】
スキーム（ＩＩ）
〔ここで、上記スキームにおいて、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で与えられている意味を有し、Ｒは、ハロゲン又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６である〕。
【００４６】
一般式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン及びアリールヒドラジン
本発明に従って使用されるアルキルヒドラジン類及びアリールヒドラジン類は、一般式（ＩＩＩ）
【００４７】
【化２２】
〔式中、
Ａは、アルキルであるか、又は、基
【００４８】
【化２３】
であり；
Ａは、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又は、基
【００４９】
【化２４】
であり；
Ａは、特に好ましくは、基
【００５０】
【化２５】
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり；
Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ３は、特に好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３は、極めて特に好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
Ｒ３は、とりわけ好ましくは、塩素であり；
Ｚは、ＣＨ、Ｎであり；
Ｚは、好ましくは、及び、特に好ましくは、Ｎである〕
で表される化合物である。
【００５１】
本発明に従って適切なヒドラジンの例は、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン、３−クロロ−２−ヒドラジノピリジン、フェニルヒドラジン、ｏ−クロロフェニルヒドラジン、ｐ−クロロフェニルヒドラジン、ｏ−メチルフェニルヒドラジン、ｐ−メチルフェニルヒドラジン、ニトロフェニルヒドラジンである。これらの化合物は、市販されている。
【００５２】
段階（１）
本発明の調製方法の第１の実施形態では、最初に、式（ＩＩ）で表される置換されている１，３−ジオキソラン又は１，４−ジオキサンを式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンと反応させる：
【００５３】
【化２６】
ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で与えられている意味を有する。
【００５４】
驚くべきことに、式（ＩＩ）で表される置換されている１，３−ジオキソラン又は１，４−ジオキサンと式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンの反応は、選択的に起こって、式（ＩＶ）で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを生成するということが分かった。可能な第２の位置異性体は、観察されなかった。式（ＩＩ−１）で表されるジオキソランとの反応の終わりに、ごく一部（約３％未満）の一般式（ＩＩＩ）で表されるヒドラジンが当該反応から除去された一般式（ＶＩＩＩ）で表されるケトンと反応することによって一般式（ＩＸ）で表されるヒロラゾンに変換されたということも、驚くべきものであると考えられる。驚くべきことに、一般式（ＩＸ）で表されるヒドラゾンは、式（ＩＩ−１）で表されるジオキソランと反応して、式（ＩＶ）で表される化合物を生成する。
【００５５】
【化２７】
本発明によるプロセス段階（１）は、好ましくは、−２０℃〜＋１００℃の温度範囲内で、特に好ましくは、−１０℃〜＋８０℃の温度で、特に好ましくは、２０℃〜６０℃の温度で実施する。
【００５６】
本発明によるプロセス段階（１）は、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、代替的に、当該調製方法において形成されたケトンをその反応混合物から除去するために減圧下で実施することも可能である。
【００５７】
反応時間は、重要ではなく、そして、基体、バッチサイズ及び温度に応じて、２，３時間〜数時間の範囲内で選択することができる。
【００５８】
本発明による該プロセス段階を実施する場合、１ｍｏｌの式（ＩＩ）で表される置換されている１，３−ジオキソラン又は１，４−ジオキサンを、０．８ｍｏｌ〜２ｍｏｌ、好ましくは、０．９ｍｏｌ〜１．７ｍｏｌ、特に好ましくは、１．０〜１．２ｍｏｌの式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンと反応させる。
【００５９】
適切な溶媒は、例えば、以下のものである：脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素類、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン、及び、ハロゲン化炭化水素類、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド、又は、スルホン類、例えば、スルホラン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール。特に好ましくは、トルエン、エタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、イソプロパノール、アセトニトリルを使用する。
【００６０】
段階（１ａ）
本発明の調製方法のさらなる実施形態では、最初に、式（ＩＩ−１）で表される置換されている１，３−ジオキソランを式（ＶＩ）で表される求核試薬と反応させる（ｃｆ． スキーム（ＩＡ））。これは、一般式（ＶＩＩＩ）で表されるケトンを放出し、そして、そのケトンは、段階（１ｂ）を実施する前に除去する。
【００６１】
【化２８】
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、新規である。
【００６２】
それらは、さまざまな互変異性体形態で（例えば、ヒドロキシアセトン誘導体として）存在し得るか、又は、環（例えば、環状２−ヒドロキシ−４−オキソテトラヒドロフランの形態にある環）を形成し得る。本発明による調製方法のこの実施形態を実施する場合、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、同じ反応性を示す。溶媒の極性及び酸性度に応じて、並びに、温度に応じて、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の異なった形態が存在する。
【００６３】
本発明によるプロセス段階（１ａ）は、好ましくは、−２０℃〜＋１００℃の温度範囲内で、さらに好ましくは、−１０℃〜＋８０℃の温度で、さらに好ましくは、＋２０℃〜６０℃の温度で実施する。かくして、一般式（ＩＩ−１）で表されるジオキソランは０℃で数分間以内でアンモニアと反応して、４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−オキソペンタ−３−エン酸アルキルを生成する。それに反して、式（ＩＩ−１）で表されるジオキソランを水と反応させる場合、室温で多くの時間が必要である。
【００６４】
本発明によるプロセス段階（１ａ）は、一般に、大気圧下で実施する。減圧下で実施すのが特に有利であるが、その場合、形成された一般式（ＶＩＩＩ）で表されるケトンは当該混合物から除去される。
【００６５】
反応時間は、重要ではなく、そして、基体、バッチサイズ及び温度に応じて、数分間〜数時間の範囲から選択することができる。
【００６６】
本発明によるプロセス段階（１ａ）を実施する場合、１ｍｏｌの式（ＩＩ）で表される置換されている１，３−ジオキソランを、０．８ｍｏｌ〜２ｍｏｌ、好ましくは、０．９ｍｏｌ〜１．７ｍｏｌ、さらに好ましくは、１〜１．３ｍｏｌの式（ＶＩ）で表される求核試薬と反応させる。当該反応は水の中で実施することが可能であり、その際、その水は、試薬及び溶媒として働く。
【００６７】
式（ＶＩＩａ）で表される化合物は、例えば固体（例えば、４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−オキソペンタ−３−エン酸メチル）の場合、濾過によって単離し、又は、液状中間体の場合は、抽出によって単離する。
【００６８】
該化合物は、それ以上単離することなく反応させることも可能である。
【００６９】
適切な溶媒の例としては、以下のものを挙げることができる：脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素類、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン、例えば、及び、ハロゲン化炭化水素類、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン、例えば、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド、又は、スルホン類、例えば、スルホラン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノール、並びに、水。特に好ましくは、アセトニトリル、イソプロパノール及び水を使用する。
【００７０】
段階（１ｂ）
本発明による調製方法のこの実施形態では、段階（１）で形成された式（ＶＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンと反応させる：
【００７１】
【化２９】
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ及びＬは、上記で示されている定義を有する。
【００７２】
驚くべきことに、一般式（ＶＩＩ）で表される５−ヒドロキシ−２，４−ジオキソペンタン酸アルキル又はアミノアルコールと式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンの反応は、選択的に起こって、式（ＩＶ）で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを形成するということが分かった。
【００７３】
本発明によるプロセス段階（１ｂ）は、好ましくは、−２０℃〜＋１００℃の温度範囲内で、さらに好ましくは、−１０℃〜＋８０℃の温度で、極めて好ましくは、＋２０℃〜＋６０℃の温度で実施する。
【００７４】
本発明によるプロセス段階（１ｂ）は、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、代替的に、減圧下で実施することも可能である。
【００７５】
反応時間は、重要ではなく、そして、バッチサイズ及び温度に応じて、数時間の範囲内で選択することができる。
【００７６】
本発明によるプロセス段階（１ｂ）を実施する場合、１ｍｏｌの式（ＶＩＩ）で表される化合物を、０．８ｍｏｌ〜２ｍｏｌ、好ましくは、０．９ｍｏｌ〜１．７ｍｏｌ、さらに好ましくは、１〜１．３ｍｏｌの式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンと反応させる。
【００７７】
該反応は、酸を添加することによって、促進することができる。適切な酸は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＦ３ＣＯＯＨ、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸である。
【００７８】
該酸は、式（ＶＩＩ）で表される化合物に基づいて、０．２〜２ｍｏｌ、好ましくは、０．５〜１．１ｍｏｌの量で使用する。
【００７９】
適切な溶媒の例は、以下のものである：脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素類、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン、例えば、及び、ハロゲン化炭化水素類、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン、例えば、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド、又は、スルホン類、例えば、スルホラン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノール。特に好ましくは、トルエン、エタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、イソプロパノール及びアセトニトリルを使用する。
【００８０】
形成された式（ＩＶ）で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールは、予め後処理することなく、次の段階（２、又は、２ａ）（ここでは、水除去が起こる）で使用することができる。
【００８１】
あるいは、式（ＩＶ）で表される化合物は、適切な後処理段階によって単離することが可能であり、また、さらに精製してもよい。しばらく経過してからのみ、水を除去することができる。
【００８２】
段階（２）及び段階（２ａ）：水を除去することによる芳香族化
本発明による調製方法の好ましい１実施形態では、段階（１）で形成された式（ＩＶ）で表される化合物を、水を除去して、式（Ｖ）で表される１−アルキル−置換ピラゾール又は１−アリール−置換ピラゾールに変換する（ｃｆ． スキーム（Ｉ）の段階（２））。
【００８３】
【化３０】
ここで、Ａ、Ｒ２、Ｒ６は、上記で与えられている意味を有する。
【００８４】
水を除去するためには、以下の試薬が適している：ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＦ３ＣＯＯＨ、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化ピバロイル、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、Ｐ４Ｏ１０、ポリリン酸、ＳＯＣｌ２、（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏ、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、塩化オキサリル、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ホスゲン及びジホスゲン、メタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＣｌ）、ＳｉＯ２。
【００８５】
ＨＣｌ、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、ＭｅＳＣｌ、塩化チオニル、無水酢酸（ａｃｅｔａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、塩化オキサリル、ホスゲン及びＰ４Ｏ１０が好ましい。
【００８６】
無水物又はハロ無水物（例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、塩化オキサリル、ホスゲン、ＭｅＳＣｌ）を用いて水を除去している間に、ＣＨ２ＯＨ基の誘導体化も起こるが、このことは、１段階のみにおいて、式（Ｖ）〔式中、Ｒ２は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２−ハロアルキル又はＯＳＯ２−アリールである〕で表される化合物が得られるということを意味する。
【００８７】
酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ポリリン酸）との反応によって、式（Ｖ）〔式中、Ｒ２は、ＯＨである〕で表される化合物が生成される。Ｒ６が（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルである場合、式（Ｖ）〔式中、Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルであり、及び、Ｒ２は、ＯＨである〕で表される生成物を高収率で得るために、メタノール中のＨＣｌを用いて実施するのが有利である。
【００８８】
熱ストレス（加熱）によって水を切断除去することも可能である。
【００８９】
本発明によるプロセス段階（２）は、好ましくは、−２０℃〜＋１８０℃の温度範囲内で、特に好ましくは、−１０℃〜＋１５０℃の温度で実施する。
【００９０】
本発明によるプロセス段階（２）は、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、代替的に、減圧下で実施することも可能であり、又は、大気圧を超える圧力下で実施することも可能である（例えば、ホスゲンとの反応）。
【００９１】
反応時間は、重要ではなく、そして、バッチサイズ及び温度に応じて、数分間〜数時間の範囲内で選択することができる。
【００９２】
本発明による該プロセス段階を実施する場合、１ｍｏｌの式（ＩＩＩ）で表される化合物を、０．１ｍｏｌ〜２．５ｍｏｌ、好ましくは、１ｍｏｌ〜１．８ｍｏｌ、特に好ましくは、等モル量の脱水剤と反応させる。
【００９３】
誘導体化を付加的に起こさせる場合、１ｍｏｌの式（ＩＶ）で表される化合物を、１ｍｏｌ〜３ｍｏｌ、好ましくは、１．５ｍｏｌ〜２．５ｍｏｌ、特に好ましくは、１．８〜２．５ｍｏｌの脱水剤と反応させる。
【００９４】
当該水は、触媒的（ＨＣｌ、ＳｉＯ２、Ｈ２ＳＯ４）に除去することも可能である。
【００９５】
適切な溶媒は、例えば、以下のものである：脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素類、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン、及び、ハロゲン化炭化水素類、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル；ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン又はシクロヘキサノン；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド、又は、スルホン類、例えば、スルホラン。アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール。特に好ましくは、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、キシレン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、シクロヘキサン又はメチルシクロヘキサンを使用し、極めて特に好ましくは、メタノール、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリルを使用する。当該反応は、溶媒なしで（例えば、希釈することなく）実施することも可能である。
【００９６】
さらに、該芳香族化は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は、ＯＨである〕で表される化合物を１段階のみで得るために、塩基性条件下で実施することも可能である（ｃｆ． スキーム（Ｉ）の段階（２ａ））。このためには、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＣｓＯＨなどの塩基が適切である。適切な溶媒は、アルコール類又は水である。
【００９７】
【化３１】
ここで、Ｒ６は（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルであり、及び、Ａは上記で与えられている意味を有する。
【００９８】
段階（３）
本発明による調製方法の好ましいさらなる実施形態では、式（Ｖ）で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ピラゾールを、直接、式（Ｉ）で表される化合物に変換する（ｃｆ． スキーム（Ｉ）の段階（３））。
【００９９】
【化３２】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｒ６は、上記で与えられている意味を有する。ここで、該変換は、Ｒ６基及び／又はＲ２基で実施する。
【０１００】
Ｒ６＝トリハロメチルをＲ１＝ＯＨに変換するために、当該反応は、一般に、酸性条件下又は塩基性条件下で実施する。好ましいのは、鉱酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４など、又は、有機酸、例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などである。上記反応の速度は、触媒（例えば、ＦｅＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＳｂＣｌ３、ＮａＨ２ＰＯ４）を添加することによって、増大させることができる。該反応は、同様に、酸を加えることなく、まさに水の中で実施することもできる。
【０１０１】
塩基性加水分解は、有機塩基（例えば、トリアルキルアミン類、アルキルピリジン類、ホスファゼン類及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ））、無機塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、及び、アルカリ金属酢酸塩、例えば、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、及び、さらに、アルカリ金属アルコラート類、例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ）の存在下で実施される。
【０１０２】
本発明によるプロセス段階（３）は、好ましくは、２０℃〜＋１５０℃の温度範囲内で、特に好ましくは、３０℃〜＋１１０℃の温度で実施する。
【０１０３】
本発明によるプロセス段階（３）は、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、代替的に、減圧下で実施することも可能であり、又は、大気圧を超える圧力下で実施することも可能である（例えば、オートクレーブ内での水性ＨＣｌとの反応、又は、メタノールとの反応）。
【０１０４】
反応時間は、バッチサイズ及び温度に応じて、１時間〜数時間の範囲内で選択することができる。
【０１０５】
Ｒ６＝トリハロメチルをＲ１＝アルコキシに変換するために、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノールを使用するか、又は、アルコール／ＨＣｌ、アルコール／ＦｅＣｌ３、アルコール／Ｈ２ＳＯ４若しくはアルコール／アルコラートの組合せを使用する。ここで、該アルコールは、試薬として働き、及び、同時に、溶媒として働く。例えばメタノール又はエタノールとの反応の場合、当該反応は、９０℃の反応温度又は９０℃〜１００℃の反応温度を達成し、それによって、反応時間を短くするために、加圧下で実施するのが有利である。
【０１０６】
反応段階（３）は、希釈せずに実施することが可能であるか、又は、溶媒中で実施することが可能である。該反応は、好ましくは、溶媒中で実施する。適切な溶媒は、例えば、以下のものからなる群から選択される：水、脂肪族及び芳香族の炭化水素類、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン又はトルエン、ここで、これらは、フッ素原子及び塩素原子で置換されていてもよい、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）又はＴＨＦ；ニトリル類、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリル又はフェニルニトリル；アミド類、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又は、そのような溶媒の混合物。水、アセトニトリル、ジクロロメタン及びアルコール類が、特に極めて適している。
【０１０７】
調製実施例
下記調製実施例によって本発明について例証するが、それら調製実施例は本発明を限定するものではない。特に、実施例１、実施例２、実施例１０、実施例１１は、式（ＩＶ）で表されるピラゾール化合物の調製について例証している（段階（１））。実施例７、実施例１２、実施例１３は、段階（２）について例証している。実施例３、実施例５、実施例６は、段階（２ａ）について例証しており、実施例９は、段階（３）について例証している。
【０１０８】
実施例１
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
【０１０９】
【化３３】
４０ｍＬのイソプロパノールの中の３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパン酸メチル（２０ｇ，０．１ｍｏｌ）と２−ヒドラジノ−３−クロロピリジン（１４．３ｇ，０．１ｍｏｌ）の混合物を３５℃で１８時間撹拌した。その沈澱物を濾去し、１５ｍＬのイソプロパノールで洗浄した。これにより、２４．２ｇ（８５％）の当該生成物が１１３℃の融点を有する淡黄色の固体として得られた。
【０１１０】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ７．９９（１Ｈ，ｄ）；７．６５（１Ｈ，ｄ）；６．８５（１Ｈ，ｄｄ）；６．４（１Ｈ，ｂ．ｓ）；４．５１（２Н，ｂ．ｓ）；３．２５（１Ｈ，ｄ）；３．０５（１Ｈ，ｄ），２．５５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１１】
実施例２
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【０１１２】
【化３４】
５０ｍＬのエタノールの中の（３Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパン酸エチル（２１．４ｇ，０．１ｍｏｌ）と２−ヒドラジノ−３−クロロピリジン（１４．３ｇ，０．１ｍｏｌ）の混合物を３５℃で１８時間撹拌した。エタノールを減圧下に除去し、その残渣を取って１００ｍＬのメチル（ｔｅｒｔ）−ブチルエーテルの中に入れた。その有機相を５０ｍＬの１％強度ＨＣｌで１回洗浄し、エバポレーターで留去し濃縮した。これにより、２６．２ｇ（収率８６％）の当該生成物が９７％の純度（ＨＰＬＣ）を有する粘性油状物として得られた。
【０１１３】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ７．９９（１Ｈ，ｄ）；７．６５（１Ｈ，ｄ）；６．８５（１Ｈ，ｄｄ）；６．０（ＯＨ，ｂ．ｓ）；４．５１（２Н，ｂ．ｓ）；４．２５（２Ｈ，ｑ）；３．２５（１Ｈ，ｄ）；３．０５（１Ｈ，ｄ），１．２８（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１４】
実施例３
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
【０１１５】
【化３５】
１００ｍＬのメタノールの中の（２８．５ｇ，０．１ｍｏｌ）の１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルの懸濁液に、ＨＣｌの溶液（９．１ｇ，メタノール中の４％溶液）を添加した。２５〜３０℃で約３０〜６０分間経過した後、透明な黄色の溶液が形成された。メタノールを減圧下に除去し、沈澱物を水で洗浄した。収量：２６．７ｇ、１００％。Ｍ．ｐ．：１０４℃。
【０１１６】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ８．５２（１Ｈ，ｄ）；８．０６（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ）；７．１０（１Ｈ，ｓ）；５．４（１Ｈ，ｂ．ｓ），４．５（２Ｈ，ｓ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１１７】
実施例４
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
【０１１８】
【化３６】
（３２．６ｇ，０．１ｍｏｌ）の［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール及び３００ｍＬのメタノールを、オートクレーブ内で９０℃で３時間加熱した。メタノールを減圧下に除去し、沈澱物を水で洗浄した。収量：２５ｇ、８８％。Ｍ．ｐ．：１０４℃。
【０１１９】
実施例５
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
【０１２０】
【化３７】
１５０ｍＬのＴＨＦの中に、初期装入物として、１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（２８．５ｇ，０．１ｍｏｌ）及び１５ｇのトリエチルアミンを添加し、その溶液を５℃に冷却した。（１１．４ｇ，０．１ｍｏｌ）の塩化メシルを０〜５℃で２０分間以内で添加し、その混合物を、０℃で２時間、後撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル溶液を洗浄し、乾燥し、エバポレーターで留去し濃縮した。その粘性の残渣（生成物の重量３１ｇ）は、ＬＣ／ＭＳによれば、９８％の当該生成物を含んでいた。
【０１２１】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ８．５８（１Ｈ，ｄ）；８．２７（１Ｈ，ｄ）；７．７３（１Ｈ，ｄｄ）；７．２９（１Ｈ，ｓ）；５．３５（２Н，ｓ）；３．７５（３Ｈ，ｑ）；３．２５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ｍ／ｅ ３４５。
【０１２２】
実施例６
３−（クロロメチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
【０１２３】
【化３８】
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（２８．５ｇ，０．１ｍｏｌ）を１００ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させ、得られた溶液を７０℃に加熱した。その温度で、（２６ｇ，０．２２ｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（０．１２ｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。その混合物を、７０℃で１時間、後撹拌し、減圧下に蒸発させることにより濃縮した。これにより、２７．６ｇ（９２％）の生成物が９５％の純度を有する粘性油状物として得られた。
【０１２４】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ： ８．５２（１Ｈ，ｄ）；８．０６（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ）；７．１０（１Ｈ，ｓ）；４．７５（２Ｈ，ｓ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１２５】
実施例７
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアセテート
【０１２６】
【化３９】
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３４．３ｇ，０．１ｍｏｌ）及び（１２．２ｇ，０．１２ｍｏｌ）の無水酢酸（ａｃｅｔａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を８０℃で１時間加熱し、その反応混合物を１ｍｂａｒの減圧下、エバポレーターで完全に濃縮した。これにより、３５ｇの生成物が粘性油状物として得られた。これは、室温で約８時間経過した後、結晶化する。Ｍ．ｐ．：４０℃。
【０１２７】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ８．５（１Ｈ，ｄｄ）；８．１（１Ｈ，ｄｄ）；７．６（１Ｈ，ｄｄ）；７．０（１Ｈ，ｓ）；５．１（２Ｈ，ｄｄ），２．０（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１２８】
実施例８
［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
【０１２９】
【化４０】
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアセテート（３６．９ｇ，０．１ｍｏｌ）を１００ｍＬのエタノールに溶解させ、１０ｇのＮａＯＨ（４０％水溶液として）を添加した。１時間経過した後、その混合物を３００ｍＬの水で希釈し、そして、その生成物を濾去し、水で洗浄し、乾燥した。これにより、３１ｇ（９５％）の生成物が白色の固体として得られた。Ｍ．ｐ．：１０９〜１１１℃。
【０１３０】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ８．５（１Ｈ，ｄｄ）；８．０５（１Ｈ，ｄｄ）；７．５５（１Ｈ，ｄｄ）；６．９５（１Ｈ，ｓ）；５．３５（１Ｈ，ｂｓ）；４．５５（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１３１】
実施例９
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０１３２】
【化４１】
３８．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノールと１０ｇのＨ２ＳＯ４（１０％水溶液として）を８０℃で３時間撹拌した。その混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液を用いて中性とし、そして、その沈澱物を濾去し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。収率：９０％。Ｍ．ｐ．：１７８〜１８０℃。
【０１３３】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： １２．８（１Ｈ，ｂ．ｓ）；８．４５（１Ｈ，ｄｄ）；８．１（１Ｈ，ｄｄ）；７．５５（１Ｈ，ｄｄ）；６．９５（１Ｈ，ｓ）；５．２（１Ｈ，ｂ．ｓ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１３４】
実施例１０
３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オール
【０１３５】
【化４２】
手順は、フェニルヒドラジンと１，１，１−トリフルオロ−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセトンを使用することを除いて、実施例１に記載されているとおりである。収率（６２％）、Ｍ．ｐ．：７２〜７４℃。
【０１３６】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ７．９８（１Н，ｂ．ｓ）；７．３２（２Н，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｍ），５．５０−５．００（１Ｈ，ｂ．ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＯＨ），３．４３及び３．２１（２Ｈ，ＡＢシステム，ＪＨＨ＝１９．１Ｈｚ，ＣＨ２）ｐｐｍ。
【０１３７】
実施例１１
３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オール
【０１３８】
【化４３】
手順は、フェニルヒドラジンと１，１，１−トリクロロ−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセトンを使用することを除いて、実施例２に記載されているとおりである。収率（６８％）、Ｍ．ｐ．：１２２〜１２４℃（分解）。
【０１３９】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ８．１７（１Н，ｂ．ｓ），７．４９（２Н，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．３０（１Ｈ，ｂ．ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．６４及び３．３４（２Ｈ，ＡＢシステム，ＪＨＨ＝１９．３Ｈｚ，ＣＨ２）ｐｐｍ。
【０１４０】
実施例１２
（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
【０１４１】
【化４４】
３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（５ｇ）を１００〜１２０℃で３０分間加熱した。当該生成物を単離し、カラムクロマトグラフィー（溶離液： 酢酸エチル：ヘキサン １／１混合物）で精製した。収量：１．５ｇ（３２％）。
【０１４２】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ７．４６（５Н，ｍ），６．８０（１Н，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： −５８．１６（ｓ，ＣＦ３）ｐｐｍ。
【０１４３】
実施例１３
１−フェニル−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
【０１４４】
【化４５】
手順は、３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オールを使用することを除いて、実施例１２に記載されているとおりである。収率：２１％。
【０１４５】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ７．６−７．５（５Н，ｍ），７．００（１Н，ｂｒ．ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｂ．ｓ）ｐｐｍ。
【０１４６】
さらに、特に、調製実施例１４、調製実施例１５、調製実施例１６及び調製実施例１７は、式（ＶＩＩ）で表される中間体の調製について例証しており〔本発明による調製方法のさらなる実施形態の（段階１ａ）〕、並びに、調製実施例１８、調製実施例１９、調製実施例２０及び調製実施例２１は、式（ＩＶ）で表されるピラゾール化合物の調製について例証している〔（段階１ｂ）〕。
【０１４７】
実施例１４
【０１４８】
【化４６】
（Ｚ）−エチル ４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−オキソペンタ−３−エノエート、及び、（Ｅ）−エチル ４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−オキソペンタ−３−エノエート
（６ｇ，２８ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−エチル ３−（１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパノエートを２５ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液を２．７ｍＬ（２８ｍｍｏｌ）のアンモニア（１９％水溶液として）と混合させた。
【０１４９】
次に、その反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。その残渣をヘキサンで洗浄した。これにより、３．８ｇ（７８．４％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： シス異性体（約９０％）： ９．８９（１Ｈ，ｂ．ｓ，ＮＨ），８．２８（１Ｈ，ｂ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．６６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），５．６１（１Ｈ，ｂ．ｓ，ＯＨ），４．１５（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ２），４．１４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），１．２２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）； トランス異性体（約１０％）： ８．３７（１Ｈ，ｂ．ｓ，ＮＨ），７．１１（１Ｈ，ｂ．ｓ，ＮＨ），５．７５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），４．５７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）。
【０１５０】
実施例１５
【０１５１】
【化４７】
（Ｚ）−メチル ４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−オキソペンタ−３−エノエート、及び、（Ｅ）−メチル ４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−オキソペンタ−３−エノエート
（９ｇ，４５ｍｍｏｌ）の（３Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパン酸メチルを５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液をアンモニア溶液（２．３２ｇ，４５ｍｍｏｌ，３３％水溶液）と混合させた。約２時間経過した後、白色の固体を吸引濾過によって単離し、冷アセトニトリルで洗浄した。これにより、１３０〜１３２℃の融点を有する５．３６ｇ（７５％）の生成物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： シス異性体（９５％）： ９．９１（１Ｈ，ｂ．ｓ，ＮＨ），８．３５（１Ｈ，ｂ．ｓ，ＮＨ），５．６８（１Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｂ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．１５（２Ｈ，ｓ），３．７（３Ｈ，ｓ）； トランス異性体約（約５％）： ８．３６（１Ｈ，ｂ．ｓ，ＮＨ），７．１２（１Ｈ，ｂ．ｓ，ＮＨ），５．７６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），４．１５（２Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１５２】
実施例１６
５−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ジヒドロフラン−３−（２Ｈ）−オン
【０１５３】
【化４８】
３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−１，１，１−トリフルオロアセトン（５．２１ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）と２０ｍＬの水の混合物を２０℃で２４時間撹拌した。揮発性成分を２０ｍｂａｒの減圧下に除去した。生成物をジクロロメタンで抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その沈澱物をトルエンから結晶化させることによって精製した。
収量：３．０ｇ（７１．１％）、ｍ．ｐ．：４５〜４７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ８．０８（１Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｍ），３．０５及び２．６５（ＡＢシステム，ＣＨ２，ＪＨＨ＝１８．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） −８５．２４（ｓ）ｐｐｍ。
【０１５４】
実施例１７
２−ヒドロキシ−４−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチル
【０１５５】
【化４９】
３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパン酸エチルを使用することを除いて、実施例１６に記載されている手順を繰り返す。
収率：７７％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ４．６２（１Ｈ，ｂ．ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ），４．２２及び４．１２（ＡＢシステム，ＪＨＨ＝１６．６Ｈｚ），３．０５及び２．５９（ＡＢシステム，ＪＨＨ＝１８．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
【０１５６】
実施例１８
２−ヒドロキシ−４−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸メチルを介した１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルの調製
【０１５７】
【化５０】
２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパン酸メチル及び２０ｍＬの水を室温で１８時間撹拌した。沈澱物が溶液状態になる。その溶液を１００ｍｂａｒの減圧下で１時間撹拌し、その間に、約１０ｍＬの液体が除去された。１０ｍＬのイソプロパノール及び（１．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の３−クロロピリジン−２−イルヒドラジンを添加し、次に、その混合物を室温で２４時間撹拌した。その沈澱物を濾過により単離し、イソプロパノールで洗浄した。これにより、１１１〜１１３℃の融点を有する。２．１ｇ（７４％）の生成物が得られた。
【０１５８】
実施例１９
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【０１５９】
【化５１】
４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−オキソペンタ−３−エン酸エチル（２．５ｇ，１４ｍｍｏｌ）と３−クロロピリジン−２−イルヒドラジン（２．０７ｇ，１４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）の混合物を２５ｍＬのアセトニトリルの中で２５℃で５時間撹拌した。その沈澱物を濾過によって単離し、濾液を減圧下に濃縮した。生成物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液： ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。油状物。収量：４．２ｇ（９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ８．０２（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｂ．ｓ），５．２９（１Ｈ，ｂ．ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ），３．１８及び２．９４（２Ｈ，ＡＢシステム，ＪＨＨ＝１７．９Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
【０１６０】
実施例２０
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
【０１６１】
【化５２】
４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−オキソペンタ−３−エン酸メチル（１．５９ｇ，１０ｍｍｏｌ）と３−クロロピリジン−２−イルヒドラジン（１．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（１ｇ，１０ｍｍｏｌ，３７％水溶液）の混合物を１５ｍＬのアセトニトリルの中で２５℃で２０時間撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮し、残渣を水及びイソプロパノールで洗浄した。これにより、１１１〜１１３℃の融点を有する２．１３ｇ（７５％）の生成物が得られた。
【０１６２】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ７．９９（１Ｈ，ｄ）；７．６５（１Ｈ，ｄ）；６．８５（１Ｈ，ｄｄ）；６．４（１Ｈ，ｂ．ｓ）；４．５１（２Ｈ，ｂ．ｓ）；３．２５（１Ｈ，ｄ）；３．０５（１Ｈ，ｄ），２．５５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６３】
実施例２１
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【０１６４】
【化５３】
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルを使用することを除いて、実施例３に記載されている手順を繰り返す。
収率：９８％。粘性油状物。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ８．５６（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｂ．ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ），１．０９（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されている１，３−ジオキソラン類及び１，４−ジオキサン類をアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンと反応させて１−アルキル−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール類又は１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール類を生成させること、それらを水を除去することを含むさらなる反応に付して１−アルキル−置換ピラゾール類又は１−アリール−置換ピラゾール類を生成させること、及び、それらをさらなる処理に付して５−ピラゾールカルボン酸誘導体を生成させることを含んでいる、１−アルキル−置換５−ピラゾールカルボン酸誘導体又は１−アリール−置換５−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製する方法に関する。
【０００２】
１−アルキル−／１−アリール−置換ピラゾール類及び１Ｈ−ピラゾール類は、殺虫剤として使用することが可能なアントラニルアミド類を製造するための有益な中間体である。
【背景技術】
【０００３】
１，３−ジカルボニル類又は対応する１，３−ビス−求電子試薬をモノアルキルヒドラジン類又はモノアリールヒドラジン類と反応させることによってピラゾール類を形成させることができるということは、既に文献に記載されている（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４， Ｎ１． ｐｐ ４３−５２）。しかしながら、モノアルキルヒドラジン類又はモノアリールヒドラジン類の場合、位置異性体ピラゾールの混合物が生じるということが報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３）， ２１９７−２２０５； Ｍａｒｔｉｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔ． Ｌ． ４５（２００４） ４９３５）。単一の位置異性体のみを得る試みは、これまで成功していない（ＪＯＣ ２００７， ７２， ８２４３−８２５０）。トリフルオロメチルピラゾール類を調製する方法も、文献に記載されている（ＷＯ ２００３／０１６２８２）。アリール又はヘタリールで置換されているピラゾール類を調製する方法も記載されており（ＷＯ ２００７／１４４１００）、該方法においては、対応するピラゾール類は、ジエステル類をＤＩＢＡＬ又はＬｉＡｌＨ４で還元することによって得られる。しかしながら、これには極めて低い温度が必要とされ、また、ＤＩＢＡＬを使用することは非経済的である。ＷＯ ２０１０／１１２１７８には、アセチレンケトン類を環化させることによる５−ピラゾールカルボン酸誘導体の調製について記載されているが、ここで、アセチレンケトン類の合成には、ＢｕＬｉ及び極めて低い温度（−７０℃〜−８０℃）が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０１６２８２号
【特許文献２】国際公開第２００７／１４４１００号
【特許文献３】国際公開第２０１０／１１２１７８号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４， Ｎ１． ｐｐ ４３−５２
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３）， ２１９７−２２０５； Ｍａｒｔｉｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔ． Ｌ． ４５（２００４） ４９３５
【非特許文献３】ＪＯＣ ２００７， ７２， ８２４３−８２５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、ピラゾール環の３位にさらなる置換基（ＣＨ２−Ｒ２）を有している１−アルキル−／１−アリール−置換５−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製するための経済的な新規方法を提供することである。該調製方法は、上記で記載されている不利点を有しているべきではなく、工業的規模においてさえ特に良好に且つ容易に実施することが可能なプロセス制御を特徴とすべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的は、本発明に従って、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシであり；
Ｒ１は、好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１は、特に好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２−ハロアルキル、ＯＳＯ２−アリールであり；
Ｒ２は、好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＳＯ２−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、特に好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ａは、アルキルであるか、又は、基
【０００９】
【化２】
であり；
Ａは、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又は、基
【００１０】
【化３】
であり；
Ａは、特に好ましくは、基
【００１１】
【化４】
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり；
Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ３は、特に好ましくは、Ｆ、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３は、極めて特に好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
Ｒ３は、特に好ましくは、塩素であり；
Ｚは、ＣＨ、Ｎであり；
Ｚは、好ましくは、及び、特に好ましくは、Ｎである〕
で表される１−アルキル−／１−アリール−置換５−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製する方法であって、式（ＩＩ）
【００１２】
【化５】
〔式中、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシであり；
Ｒ４、Ｒ５は、さらに、４員、５員、６員又は７員の置換されていてもよい飽和環（ここで、該飽和環は、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み得る）を形成することも可能であり；
Ｒ６は、トリハロメチル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏハロアルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｎは、好ましくは、及び、特に好ましくは、０である〕
で表される置換されている１，３−ジオキソラン及び１，４−ジオキサンを式（ＩＩＩ）
【００１３】
【化６】
〔式中、
Ａは、アルキルであるか、又は、基
【００１４】
【化７】
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり；
Ｚは、ＣＨ、Ｎである〕
で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンと一緒に、式（ＩＶ）
【００１５】
【化８】
〔式中、Ｒ６、Ａは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールに変換し、これらを、さらに、場合により、水を除去して予め単離することなく、式（Ｖ）
【００１６】
【化９】
〔式中、Ｒ２、Ｒ６及びＡは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ピラゾールに変換し、一般式（Ｖ）で表されるこれらの化合物を、式（Ｉ）
【００１７】
【化１０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるピラゾールカルボン酸誘導体に変換することを特徴とする、前記方法によって達成された。
【００１８】
特に、本発明による調製方法は、極めて短い合成経路、ピラゾール環を形成させる際の高い位置選択性、有利な原料（例えば、２，２−ジメチル−４−メチレン−１，３−ジオキソラン、４−メチレン−１，３−ジオキソラン、酸塩化物及びアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジン）を特徴とし、さらに、工業的規模においてさえ特に良好に且つ容易に実施することが可能なプロセス制御も特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明による調製方法は、下記スキーム（Ｉ）を参照することにより説明することができる：
スキーム（Ｉ）
【００２０】
【化１１】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ 、ｎは、上記で与えられている意味を有する。
【００２１】
式（ＩＶ）〔式中、Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルである〕で表される化合物は、さらにまた、段階（２ａ）において、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｏアルキルであり、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＳＯ２ハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである〕で表される化合物に直接変換することも可能である。
【００２２】
該調製方法のさらなる実施形態では、式（ＩＩ）
【００２３】
【化１２】
〔式中、ｎは、０であり、並びに、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で示されている定義を有する〕
で表される化合物を、最初に、式（ＶＩ）
【００２４】
【化１３】
〔式中、
Ｌは、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｒ７は、アルキルである〕
で表される求核試薬と反応させて、式（ＶＩＩ）〔これは、２種類の互変異性体形態（ＶＩＩａ）と（ＶＩＩｂ）の形態で存在することができ、また、式（ＶＩＩｃ）と（ＶＩＩｄ）で表される環を形成することができる〕
【００２５】
【化１４】
で表されるヒドロキシ−２，４−ジオキソペンタノエート又はアミノヒドロキシオキソペンテノエートを生成させ、これを、次に、式（ＩＩＩ）
【００２６】
【化１５】
〔式中、Ａは、上記で示されている定義を有する〕
で表されるアリールヒドラジンと反応させて、式（ＩＶ）
【００２７】
【化１６】
〔式中、Ａ及びＲ６は、上記で示されている定義を有する〕
で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを生成させる。これらの化合物は、上記で示されているように、さらに反応させて、一般式（Ｉ）で表される化合物を生成させることができる。
【００２８】
本発明による調製方法のこの実施形態は、下記スキーム（ＩＡ）によって例証することができる：
スキーム（ＩＡ）
【００２９】
【化１７】
ここで、式（ＩＩ−１）で表される化合物は、一般式（ＩＩ）〔式中、ｎは、０であり、及び、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ及びＬは、上記で示されている一般的な定義を有する〕で表される置換１，３−ジオキサランである。
【００３０】
一般的な定義：
本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、用語ハロゲン（Ｘ）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される元素を包含し、ここで、好ましくはフッ素、塩素及び臭素が使用され、特に好ましくはフッ素及び塩素が使用される。置換されている基は、１置換又は多置換されることが可能であり、ここで、複合的に置換されている場合、その置換基は、同一であっても又は異なっていてもよい。
【００３１】
１個以上のハロゲン原子（−Ｘ）で置換されているアルキル基＝（ハロアルキル基）は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＣｌ２から選択される。
【００３２】
本発明に関連して、アルキル基は、特に別途定義されていない限り、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基である。
【００３３】
アルキル及びＣ１−Ｃ１２アルキルの定義は、例えば、以下の意味を包含する：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル。
【００３４】
本発明に関連して、シクロアルキル基は、特に別途定義されていない限り、環状飽和炭化水素基である。
【００３５】
本発明に関連して、アリール基は、特に別途定義されていない限り、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を有することができ且つさらなる基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基である。
【００３６】
本発明に関連して、アリールアルキル基及びアリールアルコキシ基は、特に別途定義されていない限り、それぞれ、アリール基で置換されているアルキル基又はアルコキシ基であって、これらは、アルキレン鎖を有し得る。具体的には、アリールアルキルの定義は、例えば、「ベンジル」及び「フェニルエチル」の意味を包含し；アリールアルコキシの定義は、「ベンジルオキシ」の意味を包含する。
【００３７】
本発明に関連して、アルキルアリール基（アルカリール基）及びアルキルアリールオキシ基は、特に別途定義されていない限り、それぞれ、アルキル基で置換されているアリール基又はアリールオキシ基であって、これらは、Ｃ１−８−アルキレン鎖を有することができ、また、当該アリール骨格又はアリールオキシ骨格内にＯ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有することができる。
【００３８】
本発明による化合物は、場合により、種々の可能な異性体形態（特に、立体異性体、例えば、Ｅ−異性体及びＺ−異性体、トレオ−異性体及びエリトロ−異性体、並びに、さらに、光学異性体、さらに、場合により、互変異性体）の混合物として存在し得る。Ｅ−異性体とＺ−異性体の両方とも、及び、さらに、トレオ−異性体とエリトロ−異性体の両方とも、及び、さらに、光学異性体、それら異性体の任意の望ましい混合物、及び、さらに、可能な互変異性体形態が開示されており、そして、特許請求されている。
【００３９】
式（ＩＩ）で表される置換されている１，３−ジオキソラン及び１，４−ジオキサン
本発明による調製方法を実施する場合に出発物質として使用される置換されている１，３−ジオキソラン類及び１，４−ジオキサン類は、式（ＩＩ）
【００４０】
【化１８】
〔式中、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、アリール又はアルコキシであり；
Ｒ４、Ｒ５は、さらに、４員、５員又は６員の置換されていてもよい飽和環（ここで、該飽和環は、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み得る）を形成することも可能であり；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、好ましくは、水素又は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、特に好ましくは、水素又はメチルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｎは、好ましくは、及び、特に好ましくは、０であり；
Ｒ６は、トリハロメチル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏハロアルキルであり；
Ｒ６は、好ましくは、トリクロロメチル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、特に好ましくは、トリクロロメチル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏメチル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏエチルである〕
によって一般的に定義される。
【００４１】
本発明に従って適している式（ＩＩ）で表されるジオキソラン誘導体の例は、１，１，１−トリクロロ−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセトン；１，１，１−トリフルオロ−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセトン；３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパン酸メチル；３−（１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパン酸メチル；３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパン酸エチル；又は、３−（５，５−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−イリデン）−２−オキソプロパン酸エチルである。
【００４２】
式（ＩＩ）で表される化合物は、新規であり、そして、一般式（ＩＩ−ａ）
【００４３】
【化１９】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を、塩基の存在下で、一般式（ＩＩ−ｂ）
【００４４】
【化２０】
〔式中、Ｒは、ハロゲン又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される無水物又は酸塩化物と反応させることによって調製することができる（ｃｆ． スキーム（ＩＩ））：
【００４５】
【化２１】
スキーム（ＩＩ）
〔ここで、上記スキームにおいて、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で与えられている意味を有し、Ｒは、ハロゲン又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６である〕。
【００４６】
一般式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン及びアリールヒドラジン
本発明に従って使用されるアルキルヒドラジン類及びアリールヒドラジン類は、一般式（ＩＩＩ）
【００４７】
【化２２】
〔式中、
Ａは、アルキルであるか、又は、基
【００４８】
【化２３】
であり；
Ａは、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又は、基
【００４９】
【化２４】
であり；
Ａは、特に好ましくは、基
【００５０】
【化２５】
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり；
Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ３は、特に好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３は、極めて特に好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
Ｒ３は、とりわけ好ましくは、塩素であり；
Ｚは、ＣＨ、Ｎであり；
Ｚは、好ましくは、及び、特に好ましくは、Ｎである〕
で表される化合物である。
【００５１】
本発明に従って適切なヒドラジンの例は、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン、３−クロロ−２−ヒドラジノピリジン、フェニルヒドラジン、ｏ−クロロフェニルヒドラジン、ｐ−クロロフェニルヒドラジン、ｏ−メチルフェニルヒドラジン、ｐ−メチルフェニルヒドラジン、ニトロフェニルヒドラジンである。これらの化合物は、市販されている。
【００５２】
段階（１）
本発明の調製方法の第１の実施形態では、最初に、式（ＩＩ）で表される置換されている１，３−ジオキソラン又は１，４−ジオキサンを式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンと反応させる：
【００５３】
【化２６】
ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で与えられている意味を有する。
【００５４】
驚くべきことに、式（ＩＩ）で表される置換されている１，３−ジオキソラン又は１，４−ジオキサンと式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンの反応は、選択的に起こって、式（ＩＶ）で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを生成するということが分かった。可能な第２の位置異性体は、観察されなかった。式（ＩＩ−１）で表されるジオキソランとの反応の終わりに、ごく一部（約３％未満）の一般式（ＩＩＩ）で表されるヒドラジンが当該反応から除去された一般式（ＶＩＩＩ）で表されるケトンと反応することによって一般式（ＩＸ）で表されるヒロラゾンに変換されたということも、驚くべきものであると考えられる。驚くべきことに、一般式（ＩＸ）で表されるヒドラゾンは、式（ＩＩ−１）で表されるジオキソランと反応して、式（ＩＶ）で表される化合物を生成する。
【００５５】
【化２７】
本発明によるプロセス段階（１）は、好ましくは、−２０℃〜＋１００℃の温度範囲内で、特に好ましくは、−１０℃〜＋８０℃の温度で、特に好ましくは、２０℃〜６０℃の温度で実施する。
【００５６】
本発明によるプロセス段階（１）は、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、代替的に、当該調製方法において形成されたケトンをその反応混合物から除去するために減圧下で実施することも可能である。
【００５７】
反応時間は、重要ではなく、そして、基体、バッチサイズ及び温度に応じて、２，３時間〜数時間の範囲内で選択することができる。
【００５８】
本発明による該プロセス段階を実施する場合、１ｍｏｌの式（ＩＩ）で表される置換されている１，３−ジオキソラン又は１，４−ジオキサンを、０．８ｍｏｌ〜２ｍｏｌ、好ましくは、０．９ｍｏｌ〜１．７ｍｏｌ、特に好ましくは、１．０〜１．２ｍｏｌの式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンと反応させる。
【００５９】
適切な溶媒は、例えば、以下のものである：脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素類、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン、及び、ハロゲン化炭化水素類、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド、又は、スルホン類、例えば、スルホラン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール。特に好ましくは、トルエン、エタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、イソプロパノール、アセトニトリルを使用する。
【００６０】
段階（１ａ）
本発明の調製方法のさらなる実施形態では、最初に、式（ＩＩ−１）で表される置換されている１，３−ジオキソランを式（ＶＩ）で表される求核試薬と反応させる（ｃｆ． スキーム（ＩＡ））。これは、一般式（ＶＩＩＩ）で表されるケトンを放出し、そして、そのケトンは、段階（１ｂ）を実施する前に除去する。
【００６１】
【化２８】
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、新規である。
【００６２】
それらは、さまざまな互変異性体形態で（例えば、ヒドロキシアセトン誘導体として）存在し得るか、又は、環（例えば、環状２−ヒドロキシ−４−オキソテトラヒドロフランの形態にある環）を形成し得る。本発明による調製方法のこの実施形態を実施する場合、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、同じ反応性を示す。溶媒の極性及び酸性度に応じて、並びに、温度に応じて、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の異なった形態が存在する。
【００６３】
本発明によるプロセス段階（１ａ）は、好ましくは、−２０℃〜＋１００℃の温度範囲内で、さらに好ましくは、−１０℃〜＋８０℃の温度で、さらに好ましくは、＋２０℃〜６０℃の温度で実施する。かくして、一般式（ＩＩ−１）で表されるジオキソランは０℃で数分間以内でアンモニアと反応して、４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−オキソペンタ−３−エン酸アルキルを生成する。それに反して、式（ＩＩ−１）で表されるジオキソランを水と反応させる場合、室温で多くの時間が必要である。
【００６４】
本発明によるプロセス段階（１ａ）は、一般に、大気圧下で実施する。減圧下で実施すのが特に有利であるが、その場合、形成された一般式（ＶＩＩＩ）で表されるケトンは当該混合物から除去される。
【００６５】
反応時間は、重要ではなく、そして、基体、バッチサイズ及び温度に応じて、数分間〜数時間の範囲から選択することができる。
【００６６】
本発明によるプロセス段階（１ａ）を実施する場合、１ｍｏｌの式（ＩＩ）で表される置換されている１，３−ジオキソランを、０．８ｍｏｌ〜２ｍｏｌ、好ましくは、０．９ｍｏｌ〜１．７ｍｏｌ、さらに好ましくは、１〜１．３ｍｏｌの式（ＶＩ）で表される求核試薬と反応させる。当該反応は水の中で実施することが可能であり、その際、その水は、試薬及び溶媒として働く。
【００６７】
式（ＶＩＩａ）で表される化合物は、例えば固体（例えば、４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−オキソペンタ−３−エン酸メチル）の場合、濾過によって単離し、又は、液状中間体の場合は、抽出によって単離する。
【００６８】
該化合物は、それ以上単離することなく反応させることも可能である。
【００６９】
適切な溶媒の例としては、以下のものを挙げることができる：脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素類、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン、例えば、及び、ハロゲン化炭化水素類、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン、例えば、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド、又は、スルホン類、例えば、スルホラン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノール、並びに、水。特に好ましくは、アセトニトリル、イソプロパノール及び水を使用する。
【００７０】
段階（１ｂ）
本発明による調製方法のこの実施形態では、段階（１）で形成された式（ＶＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンと反応させる：
【００７１】
【化２９】
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ及びＬは、上記で示されている定義を有する。
【００７２】
驚くべきことに、一般式（ＶＩＩ）で表される５−ヒドロキシ−２，４−ジオキソペンタン酸アルキル又はアミノアルコールと式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンの反応は、選択的に起こって、式（ＩＶ）で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを形成するということが分かった。
【００７３】
本発明によるプロセス段階（１ｂ）は、好ましくは、−２０℃〜＋１００℃の温度範囲内で、さらに好ましくは、−１０℃〜＋８０℃の温度で、極めて好ましくは、＋２０℃〜＋６０℃の温度で実施する。
【００７４】
本発明によるプロセス段階（１ｂ）は、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、代替的に、減圧下で実施することも可能である。
【００７５】
反応時間は、重要ではなく、そして、バッチサイズ及び温度に応じて、数時間の範囲内で選択することができる。
【００７６】
本発明によるプロセス段階（１ｂ）を実施する場合、１ｍｏｌの式（ＶＩＩ）で表される化合物を、０．８ｍｏｌ〜２ｍｏｌ、好ましくは、０．９ｍｏｌ〜１．７ｍｏｌ、さらに好ましくは、１〜１．３ｍｏｌの式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンと反応させる。
【００７７】
該反応は、酸を添加することによって、促進することができる。適切な酸は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＦ３ＣＯＯＨ、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸である。
【００７８】
該酸は、式（ＶＩＩ）で表される化合物に基づいて、０．２〜２ｍｏｌ、好ましくは、０．５〜１．１ｍｏｌの量で使用する。
【００７９】
適切な溶媒の例は、以下のものである：脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素類、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン、例えば、及び、ハロゲン化炭化水素類、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン、例えば、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド、又は、スルホン類、例えば、スルホラン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノール。特に好ましくは、トルエン、エタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、イソプロパノール及びアセトニトリルを使用する。
【００８０】
形成された式（ＩＶ）で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールは、予め後処理することなく、次の段階（２、又は、２ａ）（ここでは、水除去が起こる）で使用することができる。
【００８１】
あるいは、式（ＩＶ）で表される化合物は、適切な後処理段階によって単離することが可能であり、また、さらに精製してもよい。しばらく経過してからのみ、水を除去することができる。
【００８２】
段階（２）及び段階（２ａ）：水を除去することによる芳香族化
本発明による調製方法の好ましい１実施形態では、段階（１）で形成された式（ＩＶ）で表される化合物を、水を除去して、式（Ｖ）で表される１−アルキル−置換ピラゾール又は１−アリール−置換ピラゾールに変換する（ｃｆ． スキーム（Ｉ）の段階（２））。
【００８３】
【化３０】
ここで、Ａ、Ｒ２、Ｒ６は、上記で与えられている意味を有する。
【００８４】
水を除去するためには、以下の試薬が適している：ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＦ３ＣＯＯＨ、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化ピバロイル、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、Ｐ４Ｏ１０、ポリリン酸、ＳＯＣｌ２、（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏ、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、塩化オキサリル、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ホスゲン及びジホスゲン、メタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＣｌ）、ＳｉＯ２。
【００８５】
ＨＣｌ、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、ＭｅＳＣｌ、塩化チオニル、無水酢酸（ａｃｅｔａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、塩化オキサリル、ホスゲン及びＰ４Ｏ１０が好ましい。
【００８６】
無水物又はハロ無水物（例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、塩化オキサリル、ホスゲン、ＭｅＳＣｌ）を用いて水を除去している間に、ＣＨ２ＯＨ基の誘導体化も起こるが、このことは、１段階のみにおいて、式（Ｖ）〔式中、Ｒ２は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２−ハロアルキル又はＯＳＯ２−アリールである〕で表される化合物が得られるということを意味する。
【００８７】
酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ポリリン酸）との反応によって、式（Ｖ）〔式中、Ｒ２は、ＯＨである〕で表される化合物が生成される。Ｒ６が（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルである場合、式（Ｖ）〔式中、Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルであり、及び、Ｒ２は、ＯＨである〕で表される生成物を高収率で得るために、メタノール中のＨＣｌを用いて実施するのが有利である。
【００８８】
熱ストレス（加熱）によって水を切断除去することも可能である。
【００８９】
本発明によるプロセス段階（２）は、好ましくは、−２０℃〜＋１８０℃の温度範囲内で、特に好ましくは、−１０℃〜＋１５０℃の温度で実施する。
【００９０】
本発明によるプロセス段階（２）は、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、代替的に、減圧下で実施することも可能であり、又は、大気圧を超える圧力下で実施することも可能である（例えば、ホスゲンとの反応）。
【００９１】
反応時間は、重要ではなく、そして、バッチサイズ及び温度に応じて、数分間〜数時間の範囲内で選択することができる。
【００９２】
本発明による該プロセス段階を実施する場合、１ｍｏｌの式（ＩＩＩ）で表される化合物を、０．１ｍｏｌ〜２．５ｍｏｌ、好ましくは、１ｍｏｌ〜１．８ｍｏｌ、特に好ましくは、等モル量の脱水剤と反応させる。
【００９３】
誘導体化を付加的に起こさせる場合、１ｍｏｌの式（ＩＶ）で表される化合物を、１ｍｏｌ〜３ｍｏｌ、好ましくは、１．５ｍｏｌ〜２．５ｍｏｌ、特に好ましくは、１．８〜２．５ｍｏｌの脱水剤と反応させる。
【００９４】
当該水は、触媒的（ＨＣｌ、ＳｉＯ２、Ｈ２ＳＯ４）に除去することも可能である。
【００９５】
適切な溶媒は、例えば、以下のものである：脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素類、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン、及び、ハロゲン化炭化水素類、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル；ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン又はシクロヘキサノン；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド、又は、スルホン類、例えば、スルホラン。アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール。特に好ましくは、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、キシレン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、シクロヘキサン又はメチルシクロヘキサンを使用し、極めて特に好ましくは、メタノール、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリルを使用する。当該反応は、溶媒なしで（例えば、希釈することなく）実施することも可能である。
【００９６】
さらに、該芳香族化は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は、ＯＨである〕で表される化合物を１段階のみで得るために、塩基性条件下で実施することも可能である（ｃｆ． スキーム（Ｉ）の段階（２ａ））。このためには、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＣｓＯＨなどの塩基が適切である。適切な溶媒は、アルコール類又は水である。
【００９７】
【化３１】
ここで、Ｒ６は（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルであり、及び、Ａは上記で与えられている意味を有する。
【００９８】
段階（３）
本発明による調製方法の好ましいさらなる実施形態では、式（Ｖ）で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ピラゾールを、直接、式（Ｉ）で表される化合物に変換する（ｃｆ． スキーム（Ｉ）の段階（３））。
【００９９】
【化３２】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｒ６は、上記で与えられている意味を有する。ここで、該変換は、Ｒ６基及び／又はＲ２基で実施する。
【０１００】
Ｒ６＝トリハロメチルをＲ１＝ＯＨに変換するために、当該反応は、一般に、酸性条件下又は塩基性条件下で実施する。好ましいのは、鉱酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４など、又は、有機酸、例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などである。上記反応の速度は、触媒（例えば、ＦｅＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＳｂＣｌ３、ＮａＨ２ＰＯ４）を添加することによって、増大させることができる。該反応は、同様に、酸を加えることなく、まさに水の中で実施することもできる。
【０１０１】
塩基性加水分解は、有機塩基（例えば、トリアルキルアミン類、アルキルピリジン類、ホスファゼン類及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ））、無機塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、及び、アルカリ金属酢酸塩、例えば、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、及び、さらに、アルカリ金属アルコラート類、例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ）の存在下で実施される。
【０１０２】
本発明によるプロセス段階（３）は、好ましくは、２０℃〜＋１５０℃の温度範囲内で、特に好ましくは、３０℃〜＋１１０℃の温度で実施する。
【０１０３】
本発明によるプロセス段階（３）は、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、代替的に、減圧下で実施することも可能であり、又は、大気圧を超える圧力下で実施することも可能である（例えば、オートクレーブ内での水性ＨＣｌとの反応、又は、メタノールとの反応）。
【０１０４】
反応時間は、バッチサイズ及び温度に応じて、１時間〜数時間の範囲内で選択することができる。
【０１０５】
Ｒ６＝トリハロメチルをＲ１＝アルコキシに変換するために、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノールを使用するか、又は、アルコール／ＨＣｌ、アルコール／ＦｅＣｌ３、アルコール／Ｈ２ＳＯ４若しくはアルコール／アルコラートの組合せを使用する。ここで、該アルコールは、試薬として働き、及び、同時に、溶媒として働く。例えばメタノール又はエタノールとの反応の場合、当該反応は、９０℃の反応温度又は９０℃〜１００℃の反応温度を達成し、それによって、反応時間を短くするために、加圧下で実施するのが有利である。
【０１０６】
反応段階（３）は、希釈せずに実施することが可能であるか、又は、溶媒中で実施することが可能である。該反応は、好ましくは、溶媒中で実施する。適切な溶媒は、例えば、以下のものからなる群から選択される：水、脂肪族及び芳香族の炭化水素類、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン又はトルエン、ここで、これらは、フッ素原子及び塩素原子で置換されていてもよい、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）又はＴＨＦ；ニトリル類、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリル又はフェニルニトリル；アミド類、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又は、そのような溶媒の混合物。水、アセトニトリル、ジクロロメタン及びアルコール類が、特に極めて適している。
【０１０７】
調製実施例
下記調製実施例によって本発明について例証するが、それら調製実施例は本発明を限定するものではない。特に、実施例１、実施例２、実施例１０、実施例１１は、式（ＩＶ）で表されるピラゾール化合物の調製について例証している（段階（１））。実施例７、実施例１２、実施例１３は、段階（２）について例証している。実施例３、実施例５、実施例６は、段階（２ａ）について例証しており、実施例９は、段階（３）について例証している。
【０１０８】
実施例１
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
【０１０９】
【化３３】
４０ｍＬのイソプロパノールの中の３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパン酸メチル（２０ｇ，０．１ｍｏｌ）と２−ヒドラジノ−３−クロロピリジン（１４．３ｇ，０．１ｍｏｌ）の混合物を３５℃で１８時間撹拌した。その沈澱物を濾去し、１５ｍＬのイソプロパノールで洗浄した。これにより、２４．２ｇ（８５％）の当該生成物が１１３℃の融点を有する淡黄色の固体として得られた。
【０１１０】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ７．９９（１Ｈ，ｄ）；７．６５（１Ｈ，ｄ）；６．８５（１Ｈ，ｄｄ）；６．４（１Ｈ，ｂ．ｓ）；４．５１（２Н，ｂ．ｓ）；３．２５（１Ｈ，ｄ）；３．０５（１Ｈ，ｄ），２．５５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１１】
実施例２
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【０１１２】
【化３４】
５０ｍＬのエタノールの中の（３Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパン酸エチル（２１．４ｇ，０．１ｍｏｌ）と２−ヒドラジノ−３−クロロピリジン（１４．３ｇ，０．１ｍｏｌ）の混合物を３５℃で１８時間撹拌した。エタノールを減圧下に除去し、その残渣を取って１００ｍＬのメチル（ｔｅｒｔ）−ブチルエーテルの中に入れた。その有機相を５０ｍＬの１％強度ＨＣｌで１回洗浄し、エバポレーターで留去し濃縮した。これにより、２６．２ｇ（収率８６％）の当該生成物が９７％の純度（ＨＰＬＣ）を有する粘性油状物として得られた。
【０１１３】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ７．９９（１Ｈ，ｄ）；７．６５（１Ｈ，ｄ）；６．８５（１Ｈ，ｄｄ）；６．０（ＯＨ，ｂ．ｓ）；４．５１（２Н，ｂ．ｓ）；４．２５（２Ｈ，ｑ）；３．２５（１Ｈ，ｄ）；３．０５（１Ｈ，ｄ），１．２８（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１４】
実施例３
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
【０１１５】
【化３５】
１００ｍＬのメタノールの中の（２８．５ｇ，０．１ｍｏｌ）の１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルの懸濁液に、ＨＣｌの溶液（９．１ｇ，メタノール中の４％溶液）を添加した。２５〜３０℃で約３０〜６０分間経過した後、透明な黄色の溶液が形成された。メタノールを減圧下に除去し、沈澱物を水で洗浄した。収量：２６．７ｇ、１００％。Ｍ．ｐ．：１０４℃。
【０１１６】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ８．５２（１Ｈ，ｄ）；８．０６（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ）；７．１０（１Ｈ，ｓ）；５．４（１Ｈ，ｂ．ｓ），４．５（２Ｈ，ｓ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１１７】
実施例４
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
【０１１８】
【化３６】
（３２．６ｇ，０．１ｍｏｌ）の［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール及び３００ｍＬのメタノールを、オートクレーブ内で９０℃で３時間加熱した。メタノールを減圧下に除去し、沈澱物を水で洗浄した。収量：２５ｇ、８８％。Ｍ．ｐ．：１０４℃。
【０１１９】
実施例５
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
【０１２０】
【化３７】
１５０ｍＬのＴＨＦの中に、初期装入物として、１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（２８．５ｇ，０．１ｍｏｌ）及び１５ｇのトリエチルアミンを添加し、その溶液を５℃に冷却した。（１１．４ｇ，０．１ｍｏｌ）の塩化メシルを０〜５℃で２０分間以内で添加し、その混合物を、０℃で２時間、後撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル溶液を洗浄し、乾燥し、エバポレーターで留去し濃縮した。その粘性の残渣（生成物の重量３１ｇ）は、ＬＣ／ＭＳによれば、９８％の当該生成物を含んでいた。
【０１２１】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ８．５８（１Ｈ，ｄ）；８．２７（１Ｈ，ｄ）；７．７３（１Ｈ，ｄｄ）；７．２９（１Ｈ，ｓ）；５．３５（２Н，ｓ）；３．７５（３Ｈ，ｑ）；３．２５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ｍ／ｅ ３４５。
【０１２２】
実施例６
３−（クロロメチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
【０１２３】
【化３８】
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（２８．５ｇ，０．１ｍｏｌ）を１００ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させ、得られた溶液を７０℃に加熱した。その温度で、（２６ｇ，０．２２ｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（０．１２ｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。その混合物を、７０℃で１時間、後撹拌し、減圧下に蒸発させることにより濃縮した。これにより、２７．６ｇ（９２％）の生成物が９５％の純度を有する粘性油状物として得られた。
【０１２４】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ： ８．５２（１Ｈ，ｄ）；８．０６（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ）；７．１０（１Ｈ，ｓ）；４．７５（２Ｈ，ｓ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１２５】
実施例７
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアセテート
【０１２６】
【化３９】
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３４．３ｇ，０．１ｍｏｌ）及び（１２．２ｇ，０．１２ｍｏｌ）の無水酢酸（ａｃｅｔａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を８０℃で１時間加熱し、その反応混合物を１ｍｂａｒの減圧下、エバポレーターで完全に濃縮した。これにより、３５ｇの生成物が粘性油状物として得られた。これは、室温で約８時間経過した後、結晶化する。Ｍ．ｐ．：４０℃。
【０１２７】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ８．５（１Ｈ，ｄｄ）；８．１（１Ｈ，ｄｄ）；７．６（１Ｈ，ｄｄ）；７．０（１Ｈ，ｓ）；５．１（２Ｈ，ｄｄ），２．０（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１２８】
実施例８
［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
【０１２９】
【化４０】
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアセテート（３６．９ｇ，０．１ｍｏｌ）を１００ｍＬのエタノールに溶解させ、１０ｇのＮａＯＨ（４０％水溶液として）を添加した。１時間経過した後、その混合物を３００ｍＬの水で希釈し、そして、その生成物を濾去し、水で洗浄し、乾燥した。これにより、３１ｇ（９５％）の生成物が白色の固体として得られた。Ｍ．ｐ．：１０９〜１１１℃。
【０１３０】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ８．５（１Ｈ，ｄｄ）；８．０５（１Ｈ，ｄｄ）；７．５５（１Ｈ，ｄｄ）；６．９５（１Ｈ，ｓ）；５．３５（１Ｈ，ｂｓ）；４．５５（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１３１】
実施例９
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０１３２】
【化４１】
３８．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノールと１０ｇのＨ２ＳＯ４（１０％水溶液として）を８０℃で３時間撹拌した。その混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液を用いて中性とし、そして、その沈澱物を濾去し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。収率：９０％。Ｍ．ｐ．：１７８〜１８０℃。
【０１３３】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： １２．８（１Ｈ，ｂ．ｓ）；８．４５（１Ｈ，ｄｄ）；８．１（１Ｈ，ｄｄ）；７．５５（１Ｈ，ｄｄ）；６．９５（１Ｈ，ｓ）；５．２（１Ｈ，ｂ．ｓ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１３４】
実施例１０
３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オール
【０１３５】
【化４２】
手順は、フェニルヒドラジンと１，１，１−トリフルオロ−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセトンを使用することを除いて、実施例１に記載されているとおりである。収率（６２％）、Ｍ．ｐ．：７２〜７４℃。
【０１３６】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ７．９８（１Н，ｂ．ｓ）；７．３２（２Н，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｍ），５．５０−５．００（１Ｈ，ｂ．ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＯＨ），３．４３及び３．２１（２Ｈ，ＡＢシステム，ＪＨＨ＝１９．１Ｈｚ，ＣＨ２）ｐｐｍ。
【０１３７】
実施例１１
３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オール
【０１３８】
【化４３】
手順は、フェニルヒドラジンと１，１，１−トリクロロ−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセトンを使用することを除いて、実施例２に記載されているとおりである。収率（６８％）、Ｍ．ｐ．：１２２〜１２４℃（分解）。
【０１３９】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ８．１７（１Н，ｂ．ｓ），７．４９（２Н，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．３０（１Ｈ，ｂ．ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．６４及び３．３４（２Ｈ，ＡＢシステム，ＪＨＨ＝１９．３Ｈｚ，ＣＨ２）ｐｐｍ。
【０１４０】
実施例１２
（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
【０１４１】
【化４４】
３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（５ｇ）を１００〜１２０℃で３０分間加熱した。当該生成物を単離し、カラムクロマトグラフィー（溶離液： 酢酸エチル：ヘキサン １／１混合物）で精製した。収量：１．５ｇ（３２％）。
【０１４２】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ７．４６（５Н，ｍ），６．８０（１Н，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： −５８．１６（ｓ，ＣＦ３）ｐｐｍ。
【０１４３】
実施例１３
１−フェニル−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
【０１４４】
【化４５】
手順は、３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オールを使用することを除いて、実施例１２に記載されているとおりである。収率：２１％。
【０１４５】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ７．６−７．５（５Н，ｍ），７．００（１Н，ｂｒ．ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｂ．ｓ）ｐｐｍ。
【０１４６】
さらに、特に、調製実施例１４、調製実施例１５、調製実施例１６及び調製実施例１７は、式（ＶＩＩ）で表される中間体の調製について例証しており〔本発明による調製方法のさらなる実施形態の（段階１ａ）〕、並びに、調製実施例１８、調製実施例１９、調製実施例２０及び調製実施例２１は、式（ＩＶ）で表されるピラゾール化合物の調製について例証している〔（段階１ｂ）〕。
【０１４７】
実施例１４
【０１４８】
【化４６】
（Ｚ）−エチル ４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−オキソペンタ−３−エノエート、及び、（Ｅ）−エチル ４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−オキソペンタ−３−エノエート
（６ｇ，２８ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−エチル ３−（１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパノエートを２５ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液を２．７ｍＬ（２８ｍｍｏｌ）のアンモニア（１９％水溶液として）と混合させた。
【０１４９】
次に、その反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。その残渣をヘキサンで洗浄した。これにより、３．８ｇ（７８．４％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： シス異性体（約９０％）： ９．８９（１Ｈ，ｂ．ｓ，ＮＨ），８．２８（１Ｈ，ｂ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．６６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），５．６１（１Ｈ，ｂ．ｓ，ＯＨ），４．１５（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ２），４．１４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），１．２２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）； トランス異性体（約１０％）： ８．３７（１Ｈ，ｂ．ｓ，ＮＨ），７．１１（１Ｈ，ｂ．ｓ，ＮＨ），５．７５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），４．５７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）。
【０１５０】
実施例１５
【０１５１】
【化４７】
（Ｚ）−メチル ４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−オキソペンタ−３−エノエート、及び、（Ｅ）−メチル ４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−オキソペンタ−３−エノエート
（９ｇ，４５ｍｍｏｌ）の（３Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパン酸メチルを５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液をアンモニア溶液（２．３２ｇ，４５ｍｍｏｌ，３３％水溶液）と混合させた。約２時間経過した後、白色の固体を吸引濾過によって単離し、冷アセトニトリルで洗浄した。これにより、１３０〜１３２℃の融点を有する５．３６ｇ（７５％）の生成物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： シス異性体（９５％）： ９．９１（１Ｈ，ｂ．ｓ，ＮＨ），８．３５（１Ｈ，ｂ．ｓ，ＮＨ），５．６８（１Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｂ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．１５（２Ｈ，ｓ），３．７（３Ｈ，ｓ）； トランス異性体約（約５％）： ８．３６（１Ｈ，ｂ．ｓ，ＮＨ），７．１２（１Ｈ，ｂ．ｓ，ＮＨ），５．７６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），４．１５（２Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１５２】
実施例１６
５−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ジヒドロフラン−３−（２Ｈ）−オン
【０１５３】
【化４８】
３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−１，１，１−トリフルオロアセトン（５．２１ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）と２０ｍＬの水の混合物を２０℃で２４時間撹拌した。揮発性成分を２０ｍｂａｒの減圧下に除去した。生成物をジクロロメタンで抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その沈澱物をトルエンから結晶化させることによって精製した。
収量：３．０ｇ（７１．１％）、ｍ．ｐ．：４５〜４７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ８．０８（１Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｍ），３．０５及び２．６５（ＡＢシステム，ＣＨ２，ＪＨＨ＝１８．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） −８５．２４（ｓ）ｐｐｍ。
【０１５４】
実施例１７
２−ヒドロキシ−４−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチル
【０１５５】
【化４９】
３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパン酸エチルを使用することを除いて、実施例１６に記載されている手順を繰り返す。
収率：７７％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ４．６２（１Ｈ，ｂ．ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ），４．２２及び４．１２（ＡＢシステム，ＪＨＨ＝１６．６Ｈｚ），３．０５及び２．５９（ＡＢシステム，ＪＨＨ＝１８．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
【０１５６】
実施例１８
２−ヒドロキシ−４−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸メチルを介した１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルの調製
【０１５７】
【化５０】
２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−２−オキソプロパン酸メチル及び２０ｍＬの水を室温で１８時間撹拌した。沈澱物が溶液状態になる。その溶液を１００ｍｂａｒの減圧下で１時間撹拌し、その間に、約１０ｍＬの液体が除去された。１０ｍＬのイソプロパノール及び（１．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の３−クロロピリジン−２−イルヒドラジンを添加し、次に、その混合物を室温で２４時間撹拌した。その沈澱物を濾過により単離し、イソプロパノールで洗浄した。これにより、１１１〜１１３℃の融点を有する。２．１ｇ（７４％）の生成物が得られた。
【０１５８】
実施例１９
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【０１５９】
【化５１】
４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−オキソペンタ−３−エン酸エチル（２．５ｇ，１４ｍｍｏｌ）と３−クロロピリジン−２−イルヒドラジン（２．０７ｇ，１４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）の混合物を２５ｍＬのアセトニトリルの中で２５℃で５時間撹拌した。その沈澱物を濾過によって単離し、濾液を減圧下に濃縮した。生成物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液： ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。油状物。収量：４．２ｇ（９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ８．０２（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｂ．ｓ），５．２９（１Ｈ，ｂ．ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ），３．１８及び２．９４（２Ｈ，ＡＢシステム，ＪＨＨ＝１７．９Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
【０１６０】
実施例２０
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
【０１６１】
【化５２】
４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−オキソペンタ−３−エン酸メチル（１．５９ｇ，１０ｍｍｏｌ）と３−クロロピリジン−２−イルヒドラジン（１．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（１ｇ，１０ｍｍｏｌ，３７％水溶液）の混合物を１５ｍＬのアセトニトリルの中で２５℃で２０時間撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮し、残渣を水及びイソプロパノールで洗浄した。これにより、１１１〜１１３℃の融点を有する２．１３ｇ（７５％）の生成物が得られた。
【０１６２】
分析的特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ７．９９（１Ｈ，ｄ）；７．６５（１Ｈ，ｄ）；６．８５（１Ｈ，ｄｄ）；６．４（１Ｈ，ｂ．ｓ）；４．５１（２Ｈ，ｂ．ｓ）；３．２５（１Ｈ，ｄ）；３．０５（１Ｈ，ｄ），２．５５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６３】
実施例２１
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【０１６４】
【化５３】
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルを使用することを除いて、実施例３に記載されている手順を繰り返す。
収率：９８％。粘性油状物。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ： ８．５６（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｂ．ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ），１．０９（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２−ハロアルキル、ＯＳＯ２−アリールであり；
Ａは、アルキルであるか、又は、基
【化２】
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり；
Ｚは、ＣＨ、Ｎである〕
で表される１−アルキル−／１−アリール−置換５−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製する方法であって、式（ＩＩ）
【化３】
〔式中、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシであり；
Ｒ４、Ｒ５は、さらに、４員、５員又は６員の置換されていてもよい飽和環（ここで、該飽和環は、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み得る）を形成することも可能であり；
Ｒ６は、トリハロメチル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏハロアルキルであり；
ｎは、０又は１である〕
で表される置換されている１，３−ジオキソラン及び１，４−ジオキサンを式（ＩＩＩ）
【化４】
〔式中、
Ａは、アルキルであるか、又は、基
【化５】
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり；
Ｚは、ＣＨ、Ｎである〕
で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンと一緒に、式（ＩＶ）
【化６】
〔式中、Ｒ６、Ａは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールに変換し、これらを、さらに、場合により、水を除去して予め単離することなく、式（Ｖ）
【化７】
〔式中、Ｒ２、Ｒ６及びＡは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ピラゾールに変換し、一般式（Ｖ）で表されるこれらの化合物を、式（Ｉ）
【化８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるピラゾールカルボン酸誘導体に変換することを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
Ｒ１が、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＳＯ２−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又は、基
【化９】
であり；
Ｒ３が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｚが、Ｎである；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ａが、基
【化１０】
であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｚが、Ｎである；
請求項１及び２のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項４】
ｎが０であることを特徴とする、請求項１〜３の一に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化１１】
〔式中、ｎは、０であり、並びに、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で示されている定義を有する〕
で表される化合物を、最初に、式（ＶＩ）
【化１２】
〔式中、
Ｌは、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｒ７は、アルキルである〕
で表される求核試薬と反応させて、式（ＶＩＩ）〔これは、２種類の互変異性体形態（ＶＩＩａ）と（ＶＩＩｂ）の形態で存在することができ、また、式（ＶＩＩｃ）と（ＶＩＩｄ）で表される環を形成することができる〕
【化１３】
で表されるアミノヒドロキシオキソペンテノエート又はヒドロキシ−２，４−ジオキソペンタノエートを生成させ、これを、次に、式（ＩＩＩ）
【化１４】
〔式中、Ａは、上記で示されている定義を有する〕
で表されるアリールヒドラジンと反応させて、式（ＩＶ）
【化１５】
〔式中、Ａ及びＲ６は、上記で示されている定義を有する〕
で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを生成させることを特徴とする、請求項１〜４の一に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項６】
プロセス段階（１）を−２０℃〜＋１００℃の温度範囲内で実施することを特徴とする、請求項１〜５の１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項７】
１ｍｏｌの式（ＩＩ）で表される化合物を０．８ｍｏｌ〜２ｍｏｌの式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンと反応させることを特徴とする、請求項１〜４の一に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項８】
式（ＩＶ）で表される化合物を、塩基を添加して、直接的に式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は、ヒドロキシであり、Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルであり、並びに、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びＺは、請求項１における意味と同じ意味を有する〕で表される化合物に変換することを特徴とする、請求項１〜７の一に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項９】
前記塩基がＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＣｓＯＨからなる群から選択され、且つ、溶媒としてアルコール類又は水を使用することを特徴とする、請求項８に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項１０】
プロセス段階（３）を２０℃〜＋１５０℃の温度範囲内で実施することを特徴とする、請求項１〜７の一に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項１１】
プロセス段階（３）を、鉱酸若しくは有機酸を用いて酸性条件下で実施するか、又は、有機塩基若しくは無機塩基を用いて塩基性条件下で実施することを特徴とする、請求項１〜７又は１０の一に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項１２】
プロセス段階（３）を、アルコールを用いて実施するか、又は、アルコール／ＨＣｌ、アルコール／ＦｅＣｌ３、アルコール／Ｈ２ＳＯ４若しくはアルコール／アルコラートの組合せを用いて実施することを特徴とする、請求項１〜７又は１０の一に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項１３】
式（ＩＶ）で表される化合物を、酸（ＨＣｌ）を添加して、直接的に式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルであり、Ｒ２は、ヒドロキシであり、及び、Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルであり、並びに、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びＺは、請求項１における意味と同じ意味を有する〕で表される化合物に変換することを特徴とする、請求項１〜７の一に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）
【化１６】
〔式中、Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルであり、及び、Ａは、請求項１において与えられている意味を有する〕
で表される化合物。
【請求項１５】
２種類の互変異性体形態（ＶＩＩａ）と（ＶＩＩｂ）の形態で存在することができ且つ式（ＶＩＩｃ）と（ＶＩＩｄ）で表される環を形成することができる一般式（ＶＩＩ）で表される化合物であって、ＬがＯ又はＮＨであり、Ｒ６がＣＦ３又は（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルである、前記化合物。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２−ハロアルキル、ＯＳＯ２−アリールであり；
Ａは、アルキルであるか、又は、基
【化２】
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり；
Ｚは、ＣＨ、Ｎである〕
で表される１−アルキル−／１−アリール−置換５−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製する方法であって、式（ＩＩ）
【化３】
〔式中、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシであり；
Ｒ４、Ｒ５は、さらに、４員、５員又は６員の置換されていてもよい飽和環（ここで、該飽和環は、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み得る）を形成することも可能であり；
Ｒ６は、トリハロメチル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏハロアルキルであり；
ｎは、０又は１である〕
で表される置換されている１，３−ジオキソラン及び１，４−ジオキサンを式（ＩＩＩ）
【化４】
〔式中、
Ａは、アルキルであるか、又は、基
【化５】
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり；
Ｚは、ＣＨ、Ｎである〕
で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンと一緒に、式（ＩＶ）
【化６】
〔式中、Ｒ６、Ａは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールに変換し、これらを、さらに、場合により、水を除去して予め単離することなく、式（Ｖ）
【化７】
〔式中、Ｒ２、Ｒ６及びＡは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ピラゾールに変換し、一般式（Ｖ）で表されるこれらの化合物を、式（Ｉ）
【化８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるピラゾールカルボン酸誘導体に変換することを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
Ｒ１が、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＳＯ２−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又は、基
【化９】
であり；
Ｒ３が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｚが、Ｎである；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ａが、基
【化１０】
であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｚが、Ｎである；
請求項１及び２のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項４】
ｎが０であることを特徴とする、請求項１〜３の一に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化１１】
〔式中、ｎは、０であり、並びに、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で示されている定義を有する〕
で表される化合物を、最初に、式（ＶＩ）
【化１２】
〔式中、
Ｌは、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｒ７は、アルキルである〕
で表される求核試薬と反応させて、式（ＶＩＩ）〔これは、２種類の互変異性体形態（ＶＩＩａ）と（ＶＩＩｂ）の形態で存在することができ、また、式（ＶＩＩｃ）と（ＶＩＩｄ）で表される環を形成することができる〕
【化１３】
で表されるアミノヒドロキシオキソペンテノエート又はヒドロキシ−２，４−ジオキソペンタノエートを生成させ、これを、次に、式（ＩＩＩ）
【化１４】
〔式中、Ａは、上記で示されている定義を有する〕
で表されるアリールヒドラジンと反応させて、式（ＩＶ）
【化１５】
〔式中、Ａ及びＲ６は、上記で示されている定義を有する〕
で表される１−アルキル−／１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを生成させることを特徴とする、請求項１〜４の一に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項６】
プロセス段階（１）を−２０℃〜＋１００℃の温度範囲内で実施することを特徴とする、請求項１〜５の１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項７】
１ｍｏｌの式（ＩＩ）で表される化合物を０．８ｍｏｌ〜２ｍｏｌの式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン又はアリールヒドラジンと反応させることを特徴とする、請求項１〜４の一に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項８】
式（ＩＶ）で表される化合物を、塩基を添加して、直接的に式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は、ヒドロキシであり、Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルであり、並びに、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びＺは、請求項１における意味と同じ意味を有する〕で表される化合物に変換することを特徴とする、請求項１〜７の一に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項９】
前記塩基がＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＣｓＯＨからなる群から選択され、且つ、溶媒としてアルコール類又は水を使用することを特徴とする、請求項８に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項１０】
プロセス段階（３）を２０℃〜＋１５０℃の温度範囲内で実施することを特徴とする、請求項１〜７の一に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項１１】
プロセス段階（３）を、鉱酸若しくは有機酸を用いて酸性条件下で実施するか、又は、有機塩基若しくは無機塩基を用いて塩基性条件下で実施することを特徴とする、請求項１〜７又は１０の一に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項１２】
プロセス段階（３）を、アルコールを用いて実施するか、又は、アルコール／ＨＣｌ、アルコール／ＦｅＣｌ３、アルコール／Ｈ２ＳＯ４若しくはアルコール／アルコラートの組合せを用いて実施することを特徴とする、請求項１〜７又は１０の一に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項１３】
式（ＩＶ）で表される化合物を、酸（ＨＣｌ）を添加して、直接的に式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルであり、Ｒ２は、ヒドロキシであり、及び、Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルであり、並びに、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びＺは、請求項１における意味と同じ意味を有する〕で表される化合物に変換することを特徴とする、請求項１〜７の一に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）
【化１６】
〔式中、Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルであり、及び、Ａは、請求項１において与えられている意味を有する〕
で表される化合物。
【請求項１５】
２種類の互変異性体形態（ＶＩＩａ）と（ＶＩＩｂ）の形態で存在することができ且つ式（ＶＩＩｃ）と（ＶＩＩｄ）で表される環を形成することができる一般式（ＶＩＩ）で表される化合物であって、ＬがＯ又はＮＨであり、Ｒ６がＣＦ３又は（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルである、前記化合物。
【公表番号】特表２０１３−５１３６３５（Ｐ２０１３−５１３６３５Ａ）
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３６３１（Ｐ２０１２−５４３６３１）
【出願日】平成２２年１２月１０日（２０１０．１２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６９３８５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７３１０１
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５０７２０３３５３）バイエル・クロップサイエンス・アーゲー (172)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＣＲＯＰＳＣＩＥＮＣＥ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１０日（２０１０．１２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６９３８５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７３１０１
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５０７２０３３５３）バイエル・クロップサイエンス・アーゲー (172)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＣＲＯＰＳＣＩＥＮＣＥ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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