１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物における制御された結晶サイズのための方法
本出願は、例えば、ＣＸＣケモカイン媒介疾患の治療で有用性を有する２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミドを調製する新規な方法を開示している。この方法は：（ａ）溶媒および反溶媒の混合物中で、式Ｉの化合物の溶液を得るステップと、（ｂ）ステップ「ａ」からの溶液を冷却し、バッチに式Ｉの化合物の一水和物形４の固体結晶形を播種して、混合物を形成するステップと、（ｃ）約０．０１℃／分から約５℃／分の冷却速度を使用して、ステップ「ｂ」からの混合物を冷却するステップと、（ｄ）ステップ「ｃ」からのスラリーの温度を循環させ、沈殿させた結晶を濾過により単離する場合に７．９×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗を得るステップとを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００７年７月５日に出願された、米国仮特許出願第６０／９５８，６３６号（この記載は、その全体が参考として本明細書に援用される）に基づき、それらの優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本出願は、例えば、ＣＸＣケモカイン媒介疾患を治療する際に有用性を有する１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物を調製する新規な方法およびその合成で有用な中間体を開示している。
【背景技術】
【０００３】
この部分または本出願の任意の部分における何らかの刊行物、特許または特許出願の確認は、このような刊行物が、本発明の先行技術であることを承認するものではない。
【０００４】
１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物、例えば、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド（式Ｉの化合物）
【０００５】
【化１】
の調製は、２００６年１１月７日発行の特許文献１および２００６年７月４日発行の特許文献２に記載されており、それぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。式Ｉの化合物を調製する例については、’４５５特許の４９１から４９２欄、１９６から１９７欄および２５１から２５６欄参照ならびに特許文献２の例えば、２２から２４欄参照。
【０００６】
１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物を調製する他の例、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−［５−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−フラニル］プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］−ベンズアミド（式ＩＩの化合物）
【０００７】
【化２】
の調製は、２００６年７月７日出願の米国特許仮出願第６０／８１９，５４１（’５４１出願）に記載されており、その開示は、その全体が参照により援用される。式ＩＩの化合物を調製する例は、’５４１出願の実施例２に見ることができる。式ＩおよびＩＩの化合物のための前記の調製スキームは、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００８】
特許文献２に記載されている１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物を調製する合成方法は通常、スキームＩに従う（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド、式Ｉの化合物の調製を例示している）。
【０００９】
【化３】
スキームＩに示されている式Ｉの化合物を調製するための方法は、取り扱いの難しい強力な皮膚増感剤であり刺激物であるスクエア酸ジアルキルから、中間体化合物２Ｃを初めに調製することにより実施される。加えて、化合物２Ｃおよび２ＤａをカップリングさせるスキームＩの第２ステップにおける前記刊行物に記載の条件は、望ましくないレベルの不純物を最終生成物と混合している状態でもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第７，１２３，４４５号明細書
【特許文献２】米国特許第７，０７１，３４２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
前記を考慮して、濾過により効率的に単離することができる式Ｉの化合物の一水和物形４の結晶を得る方法が求められている。また、商業的な規模での調製に適したバッチサイズまでの実用的なスケールアップをもたらす反応スキームが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
これらの目的および他の目的は、本発明により有利に得られ、これは一態様では、７．９×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗をもたらす２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド（式Ｉの化合物）
【００１３】
【化４】
の結晶を調製するための方法であって、この方法は：
（ａ）溶媒および反溶媒の混合物中で、選択された溶媒／反溶媒系により与えられる式Ｉの化合物の溶解温度で、式Ｉの化合物の溶液を得るステップと、
（ｂ）ステップ「ａ」からの溶液を、式Ｉの化合物の核形成がステップ「ａ」で選択された溶媒／反溶媒混合物中で始まる温度のすぐ上の温度に冷却し、バッチに式Ｉの化合物の一水和物形４の固体結晶形を播種して、混合物を形成するステップと、
（ｃ）約０．０１℃／分から約５℃／分の冷却速度を使用して、ステップ「ａ」で溶解させた式Ｉの化合物の実質的に全てがスラリー中で結晶化する温度まで、ステップ「ｂ」からの混合物を冷却するステップと、
（ｄ）ステップ「ｃ」からのスラリーを約０．０１℃／分から約５℃／分の速度で、ステップ「ｂ」で使用された播種温度未満の温度まで加熱し、加熱されたスラリーを約０．０１℃／分から約５℃／分の速度でステップ「ｃ」で達成された結晶化温度付近の温度に冷却することにより、ステップ「ｃ」からのスラリーの温度を循環させ、所望の断面の結晶が得られるまで、このサイクルを繰り返して、沈殿させた結晶を濾過により単離する場合に７．９×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗を得るステップと
を含む。
【００１４】
本発明の方法の一部の実施形態では、第１の加熱ステップ「ａ」の前に、酸、好ましくは、酢酸を溶液に加えることが好ましい。
【００１５】
一部の実施形態では、溶媒を、６個以下の炭素原子を有するアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジン、好ましくは、６個以下の炭素原子を有するアルコールから選択することが好ましく、より好ましくは、溶媒は、ｎ−プロパノールである。一部の実施形態では、溶媒：反溶媒を、およそ溶媒５体積％：反溶媒９５体積％からおよそ溶媒９８体積％：反溶媒２体積％の比で使用することが好ましい。一部の実施形態では、水を反溶媒として使用することが好ましい。ｎ−プロパノールを溶媒として使用する一部の実施形態では、ｎ−プロパノールおよび水の１：１混合物を使用することが好ましい。ｎ−プロパノールを溶媒として使用する本発明の方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物をステップ「ａ」で、約７０℃の温度で溶かすことが好ましい。
【００１６】
ｎ−プロパノールを使用する一部の実施形態では、溶液をステップ「ｂ」で、溶液に播種する前に高くても約６２℃の温度に冷却することが好ましい。
【００１７】
ｎ−プロパノールを使用する一部の実施形態では、ステップ「ｃ」で、約０．０１℃／分から約５℃／分の冷却速度、より好ましくは、０．１℃／分の冷却速度を使用して、約２０℃の温度に混合物を冷却することが好ましい。
【００１８】
ｎ−プロパノールを使用する一部の実施形態では、循環ステップ「ｄ」で、加熱サイクルの間には、混合物を約５３℃の温度に、約０．５℃／分の加熱速度で加熱し、冷却サイクルの間には、混合物を約２０℃／分の温度に、約０．１℃／分の冷却速度で冷却し、所望のサイズの結晶が生じるまで、これらの温度の間での、かつこれらの加熱および冷却速度での循環を繰り返すことが好ましい。
【００１９】
本発明の方法の一部の実施形態では、４回の加熱および冷却サイクルをステップ「ｄ」で行うことが好ましい。本発明の方法の一部の実施形態では、８回の加熱サイクルを行うことが好ましい。本発明の方法の一部の実施形態では、溶液にステップ「ｂ」で、ステップ「ｄ」で少なくとも４回の加熱および冷却サイクルを使用して本発明の方法により先に調製された結晶を播種することが好ましい。
【００２０】
一部の実施形態では、式Ｉの単離された固体化合物を溶媒と混合して、化合物を溶解させ、生じた溶液に反溶媒を加えることにより、ステップ「ａ」での溶液を調製することが好ましい。
【００２１】
本発明の方法の一部の実施形態では、ｎ−プロパノールのアリコートを、式Ｉの化合物をその中で調製した反応混合物に加えることにより、ステップ「ａ」での溶液を得、蒸留により反応混合物を濃縮し、ｎ−プロパノールの第２のアリコートを加え、２回目の蒸留により混合物を濃縮し、ｎ−プロパノールの第３のアリコートおよび酢酸を加え、反応混合物を濾過し、追加のｎ−プロパノールを加え、混合物を加熱し、次いで、水を加え、混合物に式Ｉの化合物の形態４の結晶を播種し、混合物を所望の結晶化温度、好ましくは約２０℃に冷却し、続いて、所望の結晶サイズが得られるまで、播種温度未満の温度、好ましくは、約６２℃未満と、結晶化温度とで温度を循環させることが好ましい。
【００２２】
本発明の他の態様および利点は、次の詳細な記載により明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】式Ｉの化合物の結晶形ＩＶの特徴的なＸ線粉末回折パターン［垂直の軸：強度ＣＰＳ、カウント（平方根））；水平の軸：２シータ（度）］を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書中の一般的なスキーム中、実施例中および明細書を通じて使用される用語には、後記でそれが使用される時点で別段に定義されていない限り、次の略語が、その意味と共に包含される：Ｍｅ（メチル）；Ｂｕ（ブチル）；ｔ−Ｂｕ（第３級ブチル）；Ｅｔ（エチル）；Ａｃ（アセチル）；ｔ−Ｂｏｃまたはｔ−ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＭＴＢＥ（メチル第３級ブチルエーテル）；２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２−メチルテトラヒドロフラン
【００２５】
【化５】
）；ｎ−プロピル、ｎ−ｐｒｏｐ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）；ＲＴ（室温、周囲温度、一般的に２５℃）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）。
【００２６】
本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、次の用語は、次の意味を有すると理解される。
【００２７】
「置換」との用語は、構造中の所定の原子または原子の基の上に位置する１個または複数の水素原子が、示されている基からの選択で置き換えられているが、但し、既存の状況下で所定の原子の通常の価を超えることはなく、置換は安定な化合物をもたらす。置換基および／または可変子の組合せが、安定な化合物をもたらす場合には、そのような組合せが示される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への形成に十分に耐える化合物を意味する。
【００２８】
「置換されていてもよい」との用語は、規定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００２９】
「患者」には、ヒトおよび動物の両方が包含される。
【００３０】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００３１】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってよく、鎖中に約１から約１０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。分枝鎖は、１個または複数のメチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが包含される。
【００３２】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝鎖であってよく、鎖中に約２から約１０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニルおよびｎ−ペンテニルが包含される。
【００３３】
「アルキレン」は、「アルキル」が上記で定義される通りのアルキル基から１個の追加的な水素原子を除去することにより得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン（即ち、−ＣＨ２−）、エチレン（即ち、−ＣＨ２−ＣＨ２−）および分枝鎖鎖、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−が包含される。
【００３４】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは、約６から約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じか、または異なってよく、本明細書で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で置換されていてもよい。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが包含される。
【００３５】
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは、約３から約６個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが包含される。多環式シクロアルキルの非限定的な例には、これらに限られないが、１−デカリン、ノルボルニルおよび同種物（ｃｏｇｎｉｔｏｒ）、アダマンチルおよび同種物が包含される。
【００３６】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基から選択されるハロゲンを意味する。
【００３７】
「アミノアルキル」は、アルキル部分上の少なくとも１個の水素原子がアミノ官能（即ち、−ＮＨ２）基により置き換えられている上記で定義された通りのアルキルを意味する。アルキルアミノは、１個または両方の水素が、「アルキル」が上記で定義される通りのアルキル官能基により置き換えられているアミノ官能基を意味する。
【００３８】
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、別段に定義されていない限り、「１個または複数」および「少なくとも１個」との語句は、化学的に許容されるだけの数の部分が存在し得ること、およびこのような部分の最大数の決定は十分に、当業者の知識の範囲内であることを意味している。
【００３９】
構造上に出現し、結合位置で官能基を構造に結合する波線
【００４０】
【化６】
は通常、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含有する可能な異性体の混合物またはそのいずれかを示す。例えば、
【００４１】
【化７】
は、
【００４２】
【化８】
の一方または両方を含有することを意味する。
【００４３】
結合の末端にある波線は、示されている構造の部分が、示されている結合の所でより大きな構造に結合していることを示し、例えば、
【００４４】
【化９】
は、示されている置換ピペリジル基の窒素が、置換基がその上にある示されていない構造に結合していることを示唆している。
【００４５】
環系、例えば、置換アリール基中に引かれている線：
【００４６】
【化１０】
は、置換基（Ｒ１）が、さもなければ水素原子に結合している任意の環炭素の水素原子に置き換わっていてよいことを示している。したがって、図示されている通り、Ｒ１は、任意の炭素原子２、４、５または６に結合することができるが、メチル置換基に結合している３または置換アリールがそれを介して結合する１には結合できない。
【００４７】
当分野ではよく知られている通り、結合の末端部分に部分が示されていない特定の原子から引かれた結合は、別段に述べられていない限り、その結合を介して原子に結合されているメチル基を示す。例えば、
【００４８】
【化１１】
は、
【００４９】
【化１２】
を表す。
【００５０】
しかしながら、本明細書の実施例において時折、ＣＨ３部分が、構造中に明示して包含されている。本明細書で使用されるように、メチル基を示すいずれの規則の使用も、同等であることが意図されており、これらの規則は本明細書では、簡便さのために相互変換可能に使用されており、その際、どちらの描写を使用しても、慣用的に理解される意味をそれによって変えることは意図されていない。
【００５１】
化合物に関する「単離された」または「単離形態の」との用語は、方法から単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。化合物に関する「精製された」または「精製された形態の」との用語は、本明細書に記載されているか、または当業者によく知られている標準的な分析技術により特徴づけられる十分な純度で、本明細書に記載されているか、または当業者によく知られている１つまたは複数の精製過程から得られた後の前記化合物の物理的状態を指している。
【００５２】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が任意の成分中、または式中で１回よりも多く出現する場合、各出現でのその同定は、他のどの出現での定義からも独立している。
【００５３】
前記で述べた通り、式Ｉおよび式ＩＩの化合物をそれぞれ調製するための方法は、米国特許第７，１２３，４５５号明細書（’４５５特許、両方の化合物）および米国特許第７，０７１，３４２号明細書（’３４２特許、式Ｉの化合物）に記載されている。本発明は、スキームＩＩａおよびＩＩｂに示されている方法を利用して、式Ｉａの化合物、例えば、式ＩおよびＩＩの化合物を調製する。式ＩおよびＩＩの化合物の調製および精製の態様はまた、それぞれ２００７年７月３に提出された米国特許仮出願第６０／９５８，３１７号明細書、同第６０／９５８，３１３号明細書および６０／９５８，３１１ならびに本件とともに代理人管理番号ＣＤ０６６７４ＵＳ０１のもと国際出願された同時係属中の出願で検討されており、これらの開示はそれぞれ、その全体が、参照により本明細書に援用される。
【００５４】
スキームＩＩａは、アミノ−フレート（２Ｄａ）の塩とアミノ置換ヒドロキシル−ベンズアミド（２Ｃ）とのカップリング反応を表しており、この反応を、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）中で実施する。
【００５５】
【化１３】
スキームＩＩａに示されているカップリング反応は、
（ａ）遊離塩基アミノ−フラン化合物２Ｄａを式２Ｄのアミノ−フラン塩化合物からから形成するステップ（式中、Ｒ１は、水素ならびに直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分および置換直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分から選択される１個の炭素原子から約１０個の炭素原子を含む置換基から選択され、「アニオン」は、一価アニオン部分を表す）と、
（ｂ）前記遊離塩基アミノ−フラン化合物２Ｄａを式２Ｃのヒドロキシアミノベンズアミド化合物と反応させて、式Ｉａの化合物が得られるステップと、
（ｃ）必要に応じて、
（ｉ）蒸留し、続いて、ｎ−プロパノールのアリコートを加えることにより連続サイクルで、ステップ「ｃ」で形成された反応混合物を濃縮し、
（ｉｉ）酢酸およびｎ−プロパノールのアリコートをステップ［ｉ」で形成された濃縮物に加え、
（ｉｉｉ）ステップ「ｉｉ」で形成された溶液を加熱し、
（ｉｖ）水のアリコートおよび式Ｉａの化合物を含む結晶をステップ「ｉｉｉ」からの温溶液に加え、
（ｖ）所望のサイズの結晶を含むスラリーが形成されるまで、ステップ「ｉｖ」で調製された播種された溶液の温度を循環させ、
（ｖｉ）必要に応じて、ステップ「ｖ」で調製されたスラリーから結晶を単離することにより、式Ｉａの化合物を沈殿させるステップとを含む方法である。
【００５６】
本発明者らは、カップリング反応を２−メチルテトラヒドロフラン中で行うと、スキームＩＩａ（ステップ「ａ」）に示されているヒドロキシアミノ−ベンズアミドとアミノフランとのカップリング反応が改善された不純物プロファイルで生じることを意外にも発見した。簡便に述べると、スキームＩＩａに示されているカップリング反応で使用されるアミノフランは、反応したアミノフランの遊離塩基形態をその対応する塩から遊離することにより得ることができる。したがって、アミノフラン遊離塩基の２−メチルテトラヒドロフラン溶液を、塩の２−メチル−テトラヒドロフラン懸濁液を水性強塩基で処理することにより得る。塩基水溶液と反応すると、アミノフランの遊離塩基形態が遊離して、２−メチルテトラヒドロフラン懸濁溶媒中に溶ける。次いで、反応混合物の有機層を、物理的手段、例えば、分離およびデカンテーションにより反応混合物から容易に分離する。アミノフランとカップリングさせるヒドロキシアミノベンズアミド（２Ｃ）を、アミノフラン遊離塩基を含有する２−メチルテトラヒドロフラン溶液に加え、加熱してカップリング反応を開始させる。反応を０℃を超える温度で、好ましくは少なくとも４０℃の温度で実施することができ、より好ましくは、反応を約７０℃の温度で実施する。
【００５７】
一部の実施形態では、選択される制限試薬が、ヒドロキシアミノベンズアミドであることが好ましい。一部の実施形態では、好ましくは、かなりの部分の制限試薬が消費された後に、ｎ−プロパノールのアリコートを反応混合物に加え、続いて、蒸留して反応混合物の体積を低減する。一部の実施形態では、反応混合物が、ｎ−プロパノールをかなり含むようになるまで、したがって、結晶化により、反応混合物から式Ｉａの生成物化合物を分離することが容易になるまで、ｎ−プロパノールを加え、続いて、揮発性物質を反応混合物から蒸留するサイクルを数回実施することが好ましい。この目的のために、ｎ−プロパノールの最終アリコートおよび少量の酢酸を加えて、何らかの残留塩基を中和して、収率を最大化する。続いて、混合物を濾過し、濾液を追加のｎ−プロパノールで希釈し、少なくとも７０℃に加熱する。水を反溶媒として、加熱された混合物に、温度を維持している間に加える。次いで、混合物を約６０℃に冷却し、式Ｉａの化合物の種結晶を加え、混合物を、制御冷却に供して、式Ｉａの化合物の結晶化を促進する。
【００５８】
本発明者らは、一部の実施形態では、例えば、式Ｉａの化合物が式Ｉの化合物である場合、播種された混合物の温度を周囲温度と約５０℃から約６０℃の温度との間で循環させることにより、形成される結晶のサイズを制御することができることを発見した。
【００５９】
上記のスキームＩＩａに示されている合成を実施する際に使用するために、式２Ｃのアミノヒドロキシベンズアミド中間体化合物を簡便には、スクエア酸ジアルキル、例えば、スクエア酸ジメチルおよびスクエア酸ジエチル、好ましくは、スクエア酸ジメチルを２Ｂの化合物と、下記に示されているスキームＩＩｂに従って反応させることにより調製する。
【００６０】
【化１４】
スキームＩＩｂに示される反応は、
（ａ）（Ｒ３Ｏ）３ＣＨ（オルトギ酸トリアルキル）をスクエア酸（２Ａ）と反応させることによりその場で、式２Ａ１のスクエア酸ジアルキル化合物を形成するステップと（式中、Ｒ３は６個以下の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキルである）、
（ｂ）ステップ「ａ」で調製された式２Ａ１の化合物を、式２Ｂの２−ヒドロキシ−２−アミノ−ベンズアミド化合物の塩と反応させるステップとを含む方法である。
【００６１】
意外にも、本発明者らは、スクエア酸ジアルキルをその場で、スクエア酸（化合物２Ａ）とオルトギ酸トリアルキル［（Ｒ３Ｏ）３ＣＨ］との反応から生じさせることにより、スキームＩＩｂに図式的に示されているカップリング反応を実施することができることを発見した。好ましくは、オルトギ酸トリアルキルを、オルトギ酸トリメチルおよびオルトギ酸トリエチルから、より好ましくは、オルトギ酸トリメチルから選択する。一部の実施形態では、使用されるスクエア酸の量に比較してやや過剰のオルトギ酸トリアルキルを使用することが好ましい。一部の実施形態では、約１当量のスクエア酸および約２．１当量のオルトギ酸トリアルキルを使用することが好ましい。
【００６２】
必要に応じて、エステル化反応を、少量の酸を用いて触媒する。追加の酸が使用される場合、この酸は、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。オルトギ酸トリメチルとスクエア酸との反応を触媒するためにトリフルオロ酢酸を使用する本発明の方法の一部の実施形態では、使用されるオルトギ酸トリメチルの量に対して約１モル％のトリフルオロ酢酸を使用することが好ましい。
【００６３】
スクエア酸は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている物品である。本発明者らは、スクエア酸ジアルキル（２Ａ１）をその場でスクエア酸（２Ａ）から生じさせることにより、中間体化合物（２Ｃ）の調製でスクエア酸ジアルキルを単離したり、取り扱うことを必要とせずに、操作される方法が可能であることを意外にも発見した。スクエア酸ジアルキルは、刺激物および皮膚増感剤であることが知られている。したがって、本発明の方法は、中間体２Ｃを調製する際に使用するためにその場でスクエア酸ジアルキルを生じさせることにおいて、スクエア酸ジアルキルを取り扱う必要性を排除し、これにより、方法の安全性および規模性を改善している。
【００６４】
式［（Ｒ３Ｏ）３ＣＨ］の任意のオルトギ酸トリアルキル（式中、Ｒ３は、６個以下の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである）が、スキームＩＩｂに示されているスクエア酸ジアルキル合成反応のステップ１を実施するために適しており、好ましくは、反応は、オルトギ酸トリエチル（したがって、式２Ａ１の化合物はスクエア酸ジエチルである）およびオルトギ酸トリメチル（したがって、式２Ａ１の化合物はスクエア酸ジメチルである）から選択されるオルトギ酸トリアルキルを用いて実施され、より好ましくは、反応をオルトギ酸トリメチルを用いて実施する。本発明反応の範囲を逸脱することなく、その場でスクエア酸ジアルキルを生じさせる他の方法を使用することもできることを理解されたい。
【００６５】
好ましくは、スクエア酸ジアルキルのその場での生成を、構造（Ｒ３Ｏ）３ＣＨを有する還流アルコール中で実施する（式中、Ｒ３−は、スクエア酸と反応させてスクエア酸ジアルキルを生じさせるために使用されるオルトギ酸トリアルキル中に存在するアルキル部分と同じであるように選択される）。したがって例えば、オルトギ酸トリエチルを使用してスクエア酸ジエチルを調製する場合、反応をエタノール中で実施することが好ましく、オルトギ酸トリメチルを使用してスクエア酸ジメチルを調製する場合、反応をメタノール中で実施することが好ましい。簡便には、スクエア酸アジアルキルのその場での生成を実施するために、これを元に選択されるアルコールはまた、その場で生じるスクエア酸ジアルキルおよび式２Ｂのアミノヒドロキシベンズアミド塩化合物をスキームＩＩｂのステップ２に従ってカップリングさせることにより、式２Ｃの化合物の調製を実施するために適した溶媒である。したがって、簡便には、スキームＩＩｂのステップ１に従ってスクエア酸ジアルキルをその場で製造する場合、ステップ１で調製された溶液をそのまま、ステップ２のカップリング反応で使用することができる。
【００６６】
一部の実施形態では、スクエア酸ジアルキルを調製する還流期間の終了時に、反応混合物から揮発性物質を蒸留することにより、反応混合物を濃縮することが好ましい。メタノールを反応溶媒として使用する一部の実施形態では、約７０℃の温度を達成するまで、反応混合物を還流させることにより、その場で調製されたスクエア酸ジアルキルを含有する溶液を濃縮することが好ましい。
【００６７】
スクエア酸ジアルキルのアルコール溶液をスキームＩＩｂのステップ１に従って調製した後に、これをそのまま、スキームＩＩｂのステップ２に示されている式２Ｃの化合物の形成で使用することができる。一部の実施形態では、反応混合物を濃縮した後で、式２Ｃの化合物の形成を実行する調製において、スクエア酸ジアルキルを含む濃縮された溶液を追加のアルコールのアリコートを用いて６倍の体積まで希釈することが好ましい。一部の実施形態では、カップリング反応を、約３０℃未満の温度で、より好ましくは約［−１０℃］から約［＋１０℃］の温度で、より好ましくは、約［−５℃］から約［＋５℃］の温度で実施することが好ましい。
【００６８】
一部の実施形態では、スクエア酸ジアルキル溶液を冷却した後に、式２Ｂのアミノ−ヒドロキシベンズアミド塩をスクエア酸ジアルキルのアルコール溶液に、使用されるスクエア酸ジアルキルに対して約０．５当量から約１．０当量のベンズアミド塩が、好ましくは、約０．７当量のベンズアミド塩が得られる量で加えられる。一部の実施形態では、カップリング反応を有機塩基、例えば、これらに限られないが、ピリジン、ピリジン誘導体および第３級アミン、例えば、これらに限られないが、トリエチルアミンで媒介することが好ましい。好ましくは、塩基は、第３級アミンであり、より好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンから選択され、より好ましくは、塩基は、トリエチルアミンである。使用する場合には、使用されるベンズアミド塩の量に対して少なくとも約１当量、好ましくは、約１．８当量の塩基を使用することが好ましい。
【００６９】
カップリング反応を媒介するためにトリエチルアミンを使用する一部の実施形態では、トリエチルアミンを反応時間のある期間にわたって、好ましくは、反応期間の約２／３にわたって、約［−５℃］から約［＋５℃］の反応混合物温度を維持しながら加えることが好ましい。トリエチルアミンを利用する一部の実施形態では、反応期間後に、反応混合物に、結晶成長の核となる式２Ｃの化合物の固体量（ｓｏｌｉｄ ａｍｏｕｎｔ）を播種し、次いで、酢酸を加え、まだ存在する何らかの塩基が中和されることを保証して、カップリングした生成物の収率を最大にすることにより、反応を後処理することが好ましい。使用する場合、加えられるトリエチルアミンのモル量の２倍当量の酢酸量を加えることが好ましい。酢酸を使用する一部の実施形態では、酸を加えた後に、反応混合物を好ましくは、少なくとも６０℃に、より好ましくは、約６０ｏＣから約７０℃の温度に加熱し、次いで、温度を制御段階で、好ましくは初めは、約３５℃未満の温度に、より好ましくは、約２５℃から約３５℃の温度に低下させ、続いてある期間、反応混合物を好ましくは、約［−５℃］から約［＋５℃］の温度に冷却して、式２Ｃの中間体化合物の結晶を沈殿させることが好ましい。
【００７０】
本発明者らは、望ましくは特性、形態４の結晶を有し、図１に示されているＸ線粉末回折パターンを有し、スキームＩＩａのステップ「ａ」および「ｂ」に示されている方法から生じた反応混合物から沈殿させた式Ｉの化合物の結晶は、標準的なフィルターセットアップで濾過した場合、スキームＩＩａ、ステップ「ｃ（ｖｉ）」から得られたスラリーの固有速度（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｖｅｌｏｃｉｔｙ）を測定することにより測定して約８．０×１０１１ｍ／ｋｇのフィルターケーク固有抵抗を示すことを発見した。
【００７１】
本発明者らは、反応混合物に、式Ｉの化合物の所望の結晶形（形態４）の微結晶を播種し、スキームＩＩａによる方法の任意選択のステップ「ｃ」（上記）に従って、混合物を温度循環レジメに供することにより、より低いフィルターケーク固有抵抗を有する結晶を調製することができ、市場規模へ方法を容易にスケールアップすることができ、反応混合物から式Ｉの化合物を単離するための長い濾過時間を回避することができることを意外にも発見した。
【００７２】
スキームＩＩａは、ｎ−プロパノールを溶媒として、水を反溶媒として利用するが、他のアルコール、例えば、これらに限られないが、６個以下の炭素原子を有するアルコール、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールもまた、本発明の範囲から逸脱することなく方法で使用することができることを理解されたい。さらに、反溶媒と適切な比で使用する場合、他の溶媒、例えば、これらに限られないが、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジンもまた使用することができる。
【００７３】
通常、本方法で使用される溶媒と反溶媒との比は、およそ溶媒５体積％：反溶媒９５体積％からおよそ溶媒９８体積％：反溶媒２体積％である。一部の実施形態では、溶媒：反溶媒を１：１の体積比で、したがって、およそ溶媒５０体積％：反溶媒５０体積％の比を有する溶媒系を使用することが好ましい。
【００７４】
理論に拘束されることは望まないが、従来の結晶化ステップ（単一の温度変移）からの結晶形４の化合物は、容易に分解して、濾過の間に効率的にフィルターを「パック」して目詰まりさせる脆い結晶構造をもたらし、したがって高いフィルターケーク固有抵抗値を有する物質をもたらす非常に広いｌ／ｄ比を有すると考えられる。本方法により、生じる結晶のｌ／ｄ比を低下させて、より自由に流動するフィルターケークを形成することができると考えられる。
【００７５】
一部の実施形態では、本方法は、（ａ）式Ｉの化合物と、加熱すると式Ｉの化合物の溶液が得られるように選択された溶媒／反溶媒混合物（結晶化媒体）とを含む溶液を得るステップと；（ｂ）式Ｉの化合物の存在下で媒体を加熱することにより、式Ｉの化合物の溶液を形成するステップと；（ｃ）こうして生じさせた溶液を、固体が溶液から晶出し始める温度付近の温度（播種温度）まで冷却するステップと、（ｄ）溶液に播種し、その間、播種温度で維持して、混合物を形成するステップと；（ｅ）混合物を制御下に、式Ｉの化合物の結晶化が進行する温度（結晶化温度）に冷却し、ここで、冷却速度を、約０．０１℃／分から約５℃／分の速度から選択して、冷却を進めるにつれてスラリーを形成するステップと；（ｆ）こうして得られたスラリーの温度を循環させるステップとを含む。一部の実施形態では、スラリーを約０．０１℃／分から約５℃／分の速度で、ステップ「ｂ」で使用された播種温度未満の温度に加熱し、約０．０１℃／分から約５℃／分の冷却サイクル速度で、ステップ「ｃ」で達成された結晶化温度に冷却し、所望のサイズの結晶が得られるまで、この加熱および冷却速度で温度変移を繰り返すことにより、スラリーの温度を循環させて、沈殿した結晶を濾過により単離する場合に７．９×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗を有するフィルターケークを形成し得る結晶塊を得ることが好ましい。
【００７６】
一部の実施形態では、溶媒としてのｎ−プロパノールを、反溶媒としての水と１：１の体積比で使用することが好ましい。ｎ−プロパノールを使用する一部の実施形態では、スキームＩＩａで生じさせた反応混合物を酸処理して、加えられた塩基を除去することにより、式Ｉの化合物の溶液を得て、次いで、揮発性物質を蒸留することにより、反応混合物を濃縮し、続いて、ｎ−プロパノールを濃縮物に加えることが好ましい。一部の実施形態では、蒸留により濃縮し、ｎ−プロパノールにより希釈するサイクルを、生じる溶液が主にｎ−プロパノールを含むようになるまで繰り返す。濃縮／希釈法を使用する一部の実施形態では、生じた溶液を７０℃に加熱し、温度を維持しながら水を加えて、結晶化媒体中の式Ｉの化合物の溶液を得ることが好ましい。式ＩＩの化合物の単離された固体形態から出発する場合、固体のアリコートをｎ−プロパノールに入れ、溶解温度で水を加えることにより、溶液を得ることができ、本発明の範囲から逸脱しないことを理解されたい。結晶化媒体中の式Ｉの化合物の溶液を得るためのいずれのスキームも、本発明の方法では有用であることを理解されたい。
【００７７】
溶媒としてｎ−プロパノールを使用する一部の実施形態では、式Ｉの化合物の溶液を得た後に、溶液に約６２℃の温度で播種することが好ましい。一部の実施形態では、スキームＩＩａのステップ「ｃ（ｖ）」での当初の冷却サイクル（式Ｉの溶液に播種して混合物を得た後）のために、混合物が約２０℃の温度に達するまで、約０．１℃／分の冷却速度を使用することが好ましい。一部の実施形態では、播種温度未満の温度に加熱し、再び混合物を冷却することにより温度を循環させることが好ましい。一部の実施形態では、連続する加熱サイクルで使用される高温は、好ましくは５３℃であり、加熱速度は好ましくは、０．５℃／分である。一部の実施形態では、連続する冷却サイクルを使用して、好ましくは０．１℃／分の冷却速度で混合物を約２０℃の結晶化温度にすることが好ましい。一部の実施形態では、スキームＩＩａのステップ「ｃ（ｖ）」での加熱および冷却を少なくとも４サイクル実施することが好ましい。一部の実施形態では、スキームＩＩａのステップ「ｃ（ｖ）」での加熱および冷却を少なくとも８サイクル実施することが好ましい。
【００７８】
一部の実施形態では、ある方法で生じさせた結晶の一部を、後続の方法で種結晶として使用するために取っておくことにより、種結晶を得ることが好ましい。スキームＩＩａを参照すると、本方法に従って調製された種結晶を使用する一部の実施形態では、少なくとも４回の加熱および冷却サイクルを使用するステップ「ｃ（ｖ）」を実施して、結晶を得ることが好ましい。
【００７９】
本発明の方法で使用するため、式ＩＶ（ｉ）の化合物［３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド］の調製は、米国特許第７，０７１，３４２号明細書（’３４２特許）に記載されており、例えば、２３欄、３から３０行参照。
【００８０】
【化１５】
塩酸と反応させると、式ＩＶ（ｉ）の化合物を使用して、式２Ｂのアミノ−ヒドロキシベンズアミド塩化合物を得ることができる。一部の実施形態では、式ＩＶ（ｉ）の化合物のメチル−ｔ−ブチルエーテル／エタノール溶液を濃ＨＣｌで処理することにより、式２Ｂの化合物を式ＩＶ（ｉ）の化合物から生じさせることが好ましい。一部の実施形態では、ヘプタンを反溶媒として加えることにより、イソプロパノール／メチル−ｔ−ブチルエーテル溶液から塩生成物を沈殿させることが好ましい。同じ手順を使用して生じさせる他の酸塩もまた、スキームＩＩｂの反応で使用することができることを理解されたい。適切な塩には、これらに限られないが、塩酸塩、シュウ酸塩、ｐ−トリスルホン酸塩、一塩基性酒石酸塩および酒石酸塩が包含される。
【００８１】
次の非限定的な実施例は、本発明を例示するものであって、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００８２】
別段に規定されていない限り、全ての試薬は、商品であり、食品または医薬品グレードであり、受け取ったまま使用される。
【００８３】
（実施例Ｉａ）
スクエア酸ジメチル（２Ａ２）のその場での調製および化合物（２Ｂ）と反応させての化合物（２Ｃａ）の形成
【００８４】
【化１６】
熱電対、Ｎ２入口および供給タンクを備えた５０ガロンガラス反応器に、式２Ａの化合物９．５ｋｇを充填した。次いで、反応器に乾燥メタノール（カールフィッシャー滴定法「ＫＦ」は水＜０．１％の存在を示す）６５リットルを、続いて、オルトギ酸トリメチル２０リットルおよびトリフルオロ酢酸０．２ｋｇを充填した。反応混合物を還流加熱し、約１時間維持した。内部温度が７０℃を超えるまで、反応混合物を１気圧で濃縮した。反応混合物を還流で約４時間維持し、次いで、温度を４０℃と５０℃との間に調節した。反応器に、乾燥メタノール２６リットルを充填し、反応混合物温度を約２０℃から３０℃に調節した。反応器に乾燥メタノール７８リットルを充填し、反応混合物温度を−５℃と５℃との間に調節した。反応器に、式２Ｂの化合物１３．０ｋｇを充填した。トリエチルアミン（ＴＥＡ）１１．１ｋｇを反応器に４時間にわたって充填し、その間、バッチを−５℃と５℃との間に維持した。ＴＥＡ充填を開始した約１時間半後に、反応混合物に、化合物２Ｃ１３０グラムを播種した。ＴＥＡの添加が完了した後に、反応混合物を、バッチ温度を−５℃と５℃との間に維持しながら約３０分間撹拌した。酢酸１２リットルを反応器に充填し、その間、バッチを−５℃と５℃との間の温度に維持した。反応混合物を６０℃と７０℃との間の温度に加熱し、この温度範囲で約１時間維持した。１時間後に、温度を２５℃から３５℃の範囲の温度に調節し、その温度範囲を約１時間維持し、次いで、温度を［−５℃］から［＋５℃］の範囲の温度に約１時間にわたって調節した。反応混合物を濾過し、フィルターケークをメタノール６５リットルで洗浄した。集められた固体を真空炉中、６０℃から７０℃に維持された炉温度で約２４時間乾燥させた。収量は１４．５ｋｇ、使用された式２Ｃの化合物の量に対して約８１％であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）
８．０７（１Ｈ，ｓ）； ７．５６（１Ｈ，ｄ）； ７．２８（１Ｈ，ｄ）； ６．９９（１Ｈ，ｔ）； ４．３５（３Ｈ，ｓ）； ３．１０（６Ｈ，ｓ）。
【００８５】
（実施例Ｉｂ）
市販のスクエア酸ジメチル（２Ａ２）からの式（２Ｃａ）の化合物の調製
式２Ａ１の化合物（Ａｌｄｒｉｃｈ、受け取ったままで使用）６．３グラムおよび式Ｉの化合物５．０グラムを、熱電対、Ｎ２入口および付加漏斗を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに充填する。乾燥メタノール（ＫＦ＜０．１％）４１ｍｌを充填する。バッチを−５℃と５℃との間の温度に調節する。約５時間にわたって、トリエチルアミン（ＴＥＡ）４．９ｍｌ（０．９８×）をバッチに加え、その間、バッチを−５℃と５℃との間の温度に維持する。ＴＥＡの添加が完了したら、バッチを［−５℃］から［＋５℃］の温度で約１時間撹拌する。酢酸２．８ｍｌを充填し、その間、バッチを［−５℃］と［＋５℃］との間の温度に維持する。乾燥メタノールを加えることにより、バッチ体積を６３ｍｌに調節する。バッチを還流加熱し、約１５分間維持する。温度を約［−５℃］と［＋５℃］との間に約１時間にわたって調節する。バッチを濾過し、フィルターケークをメタノール２５ｍｌで洗浄する。バッチを真空炉中、６０から７０℃で少なくとも２４時間乾燥させる。収量７．５ｇ、８８％。
【００８６】
（実施例Ｉｃ）
市販のスクエア酸ジエチル（２Ａ３）からの式（２Ｃａ）の化合物の調製
【００８７】
【化１７】
式Ｉの化合物４４．０ｋｇ、乾燥エタノール２２５ｋｇおよび式ＩＩの化合物４１．８ｋｇを、熱電対、Ｎ２入口および供給ボトルを備えた３００ガロンガラス内張反応器に充填した。バッチを０℃と１０℃との間の温度に調節した。約１時間にわたって、トリエチルアミン（ＴＥＡ）１７．１ｋｇをバッチに充填し、その間、バッチを０℃と１０℃との間の温度に維持した。ＴＥＡの添加が完了した後に、バッチを０℃と１０℃との間の温度で約３時間撹拌した。約３時間にわたって、追加のトリエチルアミン（ＴＥＡ）８．２ｋｇをバッチに充填し、その間、バッチを０℃と１０℃との間の温度に維持した。ＴＥＡの添加が完了した後に、バッチを０℃と１０℃との間の温度で約３時間撹拌した。酢酸１９リットルを充填し、その間、バッチを０℃と１０℃との間の温度に維持した。乾燥エタノールを加えることにより、バッチ体積を４４０リットルに調節した。バッチを還流加熱し、約１５分間維持した。温度を約０℃から１０℃に約２時間にわたって調節した。バッチを濾過し、フィルターケークを水中５０％ｖ／ｖのエタノール２２０リットルで洗浄した。バッチを真空炉中、５０から６０℃で少なくとも１２時間乾燥させた。収量５２ｋｇ、８８％。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）
７．６１（１Ｈ，ｄ）； ７．２８（１Ｈ，ｄ）； ６．９６（１Ｈ，ｔ）； ４．６９（２Ｈ，ｑ）； ３．１０（６Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｔ）。
【００８８】
（実施例ＩＩａ）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド一水和物（形態４）の調製
【００８９】
【化１８】
水３０ｍｌおよび２−メチルテトラヒドロフラン４０ｍｌ中の（２Ｄ１）１０．１ｇ（１．０６当量）の懸濁液に、３２％水酸化ナトリウム溶液６．５ｍｌを加えた。生じた水性層をｐＨ紙により検査した。ｐＨが１３未満であった場合には、追加の少量の苛性アルカリ溶液を加えた。有機層を分離し、水性層を２−メチルテトラヒドロフラン２０ｍｌで抽出した。合わせた有機層を（２Ｃ）１０．０ｇ（１．０当量）と混合し、残留している出発物質が１．０％未満になるまで、懸濁液を７０℃で５時間加熱した。Ｎ−プロパノール（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物の体積を、部分真空下に蒸留することにより４０ｍｌ（４×）に減らし、続いて、ｎ−プロパノール５０ｍｌを加えた。溶液の体積を再び、部分真空下に６０ｍｌに減らした。混合物を、ｎ−プロパノールで９０ｍｌに希釈し、酢酸０．３ｍｌを充填した。次いで、溶液を濾過した。次いで、濾液をｎ−プロパノールで１４０ｍｌに希釈し、溶液を７０℃に加熱した。水（１２５ｍｌ）を加え、その間、バッチ温度を７０℃よりも高く維持した。溶液を６２℃に冷却し、式Ｉの化合物（形態４、予め調製）の種２００ｍｇ（０．０２×）を加えた。混合物を６２℃で２時間撹拌し、その後、２０℃に約５時間にわたって冷却した。次いで、懸濁液を５５℃に３０分にわたって加温し、その後、２０℃に４時間にわたって徐々に冷却した。加熱および冷却操作を数回繰り返して、所望の粒度の結晶を成長させた。懸濁液を最後に２０℃に冷却し、その後、濾過した。湿潤なケークをｎ−プロパノールおよび水の溶媒混合物（１：１）８０ｍｌで洗浄した。ケークを５０℃で１２時間、またはＫＦ分析が、水含分が４．７％未満であることを示すまで乾燥させると、白色の針状物１１．５ｇ（８５％）、融点８３℃が得られた。ＸＲＤ分析は、固体の結晶形が、形態４の一水和物であることを示した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ，０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．９２（Ｓ，６Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１），６．８５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９），９．２９（ｂｒ，１Ｈ），９．９９（ｂｒ，１Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： １０．２６，１３．３２，２７．１８，５２．７８，１０６．４２，１０７．５２，１１９．７７，１２０．７６，１２２．１８，１２４．４２，１２８．６４，１４３．２５，１５１．３１，１５２．０６，１６３．４１，１６８．２７，１６８．５２，１８０．１７，１８３．９５，１８４．７１． 元素分析：Ｃ１２Ｈ２５Ｎ３Ｏ６の計算値（一水和物４１５．４）： Ｃ，６０．７１； Ｈ，６．０７； Ｎ，１０．１１． 実測値： Ｃ，６０．６５； Ｈ，５．９３； Ｎ，９．９１。
【００９０】
（実施例ＩＩｂ）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド一水和物（形態４）の調製
【００９１】
【化１９】
実施例ＩＩａで使用されたのと同じ手順に従い、２Ｄ１ ４０．２ｋｇを塩基で処理して、２Ｄ１ａを製造し、続いてこれを、２Ｃｂ（スクエア酸ジエチルから予め製造）３９．８ｋｇと反応させて、表題化合物４３．８ｋｇ（８１％）を得た。
【００９２】
（実施例ＩＩＩ）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−ベンズアミド塩の調製
３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの塩酸塩、シュウ酸塩、ｐ−トリスルホン酸塩および酒石酸塩を調製する４種の実施例を続ける。
【００９３】
（実施例ＩＩＩａ）
化合物２Ｂ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（化合物（ＩＶ（ｉ））のＨＣｌ塩）の調製
【化２０】
メチルｔ−ブチルエーテル２１ｍｌおよびエタノール４９ｍｌの混合物中の（ＩＶ）１０ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エタノール中のＫＯＥｔ（２４％）１３．７ｍｌを、続いて、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）０．８ｇを加えた。次いで、混合物を水素圧１２０〜１５０ｐｓｉ下に約６時間撹拌した。反応が完了したら、バッチをセライトパッドで濾過し、ケークをメチルｔ−ブチルエーテルおよびエタノール（１：１）の溶媒混合物８０ｍｌで洗浄した。濾液を濃ＨＣｌ溶液３．７ｍｌで処理した。次いで、バッチを減圧下に約５０ｍｌまで濃縮した。イソプロパノール（１００ｍｌ）を加え、生じた溶液を真空下に４０ｍｌまで濃縮した。メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、続いて、ヘプタン１１０ｍｌを徐々に加えた。最後に、混合物を０℃に冷却した。濾過により固体を集め、ケークを１：１のメチルｔ−ブチルエーテル／ＥｔＯＨの溶媒混合物２０ｍｌで洗浄した。ケークを真空炉中６０℃で１０時間乾燥させると、式２Ｂの化合物のオフホワイト色の固体７．２４ｇ（９６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： ７．５０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），２．９（ｂｒ，６Ｈ），１０．２（ｂｒ，４Ｈ），１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： １４７．７，１２１．４，１２５．９，１２０．６，１２８．５，１２７．１，１６７．８。
【００９４】
（実施例ＩＩＩｂ）
３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミドシュウ酸塩（２Ｂ２）の調製
調製実施例１でＨＣｌ塩（２Ｂ）を調製するために記載された手順に従い、化合物（ＩＶ）１０ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を同じ条件下に水素化し、濾過された溶液をシュウ酸３．３ｇで処理した。上記と同じ手順に従うと、オフホワイト色の固体８．５ｇ（９０％）が生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： ６．４５（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ）． ５．５（大広幅，４Ｈ）。
【００９５】
（実施例ＩＩＩｃ）
３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミドｐ−トリスルホン酸塩の調製
調製実施例１でＨＣｌ塩（２Ｂ）を調製するために記載された手順に従い、化合物（ＩＶ）１０ｇを同じ条件下に水素化し、濾液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物７．９ｇ（４１．１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を上記の通り濃縮し、混合物をヘプタン添加後に、室温で一晩撹拌すると、オフホワイト色の固体１１．４ｇ（９４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： ７．４９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【００９６】
（実施例ＩＩＩｄ）
３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド酒石酸塩の調製
調製実施例１でＨＣｌ塩（２Ｂ）を調製するために記載された手順に従い、化合物（ＩＶ）１０ｇを同じ条件下に水素化し、濾液を酒石酸５．４７ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）で処理した。５２７１２３−ＰＳ調製に記載されている手順と同じ手順に従うと、オフホワイト色の固体９．１ｇ（８０％）が生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： ８．５（ｂｒ，３Ｈ），６．６（ｄｄ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６（ｂ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ）。
【００９７】
（実施例ＩＶ）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−［５−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−フラニル］プロピル］−アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロ−ブテン−１−イル］アミノ］−ベンズアミド（式ＩＩの化合物）の調製
【００９８】
【化２１】
ステップ１：１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロパン−１−オン（２０６）
窒素下で、２−メチル−５−プロピオニルフラン（１００ｇ、０．７２モル）を０〜３０℃で、塩化アルミニウム（１３１ｇ、０．９６モル）に滴下して加えた。生じた懸濁液を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで、０〜５℃に冷却した。１時間以内に、塩化イソプロピル（７６ｇ、０．９６モル）を０〜１０℃で滴下して加え、完全な変換が達成されるまで（ＨＰＬＣ）、混合物を撹拌した。混合物を水／氷２Ｌで加水分解した。水酸化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）を加えることにより、ｐＨを１に調節し、生成物をＴＢＭＥ５００ｍＬに抽出した。水性層を分離し、ＴＢＭＥ２００ｍＬで再抽出した。合わせた有機層をブライン５００ｍＬで洗浄し、蒸発させて最小体積にした。収量：黄色から茶色の液体１３２．５ｇ（１０２％）。アッセイ（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；２２０ｎｍ；ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ：水／０．０５％ＴＦＡを２３分以内に２０：８０から９５：５へ）：純度６０％（面積）、ＲＴ１７．２分。
【００９９】
ステップ２：［１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミン（２０７）
窒素下に、粗製の１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロパン−１−オン（１００ｇ）、ホルムアミド（１００ｇ、２．２２モル）およびギ酸（２８．７ｇ、０．６１モル）の混合物を、中間体Ｎ−（１−（４−イソプロピル−５−メチルフラン−２−イル）プロピル）ホルムアミドへの完全な変換が達成されるまで１４０℃に約２日間加熱した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、メタノール４００ｍＬおよびジイソプロピルエーテル４００ｍＬで希釈した。水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｋｇ、水中２５％）を加え、混合物を、［１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミンへの完全な変換が達成されるまで約１日間還流加熱した（５５〜６０℃）。混合物を２０〜２５℃に冷却し、相を分離した。有機層をブライン４００ｍＬ（水中５％）で洗浄した。合わせた水性層をジイソプロピルエーテル２００ｍＬで再抽出した。合わせた有機層を蒸発させて最小体積にした。収量：黄色から茶色の液体９４．６ｇ（４５％ａｂｓ（絶対）、２−メチル−５−プロピオニルフランから）。
【０１００】
アッセイ（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；２２０ｎｍ；ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ：水／０．０５％ＴＦＡを２３分以内に２０：８０から９５：５へ）：標準に対して純度４８．５％、ＲＴ９．２分。
【０１０１】
ステップ３：（Ｒ）−１−（４−イソプロピル−５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシスクシネート（２０８）
窒素下に、粗製の［１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミン（５１ｇ、１３５ｍｍｏｌ活性な（ａｃｔｉｖｅ））を乾燥エタノール２０４ｍＬに６０℃で溶かした。エタノール／水（１５：１）１０２ｍＬの混合物中のＤ−（−）−酒石酸（２０．３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）溶液のうちの２０％を５５℃で加えた。溶液に播種した。残りの酒石酸溶液を１０分以内に加えた。懸濁液を２０℃に冷却し、室温で一晩撹拌した。塩を濾別し、無色の母液が得られるまで、乾燥エタノールで洗浄した。生成物を真空中５０℃で一定の重量になるまで乾燥させた。収量：白色の結晶１６．９ｇ（３８％ａｂｓ．）。アッセイ（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；２２０ｎｍ；ＡＣＮ：０．０１ＭのＫＨ２ＰＯ４ ｐＨ＝２．５（Ｈ３ＰＯ４）を２５分以内に１５：８５から８０：２０へ）：９５．８％（面積）、ＲＴ８．８分。
【０１０２】
光学純度（ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｒ ２５０×４．６ｍｍ；２２６ｎｍ；ＡＣＮ：０．５ＭのＮａＣｌＯ４ ４０：６０）：ｄｒ９８：２、ＲＴ１２．６分（Ｒ）、１６．３分（Ｓ）。ここで、「ｄｒ」はジアステレオ異性体比を表す。
【０１０３】
ステップ４：２−ヒドロキシ−３−［（２−｛［（１Ｒ）−１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ｝−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物ＩＩ）
窒素下に、（Ｒ）−１−（４−イソプロピル−５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−スクシネート（２０８）（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）を水６ｍｌおよび２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）８ｍＬに２０〜２５℃で懸濁させた。水酸化ナトリウム水溶液（３０％）１．３ｍＬを加え、有機層を５分後に分離した。水性層をＭｅＴＨＦ４ｍＬで抽出した。合わせた有機層を（２０９Ｂ）（１．７４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）に加え、ＭｅＴＨＦ４ｍＬを加えた。混合物を６５℃に４．５時間加熱し、次いで、２０〜２５℃に冷却した。２０〜２５℃での１６時間の後に、生成物が結晶化し、濾過により単離した。生成物をＭｅＴＨＦで洗浄し、真空中５０℃で、一定の重量になるまで乾燥させた。収量：オフホワイト色の固体として１．２５ｇ（４７％）。アッセイ（ＮＭＲ）：純度９５％。
【０１０４】
実施例ＩＶのステップ４で、化合物（２０９Ａ）を化合物（２０９Ｂ）の代わりに使用すると、この同じ手順を使用して、化合物（ＩＩ）も得られるであろう。
【０１０５】
改善されたフィルターケーク固有抵抗を有する結晶物質をもたらす本発明の制御結晶化方法の例を続ける。これらの各実施例で、フィルターケーク固有抵抗を、次の手順に従って測定した。
【０１０６】
固有ケーク抵抗測定手順Ｖ（ｉ）：
加圧フィルターに、結晶スラリーを充填した。次いで、濾過を一定の圧力下に実施し、その間、濾過時間と共に濾液体積を記録した。
【０１０７】
ケーク形成の間、濾液体積と濾過時間との関係は、Ｔｉｌｌｅｒ式により記載することができる：
【０１０８】
【化２２】
［式中、μは濾液の粘度であり（ｌｂ／ｆｔ−ｓまたはＰａ・ｓ）；αは固有ケーク抵抗であり（ｆｔ、ｌｂまたはｍ／ｋｇ）；ｃは濾液単位体積当たりのフィルターに堆積した塊の固体であり（ｌｂ／ｆｔ３またはｋｇ／ｍ３）；Ａは濾過面積であり（ｆｔ２またはｍ２）；ｇｃはニュートンの法則比例定数であり；ｐは圧力であり（ｌｂｆ／ｆｔ２またはａｔｍ）；Ｒｍは濾過媒体抵抗である（ｆｔ−１またはｍ−１）］。
【０１０９】
固有ケーク抵抗αは、ｔ／Ｖ対Ｖの線形プロットの傾斜から算出することができる。
【０１１０】
（実施例Ｖ）
式Ｉの化合物、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］−ベンズアミド一水和物（形態４）の制御結晶化
実施例Ｉｉｂの一般的な手順に従い、２Ｌ丸底フラスコに、２Ｄａ１ ５０．０１ｇ、２Ｃｂ５０．０ｇ、ｎ−プロパノール３７５ｍｌおよびトリエチルアミン６２．５ｍｌを入れた。次いで、バッチを撹拌し、最高６５℃まで３時間加熱した。反応が完了した後に、バッチを２５℃に冷却し、濾過した。濾液を集め、酢酸２０ｍｌを加えた。次いで、バッチ体積をｎ−プロパノールで５４０ｍｌに調節した。
【０１１１】
（実施例Ｖａ）
再結晶化手順
反応混合物を２つの等分の部分に分けた。第１の部分を７０℃に加熱した。精製水（１８３ｍＬ）を第１の部分に徐々に加え、その間、温度を７０℃で維持した。次いで、混合物を６２℃に徐々に冷却し、形態４の種を播種した。６２℃で１時間保持した後に、バッチを２０℃まで速度−０．１℃／分で冷却した。次いで、バッチを５３℃と２０℃との間で、加熱速度０．５℃／分および冷却速度−０．１℃／分で４回温度循環させた。次いで、バッチを単離し、湿潤なケークをｎ−プロパノール／水混合物で洗浄し、完全真空下に５０℃で１４時間乾燥させた。乾燥生成物２０．１６ｇが得られた。ＰＸＲＤ結果は、乾燥生成物が結晶形４物質であることを示した。こうして生じさせた結晶生成物は、上記フィルター抵抗検査を実施すると、フィルターケーク固有抵抗６．４×１０１１ｍ／Ｋｇを有することが判明した。
【０１１２】
（実施例Ｖｂ）
温度循環手順
実施例Ｖａからの反応混合物の第２の部分を、第１の部分と同じ手順に供したが、しかしながら、このバッチを、４回ではなく８回の温度循環に供した。乾燥生成物２８．９９ｇの収量が得られた。こうして生じさせた結晶生成物は、上記フィルター抵抗検査を実施すると、フィルターケーク固有抵抗２．５×１０１１ｍ／Ｋｇを有することが判明した。
【０１１３】
（実施例Ｖｃ）
温度循環手順
実施例Ｖｂの手順に従って得られた式Ｉの化合物の部分（２０．９ｇ）を、７０℃に加熱されたｎ−プロパノール２５０．８ｍｌおよび精製水２２９．９ｍｌに溶かした。この溶液を６０℃に冷却し、形態４の一水和物の結晶を播種した。播種された溶液を６０℃で１時間保持し、２０℃に０．１℃／分の速度で冷却した。最初の冷却期間の後に、バッチ温度を、４３℃と２０℃との間で、１９サイクル循環させて、粒度を高めた。生じた結晶を単離し、ｎ−プロパノール／水溶媒混合物で洗浄した。湿潤なケークを完全真空下に５０℃で４時間乾燥させた。乾燥生成物１７．８ｇが得られた。こうして生じさせた結晶生成物は、上記フィルター抵抗検査を実施すると、フィルターケーク固有抵抗１．９９×１０１１ｍ／Ｋｇを有することが判明した。
【０１１４】
本発明の上記記載は、説明を意図しており、制限は意図していない。当業者であれば、本明細書に記載されている実施形態の様々な変化または変更を思いつくであろう。本発明の範囲または意図から逸脱することなく、これらの変化を行うことができる。
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００７年７月５日に出願された、米国仮特許出願第６０／９５８，６３６号（この記載は、その全体が参考として本明細書に援用される）に基づき、それらの優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本出願は、例えば、ＣＸＣケモカイン媒介疾患を治療する際に有用性を有する１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物を調製する新規な方法およびその合成で有用な中間体を開示している。
【背景技術】
【０００３】
この部分または本出願の任意の部分における何らかの刊行物、特許または特許出願の確認は、このような刊行物が、本発明の先行技術であることを承認するものではない。
【０００４】
１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物、例えば、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド（式Ｉの化合物）
【０００５】
【化１】
の調製は、２００６年１１月７日発行の特許文献１および２００６年７月４日発行の特許文献２に記載されており、それぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。式Ｉの化合物を調製する例については、’４５５特許の４９１から４９２欄、１９６から１９７欄および２５１から２５６欄参照ならびに特許文献２の例えば、２２から２４欄参照。
【０００６】
１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物を調製する他の例、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−［５−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−フラニル］プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］−ベンズアミド（式ＩＩの化合物）
【０００７】
【化２】
の調製は、２００６年７月７日出願の米国特許仮出願第６０／８１９，５４１（’５４１出願）に記載されており、その開示は、その全体が参照により援用される。式ＩＩの化合物を調製する例は、’５４１出願の実施例２に見ることができる。式ＩおよびＩＩの化合物のための前記の調製スキームは、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００８】
特許文献２に記載されている１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物を調製する合成方法は通常、スキームＩに従う（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド、式Ｉの化合物の調製を例示している）。
【０００９】
【化３】
スキームＩに示されている式Ｉの化合物を調製するための方法は、取り扱いの難しい強力な皮膚増感剤であり刺激物であるスクエア酸ジアルキルから、中間体化合物２Ｃを初めに調製することにより実施される。加えて、化合物２Ｃおよび２ＤａをカップリングさせるスキームＩの第２ステップにおける前記刊行物に記載の条件は、望ましくないレベルの不純物を最終生成物と混合している状態でもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第７，１２３，４４５号明細書
【特許文献２】米国特許第７，０７１，３４２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
前記を考慮して、濾過により効率的に単離することができる式Ｉの化合物の一水和物形４の結晶を得る方法が求められている。また、商業的な規模での調製に適したバッチサイズまでの実用的なスケールアップをもたらす反応スキームが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
これらの目的および他の目的は、本発明により有利に得られ、これは一態様では、７．９×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗をもたらす２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド（式Ｉの化合物）
【００１３】
【化４】
の結晶を調製するための方法であって、この方法は：
（ａ）溶媒および反溶媒の混合物中で、選択された溶媒／反溶媒系により与えられる式Ｉの化合物の溶解温度で、式Ｉの化合物の溶液を得るステップと、
（ｂ）ステップ「ａ」からの溶液を、式Ｉの化合物の核形成がステップ「ａ」で選択された溶媒／反溶媒混合物中で始まる温度のすぐ上の温度に冷却し、バッチに式Ｉの化合物の一水和物形４の固体結晶形を播種して、混合物を形成するステップと、
（ｃ）約０．０１℃／分から約５℃／分の冷却速度を使用して、ステップ「ａ」で溶解させた式Ｉの化合物の実質的に全てがスラリー中で結晶化する温度まで、ステップ「ｂ」からの混合物を冷却するステップと、
（ｄ）ステップ「ｃ」からのスラリーを約０．０１℃／分から約５℃／分の速度で、ステップ「ｂ」で使用された播種温度未満の温度まで加熱し、加熱されたスラリーを約０．０１℃／分から約５℃／分の速度でステップ「ｃ」で達成された結晶化温度付近の温度に冷却することにより、ステップ「ｃ」からのスラリーの温度を循環させ、所望の断面の結晶が得られるまで、このサイクルを繰り返して、沈殿させた結晶を濾過により単離する場合に７．９×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗を得るステップと
を含む。
【００１４】
本発明の方法の一部の実施形態では、第１の加熱ステップ「ａ」の前に、酸、好ましくは、酢酸を溶液に加えることが好ましい。
【００１５】
一部の実施形態では、溶媒を、６個以下の炭素原子を有するアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジン、好ましくは、６個以下の炭素原子を有するアルコールから選択することが好ましく、より好ましくは、溶媒は、ｎ−プロパノールである。一部の実施形態では、溶媒：反溶媒を、およそ溶媒５体積％：反溶媒９５体積％からおよそ溶媒９８体積％：反溶媒２体積％の比で使用することが好ましい。一部の実施形態では、水を反溶媒として使用することが好ましい。ｎ−プロパノールを溶媒として使用する一部の実施形態では、ｎ−プロパノールおよび水の１：１混合物を使用することが好ましい。ｎ−プロパノールを溶媒として使用する本発明の方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物をステップ「ａ」で、約７０℃の温度で溶かすことが好ましい。
【００１６】
ｎ−プロパノールを使用する一部の実施形態では、溶液をステップ「ｂ」で、溶液に播種する前に高くても約６２℃の温度に冷却することが好ましい。
【００１７】
ｎ−プロパノールを使用する一部の実施形態では、ステップ「ｃ」で、約０．０１℃／分から約５℃／分の冷却速度、より好ましくは、０．１℃／分の冷却速度を使用して、約２０℃の温度に混合物を冷却することが好ましい。
【００１８】
ｎ−プロパノールを使用する一部の実施形態では、循環ステップ「ｄ」で、加熱サイクルの間には、混合物を約５３℃の温度に、約０．５℃／分の加熱速度で加熱し、冷却サイクルの間には、混合物を約２０℃／分の温度に、約０．１℃／分の冷却速度で冷却し、所望のサイズの結晶が生じるまで、これらの温度の間での、かつこれらの加熱および冷却速度での循環を繰り返すことが好ましい。
【００１９】
本発明の方法の一部の実施形態では、４回の加熱および冷却サイクルをステップ「ｄ」で行うことが好ましい。本発明の方法の一部の実施形態では、８回の加熱サイクルを行うことが好ましい。本発明の方法の一部の実施形態では、溶液にステップ「ｂ」で、ステップ「ｄ」で少なくとも４回の加熱および冷却サイクルを使用して本発明の方法により先に調製された結晶を播種することが好ましい。
【００２０】
一部の実施形態では、式Ｉの単離された固体化合物を溶媒と混合して、化合物を溶解させ、生じた溶液に反溶媒を加えることにより、ステップ「ａ」での溶液を調製することが好ましい。
【００２１】
本発明の方法の一部の実施形態では、ｎ−プロパノールのアリコートを、式Ｉの化合物をその中で調製した反応混合物に加えることにより、ステップ「ａ」での溶液を得、蒸留により反応混合物を濃縮し、ｎ−プロパノールの第２のアリコートを加え、２回目の蒸留により混合物を濃縮し、ｎ−プロパノールの第３のアリコートおよび酢酸を加え、反応混合物を濾過し、追加のｎ−プロパノールを加え、混合物を加熱し、次いで、水を加え、混合物に式Ｉの化合物の形態４の結晶を播種し、混合物を所望の結晶化温度、好ましくは約２０℃に冷却し、続いて、所望の結晶サイズが得られるまで、播種温度未満の温度、好ましくは、約６２℃未満と、結晶化温度とで温度を循環させることが好ましい。
【００２２】
本発明の他の態様および利点は、次の詳細な記載により明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】式Ｉの化合物の結晶形ＩＶの特徴的なＸ線粉末回折パターン［垂直の軸：強度ＣＰＳ、カウント（平方根））；水平の軸：２シータ（度）］を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書中の一般的なスキーム中、実施例中および明細書を通じて使用される用語には、後記でそれが使用される時点で別段に定義されていない限り、次の略語が、その意味と共に包含される：Ｍｅ（メチル）；Ｂｕ（ブチル）；ｔ−Ｂｕ（第３級ブチル）；Ｅｔ（エチル）；Ａｃ（アセチル）；ｔ−Ｂｏｃまたはｔ−ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＭＴＢＥ（メチル第３級ブチルエーテル）；２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２−メチルテトラヒドロフラン
【００２５】
【化５】
）；ｎ−プロピル、ｎ−ｐｒｏｐ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）；ＲＴ（室温、周囲温度、一般的に２５℃）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）。
【００２６】
本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、次の用語は、次の意味を有すると理解される。
【００２７】
「置換」との用語は、構造中の所定の原子または原子の基の上に位置する１個または複数の水素原子が、示されている基からの選択で置き換えられているが、但し、既存の状況下で所定の原子の通常の価を超えることはなく、置換は安定な化合物をもたらす。置換基および／または可変子の組合せが、安定な化合物をもたらす場合には、そのような組合せが示される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への形成に十分に耐える化合物を意味する。
【００２８】
「置換されていてもよい」との用語は、規定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００２９】
「患者」には、ヒトおよび動物の両方が包含される。
【００３０】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００３１】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってよく、鎖中に約１から約１０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。分枝鎖は、１個または複数のメチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが包含される。
【００３２】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝鎖であってよく、鎖中に約２から約１０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニルおよびｎ−ペンテニルが包含される。
【００３３】
「アルキレン」は、「アルキル」が上記で定義される通りのアルキル基から１個の追加的な水素原子を除去することにより得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン（即ち、−ＣＨ２−）、エチレン（即ち、−ＣＨ２−ＣＨ２−）および分枝鎖鎖、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−が包含される。
【００３４】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは、約６から約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じか、または異なってよく、本明細書で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で置換されていてもよい。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが包含される。
【００３５】
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは、約３から約６個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが包含される。多環式シクロアルキルの非限定的な例には、これらに限られないが、１−デカリン、ノルボルニルおよび同種物（ｃｏｇｎｉｔｏｒ）、アダマンチルおよび同種物が包含される。
【００３６】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基から選択されるハロゲンを意味する。
【００３７】
「アミノアルキル」は、アルキル部分上の少なくとも１個の水素原子がアミノ官能（即ち、−ＮＨ２）基により置き換えられている上記で定義された通りのアルキルを意味する。アルキルアミノは、１個または両方の水素が、「アルキル」が上記で定義される通りのアルキル官能基により置き換えられているアミノ官能基を意味する。
【００３８】
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、別段に定義されていない限り、「１個または複数」および「少なくとも１個」との語句は、化学的に許容されるだけの数の部分が存在し得ること、およびこのような部分の最大数の決定は十分に、当業者の知識の範囲内であることを意味している。
【００３９】
構造上に出現し、結合位置で官能基を構造に結合する波線
【００４０】
【化６】
は通常、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含有する可能な異性体の混合物またはそのいずれかを示す。例えば、
【００４１】
【化７】
は、
【００４２】
【化８】
の一方または両方を含有することを意味する。
【００４３】
結合の末端にある波線は、示されている構造の部分が、示されている結合の所でより大きな構造に結合していることを示し、例えば、
【００４４】
【化９】
は、示されている置換ピペリジル基の窒素が、置換基がその上にある示されていない構造に結合していることを示唆している。
【００４５】
環系、例えば、置換アリール基中に引かれている線：
【００４６】
【化１０】
は、置換基（Ｒ１）が、さもなければ水素原子に結合している任意の環炭素の水素原子に置き換わっていてよいことを示している。したがって、図示されている通り、Ｒ１は、任意の炭素原子２、４、５または６に結合することができるが、メチル置換基に結合している３または置換アリールがそれを介して結合する１には結合できない。
【００４７】
当分野ではよく知られている通り、結合の末端部分に部分が示されていない特定の原子から引かれた結合は、別段に述べられていない限り、その結合を介して原子に結合されているメチル基を示す。例えば、
【００４８】
【化１１】
は、
【００４９】
【化１２】
を表す。
【００５０】
しかしながら、本明細書の実施例において時折、ＣＨ３部分が、構造中に明示して包含されている。本明細書で使用されるように、メチル基を示すいずれの規則の使用も、同等であることが意図されており、これらの規則は本明細書では、簡便さのために相互変換可能に使用されており、その際、どちらの描写を使用しても、慣用的に理解される意味をそれによって変えることは意図されていない。
【００５１】
化合物に関する「単離された」または「単離形態の」との用語は、方法から単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。化合物に関する「精製された」または「精製された形態の」との用語は、本明細書に記載されているか、または当業者によく知られている標準的な分析技術により特徴づけられる十分な純度で、本明細書に記載されているか、または当業者によく知られている１つまたは複数の精製過程から得られた後の前記化合物の物理的状態を指している。
【００５２】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が任意の成分中、または式中で１回よりも多く出現する場合、各出現でのその同定は、他のどの出現での定義からも独立している。
【００５３】
前記で述べた通り、式Ｉおよび式ＩＩの化合物をそれぞれ調製するための方法は、米国特許第７，１２３，４５５号明細書（’４５５特許、両方の化合物）および米国特許第７，０７１，３４２号明細書（’３４２特許、式Ｉの化合物）に記載されている。本発明は、スキームＩＩａおよびＩＩｂに示されている方法を利用して、式Ｉａの化合物、例えば、式ＩおよびＩＩの化合物を調製する。式ＩおよびＩＩの化合物の調製および精製の態様はまた、それぞれ２００７年７月３に提出された米国特許仮出願第６０／９５８，３１７号明細書、同第６０／９５８，３１３号明細書および６０／９５８，３１１ならびに本件とともに代理人管理番号ＣＤ０６６７４ＵＳ０１のもと国際出願された同時係属中の出願で検討されており、これらの開示はそれぞれ、その全体が、参照により本明細書に援用される。
【００５４】
スキームＩＩａは、アミノ−フレート（２Ｄａ）の塩とアミノ置換ヒドロキシル−ベンズアミド（２Ｃ）とのカップリング反応を表しており、この反応を、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）中で実施する。
【００５５】
【化１３】
スキームＩＩａに示されているカップリング反応は、
（ａ）遊離塩基アミノ−フラン化合物２Ｄａを式２Ｄのアミノ−フラン塩化合物からから形成するステップ（式中、Ｒ１は、水素ならびに直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分および置換直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分から選択される１個の炭素原子から約１０個の炭素原子を含む置換基から選択され、「アニオン」は、一価アニオン部分を表す）と、
（ｂ）前記遊離塩基アミノ−フラン化合物２Ｄａを式２Ｃのヒドロキシアミノベンズアミド化合物と反応させて、式Ｉａの化合物が得られるステップと、
（ｃ）必要に応じて、
（ｉ）蒸留し、続いて、ｎ−プロパノールのアリコートを加えることにより連続サイクルで、ステップ「ｃ」で形成された反応混合物を濃縮し、
（ｉｉ）酢酸およびｎ−プロパノールのアリコートをステップ［ｉ」で形成された濃縮物に加え、
（ｉｉｉ）ステップ「ｉｉ」で形成された溶液を加熱し、
（ｉｖ）水のアリコートおよび式Ｉａの化合物を含む結晶をステップ「ｉｉｉ」からの温溶液に加え、
（ｖ）所望のサイズの結晶を含むスラリーが形成されるまで、ステップ「ｉｖ」で調製された播種された溶液の温度を循環させ、
（ｖｉ）必要に応じて、ステップ「ｖ」で調製されたスラリーから結晶を単離することにより、式Ｉａの化合物を沈殿させるステップとを含む方法である。
【００５６】
本発明者らは、カップリング反応を２−メチルテトラヒドロフラン中で行うと、スキームＩＩａ（ステップ「ａ」）に示されているヒドロキシアミノ−ベンズアミドとアミノフランとのカップリング反応が改善された不純物プロファイルで生じることを意外にも発見した。簡便に述べると、スキームＩＩａに示されているカップリング反応で使用されるアミノフランは、反応したアミノフランの遊離塩基形態をその対応する塩から遊離することにより得ることができる。したがって、アミノフラン遊離塩基の２−メチルテトラヒドロフラン溶液を、塩の２−メチル−テトラヒドロフラン懸濁液を水性強塩基で処理することにより得る。塩基水溶液と反応すると、アミノフランの遊離塩基形態が遊離して、２−メチルテトラヒドロフラン懸濁溶媒中に溶ける。次いで、反応混合物の有機層を、物理的手段、例えば、分離およびデカンテーションにより反応混合物から容易に分離する。アミノフランとカップリングさせるヒドロキシアミノベンズアミド（２Ｃ）を、アミノフラン遊離塩基を含有する２−メチルテトラヒドロフラン溶液に加え、加熱してカップリング反応を開始させる。反応を０℃を超える温度で、好ましくは少なくとも４０℃の温度で実施することができ、より好ましくは、反応を約７０℃の温度で実施する。
【００５７】
一部の実施形態では、選択される制限試薬が、ヒドロキシアミノベンズアミドであることが好ましい。一部の実施形態では、好ましくは、かなりの部分の制限試薬が消費された後に、ｎ−プロパノールのアリコートを反応混合物に加え、続いて、蒸留して反応混合物の体積を低減する。一部の実施形態では、反応混合物が、ｎ−プロパノールをかなり含むようになるまで、したがって、結晶化により、反応混合物から式Ｉａの生成物化合物を分離することが容易になるまで、ｎ−プロパノールを加え、続いて、揮発性物質を反応混合物から蒸留するサイクルを数回実施することが好ましい。この目的のために、ｎ−プロパノールの最終アリコートおよび少量の酢酸を加えて、何らかの残留塩基を中和して、収率を最大化する。続いて、混合物を濾過し、濾液を追加のｎ−プロパノールで希釈し、少なくとも７０℃に加熱する。水を反溶媒として、加熱された混合物に、温度を維持している間に加える。次いで、混合物を約６０℃に冷却し、式Ｉａの化合物の種結晶を加え、混合物を、制御冷却に供して、式Ｉａの化合物の結晶化を促進する。
【００５８】
本発明者らは、一部の実施形態では、例えば、式Ｉａの化合物が式Ｉの化合物である場合、播種された混合物の温度を周囲温度と約５０℃から約６０℃の温度との間で循環させることにより、形成される結晶のサイズを制御することができることを発見した。
【００５９】
上記のスキームＩＩａに示されている合成を実施する際に使用するために、式２Ｃのアミノヒドロキシベンズアミド中間体化合物を簡便には、スクエア酸ジアルキル、例えば、スクエア酸ジメチルおよびスクエア酸ジエチル、好ましくは、スクエア酸ジメチルを２Ｂの化合物と、下記に示されているスキームＩＩｂに従って反応させることにより調製する。
【００６０】
【化１４】
スキームＩＩｂに示される反応は、
（ａ）（Ｒ３Ｏ）３ＣＨ（オルトギ酸トリアルキル）をスクエア酸（２Ａ）と反応させることによりその場で、式２Ａ１のスクエア酸ジアルキル化合物を形成するステップと（式中、Ｒ３は６個以下の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキルである）、
（ｂ）ステップ「ａ」で調製された式２Ａ１の化合物を、式２Ｂの２−ヒドロキシ−２−アミノ−ベンズアミド化合物の塩と反応させるステップとを含む方法である。
【００６１】
意外にも、本発明者らは、スクエア酸ジアルキルをその場で、スクエア酸（化合物２Ａ）とオルトギ酸トリアルキル［（Ｒ３Ｏ）３ＣＨ］との反応から生じさせることにより、スキームＩＩｂに図式的に示されているカップリング反応を実施することができることを発見した。好ましくは、オルトギ酸トリアルキルを、オルトギ酸トリメチルおよびオルトギ酸トリエチルから、より好ましくは、オルトギ酸トリメチルから選択する。一部の実施形態では、使用されるスクエア酸の量に比較してやや過剰のオルトギ酸トリアルキルを使用することが好ましい。一部の実施形態では、約１当量のスクエア酸および約２．１当量のオルトギ酸トリアルキルを使用することが好ましい。
【００６２】
必要に応じて、エステル化反応を、少量の酸を用いて触媒する。追加の酸が使用される場合、この酸は、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。オルトギ酸トリメチルとスクエア酸との反応を触媒するためにトリフルオロ酢酸を使用する本発明の方法の一部の実施形態では、使用されるオルトギ酸トリメチルの量に対して約１モル％のトリフルオロ酢酸を使用することが好ましい。
【００６３】
スクエア酸は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている物品である。本発明者らは、スクエア酸ジアルキル（２Ａ１）をその場でスクエア酸（２Ａ）から生じさせることにより、中間体化合物（２Ｃ）の調製でスクエア酸ジアルキルを単離したり、取り扱うことを必要とせずに、操作される方法が可能であることを意外にも発見した。スクエア酸ジアルキルは、刺激物および皮膚増感剤であることが知られている。したがって、本発明の方法は、中間体２Ｃを調製する際に使用するためにその場でスクエア酸ジアルキルを生じさせることにおいて、スクエア酸ジアルキルを取り扱う必要性を排除し、これにより、方法の安全性および規模性を改善している。
【００６４】
式［（Ｒ３Ｏ）３ＣＨ］の任意のオルトギ酸トリアルキル（式中、Ｒ３は、６個以下の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである）が、スキームＩＩｂに示されているスクエア酸ジアルキル合成反応のステップ１を実施するために適しており、好ましくは、反応は、オルトギ酸トリエチル（したがって、式２Ａ１の化合物はスクエア酸ジエチルである）およびオルトギ酸トリメチル（したがって、式２Ａ１の化合物はスクエア酸ジメチルである）から選択されるオルトギ酸トリアルキルを用いて実施され、より好ましくは、反応をオルトギ酸トリメチルを用いて実施する。本発明反応の範囲を逸脱することなく、その場でスクエア酸ジアルキルを生じさせる他の方法を使用することもできることを理解されたい。
【００６５】
好ましくは、スクエア酸ジアルキルのその場での生成を、構造（Ｒ３Ｏ）３ＣＨを有する還流アルコール中で実施する（式中、Ｒ３−は、スクエア酸と反応させてスクエア酸ジアルキルを生じさせるために使用されるオルトギ酸トリアルキル中に存在するアルキル部分と同じであるように選択される）。したがって例えば、オルトギ酸トリエチルを使用してスクエア酸ジエチルを調製する場合、反応をエタノール中で実施することが好ましく、オルトギ酸トリメチルを使用してスクエア酸ジメチルを調製する場合、反応をメタノール中で実施することが好ましい。簡便には、スクエア酸アジアルキルのその場での生成を実施するために、これを元に選択されるアルコールはまた、その場で生じるスクエア酸ジアルキルおよび式２Ｂのアミノヒドロキシベンズアミド塩化合物をスキームＩＩｂのステップ２に従ってカップリングさせることにより、式２Ｃの化合物の調製を実施するために適した溶媒である。したがって、簡便には、スキームＩＩｂのステップ１に従ってスクエア酸ジアルキルをその場で製造する場合、ステップ１で調製された溶液をそのまま、ステップ２のカップリング反応で使用することができる。
【００６６】
一部の実施形態では、スクエア酸ジアルキルを調製する還流期間の終了時に、反応混合物から揮発性物質を蒸留することにより、反応混合物を濃縮することが好ましい。メタノールを反応溶媒として使用する一部の実施形態では、約７０℃の温度を達成するまで、反応混合物を還流させることにより、その場で調製されたスクエア酸ジアルキルを含有する溶液を濃縮することが好ましい。
【００６７】
スクエア酸ジアルキルのアルコール溶液をスキームＩＩｂのステップ１に従って調製した後に、これをそのまま、スキームＩＩｂのステップ２に示されている式２Ｃの化合物の形成で使用することができる。一部の実施形態では、反応混合物を濃縮した後で、式２Ｃの化合物の形成を実行する調製において、スクエア酸ジアルキルを含む濃縮された溶液を追加のアルコールのアリコートを用いて６倍の体積まで希釈することが好ましい。一部の実施形態では、カップリング反応を、約３０℃未満の温度で、より好ましくは約［−１０℃］から約［＋１０℃］の温度で、より好ましくは、約［−５℃］から約［＋５℃］の温度で実施することが好ましい。
【００６８】
一部の実施形態では、スクエア酸ジアルキル溶液を冷却した後に、式２Ｂのアミノ−ヒドロキシベンズアミド塩をスクエア酸ジアルキルのアルコール溶液に、使用されるスクエア酸ジアルキルに対して約０．５当量から約１．０当量のベンズアミド塩が、好ましくは、約０．７当量のベンズアミド塩が得られる量で加えられる。一部の実施形態では、カップリング反応を有機塩基、例えば、これらに限られないが、ピリジン、ピリジン誘導体および第３級アミン、例えば、これらに限られないが、トリエチルアミンで媒介することが好ましい。好ましくは、塩基は、第３級アミンであり、より好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンから選択され、より好ましくは、塩基は、トリエチルアミンである。使用する場合には、使用されるベンズアミド塩の量に対して少なくとも約１当量、好ましくは、約１．８当量の塩基を使用することが好ましい。
【００６９】
カップリング反応を媒介するためにトリエチルアミンを使用する一部の実施形態では、トリエチルアミンを反応時間のある期間にわたって、好ましくは、反応期間の約２／３にわたって、約［−５℃］から約［＋５℃］の反応混合物温度を維持しながら加えることが好ましい。トリエチルアミンを利用する一部の実施形態では、反応期間後に、反応混合物に、結晶成長の核となる式２Ｃの化合物の固体量（ｓｏｌｉｄ ａｍｏｕｎｔ）を播種し、次いで、酢酸を加え、まだ存在する何らかの塩基が中和されることを保証して、カップリングした生成物の収率を最大にすることにより、反応を後処理することが好ましい。使用する場合、加えられるトリエチルアミンのモル量の２倍当量の酢酸量を加えることが好ましい。酢酸を使用する一部の実施形態では、酸を加えた後に、反応混合物を好ましくは、少なくとも６０℃に、より好ましくは、約６０ｏＣから約７０℃の温度に加熱し、次いで、温度を制御段階で、好ましくは初めは、約３５℃未満の温度に、より好ましくは、約２５℃から約３５℃の温度に低下させ、続いてある期間、反応混合物を好ましくは、約［−５℃］から約［＋５℃］の温度に冷却して、式２Ｃの中間体化合物の結晶を沈殿させることが好ましい。
【００７０】
本発明者らは、望ましくは特性、形態４の結晶を有し、図１に示されているＸ線粉末回折パターンを有し、スキームＩＩａのステップ「ａ」および「ｂ」に示されている方法から生じた反応混合物から沈殿させた式Ｉの化合物の結晶は、標準的なフィルターセットアップで濾過した場合、スキームＩＩａ、ステップ「ｃ（ｖｉ）」から得られたスラリーの固有速度（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｖｅｌｏｃｉｔｙ）を測定することにより測定して約８．０×１０１１ｍ／ｋｇのフィルターケーク固有抵抗を示すことを発見した。
【００７１】
本発明者らは、反応混合物に、式Ｉの化合物の所望の結晶形（形態４）の微結晶を播種し、スキームＩＩａによる方法の任意選択のステップ「ｃ」（上記）に従って、混合物を温度循環レジメに供することにより、より低いフィルターケーク固有抵抗を有する結晶を調製することができ、市場規模へ方法を容易にスケールアップすることができ、反応混合物から式Ｉの化合物を単離するための長い濾過時間を回避することができることを意外にも発見した。
【００７２】
スキームＩＩａは、ｎ−プロパノールを溶媒として、水を反溶媒として利用するが、他のアルコール、例えば、これらに限られないが、６個以下の炭素原子を有するアルコール、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールもまた、本発明の範囲から逸脱することなく方法で使用することができることを理解されたい。さらに、反溶媒と適切な比で使用する場合、他の溶媒、例えば、これらに限られないが、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジンもまた使用することができる。
【００７３】
通常、本方法で使用される溶媒と反溶媒との比は、およそ溶媒５体積％：反溶媒９５体積％からおよそ溶媒９８体積％：反溶媒２体積％である。一部の実施形態では、溶媒：反溶媒を１：１の体積比で、したがって、およそ溶媒５０体積％：反溶媒５０体積％の比を有する溶媒系を使用することが好ましい。
【００７４】
理論に拘束されることは望まないが、従来の結晶化ステップ（単一の温度変移）からの結晶形４の化合物は、容易に分解して、濾過の間に効率的にフィルターを「パック」して目詰まりさせる脆い結晶構造をもたらし、したがって高いフィルターケーク固有抵抗値を有する物質をもたらす非常に広いｌ／ｄ比を有すると考えられる。本方法により、生じる結晶のｌ／ｄ比を低下させて、より自由に流動するフィルターケークを形成することができると考えられる。
【００７５】
一部の実施形態では、本方法は、（ａ）式Ｉの化合物と、加熱すると式Ｉの化合物の溶液が得られるように選択された溶媒／反溶媒混合物（結晶化媒体）とを含む溶液を得るステップと；（ｂ）式Ｉの化合物の存在下で媒体を加熱することにより、式Ｉの化合物の溶液を形成するステップと；（ｃ）こうして生じさせた溶液を、固体が溶液から晶出し始める温度付近の温度（播種温度）まで冷却するステップと、（ｄ）溶液に播種し、その間、播種温度で維持して、混合物を形成するステップと；（ｅ）混合物を制御下に、式Ｉの化合物の結晶化が進行する温度（結晶化温度）に冷却し、ここで、冷却速度を、約０．０１℃／分から約５℃／分の速度から選択して、冷却を進めるにつれてスラリーを形成するステップと；（ｆ）こうして得られたスラリーの温度を循環させるステップとを含む。一部の実施形態では、スラリーを約０．０１℃／分から約５℃／分の速度で、ステップ「ｂ」で使用された播種温度未満の温度に加熱し、約０．０１℃／分から約５℃／分の冷却サイクル速度で、ステップ「ｃ」で達成された結晶化温度に冷却し、所望のサイズの結晶が得られるまで、この加熱および冷却速度で温度変移を繰り返すことにより、スラリーの温度を循環させて、沈殿した結晶を濾過により単離する場合に７．９×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗を有するフィルターケークを形成し得る結晶塊を得ることが好ましい。
【００７６】
一部の実施形態では、溶媒としてのｎ−プロパノールを、反溶媒としての水と１：１の体積比で使用することが好ましい。ｎ−プロパノールを使用する一部の実施形態では、スキームＩＩａで生じさせた反応混合物を酸処理して、加えられた塩基を除去することにより、式Ｉの化合物の溶液を得て、次いで、揮発性物質を蒸留することにより、反応混合物を濃縮し、続いて、ｎ−プロパノールを濃縮物に加えることが好ましい。一部の実施形態では、蒸留により濃縮し、ｎ−プロパノールにより希釈するサイクルを、生じる溶液が主にｎ−プロパノールを含むようになるまで繰り返す。濃縮／希釈法を使用する一部の実施形態では、生じた溶液を７０℃に加熱し、温度を維持しながら水を加えて、結晶化媒体中の式Ｉの化合物の溶液を得ることが好ましい。式ＩＩの化合物の単離された固体形態から出発する場合、固体のアリコートをｎ−プロパノールに入れ、溶解温度で水を加えることにより、溶液を得ることができ、本発明の範囲から逸脱しないことを理解されたい。結晶化媒体中の式Ｉの化合物の溶液を得るためのいずれのスキームも、本発明の方法では有用であることを理解されたい。
【００７７】
溶媒としてｎ−プロパノールを使用する一部の実施形態では、式Ｉの化合物の溶液を得た後に、溶液に約６２℃の温度で播種することが好ましい。一部の実施形態では、スキームＩＩａのステップ「ｃ（ｖ）」での当初の冷却サイクル（式Ｉの溶液に播種して混合物を得た後）のために、混合物が約２０℃の温度に達するまで、約０．１℃／分の冷却速度を使用することが好ましい。一部の実施形態では、播種温度未満の温度に加熱し、再び混合物を冷却することにより温度を循環させることが好ましい。一部の実施形態では、連続する加熱サイクルで使用される高温は、好ましくは５３℃であり、加熱速度は好ましくは、０．５℃／分である。一部の実施形態では、連続する冷却サイクルを使用して、好ましくは０．１℃／分の冷却速度で混合物を約２０℃の結晶化温度にすることが好ましい。一部の実施形態では、スキームＩＩａのステップ「ｃ（ｖ）」での加熱および冷却を少なくとも４サイクル実施することが好ましい。一部の実施形態では、スキームＩＩａのステップ「ｃ（ｖ）」での加熱および冷却を少なくとも８サイクル実施することが好ましい。
【００７８】
一部の実施形態では、ある方法で生じさせた結晶の一部を、後続の方法で種結晶として使用するために取っておくことにより、種結晶を得ることが好ましい。スキームＩＩａを参照すると、本方法に従って調製された種結晶を使用する一部の実施形態では、少なくとも４回の加熱および冷却サイクルを使用するステップ「ｃ（ｖ）」を実施して、結晶を得ることが好ましい。
【００７９】
本発明の方法で使用するため、式ＩＶ（ｉ）の化合物［３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド］の調製は、米国特許第７，０７１，３４２号明細書（’３４２特許）に記載されており、例えば、２３欄、３から３０行参照。
【００８０】
【化１５】
塩酸と反応させると、式ＩＶ（ｉ）の化合物を使用して、式２Ｂのアミノ−ヒドロキシベンズアミド塩化合物を得ることができる。一部の実施形態では、式ＩＶ（ｉ）の化合物のメチル−ｔ−ブチルエーテル／エタノール溶液を濃ＨＣｌで処理することにより、式２Ｂの化合物を式ＩＶ（ｉ）の化合物から生じさせることが好ましい。一部の実施形態では、ヘプタンを反溶媒として加えることにより、イソプロパノール／メチル−ｔ−ブチルエーテル溶液から塩生成物を沈殿させることが好ましい。同じ手順を使用して生じさせる他の酸塩もまた、スキームＩＩｂの反応で使用することができることを理解されたい。適切な塩には、これらに限られないが、塩酸塩、シュウ酸塩、ｐ−トリスルホン酸塩、一塩基性酒石酸塩および酒石酸塩が包含される。
【００８１】
次の非限定的な実施例は、本発明を例示するものであって、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００８２】
別段に規定されていない限り、全ての試薬は、商品であり、食品または医薬品グレードであり、受け取ったまま使用される。
【００８３】
（実施例Ｉａ）
スクエア酸ジメチル（２Ａ２）のその場での調製および化合物（２Ｂ）と反応させての化合物（２Ｃａ）の形成
【００８４】
【化１６】
熱電対、Ｎ２入口および供給タンクを備えた５０ガロンガラス反応器に、式２Ａの化合物９．５ｋｇを充填した。次いで、反応器に乾燥メタノール（カールフィッシャー滴定法「ＫＦ」は水＜０．１％の存在を示す）６５リットルを、続いて、オルトギ酸トリメチル２０リットルおよびトリフルオロ酢酸０．２ｋｇを充填した。反応混合物を還流加熱し、約１時間維持した。内部温度が７０℃を超えるまで、反応混合物を１気圧で濃縮した。反応混合物を還流で約４時間維持し、次いで、温度を４０℃と５０℃との間に調節した。反応器に、乾燥メタノール２６リットルを充填し、反応混合物温度を約２０℃から３０℃に調節した。反応器に乾燥メタノール７８リットルを充填し、反応混合物温度を−５℃と５℃との間に調節した。反応器に、式２Ｂの化合物１３．０ｋｇを充填した。トリエチルアミン（ＴＥＡ）１１．１ｋｇを反応器に４時間にわたって充填し、その間、バッチを−５℃と５℃との間に維持した。ＴＥＡ充填を開始した約１時間半後に、反応混合物に、化合物２Ｃ１３０グラムを播種した。ＴＥＡの添加が完了した後に、反応混合物を、バッチ温度を−５℃と５℃との間に維持しながら約３０分間撹拌した。酢酸１２リットルを反応器に充填し、その間、バッチを−５℃と５℃との間の温度に維持した。反応混合物を６０℃と７０℃との間の温度に加熱し、この温度範囲で約１時間維持した。１時間後に、温度を２５℃から３５℃の範囲の温度に調節し、その温度範囲を約１時間維持し、次いで、温度を［−５℃］から［＋５℃］の範囲の温度に約１時間にわたって調節した。反応混合物を濾過し、フィルターケークをメタノール６５リットルで洗浄した。集められた固体を真空炉中、６０℃から７０℃に維持された炉温度で約２４時間乾燥させた。収量は１４．５ｋｇ、使用された式２Ｃの化合物の量に対して約８１％であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）
８．０７（１Ｈ，ｓ）； ７．５６（１Ｈ，ｄ）； ７．２８（１Ｈ，ｄ）； ６．９９（１Ｈ，ｔ）； ４．３５（３Ｈ，ｓ）； ３．１０（６Ｈ，ｓ）。
【００８５】
（実施例Ｉｂ）
市販のスクエア酸ジメチル（２Ａ２）からの式（２Ｃａ）の化合物の調製
式２Ａ１の化合物（Ａｌｄｒｉｃｈ、受け取ったままで使用）６．３グラムおよび式Ｉの化合物５．０グラムを、熱電対、Ｎ２入口および付加漏斗を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに充填する。乾燥メタノール（ＫＦ＜０．１％）４１ｍｌを充填する。バッチを−５℃と５℃との間の温度に調節する。約５時間にわたって、トリエチルアミン（ＴＥＡ）４．９ｍｌ（０．９８×）をバッチに加え、その間、バッチを−５℃と５℃との間の温度に維持する。ＴＥＡの添加が完了したら、バッチを［−５℃］から［＋５℃］の温度で約１時間撹拌する。酢酸２．８ｍｌを充填し、その間、バッチを［−５℃］と［＋５℃］との間の温度に維持する。乾燥メタノールを加えることにより、バッチ体積を６３ｍｌに調節する。バッチを還流加熱し、約１５分間維持する。温度を約［−５℃］と［＋５℃］との間に約１時間にわたって調節する。バッチを濾過し、フィルターケークをメタノール２５ｍｌで洗浄する。バッチを真空炉中、６０から７０℃で少なくとも２４時間乾燥させる。収量７．５ｇ、８８％。
【００８６】
（実施例Ｉｃ）
市販のスクエア酸ジエチル（２Ａ３）からの式（２Ｃａ）の化合物の調製
【００８７】
【化１７】
式Ｉの化合物４４．０ｋｇ、乾燥エタノール２２５ｋｇおよび式ＩＩの化合物４１．８ｋｇを、熱電対、Ｎ２入口および供給ボトルを備えた３００ガロンガラス内張反応器に充填した。バッチを０℃と１０℃との間の温度に調節した。約１時間にわたって、トリエチルアミン（ＴＥＡ）１７．１ｋｇをバッチに充填し、その間、バッチを０℃と１０℃との間の温度に維持した。ＴＥＡの添加が完了した後に、バッチを０℃と１０℃との間の温度で約３時間撹拌した。約３時間にわたって、追加のトリエチルアミン（ＴＥＡ）８．２ｋｇをバッチに充填し、その間、バッチを０℃と１０℃との間の温度に維持した。ＴＥＡの添加が完了した後に、バッチを０℃と１０℃との間の温度で約３時間撹拌した。酢酸１９リットルを充填し、その間、バッチを０℃と１０℃との間の温度に維持した。乾燥エタノールを加えることにより、バッチ体積を４４０リットルに調節した。バッチを還流加熱し、約１５分間維持した。温度を約０℃から１０℃に約２時間にわたって調節した。バッチを濾過し、フィルターケークを水中５０％ｖ／ｖのエタノール２２０リットルで洗浄した。バッチを真空炉中、５０から６０℃で少なくとも１２時間乾燥させた。収量５２ｋｇ、８８％。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）
７．６１（１Ｈ，ｄ）； ７．２８（１Ｈ，ｄ）； ６．９６（１Ｈ，ｔ）； ４．６９（２Ｈ，ｑ）； ３．１０（６Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｔ）。
【００８８】
（実施例ＩＩａ）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド一水和物（形態４）の調製
【００８９】
【化１８】
水３０ｍｌおよび２−メチルテトラヒドロフラン４０ｍｌ中の（２Ｄ１）１０．１ｇ（１．０６当量）の懸濁液に、３２％水酸化ナトリウム溶液６．５ｍｌを加えた。生じた水性層をｐＨ紙により検査した。ｐＨが１３未満であった場合には、追加の少量の苛性アルカリ溶液を加えた。有機層を分離し、水性層を２−メチルテトラヒドロフラン２０ｍｌで抽出した。合わせた有機層を（２Ｃ）１０．０ｇ（１．０当量）と混合し、残留している出発物質が１．０％未満になるまで、懸濁液を７０℃で５時間加熱した。Ｎ−プロパノール（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物の体積を、部分真空下に蒸留することにより４０ｍｌ（４×）に減らし、続いて、ｎ−プロパノール５０ｍｌを加えた。溶液の体積を再び、部分真空下に６０ｍｌに減らした。混合物を、ｎ−プロパノールで９０ｍｌに希釈し、酢酸０．３ｍｌを充填した。次いで、溶液を濾過した。次いで、濾液をｎ−プロパノールで１４０ｍｌに希釈し、溶液を７０℃に加熱した。水（１２５ｍｌ）を加え、その間、バッチ温度を７０℃よりも高く維持した。溶液を６２℃に冷却し、式Ｉの化合物（形態４、予め調製）の種２００ｍｇ（０．０２×）を加えた。混合物を６２℃で２時間撹拌し、その後、２０℃に約５時間にわたって冷却した。次いで、懸濁液を５５℃に３０分にわたって加温し、その後、２０℃に４時間にわたって徐々に冷却した。加熱および冷却操作を数回繰り返して、所望の粒度の結晶を成長させた。懸濁液を最後に２０℃に冷却し、その後、濾過した。湿潤なケークをｎ−プロパノールおよび水の溶媒混合物（１：１）８０ｍｌで洗浄した。ケークを５０℃で１２時間、またはＫＦ分析が、水含分が４．７％未満であることを示すまで乾燥させると、白色の針状物１１．５ｇ（８５％）、融点８３℃が得られた。ＸＲＤ分析は、固体の結晶形が、形態４の一水和物であることを示した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ，０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．９２（Ｓ，６Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１），６．８５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９），９．２９（ｂｒ，１Ｈ），９．９９（ｂｒ，１Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： １０．２６，１３．３２，２７．１８，５２．７８，１０６．４２，１０７．５２，１１９．７７，１２０．７６，１２２．１８，１２４．４２，１２８．６４，１４３．２５，１５１．３１，１５２．０６，１６３．４１，１６８．２７，１６８．５２，１８０．１７，１８３．９５，１８４．７１． 元素分析：Ｃ１２Ｈ２５Ｎ３Ｏ６の計算値（一水和物４１５．４）： Ｃ，６０．７１； Ｈ，６．０７； Ｎ，１０．１１． 実測値： Ｃ，６０．６５； Ｈ，５．９３； Ｎ，９．９１。
【００９０】
（実施例ＩＩｂ）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド一水和物（形態４）の調製
【００９１】
【化１９】
実施例ＩＩａで使用されたのと同じ手順に従い、２Ｄ１ ４０．２ｋｇを塩基で処理して、２Ｄ１ａを製造し、続いてこれを、２Ｃｂ（スクエア酸ジエチルから予め製造）３９．８ｋｇと反応させて、表題化合物４３．８ｋｇ（８１％）を得た。
【００９２】
（実施例ＩＩＩ）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−ベンズアミド塩の調製
３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの塩酸塩、シュウ酸塩、ｐ−トリスルホン酸塩および酒石酸塩を調製する４種の実施例を続ける。
【００９３】
（実施例ＩＩＩａ）
化合物２Ｂ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（化合物（ＩＶ（ｉ））のＨＣｌ塩）の調製
【化２０】
メチルｔ−ブチルエーテル２１ｍｌおよびエタノール４９ｍｌの混合物中の（ＩＶ）１０ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エタノール中のＫＯＥｔ（２４％）１３．７ｍｌを、続いて、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）０．８ｇを加えた。次いで、混合物を水素圧１２０〜１５０ｐｓｉ下に約６時間撹拌した。反応が完了したら、バッチをセライトパッドで濾過し、ケークをメチルｔ−ブチルエーテルおよびエタノール（１：１）の溶媒混合物８０ｍｌで洗浄した。濾液を濃ＨＣｌ溶液３．７ｍｌで処理した。次いで、バッチを減圧下に約５０ｍｌまで濃縮した。イソプロパノール（１００ｍｌ）を加え、生じた溶液を真空下に４０ｍｌまで濃縮した。メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、続いて、ヘプタン１１０ｍｌを徐々に加えた。最後に、混合物を０℃に冷却した。濾過により固体を集め、ケークを１：１のメチルｔ−ブチルエーテル／ＥｔＯＨの溶媒混合物２０ｍｌで洗浄した。ケークを真空炉中６０℃で１０時間乾燥させると、式２Ｂの化合物のオフホワイト色の固体７．２４ｇ（９６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： ７．５０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），２．９（ｂｒ，６Ｈ），１０．２（ｂｒ，４Ｈ），１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： １４７．７，１２１．４，１２５．９，１２０．６，１２８．５，１２７．１，１６７．８。
【００９４】
（実施例ＩＩＩｂ）
３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミドシュウ酸塩（２Ｂ２）の調製
調製実施例１でＨＣｌ塩（２Ｂ）を調製するために記載された手順に従い、化合物（ＩＶ）１０ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を同じ条件下に水素化し、濾過された溶液をシュウ酸３．３ｇで処理した。上記と同じ手順に従うと、オフホワイト色の固体８．５ｇ（９０％）が生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： ６．４５（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ）． ５．５（大広幅，４Ｈ）。
【００９５】
（実施例ＩＩＩｃ）
３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミドｐ−トリスルホン酸塩の調製
調製実施例１でＨＣｌ塩（２Ｂ）を調製するために記載された手順に従い、化合物（ＩＶ）１０ｇを同じ条件下に水素化し、濾液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物７．９ｇ（４１．１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を上記の通り濃縮し、混合物をヘプタン添加後に、室温で一晩撹拌すると、オフホワイト色の固体１１．４ｇ（９４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： ７．４９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【００９６】
（実施例ＩＩＩｄ）
３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド酒石酸塩の調製
調製実施例１でＨＣｌ塩（２Ｂ）を調製するために記載された手順に従い、化合物（ＩＶ）１０ｇを同じ条件下に水素化し、濾液を酒石酸５．４７ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）で処理した。５２７１２３−ＰＳ調製に記載されている手順と同じ手順に従うと、オフホワイト色の固体９．１ｇ（８０％）が生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： ８．５（ｂｒ，３Ｈ），６．６（ｄｄ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６（ｂ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ）。
【００９７】
（実施例ＩＶ）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−［５−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−フラニル］プロピル］−アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロ−ブテン−１−イル］アミノ］−ベンズアミド（式ＩＩの化合物）の調製
【００９８】
【化２１】
ステップ１：１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロパン−１−オン（２０６）
窒素下で、２−メチル−５−プロピオニルフラン（１００ｇ、０．７２モル）を０〜３０℃で、塩化アルミニウム（１３１ｇ、０．９６モル）に滴下して加えた。生じた懸濁液を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで、０〜５℃に冷却した。１時間以内に、塩化イソプロピル（７６ｇ、０．９６モル）を０〜１０℃で滴下して加え、完全な変換が達成されるまで（ＨＰＬＣ）、混合物を撹拌した。混合物を水／氷２Ｌで加水分解した。水酸化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）を加えることにより、ｐＨを１に調節し、生成物をＴＢＭＥ５００ｍＬに抽出した。水性層を分離し、ＴＢＭＥ２００ｍＬで再抽出した。合わせた有機層をブライン５００ｍＬで洗浄し、蒸発させて最小体積にした。収量：黄色から茶色の液体１３２．５ｇ（１０２％）。アッセイ（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；２２０ｎｍ；ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ：水／０．０５％ＴＦＡを２３分以内に２０：８０から９５：５へ）：純度６０％（面積）、ＲＴ１７．２分。
【００９９】
ステップ２：［１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミン（２０７）
窒素下に、粗製の１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロパン−１−オン（１００ｇ）、ホルムアミド（１００ｇ、２．２２モル）およびギ酸（２８．７ｇ、０．６１モル）の混合物を、中間体Ｎ−（１−（４−イソプロピル−５−メチルフラン−２−イル）プロピル）ホルムアミドへの完全な変換が達成されるまで１４０℃に約２日間加熱した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、メタノール４００ｍＬおよびジイソプロピルエーテル４００ｍＬで希釈した。水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｋｇ、水中２５％）を加え、混合物を、［１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミンへの完全な変換が達成されるまで約１日間還流加熱した（５５〜６０℃）。混合物を２０〜２５℃に冷却し、相を分離した。有機層をブライン４００ｍＬ（水中５％）で洗浄した。合わせた水性層をジイソプロピルエーテル２００ｍＬで再抽出した。合わせた有機層を蒸発させて最小体積にした。収量：黄色から茶色の液体９４．６ｇ（４５％ａｂｓ（絶対）、２−メチル−５−プロピオニルフランから）。
【０１００】
アッセイ（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；２２０ｎｍ；ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ：水／０．０５％ＴＦＡを２３分以内に２０：８０から９５：５へ）：標準に対して純度４８．５％、ＲＴ９．２分。
【０１０１】
ステップ３：（Ｒ）−１−（４−イソプロピル−５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシスクシネート（２０８）
窒素下に、粗製の［１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミン（５１ｇ、１３５ｍｍｏｌ活性な（ａｃｔｉｖｅ））を乾燥エタノール２０４ｍＬに６０℃で溶かした。エタノール／水（１５：１）１０２ｍＬの混合物中のＤ−（−）−酒石酸（２０．３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）溶液のうちの２０％を５５℃で加えた。溶液に播種した。残りの酒石酸溶液を１０分以内に加えた。懸濁液を２０℃に冷却し、室温で一晩撹拌した。塩を濾別し、無色の母液が得られるまで、乾燥エタノールで洗浄した。生成物を真空中５０℃で一定の重量になるまで乾燥させた。収量：白色の結晶１６．９ｇ（３８％ａｂｓ．）。アッセイ（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；２２０ｎｍ；ＡＣＮ：０．０１ＭのＫＨ２ＰＯ４ ｐＨ＝２．５（Ｈ３ＰＯ４）を２５分以内に１５：８５から８０：２０へ）：９５．８％（面積）、ＲＴ８．８分。
【０１０２】
光学純度（ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｒ ２５０×４．６ｍｍ；２２６ｎｍ；ＡＣＮ：０．５ＭのＮａＣｌＯ４ ４０：６０）：ｄｒ９８：２、ＲＴ１２．６分（Ｒ）、１６．３分（Ｓ）。ここで、「ｄｒ」はジアステレオ異性体比を表す。
【０１０３】
ステップ４：２−ヒドロキシ−３−［（２−｛［（１Ｒ）−１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ｝−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物ＩＩ）
窒素下に、（Ｒ）−１−（４−イソプロピル−５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−スクシネート（２０８）（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）を水６ｍｌおよび２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）８ｍＬに２０〜２５℃で懸濁させた。水酸化ナトリウム水溶液（３０％）１．３ｍＬを加え、有機層を５分後に分離した。水性層をＭｅＴＨＦ４ｍＬで抽出した。合わせた有機層を（２０９Ｂ）（１．７４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）に加え、ＭｅＴＨＦ４ｍＬを加えた。混合物を６５℃に４．５時間加熱し、次いで、２０〜２５℃に冷却した。２０〜２５℃での１６時間の後に、生成物が結晶化し、濾過により単離した。生成物をＭｅＴＨＦで洗浄し、真空中５０℃で、一定の重量になるまで乾燥させた。収量：オフホワイト色の固体として１．２５ｇ（４７％）。アッセイ（ＮＭＲ）：純度９５％。
【０１０４】
実施例ＩＶのステップ４で、化合物（２０９Ａ）を化合物（２０９Ｂ）の代わりに使用すると、この同じ手順を使用して、化合物（ＩＩ）も得られるであろう。
【０１０５】
改善されたフィルターケーク固有抵抗を有する結晶物質をもたらす本発明の制御結晶化方法の例を続ける。これらの各実施例で、フィルターケーク固有抵抗を、次の手順に従って測定した。
【０１０６】
固有ケーク抵抗測定手順Ｖ（ｉ）：
加圧フィルターに、結晶スラリーを充填した。次いで、濾過を一定の圧力下に実施し、その間、濾過時間と共に濾液体積を記録した。
【０１０７】
ケーク形成の間、濾液体積と濾過時間との関係は、Ｔｉｌｌｅｒ式により記載することができる：
【０１０８】
【化２２】
［式中、μは濾液の粘度であり（ｌｂ／ｆｔ−ｓまたはＰａ・ｓ）；αは固有ケーク抵抗であり（ｆｔ、ｌｂまたはｍ／ｋｇ）；ｃは濾液単位体積当たりのフィルターに堆積した塊の固体であり（ｌｂ／ｆｔ３またはｋｇ／ｍ３）；Ａは濾過面積であり（ｆｔ２またはｍ２）；ｇｃはニュートンの法則比例定数であり；ｐは圧力であり（ｌｂｆ／ｆｔ２またはａｔｍ）；Ｒｍは濾過媒体抵抗である（ｆｔ−１またはｍ−１）］。
【０１０９】
固有ケーク抵抗αは、ｔ／Ｖ対Ｖの線形プロットの傾斜から算出することができる。
【０１１０】
（実施例Ｖ）
式Ｉの化合物、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］−ベンズアミド一水和物（形態４）の制御結晶化
実施例Ｉｉｂの一般的な手順に従い、２Ｌ丸底フラスコに、２Ｄａ１ ５０．０１ｇ、２Ｃｂ５０．０ｇ、ｎ−プロパノール３７５ｍｌおよびトリエチルアミン６２．５ｍｌを入れた。次いで、バッチを撹拌し、最高６５℃まで３時間加熱した。反応が完了した後に、バッチを２５℃に冷却し、濾過した。濾液を集め、酢酸２０ｍｌを加えた。次いで、バッチ体積をｎ−プロパノールで５４０ｍｌに調節した。
【０１１１】
（実施例Ｖａ）
再結晶化手順
反応混合物を２つの等分の部分に分けた。第１の部分を７０℃に加熱した。精製水（１８３ｍＬ）を第１の部分に徐々に加え、その間、温度を７０℃で維持した。次いで、混合物を６２℃に徐々に冷却し、形態４の種を播種した。６２℃で１時間保持した後に、バッチを２０℃まで速度−０．１℃／分で冷却した。次いで、バッチを５３℃と２０℃との間で、加熱速度０．５℃／分および冷却速度−０．１℃／分で４回温度循環させた。次いで、バッチを単離し、湿潤なケークをｎ−プロパノール／水混合物で洗浄し、完全真空下に５０℃で１４時間乾燥させた。乾燥生成物２０．１６ｇが得られた。ＰＸＲＤ結果は、乾燥生成物が結晶形４物質であることを示した。こうして生じさせた結晶生成物は、上記フィルター抵抗検査を実施すると、フィルターケーク固有抵抗６．４×１０１１ｍ／Ｋｇを有することが判明した。
【０１１２】
（実施例Ｖｂ）
温度循環手順
実施例Ｖａからの反応混合物の第２の部分を、第１の部分と同じ手順に供したが、しかしながら、このバッチを、４回ではなく８回の温度循環に供した。乾燥生成物２８．９９ｇの収量が得られた。こうして生じさせた結晶生成物は、上記フィルター抵抗検査を実施すると、フィルターケーク固有抵抗２．５×１０１１ｍ／Ｋｇを有することが判明した。
【０１１３】
（実施例Ｖｃ）
温度循環手順
実施例Ｖｂの手順に従って得られた式Ｉの化合物の部分（２０．９ｇ）を、７０℃に加熱されたｎ−プロパノール２５０．８ｍｌおよび精製水２２９．９ｍｌに溶かした。この溶液を６０℃に冷却し、形態４の一水和物の結晶を播種した。播種された溶液を６０℃で１時間保持し、２０℃に０．１℃／分の速度で冷却した。最初の冷却期間の後に、バッチ温度を、４３℃と２０℃との間で、１９サイクル循環させて、粒度を高めた。生じた結晶を単離し、ｎ−プロパノール／水溶媒混合物で洗浄した。湿潤なケークを完全真空下に５０℃で４時間乾燥させた。乾燥生成物１７．８ｇが得られた。こうして生じさせた結晶生成物は、上記フィルター抵抗検査を実施すると、フィルターケーク固有抵抗１．９９×１０１１ｍ／Ｋｇを有することが判明した。
【０１１４】
本発明の上記記載は、説明を意図しており、制限は意図していない。当業者であれば、本明細書に記載されている実施形態の様々な変化または変更を思いつくであろう。本発明の範囲または意図から逸脱することなく、これらの変化を行うことができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載の固有ケーク抵抗測定手順「Ｖ（ｉ）」に従って測定した場合に７．９×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗をもたらす式Ｉの化合物
【化２３】
の一水和物形４の結晶塊を得る方法であって、前記方法は：
（ａ）溶媒および反溶媒の混合物中で、選択された前記溶媒／反溶媒系により与えられる式Ｉの化合物の溶解温度で、式Ｉの化合物の溶液を得るステップと、
（ｂ）ステップ「ａ」からの前記溶液を、式Ｉの化合物の核形成がステップ「ａ」で選択された前記溶媒／反溶媒混合物中で始まる温度のすぐ上の温度に冷却し、バッチに式Ｉの化合物の一水和物形４の固体結晶形を播種して、混合物を形成するステップと、
（ｃ）約０．０１℃／分から約５℃／分の冷却速度を使用して、ステップ「ａ」で溶解させた式Ｉの化合物の実質的に全てがスラリー中で結晶化する温度まで、ステップ「ｂ」からの前記混合物を冷却するステップと、
（ｄ）ステップ「ｃ」からの前記スラリーを約０．０１℃／分から約５℃／分の速度で、ステップ「ｂ」で使用された播種温度未満の温度まで加熱し、前記加熱されたスラリーを約０．０１℃／分から約５℃／分の速度でステップ「ｃ」で達成された結晶化温度付近の温度に冷却することにより、ステップ「ｃ」からの前記スラリーの温度を循環させ、所望の断面の結晶が得られるまで繰り返して、沈殿させた結晶を濾過により単離する場合に７．９×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗を得るステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記溶媒が、６個以下の炭素原子を有するアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジンまたはその２種以上の混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が、３個以下の炭素原子を有するアルコールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒がｎ−プロパノールである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記反溶媒が水である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ステップ「ａ」で使用される式Ｉの化合物を含む前記溶液を、
（ａ）（Ｒ３−Ｏ−）３ＣＨをスクエア酸と反応させることによりその場で、式Ａ１のスクエア酸ジアルキル
【化２４】
を形成するステップであって、式中、Ｒ３は、１０個までの炭素原子の直鎖、分枝鎖および環式アルキルから選択される、ステップと、
（ｂ）式Ｃの化合物
【化２５】
を、式Ｄの遊離塩基アミノ−フラン化合物
【化２６】
と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップであって、式中、Ｒ３は、上記で定義される通りである、ステップと、
（ｃ）
（１）蒸留し、続いて、ｎ−プロパノールのアリコートを加えることにより、ステップ「ｃ」で形成された前記反応混合物を連続サイクルで濃縮し、
（２）酢酸およびｎ−プロパノールのアリコートを、ステップ「１」で形成された前記濃縮物に加え、
（３）ステップ「２」で形成された前記溶液を加熱することにより、式Ｉの化合物のｎ−プロパノール溶液を得るステップと
を含む過程により得る、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記反溶媒が水であり、これをｎ−プロパノールおよそ５体積％：水９５体積％からｎ−プロパノールおよそ９８体積％：水２体積％の溶媒：反溶媒比が得られる量で使用する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップ「ａ」で使用される溶媒：反溶媒の前記体積比が、１：１のｎ−プロパノール：水である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ステップ「ａ」で使用される前記溶解温度が約７０℃である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶液をステップ「ｂ」で冷却する、核形成のすぐ上の前記温度が６２℃である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ「ｂ」で調製された前記播種混合物をステップ「ｃ」で、約２０℃の温度に約０．０１℃／分の速度で冷却する、請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記混合物を約５３℃の温度に、約０．５℃／分の速度で加熱する加熱サイクルおよび前記混合物を約２０℃／分の温度に、０．１℃／分の速度で冷却する冷却サイクルを使用することにより、ステップ「ｄ」を実施する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ「ｂ」で前記溶液に播種するために使用される前記結晶が、少なくとも４回の加熱／冷却サイクルを有するステップ「ｄ」を使用して請求項１に記載の方法により予め調製された、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ「ｄ」において、少なくとも４回の加熱／冷却サイクルを行う、請求項１および８から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも８回の加熱／冷却サイクルがステップ「ｄ」で行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
図１のＰＸＲＤパターンおよび７．９×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗を有する、請求項１に記載の方法により調製された結晶塊。
【請求項１７】
６．４×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗を有する、請求項１６に記載の結晶塊。
【請求項１８】
２．５×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗を有する、請求項１６に記載の結晶塊。
【請求項１９】
２．５×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗を有する、請求項１６に記載の結晶塊。
【請求項１】
本明細書中に記載の固有ケーク抵抗測定手順「Ｖ（ｉ）」に従って測定した場合に７．９×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗をもたらす式Ｉの化合物
【化２３】
の一水和物形４の結晶塊を得る方法であって、前記方法は：
（ａ）溶媒および反溶媒の混合物中で、選択された前記溶媒／反溶媒系により与えられる式Ｉの化合物の溶解温度で、式Ｉの化合物の溶液を得るステップと、
（ｂ）ステップ「ａ」からの前記溶液を、式Ｉの化合物の核形成がステップ「ａ」で選択された前記溶媒／反溶媒混合物中で始まる温度のすぐ上の温度に冷却し、バッチに式Ｉの化合物の一水和物形４の固体結晶形を播種して、混合物を形成するステップと、
（ｃ）約０．０１℃／分から約５℃／分の冷却速度を使用して、ステップ「ａ」で溶解させた式Ｉの化合物の実質的に全てがスラリー中で結晶化する温度まで、ステップ「ｂ」からの前記混合物を冷却するステップと、
（ｄ）ステップ「ｃ」からの前記スラリーを約０．０１℃／分から約５℃／分の速度で、ステップ「ｂ」で使用された播種温度未満の温度まで加熱し、前記加熱されたスラリーを約０．０１℃／分から約５℃／分の速度でステップ「ｃ」で達成された結晶化温度付近の温度に冷却することにより、ステップ「ｃ」からの前記スラリーの温度を循環させ、所望の断面の結晶が得られるまで繰り返して、沈殿させた結晶を濾過により単離する場合に７．９×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗を得るステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記溶媒が、６個以下の炭素原子を有するアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジンまたはその２種以上の混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が、３個以下の炭素原子を有するアルコールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒がｎ−プロパノールである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記反溶媒が水である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ステップ「ａ」で使用される式Ｉの化合物を含む前記溶液を、
（ａ）（Ｒ３−Ｏ−）３ＣＨをスクエア酸と反応させることによりその場で、式Ａ１のスクエア酸ジアルキル
【化２４】
を形成するステップであって、式中、Ｒ３は、１０個までの炭素原子の直鎖、分枝鎖および環式アルキルから選択される、ステップと、
（ｂ）式Ｃの化合物
【化２５】
を、式Ｄの遊離塩基アミノ−フラン化合物
【化２６】
と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップであって、式中、Ｒ３は、上記で定義される通りである、ステップと、
（ｃ）
（１）蒸留し、続いて、ｎ−プロパノールのアリコートを加えることにより、ステップ「ｃ」で形成された前記反応混合物を連続サイクルで濃縮し、
（２）酢酸およびｎ−プロパノールのアリコートを、ステップ「１」で形成された前記濃縮物に加え、
（３）ステップ「２」で形成された前記溶液を加熱することにより、式Ｉの化合物のｎ−プロパノール溶液を得るステップと
を含む過程により得る、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記反溶媒が水であり、これをｎ−プロパノールおよそ５体積％：水９５体積％からｎ−プロパノールおよそ９８体積％：水２体積％の溶媒：反溶媒比が得られる量で使用する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップ「ａ」で使用される溶媒：反溶媒の前記体積比が、１：１のｎ−プロパノール：水である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ステップ「ａ」で使用される前記溶解温度が約７０℃である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶液をステップ「ｂ」で冷却する、核形成のすぐ上の前記温度が６２℃である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ「ｂ」で調製された前記播種混合物をステップ「ｃ」で、約２０℃の温度に約０．０１℃／分の速度で冷却する、請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記混合物を約５３℃の温度に、約０．５℃／分の速度で加熱する加熱サイクルおよび前記混合物を約２０℃／分の温度に、０．１℃／分の速度で冷却する冷却サイクルを使用することにより、ステップ「ｄ」を実施する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ「ｂ」で前記溶液に播種するために使用される前記結晶が、少なくとも４回の加熱／冷却サイクルを有するステップ「ｄ」を使用して請求項１に記載の方法により予め調製された、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ「ｄ」において、少なくとも４回の加熱／冷却サイクルを行う、請求項１および８から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも８回の加熱／冷却サイクルがステップ「ｄ」で行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
図１のＰＸＲＤパターンおよび７．９×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗を有する、請求項１に記載の方法により調製された結晶塊。
【請求項１７】
６．４×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗を有する、請求項１６に記載の結晶塊。
【請求項１８】
２．５×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗を有する、請求項１６に記載の結晶塊。
【請求項１９】
２．５×１０１１ｍ／Ｋｇ未満のフィルターケーク固有抵抗を有する、請求項１６に記載の結晶塊。
【図１】
【公表番号】特表２０１０−５３２３５７（Ｐ２０１０−５３２３５７Ａ）
【公表日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１４８５９（Ｐ２０１０−５１４８５９）
【出願日】平成２０年７月１日（２００８．７．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００８１８８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００５８０２
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１日（２００８．７．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００８１８８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００５８０２
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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