１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド誘導体、その製造方法、該化合物を含有する医薬、及び脂質低下薬としてのその使用
本発明は、式（Ａ）の化合物、及びまたその生理学的に許容される塩に関する。この化合物は、例えば、脂質低下薬として好適である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド誘導体及びその生理学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド誘導体、並びに高脂血症及び同様に動脈硬化症及び高コレステロール血症を治療するためのそれらの使用は、既に記載されている（欧州特許出願公開第１１６９３１３号）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、欧州特許出願公開第１１６９３１３号に記載された化合物と比較して、かなり良好な効能を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、式Ａ：
【化１】
の化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩に関する。
【０００５】
薬学的に許容される塩は、それらが出発化合物又は基本化合物よりも水に対してより可溶性であるので、医学的応用に特に好適である。これらの塩は、薬学的に許容される陰イオン又は陽イオンを有していなければならない。本発明による化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸のような無機酸の塩、並びに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸のような有機酸の塩である。
【０００６】
例えば、トリフルオロ酢酸のような、医薬として許容されない陰イオンを含む塩も、薬学的に許容される塩を製造するための若しくは精製するための有用な中間体として、及び／又は例えばインビトロでの応用における非治療適用に使用するため、本発明の範囲内に属する。
【０００７】
本発明による化合物は、また、例えば、非晶質性の形態及び結晶多形の形態のような、異なった多形形態として存在することができる。本発明による化合物の全ての多形形態は本発明の範囲内に属し、本発明の別の態様である。
【０００８】
以下において、「式Ａの化合物」への全ての言及は、上に記載した式Ａの化合物並びにその塩及び溶媒和物に関する。
【０００９】
式Ａの化合物は、別の活性化合物と組み合わせて投与することもできる。
【００１０】
所望の生物学的効果を達成するために要求される式Ａによる化合物の量は、多くの因子、例えば、選択された特定の化合物、使用目的、投与の型及び患者の臨床状態に依存する。一般的に、１日量は、体重１ｋｇ当たり１日につき０.０１ｍｇから１００ｍｇ（典型的には、０.０５ｍｇから５０ｍｇ）の範囲内にあり、例えば、０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００１１】
錠剤又はカプセルのような経口投与することができる単回投与剤形は、例えば、１.０から１０００ｍｇ、典型的には１０から６００ｍｇを含有することができる。式Ａによる化合物は、それら自体、上記した状態を治療するための化合物として使用することができるが、それらは、好ましくは、許容される担体と共に、医薬組成物の形態で存在する。担体は当然、組成物の別の構成物質と適合すること、及び患者の健康に有害でないこと、という意味で、許容されるものでなければならない。担体は、固体又は液体又は両者であることができ、そして、好ましくは単回投与剤、例えば活性化合物を０.０５重量％から９５重量％含有することができる錠剤として、上記化合物と共に処方される。式Ａの他の化合物を含め、他の医薬として活性な物質も存在させることができる。本発明による医薬組成物は、構成物質と薬理学的に許容される担体物質及び／又は補助物質とを混合することから本質的に成る、公知の製薬方法の１つを使用して製造することができる。
【００１２】
本発明による医薬組成物は、たとえ、最も好適な投与様式が、それぞれの個体の場合において、治療しようとするその状態の性質及び重症度、並びにそれぞれの場合に採用される式Ａの化合物の性質に依存するとしても、経口又は口腔（例えば、舌下）投与に好適なものである。糖衣製剤及び糖衣遅延放出製剤もまた、本発明の範囲内に属する。耐酸性及び耐胃液性である製剤が好ましい。好適な耐胃液性被覆剤は、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを包含する。
【００１３】
経口投与用に好適な医薬組成物は、粉末又は顆粒として、水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液として、又は水中油又は油中水エマルジョンとして、それぞれの場合特定量の式Ａによる化合物を含有する、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤又は錠剤のような別個の単位として存在することができる。既に述べたように、これらの組成物は、活性化合物と担体（１つ又はそれ以上の追加の構成物質から成ることができる）を接触させる工程を包含する、任意の好適な製薬方法を使用して製造することができる。一般的に、上記組成物は、活性化合物を液体及び／又は微粉化した固体の担体と、一様かつ均一に混合し、必要に応じて、その後製品を成形することにより製造される。従って、錠剤は、例えば化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて１つ又はそれ以上の追加の構成物質と共に、圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態の化合物を、必要に応じて、結合剤、滑沢剤、不活性な賦形剤及び／又は（幾種類かの）界面活性／分散剤と一緒に、適切な機械で打錠することによって製造することができる。湿製錠剤は、不活性な、液体希釈剤で湿らせた粉体化合物を、適切な機械で成型することにより製造することができる。
【００１４】
口腔（舌下）投与に好適な医薬組成物は、着香料、通常ショ糖及びアラビアゴム又はトラガントと一緒に式Ａの化合物を含有するトローチ剤、及びゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤に上記化合物を含有するパステル剤（pastils）を包含する。
【００１５】
本発明による医薬組成物の更なる実施態様は、例えばカルシウム、アルミニウム、鉄、銅、亜鉛、マグネシウム、マンガン又は亜鉛塩のような、好適な金属塩を含む。好ましいものは、例えばリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸亜鉛、乳酸亜鉛、炭酸亜鉛、グルコン酸亜鉛又は酢酸亜鉛のようなカルシウム及び亜鉛塩である。医薬組成物にこれらの塩を付加すると、患者において下痢の発生を減少させる又は予防することができる。
【００１６】
以下のものには、組み合わせの調製物用の付加的な活性化合物として使用するのに好適である。Roten Liste (Red List) 2005の第１２章に名前が挙げられている全ての抗糖尿病薬。それらは、特に効果を相乗的に改善する目的のために、本発明による式Ａの化合物と組み合わせることができる。活性化合物の組み合わせは、患者に活性化合物を別々に投与することによるか、又はいくつかの活性化合物が１つの医薬製剤中に存在している組み合わせ製剤の形態でそれらを投与することのいずれかによって投与することができる。以下に引用する活性化合物の殆どは、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に記載されている。
【００１７】
抗糖尿病薬は、Lantus（登録商標）（www.lantus.comを参照）又はHMR1964のようなインスリン及びインスリン誘導体、速効性インスリン（米国特許第６,２２１,６３３号を参照）、Nove Nordisk A/Sが国際特許出願公開第９８／０８８７１号に記載しているもの、Zealandが国際特許出願公開第０４１５６号に記載しているもの及びBeaufour-Ipsenが国際特許出願公開第００３４３３１号に記載しているもののようなＧＬＰ−１誘導体、並びに経口で活性な血糖低下活性化合物を包含する。
【００１８】
経口で活性な血糖低下活性化合物は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グリコシダーゼ及びグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗薬、ＧＬＰ−１作動薬、Nove Nordisk A/Sが国際特許出願公開第９７／２６２６５号及び国際特許出願公開第９９／０３８６１号に記載しているもののようなカリウム・チャンネル開口薬、インスリン抵抗性改善薬、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収の調節剤、抗高脂血症活性化合物及び抗脂血症活性化合物のような脂肪代謝を変える化合物、食物摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲ作動薬及びＰＸＲ作動薬、並びにβ細胞のＡＴＰ依存性カリウム・チャンネルに作用する活性化合物を含む。
【００１９】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン又はロスバスタチンのようなＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害薬と組み合わせて投与される。
【００２０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシドのようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて、又はＰＣＴ／ＥＰ第２００４／００２６９号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００３／０５８１５号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００３／０５８１４号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００３／０５８１６号、欧州特許出願公開第０１１４５３１号又は米国特許第６,４９８,１５６号に記載されているような化合物と組み合わせて投与される。
【００２１】
本発明の１つ実施態様において、式Ａの化合物は、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１又はＧＩ２６２５７０のような、ＰＰＡＲγ作動薬と組み合わせて投与される。
【００２２】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＧＷ９５７８又はＧＷ７６４７のような、ＰＰＡＲα作動薬と組み合わせて投与される。
【００２３】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＧＷ１５３６、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４又はＡＶＥ０８４７のような、又はＰＣＴ／ＵＳ第００／１１８３３号、ＰＣＴ／ＵＳ第／１１４９０号又は国際特許出願公開第０３／０２０２６９号に記載されているようなＰＰＡＲα／γ混合作動薬と組み合わせて投与される。
【００２４】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベンザフィブラートのような、フィブラートと組み合わせて投与される。
【００２５】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８又はＲ−１０３７５７のような、ＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００２６】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＪＴＴ−７０５のような、ＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００２７】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、コレスチラミン又はコレセベラムのような、高分子胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【００２８】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＬＤＬ受容体誘導剤（米国特許第６,３４２,５１２号を参照）と組み合わせて投与される。
【００２９】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、アバシミブ（avasimibe）のようなＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００３０】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＯＰＣ−１４１１７のような抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００３１】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＮＯ−１８８６のようなリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００３２】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＳＢ−２０４９９０のようなＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００３３】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＢＭＳ−１８８４９４のようなスクワレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００３４】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＣＩ−１０２７又はニコチン酸のようなリポタンパク質（ａ）拮抗薬と組み合わせて投与される。
【００３５】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、オルリスタットのようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００３６】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００３７】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
【００３８】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、メトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。
【００３９】
本発明のなお別の実施態様において、式Ａの化合物は、レパグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与される。
【００４０】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、又は国際特許出願公開第９７／４１０９７号においてDr. Reddy's Research Foundationによって記載された化合物、特に、５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］―２，４−チアゾリジンジオンのような、チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００４１】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ミグリトール又はアカルボースのような、α−グリコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００４２】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、欧州特許出願公開第０９１２５２０号又はＰＣＴ／ＥＰ第０６７４９号に記載されているような、アデノシンＡ１作動薬と組み合わせて投与される。
【００４３】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリド又はレパグリニドのような、β細胞のＡＴＰ依存性カリウム・チャンネルに作用する活性化合物と組み合わせて投与される。
【００４４】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、先に述べた化合物の２つ以上と組み合わせて、例えばスルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と組み合わせて投与される。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、式Ａの化合物は、ＣＡＲＴ調節剤（“cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”, Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558を参照）、ＮＰＹ拮抗薬（例えばナフタレン−１−スルホン酸−｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ）、カンナビノイド受容体１拮抗薬（例えば欧州特許出願公開第０６５６３５４号、国際特許出願公開第００／１５６０９号又は国際特許出願公開第０２／０７６９４９号を参照）、ＭＣ４作動薬（例えば１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（国際特許出願公開第０１／９１７５２号））、オレキシン拮抗薬（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３作動薬（３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オンシュウ酸塩（国際特許出願公開第００／６３２０８号））；ＴＮＦ作動薬、ＣＲＦ拮抗薬（例えば［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（国際特許出願公開第００／６６５８５号））、ＣＲＦ ＢＰ拮抗薬（例えばウロコルチン）、ウロコルチン作動薬、β３−作動薬（例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−メチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（国際特許出願公開第０１／８３４５１号））、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬、ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体拮抗薬（例えば国際特許出願公開第０３／１５７６９号を参照）、ＣＣＫ−Ａ作動薬（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（国際特許出願公開第９９／１５５２５号）、又はＳＲ−１４６１３１（国際特許出願公開第０２／４４１５０号）又はＳＳＲ−１２５１８０）、セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、混合セロトニン作動性・ノルアドレナリン作動性化合物（例えば国際特許出願公開第００／７１５４９号）、５ＨＴ作動薬、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（国際特許出願公開第０１／０９１１１号）、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（国際特許出願公開第０１／８５６９５号））、ＴＲＨ作動薬（例えば欧州特許出願公開第０４６２８８４号を参照）、非共役タンパク質−２又はタンパク質−３調節剤、レプチン作動薬（Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照）、ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば国際特許出願公開第００／４０５６９号）、ＰＰＡＲ調節剤（例えば国際特許出願公開第００／７８３１２号）、１１β−ＨＳＤ１（１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤（例えば国際特許出願公開第０１／９００９４号又はT. Barf et al., J. Med. Chem. (2002), 45, 3813-3815を参照）、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ；例えば国際特許出願公開第９９／４６２６２号を参照）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ；例えば欧州特許出願公開第１２５９２４６号を参照）阻害剤、ＲＸＲ調節剤又はＴＲ−β−作動薬と組み合わせて投与される。
【００４６】
本発明の１つの実施態様において、他の活性化合物はレプチンである。例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照。
【００４７】
１つの実施態様において、他の活性化合物は、デクスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
【００４８】
１つの実施態様において、他の活性化合物は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【００４９】
なお別の実施態様において、他の活性化合物は、シブトラミンである。
【００５０】
１つの実施態様において、他の活性化合物は、オルリスタットである。
【００５１】
１つの実施態様において、他の活性化合物は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【００５２】
１つの実施態様において、式Ａの化合物は、バラスト物質（ballast substances）、好ましくは、不溶性バラスト物質[例えば、イナゴマメ（carob）／Caromax（登録商標）(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)を参照]と組み合わせて投与される。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH (Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)製のイナゴマメ含有製品である。 Caromax（登録商標）との組み合わせは、１つの製剤として、又は式Ａの化合物とCaromax（登録商標）を別々に投与することによって達成することができる。ここで、Caromax（登録商標）は、食品、例えばパン、ケーキ及びペストリー（pastries）又はミューズリ・バー（Muesli Bars）の形態で投与することもできる。
【００５３】
本発明化合物と１つ又はそれ以上の上に述べた化合物、及び所望ならば１つ又はそれ以上のさらなる薬理学的に活性な物質とのそれぞれの好適な組み合わせは、本発明の保護範囲内にはいるものとされることは当然のことと思われる。
【化２】
【００５４】
〔実施例Ａ〕
【化３】
【００５５】
化合物Ａを、以下のように製造した。
【化４】
【００５６】
化合物１ａの合成
鏡像異性的に純粋な化合物１ａを、Chiralpak・AS-H76を使用し、移動相にｎ−ヘプタン／メタノール／エタノール（１０／１／１）プラス０.１％ＤＥＡを用いるキラル・クロマトグラフィーにより、ラセミ体のアニリド１（欧州特許出願公開第１１６９３１３号、化合物８ａ／ｂ）から得た。ＴＨＦ／ＥＡ／ｎ−ヘプタンから結晶化することによって、化合物１ａを、更にもっと精製することができた（鏡像体余剰ｅｅ９９.９％）。ユートマーは正の旋光度を有しており、絶対立体化学を単結晶Ｘ線構造によって決定した。
【００５７】
化合物３の合成
室温で、アニリド１ａ（６ｇ）及びイソシアネート２（７.５ｇ、Synlett 2003, 1, 47-50）を、塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。室温で１時間後、混合物を濃縮し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。化合物３を無色固体として、収量１０.５ｇ（９５％）で得た。ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１：２）、Ｒf＝０.３。Ｃ40Ｈ56Ｎ4Ｏ12Ｓ (８１６.９８)、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝ ８１７.３３。
【００５８】
化合物Ａの合成
化合物３（９.７ｇ）をメタノール（１２０ｍｌ）及びトリエチルアミン（４０ｍｌ）に溶解し、室温にて１６時間放置した。溶液を濃縮し、残留物を熱酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解した。室温に冷却し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（４：１）（５０ｍｌ）を加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（４：１）（３０ｍｌ）で洗浄した。化合物Ａを、収量７.０１ｇ（９１％）で非晶質固体として、及び母液（４５０ｍｇ）（４０〜５０％の化合物Ａを含有）を得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア＝３０：１０：３）、Ｒf＝０.５。Ｃ32Ｈ48Ｎ4Ｏ8Ｓ（６４８.８３）、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝６４９.２６。
本発明により得られた化合物Ａの生物学的試験を、インビトロＩＢＡＴ阻害試験を用いて実施した。この試験は、遺伝子組み換えで発現した、ヒトナトリウム依存性回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ＝回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体、ＡＳＢＴ＝回腸先端ナトリウム依存性胆汁酸輸送体、ＳＬＣ１０Ａ２＝溶質運搬体ファミリー１０、メンバー２）の輸送活性に対する、本発明の化合物の効果を試験するものである。
【００５９】
インビトロＩＢＡＴ阻害試験のための準備及び実施
１．ヒトＩＢＡＴ用の発現ベクターのクローニング
ヒトＩＢＡＴのｃＤＮＡ（相補性デオキシリボ核酸）を、例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, by Joseph Sambrook and David Russellに記載されたような分子生物学の標準的方法を使用してクローン化し、Invitrogenから入手したｐｃＤＮＡ１ベクターに導入した。その後に続く挿入物の配列決定では、GenBank配列データバンク（GenBank登録番号Ｕ１０４１７）に寄託されている、P.A.Dawsonによって記載されたヒトＩＢＡＴの塩基配列の５９９から１６４５の塩基と完全に一致することが示された。塩基５９９から１６４５は、ヒトＩＢＡＴの完全コーディング領域に相当する。
【００６０】
２．ヒトＩＢＡＴの構成的発現を有する組換え細胞株の調製
ヒトＩＢＡＴ用の発現ベクターを、安定なトランスフェクションによってＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞に導入した。単細胞クローンを選別するため、ジェネティシン（４００μｇ／ｍｌ）を細胞培養培地（１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン１００単位／ｍｌ、ストレプトマイシン１００単位／ｍｌを補充したハムＦ１２培地）に加えた。上記選別から得られた単細胞クローンの機能性を、放射能標識タウロコール酸（［3Ｈ］−ＴＣＡ）の取り込み活性を通じて試験した。［3Ｈ］−ＴＣＡの最高の取り込み活性を有する細胞クローン（以下にＣＨＯ−ｈＩＢＡＴとして示す）を更なる試験のために選別し、ジェネティシン（４００μｇ／ｍｌ）の存在下に更に培養した。
【００６１】
３．タウロコール酸の細胞へのＩＢＡＴ依存的取り込みに対する本発明による化合物の阻害効果の測定
ＣＨＯ−ｈＩＢＡＴ細胞を、ポリ−Ｄ−リジン被覆９６ウエルプレートの細胞培養培地に、１ウエル当たり４０,０００細胞濃度で播種し、２４時間培養した。次いで細胞を、ナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝（１４０ｍＭの塩化コリン、２ｍＭの塩化カリウム、１ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭの塩化カルシウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ／トリス、ｐＨ７.５）で１回洗浄し、次いで陰性対照としてナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液で、又は陽性対照としてナトリウムを含む輸送アッセイ緩衝液（１４０ｍＭの塩化ナトリウム、２ｍＭの塩化カリウム、１ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭの塩化カルシウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ／トリス、ｐＨ７.５）のいずれかで、室温にて３０分間インキュベートした。同時に、試験ウエルも、異なった濃度の被検化合物の存在下、ナトリウムを含む輸送アッセイ緩衝液中で、室温にて３０分間インキュベートした。ジメチルスルホキシド中の１０ｍＭのストック溶液を用いて、被検物質を、輸送アッセイ緩衝液（４０μｌ／ウエル）で適切に希釈した。次いで、放射能標識タウロコール酸（［3Ｈ］−ＴＣＡ）と非標識タウロコール酸の混合物（１０μｌ／ウエル）を加えて、試験を開始した。試験でのタウロコール酸の最終濃度は１０μＭであった。室温で６０分間インキュベーションした後、ナトリウムを含有しない輸送アッセイ緩衝液（１００μｌ／ウエル）（４℃）を加えることにより、反応を停止させ、各ウエルをナトリウムを含有しない輸送アッセイ緩衝液で３回洗浄した。最後に、各ウエルにシンチレーション液（１００μｌ）を加え、細胞に取り込まれた放射活性を、MicroBetaシンチレーションマイクロプレートリーダー（Wallac）で測定した。被検化合物の５０％最大阻害効果（ＩＣ５０値、阻害濃度５０）は以下のようにして決定した。
１．０％阻害値の決定。これは、物質なしで測定した値であり、ナトリウムを含む輸送アッセイ緩衝液中で測定した。
２．１００％阻害値の決定。これは物質なしで測定した値であり、ナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液中で測定した。
３．種々の濃度の被検化合物で実施された測定の、パーセントで表された阻害値の計算。これらの値を用いて、その後タウロコール酸取り込みが５０％まで減少した（ＩＣ５０値）化合物の濃度を決定することが可能であった。
【００６２】
実施例Ａについては、ＩＣ５０（ヒトＩＢＡＴ）は、０.０５７μＭであることが分かった。
【００６３】
比較のために、欧州特許出願公開第１１６９３１３号からの構造的に最も類似した化合物についても測定した。下記の式：
【化５】
を有する化合物１１ａ（実施例５から）については、ＩＣ５０（ヒトＩＢＡＴ）は、０.３１９μＭであることが分かった。
【００６４】
欧州特許出願公開第１１６９３１３号からのこの比較例と比べて、本発明による化合物Ａの活性は、５６０％高い。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド誘導体及びその生理学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド誘導体、並びに高脂血症及び同様に動脈硬化症及び高コレステロール血症を治療するためのそれらの使用は、既に記載されている（欧州特許出願公開第１１６９３１３号）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、欧州特許出願公開第１１６９３１３号に記載された化合物と比較して、かなり良好な効能を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、式Ａ：
【化１】
の化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩に関する。
【０００５】
薬学的に許容される塩は、それらが出発化合物又は基本化合物よりも水に対してより可溶性であるので、医学的応用に特に好適である。これらの塩は、薬学的に許容される陰イオン又は陽イオンを有していなければならない。本発明による化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸のような無機酸の塩、並びに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸のような有機酸の塩である。
【０００６】
例えば、トリフルオロ酢酸のような、医薬として許容されない陰イオンを含む塩も、薬学的に許容される塩を製造するための若しくは精製するための有用な中間体として、及び／又は例えばインビトロでの応用における非治療適用に使用するため、本発明の範囲内に属する。
【０００７】
本発明による化合物は、また、例えば、非晶質性の形態及び結晶多形の形態のような、異なった多形形態として存在することができる。本発明による化合物の全ての多形形態は本発明の範囲内に属し、本発明の別の態様である。
【０００８】
以下において、「式Ａの化合物」への全ての言及は、上に記載した式Ａの化合物並びにその塩及び溶媒和物に関する。
【０００９】
式Ａの化合物は、別の活性化合物と組み合わせて投与することもできる。
【００１０】
所望の生物学的効果を達成するために要求される式Ａによる化合物の量は、多くの因子、例えば、選択された特定の化合物、使用目的、投与の型及び患者の臨床状態に依存する。一般的に、１日量は、体重１ｋｇ当たり１日につき０.０１ｍｇから１００ｍｇ（典型的には、０.０５ｍｇから５０ｍｇ）の範囲内にあり、例えば、０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００１１】
錠剤又はカプセルのような経口投与することができる単回投与剤形は、例えば、１.０から１０００ｍｇ、典型的には１０から６００ｍｇを含有することができる。式Ａによる化合物は、それら自体、上記した状態を治療するための化合物として使用することができるが、それらは、好ましくは、許容される担体と共に、医薬組成物の形態で存在する。担体は当然、組成物の別の構成物質と適合すること、及び患者の健康に有害でないこと、という意味で、許容されるものでなければならない。担体は、固体又は液体又は両者であることができ、そして、好ましくは単回投与剤、例えば活性化合物を０.０５重量％から９５重量％含有することができる錠剤として、上記化合物と共に処方される。式Ａの他の化合物を含め、他の医薬として活性な物質も存在させることができる。本発明による医薬組成物は、構成物質と薬理学的に許容される担体物質及び／又は補助物質とを混合することから本質的に成る、公知の製薬方法の１つを使用して製造することができる。
【００１２】
本発明による医薬組成物は、たとえ、最も好適な投与様式が、それぞれの個体の場合において、治療しようとするその状態の性質及び重症度、並びにそれぞれの場合に採用される式Ａの化合物の性質に依存するとしても、経口又は口腔（例えば、舌下）投与に好適なものである。糖衣製剤及び糖衣遅延放出製剤もまた、本発明の範囲内に属する。耐酸性及び耐胃液性である製剤が好ましい。好適な耐胃液性被覆剤は、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを包含する。
【００１３】
経口投与用に好適な医薬組成物は、粉末又は顆粒として、水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液として、又は水中油又は油中水エマルジョンとして、それぞれの場合特定量の式Ａによる化合物を含有する、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤又は錠剤のような別個の単位として存在することができる。既に述べたように、これらの組成物は、活性化合物と担体（１つ又はそれ以上の追加の構成物質から成ることができる）を接触させる工程を包含する、任意の好適な製薬方法を使用して製造することができる。一般的に、上記組成物は、活性化合物を液体及び／又は微粉化した固体の担体と、一様かつ均一に混合し、必要に応じて、その後製品を成形することにより製造される。従って、錠剤は、例えば化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて１つ又はそれ以上の追加の構成物質と共に、圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態の化合物を、必要に応じて、結合剤、滑沢剤、不活性な賦形剤及び／又は（幾種類かの）界面活性／分散剤と一緒に、適切な機械で打錠することによって製造することができる。湿製錠剤は、不活性な、液体希釈剤で湿らせた粉体化合物を、適切な機械で成型することにより製造することができる。
【００１４】
口腔（舌下）投与に好適な医薬組成物は、着香料、通常ショ糖及びアラビアゴム又はトラガントと一緒に式Ａの化合物を含有するトローチ剤、及びゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤に上記化合物を含有するパステル剤（pastils）を包含する。
【００１５】
本発明による医薬組成物の更なる実施態様は、例えばカルシウム、アルミニウム、鉄、銅、亜鉛、マグネシウム、マンガン又は亜鉛塩のような、好適な金属塩を含む。好ましいものは、例えばリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸亜鉛、乳酸亜鉛、炭酸亜鉛、グルコン酸亜鉛又は酢酸亜鉛のようなカルシウム及び亜鉛塩である。医薬組成物にこれらの塩を付加すると、患者において下痢の発生を減少させる又は予防することができる。
【００１６】
以下のものには、組み合わせの調製物用の付加的な活性化合物として使用するのに好適である。Roten Liste (Red List) 2005の第１２章に名前が挙げられている全ての抗糖尿病薬。それらは、特に効果を相乗的に改善する目的のために、本発明による式Ａの化合物と組み合わせることができる。活性化合物の組み合わせは、患者に活性化合物を別々に投与することによるか、又はいくつかの活性化合物が１つの医薬製剤中に存在している組み合わせ製剤の形態でそれらを投与することのいずれかによって投与することができる。以下に引用する活性化合物の殆どは、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に記載されている。
【００１７】
抗糖尿病薬は、Lantus（登録商標）（www.lantus.comを参照）又はHMR1964のようなインスリン及びインスリン誘導体、速効性インスリン（米国特許第６,２２１,６３３号を参照）、Nove Nordisk A/Sが国際特許出願公開第９８／０８８７１号に記載しているもの、Zealandが国際特許出願公開第０４１５６号に記載しているもの及びBeaufour-Ipsenが国際特許出願公開第００３４３３１号に記載しているもののようなＧＬＰ−１誘導体、並びに経口で活性な血糖低下活性化合物を包含する。
【００１８】
経口で活性な血糖低下活性化合物は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グリコシダーゼ及びグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗薬、ＧＬＰ−１作動薬、Nove Nordisk A/Sが国際特許出願公開第９７／２６２６５号及び国際特許出願公開第９９／０３８６１号に記載しているもののようなカリウム・チャンネル開口薬、インスリン抵抗性改善薬、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収の調節剤、抗高脂血症活性化合物及び抗脂血症活性化合物のような脂肪代謝を変える化合物、食物摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲ作動薬及びＰＸＲ作動薬、並びにβ細胞のＡＴＰ依存性カリウム・チャンネルに作用する活性化合物を含む。
【００１９】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン又はロスバスタチンのようなＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害薬と組み合わせて投与される。
【００２０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシドのようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて、又はＰＣＴ／ＥＰ第２００４／００２６９号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００３／０５８１５号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００３／０５８１４号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００３／０５８１６号、欧州特許出願公開第０１１４５３１号又は米国特許第６,４９８,１５６号に記載されているような化合物と組み合わせて投与される。
【００２１】
本発明の１つ実施態様において、式Ａの化合物は、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１又はＧＩ２６２５７０のような、ＰＰＡＲγ作動薬と組み合わせて投与される。
【００２２】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＧＷ９５７８又はＧＷ７６４７のような、ＰＰＡＲα作動薬と組み合わせて投与される。
【００２３】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＧＷ１５３６、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４又はＡＶＥ０８４７のような、又はＰＣＴ／ＵＳ第００／１１８３３号、ＰＣＴ／ＵＳ第／１１４９０号又は国際特許出願公開第０３／０２０２６９号に記載されているようなＰＰＡＲα／γ混合作動薬と組み合わせて投与される。
【００２４】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベンザフィブラートのような、フィブラートと組み合わせて投与される。
【００２５】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８又はＲ−１０３７５７のような、ＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００２６】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＪＴＴ−７０５のような、ＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００２７】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、コレスチラミン又はコレセベラムのような、高分子胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【００２８】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＬＤＬ受容体誘導剤（米国特許第６,３４２,５１２号を参照）と組み合わせて投与される。
【００２９】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、アバシミブ（avasimibe）のようなＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００３０】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＯＰＣ−１４１１７のような抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００３１】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＮＯ−１８８６のようなリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００３２】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＳＢ−２０４９９０のようなＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００３３】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＢＭＳ−１８８４９４のようなスクワレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００３４】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ＣＩ−１０２７又はニコチン酸のようなリポタンパク質（ａ）拮抗薬と組み合わせて投与される。
【００３５】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、オルリスタットのようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００３６】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００３７】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
【００３８】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、メトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。
【００３９】
本発明のなお別の実施態様において、式Ａの化合物は、レパグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与される。
【００４０】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、又は国際特許出願公開第９７／４１０９７号においてDr. Reddy's Research Foundationによって記載された化合物、特に、５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］―２，４−チアゾリジンジオンのような、チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００４１】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、ミグリトール又はアカルボースのような、α−グリコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００４２】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、欧州特許出願公開第０９１２５２０号又はＰＣＴ／ＥＰ第０６７４９号に記載されているような、アデノシンＡ１作動薬と組み合わせて投与される。
【００４３】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリド又はレパグリニドのような、β細胞のＡＴＰ依存性カリウム・チャンネルに作用する活性化合物と組み合わせて投与される。
【００４４】
本発明の１つの実施態様において、式Ａの化合物は、先に述べた化合物の２つ以上と組み合わせて、例えばスルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と組み合わせて投与される。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、式Ａの化合物は、ＣＡＲＴ調節剤（“cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”, Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558を参照）、ＮＰＹ拮抗薬（例えばナフタレン−１−スルホン酸−｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ）、カンナビノイド受容体１拮抗薬（例えば欧州特許出願公開第０６５６３５４号、国際特許出願公開第００／１５６０９号又は国際特許出願公開第０２／０７６９４９号を参照）、ＭＣ４作動薬（例えば１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（国際特許出願公開第０１／９１７５２号））、オレキシン拮抗薬（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３作動薬（３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オンシュウ酸塩（国際特許出願公開第００／６３２０８号））；ＴＮＦ作動薬、ＣＲＦ拮抗薬（例えば［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（国際特許出願公開第００／６６５８５号））、ＣＲＦ ＢＰ拮抗薬（例えばウロコルチン）、ウロコルチン作動薬、β３−作動薬（例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−メチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（国際特許出願公開第０１／８３４５１号））、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬、ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体拮抗薬（例えば国際特許出願公開第０３／１５７６９号を参照）、ＣＣＫ−Ａ作動薬（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（国際特許出願公開第９９／１５５２５号）、又はＳＲ−１４６１３１（国際特許出願公開第０２／４４１５０号）又はＳＳＲ−１２５１８０）、セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、混合セロトニン作動性・ノルアドレナリン作動性化合物（例えば国際特許出願公開第００／７１５４９号）、５ＨＴ作動薬、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（国際特許出願公開第０１／０９１１１号）、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（国際特許出願公開第０１／８５６９５号））、ＴＲＨ作動薬（例えば欧州特許出願公開第０４６２８８４号を参照）、非共役タンパク質−２又はタンパク質−３調節剤、レプチン作動薬（Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照）、ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば国際特許出願公開第００／４０５６９号）、ＰＰＡＲ調節剤（例えば国際特許出願公開第００／７８３１２号）、１１β−ＨＳＤ１（１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤（例えば国際特許出願公開第０１／９００９４号又はT. Barf et al., J. Med. Chem. (2002), 45, 3813-3815を参照）、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ；例えば国際特許出願公開第９９／４６２６２号を参照）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ；例えば欧州特許出願公開第１２５９２４６号を参照）阻害剤、ＲＸＲ調節剤又はＴＲ−β−作動薬と組み合わせて投与される。
【００４６】
本発明の１つの実施態様において、他の活性化合物はレプチンである。例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照。
【００４７】
１つの実施態様において、他の活性化合物は、デクスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
【００４８】
１つの実施態様において、他の活性化合物は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【００４９】
なお別の実施態様において、他の活性化合物は、シブトラミンである。
【００５０】
１つの実施態様において、他の活性化合物は、オルリスタットである。
【００５１】
１つの実施態様において、他の活性化合物は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【００５２】
１つの実施態様において、式Ａの化合物は、バラスト物質（ballast substances）、好ましくは、不溶性バラスト物質[例えば、イナゴマメ（carob）／Caromax（登録商標）(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)を参照]と組み合わせて投与される。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH (Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)製のイナゴマメ含有製品である。 Caromax（登録商標）との組み合わせは、１つの製剤として、又は式Ａの化合物とCaromax（登録商標）を別々に投与することによって達成することができる。ここで、Caromax（登録商標）は、食品、例えばパン、ケーキ及びペストリー（pastries）又はミューズリ・バー（Muesli Bars）の形態で投与することもできる。
【００５３】
本発明化合物と１つ又はそれ以上の上に述べた化合物、及び所望ならば１つ又はそれ以上のさらなる薬理学的に活性な物質とのそれぞれの好適な組み合わせは、本発明の保護範囲内にはいるものとされることは当然のことと思われる。
【化２】
【００５４】
〔実施例Ａ〕
【化３】
【００５５】
化合物Ａを、以下のように製造した。
【化４】
【００５６】
化合物１ａの合成
鏡像異性的に純粋な化合物１ａを、Chiralpak・AS-H76を使用し、移動相にｎ−ヘプタン／メタノール／エタノール（１０／１／１）プラス０.１％ＤＥＡを用いるキラル・クロマトグラフィーにより、ラセミ体のアニリド１（欧州特許出願公開第１１６９３１３号、化合物８ａ／ｂ）から得た。ＴＨＦ／ＥＡ／ｎ−ヘプタンから結晶化することによって、化合物１ａを、更にもっと精製することができた（鏡像体余剰ｅｅ９９.９％）。ユートマーは正の旋光度を有しており、絶対立体化学を単結晶Ｘ線構造によって決定した。
【００５７】
化合物３の合成
室温で、アニリド１ａ（６ｇ）及びイソシアネート２（７.５ｇ、Synlett 2003, 1, 47-50）を、塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。室温で１時間後、混合物を濃縮し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。化合物３を無色固体として、収量１０.５ｇ（９５％）で得た。ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１：２）、Ｒf＝０.３。Ｃ40Ｈ56Ｎ4Ｏ12Ｓ (８１６.９８)、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝ ８１７.３３。
【００５８】
化合物Ａの合成
化合物３（９.７ｇ）をメタノール（１２０ｍｌ）及びトリエチルアミン（４０ｍｌ）に溶解し、室温にて１６時間放置した。溶液を濃縮し、残留物を熱酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解した。室温に冷却し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（４：１）（５０ｍｌ）を加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（４：１）（３０ｍｌ）で洗浄した。化合物Ａを、収量７.０１ｇ（９１％）で非晶質固体として、及び母液（４５０ｍｇ）（４０〜５０％の化合物Ａを含有）を得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア＝３０：１０：３）、Ｒf＝０.５。Ｃ32Ｈ48Ｎ4Ｏ8Ｓ（６４８.８３）、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝６４９.２６。
本発明により得られた化合物Ａの生物学的試験を、インビトロＩＢＡＴ阻害試験を用いて実施した。この試験は、遺伝子組み換えで発現した、ヒトナトリウム依存性回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ＝回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体、ＡＳＢＴ＝回腸先端ナトリウム依存性胆汁酸輸送体、ＳＬＣ１０Ａ２＝溶質運搬体ファミリー１０、メンバー２）の輸送活性に対する、本発明の化合物の効果を試験するものである。
【００５９】
インビトロＩＢＡＴ阻害試験のための準備及び実施
１．ヒトＩＢＡＴ用の発現ベクターのクローニング
ヒトＩＢＡＴのｃＤＮＡ（相補性デオキシリボ核酸）を、例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, by Joseph Sambrook and David Russellに記載されたような分子生物学の標準的方法を使用してクローン化し、Invitrogenから入手したｐｃＤＮＡ１ベクターに導入した。その後に続く挿入物の配列決定では、GenBank配列データバンク（GenBank登録番号Ｕ１０４１７）に寄託されている、P.A.Dawsonによって記載されたヒトＩＢＡＴの塩基配列の５９９から１６４５の塩基と完全に一致することが示された。塩基５９９から１６４５は、ヒトＩＢＡＴの完全コーディング領域に相当する。
【００６０】
２．ヒトＩＢＡＴの構成的発現を有する組換え細胞株の調製
ヒトＩＢＡＴ用の発現ベクターを、安定なトランスフェクションによってＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞に導入した。単細胞クローンを選別するため、ジェネティシン（４００μｇ／ｍｌ）を細胞培養培地（１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン１００単位／ｍｌ、ストレプトマイシン１００単位／ｍｌを補充したハムＦ１２培地）に加えた。上記選別から得られた単細胞クローンの機能性を、放射能標識タウロコール酸（［3Ｈ］−ＴＣＡ）の取り込み活性を通じて試験した。［3Ｈ］−ＴＣＡの最高の取り込み活性を有する細胞クローン（以下にＣＨＯ−ｈＩＢＡＴとして示す）を更なる試験のために選別し、ジェネティシン（４００μｇ／ｍｌ）の存在下に更に培養した。
【００６１】
３．タウロコール酸の細胞へのＩＢＡＴ依存的取り込みに対する本発明による化合物の阻害効果の測定
ＣＨＯ−ｈＩＢＡＴ細胞を、ポリ−Ｄ−リジン被覆９６ウエルプレートの細胞培養培地に、１ウエル当たり４０,０００細胞濃度で播種し、２４時間培養した。次いで細胞を、ナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝（１４０ｍＭの塩化コリン、２ｍＭの塩化カリウム、１ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭの塩化カルシウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ／トリス、ｐＨ７.５）で１回洗浄し、次いで陰性対照としてナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液で、又は陽性対照としてナトリウムを含む輸送アッセイ緩衝液（１４０ｍＭの塩化ナトリウム、２ｍＭの塩化カリウム、１ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭの塩化カルシウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ／トリス、ｐＨ７.５）のいずれかで、室温にて３０分間インキュベートした。同時に、試験ウエルも、異なった濃度の被検化合物の存在下、ナトリウムを含む輸送アッセイ緩衝液中で、室温にて３０分間インキュベートした。ジメチルスルホキシド中の１０ｍＭのストック溶液を用いて、被検物質を、輸送アッセイ緩衝液（４０μｌ／ウエル）で適切に希釈した。次いで、放射能標識タウロコール酸（［3Ｈ］−ＴＣＡ）と非標識タウロコール酸の混合物（１０μｌ／ウエル）を加えて、試験を開始した。試験でのタウロコール酸の最終濃度は１０μＭであった。室温で６０分間インキュベーションした後、ナトリウムを含有しない輸送アッセイ緩衝液（１００μｌ／ウエル）（４℃）を加えることにより、反応を停止させ、各ウエルをナトリウムを含有しない輸送アッセイ緩衝液で３回洗浄した。最後に、各ウエルにシンチレーション液（１００μｌ）を加え、細胞に取り込まれた放射活性を、MicroBetaシンチレーションマイクロプレートリーダー（Wallac）で測定した。被検化合物の５０％最大阻害効果（ＩＣ５０値、阻害濃度５０）は以下のようにして決定した。
１．０％阻害値の決定。これは、物質なしで測定した値であり、ナトリウムを含む輸送アッセイ緩衝液中で測定した。
２．１００％阻害値の決定。これは物質なしで測定した値であり、ナトリウムを含まない輸送アッセイ緩衝液中で測定した。
３．種々の濃度の被検化合物で実施された測定の、パーセントで表された阻害値の計算。これらの値を用いて、その後タウロコール酸取り込みが５０％まで減少した（ＩＣ５０値）化合物の濃度を決定することが可能であった。
【００６２】
実施例Ａについては、ＩＣ５０（ヒトＩＢＡＴ）は、０.０５７μＭであることが分かった。
【００６３】
比較のために、欧州特許出願公開第１１６９３１３号からの構造的に最も類似した化合物についても測定した。下記の式：
【化５】
を有する化合物１１ａ（実施例５から）については、ＩＣ５０（ヒトＩＢＡＴ）は、０.３１９μＭであることが分かった。
【００６４】
欧州特許出願公開第１１６９３１３号からのこの比較例と比べて、本発明による化合物Ａの活性は、５６０％高い。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を含む、医薬。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物及び少なくとも１つの更なる活性な化合物を含む、医薬。
【請求項４】
更なる活性な化合物として、脂質代謝を正常化する１つ又はそれ以上の化合物を含む、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
更なる活性な化合物として、１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖低下活性化合物、抗脂肪薬（anti-adipose drugs）、食欲抑制薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲα／γ作動薬、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質（ａ）拮抗薬、リパーゼ阻害剤、インスリン類、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物、ＣＡＲＴ作動薬、ＮＰＹ作動薬、カンナビノイド受容体１拮抗薬、ＭＣＨ受容体拮抗薬、ＭＣ４作動薬、オレキシン作動薬、Ｈ３作動薬、ＴＮＦ作動薬、ＣＲＦ作動薬、ＣＲＦ−ＢＰ拮抗薬、ＧＬＰ−１誘導体、ウロコルチン作動薬、β３作動薬、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニン・ノルアドレナリン作動性化合物、５−ＨＴ作動薬、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ作動薬、脱共役タンパク質−２又は−３調節薬、レプチン作動薬、ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、１１β−ＨＳＤ１阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＰＰＡＲ調節薬、ＲＸＲ調節薬又はＴＲ−β作動薬又はアンフェタミン類を含む、請求項３又は４に記載の医薬。
【請求項６】
更に補助剤として、1つ又はそれ以上の金属塩を含む、請求項２〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
脂質代謝の障害の治療用医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を含む医薬を製造する方法であって、活性化合物を薬学的に許容される担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることを含む方法。
【請求項９】
高脂血症の治療用の医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
血清コレステロール濃度を低下させる医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
動脈硬化性症状を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
インスリン抵抗性を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を含む、医薬。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物及び少なくとも１つの更なる活性な化合物を含む、医薬。
【請求項４】
更なる活性な化合物として、脂質代謝を正常化する１つ又はそれ以上の化合物を含む、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
更なる活性な化合物として、１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖低下活性化合物、抗脂肪薬（anti-adipose drugs）、食欲抑制薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲα／γ作動薬、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質（ａ）拮抗薬、リパーゼ阻害剤、インスリン類、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物、ＣＡＲＴ作動薬、ＮＰＹ作動薬、カンナビノイド受容体１拮抗薬、ＭＣＨ受容体拮抗薬、ＭＣ４作動薬、オレキシン作動薬、Ｈ３作動薬、ＴＮＦ作動薬、ＣＲＦ作動薬、ＣＲＦ−ＢＰ拮抗薬、ＧＬＰ−１誘導体、ウロコルチン作動薬、β３作動薬、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニン・ノルアドレナリン作動性化合物、５−ＨＴ作動薬、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ作動薬、脱共役タンパク質−２又は−３調節薬、レプチン作動薬、ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、１１β−ＨＳＤ１阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＰＰＡＲ調節薬、ＲＸＲ調節薬又はＴＲ−β作動薬又はアンフェタミン類を含む、請求項３又は４に記載の医薬。
【請求項６】
更に補助剤として、1つ又はそれ以上の金属塩を含む、請求項２〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
脂質代謝の障害の治療用医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を含む医薬を製造する方法であって、活性化合物を薬学的に許容される担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることを含む方法。
【請求項９】
高脂血症の治療用の医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
血清コレステロール濃度を低下させる医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
動脈硬化性症状を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
インスリン抵抗性を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５０１１７７（Ｐ２００９−５０１１７７Ａ）
【公表日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２０７９４（Ｐ２００８−５２０７９４）
【出願日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００６８４８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００９６５５
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００６８４８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００９６５５
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
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