１４位が置換されたモルフィナン誘導体、その第四級アンモニウム塩、それらの製造方法及び使用
【課題】高活性鎮痛薬として又はオピオイド拮抗薬として使用できる新規モルフィナン化合物の提供。
【解決手段】下記式（Ｉａ）
［式中、Ｒ１は、アルキル基、アリールアルキル基等を示し；Ｘは酸素原子を示し；Ｒ２はアルキル基、アリールアルキル基等を示し；Ｒ３は、水素等を示し；Ｒ４はヒドロキシ基、アルコキシ基等を示し；Ｒ５は、水素等を示す]で表されるモルフィナン化合物。
【解決手段】下記式（Ｉａ）
［式中、Ｒ１は、アルキル基、アリールアルキル基等を示し；Ｘは酸素原子を示し；Ｒ２はアルキル基、アリールアルキル基等を示し；Ｒ３は、水素等を示し；Ｒ４はヒドロキシ基、アルコキシ基等を示し；Ｒ５は、水素等を示す]で表されるモルフィナン化合物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ia）の化合物であって、
【化１】
［式中、置換基は下記の意味：
Ｒ１：Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキル（但し、アルキルはＣ１〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルケニル（但し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキニル（但し、アルキニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２〜Ｃ６−アルキニルである）；
Ｒ２：Ｃ４〜Ｃ６−アルキル；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキル（但し、アルキルはＣ１〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルケニル（但し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキニル（但し、アルキニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２〜Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ３〜Ｃ６−アルケノイル；Ｃ３〜Ｃ６−アルキノイル；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルケノイル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルはＣ３〜Ｃ６−アルケノイルである）；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルキノイル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルはＣ３〜Ｃ６−アルキノイルである）；
Ｒ３：水素；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（但し、アルコキシはＣ１〜Ｃ６−アルコキシであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＯＨ；
Ｒ４：水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ；Ｃ２〜Ｃ１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ１〜Ｃ４であり、アルコキシはＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシである）；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ；Ｃ３〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキルオキシ（但し、アルキルはＣ１〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルケニルオキシ（但し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキニルオキシ（但し、アルキニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２〜Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイルオキシ；Ｃ３〜Ｃ６−アルケノイルオキシ；Ｃ３〜Ｃ６−アルキノイルオキシ；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシである）；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルケノイルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルオキシはＣ３〜Ｃ６−アルケノイルオキシである）；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルキノイルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルオキシはＣ３〜Ｃ６−アルキノイルオキシである）；
Ｒ５：水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ；Ｃ２〜Ｃ１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ１〜Ｃ４であり、アルコキシはＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシである）；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ；Ｃ３〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキルオキシ（但し、アルキルはＣ１〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルケニルオキシ（但し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキニルオキシ（但し、アルキニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２〜Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシ；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシである）；
を有し、
Ｘは、酸素であり、
７番の炭素原子と８番の炭素原子との間に、単結合又は二重結合が存在していてよく、
アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ分岐状又は非分岐状であってよく、アリールは、置換されていないか、又は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３−モノアルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３−ジアルキル）アミノ、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ３−アルカノイル）アミド、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルチオ若しくはＣ１〜Ｃ３−アルカノイルチオによってそれぞれ独立に一、二若しくは三置換されていてよい。］
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣ４〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ３が水素又はメチルであり、Ｒ４がヒドロキシ又はメトキシであり、Ｒ５がヒドロキシ、メトキシ又は５位の炭素原子に結合した酸素原子である化合物を除き、
Ｒ４が酸素又はベンジルオキシでありＲ５が５位の炭素原子に結合した酸素原子であるときに、Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、ＸＲ２がベンジルオキシである化合物を更に除き、
Ｒ４が酸素、ヒドロキシ又はベンジルオキシでありＲ５がヒドロキシ又はメトキシであるときに、Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、ＸＲ２がベンジルオキシである化合物を更に除く、化合物。
【請求項２】
式（IAa）の化合物であって、
【化２】
［式中、置換基は下記の意味：
Ｒ１：Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキル（但し、アルキルはＣ１〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルケニル（但し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキニル（但し、アルキニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２〜Ｃ６−アルキニルである）；
但し、２個の置換基Ｒ１は、同一でも又は異なっていてもよく、
Ｒ２：Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキル（但し、アルキルはＣ１〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルケニル（但し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキニル（但し、アルキニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２〜Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ３〜Ｃ６−アルケノイル；Ｃ３〜Ｃ６−アルキノイル；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルケノイル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルはＣ３〜Ｃ６−アルケノイルである）；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルキノイル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルはＣ３〜Ｃ６−アルキノイルである）；
Ｒ３：水素；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（但し、アルコキシはＣ１〜Ｃ６−アルコキシであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＯＨ；
Ｒ４：水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ；Ｃ２〜Ｃ１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ１〜Ｃ４であり、アルコキシはＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシである）；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ；Ｃ３〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキルオキシ（但し、アルキルはＣ１〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルケニルオキシ（但し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキニルオキシ（但し、アルキニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２〜Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシ；Ｃ３〜Ｃ６−アルケノイルオキシ；Ｃ３〜Ｃ６−アルキノイルオキシ；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシである）；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルケノイルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルオキシはＣ３〜Ｃ６−アルケノイルオキシである）；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルキノイルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルオキシはＣ３〜Ｃ６−アルキノイルオキシである）；
Ｒ５：水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ；Ｃ２〜Ｃ１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ１〜Ｃ４であり、アルコキシはＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシである）；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ；Ｃ３〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキルオキシ（但し、アルキルはＣ１〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルケニルオキシ（但し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキニルオキシ（但し、アルキニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２〜Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシ；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシである）；
を有し、
Ｘは、酸素であり、
Ｙ−は、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−，ＯＨ−又は他の薬理的に許容される対イオンであり、
７番の炭素原子と８番の炭素原子との間に、単結合又は二重結合が存在していてよく、
アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ分岐状又は非分岐状であってよく、アリールは、置換されていないか、又は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３−モノアルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３−ジアルキル）アミノ、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ３−アルカノイル）アミド、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルチオ若しくはＣ１〜Ｃ３−アルカノイルチオによってそれぞれ独立に一、二若しくは三置換されていてよい。］
【請求項３】
−（環式飽和基）は、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、又は２〜９個の炭素原子を有し更に１個以上のヘテロ原子を含有する複素環式基である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
３，４−ジメトキシ−１７−メチル−１４−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６−オン、
１４β−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン、
１４β−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４β−［（２−ナフチルメチル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
３，４−ジメトキシ−１７−メチル−１４β−［（２−ナフチルメチル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６−オン、
３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６−オン、
１４β−エトキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン、
１４β−エトキシ−３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン、
１４β−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン、
１７−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
１７−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
４−（ｎ−ブチルオキシ）−１７−（シクロプロピルメチル）−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン
及びこれらの薬学的に許容される塩若しくは容易に入手可能な誘導体から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物及び／又はその薬学的に許容される酸付加塩を、薬学的に許容される担体物質とともに備える組成物。
【請求項６】
医薬としての、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
慢性及び急性疼痛を含む疼痛、術後性疼痛、リウマチ疾患、腸閉塞、便秘、過体重、又はオピオイド、コカイン及びアルコール中毒を含む中毒の治療のための医薬の製造並びに麻酔薬の製造のための、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
関節炎の治療のための医薬の製造並びに麻酔薬の製造のための、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
Ｒ５がＯＨ又はアルコキシである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素、アルキル又はアラルキルである、請求項１、２又は９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素又はアルキルである、請求項１、２又は９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、ＯＨ、アルコキシ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシである、請求項１、２、９、１０又は１１記載の化合物。
【請求項１３】
７番の炭素原子と８番の炭素原子との間に、単結合が存在する、請求項１、２、９、１０、１１又は１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、水素、アルキル又はアラルキルである、請求項１、２、９、１０、１１、１２又は１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、アラルキルである、請求項１、２、９、１０、１１、１２又は１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、アルキル、（環式飽和基）アルキル、アラルキル又はアルケニルである、請求項１、２、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５記載の化合物。
【請求項１】
式（Ia）の化合物であって、
【化１】
［式中、置換基は下記の意味：
Ｒ１：Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキル（但し、アルキルはＣ１〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルケニル（但し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキニル（但し、アルキニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２〜Ｃ６−アルキニルである）；
Ｒ２：Ｃ４〜Ｃ６−アルキル；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキル（但し、アルキルはＣ１〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルケニル（但し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキニル（但し、アルキニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２〜Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ３〜Ｃ６−アルケノイル；Ｃ３〜Ｃ６−アルキノイル；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルケノイル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルはＣ３〜Ｃ６−アルケノイルである）；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルキノイル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルはＣ３〜Ｃ６−アルキノイルである）；
Ｒ３：水素；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（但し、アルコキシはＣ１〜Ｃ６−アルコキシであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＯＨ；
Ｒ４：水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ；Ｃ２〜Ｃ１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ１〜Ｃ４であり、アルコキシはＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシである）；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ；Ｃ３〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキルオキシ（但し、アルキルはＣ１〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルケニルオキシ（但し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキニルオキシ（但し、アルキニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２〜Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイルオキシ；Ｃ３〜Ｃ６−アルケノイルオキシ；Ｃ３〜Ｃ６−アルキノイルオキシ；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシである）；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルケノイルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルオキシはＣ３〜Ｃ６−アルケノイルオキシである）；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルキノイルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルオキシはＣ３〜Ｃ６−アルキノイルオキシである）；
Ｒ５：水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ；Ｃ２〜Ｃ１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ１〜Ｃ４であり、アルコキシはＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシである）；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ；Ｃ３〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキルオキシ（但し、アルキルはＣ１〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルケニルオキシ（但し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキニルオキシ（但し、アルキニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２〜Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシ；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシである）；
を有し、
Ｘは、酸素であり、
７番の炭素原子と８番の炭素原子との間に、単結合又は二重結合が存在していてよく、
アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ分岐状又は非分岐状であってよく、アリールは、置換されていないか、又は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３−モノアルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３−ジアルキル）アミノ、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ３−アルカノイル）アミド、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルチオ若しくはＣ１〜Ｃ３−アルカノイルチオによってそれぞれ独立に一、二若しくは三置換されていてよい。］
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣ４〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ３が水素又はメチルであり、Ｒ４がヒドロキシ又はメトキシであり、Ｒ５がヒドロキシ、メトキシ又は５位の炭素原子に結合した酸素原子である化合物を除き、
Ｒ４が酸素又はベンジルオキシでありＲ５が５位の炭素原子に結合した酸素原子であるときに、Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、ＸＲ２がベンジルオキシである化合物を更に除き、
Ｒ４が酸素、ヒドロキシ又はベンジルオキシでありＲ５がヒドロキシ又はメトキシであるときに、Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、ＸＲ２がベンジルオキシである化合物を更に除く、化合物。
【請求項２】
式（IAa）の化合物であって、
【化２】
［式中、置換基は下記の意味：
Ｒ１：Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキル（但し、アルキルはＣ１〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルケニル（但し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキニル（但し、アルキニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２〜Ｃ６−アルキニルである）；
但し、２個の置換基Ｒ１は、同一でも又は異なっていてもよく、
Ｒ２：Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキル（但し、アルキルはＣ１〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルケニル（但し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキニル（但し、アルキニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２〜Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ３〜Ｃ６−アルケノイル；Ｃ３〜Ｃ６−アルキノイル；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルケノイル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルはＣ３〜Ｃ６−アルケノイルである）；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルキノイル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルはＣ３〜Ｃ６−アルキノイルである）；
Ｒ３：水素；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニル（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；アルコキシアルキル（但し、アルコキシはＣ１〜Ｃ６−アルコキシであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＯＨ；
Ｒ４：水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ；Ｃ２〜Ｃ１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ１〜Ｃ４であり、アルコキシはＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシである）；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ；Ｃ３〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキルオキシ（但し、アルキルはＣ１〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルケニルオキシ（但し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキニルオキシ（但し、アルキニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２〜Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシ；Ｃ３〜Ｃ６−アルケノイルオキシ；Ｃ３〜Ｃ６−アルキノイルオキシ；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシである）；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルケノイルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケノイルオキシはＣ３〜Ｃ６−アルケノイルオキシである）；Ｃ９〜Ｃ１６−アリールアルキノイルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキノイルオキシはＣ３〜Ｃ６−アルキノイルオキシである）；
Ｒ５：水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ；Ｃ２〜Ｃ１０−アルキルオキシアルコキシ（但し、アルキルオキシはＣ１〜Ｃ４であり、アルコキシはＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシである）；Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ；Ｃ３〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキルオキシ（但し、アルキルはＣ１〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルケニルオキシ（但し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ４〜Ｃ１６−（環式飽和基）アルキニルオキシ（但し、アルキニルはＣ２〜Ｃ６である）；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルキルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキルはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルケニルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルケニルはＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）；Ｃ８〜Ｃ１６−アリールアルキニルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルキニルはＣ２〜Ｃ６−アルキニルである）；Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシ；Ｃ７〜Ｃ１６−アリールアルカノイルオキシ（但し、アリールはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、アルカノイルオキシはＣ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシである）；
を有し、
Ｘは、酸素であり、
Ｙ−は、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−，ＯＨ−又は他の薬理的に許容される対イオンであり、
７番の炭素原子と８番の炭素原子との間に、単結合又は二重結合が存在していてよく、
アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ分岐状又は非分岐状であってよく、アリールは、置換されていないか、又は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３−モノアルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３−ジアルキル）アミノ、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ３−アルカノイル）アミド、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルチオ若しくはＣ１〜Ｃ３−アルカノイルチオによってそれぞれ独立に一、二若しくは三置換されていてよい。］
【請求項３】
−（環式飽和基）は、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、又は２〜９個の炭素原子を有し更に１個以上のヘテロ原子を含有する複素環式基である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
３，４−ジメトキシ−１７−メチル−１４−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６−オン、
１４β−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン、
１４β−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４β−［（２−ナフチルメチル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
３，４−ジメトキシ−１７−メチル−１４β−［（２−ナフチルメチル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６−オン、
３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチル−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−モルフィナン−６−オン、
１４β−エトキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン、
１４β−エトキシ−３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン、
１４β−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシ−５β，１７−ジメチルモルフィナン−６−オン、
１７−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
１７−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン、
４−（ｎ−ブチルオキシ）−１７−（シクロプロピルメチル）−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］モルフィナン−６−オン
及びこれらの薬学的に許容される塩若しくは容易に入手可能な誘導体から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物及び／又はその薬学的に許容される酸付加塩を、薬学的に許容される担体物質とともに備える組成物。
【請求項６】
医薬としての、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
慢性及び急性疼痛を含む疼痛、術後性疼痛、リウマチ疾患、腸閉塞、便秘、過体重、又はオピオイド、コカイン及びアルコール中毒を含む中毒の治療のための医薬の製造並びに麻酔薬の製造のための、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
関節炎の治療のための医薬の製造並びに麻酔薬の製造のための、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
Ｒ５がＯＨ又はアルコキシである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素、アルキル又はアラルキルである、請求項１、２又は９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素又はアルキルである、請求項１、２又は９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、ＯＨ、アルコキシ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシである、請求項１、２、９、１０又は１１記載の化合物。
【請求項１３】
７番の炭素原子と８番の炭素原子との間に、単結合が存在する、請求項１、２、９、１０、１１又は１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、水素、アルキル又はアラルキルである、請求項１、２、９、１０、１１、１２又は１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、アラルキルである、請求項１、２、９、１０、１１、１２又は１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、アルキル、（環式飽和基）アルキル、アラルキル又はアルケニルである、請求項１、２、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５記載の化合物。
【公開番号】特開２００９−２６３３６７（Ｐ２００９−２６３３６７Ａ）
【公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１２２３１１（Ｐ２００９−１２２３１１）
【出願日】平成２１年５月２０日（２００９．５．２０）
【分割の表示】特願２００４−５１８６０８（Ｐ２００４−５１８６０８）の分割
【原出願日】平成１５年６月２７日（２００３．６．２７）
【出願人】（５０４２３４７５０）アルカズィン ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー (4)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月２０日（２００９．５．２０）
【分割の表示】特願２００４−５１８６０８（Ｐ２００４−５１８６０８）の分割
【原出願日】平成１５年６月２７日（２００３．６．２７）
【出願人】（５０４２３４７５０）アルカズィン ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー (4)
【Ｆターム（参考）】
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