１８員大環状化合物及びその類似化合物
【課題】 治療上重要な抗生物質及びその医薬組成物を提供すること。
【解決手段】 本発明は、一般にチアクミシン（Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ）と呼ばれる１８員大環状抗菌剤、特にＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）、ＯＰＴ−８０を含有する医薬組成物、及びＯＰＴ−８０を使用する方法に関する。特に、この化合物は、細菌感染症、特にクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染症の治療用の強力な薬物である。本発明の一つの実施形態は、チアクミシンＢのＣ−１９での不斉中心が生物活性に対して大きな影響を及ぼすという発見に関する。
【解決手段】 本発明は、一般にチアクミシン（Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ）と呼ばれる１８員大環状抗菌剤、特にＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）、ＯＰＴ−８０を含有する医薬組成物、及びＯＰＴ−８０を使用する方法に関する。特に、この化合物は、細菌感染症、特にクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染症の治療用の強力な薬物である。本発明の一つの実施形態は、チアクミシンＢのＣ−１９での不斉中心が生物活性に対して大きな影響を及ぼすという発見に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般にチアクミシン（Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ）、特にＲ−チアクミシンＢ又
はチアクミシンＢと呼ばれる１８員大環状抗菌剤及びその関連化合物に関する。特に、本
発明は、細菌感染症、特にクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含めた黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）及びクロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃ．ｐｅｒ
ｆｒｉｎｇｅｎｓ）の毒素産生菌株によって引き起こされるＧＩ感染症の治療用の強力な
抗生物質としての実質的に純粋なＲ−チアクミシンＢに関する。
【背景技術】
【０００２】
大環状化合物（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅ）は、治療上重要な種類の抗生物質である。これ
らの化合物は、密接な関係がある生物発生同属種（ｂｉｏｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｎｇｅｎ
ｅｒ）のファミリーとして製造される場合が多い。チアクミシン類は、その巨大環が１個
又は２個の糖にグリコシド結合している一連の１８員大環状抗生物質である。７炭糖は、
種々の位置で小さな脂肪酸によりエステル化される。その他の糖は、存在する場合には、
完全に置換された安息香酸、すなわちエベルニン酸の異性体によりエステル化される（非
特許文献１）。
【０００３】
チアクミシン類は、下記の式Ｉ
【化３】
で示される１８員環を含有する関連化合物のファミリーである。
【０００４】
現在、幾つかの別個のチアクミシンが確認されており、これらのうちの６個（チアクミ
シンＡ〜Ｆ）は、表１に示すように、置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の特定のパターンによって
定義される（特許文献１；非特許文献２）。
【表１−１】
【表１−２】
【０００５】
チアクミシンＡ〜Ｆは、分光学的に及びその他の物理的方法によって特定されている。
チアクミシン類の化学構造は、分光分析法：ＵＶ−ｖｉｓ、ＩＲ及び1Ｈ及び13Ｃ ＮＭ
Ｒに基づいており、例えば、非特許文献２が参照される。表１を検討すると、前記ファミ
リーのある構成メンバー同士は、構造的に関連した異性体であること、及び／又はある部
分の存在又は不存在によって異なることが分かる。その他の構成メンバーは、それらのエ
ステル基の性質の点で異なる。
【０００６】
チアクミシン類は、細菌、例えばダクチロスポランギウム・オーランティアカム（Ｄａ
ｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａ
ｍｄｅｎｅｎｓｉｓ）によって生産され、この細菌は、ＡＲＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｃｏｌｌ
ｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｃｅｎｔｅｒ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｒｉ
ｃｕｌｔｕｒｅ，１８１５ Ｎｏｒｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｐｅｏ
ｒｉａ，ＩＬ ６１６０４，受託番号ＮＲＲＬ １８０８５から取得し得る。菌株ＡＢ
７１８Ｃ−４１の特徴は、非特許文献３及び特許文献１に示されている。
【０００７】
クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）が関係した下痢（ＣＤＡＤ
）は、激しく、また痛みを伴う下痢に特徴がある疾患である。クロストリジウム・デフィ
シレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）は、抗生物質が関係した下痢（ＡＡＤ）の症例の約２０
％及び抗生物質が関係した大腸炎（ＡＡＣ）の症例の大部分の原因である。これらの疾患
は、典型的にはクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、メチシリン
耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含めた黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ ａｕｒｅｕｓ）、及びクロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎ
ｇｅｎｓ）の毒素産生菌株によって引き起こされる。ＡＡＤは、米国だけで、過剰な病院
費用において控えめにみて年当たり３０〜６０億ドルと見積もられる医療制度にとって大
きな経済的負担となっている。
【０００８】
腸管定着が一定の感染保有宿主を提供するバンコマイシン耐性腸球菌もまた、増大した
医療費及び死亡率に関連した主要な院内病原菌として出現している。ＶＲＥは、クロスト
リジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）に感染した患者において重感染として
出現しうるか、又はより一般的にはある種の危険性の高い患者、例えば血液及び癌患者、
集中治療室の患者並びに固形臓器移植を受ける患者において感染症を引き起こす。
【０００９】
メチシリン耐性ブドウ球菌、例えばＭＲＳＡは、病院及び社会環境の両方において有病
率を増大しつつある。ブドウ球菌は、皮膚で並びに消化管及び気道内で見出されるが、開
いた傷口及やけどに感染することがあり、そして深刻な全身感染症に進行することがある
。特に、抗生物質の使用が頻繁であり且つ薬剤耐性生物に対する選択圧力が高い病院での
多剤耐性ブドウ球菌の出現は、これらの患者を治療するための課題となっている。患者及
び医療従事者の皮膚にＭＲＳＡが存在すると、多剤耐性生物の伝播を促進する。
【００１０】
同様の疾患、例えば以下に限定されないがクロストリジウム腸炎、新生児下痢、抗生物
質が関連した腸炎、散発性腸炎、及び院内腸炎もまた、幾つかの動物種では深刻な問題で
ある。
【００１１】
ＡＡＤは、病院及び長期介護施設において並びに一般社会において深刻な問題である。
クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）は、病院内のＡＡＤの主要な
原因であり、ＡＡＤの症例の約２０％及び抗生物質が関係した大腸炎（ＡＡＣ）の症例の
大部分の割合を占める。クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）が関
係した下痢（ＣＤＡＤ）の発生率の上昇は、入院患者に対する広域スペクトル抗生物質の
頻繁な処方に起因している。
【００１２】
最も深刻な形の疾患は、偽膜性大腸炎（ＰＭＣ）であり、これは組織学的には粘膜斑を
有する大腸炎を呈し、臨床的には重度の下痢、腹部けいれん及び全身毒性を呈する。ＣＤ
ＡＤによる全死亡率は低いが、重度の大腸炎又は全身毒性になる患者ではよりいっそう高
い。最近の研究により、死亡がクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ
）に直接起因していない場合であっても、ＣＤＡＤ患者での死亡率は、症例適合対照と比
べるとはるかに大きいことが明らかにされている。
【００１３】
下痢及び大腸炎は、１種又はそれ以上のクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆ
ｉｃｉｌｅ）毒素の生成（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）によって引き起こされる。前記生物
は、広域スペクトル抗生物質を受けているか又はあまり一般的ではないが癌化学療法を受
けている患者の結腸で増殖する。ＣＤＡＤは、このような薬剤を用いた治療後に下痢にな
る入院患者の約２０％において診断される。
【００１４】
現在、ＣＤＡＤについて２つの主要な治療剤：すなわちバンコマイシン及びメトロニダ
ゾールが存在する。バンコマイシンは、主としてそれが幾つかの深刻な生命を脅かす多剤
耐性菌に対して有効な唯一の抗生物質であるという理由から、ＣＤＡＤの一次治療には推
奨されない。従って、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）又はバンコマイシン耐性黄色
ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）の出現を最小限に抑えるために、医学界は、絶対に必要である場
合を除いてこの薬剤の使用を推奨していない。
【００１５】
メトロニダゾールは、バンコマイシン耐性腸管内菌叢、特に腸球菌の促進及び淘汰（ｓ
ｅｌｅｃｔｉｏｎ）に対する懸念から初期療法として推奨される。クロストリジウム・デ
フィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）耐性の頻度は幾つかの国では＞６％であり得るとい
う報告にもかかわらず、メトロニダゾールは、相変わらずバンコマイシンとほぼ同じ程度
の効果があり、それよりも相当に安く、しかも経口又は静脈内使用することができる。メ
トロニダゾールは、著しい副作用、例えば吐き気、神経障害、白血球減少、発作、及びア
ルコールに対する中毒反応を伴う。また、メトロニダゾールは、子供又は妊婦に使用する
場合には安全ではない。臨床再発が、バンコマイシン又はメトロニダゾールを用いた治療
後に、最大２０％の症例で生じる。メトロニダゾールを用いた療法は、ＶＲＥコロニー形
成及び感染にとって重要な危険因子であることが報告されている。胃腸感染症、例えばク
ロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）が関係した下痢（ＣＤＡＤ）に
対する現行の治療計画は、かなり厄介であり、１日に最大５００ｍｇを４回、１０〜１４
日間必要とする。従って、ＣＤＡＤの症例について並びにその他の抗生物質が関係した下
痢（ＡＡＤ）及び抗生物質が関係した大腸炎（ＡＡＣ）の症例について、よりよい治療に
対する要求がある。
【００１６】
チアクミシン類、特にチアクミシンＢは、種々の病原菌に対して、特にクロストリジウ
ム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、グラム陽性菌に対して活性を示す（非特許
文献４）。クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）は、腸の感染症を
引き起こす嫌気性胞子形成細菌である。下痢は最も一般的な症状であるが、腹痛及び発熱
も起こり得る。クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）は、抗生物質
摂取の後に生じ得る大腸炎（結腸の炎症）及び下痢の主な病因物質である。この細菌は、
主として病院及び長期介護施設で獲得される。チアクミシンＢはクロストリジウム・デフ
ィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）に対して期待できる活性を示すことから、哺乳動物の
細菌感染症、特に胃腸管の細菌感染症の治療に有用であることが期待される。このような
治療の例としては、大腸炎の治療及び過敏性大腸症候群の治療が挙げられるが、これらに
限定されない。チアクミシンはまた、胃腸癌の治療にも用途を見出し得る。
【００１７】
チアクミシン抗生物質は、特許文献１（１９９０年４月１７日発行）、非特許文献２、
非特許文献３、非特許文献１、非特許文献４、特許文献２（１９９６年１２月１０日発行
）、及び特許文献３（１９９８年６月１６日発行）に記載されており、これらは全て参照
することにより本明細書に組み込まれる。関連化合物はリピアルマイシン（Ｌｉｐｉａｒ
ｍｙｃｉｎ）抗生物質（非特許文献５及び非特許文献６参照）及びクロストマイシン（Ｃ
ｌｏｓｔｏｍｉｃｉｎ）抗生物質（非特許文献７）であり、これらは全て参照することに
より本明細書に組み込まれる。
［先行技術文献］
（特許文献１）米国特許第４，９１８，１７４号明細書
（特許文献２）米国特許第５，５８３，１１５号明細書
（特許文献３）米国特許第５，７６７，０９６号明細書
（非特許文献１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐ
ｈｙ，１９８８，１１：１９１−２０１
（非特許文献２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８７，４０：５７５−５８８
（非特許文献３）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８７，４０：５６７−５７４
（非特許文献４）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９
９１，１１０８−１１１１
（非特許文献５）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８７
，１３５３−１３５９
（非特許文献６）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８８，４１：３０８−３１５
（非特許文献７）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８６，３９：１４０７−１４１
２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、Ｒ−チアクミシン類、特に光学的に純粋なＲ−チアクミシンＢを含有する新
規な医薬組成物、及びグラム陽性嫌気性菌によって引き起こされる感染症を治療するため
の現存薬剤と組み合わせたこれら新規組成物の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の一つの実施形態は、チアクミシンＢのＣ−１９での不斉中心が生物活性に対し
て大きな影響を及ぼすという発見に関する。今般、Ｃ−１９にＲ−ヒドロキシ基を有する
より高い活性のＲ−チアクミシンＢの実質的に純粋な製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）が
、意外にもチアクミシンＢの光学的に純粋なＳ−異性体及びその他のチアクミシンＢ関連
化合物よりも低いＭＩＣ値を有することが見い出された。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、実質的に純粋なＲ−チアクミシンＢは、著しく長い抗
生物質投与後効果（ＰＡＥ）を有する。
【００２１】
本発明は、微生物ダクチロスポランギウム・オーランティアカム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐ
ｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓ
ｉｓ）の液中好気性発酵による実質的に純粋なＲ−チアクミシン類を含有する新規抗生物
質の組成物を包含する。その製造方法は、国際公開第ＷＯ２００４／０１４２９５Ａ２号
明細書の記載が参照でき、その記載は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１はＲ−チアクミシンＢのＯａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ Ｐｌｏｔ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＯＲＴＥＰ）化学構造を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（定義）
「抗生物質が関係した状態」という用語は、抗生物質療法が腸の微生物叢のバランスを
乱し、病原生物、例えばクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、黄
色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）及びクロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃ．ｐ
ｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）のエンテロトキシン産生菌が繁茂することを可能にする場合に生
じる状態を表す。これらの生物は、下痢、偽膜性大腸炎及び大腸炎を引きこすことがあり
、他の症状の中で下痢、尿意促迫、腹痛、テネスムス及び発熱を呈する。下痢は、重度の
場合には、脱水症及び脱水症に関連した医学的合併症を引き起こす。
【００２４】
「非対称に置換された」という用語は、４個の四面体原子価（ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｌ
ｖａｌｅｎｃｅ）を有する原子が４個の異なる原子又は基に結合している分子構造を表
す。最も一般的な例は、炭素原子を含む。このような例では、炭素原子当たり、互いに重
ね合わせることができない鏡像である２つの光学異性体（Ｄ−及びＬ−鏡像異性体又はＲ
−及びＳ−鏡像異性体）が生じる。多数の化合物が２個以上の不斉炭素を有する。これは
、多数の光学異性体の可能性をもたらし、その数は式２n（式中、ｎは不斉炭素の数であ
る）によって決定される。
【００２５】
本明細書で使用する「ブロス」という用語は、発酵中に又は発酵後に得られる液体培地
を表す。ブロスは、水、所定の抗生物質（１種又は複数）、未使用栄養素、生存又は死滅
生物、代謝産物、及び吸着された生成物を有するか又は有していない吸着剤の混合物を含
有してなる。
【００２６】
「Ｃ−１９ケトン」という用語は、以下の式ＩＩ：
【化４】
で示されるチアクミシンＢ関連化合物を表す。
【００２７】
「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像でない立体異性体を表す。
【００２８】
「鏡像異性体」という用語は、それ自体重ね合わせることができない鏡像を表す。光学
活性異性体の鏡像異性体は、平面偏光を元の異性体と同程度であるが反対方向に回転する
。光学活性異性体とその鏡像異性体とを等量含む溶液は、ラセミ溶液として知られており
、ゼロの平面偏光の正味の回転を有する。鏡像異性体は、互いに反対の接頭辞を有するで
あろう：Ｄ−はＬ−になり又はＲ−はＳ−になる。大部分の生物反応が酵素によるもので
あり、酵素は鏡像異性体の一方にのみ結合できるため、一方の鏡像異性体のみが生物系で
活性である場合が多い。
【００２９】
「賦形剤」という用語は、化合物の投与をさらに促進するために薬理学的組成物に添加
される不活性物質を表す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種
々の糖類及びある種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレン
グリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。
【００３１】
「異性体混合物」という用語は、同じ化学式をもつ２つ又はそれ以上の立体配置が異な
る化学種の混合物を意味する。異性体混合物は、個々の異性体種を含有する種類（ｇｅｎ
ｕｓ）である。異性体混合物の例としては、例えばペリ環状反応から得られるような立体
異性体（鏡像異性体及びジアステレオマー）、位置異性体が挙げられる。本発明の化合物
は、非対称に置換された炭素原子を含有する。このような非対称に置換された炭素原子は
、特定の非対称に置換された炭素原子での立体異性体の混合物又は単一の立体異性体をも
たらすことができる。結果として、本発明の化合物のラセミ混合物、ジアステレオマーの
混合物、及び単一のジアステレオマーが、本発明に含まれる。
【００３２】
「リピアルマイシン（Ｌｉｐｉａｒｍｙｃｉｎ）Ａ４」という用語は、以下の式ＩＩＩ
：
【化５】
で示されるチアクミシンＢ関連化合物を表す。
【００３３】
「低級アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせで、１個〜約８個の炭素（例え
ば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8）、さらに好ましくは１〜４個の炭素（例
えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4）を有し、場合により置換されていてもよい直鎖、又は場合に
より置換されていてもよい分岐鎖を表す。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。「低級アルキル」は、一般に短いアルキル、例えば１
〜約４個の炭素原子（例えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4）を含有するアルキルである。
【００３４】
「大環状化合物」という用語は、通常１０個を超える原子を含有する大きな環構造を有
する有機分子を表す。
【００３５】
「１８員大環状化合物」という用語は、１８個の原子を含有する環構造をもつ有機分子
を表す。
【００３６】
「員環」という用語は、任意の環状構造、例えば前記のような炭素環及び複素環を包含
することができる。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を表すことを意味す
る。従って、例えば、ピリジン、ピラン及びチオピランは６員環であり、またピロール、
フラン、及びチオフェンは５員環である。
【００３７】
「ＭＩＣ」又は「最小阻止濃度」という用語は、インビトロで細菌分離株の増殖を阻止
するのに必要な抗生物質の最小濃度を表す。抗生物質のＭＩＣを調べる一般的な方法は、
抗生物質の段階希釈液を入れた幾つかの管を調製し、次いでそれに関心の細菌分離株を接
種することである。抗生物質のＭＩＣは、濁りを示さない（増殖がない）最小濃度を有す
る管から決定することができる。
【００３８】
「ＭＩＣ50」という用語は、所定の細菌種の中で試験した細菌株の５０％の増殖を阻止
するのに必要な抗生物質の最小濃度を表す。
【００３９】
「ＭＩＣ90」という用語は、所定の細菌種の中で試験した細菌株の９０％の増殖を阻止
するのに必要な抗生物質の最小濃度を表す。
【００４０】
「ＯＰＴ−８０」という用語は、約７０〜１００％、好ましくは９０％（全抗生物質に
対して、ＨＰＬＣアッセイによる）の光学的に純粋なＲ−チアクミシンＢ（これはＣ−１
９にＲ−ヒドロキシ基を有する、式ＩＶ参照）を含有する製剤を表す。その残部は、本質
的に少量のチアクミシンＢ関連化合物（例えば、リピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケト
ンが挙げられるが、これらに限定されない）からなる。この種の製剤は、ＷＯ２００４／
０１４２９５Ａ２の国際公開番号をもつＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２１９７７号明
細書に詳細に記載されており、その製剤は参照することにより本明細書に組み込まれる。
しかし、ヒト以外での専用については、７０％未満の光学的に純粋なＲ−チアクミシンＢ
（全抗生物質に関して、ＨＰＬＣアッセイにより）を含有する粗製「ＯＰＴ−８０」を使
用してもよい。
【００４１】
「ＯＲＴＥＰ」という用語は、結晶構造説明図を描くためのフォートランで書かれたＯ
ａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ Ｐｌｏｔコンピュータープロ
グラムを表す。公表に適した品質のボールと棒（Ｂａｌｌ−ａｎｄ−ｓｔｉｃｋ）型の説
明図は、原子の位置に、異方性温度因子パラメーターから誘導される球又は熱運動可能性
楕円（ｔｈｅｒｍａｌ−ｍｏｔｉｏｎ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ ｅｌｌｉｐｓｏｉｄｓ
）を用いて作成される。プログラムはまた、原子の複雑な配置及びその相関熱運動パター
ンの視覚化に役立つ説明図の立体視の対図（ｓｔｅｒｅｏｓｃｏｐｉｃ ｐａｉｒｓ）も
作成する。
【００４２】
「ＰＡＥ」又は「抗生物質投与後効果」という用語は、抗生物質曝露後の細菌増殖の持
続的抑制を反映する十分に確立された薬力学的パラメーターを表す。
【００４３】
「患者」という用語は、医学的療法を必要とするヒト又は動物を表す。本発明の目的に
、ヒト患者は、典型的には一次医療施設、例えば病院又は養護施設に収容される。しかし
、抗生物質又は癌化学療法又は抗ウイルス療法の使用に付随した病気の治療は、一次養護
施設からの退院して外来患者として生じ得るか、又は一次医療施設に関連しない在宅ケア
のために医師によって指示されることができる。医学的療法を必要とする動物は、典型的
には獣医の世話になる。
【００４４】
「薬学的に許容し得る担体」という用語は、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を表す
。
【００４５】
「薬学的に許容し得る塩」という用語は、薬学的に許容し得る無機及び有機塩基から誘
導される塩を表す。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナト
リウム又はカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム
塩及びＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+塩などが挙げられる。これらの幾つかを説明する例とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどが挙げら
れる。
【００４６】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の１種又はそれ以上のチアクミシン、あ
るいはその生理学的に許容し得る塩と、その他の化学成分、例えば生理学的に許容し得る
担体及び／又は賦形剤との混合物を表す。医薬組成物の目的は、生物に対する化合物の投
与を促進することにある。
【００４７】
「生理学的に許容し得る担体」という用語は、生物に対して著しい刺激を生じない及び
投与された化合物の生物活性及び生物学的性質を無効にしない担体又は希釈剤を表す。
【００４８】
「偽膜性大腸炎」又は「腸炎」という用語は、小腸及び大腸の両方の粘膜の炎症による
偽膜物質（すなわち、フィブリン、粘液細胞、壊死上皮細胞及び白血球からなる物質）の
形成を表す。
【００４９】
本明細書で使用する「Ｒ」及び「Ｓ」配置という用語は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅ
ｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ
Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，
１３−３０により定義される。キラル分子は、原子又は原子群の原子番号、不斉中心に結
合する配位子に基づいて命名することができる。配位子は、優先順位（原子番号が大きけ
れば大きいほど優先順位が大きい）が示され、優先順位が時計回り方向に大きくなる場合
には、配位子はＲ−であると言われる。あるいは、配位子が反時計回り方向に優先順位付
けされる場合には、配位子はＳ−であると言われる。
【００５０】
「Ｒ−チアクミシンＢ」という用語は、以下の式ＩＶ：
【化６】
に示されるようにＣ−１９に（Ｒ）−ヒドロキシ基を有するチアクミシンＢの光学的に純
粋な（Ｒ）−異性体を表す。
【００５１】
「Ｓ−チアクミシンＢ」という用語は、以下の式Ｖ：
【化７】
に示されるようにＣ−１９に（Ｓ）−ヒドロキシ基を有するチアクミシンＢの光学的に純
粋な（Ｓ）−異性体を表す。
【００５２】
「立体異性体」という用語は、その分子が同じ数及び種類の原子並びに同じ原子配列を
有するが、その空間配置が異なっている化合物を表す。
【００５３】
「糖」という用語は、一般に、単糖、二糖又はオリゴ糖を表す。単糖は、置換されてよ
く、例えば、グルコサミン、ガラクトサミン、アセチルグルコース、アセチルガラクトー
ス、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、ガラクトシル−Ｎ−ア
セチルグルコサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸（シアル酸）など並びに硫酸化及びリン
酸化された糖であってもよい。この定義の目的を考慮すると、単糖類は、そのピラノース
又はフラノース型である。
【００５４】
本明細書で使用する「チアクミシン」という用語は、その全てが以下の式Ｉ：
【化８】
に示される１８員大環状化合物を含む化合物のファミリーを表す。
【００５５】
本明細書で使用する「チアクミシンＢ」という用語は、以下の式ＶＩ：
【化９】
に示される１８員大環状化合物を表す。
【００５６】
本明細書で使用する「収量」という用語は、元の発酵ブロスの容量と同じ容量にメタノ
ール中で再構成された粗製チアクミシンの量を表す。収量は、標準ＨＰＬＣ法を使用して
決定される。収量はｍｇ／Ｌの単位で報告される。
【００５７】
本発明は、微生物ダクチロスポランギウム・オーランティアカム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐ
ｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓ
ｉｓ）の液中好気性発酵による新規抗生物質、チアクミシンの組成物を包含する。この製
造方法は、国際公開第ＷＯ２００４／０１４２９５Ａ２号明細書の記載が参照される。
【００５８】
本発明は、Ｒ−チアクミシン類、特にＲ−チアクミシンＢ（これはＣ−１９位にＲ−ヒ
ドロキシを有する）を含有する新規抗菌組成物、及びグラム陽性嫌気性菌によって引き起
こされる感染症を治療するための現存薬物と組み合わせたこれら新規な組成物の使用に関
する。
【００５９】
本発明はまた、約７０〜１００％、好ましくは９０％（全抗生物質に対して、ＨＰＬＣ
アッセイによる）のＲ−チアクミシンＢを含有する新規ＯＰＴ−８０製剤に関する。その
残部は、本質的に少量のチアクミシンＢ関連化合物（例えば、リピアルマイシンＡ４及び
Ｃ−１９ケトンが挙げられるが、これらに限定されない）からなる。この種の製剤は、Ｗ
Ｏ２００４／０１４２９５Ａ２の国際公開番号をもつＰＣＴ出願第第ＰＣＴ／ＵＳ０３／
２１９７７号明細書に詳細に記載されている。しかし、ヒト以外の専用に関しては、７０
％未満のＲ−チアクミシンＢ（全抗生物質に対して、ＨＰＬＣアッセイによる）を含有す
る粗製「ＯＰＴ−８０」を使用してもよい。
【００６０】
本発明に従って、式ＶＩＩ：
【化１０】
〔式中：
Ｘは低級アルキルから選択され、この場合に使用する「低級アルキル」という用語は、
１個又は２個の炭素原子を含む分岐又は直鎖アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基などを表し；及び
ＹはＯＨ又はケトン（＝Ｏ）から選択され；及び
ＺはＨ又は低級アルキルから選択され、この場合に本明細書で使用する「低級アルキル
」という用語は、１〜５個の炭素原子を含む分岐又は直鎖アルキル基、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを表す〕
の構造を有する化合物が提供される。
【００６１】
本発明の好ましい化合物は、Ｘがメチル又はエチルであり、Ｙがケトン（＝Ｏ）又はＯ
Ｈであり、及びＺがイソプロピルである式ＶＩＩの化合物である。
【００６２】
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｘがエチルであり、Ｙがケトン（＝Ｏ）又はＯＨで
あり、及びＺがイソプロピルである式ＶＩＩの化合物である。
【００６３】
本発明の最も好ましい化合物は、Ｘがエチルであり、ＹがＯＨであり、及びＺがイソプ
ロピルである式ＶＩＩの化合物である。
【００６４】
本発明の一つの実施形態は、チアクミシンＢのＣ−１９の不斉中心が生物活性に対して
大きな影響を及ぼすという発見に関する。今般、Ｒ−チアクミシンＢ（これはＣ−１９に
Ｒ−ヒドロキシ基を有する）が、Ｓ−チアクミシンＢ及びその他のチアクミシンＢ関連化
合物（リピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトン）よりも著しく高い活性を有することが
見い出された。この高い活性は、非常に低いＭＩＣ値によって示され、これらはクロスト
リジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ
）、エンテロコッカス・フェーカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）及びエンテロコッカス・
フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）の幾つかの菌株について以下の実施例３、表３及び４
で認めることができる。生物活性に対するＣ−１９不斉中心のこの効果は、予測されない
新規な発見である。
【００６５】
本発明の別の実施形態において、ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢ
からなる）は、著しく長い抗生物質投与後効果（ＰＡＥ）を有する。これは以下の実施例
４で論議され、そこではＯＰＴ−８０が２４時間を越えるＰＡＥを有することが示される
。このＰＡＥは、１〜５時間の通常の抗生物質のＰＡＥよりも予想外に長い。
【００６６】
本発明はまた、本発明の化合物を薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含有してなる
医薬組成物の開示に関する。
【００６７】
本発明のさらに別の局面は、患者に治療有効量の本発明の化合物を単独で又は別の抗菌
剤もしくは抗真菌剤と組み合わせて投与することを含む、ヒトの細菌感染症を阻止又は治
療する方法を開示する。
【００６８】
（製造）
１８員大環状化合物及びその類似化合物は、発酵によって製造される。チアクミシン類
を製造するためのダクチロスポランギウム・オーランティアカム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏ
ｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓｉ
ｓ）ＡＢ ７１８Ｃ−４１ ＮＲＲＬ １８０８５の培養は、炭素源、無機塩及びその他
の有機成分を１種又はそれ以上の吸収剤と共に含有する培地中で適切な通気条件下、滅菌
環境中で混合しながら行う。
【００６９】
活性抗菌剤を製造するための微生物は、アクチノプラナセエ（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎａ
ｃｅａｅ）科、ダクチロスポランギウム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ）属に属
することが確認された（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８７，４
０：５６７−５７４及び米国特許第４，９１８，１７４号明細書）。それは、ダクチロス
ポランギウム・オーランティアカム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎ
ｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓｉｓ）７１８Ｃ−４１と命名さ
れている。継代培養物は、ＡＲＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ
Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｕｎｉｔｅ
ｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ，１８１５
Ｎｏｒｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｐｅｏｒｉａ，ＩＬ．６１６０４，
Ｕ．Ｓ．Ａ．から得られ、そこでは受託番号ＮＲＲＬ １８０８５が割り当てられた。菌
株ＡＢ ７１８Ｃ−４１の特徴は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１
９８７，４０：５６７−５７４及び米国特許第４，９１８，１７４号明細書に示されてい
る。
【００７０】
本発明は、微生物ダクチロスポランギウム・オーランティアカム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐ
ｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓ
ｉｓ）の液中好気性発酵による新規抗生物質、チアクミシンの組成物を包含する。この製
造方法は、国際公開第ＷＯ２００４／０１４２９５Ａ２号明細書（これは参照することに
より本明細書に組み込まれる）に包含される。
【００７１】
（医薬製剤及び投与）
本発明のチアクミシン化合物を含む本発明の医薬組成物、特にＯＰＴ−８０（これは、
ほぼ完全にＲ−チアクミシンからなる）は、投与時に実質的に即時に抗生物質を放出する
か、あるいは投与後の所定の時間又は期間で抗生物質を放出するように製剤され得る。
【００７２】
後者の型の組成物は、一般に放出調節製剤として知られており、放出調節製剤としては
、腸管内で長時間にわたって実質的に一定の濃度の薬物を生み出す製剤、及びＭｏｄｉｆ
ｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，編者Ｍ
．Ｊ．Ｒａｔｈｂｏｎｅ，Ｊ．ＨｏｄｇｒａｆｔおよびＭ．Ｓ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｍａｒ
ｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されているような時間的及び環
境的基準に基づいて調節された放出特性を有する製剤が挙げられる。
【００７３】
任意の経口的で、生物学的に許容し得る剤形又はその組み合わせを、本発明の方法で用
いることができる。このような剤形の例としては、限定されることなく、チュアブル錠剤
、迅速溶解錠剤、発泡錠剤、再形成性粉末、エリキシル、液剤、坐薬、クリーム、溶液、
懸濁液、エマルジョン、錠剤、多層錠剤、二層錠剤、カプセル、ソフトゼラチンカプセル
、ハードゼラチンカプセル、浸透圧性錠剤、浸透圧性カプセル、カプレット、ロゼンジ、
チュアブルロゼンジ、ビーズ、散剤、顆粒、粒子、微粒子、分散性顆粒、インジェスティ
ブル（ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅｓ）、輸液、健康バー（ｈｅａｌｔｈ ｂａｒ）、糖剤（ｃ
ｏｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）、動物飼料、シリアル（ｃｅｒｅａｌ）、シリアル被覆剤（ｃｅ
ｒｅａｌ ｃｏａｔｉｎｇｓ）、食品、栄養食品、機能性食品及びこれらの組み合わせが
挙げられる。前記剤形の調製は、当業者には周知である。さらに、医薬製剤は、標的部位
に到達した際に抗生物質が即時放出又は制御放出するように設計し得る。即時放出組成物
又は制御放出組成物の選択は、種々様々な因子、例えば処置されるグラム陽性菌の種及び
抗生物質感受性並びに治療剤の静菌／殺菌特性に依存する。製剤を調製するための技術に
おいて周知の方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）、編者Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ
，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌ
ａｄｅｌｐｈｉａ 又はＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，編者Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，
１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出される。
【００７４】
経口用途の即時放出製剤としては、活性成分（１種又は複数）を無毒性の薬学的に許容
し得る賦形剤との混合物で含有する錠剤又はカプセルが挙げられる。これらの賦形剤は、
例えば、不活性希釈剤又は充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトー
ル、微晶質セルロース、デンプン例えばジャガイモデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナト
リウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）；造
粒剤及び崩壊剤（例えば、セルロース誘導体、例えば微晶質セルロース、デンプン、例え
ばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、又はアルギン酸
）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、アカシア
、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファー化デンプン、微
晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール）；並びに滑沢剤、流動促進剤、及び
付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シ
リカ、硬化植物油、又はタルク）であってもよい。その他の薬学的に許容し得る賦形剤は
、例えば、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉ
ｐｉｅｎｔｓ，第３版，編者Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣに見ら
れるような着色剤、着香剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであり得る。
【００７５】
溶解又は拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット又は造粒製剤の適当な被
覆によるか、あるいは化合物を適当なマトリックスに組み入れることによって達成するこ
とができる。放出制御被膜としては、１種又はそれ以上の前記の被覆物質及び／又は、例
えば、シェラック、ミツロウ、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、カスターワックス
、カルナウバロウ、ステアリルアルコール、グリセリルモノステアレート、グリセリルジ
ステアレート、グリセロールパルミトステアレート、エチルセルロース、アクリル樹脂、
ｄｌ−ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリ
ドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタ
クリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコ
ールメタクリレート、及び／又はポリエチレングリコールを挙げ得る。放出制御マトリッ
クス製剤において、マトリックス物質としてはまた、例えば、水和メチルセルロース、カ
ルナウバロウ及びステアリルアルコール、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４、シ
リコーン、グリセリルトリステアレート、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、
ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／又はハロゲン化フルオロカーボンを挙げ得る。
【００７６】
放出制御組成物はまた、浮遊性の錠剤又はカプセル（すなわち、経口投与の際、胃内容
物の上にある一定の時間浮く錠剤又はカプセル）の形態であってもよい。前記化合物（１
種又は複数）の浮遊錠剤製剤は、抗生物質と、賦形剤及び２０〜７５％（重量／重量）の
親水コロイド、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又は
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を造粒することによって調製することが
できる。次いで、得られた顆粒は、錠剤に圧縮することができる。胃液と接触すると、錠
剤は、その表面の周囲に実質的に水不浸透性ゲルバリアーを形成する。このゲルバリアー
は、１未満の密度を維持するのに関与し、それによって錠剤を胃液に浮遊させたままの状
態にする。その他の有用な放出制御組成物は、当分野で公知である（例えば、米国特許第
４，９４６，６８５号及び第６，２６１，６０１号明細書参照）。
【００７７】
放出調節組成物は、圧縮−被覆されたコアであってその幾何学的配置が封入された抗生
物質の放出プロフィールを調節する圧縮−被覆されたコアからなり得る。コアの幾何学的
形状を変えることによって、抗生物質放出のプロフィールは、０次、１次又はこれら０次
及び１次の組み合わせに従うように調節され得る。この系は、より多くの有益な薬剤（そ
れぞれ異なる放出プロフィールを有する）を同時に送達するように設計することもできる
（例えば、米国特許第第４，１１１，２０２号及び第３，２７９，９９５号明細書参照）
。
【００７８】
本発明のチアクミシン化合物、特にＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシン
からなる）を標的とする製剤であって、腸管の特定の領域に放出する製剤も調製すること
ができる。本発明のチアクミシン化合物、特にＯＰＴ−８０は、胃の中での放出崩壊及び
放出を防止するが、小腸の弱酸性又は中性ｐＨ環境下で容易に溶解する腸溶性コーティン
グに封入することができる。重合体マトリックス又はコーティングの時間依存侵食、ｐＨ
依存侵食又は酵素侵食などの技法を利用して、抗生物質の結腸への放出を標的とする製剤
も使用できる。
【００７９】
本発明のチアクミシン化合物、特にＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシン
Ｂからなる）を含有する製剤の標的送達特性は、その他の手段で変更させ得る。例えば、
抗生物質は、包接、イオン会合、水素結合、疎水性結合又は共有結合によって複合体を形
成し得る。さらにまた、酵素溶解又微生物溶解に感受性のある重合体又は複合体もまた、
薬物を送達させる手段として使用し得る。
【００８０】
本発明のチアクミシン化合物、特にＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシン
Ｂからなる）の微小球カプセル化は、標的化抗生物質放出にとって別の有用な医薬製剤で
ある。抗生物質含有微小球は、抗生物質送達に単独で使用することができるし、又は２段
階放出製剤の一つの成分として使用することができる。本発明のチアクミシン化合物、特
にＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）を封入する適当な段階
的放出製剤は、酸安定性微小球からなり得るものであり、抗生物質を胃及び上部十二指腸
に送達するために即時放出製剤と混合され、下部腸管で後に放出される。
【００８１】
微小球は、適当な方法で、又は薬学的に許容し得る物質から調製することができる。特
に有用なのは、プロテノイド微小球（例えば、米国特許第５，６０１，８４６号又は第５
，７９２，４５１号明細書参照）及びＰＬＧＡ含有微小球（例えば、米国特許第６，２３
５，２２４号又は第５，６７２，６５９号明細書参照）である。微小球の形成に一般に使
用されるその他の重合体としては、例えば、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリ（ｅ−カプ
ロラクトン−コ−ＤＬ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコー
ル酸）及びポリ（ｓ−カプロラクトン−コ−グリコール酸）が挙げられる（例えば、Ｐｉ
ｔｔら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６８：１５３４，１９７９参照）。微小球は、当分
野で周知の方法、例えば噴霧乾燥、コアセルベーション、及び乳化で調製することができ
る（例えば、Ｄａｖｉｓら、Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐ
ｙ，１９８４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｂｅｎｏｉｔら、Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｍｉ
ｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ：Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３，編者Ｂｅｎｉｔａ，Ｓ，１９９６，Ｄｅｋｋｅｒ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ
Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，編者Ｄｅａｓｙ，１９８４，Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ；米国特許第６，３６５，１８７号明細書参照）。
【００８２】
水を加えることによる、本発明のチアクミシン化合物、特にＯＰＴ−８０（これはほぼ
完全にＲ−チアクミシンＢからなる）の水溶液又は懸濁液の調製に適した粉末、分散性粉
末、又は顆粒が、経口投与に都合のよい剤形である。懸濁液としての製剤は、有効成分を
分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又はそれ以上の防腐剤との混合物で提供する。適当な
分散剤又は湿潤剤は、例えば、天然リン脂質（例えば、レシチン又はエチレンオキシドと
脂肪酸、長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、あるいは脂肪酸から誘導される部分エス
テル）及びヘキシトール又はヘキシトール無水物（例えば、ポリオキシエチレンステアレ
ート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエートなど）である。適当な懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。
【実施例】
【００８３】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを何ら意図することなく、本発明の特定
の実施形態を説明する目的で提供される。
【００８４】
（実施例１：Ｒ−チアクミシンＢの正確な構造）
Ｒ−チアクミシンＢ（ＯＰＴ−８０の主要な最も活性な成分）の正確な構造を、以下の
式ＩＶに示す。Ｒ−チアクミシンＢのＸ線結晶構造を、メタノール中で成長させた無色の
平行六面体形状の結晶（０．０８×０．１４×０．２２ｍｍ）から得、図１にＯＲＴＥＰ
図として示す。このＸ線構造により、以下の式ＩＶに示す構造が確認される。その公式な
化学名は、３−［［［６−デオキシ−４−Ｏ−（３，５−ジクロロ−２−エチル−４，６
−ジヒドロキシベンゾイル）−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル］オキシ］−
メチル］−１２（Ｒ）−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−（２−メチル−１
−オキソプロピル）−β−Ｄ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１（Ｓ）−エチ
ル−８（Ｓ）−ヒドロキシ−１８（Ｓ）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−９，１３，
１５−トリメチルオキサシクロオクタデカ−３，５，９，１３，１５−ペンタエン−２−
オンである。
【化１１】
【００８５】
（実施例２：ＯＰＴ−８０及び関連物質の分析データ）
ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなり、Ｒ−チアクミシンＢは
ＯＰＴ−８０の最も活性な成分である）、及び３つの関連化合物（Ｓ−チアクミシンＢ、
リピアルマイシンＡ４、及びＣ−１９ケトン）の分析データを、以下に要約する。これら
の化合物の構造を、以下の式ＶＩＩＩ及び表２に示す。
【化１２】
【００８６】
【表２】
（Ｒ−チアクミシンＢの分析データ）
ｍｐ１６６−１６９℃（イソプロパノールから得た白色針状晶）；
［α］D20−６．９（ｃ２．０、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１０７９．７（Ｍ＋Ｎａ）+；
1Ｈ 1Ｈ ＮＭＲ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．２１（ｄ，１Ｈ），６
．５９（ｄｄ，１Ｈ），５．９５（ｄｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．
５７（ｔ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．０９（ｔ，１Ｈ），５．０２（ｄ
，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０
２（五重，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，１
Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ）
，２．６４−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５９（六重，１Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，１Ｈ
），２．４２（ｄｄｄ，１Ｈ），２．０１（ｄｑ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．
７６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ
），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），１．１６（
ｄ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）；
【００８７】
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１７８．４，１６９．７，１６９．１，
１５４．６，１５３．９，１４６．２，１４３．７，１４１．９，１３７．１，１３７．
０，１３６．４，１３４．６，１２８．５，１２６．９，１２５．６，１２４．６，１１
４．８，１１２．８，１０８．８，１０２．３，９７．２，９４．３，８２．５，７８．
６，７６．９，７５．９，７４．５，７３．５，７３．２，７２．８，７１．６，７０．
５，６８．３，６３．９，６２．２，４２．５，３７．３，３５．４，２８．７，２８．
３，２６．９，２６．４，２０．３，１９．６，１９．２，１８．７，１８．２，１７．
６，１５．５，１４．６，１４．０，１１．４。
【００８８】
（Ｓ−チアクミシンＢの分析データ）
【化１３】
ＮａＢＨ4（９当量、４８ｍｇ）を、Ｃ−１９ケトン（１５０ｍｇ）を３ｍＬのＭｅＯ
Ｈに溶解した溶液に３回に分けて加えた。１時間後に、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えた。得
られた混合物をＣＨＣｌ3で抽出し、次いで濃縮した。Ｓ−チアクミシンＢをＹＭＣ−ｐ
ａｃｋ ＯＤＳ−Ａ ７５×３０ｍｍ ＩＤ．カラム（Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ２
８：７２：１）で精製し、純粋な３５ｍｇの精製Ｓ−チアクミシンＢを得た。
【００８９】
ＭＳ ｍ／ｚ１０７４．５（Ｍ＋ＮＨ4）+；
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）
，６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４
．１，１０．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝７
．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０
１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（
ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，５．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ
＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，２Ｈ
），３．７４−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｑ，Ｊ＝９
．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｑ，Ｊ＝１２．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．
０１（ｄｑ，Ｊ＝１２．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２
．６０（７重，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．４４（ｍ，３Ｈ），１．９５−
１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，
３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，１Ｈ），１
．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１
９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（
ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
【００９０】
13Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７７．４，１７０．１，１６８．８
，１５７．６，１５２．８，１４４．４，１４３．１，１４１．１，１３６．７，１３６
．２，１３４．９，１３３．８，１２８．７，１２５．７，１２５．２，１２３．０，１
１３．９，１０７．５，１０７．２，１０１．７，９４．９，９２．６，８０．８，７９
．２，７６．６，７４．８，７３．５，７２．７，７１．９，７１．７，７０．２，７０
．１，６９．５，６３．５，６２．３，４１．５，３６．６，３４．３，２９．５，２８
．２，２６．２，２６．０，１９．４，１９．３，１８．９，１８．５，１７．８，１７
．３，１５．３，１４．１，１３．７，１１．１；
【００９１】
（リピアルマイシン Ａ４の分析データ：）
ＭＳ ｍ／ｚ １０６０．５（Ｍ＋ＮＨ4）+；
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）
，６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，５．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，
Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），
５．００（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１
Ｈ），４．７５−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４
．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．４
Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０
２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．６２（
ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｑ，Ｊ＝９．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．４５（
ｍ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，
３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ
，３Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），
１．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．
１５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
【００９２】
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７７．４，１７０．５，１６８．９，
１５７．８，１５３．０，１４４．３，１４０．９，１３７．７，１３７．０，１３６．
３，１３４．６，１３４．４，１２９．１，１２７．９，１２５．３，１２３．２，１１
４．５，１０７．４，１０７．０，１０１．８，９４．７，９２．５，８０．３，７９．
６，７６．７，７４．９，７３．５，７２．７，７１．９，７１．６，７０．２，７０．
１，６９．１，６３．６，６２．３，４１．９，３６．９，３４．４，２８．８，２８．
２，２５．９，２０．０，１９．３，１９．０，１８．６，１８．５，１７．８，１７．
２，１５．５，１３．８．１１．２；
【００９３】
（Ｃ−１９ケトンの分析データ）
ＭＳ ｍ／ｚ １０７２．５（Ｍ＋ＮＨ4）+；
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）
，６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４
．７，９．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．
９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６
（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８
（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），
４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．
９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，
１Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｑ，Ｊ
＝９．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），
３．０３（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．５０（ｍ，６Ｈ）
，２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１
．７５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），
１．２７−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（
ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，
３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
【００９４】
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０５．５，１７７．４，１７０．１，
１６６．９，１５７．６，１５２．８，１４５．７，１４３．１，１４２．０，１３７．
１，１３６．８，１３５．５，１３３．７，１２８．３，１２４．８，１２４．０，１２
２．８，１１３．９，１０７．３，１０７．２，１０１．３，９４．８，９２．４，８０
．４，７７．７，７６．６，７４．７，７３．５，７２．６，７１．８，７１．７，７０
．２，７０．０，６３．０，６２．３，４１．５，３６．５，３４．３，２９．６，２８
．１，２６．２，２６．１，２６．０，１９．２，１８．９，１８．５，１７．８，１７
．３，１５．２，１４．０，１３．３，１１．０。
【００９５】
（実施例３：生物活性）
（数種のクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）株について測定し
たＭＩＣ値）
ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）及びその関連化合物を
クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）に対して試験した。得られた
ＭＩＣ値を以下の表３に報告する。本発明者らが認めることができるように、ＯＰＴ−８
０は、Ｓ−チアクミシンＢ及びリピアルマイシンＡ４と比較すると特に活性であった。
【表３】
【００９６】
（種々の微生物について測定したＭＩＣ値）
ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）及びその関連化合物を
、その他の数種の病原菌に対して試験した。得られたＭＩＣ値を以下の表４に報告する。
本発明者らが認めることができるように、ＯＰＴ−８０は、Ｓ−チアクミシンＢ及びリピ
アルマイシンＡ４と比較すると特に活性であった。
【表４】
【００９７】
（実施例４：クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）におけるＯＰ
Ｔ−８０の抗生物質投与後効果）
ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）の抗生物質投与後効果
（ＰＡＥ）を、クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）ＡＴＣＣ ４
３２５５及び臨床分離株ＬＣ３の２つの菌株に対して測定した。バンコマイシン及びリフ
ァンピンをＬＣ３に対してさらに試験した。
【００９８】
４×ＭＩＣでのＰＡＥは、両方の菌株について、極めて長い：すなわち２４時間よりも
大きいことが観察された。この効果が長期間であるために、正確なＰＡＥは算出されなか
った。一方、バンコマイシンは、菌株ＬＣ３に対して４×ＭＩＣで使用した場合には１時
間未満のより標準的なＰＡＥを有していた。
【００９９】
（実施例５：ＯＰＴ−８０のインビトロ活性）
ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）、メトロニダゾール及
びバンコマイシンのインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）効果を、寒天希釈によるクロストリ
ジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）の１１０種の遺伝的に異なる分離株に対
して評価した。得られたＭＩＣデータを表５及び６に示す。
【表５】
【表６−１】
【表６−２】
【０１００】
（実施例６：選択した嫌気性種に対して比較したＯＰＴ−８０の活性）
ＯＰＴ−８０のインビトロ活性を、３５０種の嫌気性菌に対して調べた。実験手順は、
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２０
０４，４８：４４３０−４４３４（これは、その全体を参照することにより本明細書に組
み込まれる）に概説されている。
【０１０１】
全ての生物、例えば２１種類のクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌ
ｅ）株は、別々の分離株であり、クローン的に関連がない。ＮＣＣＬＳによって推奨され
る全ての品質管理グラム陰性菌株及びグラム陽性菌株が各実験に含まれる：どの場合にお
いても、結果（得られる場合）は範囲内にあった。
【０１０２】
ＭＩＣ試験の結果を表７に示す。
【表７】
【０１０３】
（実施例７：腸内細菌に対するＯＰＴ−８０のインビトロ活性）
腸内細菌に対するＯＰＴ−８０のインビトロ活性を評価した。実験手順は、Ａｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００４，４８
：４８９８−４９０２（これは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる
）に概説されている。
【０１０４】
抗菌濃度範囲は、試験培地中の薬剤の溶解度の限界値に制約され、腸内で達成されるで
あろう濃度を含むか又はそれを越えるように選択した（この情報が利用できる程度まで）
。試験中に使用したＯＰＴ−８０の濃度の範囲は、０．０３μｇ／ｍｌ〜１０２４μｇ／
ｍｌであった。
【０１０５】
分析のために、試験した細菌は、少なくとも１０種の分離株を用いて、属、種又はその
他の群に大まかに分類した。１０種よりも少ない菌株について試験した生物を除き、分離
株の５０％及び９０％が阻止される範囲及びＭＩＣを測定した。その範囲のみを報告する
（表８）。
【０１０６】
ＯＰＴ−８０は、大部分の嫌気性グラム陽性非胞子形成桿菌及び嫌気性グラム陽性菌に
対して良好な活性を有していた。ＯＰＴ−８０はまた、腸球菌及びブドウ球菌に対しても
良好な活性を示した。
【表８−１】
【表８−２】
【０１０７】
（他の実施形態）
上記で論じた全ての参考文献は、全ての目的に対して、その全部を参照することにより
本明細書に組み込まれる。本発明をその好ましい実施形態に関連して、具体的に示し、説
明したが、その形態及び詳細の種々の変化が、添付した特許請求の範囲によって定義され
る本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書においてなし得ることは当業者
には理解されるであろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般にチアクミシン（Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ）、特にＲ−チアクミシンＢ又
はチアクミシンＢと呼ばれる１８員大環状抗菌剤及びその関連化合物に関する。特に、本
発明は、細菌感染症、特にクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含めた黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）及びクロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃ．ｐｅｒ
ｆｒｉｎｇｅｎｓ）の毒素産生菌株によって引き起こされるＧＩ感染症の治療用の強力な
抗生物質としての実質的に純粋なＲ−チアクミシンＢに関する。
【背景技術】
【０００２】
大環状化合物（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅ）は、治療上重要な種類の抗生物質である。これ
らの化合物は、密接な関係がある生物発生同属種（ｂｉｏｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｎｇｅｎ
ｅｒ）のファミリーとして製造される場合が多い。チアクミシン類は、その巨大環が１個
又は２個の糖にグリコシド結合している一連の１８員大環状抗生物質である。７炭糖は、
種々の位置で小さな脂肪酸によりエステル化される。その他の糖は、存在する場合には、
完全に置換された安息香酸、すなわちエベルニン酸の異性体によりエステル化される（非
特許文献１）。
【０００３】
チアクミシン類は、下記の式Ｉ
【化３】
で示される１８員環を含有する関連化合物のファミリーである。
【０００４】
現在、幾つかの別個のチアクミシンが確認されており、これらのうちの６個（チアクミ
シンＡ〜Ｆ）は、表１に示すように、置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の特定のパターンによって
定義される（特許文献１；非特許文献２）。
【表１−１】
【表１−２】
【０００５】
チアクミシンＡ〜Ｆは、分光学的に及びその他の物理的方法によって特定されている。
チアクミシン類の化学構造は、分光分析法：ＵＶ−ｖｉｓ、ＩＲ及び1Ｈ及び13Ｃ ＮＭ
Ｒに基づいており、例えば、非特許文献２が参照される。表１を検討すると、前記ファミ
リーのある構成メンバー同士は、構造的に関連した異性体であること、及び／又はある部
分の存在又は不存在によって異なることが分かる。その他の構成メンバーは、それらのエ
ステル基の性質の点で異なる。
【０００６】
チアクミシン類は、細菌、例えばダクチロスポランギウム・オーランティアカム（Ｄａ
ｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａ
ｍｄｅｎｅｎｓｉｓ）によって生産され、この細菌は、ＡＲＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｃｏｌｌ
ｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｃｅｎｔｅｒ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｒｉ
ｃｕｌｔｕｒｅ，１８１５ Ｎｏｒｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｐｅｏ
ｒｉａ，ＩＬ ６１６０４，受託番号ＮＲＲＬ １８０８５から取得し得る。菌株ＡＢ
７１８Ｃ−４１の特徴は、非特許文献３及び特許文献１に示されている。
【０００７】
クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）が関係した下痢（ＣＤＡＤ
）は、激しく、また痛みを伴う下痢に特徴がある疾患である。クロストリジウム・デフィ
シレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）は、抗生物質が関係した下痢（ＡＡＤ）の症例の約２０
％及び抗生物質が関係した大腸炎（ＡＡＣ）の症例の大部分の原因である。これらの疾患
は、典型的にはクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、メチシリン
耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含めた黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ ａｕｒｅｕｓ）、及びクロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎ
ｇｅｎｓ）の毒素産生菌株によって引き起こされる。ＡＡＤは、米国だけで、過剰な病院
費用において控えめにみて年当たり３０〜６０億ドルと見積もられる医療制度にとって大
きな経済的負担となっている。
【０００８】
腸管定着が一定の感染保有宿主を提供するバンコマイシン耐性腸球菌もまた、増大した
医療費及び死亡率に関連した主要な院内病原菌として出現している。ＶＲＥは、クロスト
リジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）に感染した患者において重感染として
出現しうるか、又はより一般的にはある種の危険性の高い患者、例えば血液及び癌患者、
集中治療室の患者並びに固形臓器移植を受ける患者において感染症を引き起こす。
【０００９】
メチシリン耐性ブドウ球菌、例えばＭＲＳＡは、病院及び社会環境の両方において有病
率を増大しつつある。ブドウ球菌は、皮膚で並びに消化管及び気道内で見出されるが、開
いた傷口及やけどに感染することがあり、そして深刻な全身感染症に進行することがある
。特に、抗生物質の使用が頻繁であり且つ薬剤耐性生物に対する選択圧力が高い病院での
多剤耐性ブドウ球菌の出現は、これらの患者を治療するための課題となっている。患者及
び医療従事者の皮膚にＭＲＳＡが存在すると、多剤耐性生物の伝播を促進する。
【００１０】
同様の疾患、例えば以下に限定されないがクロストリジウム腸炎、新生児下痢、抗生物
質が関連した腸炎、散発性腸炎、及び院内腸炎もまた、幾つかの動物種では深刻な問題で
ある。
【００１１】
ＡＡＤは、病院及び長期介護施設において並びに一般社会において深刻な問題である。
クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）は、病院内のＡＡＤの主要な
原因であり、ＡＡＤの症例の約２０％及び抗生物質が関係した大腸炎（ＡＡＣ）の症例の
大部分の割合を占める。クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）が関
係した下痢（ＣＤＡＤ）の発生率の上昇は、入院患者に対する広域スペクトル抗生物質の
頻繁な処方に起因している。
【００１２】
最も深刻な形の疾患は、偽膜性大腸炎（ＰＭＣ）であり、これは組織学的には粘膜斑を
有する大腸炎を呈し、臨床的には重度の下痢、腹部けいれん及び全身毒性を呈する。ＣＤ
ＡＤによる全死亡率は低いが、重度の大腸炎又は全身毒性になる患者ではよりいっそう高
い。最近の研究により、死亡がクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ
）に直接起因していない場合であっても、ＣＤＡＤ患者での死亡率は、症例適合対照と比
べるとはるかに大きいことが明らかにされている。
【００１３】
下痢及び大腸炎は、１種又はそれ以上のクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆ
ｉｃｉｌｅ）毒素の生成（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）によって引き起こされる。前記生物
は、広域スペクトル抗生物質を受けているか又はあまり一般的ではないが癌化学療法を受
けている患者の結腸で増殖する。ＣＤＡＤは、このような薬剤を用いた治療後に下痢にな
る入院患者の約２０％において診断される。
【００１４】
現在、ＣＤＡＤについて２つの主要な治療剤：すなわちバンコマイシン及びメトロニダ
ゾールが存在する。バンコマイシンは、主としてそれが幾つかの深刻な生命を脅かす多剤
耐性菌に対して有効な唯一の抗生物質であるという理由から、ＣＤＡＤの一次治療には推
奨されない。従って、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）又はバンコマイシン耐性黄色
ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）の出現を最小限に抑えるために、医学界は、絶対に必要である場
合を除いてこの薬剤の使用を推奨していない。
【００１５】
メトロニダゾールは、バンコマイシン耐性腸管内菌叢、特に腸球菌の促進及び淘汰（ｓ
ｅｌｅｃｔｉｏｎ）に対する懸念から初期療法として推奨される。クロストリジウム・デ
フィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）耐性の頻度は幾つかの国では＞６％であり得るとい
う報告にもかかわらず、メトロニダゾールは、相変わらずバンコマイシンとほぼ同じ程度
の効果があり、それよりも相当に安く、しかも経口又は静脈内使用することができる。メ
トロニダゾールは、著しい副作用、例えば吐き気、神経障害、白血球減少、発作、及びア
ルコールに対する中毒反応を伴う。また、メトロニダゾールは、子供又は妊婦に使用する
場合には安全ではない。臨床再発が、バンコマイシン又はメトロニダゾールを用いた治療
後に、最大２０％の症例で生じる。メトロニダゾールを用いた療法は、ＶＲＥコロニー形
成及び感染にとって重要な危険因子であることが報告されている。胃腸感染症、例えばク
ロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）が関係した下痢（ＣＤＡＤ）に
対する現行の治療計画は、かなり厄介であり、１日に最大５００ｍｇを４回、１０〜１４
日間必要とする。従って、ＣＤＡＤの症例について並びにその他の抗生物質が関係した下
痢（ＡＡＤ）及び抗生物質が関係した大腸炎（ＡＡＣ）の症例について、よりよい治療に
対する要求がある。
【００１６】
チアクミシン類、特にチアクミシンＢは、種々の病原菌に対して、特にクロストリジウ
ム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、グラム陽性菌に対して活性を示す（非特許
文献４）。クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）は、腸の感染症を
引き起こす嫌気性胞子形成細菌である。下痢は最も一般的な症状であるが、腹痛及び発熱
も起こり得る。クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）は、抗生物質
摂取の後に生じ得る大腸炎（結腸の炎症）及び下痢の主な病因物質である。この細菌は、
主として病院及び長期介護施設で獲得される。チアクミシンＢはクロストリジウム・デフ
ィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）に対して期待できる活性を示すことから、哺乳動物の
細菌感染症、特に胃腸管の細菌感染症の治療に有用であることが期待される。このような
治療の例としては、大腸炎の治療及び過敏性大腸症候群の治療が挙げられるが、これらに
限定されない。チアクミシンはまた、胃腸癌の治療にも用途を見出し得る。
【００１７】
チアクミシン抗生物質は、特許文献１（１９９０年４月１７日発行）、非特許文献２、
非特許文献３、非特許文献１、非特許文献４、特許文献２（１９９６年１２月１０日発行
）、及び特許文献３（１９９８年６月１６日発行）に記載されており、これらは全て参照
することにより本明細書に組み込まれる。関連化合物はリピアルマイシン（Ｌｉｐｉａｒ
ｍｙｃｉｎ）抗生物質（非特許文献５及び非特許文献６参照）及びクロストマイシン（Ｃ
ｌｏｓｔｏｍｉｃｉｎ）抗生物質（非特許文献７）であり、これらは全て参照することに
より本明細書に組み込まれる。
［先行技術文献］
（特許文献１）米国特許第４，９１８，１７４号明細書
（特許文献２）米国特許第５，５８３，１１５号明細書
（特許文献３）米国特許第５，７６７，０９６号明細書
（非特許文献１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐ
ｈｙ，１９８８，１１：１９１−２０１
（非特許文献２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８７，４０：５７５−５８８
（非特許文献３）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８７，４０：５６７−５７４
（非特許文献４）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９
９１，１１０８−１１１１
（非特許文献５）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８７
，１３５３−１３５９
（非特許文献６）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８８，４１：３０８−３１５
（非特許文献７）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８６，３９：１４０７−１４１
２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、Ｒ−チアクミシン類、特に光学的に純粋なＲ−チアクミシンＢを含有する新
規な医薬組成物、及びグラム陽性嫌気性菌によって引き起こされる感染症を治療するため
の現存薬剤と組み合わせたこれら新規組成物の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の一つの実施形態は、チアクミシンＢのＣ−１９での不斉中心が生物活性に対し
て大きな影響を及ぼすという発見に関する。今般、Ｃ−１９にＲ−ヒドロキシ基を有する
より高い活性のＲ−チアクミシンＢの実質的に純粋な製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）が
、意外にもチアクミシンＢの光学的に純粋なＳ−異性体及びその他のチアクミシンＢ関連
化合物よりも低いＭＩＣ値を有することが見い出された。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、実質的に純粋なＲ−チアクミシンＢは、著しく長い抗
生物質投与後効果（ＰＡＥ）を有する。
【００２１】
本発明は、微生物ダクチロスポランギウム・オーランティアカム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐ
ｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓ
ｉｓ）の液中好気性発酵による実質的に純粋なＲ−チアクミシン類を含有する新規抗生物
質の組成物を包含する。その製造方法は、国際公開第ＷＯ２００４／０１４２９５Ａ２号
明細書の記載が参照でき、その記載は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１はＲ−チアクミシンＢのＯａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ Ｐｌｏｔ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＯＲＴＥＰ）化学構造を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（定義）
「抗生物質が関係した状態」という用語は、抗生物質療法が腸の微生物叢のバランスを
乱し、病原生物、例えばクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、黄
色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）及びクロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃ．ｐ
ｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）のエンテロトキシン産生菌が繁茂することを可能にする場合に生
じる状態を表す。これらの生物は、下痢、偽膜性大腸炎及び大腸炎を引きこすことがあり
、他の症状の中で下痢、尿意促迫、腹痛、テネスムス及び発熱を呈する。下痢は、重度の
場合には、脱水症及び脱水症に関連した医学的合併症を引き起こす。
【００２４】
「非対称に置換された」という用語は、４個の四面体原子価（ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｌ
ｖａｌｅｎｃｅ）を有する原子が４個の異なる原子又は基に結合している分子構造を表
す。最も一般的な例は、炭素原子を含む。このような例では、炭素原子当たり、互いに重
ね合わせることができない鏡像である２つの光学異性体（Ｄ−及びＬ−鏡像異性体又はＲ
−及びＳ−鏡像異性体）が生じる。多数の化合物が２個以上の不斉炭素を有する。これは
、多数の光学異性体の可能性をもたらし、その数は式２n（式中、ｎは不斉炭素の数であ
る）によって決定される。
【００２５】
本明細書で使用する「ブロス」という用語は、発酵中に又は発酵後に得られる液体培地
を表す。ブロスは、水、所定の抗生物質（１種又は複数）、未使用栄養素、生存又は死滅
生物、代謝産物、及び吸着された生成物を有するか又は有していない吸着剤の混合物を含
有してなる。
【００２６】
「Ｃ−１９ケトン」という用語は、以下の式ＩＩ：
【化４】
で示されるチアクミシンＢ関連化合物を表す。
【００２７】
「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像でない立体異性体を表す。
【００２８】
「鏡像異性体」という用語は、それ自体重ね合わせることができない鏡像を表す。光学
活性異性体の鏡像異性体は、平面偏光を元の異性体と同程度であるが反対方向に回転する
。光学活性異性体とその鏡像異性体とを等量含む溶液は、ラセミ溶液として知られており
、ゼロの平面偏光の正味の回転を有する。鏡像異性体は、互いに反対の接頭辞を有するで
あろう：Ｄ−はＬ−になり又はＲ−はＳ−になる。大部分の生物反応が酵素によるもので
あり、酵素は鏡像異性体の一方にのみ結合できるため、一方の鏡像異性体のみが生物系で
活性である場合が多い。
【００２９】
「賦形剤」という用語は、化合物の投与をさらに促進するために薬理学的組成物に添加
される不活性物質を表す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種
々の糖類及びある種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレン
グリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。
【００３１】
「異性体混合物」という用語は、同じ化学式をもつ２つ又はそれ以上の立体配置が異な
る化学種の混合物を意味する。異性体混合物は、個々の異性体種を含有する種類（ｇｅｎ
ｕｓ）である。異性体混合物の例としては、例えばペリ環状反応から得られるような立体
異性体（鏡像異性体及びジアステレオマー）、位置異性体が挙げられる。本発明の化合物
は、非対称に置換された炭素原子を含有する。このような非対称に置換された炭素原子は
、特定の非対称に置換された炭素原子での立体異性体の混合物又は単一の立体異性体をも
たらすことができる。結果として、本発明の化合物のラセミ混合物、ジアステレオマーの
混合物、及び単一のジアステレオマーが、本発明に含まれる。
【００３２】
「リピアルマイシン（Ｌｉｐｉａｒｍｙｃｉｎ）Ａ４」という用語は、以下の式ＩＩＩ
：
【化５】
で示されるチアクミシンＢ関連化合物を表す。
【００３３】
「低級アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせで、１個〜約８個の炭素（例え
ば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8）、さらに好ましくは１〜４個の炭素（例
えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4）を有し、場合により置換されていてもよい直鎖、又は場合に
より置換されていてもよい分岐鎖を表す。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。「低級アルキル」は、一般に短いアルキル、例えば１
〜約４個の炭素原子（例えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4）を含有するアルキルである。
【００３４】
「大環状化合物」という用語は、通常１０個を超える原子を含有する大きな環構造を有
する有機分子を表す。
【００３５】
「１８員大環状化合物」という用語は、１８個の原子を含有する環構造をもつ有機分子
を表す。
【００３６】
「員環」という用語は、任意の環状構造、例えば前記のような炭素環及び複素環を包含
することができる。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を表すことを意味す
る。従って、例えば、ピリジン、ピラン及びチオピランは６員環であり、またピロール、
フラン、及びチオフェンは５員環である。
【００３７】
「ＭＩＣ」又は「最小阻止濃度」という用語は、インビトロで細菌分離株の増殖を阻止
するのに必要な抗生物質の最小濃度を表す。抗生物質のＭＩＣを調べる一般的な方法は、
抗生物質の段階希釈液を入れた幾つかの管を調製し、次いでそれに関心の細菌分離株を接
種することである。抗生物質のＭＩＣは、濁りを示さない（増殖がない）最小濃度を有す
る管から決定することができる。
【００３８】
「ＭＩＣ50」という用語は、所定の細菌種の中で試験した細菌株の５０％の増殖を阻止
するのに必要な抗生物質の最小濃度を表す。
【００３９】
「ＭＩＣ90」という用語は、所定の細菌種の中で試験した細菌株の９０％の増殖を阻止
するのに必要な抗生物質の最小濃度を表す。
【００４０】
「ＯＰＴ−８０」という用語は、約７０〜１００％、好ましくは９０％（全抗生物質に
対して、ＨＰＬＣアッセイによる）の光学的に純粋なＲ−チアクミシンＢ（これはＣ−１
９にＲ−ヒドロキシ基を有する、式ＩＶ参照）を含有する製剤を表す。その残部は、本質
的に少量のチアクミシンＢ関連化合物（例えば、リピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケト
ンが挙げられるが、これらに限定されない）からなる。この種の製剤は、ＷＯ２００４／
０１４２９５Ａ２の国際公開番号をもつＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２１９７７号明
細書に詳細に記載されており、その製剤は参照することにより本明細書に組み込まれる。
しかし、ヒト以外での専用については、７０％未満の光学的に純粋なＲ−チアクミシンＢ
（全抗生物質に関して、ＨＰＬＣアッセイにより）を含有する粗製「ＯＰＴ−８０」を使
用してもよい。
【００４１】
「ＯＲＴＥＰ」という用語は、結晶構造説明図を描くためのフォートランで書かれたＯ
ａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ Ｐｌｏｔコンピュータープロ
グラムを表す。公表に適した品質のボールと棒（Ｂａｌｌ−ａｎｄ−ｓｔｉｃｋ）型の説
明図は、原子の位置に、異方性温度因子パラメーターから誘導される球又は熱運動可能性
楕円（ｔｈｅｒｍａｌ−ｍｏｔｉｏｎ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ ｅｌｌｉｐｓｏｉｄｓ
）を用いて作成される。プログラムはまた、原子の複雑な配置及びその相関熱運動パター
ンの視覚化に役立つ説明図の立体視の対図（ｓｔｅｒｅｏｓｃｏｐｉｃ ｐａｉｒｓ）も
作成する。
【００４２】
「ＰＡＥ」又は「抗生物質投与後効果」という用語は、抗生物質曝露後の細菌増殖の持
続的抑制を反映する十分に確立された薬力学的パラメーターを表す。
【００４３】
「患者」という用語は、医学的療法を必要とするヒト又は動物を表す。本発明の目的に
、ヒト患者は、典型的には一次医療施設、例えば病院又は養護施設に収容される。しかし
、抗生物質又は癌化学療法又は抗ウイルス療法の使用に付随した病気の治療は、一次養護
施設からの退院して外来患者として生じ得るか、又は一次医療施設に関連しない在宅ケア
のために医師によって指示されることができる。医学的療法を必要とする動物は、典型的
には獣医の世話になる。
【００４４】
「薬学的に許容し得る担体」という用語は、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を表す
。
【００４５】
「薬学的に許容し得る塩」という用語は、薬学的に許容し得る無機及び有機塩基から誘
導される塩を表す。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナト
リウム又はカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム
塩及びＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+塩などが挙げられる。これらの幾つかを説明する例とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどが挙げら
れる。
【００４６】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の１種又はそれ以上のチアクミシン、あ
るいはその生理学的に許容し得る塩と、その他の化学成分、例えば生理学的に許容し得る
担体及び／又は賦形剤との混合物を表す。医薬組成物の目的は、生物に対する化合物の投
与を促進することにある。
【００４７】
「生理学的に許容し得る担体」という用語は、生物に対して著しい刺激を生じない及び
投与された化合物の生物活性及び生物学的性質を無効にしない担体又は希釈剤を表す。
【００４８】
「偽膜性大腸炎」又は「腸炎」という用語は、小腸及び大腸の両方の粘膜の炎症による
偽膜物質（すなわち、フィブリン、粘液細胞、壊死上皮細胞及び白血球からなる物質）の
形成を表す。
【００４９】
本明細書で使用する「Ｒ」及び「Ｓ」配置という用語は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅ
ｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ
Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，
１３−３０により定義される。キラル分子は、原子又は原子群の原子番号、不斉中心に結
合する配位子に基づいて命名することができる。配位子は、優先順位（原子番号が大きけ
れば大きいほど優先順位が大きい）が示され、優先順位が時計回り方向に大きくなる場合
には、配位子はＲ−であると言われる。あるいは、配位子が反時計回り方向に優先順位付
けされる場合には、配位子はＳ−であると言われる。
【００５０】
「Ｒ−チアクミシンＢ」という用語は、以下の式ＩＶ：
【化６】
に示されるようにＣ−１９に（Ｒ）−ヒドロキシ基を有するチアクミシンＢの光学的に純
粋な（Ｒ）−異性体を表す。
【００５１】
「Ｓ−チアクミシンＢ」という用語は、以下の式Ｖ：
【化７】
に示されるようにＣ−１９に（Ｓ）−ヒドロキシ基を有するチアクミシンＢの光学的に純
粋な（Ｓ）−異性体を表す。
【００５２】
「立体異性体」という用語は、その分子が同じ数及び種類の原子並びに同じ原子配列を
有するが、その空間配置が異なっている化合物を表す。
【００５３】
「糖」という用語は、一般に、単糖、二糖又はオリゴ糖を表す。単糖は、置換されてよ
く、例えば、グルコサミン、ガラクトサミン、アセチルグルコース、アセチルガラクトー
ス、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、ガラクトシル−Ｎ−ア
セチルグルコサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸（シアル酸）など並びに硫酸化及びリン
酸化された糖であってもよい。この定義の目的を考慮すると、単糖類は、そのピラノース
又はフラノース型である。
【００５４】
本明細書で使用する「チアクミシン」という用語は、その全てが以下の式Ｉ：
【化８】
に示される１８員大環状化合物を含む化合物のファミリーを表す。
【００５５】
本明細書で使用する「チアクミシンＢ」という用語は、以下の式ＶＩ：
【化９】
に示される１８員大環状化合物を表す。
【００５６】
本明細書で使用する「収量」という用語は、元の発酵ブロスの容量と同じ容量にメタノ
ール中で再構成された粗製チアクミシンの量を表す。収量は、標準ＨＰＬＣ法を使用して
決定される。収量はｍｇ／Ｌの単位で報告される。
【００５７】
本発明は、微生物ダクチロスポランギウム・オーランティアカム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐ
ｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓ
ｉｓ）の液中好気性発酵による新規抗生物質、チアクミシンの組成物を包含する。この製
造方法は、国際公開第ＷＯ２００４／０１４２９５Ａ２号明細書の記載が参照される。
【００５８】
本発明は、Ｒ−チアクミシン類、特にＲ−チアクミシンＢ（これはＣ−１９位にＲ−ヒ
ドロキシを有する）を含有する新規抗菌組成物、及びグラム陽性嫌気性菌によって引き起
こされる感染症を治療するための現存薬物と組み合わせたこれら新規な組成物の使用に関
する。
【００５９】
本発明はまた、約７０〜１００％、好ましくは９０％（全抗生物質に対して、ＨＰＬＣ
アッセイによる）のＲ−チアクミシンＢを含有する新規ＯＰＴ−８０製剤に関する。その
残部は、本質的に少量のチアクミシンＢ関連化合物（例えば、リピアルマイシンＡ４及び
Ｃ−１９ケトンが挙げられるが、これらに限定されない）からなる。この種の製剤は、Ｗ
Ｏ２００４／０１４２９５Ａ２の国際公開番号をもつＰＣＴ出願第第ＰＣＴ／ＵＳ０３／
２１９７７号明細書に詳細に記載されている。しかし、ヒト以外の専用に関しては、７０
％未満のＲ−チアクミシンＢ（全抗生物質に対して、ＨＰＬＣアッセイによる）を含有す
る粗製「ＯＰＴ−８０」を使用してもよい。
【００６０】
本発明に従って、式ＶＩＩ：
【化１０】
〔式中：
Ｘは低級アルキルから選択され、この場合に使用する「低級アルキル」という用語は、
１個又は２個の炭素原子を含む分岐又は直鎖アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基などを表し；及び
ＹはＯＨ又はケトン（＝Ｏ）から選択され；及び
ＺはＨ又は低級アルキルから選択され、この場合に本明細書で使用する「低級アルキル
」という用語は、１〜５個の炭素原子を含む分岐又は直鎖アルキル基、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを表す〕
の構造を有する化合物が提供される。
【００６１】
本発明の好ましい化合物は、Ｘがメチル又はエチルであり、Ｙがケトン（＝Ｏ）又はＯ
Ｈであり、及びＺがイソプロピルである式ＶＩＩの化合物である。
【００６２】
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｘがエチルであり、Ｙがケトン（＝Ｏ）又はＯＨで
あり、及びＺがイソプロピルである式ＶＩＩの化合物である。
【００６３】
本発明の最も好ましい化合物は、Ｘがエチルであり、ＹがＯＨであり、及びＺがイソプ
ロピルである式ＶＩＩの化合物である。
【００６４】
本発明の一つの実施形態は、チアクミシンＢのＣ−１９の不斉中心が生物活性に対して
大きな影響を及ぼすという発見に関する。今般、Ｒ−チアクミシンＢ（これはＣ−１９に
Ｒ−ヒドロキシ基を有する）が、Ｓ−チアクミシンＢ及びその他のチアクミシンＢ関連化
合物（リピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトン）よりも著しく高い活性を有することが
見い出された。この高い活性は、非常に低いＭＩＣ値によって示され、これらはクロスト
リジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ
）、エンテロコッカス・フェーカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）及びエンテロコッカス・
フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）の幾つかの菌株について以下の実施例３、表３及び４
で認めることができる。生物活性に対するＣ−１９不斉中心のこの効果は、予測されない
新規な発見である。
【００６５】
本発明の別の実施形態において、ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢ
からなる）は、著しく長い抗生物質投与後効果（ＰＡＥ）を有する。これは以下の実施例
４で論議され、そこではＯＰＴ−８０が２４時間を越えるＰＡＥを有することが示される
。このＰＡＥは、１〜５時間の通常の抗生物質のＰＡＥよりも予想外に長い。
【００６６】
本発明はまた、本発明の化合物を薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含有してなる
医薬組成物の開示に関する。
【００６７】
本発明のさらに別の局面は、患者に治療有効量の本発明の化合物を単独で又は別の抗菌
剤もしくは抗真菌剤と組み合わせて投与することを含む、ヒトの細菌感染症を阻止又は治
療する方法を開示する。
【００６８】
（製造）
１８員大環状化合物及びその類似化合物は、発酵によって製造される。チアクミシン類
を製造するためのダクチロスポランギウム・オーランティアカム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏ
ｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓｉ
ｓ）ＡＢ ７１８Ｃ−４１ ＮＲＲＬ １８０８５の培養は、炭素源、無機塩及びその他
の有機成分を１種又はそれ以上の吸収剤と共に含有する培地中で適切な通気条件下、滅菌
環境中で混合しながら行う。
【００６９】
活性抗菌剤を製造するための微生物は、アクチノプラナセエ（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎａ
ｃｅａｅ）科、ダクチロスポランギウム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ）属に属
することが確認された（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８７，４
０：５６７−５７４及び米国特許第４，９１８，１７４号明細書）。それは、ダクチロス
ポランギウム・オーランティアカム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎ
ｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓｉｓ）７１８Ｃ−４１と命名さ
れている。継代培養物は、ＡＲＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ
Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｕｎｉｔｅ
ｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ，１８１５
Ｎｏｒｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｐｅｏｒｉａ，ＩＬ．６１６０４，
Ｕ．Ｓ．Ａ．から得られ、そこでは受託番号ＮＲＲＬ １８０８５が割り当てられた。菌
株ＡＢ ７１８Ｃ−４１の特徴は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１
９８７，４０：５６７−５７４及び米国特許第４，９１８，１７４号明細書に示されてい
る。
【００７０】
本発明は、微生物ダクチロスポランギウム・オーランティアカム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐ
ｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓ
ｉｓ）の液中好気性発酵による新規抗生物質、チアクミシンの組成物を包含する。この製
造方法は、国際公開第ＷＯ２００４／０１４２９５Ａ２号明細書（これは参照することに
より本明細書に組み込まれる）に包含される。
【００７１】
（医薬製剤及び投与）
本発明のチアクミシン化合物を含む本発明の医薬組成物、特にＯＰＴ−８０（これは、
ほぼ完全にＲ−チアクミシンからなる）は、投与時に実質的に即時に抗生物質を放出する
か、あるいは投与後の所定の時間又は期間で抗生物質を放出するように製剤され得る。
【００７２】
後者の型の組成物は、一般に放出調節製剤として知られており、放出調節製剤としては
、腸管内で長時間にわたって実質的に一定の濃度の薬物を生み出す製剤、及びＭｏｄｉｆ
ｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，編者Ｍ
．Ｊ．Ｒａｔｈｂｏｎｅ，Ｊ．ＨｏｄｇｒａｆｔおよびＭ．Ｓ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｍａｒ
ｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されているような時間的及び環
境的基準に基づいて調節された放出特性を有する製剤が挙げられる。
【００７３】
任意の経口的で、生物学的に許容し得る剤形又はその組み合わせを、本発明の方法で用
いることができる。このような剤形の例としては、限定されることなく、チュアブル錠剤
、迅速溶解錠剤、発泡錠剤、再形成性粉末、エリキシル、液剤、坐薬、クリーム、溶液、
懸濁液、エマルジョン、錠剤、多層錠剤、二層錠剤、カプセル、ソフトゼラチンカプセル
、ハードゼラチンカプセル、浸透圧性錠剤、浸透圧性カプセル、カプレット、ロゼンジ、
チュアブルロゼンジ、ビーズ、散剤、顆粒、粒子、微粒子、分散性顆粒、インジェスティ
ブル（ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅｓ）、輸液、健康バー（ｈｅａｌｔｈ ｂａｒ）、糖剤（ｃ
ｏｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）、動物飼料、シリアル（ｃｅｒｅａｌ）、シリアル被覆剤（ｃｅ
ｒｅａｌ ｃｏａｔｉｎｇｓ）、食品、栄養食品、機能性食品及びこれらの組み合わせが
挙げられる。前記剤形の調製は、当業者には周知である。さらに、医薬製剤は、標的部位
に到達した際に抗生物質が即時放出又は制御放出するように設計し得る。即時放出組成物
又は制御放出組成物の選択は、種々様々な因子、例えば処置されるグラム陽性菌の種及び
抗生物質感受性並びに治療剤の静菌／殺菌特性に依存する。製剤を調製するための技術に
おいて周知の方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）、編者Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ
，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌ
ａｄｅｌｐｈｉａ 又はＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，編者Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，
１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出される。
【００７４】
経口用途の即時放出製剤としては、活性成分（１種又は複数）を無毒性の薬学的に許容
し得る賦形剤との混合物で含有する錠剤又はカプセルが挙げられる。これらの賦形剤は、
例えば、不活性希釈剤又は充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトー
ル、微晶質セルロース、デンプン例えばジャガイモデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナト
リウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）；造
粒剤及び崩壊剤（例えば、セルロース誘導体、例えば微晶質セルロース、デンプン、例え
ばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、又はアルギン酸
）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、アカシア
、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファー化デンプン、微
晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール）；並びに滑沢剤、流動促進剤、及び
付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シ
リカ、硬化植物油、又はタルク）であってもよい。その他の薬学的に許容し得る賦形剤は
、例えば、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉ
ｐｉｅｎｔｓ，第３版，編者Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣに見ら
れるような着色剤、着香剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであり得る。
【００７５】
溶解又は拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット又は造粒製剤の適当な被
覆によるか、あるいは化合物を適当なマトリックスに組み入れることによって達成するこ
とができる。放出制御被膜としては、１種又はそれ以上の前記の被覆物質及び／又は、例
えば、シェラック、ミツロウ、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、カスターワックス
、カルナウバロウ、ステアリルアルコール、グリセリルモノステアレート、グリセリルジ
ステアレート、グリセロールパルミトステアレート、エチルセルロース、アクリル樹脂、
ｄｌ−ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリ
ドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタ
クリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコ
ールメタクリレート、及び／又はポリエチレングリコールを挙げ得る。放出制御マトリッ
クス製剤において、マトリックス物質としてはまた、例えば、水和メチルセルロース、カ
ルナウバロウ及びステアリルアルコール、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４、シ
リコーン、グリセリルトリステアレート、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、
ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／又はハロゲン化フルオロカーボンを挙げ得る。
【００７６】
放出制御組成物はまた、浮遊性の錠剤又はカプセル（すなわち、経口投与の際、胃内容
物の上にある一定の時間浮く錠剤又はカプセル）の形態であってもよい。前記化合物（１
種又は複数）の浮遊錠剤製剤は、抗生物質と、賦形剤及び２０〜７５％（重量／重量）の
親水コロイド、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又は
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を造粒することによって調製することが
できる。次いで、得られた顆粒は、錠剤に圧縮することができる。胃液と接触すると、錠
剤は、その表面の周囲に実質的に水不浸透性ゲルバリアーを形成する。このゲルバリアー
は、１未満の密度を維持するのに関与し、それによって錠剤を胃液に浮遊させたままの状
態にする。その他の有用な放出制御組成物は、当分野で公知である（例えば、米国特許第
４，９４６，６８５号及び第６，２６１，６０１号明細書参照）。
【００７７】
放出調節組成物は、圧縮−被覆されたコアであってその幾何学的配置が封入された抗生
物質の放出プロフィールを調節する圧縮−被覆されたコアからなり得る。コアの幾何学的
形状を変えることによって、抗生物質放出のプロフィールは、０次、１次又はこれら０次
及び１次の組み合わせに従うように調節され得る。この系は、より多くの有益な薬剤（そ
れぞれ異なる放出プロフィールを有する）を同時に送達するように設計することもできる
（例えば、米国特許第第４，１１１，２０２号及び第３，２７９，９９５号明細書参照）
。
【００７８】
本発明のチアクミシン化合物、特にＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシン
からなる）を標的とする製剤であって、腸管の特定の領域に放出する製剤も調製すること
ができる。本発明のチアクミシン化合物、特にＯＰＴ−８０は、胃の中での放出崩壊及び
放出を防止するが、小腸の弱酸性又は中性ｐＨ環境下で容易に溶解する腸溶性コーティン
グに封入することができる。重合体マトリックス又はコーティングの時間依存侵食、ｐＨ
依存侵食又は酵素侵食などの技法を利用して、抗生物質の結腸への放出を標的とする製剤
も使用できる。
【００７９】
本発明のチアクミシン化合物、特にＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシン
Ｂからなる）を含有する製剤の標的送達特性は、その他の手段で変更させ得る。例えば、
抗生物質は、包接、イオン会合、水素結合、疎水性結合又は共有結合によって複合体を形
成し得る。さらにまた、酵素溶解又微生物溶解に感受性のある重合体又は複合体もまた、
薬物を送達させる手段として使用し得る。
【００８０】
本発明のチアクミシン化合物、特にＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシン
Ｂからなる）の微小球カプセル化は、標的化抗生物質放出にとって別の有用な医薬製剤で
ある。抗生物質含有微小球は、抗生物質送達に単独で使用することができるし、又は２段
階放出製剤の一つの成分として使用することができる。本発明のチアクミシン化合物、特
にＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）を封入する適当な段階
的放出製剤は、酸安定性微小球からなり得るものであり、抗生物質を胃及び上部十二指腸
に送達するために即時放出製剤と混合され、下部腸管で後に放出される。
【００８１】
微小球は、適当な方法で、又は薬学的に許容し得る物質から調製することができる。特
に有用なのは、プロテノイド微小球（例えば、米国特許第５，６０１，８４６号又は第５
，７９２，４５１号明細書参照）及びＰＬＧＡ含有微小球（例えば、米国特許第６，２３
５，２２４号又は第５，６７２，６５９号明細書参照）である。微小球の形成に一般に使
用されるその他の重合体としては、例えば、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリ（ｅ−カプ
ロラクトン−コ−ＤＬ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコー
ル酸）及びポリ（ｓ−カプロラクトン−コ−グリコール酸）が挙げられる（例えば、Ｐｉ
ｔｔら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６８：１５３４，１９７９参照）。微小球は、当分
野で周知の方法、例えば噴霧乾燥、コアセルベーション、及び乳化で調製することができ
る（例えば、Ｄａｖｉｓら、Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐ
ｙ，１９８４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｂｅｎｏｉｔら、Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｍｉ
ｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ：Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３，編者Ｂｅｎｉｔａ，Ｓ，１９９６，Ｄｅｋｋｅｒ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ
Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，編者Ｄｅａｓｙ，１９８４，Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ；米国特許第６，３６５，１８７号明細書参照）。
【００８２】
水を加えることによる、本発明のチアクミシン化合物、特にＯＰＴ−８０（これはほぼ
完全にＲ−チアクミシンＢからなる）の水溶液又は懸濁液の調製に適した粉末、分散性粉
末、又は顆粒が、経口投与に都合のよい剤形である。懸濁液としての製剤は、有効成分を
分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又はそれ以上の防腐剤との混合物で提供する。適当な
分散剤又は湿潤剤は、例えば、天然リン脂質（例えば、レシチン又はエチレンオキシドと
脂肪酸、長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、あるいは脂肪酸から誘導される部分エス
テル）及びヘキシトール又はヘキシトール無水物（例えば、ポリオキシエチレンステアレ
ート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエートなど）である。適当な懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。
【実施例】
【００８３】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを何ら意図することなく、本発明の特定
の実施形態を説明する目的で提供される。
【００８４】
（実施例１：Ｒ−チアクミシンＢの正確な構造）
Ｒ−チアクミシンＢ（ＯＰＴ−８０の主要な最も活性な成分）の正確な構造を、以下の
式ＩＶに示す。Ｒ−チアクミシンＢのＸ線結晶構造を、メタノール中で成長させた無色の
平行六面体形状の結晶（０．０８×０．１４×０．２２ｍｍ）から得、図１にＯＲＴＥＰ
図として示す。このＸ線構造により、以下の式ＩＶに示す構造が確認される。その公式な
化学名は、３−［［［６−デオキシ−４−Ｏ−（３，５−ジクロロ−２−エチル−４，６
−ジヒドロキシベンゾイル）−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル］オキシ］−
メチル］−１２（Ｒ）−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−（２−メチル−１
−オキソプロピル）−β−Ｄ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１（Ｓ）−エチ
ル−８（Ｓ）−ヒドロキシ−１８（Ｓ）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−９，１３，
１５−トリメチルオキサシクロオクタデカ−３，５，９，１３，１５−ペンタエン−２−
オンである。
【化１１】
【００８５】
（実施例２：ＯＰＴ−８０及び関連物質の分析データ）
ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなり、Ｒ−チアクミシンＢは
ＯＰＴ−８０の最も活性な成分である）、及び３つの関連化合物（Ｓ−チアクミシンＢ、
リピアルマイシンＡ４、及びＣ−１９ケトン）の分析データを、以下に要約する。これら
の化合物の構造を、以下の式ＶＩＩＩ及び表２に示す。
【化１２】
【００８６】
【表２】
（Ｒ−チアクミシンＢの分析データ）
ｍｐ１６６−１６９℃（イソプロパノールから得た白色針状晶）；
［α］D20−６．９（ｃ２．０、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１０７９．７（Ｍ＋Ｎａ）+；
1Ｈ 1Ｈ ＮＭＲ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．２１（ｄ，１Ｈ），６
．５９（ｄｄ，１Ｈ），５．９５（ｄｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．
５７（ｔ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．０９（ｔ，１Ｈ），５．０２（ｄ
，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０
２（五重，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，１
Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ）
，２．６４−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５９（六重，１Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，１Ｈ
），２．４２（ｄｄｄ，１Ｈ），２．０１（ｄｑ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．
７６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ
），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），１．１６（
ｄ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）；
【００８７】
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１７８．４，１６９．７，１６９．１，
１５４．６，１５３．９，１４６．２，１４３．７，１４１．９，１３７．１，１３７．
０，１３６．４，１３４．６，１２８．５，１２６．９，１２５．６，１２４．６，１１
４．８，１１２．８，１０８．８，１０２．３，９７．２，９４．３，８２．５，７８．
６，７６．９，７５．９，７４．５，７３．５，７３．２，７２．８，７１．６，７０．
５，６８．３，６３．９，６２．２，４２．５，３７．３，３５．４，２８．７，２８．
３，２６．９，２６．４，２０．３，１９．６，１９．２，１８．７，１８．２，１７．
６，１５．５，１４．６，１４．０，１１．４。
【００８８】
（Ｓ−チアクミシンＢの分析データ）
【化１３】
ＮａＢＨ4（９当量、４８ｍｇ）を、Ｃ−１９ケトン（１５０ｍｇ）を３ｍＬのＭｅＯ
Ｈに溶解した溶液に３回に分けて加えた。１時間後に、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えた。得
られた混合物をＣＨＣｌ3で抽出し、次いで濃縮した。Ｓ−チアクミシンＢをＹＭＣ−ｐ
ａｃｋ ＯＤＳ−Ａ ７５×３０ｍｍ ＩＤ．カラム（Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ２
８：７２：１）で精製し、純粋な３５ｍｇの精製Ｓ−チアクミシンＢを得た。
【００８９】
ＭＳ ｍ／ｚ１０７４．５（Ｍ＋ＮＨ4）+；
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）
，６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４
．１，１０．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝７
．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０
１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（
ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，５．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ
＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，２Ｈ
），３．７４−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｑ，Ｊ＝９
．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｑ，Ｊ＝１２．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．
０１（ｄｑ，Ｊ＝１２．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２
．６０（７重，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．４４（ｍ，３Ｈ），１．９５−
１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，
３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，１Ｈ），１
．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１
９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（
ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
【００９０】
13Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７７．４，１７０．１，１６８．８
，１５７．６，１５２．８，１４４．４，１４３．１，１４１．１，１３６．７，１３６
．２，１３４．９，１３３．８，１２８．７，１２５．７，１２５．２，１２３．０，１
１３．９，１０７．５，１０７．２，１０１．７，９４．９，９２．６，８０．８，７９
．２，７６．６，７４．８，７３．５，７２．７，７１．９，７１．７，７０．２，７０
．１，６９．５，６３．５，６２．３，４１．５，３６．６，３４．３，２９．５，２８
．２，２６．２，２６．０，１９．４，１９．３，１８．９，１８．５，１７．８，１７
．３，１５．３，１４．１，１３．７，１１．１；
【００９１】
（リピアルマイシン Ａ４の分析データ：）
ＭＳ ｍ／ｚ １０６０．５（Ｍ＋ＮＨ4）+；
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）
，６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，５．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，
Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），
５．００（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１
Ｈ），４．７５−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４
．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．４
Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０
２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．６２（
ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｑ，Ｊ＝９．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．４５（
ｍ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，
３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ
，３Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），
１．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．
１５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
【００９２】
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７７．４，１７０．５，１６８．９，
１５７．８，１５３．０，１４４．３，１４０．９，１３７．７，１３７．０，１３６．
３，１３４．６，１３４．４，１２９．１，１２７．９，１２５．３，１２３．２，１１
４．５，１０７．４，１０７．０，１０１．８，９４．７，９２．５，８０．３，７９．
６，７６．７，７４．９，７３．５，７２．７，７１．９，７１．６，７０．２，７０．
１，６９．１，６３．６，６２．３，４１．９，３６．９，３４．４，２８．８，２８．
２，２５．９，２０．０，１９．３，１９．０，１８．６，１８．５，１７．８，１７．
２，１５．５，１３．８．１１．２；
【００９３】
（Ｃ−１９ケトンの分析データ）
ＭＳ ｍ／ｚ １０７２．５（Ｍ＋ＮＨ4）+；
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）
，６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４
．７，９．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．
９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６
（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８
（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），
４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．
９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，
１Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｑ，Ｊ
＝９．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），
３．０３（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．５０（ｍ，６Ｈ）
，２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１
．７５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），
１．２７−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（
ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，
３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
【００９４】
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０５．５，１７７．４，１７０．１，
１６６．９，１５７．６，１５２．８，１４５．７，１４３．１，１４２．０，１３７．
１，１３６．８，１３５．５，１３３．７，１２８．３，１２４．８，１２４．０，１２
２．８，１１３．９，１０７．３，１０７．２，１０１．３，９４．８，９２．４，８０
．４，７７．７，７６．６，７４．７，７３．５，７２．６，７１．８，７１．７，７０
．２，７０．０，６３．０，６２．３，４１．５，３６．５，３４．３，２９．６，２８
．１，２６．２，２６．１，２６．０，１９．２，１８．９，１８．５，１７．８，１７
．３，１５．２，１４．０，１３．３，１１．０。
【００９５】
（実施例３：生物活性）
（数種のクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）株について測定し
たＭＩＣ値）
ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）及びその関連化合物を
クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）に対して試験した。得られた
ＭＩＣ値を以下の表３に報告する。本発明者らが認めることができるように、ＯＰＴ−８
０は、Ｓ−チアクミシンＢ及びリピアルマイシンＡ４と比較すると特に活性であった。
【表３】
【００９６】
（種々の微生物について測定したＭＩＣ値）
ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）及びその関連化合物を
、その他の数種の病原菌に対して試験した。得られたＭＩＣ値を以下の表４に報告する。
本発明者らが認めることができるように、ＯＰＴ−８０は、Ｓ−チアクミシンＢ及びリピ
アルマイシンＡ４と比較すると特に活性であった。
【表４】
【００９７】
（実施例４：クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）におけるＯＰ
Ｔ−８０の抗生物質投与後効果）
ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）の抗生物質投与後効果
（ＰＡＥ）を、クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）ＡＴＣＣ ４
３２５５及び臨床分離株ＬＣ３の２つの菌株に対して測定した。バンコマイシン及びリフ
ァンピンをＬＣ３に対してさらに試験した。
【００９８】
４×ＭＩＣでのＰＡＥは、両方の菌株について、極めて長い：すなわち２４時間よりも
大きいことが観察された。この効果が長期間であるために、正確なＰＡＥは算出されなか
った。一方、バンコマイシンは、菌株ＬＣ３に対して４×ＭＩＣで使用した場合には１時
間未満のより標準的なＰＡＥを有していた。
【００９９】
（実施例５：ＯＰＴ−８０のインビトロ活性）
ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）、メトロニダゾール及
びバンコマイシンのインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）効果を、寒天希釈によるクロストリ
ジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）の１１０種の遺伝的に異なる分離株に対
して評価した。得られたＭＩＣデータを表５及び６に示す。
【表５】
【表６−１】
【表６−２】
【０１００】
（実施例６：選択した嫌気性種に対して比較したＯＰＴ−８０の活性）
ＯＰＴ−８０のインビトロ活性を、３５０種の嫌気性菌に対して調べた。実験手順は、
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２０
０４，４８：４４３０−４４３４（これは、その全体を参照することにより本明細書に組
み込まれる）に概説されている。
【０１０１】
全ての生物、例えば２１種類のクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌ
ｅ）株は、別々の分離株であり、クローン的に関連がない。ＮＣＣＬＳによって推奨され
る全ての品質管理グラム陰性菌株及びグラム陽性菌株が各実験に含まれる：どの場合にお
いても、結果（得られる場合）は範囲内にあった。
【０１０２】
ＭＩＣ試験の結果を表７に示す。
【表７】
【０１０３】
（実施例７：腸内細菌に対するＯＰＴ−８０のインビトロ活性）
腸内細菌に対するＯＰＴ−８０のインビトロ活性を評価した。実験手順は、Ａｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００４，４８
：４８９８−４９０２（これは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる
）に概説されている。
【０１０４】
抗菌濃度範囲は、試験培地中の薬剤の溶解度の限界値に制約され、腸内で達成されるで
あろう濃度を含むか又はそれを越えるように選択した（この情報が利用できる程度まで）
。試験中に使用したＯＰＴ−８０の濃度の範囲は、０．０３μｇ／ｍｌ〜１０２４μｇ／
ｍｌであった。
【０１０５】
分析のために、試験した細菌は、少なくとも１０種の分離株を用いて、属、種又はその
他の群に大まかに分類した。１０種よりも少ない菌株について試験した生物を除き、分離
株の５０％及び９０％が阻止される範囲及びＭＩＣを測定した。その範囲のみを報告する
（表８）。
【０１０６】
ＯＰＴ−８０は、大部分の嫌気性グラム陽性非胞子形成桿菌及び嫌気性グラム陽性菌に
対して良好な活性を有していた。ＯＰＴ−８０はまた、腸球菌及びブドウ球菌に対しても
良好な活性を示した。
【表８−１】
【表８−２】
【０１０７】
（他の実施形態）
上記で論じた全ての参考文献は、全ての目的に対して、その全部を参照することにより
本明細書に組み込まれる。本発明をその好ましい実施形態に関連して、具体的に示し、説
明したが、その形態及び詳細の種々の変化が、添付した特許請求の範囲によって定義され
る本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書においてなし得ることは当業者
には理解されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７０％〜１００％の式ＶＩＩ
【化１】
〔式中、Ｘはメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルからなる群より選択される
低級アルキルであり；並びにＹはＯＨ又はケトン（＝Ｏ）であり；並びにＺはＨであるか
又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及びペンチルか
らなる群より選択される低級アルキルである〕
の化合物を含む、組成物。
【請求項２】
前記組成物がさらに０％〜３０％のチアクミシン（Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ）Ｂ関連化合
物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が７５％の式ＶＩＩを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が８０％の式ＶＩＩを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が８５％の式ＶＩＩを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が９０％の式ＶＩＩを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が９５％の式ＶＩＩを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記のＸがメチル又はエチルであり；及びＹがＯＨ又はケトン（＝Ｏ）であり；及びＺ
がイソプロピルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記のＸがエチルであり；及びＹがＯＨ又はケトン（＝Ｏ）であり；及びＺがイソプロ
ピルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記のＸがエチルであり；及びＹがＯＨであり；及びＺがイソプロピルである、請求項
９に記載の組成物。
【請求項１１】
７０〜１００％の式ＩＶ
【化２】
の化合物を含む、組成物。
【請求項１２】
前記組成物がさらに０〜３０％のチアクミシンＢ関連化合物を含む、請求項１１に記載
の組成物。
【請求項１３】
前記チアクミシンＢ関連化合物がリピアルマイシン（Ｌｉｐｉａｒｍｙｃｉｎ）Ａ４及
びＣ−１９ケトンからなる群より選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、
（ａ）≧９０％の前記の式ＩＶの化合物；及び
（ｂ）≦１０％の前記チアクミシンＢ関連化合物
を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記チアクミシンＢ関連化合物がリピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトンからなる群
より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
医薬組成物であって、
（ａ）７０％〜１００％の式ＶＩＩ
〔式中、Ｘはメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルからなる群より選択される
低級アルキルであり；並びにＹはＯＨ又はケトン（＝Ｏ）であり；並びにＺはＨであるか
又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及びペンチルか
らなる群より選択される低級アルキルである〕
の化合物；及び
（ｂ）０％〜３０％のチアクミシンＢ関連化合物；及び
（ｃ）薬学的に許容し得る担体
を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
さらに抗菌剤及び抗真菌剤からなる群より選択される追加の薬剤を含む、請求項１６に
記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記のＸがメチル又はエチルであり；及びＹがＯＨ又はケトン（＝Ｏ）であり；及びＺ
がイソプロピルである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記のＸがエチルであり；及びＹがＯＨ又はケトン（＝Ｏ）であり；及びＺがイソプロ
ピルである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記のＸがエチルであり；及びＹがＯＨであり；及びＺがイソプロピルである、請求項
１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記チアクミシンＢ関連化合物がリピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトンからなる群
より選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
医薬組成物であって、
（ａ）７０％〜１００％の式ＩＶの化合物；及び
（ｂ）０％〜３０％のチアクミシンＢ関連化合物；及び
（ｃ）薬学的に許容し得る担体
を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物が、
（ａ）≧９０％の前記の式ＩＶの化合物；及び
（ｂ）≦１０％の前記のチアクミシンＢ関連化合物；及び
（ｃ）前記の薬学的に許容し得る担体
を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記チアクミシンＢ関連化合物がリピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトンからなる群
より選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
哺乳動物に、治療有効量の請求項１６に記載の医薬組成物を含む医薬組成物を投与する
ことを含む、哺乳動物の細菌感染症を治療する方法。
【請求項２６】
前記のＸがメチル又はエチルであり；及びＹがＯＨ又はケトン（＝Ｏ）であり；及びＺ
がイソプロピルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記のＸがエチルであり；及びＹがＯＨ又はケトン（＝Ｏ）であり；及びＺがイソプロ
ピルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記のＸがエチルであり；及びＹがＯＨであり；及びＺがイソプロピルである、請求項
２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記チアクミシンＢ関連化合物がリピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトンからなる群
より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
医薬組成物が請求項２３に記載の医薬組成物を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記チアクミシンＢ関連化合物がリピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトンからなる群
より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記医薬組成物がチアクミシンＢ関連化合物のＭＩＣ値よりも著しく低いＭＩＣ値を有
する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記チアクミシンＢ関連化合物がリピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトンからなる群
より選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＭＩＣ値がクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、黄色ブド
ウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス・フェーカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ
）及びエンテロコッカス・フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）からなる群より選択される
細菌を使用して測定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記医薬組成物が２４時間よりも長い抗生物質投与後効果（ＰＡＥ）を有する、請求項
３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記医薬組成物がさらに抗菌剤及び抗真菌剤からなる群より選択される追加の薬剤を含
む、請求項３０に記載の方法。
【請求項１】
７０％〜１００％の式ＶＩＩ
【化１】
〔式中、Ｘはメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルからなる群より選択される
低級アルキルであり；並びにＹはＯＨ又はケトン（＝Ｏ）であり；並びにＺはＨであるか
又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及びペンチルか
らなる群より選択される低級アルキルである〕
の化合物を含む、組成物。
【請求項２】
前記組成物がさらに０％〜３０％のチアクミシン（Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ）Ｂ関連化合
物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が７５％の式ＶＩＩを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が８０％の式ＶＩＩを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が８５％の式ＶＩＩを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が９０％の式ＶＩＩを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が９５％の式ＶＩＩを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記のＸがメチル又はエチルであり；及びＹがＯＨ又はケトン（＝Ｏ）であり；及びＺ
がイソプロピルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記のＸがエチルであり；及びＹがＯＨ又はケトン（＝Ｏ）であり；及びＺがイソプロ
ピルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記のＸがエチルであり；及びＹがＯＨであり；及びＺがイソプロピルである、請求項
９に記載の組成物。
【請求項１１】
７０〜１００％の式ＩＶ
【化２】
の化合物を含む、組成物。
【請求項１２】
前記組成物がさらに０〜３０％のチアクミシンＢ関連化合物を含む、請求項１１に記載
の組成物。
【請求項１３】
前記チアクミシンＢ関連化合物がリピアルマイシン（Ｌｉｐｉａｒｍｙｃｉｎ）Ａ４及
びＣ−１９ケトンからなる群より選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、
（ａ）≧９０％の前記の式ＩＶの化合物；及び
（ｂ）≦１０％の前記チアクミシンＢ関連化合物
を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記チアクミシンＢ関連化合物がリピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトンからなる群
より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
医薬組成物であって、
（ａ）７０％〜１００％の式ＶＩＩ
〔式中、Ｘはメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルからなる群より選択される
低級アルキルであり；並びにＹはＯＨ又はケトン（＝Ｏ）であり；並びにＺはＨであるか
又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及びペンチルか
らなる群より選択される低級アルキルである〕
の化合物；及び
（ｂ）０％〜３０％のチアクミシンＢ関連化合物；及び
（ｃ）薬学的に許容し得る担体
を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
さらに抗菌剤及び抗真菌剤からなる群より選択される追加の薬剤を含む、請求項１６に
記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記のＸがメチル又はエチルであり；及びＹがＯＨ又はケトン（＝Ｏ）であり；及びＺ
がイソプロピルである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記のＸがエチルであり；及びＹがＯＨ又はケトン（＝Ｏ）であり；及びＺがイソプロ
ピルである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記のＸがエチルであり；及びＹがＯＨであり；及びＺがイソプロピルである、請求項
１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記チアクミシンＢ関連化合物がリピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトンからなる群
より選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
医薬組成物であって、
（ａ）７０％〜１００％の式ＩＶの化合物；及び
（ｂ）０％〜３０％のチアクミシンＢ関連化合物；及び
（ｃ）薬学的に許容し得る担体
を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物が、
（ａ）≧９０％の前記の式ＩＶの化合物；及び
（ｂ）≦１０％の前記のチアクミシンＢ関連化合物；及び
（ｃ）前記の薬学的に許容し得る担体
を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記チアクミシンＢ関連化合物がリピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトンからなる群
より選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
哺乳動物に、治療有効量の請求項１６に記載の医薬組成物を含む医薬組成物を投与する
ことを含む、哺乳動物の細菌感染症を治療する方法。
【請求項２６】
前記のＸがメチル又はエチルであり；及びＹがＯＨ又はケトン（＝Ｏ）であり；及びＺ
がイソプロピルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記のＸがエチルであり；及びＹがＯＨ又はケトン（＝Ｏ）であり；及びＺがイソプロ
ピルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記のＸがエチルであり；及びＹがＯＨであり；及びＺがイソプロピルである、請求項
２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記チアクミシンＢ関連化合物がリピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトンからなる群
より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
医薬組成物が請求項２３に記載の医薬組成物を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記チアクミシンＢ関連化合物がリピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトンからなる群
より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記医薬組成物がチアクミシンＢ関連化合物のＭＩＣ値よりも著しく低いＭＩＣ値を有
する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記チアクミシンＢ関連化合物がリピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトンからなる群
より選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＭＩＣ値がクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、黄色ブド
ウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス・フェーカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ
）及びエンテロコッカス・フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）からなる群より選択される
細菌を使用して測定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記医薬組成物が２４時間よりも長い抗生物質投与後効果（ＰＡＥ）を有する、請求項
３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記医薬組成物がさらに抗菌剤及び抗真菌剤からなる群より選択される追加の薬剤を含
む、請求項３０に記載の方法。
【図１】
【公開番号】特開２０１２−２２９２６４（Ｐ２０１２−２２９２６４Ａ）
【公開日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−１６７１５５（Ｐ２０１２−１６７１５５）
【出願日】平成２４年７月２７日（２０１２．７．２７）
【分割の表示】特願２００７−５５３０７３（Ｐ２００７−５５３０７３）の分割
【原出願日】平成１７年１月３１日（２００５．１．３１）
【出願人】（５０５０３５８０６）オプティマー ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１６７１５５（Ｐ２０１２−１６７１５５）
【出願日】平成２４年７月２７日（２０１２．７．２７）
【分割の表示】特願２００７−５５３０７３（Ｐ２００７−５５３０７３）の分割
【原出願日】平成１７年１月３１日（２００５．１．３１）
【出願人】（５０５０３５８０６）オプティマー ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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