２α位に置換基を有するビタミンＤ誘導体
【課題】２α位に置換基を有する新規なビタミンＤ３誘導体の提供．
【解決手段】１７位側鎖は１〜３個の水酸基または保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数３〜１７の飽和脂肪族炭化水素基，２α位はカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基，１位は水素原子又は水酸基で置換されたビタミンＤ誘導体．
【解決手段】１７位側鎖は１〜３個の水酸基または保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数３〜１７の飽和脂肪族炭化水素基，２α位はカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基，１位は水素原子又は水酸基で置換されたビタミンＤ誘導体．
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，２α位に置換基を有するビタミンＤ誘導体に関する．より詳細には，２α位に，末端が，ＣＯＯＲ（ここでＲは，水素原子，又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す），ＳＯ３Ｒ（ここでＲは，水素原子，又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す），あるいはＣＮで置換されたアルキル基を有するビタミンＤ誘導体に関する．
【背景技術】
【０００２】
近年，ビタミンＤ誘導体が様々な生理活性を有することが明らかとなった．活性型ビタミンＤの一種である１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３は，カルシウム代謝調節作用，腫瘍細胞の増殖抑制作用や分化誘導作用，免疫調節作用など広範な生理活性を示す．
しかしながら，１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３をはじめとする活性型ビタミンＤのなかには，投与量あるいは投与方法によって高カルシウム血症を引き起こすという欠点を有する化合物も存在する．このようなビタミンＤ誘導体は抗腫瘍剤，抗リュウマチ剤等への適用は困難である．したがって，これらビタミンＤの作用の分離を目的として，数多くのビタミンＤ誘導体が合成され，その生理活性が検討されている．
【０００３】
活性型ビタミンＤ３（即ち，１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３）のＡ環部分に２α-メチル基を導入するとビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）結合能が上昇することが判明している．２α位に置換基を有するビタミンＤ誘導体としては，特許文献１に記載の２α位に水酸基，ハロゲン原子，シアノ基，低級アルコキシ基，アミノ基，アシルアミノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を有するビタミンＤ誘導体，あるいは特許文献２に記載の２α位にヒドロキシ基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の低級アルコキシ基を有するビタミンＤ誘導体などが知られている．これらの２α位に置換基を有するビタミンＤ誘導体のなかのあるものは，生体内カルシウムの調節作用，腫瘍細胞などに対する分化誘導作用などの生理活性を有し，医薬，例えば骨粗鬆症，もしくは骨軟化症などのカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬，又は抗腫瘍剤として有用であることが示されている．
【０００４】
また，２β位に置換基を有するビタミンＤ誘導体としては，特許文献３に記載の２β位にアミノ基，又は水酸基，ハロゲン原子，シアノ基もしくはアシルアミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜７の低級アルコキシ基を有するビタミンＤ誘導体が知られる．これらの２β位に置換基を有するビタミンＤ誘導体のなかでも，２β-（３-ヒドロキシプロポキシ）-１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３は有用な医薬として開発が進められる一方，その代謝産物の研究も行われている．代謝産物の候補として，特許文献４には，２β-（３-ヒドロキシプロポキシ）-１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３の２β位の３-ヒドロキシプロポキシ基の末端がカルボン酸のメチルエステル体に変換された化合物が記載されている．
【０００５】
活性型ビタミンＤ３（即ち，１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３）がビタミンＤ受容体に結合するとき，１α位水酸基が受容体結合部に存在するアルギニン残基を認識する．しかしながら，ビタミンＤ誘導体のＶＤＲ結合に必須とされる１α位水酸基の機能に代わる置換基として，２α位に，末端が，カルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，あるいはシアノ基で置換されたアルキル基を有するビタミンＤ誘導体の合成とその生理活性についてはこれまでに報告されていない．発明者らが非特許文献１にて発表した，２α位がカルボン酸あるいはそのエステル体で置換されたビタミンＤ誘導体，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシ-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニル-３，２５-ジオールが記載されているのみである．
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ０１／０１６０９９
【特許文献２】ＷＯ０１／０６２７２３
【特許文献３】特公平６-２３１８５
【特許文献４】ＷＯ９９／５２８６３
【特許文献５】ＷＯ９４／１４７６６
【特許文献６】ＷＯ９５／２７６９７
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】日本薬学会第１２８年会要旨集２，第１５６ページ（２００８）
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８（１），１２３（２０００）
【非特許文献３】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４（５），１９２４（１９９２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題の一つは，ビタミンＤ誘導体のＶＤＲ結合に必須とされる１α位水酸基の機能に代わる置換基として，２α位に，末端が，カルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，あるいはシアノ基で置換されたアルキル基を有する新規なビタミンＤ誘導体を提供することである．
本発明のもう一つ別の課題は，上記した，２α位に，末端が，カルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，あるいはシアノ基で置換されたアルキル基を有する新規なビタミンＤ誘導体を合成するのに有用な新規な合成中間体を提供することである．
本発明のさらに別の課題は，上記した本発明によるビタミンＤ誘導体を有効成分として含む医薬を提供することである．
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果，３-ブテン-１-オールを出発原料とし，Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ不斉ジオール化反応を用いて，ビタミンＤ誘導体３位に相当する水酸基を立体選択的に導入し，種々の変換の後に得られたＡ環部前駆体を，別途合成したＣＤ環部化合物とパラジウム触媒を用いてカップリングして，目的とする２α位に，末端が，カルボン酸またはエステル体で置換されたアルキル基を有するビタミンＤ誘導体を合成することに成功し，また，該ビタミンＤ誘導体がビタミンＤ受容体に対する親和性を有し，医薬として有用であることを見いだし，本発明を提供するに至った．
【発明の効果】
【００１０】
即ち，本発明の第１の側面によれば，一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中，Ｒ１は１〜３個の水酸基または保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ２はカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ３は水素原子又は水酸基を表す）で示されるビタミンＤ誘導体が提供される．
【００１１】
こうしたビタミンＤ誘導体のなかでも，一般式（ＩＩ）：
【化２】
あるいは，一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
で表されるものが好ましい．
【００１２】
一般式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）において，Ｒ２は好ましくはカルボキシメチル基，メトキシカルボニルメチル基，シアノメチル基，カルボキシエチル基，メトキシカルボニルエチル基，シアノエチル基である．
一般式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）において，Ｒ１は好ましくは１個の水酸基または保護された水酸基で置換されている炭素数１〜１５の飽和脂肪族炭化水素基を表し，特に好ましくは，４-ヒドロキシ-４-メチルペンチル基である．
一般式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）において，Ｒ３は好ましくは水素原子，水酸基，１個の水酸基または保護された水酸基で置換されている炭素数１〜３の飽和脂肪族炭化水素基を表し，特に好ましくは，水素原子である．
【００１３】
本発明の特に好ましい化合物は，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニルメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-シアノメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシエチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニルエチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-シアノエチル-３，２５-ジオールである．
【００１４】
本発明の第２の側面によれば，一般式（ＩＶ）：
【化４】
（式中，Ｒ２はカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ３は水素原子又は水酸基を表し，Ｒ４は水素原子もしくは水酸基の保護基を表す）で示される化合物が提供される．この化合物は一般式（Ｉ）で示されるビタミンＤ誘導体の合成に有用な中間体化合物である．
一般式（ＩＶ）において，特に好ましくは，Ｒ２はカルボキシメチル基，メトキシカルボニルメチル基，シアノメチル基，カルボキシエチル基，メトキシカルボニルエチル基，シアノエチル基である．
【００１５】
本発明の第３の側面によれば，上記した一般式（Ｉ）で示されるビタミンＤ誘導体を有効成分として含む医薬品組成物（例えば，カルシウム代謝異常に基づく疾患の治療剤，抗腫瘍剤または免疫調節剤）が提供される．
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下に，本発明の一般式（Ｉ）で示されるビタミンＤ誘導体およびそれを含む医薬品組成物の実施態様および実施方法についてより詳細に説明する．
【００１７】
一般式（Ｉ）において，Ｒ１は１〜３個の水酸基または保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の飽和脂肪族炭化水素基を表す．
本明細書において，飽和脂肪族炭化水素基とは，一般的に直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し，例えばメチル基，エチル基，ｎ-プロピル基，ｉ-プロピル基，ｎ-ブチル基，ｓ-ブチル基，ｉ-ブチル基，ｔ-ブチル基のほか，ペンチル基，へキシル基，へプチル基，オクチル基，ノニル基，デカニル基等が挙げられ，好ましくは３-メチルブチル基，３-エチルペンチル基，４-メチルペンチル基，３-（ｎ-プロピル）へキシル基，４-エチルへキシル基，５-メチルへキシル基，６-メチルへプチル基，５-エチルへプチル基，４-（ｎ-プロピルへプチル基）などが挙げられる．
好ましくは，５-メチルへキシル基，４-エチルへキシル基，４-メチルペンチル基などがＲ１として挙げられる．
【００１８】
また，水酸基で置換されていてもよい飽和脂肪族炭化水素基とは，前記の飽和炭素水素基の任意の水素原子が１以上の水酸基で置換されていてもよい基を意味する．
Ｒ１においては，置換している水酸基の数は，０，１，２，または３であり，好ましくは１または２であり，さらに好ましくは１である．水酸基で置換されている飽和脂肪族炭化水素基の具体的例としては，２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル基，３-ヒドロキシ-２-メチルプロピル基，２，３-ジヒドロキシ-２-メチルプロピル基，２-エチル-２-ヒドロキシブチル基，２-エチル-３-ヒドロキシブチル基，２-エチル-２，３-ジヒドロキシブチル基，２-ヒドロキシ-２-（ｎ-プロピル）ペンチル基，３-ヒドロキシ-２-（ｎ-プロピル）ペンチル基，２，３-ジヒドロキシ-２-（ｎ-プロピル）ペンチル基，２-ヒドロキシ-３-メチルブチル基，３-ヒドロキシ-３-メチルブチル基，４-ヒドロキシ-３-メチルブチル基，２，３-ジヒドロキシ-３-メチルブチル基，２，４-ジヒドロキシ-３-メチルブチル基，３，３-ジヒドロキシ-３-メチルブチル基，３-エチル-２-ヒドロキシペンチル基，３-エチル-３-ヒドロキシペンチル基，３-エチル-４-ヒドロキシペンチル基，３-エチル-２，３-ジヒドロキシペンチル基，３-エチル-２，４-ジヒドロキシペンチル基，３-エチル-３，４-ジヒドロキシペンチル基，２-ヒドロキシ-３-（ｎ-プロピル）へキシル基，３-ヒドロキシ-３-（ｎ-プロピル）へキシル基，４-ヒドロキシ-３-（ｎ-プロピル）へキシル基，２，３-ジヒドロキシ-３-（ｎ-プロピル）へキシル基，２，４-ジヒドロキシ-３-（ｎ-プロピル）へキシル基，３，４-ジヒドロキシ-３-（ｎ-プロピル）へキシル基，３-ヒドロキシ-４-メチルペンチル基，４-ヒドロキシ-４-メチルペンチル基，５-ヒドロキシ-４-メチルペンチル基，３，４-ジヒドロキシ-４-メチルペンチル基，３，５-ジヒドロキシ-４-メチルペンチル基，４，５-ジヒドロキシ-４-メチルペンチル基，４-エチル-３-ヒドロキシへキシル基，４-エチル-４-ヒドロキシへキシル基，４-エチル-５-ヒドロキシへキシル基，４-エチル-３，４-ジヒドロキシへキシル基，４-エチル-３，５-ジヒドロキシへキシル基，４-エチル-４，５-ジヒドロキシへキシル基，３-ヒドロキシ-４-（ｎ-プロピル）へプチル基，４-ヒドロキシ-４-（ｎ-プロピル）へプチル基，５-ヒドロキシ-４-（ｎ-プロピル）へプチル基，３，４-ジヒドロキシ-４-（ｎ-プロピル）へプチル基，３，５-ジヒドロキシ-４-（ｎ-プロピル）へプチル基，４，５-ジヒドロキシ-４-（ｎ-プロピル）へプチル基，４-ヒドロキシ-５-メチルへキシル基，５-ヒドロキシ-５-メチルへキシル基，６-ヒドロキシ-５-メチルへキシル基，４，５-ジヒドロキシ-５-メチルへキシル基，４，６-ジヒドロキシ-５-メチルへキシル基，５，６-ジヒドロキシ-５-メチルへキシル基，４，５-ジヒドロキシ-５-メチルへキシル基，５-エチル-４-ヒドロキシへプチル基，５-エチル-５-ヒドロキシへプチル基，５-エチル-６-ヒドロキシへプチル基，５-エチル-４，５-ジヒドロキシへプチル基，５-エチル-４，６-ジヒドロキシへプチル基，４-ヒドロキシ-５-（ｎ-プロピル）オクチル基，５-ヒドロキシ-５-（ｎ-プロピル）オクチル基，６-ヒドロキシ-５-（ｎ-プロピル）オクチル基，４，５-ジヒドロキシ-５-（ｎ-プロピル）オクチル基，４，６-ジヒドロキシ-５-（ｎ-プロピル）オクチル基，５，６-ジヒドロキシ-５-（ｎ-プロピル）オクチル基，５-ヒドロキシ-６-メチルへプチル基，６-ヒドロキシ-６-メチルへプチル基，７-ヒドロキシ-６-メチルへプチル基，５，６-ジヒドロキシ-６-メチルへプチル基，５，７-ジヒドロキシ-６-メチルへプチル基，６，７-ジヒドロキシ-６-メチルへプチル基，６-エチル-５-ヒドロキシオクチル基，６-エチル-６-ヒドロキシオクチル基，６-エチル-７-ヒドロキシオクチル基，６-エチル-５，６-ジヒドロキシオクチル基，６-エチル-５，７-ジヒドロキシオクチル基，６-エチル-６，７-ジヒドロキシオクチル基，５-ヒドロキシ-６-（ｎ-プロピル）ノニル基，６-ヒドロキシ-６-（ｎ-プロピル）ノニル基，７-ヒドロキシ-６-（ｎ-プロピル）ノニル基，５，６-ジヒドロキシ-６-（ｎ-プロピル）ノニル基，５，７-ジヒドロキシ-６-（ｎ-プロピル）ノニル基，６，７-ジヒドロキシ-６-（ｎ-プロピル）ノニル基等の飽和脂肪族炭化水素基等が挙げられる．
【００１９】
一般式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）のＲ１における水酸基の保護基としては，アシル基，置換シリル基，置換アルキル基などが挙げられ，好ましくはアシル基，置換シリル基である．
【００２０】
アシル基とは置換されたカルボニル基を意味し，ここでいうカルボニル基の置換基とは，水素原子，置換基を有してもいてよい低級アルキル基，置換基を有していてもよいアリール基，置換基を有していてもよい低級アルキルオキシ基，置換基を有していてもよいアリールオキシ基，置換基を有していてもよいアルキルオキシ基等を意味する．アシル基は，好ましくはホルミル基，低級アルキルカルボニル基，置換基を有していてもよいフェニルアルキルオキシカルボニル基などを示し，さらに好ましくはホルミル基，アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，ピバロイル基，ベンゾイル基，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ｔ-ブトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基等を示す．
【００２１】
置換シリル基とは，１以上の置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基などで置換されたシリル基を意味し，好ましくは３置換されたシリル基を示す．置換シリル基の好ましい例としては，トリメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイソプロピルシリル基，ｔ-ブチルジフェニルシリル基，ｔ-ブチルジメチル基などが挙げられる．
【００２２】
置換アルキル基とは１以上の置換基で置換されているアルキル基を示し，ここで置換基の好ましい例としては，置換基を有していてもよいアルキルオキシ基や置換基を有していてもよいアリール基が挙げられ，特に置換基を有していてもよいアルキルオキシ基が挙げられる．アルキルオキシ基などの置換基を有していてもよいアルキルオキシ基で置換された置換アルキル基としては，例えばメトキシメチル基，２-メトキシエトキシメチル基の他にテトラヒドロピラン-２-イル基などが挙げられる．また置換基の例としては，ハロゲン原子，シアノ基，ニトロ基，アミノ基，水酸基，アルキル基，アルキルオキシ基，アシルオキシ基，スルホニル基等が挙げられる．
【００２３】
一般式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）において，Ｒ２はカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を表す．
【００２４】
Ｒ２における飽和脂肪族炭化水素基としては，上述のように，直鎖あるいは分岐状のアルキル基が挙げられるが，炭素数１〜１０であることが好ましい．さらに好ましくは，炭素数１〜６，特に好ましくは炭素数１〜４である．
Ｒ２における置換されていてもよいカルボン酸のエステル体ＣＯＯＲ５のＲ５としては，水素原子，メチル基，エチル基，ｎ-プロピル基，及びｉ-プロピル基等が挙げられる．なかでも，水素原子，及びメチル基が特に好ましい．
Ｒ２における置換されていてもよいスルホン酸のエステル体ＳＯ３Ｒ６のＲ６としては，水素原子，メチル基，エチル基，ｎ-プロピル基，及びｉ-プロピル基等が挙げられる．なかでも，水素原子，及びｉ-プロピル基が特に好ましい．
【００２５】
具体的には，Ｒ２における置換基の例としては，カルボキシル基，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ｎ-プロポキシカルボニル基，ｉ-プロポキシカルボニル基， スルホキシル基，メトキシスルホニル基，エトキシスルホニル基，ｎ-プロポキシスルホニル基，ｉ-プロポキシスルホニル基， 及びシアノ基が挙げられ，なかでもカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，及びシアノ基が好ましく，カルボキシル基，メトキシカルボニル基，及びシアノ基が特に好ましい．
【００２６】
代表的には，好ましいＲ２としては，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたメタン-１，１-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたエタン-１，２-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたプロパン-１，３-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたブタン-１，４-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたペンタン-１，５-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたヘキサン-１，６-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたヘプタン-１，７-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたオクタン-１，８-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたノナン-１，９-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたデカン-１，１０-ジイル基が挙げられる．なかでも，カルボキシメチル基，メトキシカルボニルメチル基，シアノメチル基，カルボキシエチル基，メトキシカルボニルエチル基，シアノエチル基，カルボキシプロピル基，メトキシカルボニルプロピル基，シアノプロピル基，カルボキシブチル基，メトキシカルボニルブチル基，シアノブチル基が特に好ましく，カルボキシメチル基，メトキシカルボニルメチル基，シアノメチル基，カルボキシエチル基，メトキシカルボニルエチル基，シアノエチル基がさらに好ましい．
【００２７】
一般式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）において，Ｒ３は水素原子，水酸基，ヒドロキシメチル基，ヒドロキシエチル基，ヒドロキシプロピル基のいずれかであることが好ましい．なかでも，水素原子または水酸基であることが特に好ましい．
【００２８】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物において，１位の置換基，３位の水酸基，並びに２位の低級アルキル基の立体配置はＲ配置，Ｓ配置の何れの化合物も本発明に包含される．
【００２９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち，特に好ましい具体的化合物としては，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニルメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-シアノメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシエチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニルエチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-シアノエチル-３，２５-ジオールである．
【００３０】
一般式（ＩＶ）で表される化合物の定義において，Ｒ２及びＲ３の定義は上記一般式（Ｉ）の定義と同一であり，好ましい基として挙げられるものも上記一般式（Ｉ）のＲ２及びＲ３と同一である．
【００３１】
Ｒ４における水酸基の保護基としては，アシル基，置換シリル基，置換アルキル基などが挙げられ，好ましくはアシル基，置換シリル基である．
【００３２】
アシル基とは置換されたカルボニル基を意味し，ここでいうカルボニル基の置換基とは，水素原子，置換基を有してもいてよい低級アルキル基，置換基を有していてもよいアリール基，置換基を有していてもよい低級アルキルオキシ基，置換基を有していてもよいアリールオキシ基，置換基を有していてもよいアルキルオキシ基等を意味する．アシル基は，好ましくはホルミル基，低級アルキルカルボニル基，置換基を有していてもよいフェニルアルキルオキシカルボニル基などを示し，さらに好ましくはホルミル基，アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，ピバロイル基，ベンゾイル基，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ｔ-ブトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基等を示す．
【００３３】
置換シリル基とは，１以上の置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基などで置換されたシリル基を意味し，好ましくは３置換されたシリル基を示す．置換シリル基の好ましい例としては，トリメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイソプロピルシリル基，ｔ-ブチルジフェニルシリル基，ｔ-ブチルジメチル基などが挙げられる．
【００３４】
置換アルキル基とは１以上の置換基で置換されているアルキル基を示し，ここで置換基の好ましい例としては，置換基を有していてもよいアルキルオキシ基や置換基を有していてもよいアリール基が挙げられ，特に置換基を有していてもよいアルキルオキシ基が挙げられる．アルキルオキシ基などの置換基を有していてもよいアルキルオキシ基で置換された置換アルキル基としては，例えばメトキシメチル基，２-メトキシエトキシメチル基の他にテトラヒドロピラン-２-イル基などが挙げられる．また置換基の例としては，ハロゲン原子，シアノ基，ニトロ基，アミノ基，水酸基，アルキル基，アルキルオキシ基，アシルオキシ基，スルホニル基等が挙げられる．
【００３５】
本発明の一般式（Ｉ）のビタミンＤ誘導体は新規化合物であり，その合成法は何ら限定されないが，例えば，下記の実施例及び参考例に示すように，ビタミンＤ誘導体のＡ環部分とＣＤ環部分とを別途に合成または入手し，それらをカップリングさせる方法を挙げることができる．
【００３６】
ビタミンＤ誘導体のＣＤ環部分の化合物は公知である．あるいは，公知のＣＤ環部化合物から出発して側鎖を適宜修飾して所望のＣＤ環部化合物を得ることができる．あるいはまた，対応する側鎖を有する公知のビタミンＤ誘導体から得ることもできる．
【００３７】
このような公知のビタミンＤ誘導体としては，例えば，特許文献５または特許文献６などに記載のビタミンＤ誘導体を挙げることができる．
【００３８】
即ち，このようなビタミンＤ誘導体の水酸基を保護基で保護した後，オゾン分解し，次いで，ＮａＢＨ４還元することにより８位に水酸基を有するアルコール化合物を得ることができる．これを適当な酸化剤で酸化することにより８位にオキソ基を有するケトン化合物を得，さらに８位のオキソ基をブロモメチレン基に変換することにより所望の側鎖を有するＣＤ環部化合物を得ることができる．
【００３９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を合成するのに有用なＡ環部化合物である一般式（ＩＶ）の化合物もまた新規化合物であり，本発明の一側面を形成する．２α位に置換基を有するＡ環部化合物は，下記に実施例及び参考例に述べる方法で３-ブテン-１-オール等を出発物質として合成することができるが，特にこれに限定されるものではない．なお，下記の実施例に述べる化合物以外の化合物を合成する場合も，対応する出発物質を用いて同様に合成できる．
【００４０】
以下，一般式（ＩＶ）の化合物の合成法について説明する．
先ず，出発物質として３-ブテン-１-オールを使用し，非特許文献２に記載の方法で合成した（Ｓ）-２-［２-（４-メトキシフェノキシ）エチル］オキシランに，保護したエチニル基を導入する．ビタミンＤ化合物において３位に相当する第二級水酸基を保護した後，第一級水酸基の保護基を除去する．次いで，この第一級水酸基を酸化し，カルボン酸のメチルエステルと導く．ビタミンＤ化合物において３位に相当する第二級水酸基の保護基を除去して，アリル基を立体選択的に導入する．保護基を適宜導入することで，２α位にメトキシカルボニル基を有する所望のＡ環部化合物を得ることができる．
【００４１】
この２α位にメトキシカルボニル基を有するＡ環部化合物を重要な中間体化合物として，２α位に，末端がカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を有するビタミンＤ誘導体のＡ環部化合物を合成することができる．例えば，２α位に相当するメトキシカルボニル基を還元してヒドロキシメチル基へ変換し，得られた第一級水酸基にシアノ基を導入してシアノメチル基に変換する．シアノ基を還元してアルデヒドに導き，メトキシカルボニル基から一炭素増炭したメトキシカルボニルメチル基を有するＡ環部化合物を得ることができる．上記の一連の反応を繰り返すことにより，所望の炭素数の２α位に置換基を有するビタミンＤ誘導体のＡ環部化合物を合成できる．
【００４２】
Ａ環化合物とＣＤ環化合物のカップリング反応は，公知の常法により行うことができる．即ち，各々上記方法で得られるＡ環部分との結合点にブロモメチレン基を有するＣＤ環化合物と，片方の末端に三重結合を有し他方の末端に二重結合を有するＡ環部前駆体化合物とをパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）と一緒に，好適な溶媒中で反応させることでカップリングさせることができる．
【００４３】
カップリング反応後，薄層クロマトグラフィーなどの常法により生成物を精製し，さらに水酸基の保護基を除去することで目的とする２α位に置換基を有するビタミンＤ誘導体を得ることができる．
【００４４】
本発明の化合物は，製薬上許容しうる担体，賦型剤，崩壊剤，潤沢剤，結合剤，荒涼，着色剤等とともに，適当な剤型に製剤化して用いるのが好ましく，そのような剤型としては，錠剤，顆粒剤，細粒剤，カプセル剤，散剤，注射剤，溶液剤，懸濁剤，乳剤，経皮吸収剤，座剤等が挙げられる．
【００４５】
本発明の化合物の投与経路は特に限定されず，経口投与でも非経口投与（静脈内投与，筋肉内投与，腹腔内投与，経皮投与など）でもよい．
本発明の化合物の投与量は，対象疾患，患者の状態，体型，体質，年齢，性別，または投与経路，剤型等により適宜選択することができるが，一般に投与量の下限として，成人１日あたり０．００１μｇ〜０．１μｇの範囲，好ましくは０．０１μｇ前後で，投与量の上限としては成人１日あたり１００μｇ〜１００００μｇの範囲，好ましくは２００μｇ〜１０００μｇの範囲内で選択でき，１日１〜３回に分けて投与することができる．
【００４６】
以下本発明を，実施例及び参考例を用いてより具体的に説明するが，本発明はこれらの実施例によって限定されることはない．
【実施例】
【００４７】
参考例１：２α位に置換基を有するビタミンD誘導体の合成用のＡ環部化合物の中間体化合物の合成．
参考例１で行った反応スキームを下記に示す．
【００４８】
【化５】
【００４９】
（１）（Ｒ）-６-（ｔ-ブチルジメチルシリル）-１-（４-メトキシフェノキシ）ヘキシ-５-イン-３-オール（化合物３）の合成
ｔ-ブチルジメチルシリルアセチレン（１．８ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，ｎ-ブチルリチウム（１．５８Ｍヘキサン溶液，６．３ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を滴下した．反応液をそのままの温度で４０分撹拌した．非特許文献２の方法により３-ブテン-１-オール（化合物１）から４工程で合成した（Ｓ）-２-［２-（４-メトキシフェノキシ）エチル］オキシラン（化合物２；９７１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下-７８°Ｃに冷却した後，上記反応液を１０分かけて滴下した．反応液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル複合体（７８１ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を滴下し，そのままの温度で４０分撹拌した．反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ，酢酸エチル抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ５：９５→１：３）で精製し，無色油状の化合物３（１．５９ｇ，９５％）を得た．
【００５０】
（２）（Ｒ）-３-（ベンジルオキシメトキシ）-６-（ｔ-ブチルジメチルシリル）-１-（４-メトキシフェノキシ）ヘキシ-５-イン（化合物４）の合成
化合物３（２．６５ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４．１０ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，ベンジルオキシメチルクロリド（３．７３ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を滴下した．反応液を室温とし終夜撹拌した．反応液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し，それをそれぞれ３０ｍＬの水，１ｍｏｌ／Ｌ塩酸，飽和食塩水で洗浄した．有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ５：９５→１：３）で精製し，無色油状の化合物４（３．０４ｇ，８４％）を得た．
【００５１】
（３）（Ｒ）-３-（ベンジルオキシメトキシ）-６-（ｔ-ブチルジメチルシリル）ヘキシ-５-イン-１-オール（化合物５）の合成
化合物４（５．１４ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０８ｍＬ）と水（２７ｍＬ）に溶解し，０°Ｃに冷却した後，硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１４．８ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）を加え，反応液を１０分撹拌した．反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和食塩水（４０ｍＬ）を加えて有機層を分離した．有機層をそれぞれ４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ５：９５→１：３）で精製し，無色油状の化合物５（３．４５ｇ，８８％）を得た．
【００５２】
（４）（Ｒ）-３-（ベンジルオキシメトキシ）-６-（ｔ-ブチルジメチルシリル）ヘキシ-５-イナール（化合物６）の合成
無水ジメチルスルホキシド（４．１ｍＬ，５７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下-７８°Ｃに冷却した後，オキサリルクロリド（２．５ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解して滴下した．反応液をそのままの温度で１時間撹拌した．化合物５（４．３２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した溶液に，上記反応液を１０分かけて滴下し，反応液をそのままの温度で１時間撹拌した．反応液にトリエチルアミン（１５．２ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）を滴下し，そのままの温度で２時間，さらに-４０°Ｃに昇温して１時間撹拌した．反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え，ジエチルエーテル抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：４→１：２）で精製し，無色油状の化合物６（４．０７ｇ，９５％）を得た．
【００５３】
（５）メチル （Ｒ）-３-（ベンジルオキシメトキシ）-６-（ｔ-ブチルジメチルシリル）ヘキシ-５-イノエート（化合物７）の合成
化合物６（３．９８ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（６４ｍＬ）に溶解し，無水メタノール（４．５ｍＬ）を加える．アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，ピリジニウムジクロメート（２５．９ｇ，６８．９ｍｍｏｌ）を加え，室温にて２時間半撹拌した．反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物７（４．１０ｇ，９５％）を得た．
【００５４】
（６）メチル （Ｒ）-６-（ｔ-ブチルジメチルシリル）-３-ヒドロキシヘキシ-５-イノエート（化合物８）の合成
化合物７（３．４７ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，チオフェノール（１．４ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を加える．反応液を-７８°Ｃに冷却した後，三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル複合体（２．３ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）を滴下し，そのままの温度で７０分撹拌し，さらに-４０°Ｃに昇温して終夜撹拌した．反応液にリン酸緩衝液（３０ｍＬ）を加えて，ジクロロメタン抽出した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物８（１．８９ｇ，８０％）を得た．
【００５５】
（７）メチル （２Ｒ，３Ｒ）-２-アリル-６-（ｔ-ブチルジメチルシリル）-３-ヒドロキシヘキシ-５-イノエート（化合物９）の合成
化合物８（２４０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（０．９４ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下-７８°Ｃに冷却した後，ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．９ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を滴下し，そのままの温度で８０分撹拌した．反応液に臭化アリル（０．４９ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を加えて１時間半撹拌し，０℃に昇温して２時間半撹拌した．反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて，ジクロロメタン抽出した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：７）で精製し，無色油状の化合物１０（１７３ｍｇ，６２％）を得た．
【００５６】
（８）メチル （２Ｒ，３Ｒ）-２-アリル-３-ヒドロキシヘキシ-５-イノエート（化合物１０）の合成
化合物９（２５５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．９５ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えて，終夜撹拌した．反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて，ジクロロメタン抽出した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：４→１：２）で精製し，無色油状の化合物１０（１４７ｍｇ，９４％）を得た．
【００５７】
（９）メチル （２Ｒ，３Ｒ）-２-アリル-３-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキシ-５-イノエート（化合物１１）の合成
化合物１０（６７２ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，２，６-ルチジン（１．７ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）とｔ-ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（１．３ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を加えて，３０分撹拌した．反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し，水（１５ｍＬ）で洗浄した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物１１（１．０８ｇ，９９％）を得た．
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.05 (3 H, s), 0.09 (3 H, s), 0.87 (9 H, s), 2.00 (1 H, t, J = 2.8 Hz), 2.25-2.35 (2 H, m), 2.39 (1 H, ddd, J = 17.0, 4.8, 2.8 Hz), 2.51 (1 H, ddd, J = 17.0, 5.7, 2.8 Hz), 2.85 (1 H, dt, J = 9.6, 4.6 Hz), 3.66 (3 H, s), 4.01 (1 H, q, J = 4.6 Hz), 5.02 (1 H, dd, J= 10.1, 1.2 Hz), 5.07 (1 H, ddd, J = 17.0, 3.0, 1.6 Hz), 5.75 (1 H, ddt, J= 17.0, 10.1, 7.1 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C16H28NaO3Si: 319.1700, found: 319.1696
【実施例１】
【００５８】
２α位に置換基を有するビタミンD誘導体の合成用のＡ環部化合物の合成
実施例１で行った反応スキームを下記に示す．
【００５９】
【化６】
【００６０】
（１）（２Ｓ，３Ｒ）-２-アリル-３-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキシ-５-イン-１-オール（化合物１２）の合成
化合物１１（１５３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，水素化ホウ素リチウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．７８ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加えて，室温まで昇温し終夜撹拌した．反応液に氷水を加えた後，ジクロロメタン抽出した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物１１（１３１ｍｇ，９５％）を得た．
【００６１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.12 (6 H, s), 0.90 (9 H, s), 1.92 (1 H, m), 2.01 (1 H, t, J = 2.8 Hz), 2.21 (1 H, quintet, J = 6.9 Hz), 2.34 (1 H, quintet, J = 6.9 Hz), 2.47 (1 H, ddd, J = 17.0, 5.0, 2.8 Hz), 2.57 (1 H, ddd, J = 17.0, 8.5, 2.7 Hz), 2.65 (1 H, dd, J = 8.2, 3.0 Hz), 3.65 (1 H, ddd, J = 12.6, 8.2, 4.6 Hz), 3.94 (1 H, t, J = 3.0 Hz), 3.99 (1 H, ddd, J = 12.2, 6.4, 3.4 Hz), 5.07 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 5.12 (1 H, dq, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.83 (1 H, ddt, J = 17.0, 10.1, 7.1 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C15H28NaO2Si: 291.1743, found: 291.1751
【００６２】
（２）（３Ｓ，４Ｒ）-３-アリル-４-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプト-６-インニトリル（化合物１３）の合成
化合物１２（１５２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，４-ジメチルアミノピリジン（２０８ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）と２-メシチレンスルホニルクロリド（２４８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えて，８０分撹拌した．反応液をジエチルエーテル（８０ｍＬ）で希釈し，それぞれ１０ｍＬの水，飽和食塩水でそれぞれ洗浄した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去した．得られた残渣（３２３ｍｇ）を精製することなく無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し，シアン化ナトリウム（８４ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えて，４５°Ｃの油浴上で５時間半撹拌した．反応液を放冷後，ジエチルエーテル（９０ｍＬ）で希釈し，１０ｍＬの水，飽和食塩水でそれぞれ洗浄した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物１３（１５１ｍｇ，９６％）を得た．
【００６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.10 (3 H, s), 0.11 (3 H, s), 0.90 (9 H, s), 2.04 (1 H, t, J = 2.8 Hz), 2.19-2.28 (3 H, m), 2.37-2.52 (4 H, m), 3.85 (1 H, ddd, J = 6.8, 4.8, 3.9 Hz), 5.14 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 5.17 (1 H, d, J = 17.3 Hz), 5.75 (1 H, ddt, J = 17.3, 10.3, 6.6 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C16H27NNaOSi: 300.1751, found: 300.1754
【００６４】
（３）（３Ｓ，４Ｒ）-３-アリル-４-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプト-６-イナール（化合物１４）の合成
化合物１３（３１８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６．５ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下-７０°Ｃに冷却した後，水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液，１．４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を滴下し，そのままの温度で１時間４０分撹拌した．反応液にメタノール（３ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えた後，ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈してセライト濾過した．水層を酢酸エチルで抽出し，あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去した．得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物１４（３１０ｍｇ，９６％）を得た．
【００６５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.071 (3 H, s), 0.079 (3 H, s), 0.89 (9 H, s), 2.02 (1 H, t, J= 2.8 Hz), 2.10 (1 H, quintet, J = 7.6 Hz), 2.25 (1 H, quintet, J = 6.6 Hz), 2.31-2.56 (5 H, m), 3.87 (1 H, ddd, J= 8.3, 5.3, 3.2 Hz), 5.05-5.10 (2 H, m), 5.75 (1 H, ddt, J = 17.2, 9.8, 6.9 Hz), 9.79 (1 H, dd, J = 2.5, 1.8 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C16H28NaO2Si: 303.1751, found: 303.1742
【００６６】
（４）メチル （３Ｓ，４Ｒ）-３-アリル-４-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプト-６-イノエート（化合物１５）の合成
化合物１４（２８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）に溶解し，無水メタノール（０．０４ｍＬ）を加える．アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，ピリジニウムジクロメート（２２５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え，室温にて５時間撹拌した．反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物１５（２６ｍｇ，８４％）を得た．
【００６７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.06 (3 H, s), 0.07 (3 H, s), 0.87 (9 H, s), 1.99 (1 H, t, J = 2.8 Hz), 2.05 (1 H, m), 2.22 (1 H, dd, J= 15.3, 7.3 Hz), 2.28-2.36 (3 H, m), 2.44 (1 H, dd, J = 15.5, 5.0 Hz), 3.65 (3 H, s), 3.87 (1 H, dt, J = 3.0, 6.4 Hz), 5.00-5.07 (2 H, m), 5.74 (1 H, ddt, J = 17.1, 10.1, 6.9 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C17H30NaO3Si: 333.1856, found: 333.1875
【００６８】
（５）（３Ｓ，４Ｒ）-３-アリル-４-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプト-６-イン-１-オール（化合物１６）の合成
化合物１５（１４２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，水素化ホウ素リチウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．６４ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加えて，室温まで昇温し終夜撹拌した．反応液に氷水を加えた後，ジクロロメタン抽出した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物１６（１０２ｍｇ，７８％）を得た．
【００６９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.10 (3 H, s), 0.11 (3 H, s), 0.91 (9 H, s), 1.69 (2 H, dd, J = 11.7, 6.0 Hz), 1.99 (1 H, t, J = 2.7 Hz), 2.02 (1 H, m), 2.16 (2 H, m), 2.39 (1 H, ddd, J = 16.7, 5.7, 2.7 Hz), 2.40 (1 H, m), 2.50 (1 H, ddd, J = 16.7, 8.4, 2.7 Hz), 3.60 (1 H, m), 3.70 (1 H, m), 3.91 (1 H, ddd, J = 8.5, 5.8, 3.0 Hz), 5.05 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 5.07 (1 H, d, J = 17.0 Hz), 5.77 (1 H, ddt, J = 17.0, 10.1, 7.1 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C16H30NaO2Si: 305.1907, found: 305.1894
【００７０】
（６）（４Ｒ，５Ｒ）-４-アリル-５-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）オクト-７-インニトリル（化合物１７）の合成
化合物１６（３２１ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，４-ジメチルアミノピリジン（４１８ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）と２-メシチレンスルホニルクロリド（４９９ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を加えて，４時間撹拌した．反応液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し，それぞれ１０ｍＬの水，飽和食塩水でそれぞれ洗浄した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去した．得られた残渣（６９４ｍｇ）を精製することなく無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解し，シアン化ナトリウム（２７９ｍｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を加えて，５０°Ｃの油浴上で２時間撹拌した．反応液を放冷後，ジエチルエーテル（８０ｍＬ）で希釈し，飽和食塩水で洗浄した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：９→１：４）で精製し，無色油状の化合物１７（２７９ｍｇ，８４％）を得た．
【００７１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.07 (3 H, s), 0.08 (3 H, s), 0.88 (9 H, s), 1.68 (1 H, m), 1.85 (1 H, m), 1.90 (1 H, m), 2.02 (1 H, t, J = 2.8 Hz), 2.06 (1 H, quintet, J = 7.1 Hz), 2.30-2.52 (4 H, m), 3.86 (1 H, ddd, J = 8.5, 5.8, 3.2 Hz), 5.08 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 5.09 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 5.76 (1 H, m)
HRMS (ESI) calcd. for C17H29NNaOSi: 314.1911, found: 314.1904
【００７２】
（７）（４Ｒ，５Ｒ）-４-アリル-５-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）オクト-７-イナール（化合物１８）の合成
化合物１３（２２９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下-７８°Ｃに冷却した後，水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液，０．９４ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を滴下し，そのままの温度で２時間半撹拌した．反応液にメタノール（２ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加えた後，ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈してセライト濾過した．水層を酢酸エチルで抽出し，あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去した．得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物１８（２２３ｍｇ，９３％）を得た．
【００７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.06 (3 H, s), 0.08 (3 H, s), 0.88 (9 H, s), 1.60 (1 H, m), 1.78 (2 H, m), 1.98 (1 H, t, J = 2.8 Hz), 2.03 (1 H, quintet, J = 7.6 Hz), 2.20 (1 H, quintet, J = 7.6 Hz), 2.37 (2 H, m), 2.51 (2 H, m), 3.86 (1 H, dt, J = 2.7, 6.4 Hz), 5.05 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 5.06 (1 H, d, J = 17.0 Hz), 5.75 (1 H, ddt, J = 17.0, 10.1, 6.9 Hz), 9.77 (1 H, m)
HRMS (ESI) calcd. for C17H30NaO2Si: 317.1907, found: 317.1896
【００７４】
（８）メチル （４Ｒ，５Ｒ）-４-アリル-５-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）オクト-７-イノエート（化合物１９）の合成
化合物１８（２２３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（４．６ｍＬ）に溶解し，無水メタノール（０．３ｍＬ）を加える．アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，ピリジニウムジクロメート（１．７１ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を加え，室温にて５時間４０分撹拌した．反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物１９（１９８ｍｇ，８０％）を得た．
【００７５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.06 (3 H, s), 0.08 (3 H, s), 0.89 (9 H, s), 1.61 (1 H, m), 1.75 (2 H, m), 1.97 (1 H, t, J = 2.5 Hz), 2.02 (1 H, quintet, J = 6.9 Hz), 2.20 (1 H, quintet, J = 6.9 Hz), 2.35 (2 H, m), 2.43 (2 H, m), 3.67 (3 H, s), 3.86 (1 H, dt, J = 2.8, 6.6 Hz), 5.03 (1 H, dd, J = 10.1, 1.6 Hz), 5.06 (1 H, dd, J = 17.0, 1.6 Hz), 5.76 (1 H, ddt, J = 17.0, 10.1, 7.1 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C18H32NaO3Si: 347.2013, found: 347.1991
【００７６】
参考例２：２α位に置換基を有するビタミンD誘導体の合成
参考例２で行った反応スキームを下記に示す．
【００７７】
【化７】
【００７８】
（１）（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニル-３，２５-ジオール（化合物２１）の合成
化合物１１（３２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と非特許文献３の方法により合成した化合物２０（６９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（４．５ｍＬ）とトリエチルアミン（１．５ｍＬ）に溶解し，テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（６２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加えて，アルゴン雰囲気下１３０°Ｃの油浴上で５０分撹拌した．反応液を放冷後，ペンタンで希釈し，シリカゲルパッドを用いて濾過した．溶媒を減圧溜去して得られた残渣（１５０ｍｇ）を精製することなくテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．１３ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を滴下した．そのままの温度で４０分撹拌し，室温に昇温して２時間半撹拌した．テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．０６５ｍＬ，０．０６５ｍｍｏｌ）を追加し，さらに１時間１５分撹拌した．反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて，ジクロロメタン抽出した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：４→１：２）で精製し，無色油状の化合物２１（２８ｍｇ，５５％）を得た．
【００７９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3-D2O, TMS) d 0.53 (3 H, s), 0.93 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 1.21 (6 H, s), 2.27 (2 H, m), 2.53 (1 H, m), 2.62 (1 H, m), 2.81 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.98 (1 H, dt, J = 4.6, 9.8 Hz), 4.89 (1 H, s), 5.11 (1 H, s), 5.97 (1 H, d, J= 11.2 Hz), 6.26 (1 H, d, J = 11.2 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C29H46NaO4: 481.3288, found: 481.3296
【００８０】
（２）（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシ-３，２５-ジオール（化合物２２）の合成
化合物２１（１２ｍｇ，２６μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し０°Ｃに冷却した後，１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７８μＬ）を滴下し，そのままの温度で１時間半撹拌した．反応液を室温に昇温し７時間撹拌後，１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２６μＬ）を追加しさらに１時間半撹拌した．反応液に水（１ｍＬ）と飽和食塩水（１ｍＬ）を加えた後，メタノールを減圧溜去した．残渣を０°Ｃに冷却し，水（２ｍＬ）と酢酸（１２４μＬ）を加えて中和し，酢酸エチルで抽出した．有機層を飽和食塩水で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して，無色結晶の化合物２２（１２ｍｇ，ｑ．ｙ．）を得た．さらにクロロホルムを用いて再結晶した．
【００８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3-D2O, TMS) d 0.53 (3 H, s), 0.93 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 1.21 (6 H, s), 2.31 (2 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.67 (1 H, m), 2.82 (1 H, m), 3.51 (1 H, br.s), 3.99 (1 H, dt, J = 4.3, 9.8 Hz), 4.91 (1 H, s), 5.14 (1 H, s), 5.98 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 6.27 (1 H, d, J= 11.4 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C28H44NaO4: 467.3132, found: 467.3098
【実施例２】
【００８２】
２α位に置換基を有するビタミンD誘導体の合成
実施例２で行った反応スキームを下記に示す．
【００８３】
【化８】
【００８４】
（１）（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニルメチル-３，２５-ジオール（化合物２３）の合成
化合物１９（７９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と非特許文献３の方法により合成した化合物２０（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）とトリエチルアミン（３．５ｍＬ）に溶解し，テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（８７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加えて，アルゴン雰囲気下１３０°Ｃの油浴上で１時間３５分撹拌した．反応液を放冷後，ジエチルエーテルで希釈し，シリカゲルパッドを用いて濾過した．溶媒を減圧溜去して得られた残渣（１４５ｍｇ）を精製することなくテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を滴下した．そのままの温度で７０分撹拌し，室温に昇温して７時間撹拌した．反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて，ジクロロメタン抽出した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：２）で精製し，無色油状の化合物２３（６４ｍｇ，５４％）を得た．
【００８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3-D2O, TMS) d 0.53 (3 H, s), 0.93 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 1.06 (1 H, m), 1.21 (6 H, s), 2.27 (1 H, m), 2.30 (1 H, dd, J = 15.4, 6.9 Hz), 2.43 (1 H, dd, J = 13.3, 4.1 Hz), 2.61 (2 H, m), 2.81 (1 H, m), 3.51 (1 H, dd, J = 4.2, 9.4 Hz), 3.70 (3 H, s), 4.85 (1 H, s), 5.05 (1 H, s), 5.99 (1 H, d, J= 11.2 Hz), 6.23 (1 H, d, J = 11.2 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C30H48NaO4: 495.3445, found: 495.3466
【００８６】
（２）（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシメチル-３，２５-ジオール（化合物２４）の合成
化合物２３（３ｍｇ，６μｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し０°Ｃに冷却した後，１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１９μＬ）を滴下し，反応液を室温に昇温し６時間１０分撹拌後，１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１９μＬ）を追加しさらに２時間５０分撹拌した．さらに１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３８μＬ）を追加し終夜撹拌した．反応液に水（０．５ｍＬ）と飽和食塩水（０．５ｍＬ）を加えた後，メタノールを減圧溜去した．残渣を０°Ｃに冷却し，水（１ｍＬ）と酢酸（５μＬ）を加えて中和し，酢酸エチルで抽出した．有機層を飽和食塩水で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して，無色油状の化合物２４（３ｍｇ，ｑ．ｙ．）を得た．
【００８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3-D2O, TMS) d 0.53 (3 H, s), 0.93 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.21 (6 H, s), 2.29 (1 H, m), 2.33 (1 H, dd, J = 15.8, 6.2 Hz), 2.47 (1 H, dd, J = 13.0, 3.4 Hz), 2.60 (1 H, 1 H, dd, J= 12.8, 4.1 Hz), 2.66 (1 H, 1 H, dd, J= 15.8, 6.0 Hz), 2.81 (1 H, m), 3.55 (1 H, dd, J = 3.9, 9.2 Hz), 4.85 (1 H, s), 5.07 (1 H, s), 5.98 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 6.23 (1 H, d, J = 11.2 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C29H46NaO4: 481.3288, found: 481.3302
【００８８】
試験例１：ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ）への結合実験
ウシ胸腺１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３受容体をヤマサ醤油株式会社から購入し，１アンプルを０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）７０ｍＬに溶解した．各種濃度の１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３，２５-ヒドロキシビタミンＤ３，比較化合物２１〜２２，または本発明化合物２３〜２４のメタノール溶液５０μＬとレセプター溶液５００μＬとを室温で１時間インキュベーションした後，［３Ｈ］-１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３を最終濃度０．１ｎＭとなるように加えて４℃で一晩インキュベーションした．結合と非結合の［３Ｈ］-１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３は，デキストラン被覆チャコールで４℃３０分間処理して遠心分離し（３０００ｒｐｍ，１０分間），上清５００μＬを液シンカクテル９．５ｍＬ（ＡＣＳ-ＩＩ）と混合し，放射活性を測定した．
【００８９】
比較化合物２１〜２２及び化合物本発明化合物２３〜２４のＶＤＲへの結合能は，５０％結合阻害濃度を２５-ヒドロキシビタミンＤ３を１としたときの比で表し評価した．結果を表１に示す．
【００９０】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００９１】
本発明の一般式（Ｉ）（ＩＩ）（ＩＩＩ）で表されるビタミンＤ誘導体はいずれも新規化合物であり，１位水酸基の代替としてこれまでにない官能基を持つことから， 医薬として有用である可能性がある．また，本発明の化合物は，活性型ビタミンＤ３（即ち，１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３）の代謝研究において有用な試薬となりうる可能性がある．さらに，本発明の化合物が有する官能基の特長から，ｐＨ依存的薬物デリバリーリポソームの医薬組成物として有用である可能性がある．
【技術分野】
【０００１】
本発明は，２α位に置換基を有するビタミンＤ誘導体に関する．より詳細には，２α位に，末端が，ＣＯＯＲ（ここでＲは，水素原子，又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す），ＳＯ３Ｒ（ここでＲは，水素原子，又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す），あるいはＣＮで置換されたアルキル基を有するビタミンＤ誘導体に関する．
【背景技術】
【０００２】
近年，ビタミンＤ誘導体が様々な生理活性を有することが明らかとなった．活性型ビタミンＤの一種である１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３は，カルシウム代謝調節作用，腫瘍細胞の増殖抑制作用や分化誘導作用，免疫調節作用など広範な生理活性を示す．
しかしながら，１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３をはじめとする活性型ビタミンＤのなかには，投与量あるいは投与方法によって高カルシウム血症を引き起こすという欠点を有する化合物も存在する．このようなビタミンＤ誘導体は抗腫瘍剤，抗リュウマチ剤等への適用は困難である．したがって，これらビタミンＤの作用の分離を目的として，数多くのビタミンＤ誘導体が合成され，その生理活性が検討されている．
【０００３】
活性型ビタミンＤ３（即ち，１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３）のＡ環部分に２α-メチル基を導入するとビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）結合能が上昇することが判明している．２α位に置換基を有するビタミンＤ誘導体としては，特許文献１に記載の２α位に水酸基，ハロゲン原子，シアノ基，低級アルコキシ基，アミノ基，アシルアミノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を有するビタミンＤ誘導体，あるいは特許文献２に記載の２α位にヒドロキシ基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の低級アルコキシ基を有するビタミンＤ誘導体などが知られている．これらの２α位に置換基を有するビタミンＤ誘導体のなかのあるものは，生体内カルシウムの調節作用，腫瘍細胞などに対する分化誘導作用などの生理活性を有し，医薬，例えば骨粗鬆症，もしくは骨軟化症などのカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬，又は抗腫瘍剤として有用であることが示されている．
【０００４】
また，２β位に置換基を有するビタミンＤ誘導体としては，特許文献３に記載の２β位にアミノ基，又は水酸基，ハロゲン原子，シアノ基もしくはアシルアミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜７の低級アルコキシ基を有するビタミンＤ誘導体が知られる．これらの２β位に置換基を有するビタミンＤ誘導体のなかでも，２β-（３-ヒドロキシプロポキシ）-１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３は有用な医薬として開発が進められる一方，その代謝産物の研究も行われている．代謝産物の候補として，特許文献４には，２β-（３-ヒドロキシプロポキシ）-１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３の２β位の３-ヒドロキシプロポキシ基の末端がカルボン酸のメチルエステル体に変換された化合物が記載されている．
【０００５】
活性型ビタミンＤ３（即ち，１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３）がビタミンＤ受容体に結合するとき，１α位水酸基が受容体結合部に存在するアルギニン残基を認識する．しかしながら，ビタミンＤ誘導体のＶＤＲ結合に必須とされる１α位水酸基の機能に代わる置換基として，２α位に，末端が，カルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，あるいはシアノ基で置換されたアルキル基を有するビタミンＤ誘導体の合成とその生理活性についてはこれまでに報告されていない．発明者らが非特許文献１にて発表した，２α位がカルボン酸あるいはそのエステル体で置換されたビタミンＤ誘導体，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシ-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニル-３，２５-ジオールが記載されているのみである．
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ０１／０１６０９９
【特許文献２】ＷＯ０１／０６２７２３
【特許文献３】特公平６-２３１８５
【特許文献４】ＷＯ９９／５２８６３
【特許文献５】ＷＯ９４／１４７６６
【特許文献６】ＷＯ９５／２７６９７
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】日本薬学会第１２８年会要旨集２，第１５６ページ（２００８）
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８（１），１２３（２０００）
【非特許文献３】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４（５），１９２４（１９９２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題の一つは，ビタミンＤ誘導体のＶＤＲ結合に必須とされる１α位水酸基の機能に代わる置換基として，２α位に，末端が，カルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，あるいはシアノ基で置換されたアルキル基を有する新規なビタミンＤ誘導体を提供することである．
本発明のもう一つ別の課題は，上記した，２α位に，末端が，カルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，あるいはシアノ基で置換されたアルキル基を有する新規なビタミンＤ誘導体を合成するのに有用な新規な合成中間体を提供することである．
本発明のさらに別の課題は，上記した本発明によるビタミンＤ誘導体を有効成分として含む医薬を提供することである．
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果，３-ブテン-１-オールを出発原料とし，Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ不斉ジオール化反応を用いて，ビタミンＤ誘導体３位に相当する水酸基を立体選択的に導入し，種々の変換の後に得られたＡ環部前駆体を，別途合成したＣＤ環部化合物とパラジウム触媒を用いてカップリングして，目的とする２α位に，末端が，カルボン酸またはエステル体で置換されたアルキル基を有するビタミンＤ誘導体を合成することに成功し，また，該ビタミンＤ誘導体がビタミンＤ受容体に対する親和性を有し，医薬として有用であることを見いだし，本発明を提供するに至った．
【発明の効果】
【００１０】
即ち，本発明の第１の側面によれば，一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中，Ｒ１は１〜３個の水酸基または保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ２はカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ３は水素原子又は水酸基を表す）で示されるビタミンＤ誘導体が提供される．
【００１１】
こうしたビタミンＤ誘導体のなかでも，一般式（ＩＩ）：
【化２】
あるいは，一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
で表されるものが好ましい．
【００１２】
一般式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）において，Ｒ２は好ましくはカルボキシメチル基，メトキシカルボニルメチル基，シアノメチル基，カルボキシエチル基，メトキシカルボニルエチル基，シアノエチル基である．
一般式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）において，Ｒ１は好ましくは１個の水酸基または保護された水酸基で置換されている炭素数１〜１５の飽和脂肪族炭化水素基を表し，特に好ましくは，４-ヒドロキシ-４-メチルペンチル基である．
一般式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）において，Ｒ３は好ましくは水素原子，水酸基，１個の水酸基または保護された水酸基で置換されている炭素数１〜３の飽和脂肪族炭化水素基を表し，特に好ましくは，水素原子である．
【００１３】
本発明の特に好ましい化合物は，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニルメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-シアノメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシエチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニルエチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-シアノエチル-３，２５-ジオールである．
【００１４】
本発明の第２の側面によれば，一般式（ＩＶ）：
【化４】
（式中，Ｒ２はカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ３は水素原子又は水酸基を表し，Ｒ４は水素原子もしくは水酸基の保護基を表す）で示される化合物が提供される．この化合物は一般式（Ｉ）で示されるビタミンＤ誘導体の合成に有用な中間体化合物である．
一般式（ＩＶ）において，特に好ましくは，Ｒ２はカルボキシメチル基，メトキシカルボニルメチル基，シアノメチル基，カルボキシエチル基，メトキシカルボニルエチル基，シアノエチル基である．
【００１５】
本発明の第３の側面によれば，上記した一般式（Ｉ）で示されるビタミンＤ誘導体を有効成分として含む医薬品組成物（例えば，カルシウム代謝異常に基づく疾患の治療剤，抗腫瘍剤または免疫調節剤）が提供される．
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下に，本発明の一般式（Ｉ）で示されるビタミンＤ誘導体およびそれを含む医薬品組成物の実施態様および実施方法についてより詳細に説明する．
【００１７】
一般式（Ｉ）において，Ｒ１は１〜３個の水酸基または保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の飽和脂肪族炭化水素基を表す．
本明細書において，飽和脂肪族炭化水素基とは，一般的に直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し，例えばメチル基，エチル基，ｎ-プロピル基，ｉ-プロピル基，ｎ-ブチル基，ｓ-ブチル基，ｉ-ブチル基，ｔ-ブチル基のほか，ペンチル基，へキシル基，へプチル基，オクチル基，ノニル基，デカニル基等が挙げられ，好ましくは３-メチルブチル基，３-エチルペンチル基，４-メチルペンチル基，３-（ｎ-プロピル）へキシル基，４-エチルへキシル基，５-メチルへキシル基，６-メチルへプチル基，５-エチルへプチル基，４-（ｎ-プロピルへプチル基）などが挙げられる．
好ましくは，５-メチルへキシル基，４-エチルへキシル基，４-メチルペンチル基などがＲ１として挙げられる．
【００１８】
また，水酸基で置換されていてもよい飽和脂肪族炭化水素基とは，前記の飽和炭素水素基の任意の水素原子が１以上の水酸基で置換されていてもよい基を意味する．
Ｒ１においては，置換している水酸基の数は，０，１，２，または３であり，好ましくは１または２であり，さらに好ましくは１である．水酸基で置換されている飽和脂肪族炭化水素基の具体的例としては，２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル基，３-ヒドロキシ-２-メチルプロピル基，２，３-ジヒドロキシ-２-メチルプロピル基，２-エチル-２-ヒドロキシブチル基，２-エチル-３-ヒドロキシブチル基，２-エチル-２，３-ジヒドロキシブチル基，２-ヒドロキシ-２-（ｎ-プロピル）ペンチル基，３-ヒドロキシ-２-（ｎ-プロピル）ペンチル基，２，３-ジヒドロキシ-２-（ｎ-プロピル）ペンチル基，２-ヒドロキシ-３-メチルブチル基，３-ヒドロキシ-３-メチルブチル基，４-ヒドロキシ-３-メチルブチル基，２，３-ジヒドロキシ-３-メチルブチル基，２，４-ジヒドロキシ-３-メチルブチル基，３，３-ジヒドロキシ-３-メチルブチル基，３-エチル-２-ヒドロキシペンチル基，３-エチル-３-ヒドロキシペンチル基，３-エチル-４-ヒドロキシペンチル基，３-エチル-２，３-ジヒドロキシペンチル基，３-エチル-２，４-ジヒドロキシペンチル基，３-エチル-３，４-ジヒドロキシペンチル基，２-ヒドロキシ-３-（ｎ-プロピル）へキシル基，３-ヒドロキシ-３-（ｎ-プロピル）へキシル基，４-ヒドロキシ-３-（ｎ-プロピル）へキシル基，２，３-ジヒドロキシ-３-（ｎ-プロピル）へキシル基，２，４-ジヒドロキシ-３-（ｎ-プロピル）へキシル基，３，４-ジヒドロキシ-３-（ｎ-プロピル）へキシル基，３-ヒドロキシ-４-メチルペンチル基，４-ヒドロキシ-４-メチルペンチル基，５-ヒドロキシ-４-メチルペンチル基，３，４-ジヒドロキシ-４-メチルペンチル基，３，５-ジヒドロキシ-４-メチルペンチル基，４，５-ジヒドロキシ-４-メチルペンチル基，４-エチル-３-ヒドロキシへキシル基，４-エチル-４-ヒドロキシへキシル基，４-エチル-５-ヒドロキシへキシル基，４-エチル-３，４-ジヒドロキシへキシル基，４-エチル-３，５-ジヒドロキシへキシル基，４-エチル-４，５-ジヒドロキシへキシル基，３-ヒドロキシ-４-（ｎ-プロピル）へプチル基，４-ヒドロキシ-４-（ｎ-プロピル）へプチル基，５-ヒドロキシ-４-（ｎ-プロピル）へプチル基，３，４-ジヒドロキシ-４-（ｎ-プロピル）へプチル基，３，５-ジヒドロキシ-４-（ｎ-プロピル）へプチル基，４，５-ジヒドロキシ-４-（ｎ-プロピル）へプチル基，４-ヒドロキシ-５-メチルへキシル基，５-ヒドロキシ-５-メチルへキシル基，６-ヒドロキシ-５-メチルへキシル基，４，５-ジヒドロキシ-５-メチルへキシル基，４，６-ジヒドロキシ-５-メチルへキシル基，５，６-ジヒドロキシ-５-メチルへキシル基，４，５-ジヒドロキシ-５-メチルへキシル基，５-エチル-４-ヒドロキシへプチル基，５-エチル-５-ヒドロキシへプチル基，５-エチル-６-ヒドロキシへプチル基，５-エチル-４，５-ジヒドロキシへプチル基，５-エチル-４，６-ジヒドロキシへプチル基，４-ヒドロキシ-５-（ｎ-プロピル）オクチル基，５-ヒドロキシ-５-（ｎ-プロピル）オクチル基，６-ヒドロキシ-５-（ｎ-プロピル）オクチル基，４，５-ジヒドロキシ-５-（ｎ-プロピル）オクチル基，４，６-ジヒドロキシ-５-（ｎ-プロピル）オクチル基，５，６-ジヒドロキシ-５-（ｎ-プロピル）オクチル基，５-ヒドロキシ-６-メチルへプチル基，６-ヒドロキシ-６-メチルへプチル基，７-ヒドロキシ-６-メチルへプチル基，５，６-ジヒドロキシ-６-メチルへプチル基，５，７-ジヒドロキシ-６-メチルへプチル基，６，７-ジヒドロキシ-６-メチルへプチル基，６-エチル-５-ヒドロキシオクチル基，６-エチル-６-ヒドロキシオクチル基，６-エチル-７-ヒドロキシオクチル基，６-エチル-５，６-ジヒドロキシオクチル基，６-エチル-５，７-ジヒドロキシオクチル基，６-エチル-６，７-ジヒドロキシオクチル基，５-ヒドロキシ-６-（ｎ-プロピル）ノニル基，６-ヒドロキシ-６-（ｎ-プロピル）ノニル基，７-ヒドロキシ-６-（ｎ-プロピル）ノニル基，５，６-ジヒドロキシ-６-（ｎ-プロピル）ノニル基，５，７-ジヒドロキシ-６-（ｎ-プロピル）ノニル基，６，７-ジヒドロキシ-６-（ｎ-プロピル）ノニル基等の飽和脂肪族炭化水素基等が挙げられる．
【００１９】
一般式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）のＲ１における水酸基の保護基としては，アシル基，置換シリル基，置換アルキル基などが挙げられ，好ましくはアシル基，置換シリル基である．
【００２０】
アシル基とは置換されたカルボニル基を意味し，ここでいうカルボニル基の置換基とは，水素原子，置換基を有してもいてよい低級アルキル基，置換基を有していてもよいアリール基，置換基を有していてもよい低級アルキルオキシ基，置換基を有していてもよいアリールオキシ基，置換基を有していてもよいアルキルオキシ基等を意味する．アシル基は，好ましくはホルミル基，低級アルキルカルボニル基，置換基を有していてもよいフェニルアルキルオキシカルボニル基などを示し，さらに好ましくはホルミル基，アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，ピバロイル基，ベンゾイル基，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ｔ-ブトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基等を示す．
【００２１】
置換シリル基とは，１以上の置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基などで置換されたシリル基を意味し，好ましくは３置換されたシリル基を示す．置換シリル基の好ましい例としては，トリメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイソプロピルシリル基，ｔ-ブチルジフェニルシリル基，ｔ-ブチルジメチル基などが挙げられる．
【００２２】
置換アルキル基とは１以上の置換基で置換されているアルキル基を示し，ここで置換基の好ましい例としては，置換基を有していてもよいアルキルオキシ基や置換基を有していてもよいアリール基が挙げられ，特に置換基を有していてもよいアルキルオキシ基が挙げられる．アルキルオキシ基などの置換基を有していてもよいアルキルオキシ基で置換された置換アルキル基としては，例えばメトキシメチル基，２-メトキシエトキシメチル基の他にテトラヒドロピラン-２-イル基などが挙げられる．また置換基の例としては，ハロゲン原子，シアノ基，ニトロ基，アミノ基，水酸基，アルキル基，アルキルオキシ基，アシルオキシ基，スルホニル基等が挙げられる．
【００２３】
一般式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）において，Ｒ２はカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を表す．
【００２４】
Ｒ２における飽和脂肪族炭化水素基としては，上述のように，直鎖あるいは分岐状のアルキル基が挙げられるが，炭素数１〜１０であることが好ましい．さらに好ましくは，炭素数１〜６，特に好ましくは炭素数１〜４である．
Ｒ２における置換されていてもよいカルボン酸のエステル体ＣＯＯＲ５のＲ５としては，水素原子，メチル基，エチル基，ｎ-プロピル基，及びｉ-プロピル基等が挙げられる．なかでも，水素原子，及びメチル基が特に好ましい．
Ｒ２における置換されていてもよいスルホン酸のエステル体ＳＯ３Ｒ６のＲ６としては，水素原子，メチル基，エチル基，ｎ-プロピル基，及びｉ-プロピル基等が挙げられる．なかでも，水素原子，及びｉ-プロピル基が特に好ましい．
【００２５】
具体的には，Ｒ２における置換基の例としては，カルボキシル基，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ｎ-プロポキシカルボニル基，ｉ-プロポキシカルボニル基， スルホキシル基，メトキシスルホニル基，エトキシスルホニル基，ｎ-プロポキシスルホニル基，ｉ-プロポキシスルホニル基， 及びシアノ基が挙げられ，なかでもカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，及びシアノ基が好ましく，カルボキシル基，メトキシカルボニル基，及びシアノ基が特に好ましい．
【００２６】
代表的には，好ましいＲ２としては，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたメタン-１，１-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたエタン-１，２-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたプロパン-１，３-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたブタン-１，４-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたペンタン-１，５-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたヘキサン-１，６-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたヘプタン-１，７-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたオクタン-１，８-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたノナン-１，９-ジイル基，末端がカルボキシル基，メトキシカルボニル基，スルホキシル基，ｉ-プロポキシスルホニル基，もしくはシアノ基で置換されたデカン-１，１０-ジイル基が挙げられる．なかでも，カルボキシメチル基，メトキシカルボニルメチル基，シアノメチル基，カルボキシエチル基，メトキシカルボニルエチル基，シアノエチル基，カルボキシプロピル基，メトキシカルボニルプロピル基，シアノプロピル基，カルボキシブチル基，メトキシカルボニルブチル基，シアノブチル基が特に好ましく，カルボキシメチル基，メトキシカルボニルメチル基，シアノメチル基，カルボキシエチル基，メトキシカルボニルエチル基，シアノエチル基がさらに好ましい．
【００２７】
一般式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）において，Ｒ３は水素原子，水酸基，ヒドロキシメチル基，ヒドロキシエチル基，ヒドロキシプロピル基のいずれかであることが好ましい．なかでも，水素原子または水酸基であることが特に好ましい．
【００２８】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物において，１位の置換基，３位の水酸基，並びに２位の低級アルキル基の立体配置はＲ配置，Ｓ配置の何れの化合物も本発明に包含される．
【００２９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち，特に好ましい具体的化合物としては，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニルメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-シアノメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシエチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニルエチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-シアノエチル-３，２５-ジオールである．
【００３０】
一般式（ＩＶ）で表される化合物の定義において，Ｒ２及びＲ３の定義は上記一般式（Ｉ）の定義と同一であり，好ましい基として挙げられるものも上記一般式（Ｉ）のＲ２及びＲ３と同一である．
【００３１】
Ｒ４における水酸基の保護基としては，アシル基，置換シリル基，置換アルキル基などが挙げられ，好ましくはアシル基，置換シリル基である．
【００３２】
アシル基とは置換されたカルボニル基を意味し，ここでいうカルボニル基の置換基とは，水素原子，置換基を有してもいてよい低級アルキル基，置換基を有していてもよいアリール基，置換基を有していてもよい低級アルキルオキシ基，置換基を有していてもよいアリールオキシ基，置換基を有していてもよいアルキルオキシ基等を意味する．アシル基は，好ましくはホルミル基，低級アルキルカルボニル基，置換基を有していてもよいフェニルアルキルオキシカルボニル基などを示し，さらに好ましくはホルミル基，アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，ピバロイル基，ベンゾイル基，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ｔ-ブトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基等を示す．
【００３３】
置換シリル基とは，１以上の置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基などで置換されたシリル基を意味し，好ましくは３置換されたシリル基を示す．置換シリル基の好ましい例としては，トリメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイソプロピルシリル基，ｔ-ブチルジフェニルシリル基，ｔ-ブチルジメチル基などが挙げられる．
【００３４】
置換アルキル基とは１以上の置換基で置換されているアルキル基を示し，ここで置換基の好ましい例としては，置換基を有していてもよいアルキルオキシ基や置換基を有していてもよいアリール基が挙げられ，特に置換基を有していてもよいアルキルオキシ基が挙げられる．アルキルオキシ基などの置換基を有していてもよいアルキルオキシ基で置換された置換アルキル基としては，例えばメトキシメチル基，２-メトキシエトキシメチル基の他にテトラヒドロピラン-２-イル基などが挙げられる．また置換基の例としては，ハロゲン原子，シアノ基，ニトロ基，アミノ基，水酸基，アルキル基，アルキルオキシ基，アシルオキシ基，スルホニル基等が挙げられる．
【００３５】
本発明の一般式（Ｉ）のビタミンＤ誘導体は新規化合物であり，その合成法は何ら限定されないが，例えば，下記の実施例及び参考例に示すように，ビタミンＤ誘導体のＡ環部分とＣＤ環部分とを別途に合成または入手し，それらをカップリングさせる方法を挙げることができる．
【００３６】
ビタミンＤ誘導体のＣＤ環部分の化合物は公知である．あるいは，公知のＣＤ環部化合物から出発して側鎖を適宜修飾して所望のＣＤ環部化合物を得ることができる．あるいはまた，対応する側鎖を有する公知のビタミンＤ誘導体から得ることもできる．
【００３７】
このような公知のビタミンＤ誘導体としては，例えば，特許文献５または特許文献６などに記載のビタミンＤ誘導体を挙げることができる．
【００３８】
即ち，このようなビタミンＤ誘導体の水酸基を保護基で保護した後，オゾン分解し，次いで，ＮａＢＨ４還元することにより８位に水酸基を有するアルコール化合物を得ることができる．これを適当な酸化剤で酸化することにより８位にオキソ基を有するケトン化合物を得，さらに８位のオキソ基をブロモメチレン基に変換することにより所望の側鎖を有するＣＤ環部化合物を得ることができる．
【００３９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を合成するのに有用なＡ環部化合物である一般式（ＩＶ）の化合物もまた新規化合物であり，本発明の一側面を形成する．２α位に置換基を有するＡ環部化合物は，下記に実施例及び参考例に述べる方法で３-ブテン-１-オール等を出発物質として合成することができるが，特にこれに限定されるものではない．なお，下記の実施例に述べる化合物以外の化合物を合成する場合も，対応する出発物質を用いて同様に合成できる．
【００４０】
以下，一般式（ＩＶ）の化合物の合成法について説明する．
先ず，出発物質として３-ブテン-１-オールを使用し，非特許文献２に記載の方法で合成した（Ｓ）-２-［２-（４-メトキシフェノキシ）エチル］オキシランに，保護したエチニル基を導入する．ビタミンＤ化合物において３位に相当する第二級水酸基を保護した後，第一級水酸基の保護基を除去する．次いで，この第一級水酸基を酸化し，カルボン酸のメチルエステルと導く．ビタミンＤ化合物において３位に相当する第二級水酸基の保護基を除去して，アリル基を立体選択的に導入する．保護基を適宜導入することで，２α位にメトキシカルボニル基を有する所望のＡ環部化合物を得ることができる．
【００４１】
この２α位にメトキシカルボニル基を有するＡ環部化合物を重要な中間体化合物として，２α位に，末端がカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を有するビタミンＤ誘導体のＡ環部化合物を合成することができる．例えば，２α位に相当するメトキシカルボニル基を還元してヒドロキシメチル基へ変換し，得られた第一級水酸基にシアノ基を導入してシアノメチル基に変換する．シアノ基を還元してアルデヒドに導き，メトキシカルボニル基から一炭素増炭したメトキシカルボニルメチル基を有するＡ環部化合物を得ることができる．上記の一連の反応を繰り返すことにより，所望の炭素数の２α位に置換基を有するビタミンＤ誘導体のＡ環部化合物を合成できる．
【００４２】
Ａ環化合物とＣＤ環化合物のカップリング反応は，公知の常法により行うことができる．即ち，各々上記方法で得られるＡ環部分との結合点にブロモメチレン基を有するＣＤ環化合物と，片方の末端に三重結合を有し他方の末端に二重結合を有するＡ環部前駆体化合物とをパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）と一緒に，好適な溶媒中で反応させることでカップリングさせることができる．
【００４３】
カップリング反応後，薄層クロマトグラフィーなどの常法により生成物を精製し，さらに水酸基の保護基を除去することで目的とする２α位に置換基を有するビタミンＤ誘導体を得ることができる．
【００４４】
本発明の化合物は，製薬上許容しうる担体，賦型剤，崩壊剤，潤沢剤，結合剤，荒涼，着色剤等とともに，適当な剤型に製剤化して用いるのが好ましく，そのような剤型としては，錠剤，顆粒剤，細粒剤，カプセル剤，散剤，注射剤，溶液剤，懸濁剤，乳剤，経皮吸収剤，座剤等が挙げられる．
【００４５】
本発明の化合物の投与経路は特に限定されず，経口投与でも非経口投与（静脈内投与，筋肉内投与，腹腔内投与，経皮投与など）でもよい．
本発明の化合物の投与量は，対象疾患，患者の状態，体型，体質，年齢，性別，または投与経路，剤型等により適宜選択することができるが，一般に投与量の下限として，成人１日あたり０．００１μｇ〜０．１μｇの範囲，好ましくは０．０１μｇ前後で，投与量の上限としては成人１日あたり１００μｇ〜１００００μｇの範囲，好ましくは２００μｇ〜１０００μｇの範囲内で選択でき，１日１〜３回に分けて投与することができる．
【００４６】
以下本発明を，実施例及び参考例を用いてより具体的に説明するが，本発明はこれらの実施例によって限定されることはない．
【実施例】
【００４７】
参考例１：２α位に置換基を有するビタミンD誘導体の合成用のＡ環部化合物の中間体化合物の合成．
参考例１で行った反応スキームを下記に示す．
【００４８】
【化５】
【００４９】
（１）（Ｒ）-６-（ｔ-ブチルジメチルシリル）-１-（４-メトキシフェノキシ）ヘキシ-５-イン-３-オール（化合物３）の合成
ｔ-ブチルジメチルシリルアセチレン（１．８ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，ｎ-ブチルリチウム（１．５８Ｍヘキサン溶液，６．３ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を滴下した．反応液をそのままの温度で４０分撹拌した．非特許文献２の方法により３-ブテン-１-オール（化合物１）から４工程で合成した（Ｓ）-２-［２-（４-メトキシフェノキシ）エチル］オキシラン（化合物２；９７１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下-７８°Ｃに冷却した後，上記反応液を１０分かけて滴下した．反応液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル複合体（７８１ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を滴下し，そのままの温度で４０分撹拌した．反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ，酢酸エチル抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ５：９５→１：３）で精製し，無色油状の化合物３（１．５９ｇ，９５％）を得た．
【００５０】
（２）（Ｒ）-３-（ベンジルオキシメトキシ）-６-（ｔ-ブチルジメチルシリル）-１-（４-メトキシフェノキシ）ヘキシ-５-イン（化合物４）の合成
化合物３（２．６５ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４．１０ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，ベンジルオキシメチルクロリド（３．７３ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を滴下した．反応液を室温とし終夜撹拌した．反応液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し，それをそれぞれ３０ｍＬの水，１ｍｏｌ／Ｌ塩酸，飽和食塩水で洗浄した．有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ５：９５→１：３）で精製し，無色油状の化合物４（３．０４ｇ，８４％）を得た．
【００５１】
（３）（Ｒ）-３-（ベンジルオキシメトキシ）-６-（ｔ-ブチルジメチルシリル）ヘキシ-５-イン-１-オール（化合物５）の合成
化合物４（５．１４ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０８ｍＬ）と水（２７ｍＬ）に溶解し，０°Ｃに冷却した後，硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１４．８ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）を加え，反応液を１０分撹拌した．反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和食塩水（４０ｍＬ）を加えて有機層を分離した．有機層をそれぞれ４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ５：９５→１：３）で精製し，無色油状の化合物５（３．４５ｇ，８８％）を得た．
【００５２】
（４）（Ｒ）-３-（ベンジルオキシメトキシ）-６-（ｔ-ブチルジメチルシリル）ヘキシ-５-イナール（化合物６）の合成
無水ジメチルスルホキシド（４．１ｍＬ，５７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下-７８°Ｃに冷却した後，オキサリルクロリド（２．５ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解して滴下した．反応液をそのままの温度で１時間撹拌した．化合物５（４．３２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した溶液に，上記反応液を１０分かけて滴下し，反応液をそのままの温度で１時間撹拌した．反応液にトリエチルアミン（１５．２ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）を滴下し，そのままの温度で２時間，さらに-４０°Ｃに昇温して１時間撹拌した．反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え，ジエチルエーテル抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：４→１：２）で精製し，無色油状の化合物６（４．０７ｇ，９５％）を得た．
【００５３】
（５）メチル （Ｒ）-３-（ベンジルオキシメトキシ）-６-（ｔ-ブチルジメチルシリル）ヘキシ-５-イノエート（化合物７）の合成
化合物６（３．９８ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（６４ｍＬ）に溶解し，無水メタノール（４．５ｍＬ）を加える．アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，ピリジニウムジクロメート（２５．９ｇ，６８．９ｍｍｏｌ）を加え，室温にて２時間半撹拌した．反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物７（４．１０ｇ，９５％）を得た．
【００５４】
（６）メチル （Ｒ）-６-（ｔ-ブチルジメチルシリル）-３-ヒドロキシヘキシ-５-イノエート（化合物８）の合成
化合物７（３．４７ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，チオフェノール（１．４ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を加える．反応液を-７８°Ｃに冷却した後，三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル複合体（２．３ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）を滴下し，そのままの温度で７０分撹拌し，さらに-４０°Ｃに昇温して終夜撹拌した．反応液にリン酸緩衝液（３０ｍＬ）を加えて，ジクロロメタン抽出した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物８（１．８９ｇ，８０％）を得た．
【００５５】
（７）メチル （２Ｒ，３Ｒ）-２-アリル-６-（ｔ-ブチルジメチルシリル）-３-ヒドロキシヘキシ-５-イノエート（化合物９）の合成
化合物８（２４０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（０．９４ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下-７８°Ｃに冷却した後，ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．９ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を滴下し，そのままの温度で８０分撹拌した．反応液に臭化アリル（０．４９ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を加えて１時間半撹拌し，０℃に昇温して２時間半撹拌した．反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて，ジクロロメタン抽出した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：７）で精製し，無色油状の化合物１０（１７３ｍｇ，６２％）を得た．
【００５６】
（８）メチル （２Ｒ，３Ｒ）-２-アリル-３-ヒドロキシヘキシ-５-イノエート（化合物１０）の合成
化合物９（２５５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．９５ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えて，終夜撹拌した．反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて，ジクロロメタン抽出した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：４→１：２）で精製し，無色油状の化合物１０（１４７ｍｇ，９４％）を得た．
【００５７】
（９）メチル （２Ｒ，３Ｒ）-２-アリル-３-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキシ-５-イノエート（化合物１１）の合成
化合物１０（６７２ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，２，６-ルチジン（１．７ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）とｔ-ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（１．３ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を加えて，３０分撹拌した．反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し，水（１５ｍＬ）で洗浄した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物１１（１．０８ｇ，９９％）を得た．
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.05 (3 H, s), 0.09 (3 H, s), 0.87 (9 H, s), 2.00 (1 H, t, J = 2.8 Hz), 2.25-2.35 (2 H, m), 2.39 (1 H, ddd, J = 17.0, 4.8, 2.8 Hz), 2.51 (1 H, ddd, J = 17.0, 5.7, 2.8 Hz), 2.85 (1 H, dt, J = 9.6, 4.6 Hz), 3.66 (3 H, s), 4.01 (1 H, q, J = 4.6 Hz), 5.02 (1 H, dd, J= 10.1, 1.2 Hz), 5.07 (1 H, ddd, J = 17.0, 3.0, 1.6 Hz), 5.75 (1 H, ddt, J= 17.0, 10.1, 7.1 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C16H28NaO3Si: 319.1700, found: 319.1696
【実施例１】
【００５８】
２α位に置換基を有するビタミンD誘導体の合成用のＡ環部化合物の合成
実施例１で行った反応スキームを下記に示す．
【００５９】
【化６】
【００６０】
（１）（２Ｓ，３Ｒ）-２-アリル-３-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキシ-５-イン-１-オール（化合物１２）の合成
化合物１１（１５３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，水素化ホウ素リチウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．７８ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加えて，室温まで昇温し終夜撹拌した．反応液に氷水を加えた後，ジクロロメタン抽出した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物１１（１３１ｍｇ，９５％）を得た．
【００６１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.12 (6 H, s), 0.90 (9 H, s), 1.92 (1 H, m), 2.01 (1 H, t, J = 2.8 Hz), 2.21 (1 H, quintet, J = 6.9 Hz), 2.34 (1 H, quintet, J = 6.9 Hz), 2.47 (1 H, ddd, J = 17.0, 5.0, 2.8 Hz), 2.57 (1 H, ddd, J = 17.0, 8.5, 2.7 Hz), 2.65 (1 H, dd, J = 8.2, 3.0 Hz), 3.65 (1 H, ddd, J = 12.6, 8.2, 4.6 Hz), 3.94 (1 H, t, J = 3.0 Hz), 3.99 (1 H, ddd, J = 12.2, 6.4, 3.4 Hz), 5.07 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 5.12 (1 H, dq, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.83 (1 H, ddt, J = 17.0, 10.1, 7.1 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C15H28NaO2Si: 291.1743, found: 291.1751
【００６２】
（２）（３Ｓ，４Ｒ）-３-アリル-４-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプト-６-インニトリル（化合物１３）の合成
化合物１２（１５２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，４-ジメチルアミノピリジン（２０８ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）と２-メシチレンスルホニルクロリド（２４８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えて，８０分撹拌した．反応液をジエチルエーテル（８０ｍＬ）で希釈し，それぞれ１０ｍＬの水，飽和食塩水でそれぞれ洗浄した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去した．得られた残渣（３２３ｍｇ）を精製することなく無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し，シアン化ナトリウム（８４ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えて，４５°Ｃの油浴上で５時間半撹拌した．反応液を放冷後，ジエチルエーテル（９０ｍＬ）で希釈し，１０ｍＬの水，飽和食塩水でそれぞれ洗浄した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物１３（１５１ｍｇ，９６％）を得た．
【００６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.10 (3 H, s), 0.11 (3 H, s), 0.90 (9 H, s), 2.04 (1 H, t, J = 2.8 Hz), 2.19-2.28 (3 H, m), 2.37-2.52 (4 H, m), 3.85 (1 H, ddd, J = 6.8, 4.8, 3.9 Hz), 5.14 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 5.17 (1 H, d, J = 17.3 Hz), 5.75 (1 H, ddt, J = 17.3, 10.3, 6.6 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C16H27NNaOSi: 300.1751, found: 300.1754
【００６４】
（３）（３Ｓ，４Ｒ）-３-アリル-４-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプト-６-イナール（化合物１４）の合成
化合物１３（３１８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６．５ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下-７０°Ｃに冷却した後，水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液，１．４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を滴下し，そのままの温度で１時間４０分撹拌した．反応液にメタノール（３ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えた後，ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈してセライト濾過した．水層を酢酸エチルで抽出し，あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去した．得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物１４（３１０ｍｇ，９６％）を得た．
【００６５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.071 (3 H, s), 0.079 (3 H, s), 0.89 (9 H, s), 2.02 (1 H, t, J= 2.8 Hz), 2.10 (1 H, quintet, J = 7.6 Hz), 2.25 (1 H, quintet, J = 6.6 Hz), 2.31-2.56 (5 H, m), 3.87 (1 H, ddd, J= 8.3, 5.3, 3.2 Hz), 5.05-5.10 (2 H, m), 5.75 (1 H, ddt, J = 17.2, 9.8, 6.9 Hz), 9.79 (1 H, dd, J = 2.5, 1.8 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C16H28NaO2Si: 303.1751, found: 303.1742
【００６６】
（４）メチル （３Ｓ，４Ｒ）-３-アリル-４-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプト-６-イノエート（化合物１５）の合成
化合物１４（２８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）に溶解し，無水メタノール（０．０４ｍＬ）を加える．アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，ピリジニウムジクロメート（２２５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え，室温にて５時間撹拌した．反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物１５（２６ｍｇ，８４％）を得た．
【００６７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.06 (3 H, s), 0.07 (3 H, s), 0.87 (9 H, s), 1.99 (1 H, t, J = 2.8 Hz), 2.05 (1 H, m), 2.22 (1 H, dd, J= 15.3, 7.3 Hz), 2.28-2.36 (3 H, m), 2.44 (1 H, dd, J = 15.5, 5.0 Hz), 3.65 (3 H, s), 3.87 (1 H, dt, J = 3.0, 6.4 Hz), 5.00-5.07 (2 H, m), 5.74 (1 H, ddt, J = 17.1, 10.1, 6.9 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C17H30NaO3Si: 333.1856, found: 333.1875
【００６８】
（５）（３Ｓ，４Ｒ）-３-アリル-４-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプト-６-イン-１-オール（化合物１６）の合成
化合物１５（１４２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，水素化ホウ素リチウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．６４ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加えて，室温まで昇温し終夜撹拌した．反応液に氷水を加えた後，ジクロロメタン抽出した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物１６（１０２ｍｇ，７８％）を得た．
【００６９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.10 (3 H, s), 0.11 (3 H, s), 0.91 (9 H, s), 1.69 (2 H, dd, J = 11.7, 6.0 Hz), 1.99 (1 H, t, J = 2.7 Hz), 2.02 (1 H, m), 2.16 (2 H, m), 2.39 (1 H, ddd, J = 16.7, 5.7, 2.7 Hz), 2.40 (1 H, m), 2.50 (1 H, ddd, J = 16.7, 8.4, 2.7 Hz), 3.60 (1 H, m), 3.70 (1 H, m), 3.91 (1 H, ddd, J = 8.5, 5.8, 3.0 Hz), 5.05 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 5.07 (1 H, d, J = 17.0 Hz), 5.77 (1 H, ddt, J = 17.0, 10.1, 7.1 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C16H30NaO2Si: 305.1907, found: 305.1894
【００７０】
（６）（４Ｒ，５Ｒ）-４-アリル-５-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）オクト-７-インニトリル（化合物１７）の合成
化合物１６（３２１ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，４-ジメチルアミノピリジン（４１８ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）と２-メシチレンスルホニルクロリド（４９９ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を加えて，４時間撹拌した．反応液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し，それぞれ１０ｍＬの水，飽和食塩水でそれぞれ洗浄した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去した．得られた残渣（６９４ｍｇ）を精製することなく無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解し，シアン化ナトリウム（２７９ｍｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を加えて，５０°Ｃの油浴上で２時間撹拌した．反応液を放冷後，ジエチルエーテル（８０ｍＬ）で希釈し，飽和食塩水で洗浄した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：９→１：４）で精製し，無色油状の化合物１７（２７９ｍｇ，８４％）を得た．
【００７１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.07 (3 H, s), 0.08 (3 H, s), 0.88 (9 H, s), 1.68 (1 H, m), 1.85 (1 H, m), 1.90 (1 H, m), 2.02 (1 H, t, J = 2.8 Hz), 2.06 (1 H, quintet, J = 7.1 Hz), 2.30-2.52 (4 H, m), 3.86 (1 H, ddd, J = 8.5, 5.8, 3.2 Hz), 5.08 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 5.09 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 5.76 (1 H, m)
HRMS (ESI) calcd. for C17H29NNaOSi: 314.1911, found: 314.1904
【００７２】
（７）（４Ｒ，５Ｒ）-４-アリル-５-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）オクト-７-イナール（化合物１８）の合成
化合物１３（２２９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下-７８°Ｃに冷却した後，水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液，０．９４ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を滴下し，そのままの温度で２時間半撹拌した．反応液にメタノール（２ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加えた後，ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈してセライト濾過した．水層を酢酸エチルで抽出し，あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去した．得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物１８（２２３ｍｇ，９３％）を得た．
【００７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.06 (3 H, s), 0.08 (3 H, s), 0.88 (9 H, s), 1.60 (1 H, m), 1.78 (2 H, m), 1.98 (1 H, t, J = 2.8 Hz), 2.03 (1 H, quintet, J = 7.6 Hz), 2.20 (1 H, quintet, J = 7.6 Hz), 2.37 (2 H, m), 2.51 (2 H, m), 3.86 (1 H, dt, J = 2.7, 6.4 Hz), 5.05 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 5.06 (1 H, d, J = 17.0 Hz), 5.75 (1 H, ddt, J = 17.0, 10.1, 6.9 Hz), 9.77 (1 H, m)
HRMS (ESI) calcd. for C17H30NaO2Si: 317.1907, found: 317.1896
【００７４】
（８）メチル （４Ｒ，５Ｒ）-４-アリル-５-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）オクト-７-イノエート（化合物１９）の合成
化合物１８（２２３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（４．６ｍＬ）に溶解し，無水メタノール（０．３ｍＬ）を加える．アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，ピリジニウムジクロメート（１．７１ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を加え，室温にて５時間４０分撹拌した．反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：９）で精製し，無色油状の化合物１９（１９８ｍｇ，８０％）を得た．
【００７５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) d 0.06 (3 H, s), 0.08 (3 H, s), 0.89 (9 H, s), 1.61 (1 H, m), 1.75 (2 H, m), 1.97 (1 H, t, J = 2.5 Hz), 2.02 (1 H, quintet, J = 6.9 Hz), 2.20 (1 H, quintet, J = 6.9 Hz), 2.35 (2 H, m), 2.43 (2 H, m), 3.67 (3 H, s), 3.86 (1 H, dt, J = 2.8, 6.6 Hz), 5.03 (1 H, dd, J = 10.1, 1.6 Hz), 5.06 (1 H, dd, J = 17.0, 1.6 Hz), 5.76 (1 H, ddt, J = 17.0, 10.1, 7.1 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C18H32NaO3Si: 347.2013, found: 347.1991
【００７６】
参考例２：２α位に置換基を有するビタミンD誘導体の合成
参考例２で行った反応スキームを下記に示す．
【００７７】
【化７】
【００７８】
（１）（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニル-３，２５-ジオール（化合物２１）の合成
化合物１１（３２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と非特許文献３の方法により合成した化合物２０（６９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（４．５ｍＬ）とトリエチルアミン（１．５ｍＬ）に溶解し，テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（６２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加えて，アルゴン雰囲気下１３０°Ｃの油浴上で５０分撹拌した．反応液を放冷後，ペンタンで希釈し，シリカゲルパッドを用いて濾過した．溶媒を減圧溜去して得られた残渣（１５０ｍｇ）を精製することなくテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．１３ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を滴下した．そのままの温度で４０分撹拌し，室温に昇温して２時間半撹拌した．テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．０６５ｍＬ，０．０６５ｍｍｏｌ）を追加し，さらに１時間１５分撹拌した．反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて，ジクロロメタン抽出した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：４→１：２）で精製し，無色油状の化合物２１（２８ｍｇ，５５％）を得た．
【００７９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3-D2O, TMS) d 0.53 (3 H, s), 0.93 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 1.21 (6 H, s), 2.27 (2 H, m), 2.53 (1 H, m), 2.62 (1 H, m), 2.81 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.98 (1 H, dt, J = 4.6, 9.8 Hz), 4.89 (1 H, s), 5.11 (1 H, s), 5.97 (1 H, d, J= 11.2 Hz), 6.26 (1 H, d, J = 11.2 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C29H46NaO4: 481.3288, found: 481.3296
【００８０】
（２）（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシ-３，２５-ジオール（化合物２２）の合成
化合物２１（１２ｍｇ，２６μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し０°Ｃに冷却した後，１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７８μＬ）を滴下し，そのままの温度で１時間半撹拌した．反応液を室温に昇温し７時間撹拌後，１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２６μＬ）を追加しさらに１時間半撹拌した．反応液に水（１ｍＬ）と飽和食塩水（１ｍＬ）を加えた後，メタノールを減圧溜去した．残渣を０°Ｃに冷却し，水（２ｍＬ）と酢酸（１２４μＬ）を加えて中和し，酢酸エチルで抽出した．有機層を飽和食塩水で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して，無色結晶の化合物２２（１２ｍｇ，ｑ．ｙ．）を得た．さらにクロロホルムを用いて再結晶した．
【００８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3-D2O, TMS) d 0.53 (3 H, s), 0.93 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 1.21 (6 H, s), 2.31 (2 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.67 (1 H, m), 2.82 (1 H, m), 3.51 (1 H, br.s), 3.99 (1 H, dt, J = 4.3, 9.8 Hz), 4.91 (1 H, s), 5.14 (1 H, s), 5.98 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 6.27 (1 H, d, J= 11.4 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C28H44NaO4: 467.3132, found: 467.3098
【実施例２】
【００８２】
２α位に置換基を有するビタミンD誘導体の合成
実施例２で行った反応スキームを下記に示す．
【００８３】
【化８】
【００８４】
（１）（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニルメチル-３，２５-ジオール（化合物２３）の合成
化合物１９（７９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と非特許文献３の方法により合成した化合物２０（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）とトリエチルアミン（３．５ｍＬ）に溶解し，テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（８７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加えて，アルゴン雰囲気下１３０°Ｃの油浴上で１時間３５分撹拌した．反応液を放冷後，ジエチルエーテルで希釈し，シリカゲルパッドを用いて濾過した．溶媒を減圧溜去して得られた残渣（１４５ｍｇ）を精製することなくテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し，アルゴン雰囲気下０°Ｃに冷却した後，テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を滴下した．そのままの温度で７０分撹拌し，室温に昇温して７時間撹拌した．反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて，ジクロロメタン抽出した．得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチル／ヘキサン １：２）で精製し，無色油状の化合物２３（６４ｍｇ，５４％）を得た．
【００８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3-D2O, TMS) d 0.53 (3 H, s), 0.93 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 1.06 (1 H, m), 1.21 (6 H, s), 2.27 (1 H, m), 2.30 (1 H, dd, J = 15.4, 6.9 Hz), 2.43 (1 H, dd, J = 13.3, 4.1 Hz), 2.61 (2 H, m), 2.81 (1 H, m), 3.51 (1 H, dd, J = 4.2, 9.4 Hz), 3.70 (3 H, s), 4.85 (1 H, s), 5.05 (1 H, s), 5.99 (1 H, d, J= 11.2 Hz), 6.23 (1 H, d, J = 11.2 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C30H48NaO4: 495.3445, found: 495.3466
【００８６】
（２）（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシメチル-３，２５-ジオール（化合物２４）の合成
化合物２３（３ｍｇ，６μｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し０°Ｃに冷却した後，１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１９μＬ）を滴下し，反応液を室温に昇温し６時間１０分撹拌後，１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１９μＬ）を追加しさらに２時間５０分撹拌した．さらに１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３８μＬ）を追加し終夜撹拌した．反応液に水（０．５ｍＬ）と飽和食塩水（０．５ｍＬ）を加えた後，メタノールを減圧溜去した．残渣を０°Ｃに冷却し，水（１ｍＬ）と酢酸（５μＬ）を加えて中和し，酢酸エチルで抽出した．有機層を飽和食塩水で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過後，溶媒を減圧溜去して，無色油状の化合物２４（３ｍｇ，ｑ．ｙ．）を得た．
【００８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3-D2O, TMS) d 0.53 (3 H, s), 0.93 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.21 (6 H, s), 2.29 (1 H, m), 2.33 (1 H, dd, J = 15.8, 6.2 Hz), 2.47 (1 H, dd, J = 13.0, 3.4 Hz), 2.60 (1 H, 1 H, dd, J= 12.8, 4.1 Hz), 2.66 (1 H, 1 H, dd, J= 15.8, 6.0 Hz), 2.81 (1 H, m), 3.55 (1 H, dd, J = 3.9, 9.2 Hz), 4.85 (1 H, s), 5.07 (1 H, s), 5.98 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 6.23 (1 H, d, J = 11.2 Hz)
HRMS (ESI) calcd. for C29H46NaO4: 481.3288, found: 481.3302
【００８８】
試験例１：ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ）への結合実験
ウシ胸腺１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３受容体をヤマサ醤油株式会社から購入し，１アンプルを０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）７０ｍＬに溶解した．各種濃度の１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３，２５-ヒドロキシビタミンＤ３，比較化合物２１〜２２，または本発明化合物２３〜２４のメタノール溶液５０μＬとレセプター溶液５００μＬとを室温で１時間インキュベーションした後，［３Ｈ］-１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３を最終濃度０．１ｎＭとなるように加えて４℃で一晩インキュベーションした．結合と非結合の［３Ｈ］-１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３は，デキストラン被覆チャコールで４℃３０分間処理して遠心分離し（３０００ｒｐｍ，１０分間），上清５００μＬを液シンカクテル９．５ｍＬ（ＡＣＳ-ＩＩ）と混合し，放射活性を測定した．
【００８９】
比較化合物２１〜２２及び化合物本発明化合物２３〜２４のＶＤＲへの結合能は，５０％結合阻害濃度を２５-ヒドロキシビタミンＤ３を１としたときの比で表し評価した．結果を表１に示す．
【００９０】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００９１】
本発明の一般式（Ｉ）（ＩＩ）（ＩＩＩ）で表されるビタミンＤ誘導体はいずれも新規化合物であり，１位水酸基の代替としてこれまでにない官能基を持つことから， 医薬として有用である可能性がある．また，本発明の化合物は，活性型ビタミンＤ３（即ち，１α，２５-ジヒドロキシビタミンＤ３）の代謝研究において有用な試薬となりうる可能性がある．さらに，本発明の化合物が有する官能基の特長から，ｐＨ依存的薬物デリバリーリポソームの医薬組成物として有用である可能性がある．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中，Ｒ１は１〜３個の水酸基または保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ２はカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ３は水素原子又は水酸基を表す）で示されるビタミンＤ誘導体．
【請求項２】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
（式中，Ｒ１は１〜３個の水酸基または保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ２はカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ３は水素原子又は水酸基を表す）で示されるビタミンＤ誘導体．
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中，Ｒ１は１〜３個の水酸基または保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ２はカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ３は水素原子又は水酸基を表す）で示されるビタミンＤ誘導体．
【請求項４】
Ｒ２がカルボキシメチル基，メトキシカルボニルメチル基，シアノメチル基，カルボキシエチル基，メトキシカルボニルエチル基，シアノエチル基のいずれかである，請求項１から３のいずれか１項に記載のビタミンＤ誘導体．
【請求項５】
Ｒ１が４-ヒドロキシ-４-メチルペンチル基である，請求項１から４のいずれか１項に記載のビタミンＤ誘導体．
【請求項６】
（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニルメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-シアノメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシエチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニルエチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-シアノエチル-３，２５-ジオールからなる群から選択される化合物である，請求項１記載のビタミンＤ誘導体．
【請求項７】
一般式（ＩＶ）：
【化４】
（式中，Ｒ２はカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ３は水素原子又は水酸基を表し，Ｒ４は水素原子もしくは水酸基の保護基を表す）で示される化合物．
【請求項８】
請求項１から６の何れか１項に記載のビタミンＤ誘導体を有効成分として含む医薬品組成物．
【請求項９】
カルシウム代謝異常を伴う疾患の治療剤，抗腫瘍剤または免疫調節剤である，請求項６に記載の医薬組成物．
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中，Ｒ１は１〜３個の水酸基または保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ２はカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ３は水素原子又は水酸基を表す）で示されるビタミンＤ誘導体．
【請求項２】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
（式中，Ｒ１は１〜３個の水酸基または保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ２はカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ３は水素原子又は水酸基を表す）で示されるビタミンＤ誘導体．
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中，Ｒ１は１〜３個の水酸基または保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ２はカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ３は水素原子又は水酸基を表す）で示されるビタミンＤ誘導体．
【請求項４】
Ｒ２がカルボキシメチル基，メトキシカルボニルメチル基，シアノメチル基，カルボキシエチル基，メトキシカルボニルエチル基，シアノエチル基のいずれかである，請求項１から３のいずれか１項に記載のビタミンＤ誘導体．
【請求項５】
Ｒ１が４-ヒドロキシ-４-メチルペンチル基である，請求項１から４のいずれか１項に記載のビタミンＤ誘導体．
【請求項６】
（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニルメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｓ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-シアノメチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-カルボキシエチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-メトキシカルボニルエチル-３，２５-ジオール，（５Ｚ，７Ｅ）-（２Ｒ，３Ｒ）-９，１０-セコ-５，７，１０（１９）-コレスタトリエン-２-シアノエチル-３，２５-ジオールからなる群から選択される化合物である，請求項１記載のビタミンＤ誘導体．
【請求項７】
一般式（ＩＶ）：
【化４】
（式中，Ｒ２はカルボン酸又はスルホン酸，あるいはこれらの酸のエステル体，シアノ基から選択される同一または異なる１個以上の基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の飽和脂肪族炭化水素基を表し，Ｒ３は水素原子又は水酸基を表し，Ｒ４は水素原子もしくは水酸基の保護基を表す）で示される化合物．
【請求項８】
請求項１から６の何れか１項に記載のビタミンＤ誘導体を有効成分として含む医薬品組成物．
【請求項９】
カルシウム代謝異常を伴う疾患の治療剤，抗腫瘍剤または免疫調節剤である，請求項６に記載の医薬組成物．
【公開番号】特開２０１１−３２１８５（Ｐ２０１１−３２１８５Ａ）
【公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１７８０９２（Ｐ２００９−１７８０９２）
【出願日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成２１年３月５日日本薬学会第１２９年会要旨集要旨集２ 第１４４ページ
【出願人】（３０９０２１４２３）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成２１年３月５日日本薬学会第１２９年会要旨集要旨集２ 第１４４ページ
【出願人】（３０９０２１４２３）
【Ｆターム（参考）】
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